JPH10508833A - 痔核用組成物および使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ヒトの痔核および／または肛門直腸病を直腸内および／または肛門直腸領域への投与によって治療するための水性ゲル組成物であって、痔核を治療するのに有効な１種またはそれ以上の薬剤と、全組成物の約０.２重量％〜約１０重量％の量のゲル化剤としての水溶性セルロース誘導体、全組成物の約５重量％〜約４５重量％の量のプロピレングリコール、および全組成物の約９４重量％までの量の水からなる担体とを含有する水性ゲル組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 痔核用組成物および使用方法 本発明は、痔核用組成物に関し、ならびに、ゲル組成物を用いて痔核および／ または肛門直腸病を治療する方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、痔核お よび／または肛門直腸病を治療する際に直腸内投与するためのゲル組成物に関し 、ならびに、該ゲル組成物を製造する方法に関する。 痔核は直腸の内側またはすぐ外側の粘膜において腫脹した静脈瘤である。それ らは便秘で排便時に力むことによって起こり得る。過度の圧力が加わると直腸内 膜のひだが垂れ下がり、その結果、静脈が圧迫されて刺激を受けることになる。 妊娠中の女性は腹部の静脈に圧力が加わるので特に痔核を患いやすい。他の原 因としては、消化管の疾患がやがて肛門に感染する場合や、肝硬変によって血流 が遮断され痔静脈に大きい圧力が加わり得る場合が挙げられる。 いったん形成すると、痔核は、便秘で力んだりしているうちに付加的な圧力を 受けた場合や長時間座った状態でいることから生じる外圧によって、さらに悪化 したり破裂し得る。破裂して出血することがたび重なると感染しやすくなり、炎 症によって起こる腫脹がまた静脈を圧迫することによって痔核を悪化させ得る。 それゆえ、痔核の問題は、有効な処置を取らなければ、ますます悪化し得る。 痔核の治療方法としては、温浴に浸かって鎮静化したり、軟膏薬や座薬を適用 したり、出血を抑え静脈瘤を除去するための手術を施すことが挙げられる。 痔核を治療するための数多くの従来技術の製剤はゲル形態で投与する可能性を 示唆している。米国特許第4,518,583号は、グリセリン中におけるポリビニルピ ロリジンの粘性溶液を基剤として、尿素、過酸化水素または過酸化ベンゾイル、 麻酔薬および賦形剤からなる組成物を記載している。米国特許第4,945,084号は 、痔核用組成物にスクラルファートを添加することを教示し、サムエット(Samue t)に基づくゲル製剤を例示している。湿潤剤や潤滑剤は存在しない。欧州特許公 開第225,832号は、シリカ系ゲル化剤と過酸化処理を施した天然由来の植物油と を含有するゲル形態の組成物を記載している。米国特許第4,518,583号は、痔核 お よび肛門直腸病の治療用として、過酸化物からなり、湿潤剤としてのグリセリン 、緩和剤および潤滑剤を含有するゲル形態とすることができる組成物を教示して いる。 現在市販されている痔核用局所組成物は、身体の患部または罹患領域に直接適 用するための軟膏薬または座薬のいずれかである。このような組成物は一般的に は１種またはそれ以上の脂肪性、油性または油脂性の成分からなる担体を基剤と しているが、かかる成分はこの組成物に潤滑性を付与するために使用され、それ によって使用者はこの組成物を投与するのが容易になる。このような治療の目的 は、使用者に対して特に排便前および排便中に様々な程度の症候軽減を提供する ことである。 担体として脂肪性、油脂性または油性の成分を基剤とする組成物の主な欠点の １つは、それらの使用に伴って衣服を汚したりしみをつけたりすることである。 それに反して、水性組成物は衣服から除去するのが容易である。さらに、油脂性 の組成物を手で患部に適用した場合、使用者はその手を充分にきれいに洗浄する のが困難である。さらなる欠点は、親水性薬剤は脂肪性、油性または油脂性の担 体に不溶性または低溶解性であり、それゆえこのような組成物から薬剤が吸収さ れにくいことである。 痔核用担体は、衣服を汚したりしみをつけたりすることが少なく薬剤の生物学 的利用度を向上させながら、良好な潤滑性を有する必要がある。 驚くべきことに、所定の範囲内で、ゲル化剤としての水溶性セルロース誘導体 、湿潤剤としてのプロピレングリコール、および水を基剤とするゲルが、痔核患 者に対して有効な症候軽減を与えるなど、優れた潤滑性および保水性を有するこ とが判明した。このような水性ゲル基剤は、また、特にイオン性の有効成分に対 して相溶性を有する。該ゲル基剤のさらなる利点は、油性、油脂性および脂肪性 の成分を使用しておらず、水混和性であり、それゆえ明らかに衣服を汚したりし みをつけたりすることがないことである。また、使用者は手から容易に洗い流す ことができる。ゲル化剤および湿潤剤の組合せは、また、肛門に適用した後に優 れた保水性を付与し、それゆえ排便までの長期間および排便中の潤滑効果を与え る。 さらなる利点は、水分が多いので使用者に対する冷却効果および鎮静効果を有し 、向上した症候軽減を与えることである。 第一の態様では、本発明は、痔核を治療するのに有効な１種またはそれ以上の 薬剤と、全組成物の約０.２重量％〜約１０重量％の量のゲル化剤としての水溶 性セルロース誘導体、全組成物の約５重量％〜約４５重量％の量のプロピレング リコール、および全組成物の約９４重量％までの量の水からなる担体とを含有す る水性ゲル組成物の使用を提供する。 本発明は、また、痔核を患うヒトの痔核を治療する方法であって、かかる治療 に有効な１種またはそれ以上の薬剤と、全組成物の約０.２重量％〜約１０重量 ％の量のゲル化剤としての水溶性セルロース誘導体、全組成物の約５重量％〜約 ４５重量％の量のプロピレングリコール、および全組成物の約９４重量％までの 量の水からなる担体とを含有する水性ゲル組成物を直腸内および／または肛門直 腸領域に投与することからなる治療方法を提供する。 さらなる態様では、本発明は、痔核の治療および／または肛門直腸病の治療に おける直腸内投与用の水性ゲル組成物であって、局所コルチコステロイドを除い てかかる治療に有効な１種またはそれ以上の薬剤と、全組成物の約０.２重量％ 〜約１０重量％の量のゲル化剤としての水溶性セルロース誘導体、全組成物の約 ５重量％〜約４５重量％の量のプロピレングリコール、および全組成物の約９４ 重量％までの量の水からなる担体とを含有する水性ゲル組成物を提供する。 最適な潤滑性および投薬性を与えるために、水に対するセルロース誘導体およ び湿潤剤の割合は、ゲルが２０℃で約２５,０００ｃｐｓ〜約１５０,０００ｃｐ ｓの粘度（ブルックフィールド（Ｂrookfield）粘度計ＤＶＩＩ＋により１０ｒ ｐｍでスピンドルＳ９６を用いて測定）を有するようなものであることが好まし い。好ましくは、粘度は２０℃で４０,０００〜１００,０００ｃｐｓの範囲内で ある。 好ましい具体例では、ゲル製剤は全体の約０.５重量％〜約５重量％、好まし くは約１重量％〜約４重量％、最も好ましくは約２重量％の水溶性セルロース誘 導体を含有する。ゲル化剤として有用なセルロース誘導体の例は、ヒドロキシエ チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、メ チルヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロースおよび カルボキシメチルセルロースならびにそれらの組合せである。好ましいゲル化剤 はヒドロキシエチルセルロースである。 プロピレングリコールを約１０重量％〜約３０重量％、好ましくは約１２重量 ％〜約１８重量％、最も好ましくは約１５重量％の量で含有する組成物もまた好 ましい。 製剤中に存在する水は、使用中に冷却効果をもたらし、しかも、ゲルに良好な 粘度を与えるために他の成分（特に、ゲル化剤）の量に対して調節することがで きる。粘度は、ゲルが移動し過ぎることなく、それゆえ肛門に適用した場合には そこに保持されるように充分に高いが、ゲルがチューブまたは他のディスペンサ ーから良好に投薬することができるように充分に低いことが好ましい。水を基剤 としたゲルのさらなる利点は、冷却前にチューブに充填しうるようにより低い粘 度を得るために一般的には熱充填されるグリースを基剤とした軟膏薬とは異なり 、ディスペンサーに冷間充填しうるということである。 所望の水分を得るためには、水の一部または全部をハマメリス水の形態で添加 することによって配合すればよい。ハマメリス水は収斂性を有する無色透明の液 体である。収斂薬は皮膚または粘膜に適用した場合に局所的かつ限定的効果を得 るのに有効である。収斂薬は皮膚細胞の蛋白質を凝固させ、それによって下側の 組織を保護し、細胞の容積を低下させる。適切に使用した場合には、収斂薬は粘 液および他の分泌物を減少させ、局所的な肛門直腸の刺激および炎症を軽減する のに役立つ。 肛門直腸病に対して外用する場合の収斂薬として推奨されるのは、濃度が１０ ％〜５０％のハマメリス水である。ハマメリス水は、ハマメリス・ヴィルギニア ナ・エル（Ｈamamelis virginiana Ｌ）の新しく切断して部分的に乾燥させた未 発達の小枝を水に浸軟し、蒸留し、蒸留液に必要量（例えば、約１３％〜１５％ ｖ／ｖ）のエタノールを添加することによって製造される。本発明の組成物にお けるハマメリス水の典型的な使用量は、全組成物の約１０重量％〜約６０重量％ 、 例えば３５重量％〜５５重量％、好ましくは約５０重量％である。所望の粘度に 調節するために、さらに水を添加してもよい。従って、ハマメリス水は、組成物 の有効成分の１つ（すなわち、収斂薬）の起源としてだけでなく、水分の一部ま たは全部を与えるようにも機能する。ハマメリス水中には、エタノールが存在す るが、それゆえエタノールを本発明の製剤の別の成分としてもよい。エタノール の存在は、有効成分の溶解度を高めるが、全組成物の０重量％〜約１０重量％と すればよい。 本発明のゲル組成物には、症候軽減をもたらし、および／または、排便に伴う 疼痛を緩和するために、他の成分および有効成分、特に他の収斂薬、血管収縮薬 、局所ステロイド抗炎症薬（例えば、ヒドロコルチゾンまたはプレドニゾン）お よび／または局所麻酔薬を配合させてもよい。好ましくは、かかる有効成分は水 溶性（例えば、イオン性）であり、この場合、有効成分が溶解した状態で保持さ れるので、担体基剤はより速く作用し始めることを可能にする。ゲルの粘性は、 また、流出によって減損するという物理的な危険性を最小限にする。 使用しうる収斂薬の例は酸化亜鉛およびカラミンである。しかし、ハマメリス 水は、溶液であることから、本発明の親水性担体基剤に対して、特に適合し、し かも、相溶性を有するので、収斂薬として特に好ましい。上記成分および有効成 分は無色であることが特に好ましいが、この理由からも、ハマメリス水は透明な 製剤を与えるので特に好ましい。本発明の提供する非常に透明な製剤は、また、 ゲルの透明性が清潔感を表すものと使用者によって受け取られ、それによって使 用者の信頼度および使用者の順応性を最適化するので非常に好ましい。 使用できる血管収縮薬の例は、塩酸フェニレフリン、硫酸エフェドリン、エピ ネフリンおよび塩酸エピネフリンである。好ましい血管収縮薬は、全組成物の約 ０.３５％ｗ／ｗまでの量、例えば約０.１％〜約０.３％、特に約０.２５％の塩 酸フェニレフリンである。 塩酸フェニレフリンは、ヒスタミン放出によって起こるかゆみを軽減し、肛門 直腸領域における充血を低減すると考えられる。それは、主としてα−アドレナ リン受容体に作用し、ノルエピネフリン置換よりむしろ受容体への直接的な作用 によって血管収縮をもたらす。推奨される用量は、０.２５％を１日に４回まで 適用することである。フェニレフリンを使用する場合には、製剤中に抗酸化剤系 を配合することが安定性に関して特に有利であることが判明した。 本発明の組成物に有効成分として配合できる局所麻酔薬としては、ベンゾカイ ン（例えば、５重量％〜２０重量％）；ベンジルアルコール（例えば、１重量％ 〜４重量％）；ジブカイン（塩酸塩）（例えば、０.２５重量％〜１重量％）； リドカイン（例えば、０.５重量％〜５重量％）；塩酸プラモキシン（例えば、 約１重量％）およびテトラカイン（塩酸塩）（０.５重量％〜１重量％）が挙げ られる。 さらなる態様では、本発明は、痔核を治療するための組成物であって、実質的 に、全組成物の約５０重量％までのハマメリス水；組成物の約１０重量％〜約２ ０重量％のプロピレングリコール；約１重量％〜約２.５重量％のヒドロキシエ チルセルロース、および１００重量％とするのに適量の蒸留水からなる組成物を 提供する。塩酸フェニレフリンが約０.２重量％〜０.３重量％の量で存在してい てもよい。 本発明の組成物は、さらに、必要に応じて抗酸化剤および保存剤を含む賦形剤 を含有していてもよい。塩酸フェニレフリンを有効成分として使用する場合、好 ましい抗酸化剤は、クエン酸ナトリウム（０.３％〜２０％）、メタ重亜硫酸ナ トリウム（０.０１％〜１％）およびエデト酸二ナトリウム（０.００５％〜０. １％）である。なお、括弧内の数字は好ましい濃度である。使用できる保存剤と しては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび／またはプロピルが挙げられる。 特に好ましい態様では、本発明は１種またはそれ以上の溶性有効成分を配合し た水性透明ゲルの形態でここに記載の痔核用局所組成物を提供する。 本発明の組成物は、上記成分を任意の都合のよい順に混合し、ゲルを形成させ ることによって製造すればよい。好ましい順では、本発明の組成物は、水溶性セ ルロース誘導体をプロピレングリコールの一部（例えば、約２／３）に分散させ 、必要に応じてハマメリス水およびさらなる有効薬剤成分からなる水性成分なら びにプロピレングリコールの残部に添加することによって製造すればよい。得ら れた混合物はゲルが形成するまで（例えば、１時間まで）撹拌する。 実施例１ 有効成分としてハマメリス水および塩酸フェニレフリンに基づく本発明のゲル 組成物は、以下の一般的な手順によって製造される。 配合すべき塩類（塩酸フェニレフリン、クエン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナ トリウム、エデト酸二ナトリウム）をハマメリス水および脱イオン水に溶解して 透明な溶液を得る。ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピルをプロピレン グリコール使用量の約１／３に溶解し、上記の塩溶液に添加する。水溶性セルロ ース誘導体（ヒドロキシエチルセルロース）を残り（約２／３）のプロピレング リコールに分散させ、塩／ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル溶液に添加する。得 られた混合物を撹拌し、透明で均一なゲルが形成するまで、被覆したジュスティ （Ｇiusti）容器でホモジネート化する。製造中に加熱する必要はなく、それゆ え全ての工程は周囲温度で実施することができる。 以下の透明なゲル製剤は上記の手順に従って製造される。 ｂ）製剤Ｎｏ.２の場合、以下に示す量を用いて５０ｋｇバッチを製造した。 製造方法は以下のとおりである。 １．作業領域および装置が清浄であること確認した。５０リットルのジュスティ ファーミックス（Ｇiusti Ｐharmix）ミキサー（Ｊ.１１５４４Ｂ）容器は、そ の内側を７０％エタノール溶液に浸した清浄な布で拭いた。 ２．２５.０ｋｇの蒸留ウイッチ・ヘーゼル（ハマメリス水）および１５.８ｋｇ の脱イオン水をジュスティ容器に入れた。初期温度を記録した。 ３．０.１２５ｋｇの塩酸フェニレフリン、０.１５０ｋｇのクエン酸ナトリウム 、０.０５ｋｇのエデト酸二ナトリウム、および０.２５ｋｇのメタ重亜硫酸ナト リウムをジュスティ容器に添加し、二重反転撹拌機および乳化機で撹拌した。撹 拌時間：２５分間。二重反転撹拌機の速度：内側１４ｒｐｍ；外側３０ｒｐｍ。 乳化機の速度：低速（１,４００ｒｐｍ）。 ４．別のステンレス鋼製容器中で、０.１０ｋｇのｐ−ヒドロキシ安息香酸メチ ルおよび０.０２５ｋｇのｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルを、１０ｃｍの４角 形パドルを装着したプロペラ式撹拌機（イカ−ラボルテクニーク（Ｉka-Ｌabort echnik）ＲＷ２０ＤＺＭ）（２５０ｒｐｍ）を用いて、溶解するまで、２.５ｋ ｇのプロピレングリコールに添加した。撹拌速度：２５０ｐｍ。撹拌時間：２０ 分間。 ５．工程４の溶液をジュスティ容器に添加し、二重反転撹拌機および乳化機で撹 拌した。撹拌時間：２０分間。二重反転撹拌機の速度：内側１４ｒｐｍ；外側３ ０ｒｐｍ。乳化機の速度：低速（１,４００ｒｐｍ）。 ６．工程４の同じステンレス鋼製容器に５.０ｋｇのプロピレングリコールを添 加し、プロペラ式撹拌機で撹拌しながら、１ｋｇのヒドロキシエチルセルロース （ナトロゾル（２５０ＨＨＸ−Ｐharm）、アクアロン・リミテッド（Ａqualon Ｌtd）から供給）を、充分に分散するまで、ゆっくり添加した。撹拌時間：２０ 分間。撹拌速度：２５０ｒｐｍ。 ７．工程５の分散液をジュスティ容器に非常にゆっくり注ぎ込み、二重反転撹拌 機および乳化機で撹拌した。 ８．外側の撹拌機だけを用いて、生成物を真空下で撹拌して、生成物を脱気した 。最終温度を記録した。撹拌時間：３０分間。外側の撹拌速度：３０ｒｐｍ。圧 力：−１バール。 ９．生成物をステンレス鋼製容器に移してから、２５ｇおよび５０ｇのチューブ に充填した。 これらの製剤は以下の物性を有していた。 ｐＨ：６.０７ 粘度：４３,５００ｃｐｓ 密度：１.０１４ｇ／ｃｍ³ 外観：透明なゲル 実施例２ 以下のゲル製剤６および７（実験室スケール）を以下のものに基づいて製造し た。 ゲル化剤系： ナトロゾル（２５０ＨＨＸ−Ｐharm） （ヒドロキシエチルセルロース） 抗酸化剤／キレート化剤系：クエン酸ナトリウム メタ重亜硫酸ナトリウム エデト酸二ナトリウム 保存剤系： ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル 有効成分： ハマメリス水（蒸留ウイッチ・ヘーゼル）および 塩酸フェニレフリン ａ）製剤６ 使用した％量は以下のとおりであった。 製剤６ 材 料 %w/w Ａ ナトロゾル（ヒドロキシエチルセルロース） 1.75 プロピレングリコール 10.00 Ｂ 塩酸フェニレフリン 0.25 クエン酸ナトリウム 0.30 メタ重亜硫酸ナトリウム 0.50 エデト酸二ナトリウム 0.10 Ｃ ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル 0.20 ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.05 プロピレングリコール 5.00 Ｄ 蒸留ウイッチ・ヘーゼル 50.00 脱イオン蒸留水 100.00まで 使用した方法は実施例１に記載したとおりであった。すなわち、 −ＢをＤに溶解して放置する。 −ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピルを、溶解するまで、１／３の プロピレングリコールに溶解する（約３０分間撹拌しながら）。 −ＣをＢ＋Ｄに添加する。 −ナトロゾルをプロピレングリコールに予備分散する。（Ｂ＋Ｄ＋Ｃ）溶液に 添加する。 −透明なゲルが形成するまで撹拌し続ける（約１時間）。 ｂ）製剤７ 以下の量を用いて同様の製剤を製造した。 製剤７ 材 料 量(ｇ) ナトロゾル（ヒドロキシエチルセルロース） 17.49g プロピレングリコール 150.00g ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル 2.00g ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.51g 塩酸フェニレフリン 17.49g クエン酸ナトリウム 3.00g エデト酸二ナトリウム 1.00g メタ重亜硫酸ナトリウム 5.00g ハマメリス水 500.00g 蒸留水 318.51g いずれの場合にも、以下の物性を有するゲルを得た。 粘度は、ブルックフィールド粘度計モデルＤＶＩＩ＋を用いて、２０℃で、Ｓ ９６スピンドルおよび１０回転／分の回転速度を用いて測定した。 粘度およびｐＨ値は、局所ゲル製剤に許容可能なものであった。 実施例３ 実施例２ａ）と同様にして、以下の量の成分と共にステロイド系抗炎症薬を含 有する本発明のゲル製剤を製造した。 実施例４ 本実施例は、本発明の透明な局所ゲル製剤の大規模（５０ｋｇ）製造を例示す る。 使用した製造方法を以下に要約する。 工程１ 蒸留ウイッチ・ヘーゼルおよび蒸留水を７５リットルのジュスティ容器 に入れた。 工程２ 塩酸フェニレフリン、クエン酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、メタ重亜硫酸ナ トリウムをジュスティ容器に添加し、３０ｒｐｍで撹拌し、低速（１,４００ｒ ｐｍ）で２５分間乳化した。 工程３ 別の鋼製容器および４角形のパドルを備えた撹拌機（イカ−ラボルテク ニークＲＷ２０ＤＺＭ）を用いて、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピ ルを全プロピレングリコールの１／３に３０分間溶解した。 工程４ 工程３の溶液をジュスティ容器に添加し、２５ｒｐｍで撹拌し、１,４ ００ｒｐｍの低速で２０分間乳化した。 工程５ 上で使用したのと同じ鋼製容器中で、以前の撹拌機およびパドルを用い て、ナトロゾルを残りのプロピレングリコール（全量の２／３）に２０分間分散 させた。 工程６ 工程５の分散液をジュスティ容器にゆっくり注ぎ込み、３０ｒｐｍで撹 拌し、１,４００ｒｐｍの低速で３０分間乳化した。生成物を１バール の負圧で脱気した。 以下の量を使用した。 ナトロゾル（２５０ＨＨＸ−Ｐharm） 0.875kg プロピレングリコール 7.500kg ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル 0.100kg ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.025kg 塩酸フェニレフリン 0.125kg クエン酸ナトリウム 0.150kg エデト酸二ナトリウム 0.050kg メタ重亜硫酸ナトリウム 0.250kg ハマメリス水 25.000kg 蒸留水 15.925kg 大規模バッチの物性は以下のように測定した。 密度 （パール（Ｐaar）ＤＭＡ３８密度計） ２試料の密度を２０℃で測定 結果：ａ）１.０１４３ｇ／ｃｍ ｂ）１.０１４４ｇ／ｃｍ ｐＨ測定 （実験室用ｐＨメーターＰＨＭ９２） ２試料のｐＨ値を２０℃で測定 結果：ａ）６.０７ ｂ）６.０６ 粘度測定 ブルックフィールド粘度計ＤＶＩＩ＋（スピンドルＳ９６を使用、２０℃で１ ０ｒｐｍ）を用いて、２試料の粘度を測定 結果：ａ）３９,０００ｃｐｓ ｂ）４０,０００ｃｐｓ 上記の実施例による製剤は、直腸内投与に適したアプリケーターを各々備えた チューブに充填する。あるいは、これらの製剤は流動性を有するので、手で投与 することが可能である。 比較例 ａ）ルブラジェル（Ｌubrajel）（以下に記載）のゲル形成剤としての適合性 を以下の例で調べた。ルブラジェルは以下の物性を有する。 形態 粘性ゲル 色 透明、無色 ｐＨ ５.０〜６.０（典型的） 引火点 不燃性 水への溶解性 完全 ルブラジェルは水和ポリマー複合体として説明することができるが、その水和 した水は曝露される雰囲気の湿度によって変化を受ける。それはグリセリン酸ナ トリウムをメタクリル酸ポリマーと反応させ、少量のプロピレングリコールで安 定化させた後、得られた生成物の水和度を調節することによって形成される包接 体である。このグリセリン酸塩ポリ水和複合体は著しく安定であり、その結合水 は放出しにくい。 少量のｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピルを添加すると、微生物の 増殖を抑制するのに役立つ。 ルブラジェルは、その非アレルギー発現性およびその優れた保湿性によって特 徴付られる。それは、窒用潤滑剤として、および、内視鏡検査法における潤滑剤 として用いられており、それゆえ良好な賦形剤を与えるものと期待された。 痔核用ゲル製剤の製造におけるルブラジェルの適合性を以下のように調べた。 １．ルブラジェルＭＳは、１０ｒｐｍ／Ｓ９６で９９×１０³ｃｐｓ以上の粘度 を示した。水で４０％ｗ／ｗまで希釈した場合、この混合物は許容可能な質感お よび粘度（約８０×１０³ｃｐｓ、１０ｒｐｍ／Ｓ９６にて）を有していた。 ２．上記のゲルに、０.２５％ｗ／ｗの塩酸フェニレフリン粉末を添加した。 結果：粘度約２６×１０³ｃｐｓ、１０ｒｐｍ／Ｓ９６にて 塩を添加すると粘度が著しく低下し、イオン性物質が包接構造を明か に破壊することを示した。 この局所製剤の粘度値および質感は許容不可能であった。 ３．ルブラジェルＭＳに以下のものを添加： ０．２５％ｗ／ｗ塩酸フェニレフリン ０.３％ｗ／ｗクエン酸ナトリウム ０.５％ｗ／ｗメタ重亜硫酸ナトリウム ０．１％ｗ／ｗエデト酸二ナトリウム 結果：粘度約１７×１０³ｃｐｓ、１０ｒｐｍ／Ｓ９６にて 粉末状の塩を添加するとルブラジェルの構造が破壊され、粘度が著し く低下した。 この局所製剤の粘度値および質感は許容不可能であった。 ４．塩酸フェニレフリンを水に予備溶解し、最終濃度を５０％ｗ／ｗのルブラジ ェルＭＳおよび０．２５％ｗ／ｗの塩酸フェニレフリンとした。 結果：粘度約３０×１０³ｃｐｓ、１０ｒｐｍ／Ｓ９６にて ｂ）有効成分としてフェニレフリンを含有するカーボポル（Ｃarbopol）ゲル を形成した。得られたゲルは非常に水分が多く潤滑性ではないことが判明した。 本発明の製剤の優れた潤滑性は下記の比較試験によって示された。 潤滑性試験 潤滑性試験は、上記工程１のルブラジェルＭＳ（粘度８０,０００ｃｐｓ）の 潤滑性を上記実施例２に記載のナトロゾル製剤（粘度６６,０００）と比較して 実施した。 この試験では、１５人について、これらの製剤をその指に塗布していずれのゲ ルがより滑らかな感じを有し、また、よりべたべたした感じを与えるか報告して もらった。実施例２のナトロゾルゲルの方が滑らかな感じがすると答えたのは１ ３人であったが、工程１のルブラジェルＭＳゲルの方が良いと答えたのはわずか １人であり、もう１人は選択を示さなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ヒトの痔核および／または肛門直腸病を直腸内および／または肛門直腸領 域への投与によって治療するための医薬品の製造における、痔核を治療するのに 有効な１種またはそれ以上の薬剤と、全組成物の約０.２重量％〜約１０重量％ の量のゲル化剤としての水溶性セルロース誘導体、全組成物の約５重量％〜約４ ５重量％の量のプロピレングリコール、および全組成物の約９４重量％までの量 の水からなる担体とを含有する水性ゲル組成物の使用。 ２．痔核を患うヒトの痔核を治療する方法であって、かかる治療に有効な１種 またはそれ以上の薬剤と、全組成物の約０.２重量％〜約１０重量％の量のゲル 化剤としての水溶性セルロース誘導体、全組成物の約５重量％〜約４５重量％の 量のプロピレングリコール、および全組成物の約９４重量％までの量の水からな る担体とを含有する水性ゲル組成物を直腸内および／または肛門直腸領域に投与 することからなる治療方法。 ３．薬剤が以下のもの：収斂薬、血管収縮薬、抗炎症薬および／または局所麻 酔薬のうち１種またはそれ以上から選択される請求項１または２記載の方法また は使用。 ４．薬剤が親水性である請求項３記載の方法または使用。 ５．収斂薬がハマメリス水である請求項３記載の方法または使用。 ６．ハマメリス水が全組成物の約１０重量％〜約６０重量％の量で存在する請 求項５記載の方法または使用。 ７．ハマメリス水が全組成物の約５０重量％の量で存在する請求項６記載の方 法または使用。 ８．組成物が塩酸フェニレフリン、硫酸エフェドリン、エピネフリンおよび塩 酸エピネフリンから選択される血管収縮薬と、必要に応じて抗酸化剤系とを含有 する請求項３〜７のいずれか１項記載の方法または使用。 ９．組成物が全組成物の約０.３５％ｗ／ｗまでの量の塩酸フェニレフリンを 含有し、抗酸化剤系がクエン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムおよびエデ ト酸二ナトリウムからなる請求項８記載の方法または使用。 １０．セルロース誘導体が以下のもの：ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロ キシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセ ルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロースおよびカルボキシメチルセルロ ースのうち１つまたはそれらの組合せである前記請求項のいずれか１項記載の方 法または使用。 １１．セルロース誘導体がヒドロキシエチルセルロースである請求項１〜９の いずれか１項記載の方法または使用。 １２．セルロース誘導体が全組成物の約０.５重量％〜約５重量％の量で存在 する前記請求項のいずれか１項記載の方法または使用。 １３．プロピレングリコールが全組成物の約１０重量％〜約２０重量％の量で 存在する前記請求項のいずれか１項記載の方法または使用。 １４．組成物が２０℃で約２５,０００ｃｐｓ〜約１５０,０００ｃｐｓの粘度 を有する前記請求項のいずれか１項記載の方法または使用。 １５．痔核を患うヒトの痔核を治療する方法であって、実質的に、全組成物の 約５０重量％までのハマメリス水；組成物の約１０重量％〜約２０重量％のプロ ピレングリコール；約１重量％〜約２.５重量％のヒドロキシエチルセルロース 、および１００重量％とするのに適量の水からなる水性ゲル組成物を直腸内およ び／または肛門直腸領域に投与することからなる治療方法。 １６．痔核を患うヒトの痔核を治療する方法であって、実質的に、全組成物の 約５０重量％までのハマメリス水；組成物の約１０重量％〜約１８重量％のプロ ピレングリコール；約１重量％〜約３重量％のヒドロキシエチルセルロース、約 ０.２重量％〜０.３重量％の量の塩酸フェニレフリン、および１００重量％とす るのに適量の蒸留水からなる水性ゲル組成物を直腸内および／または肛門直腸領 域に投与することからなる治療方法。 １７．痔核を患うヒトの痔核を治療する方法であって、収斂薬、血管収縮薬、 麻酔薬および抗炎症薬またはそれらの組合せからなる部類から選択される少なく とも１種の親水性薬剤と、全組成物の約０.２重量％〜約１０重量％の量の水溶 性セルロース誘導体、全組成物の約５重量％〜約４５重量％の量のプロピレング リコール、および全組成物の約９４重量％までの量の水からなる担体とを含有す る水性ゲル組成物を直腸内および／または肛門直腸領域に投与することからなる 治療方法。 １８．痔核の治療および／または肛門直腸病の治療における直腸内投与用の水 性ゲル組成物であって、局所コルチコステロイドを除いてかかる治療に有効な１ 種またはそれ以上の薬剤と、全組成物の約０.２重量％〜約１０重量％の量のゲ ル化剤としての水溶性セルロース誘導体、全組成物の約５重量％〜約４５重量％ の量のプロピレングリコール、および全組成物の約９４重量％までの量の水から なる担体とを含有する水性ゲル組成物。 １９．薬剤が以下のもの：収斂薬、血管収縮薬、抗炎症薬および／または局所 麻酔薬のうち１種またはそれ以上から選択される請求項１８記載の水性ゲル組成 物。 ２０．収斂薬がハマメリス水である請求項１９記載の水性ゲル組成物。 ２１．ハマメリス水が全組成物の約１０重量％〜約６０重量％の量で存在する 請求項２０記載の水性ゲル組成物。 ２２．ハマメリス水が全組成物の約５０重量％の量で存在する請求項４記載の 水性ゲル組成物。 ２３．塩酸フェニレフリン、硫酸エフェドリン、エピネフリンおよび塩酸エピ ネフリンから選択される血管収縮薬と、必要に応じて抗酸化剤系とを含有する請 求項１８〜２２のいずれか１項記載の水性ゲル組成物。 ２４．全組成物の約０．３５％ｗ／ｗまでの量の塩酸フェニレフリンと、クエ ン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムおよびエデト酸二ナトリウムからなる 抗酸化剤系とを含有する請求項２３記載の方法または使用。 ２５．セルロース誘導体が以下のもの：ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロ キシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセ ルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロースおよびカルボキシメチルセルロ ースのうち１つまたはそれらの組合せである請求項１８〜２４のいずれか１項記 載の水性ゲル組成物。 ２６．セルロース誘導体がヒドロキシエチルセルロースである請求項１８〜２ ４のいずれか１項記載の水性ゲル組成物。 ２７．セルロース誘導体が全組成物の約０.５重量％〜約５重量％の量で存在 する請求項１８〜２６のいずれか１項記載の水性ゲル組成物。 ２８．プロピレングリコールが全組成物の約１０重量％〜約２０重量％の量で 存在する請求項１８〜２７のいずれか１項記載の水性ゲル組成物。 ２９．２０℃で約２５,０００ｃｐｓ〜約１５０,０００ｃｐｓの粘度を有する 請求項１８〜２８のいずれか１項記載の水性ゲル組成物。 ３０．痔核を治療するための組成物であって、実質的に、全組成物の約５０重 量％までのハマメリス水；組成物の約１０重量％〜約２０重量％のプロピレング リコール；約１重量％〜約２.５重量％のヒドロキシエチルセルロース、および １００重量％とするのに適量の水からなる組成物。 ３１．痔核を治療するための組成物であって、実質的に、全組成物の約５０重 量％までのハマメリス水；組成物の約１０重量％〜約１８重量％のプロピレング リコール；約１重量％〜約３重量％のヒドロキシエチルセルロース、約０.２重 量％〜０.３重量％の量の塩酸フェニレフリン、および１００重量％とするのに 適量の蒸留水からなる組成物。