JPS61233617A - 軟膏剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は水溶性蛋白質全含有するコルチコステロイドの
外用軟膏剤に関する。

（従来の技術） 軟膏は皮膚（又は粘膜）に塗布して薬物を放出、浸透さ
せるための薬物の局所投与用のゲル状、クリーム状など
の半固形製剤である。従来のコルチコステロイドの外用
軟膏基剤としては、動植物性油脂あるいはワセリン渣ど
を主成分とする油脂性基剤、クリーム状の乳剤性基剤、
ポリエチレングリコールを主成分とする水溶性基剤など
が汎用されている。これらの軟膏基剤において、油脂性
基剤を使用した場合には、コルチコステロイドの皮膚面
への放出に限界があるため薬物の過量投与が避けられず
、かつグリース様塗布感があシ皮膚を油脂で長時間被覆
することによって異常を生じて使用感が悪い。また乳剤
性基剤の使用においては。

比較的薬物の吸収性が良いと言われ、塗布感も良く水洗
性であるが、乳化剤による皮膚刺激性が生ずるといり難
点が見られる。さらに水溶性基剤の場合は、ポリエチレ
ングリコールの例で見られるように、薬物の基剤への溶
解性は優れているが薬物の放出性は低く、また、皮膚お
よび粘膜への影響が強いため局所刺激性である。このよ
うに薬物の放出性と使用感、皮膚刺激性との両者を満足
させ得る軟膏層剤の実現は困雛な技術状況下にあった。

（発明が解決しようとする問題点） コルチコステロイドの外用軟膏剤においては、その製剤
の皮膚面への作用および主剤の効果発現は、一般に使用
される基剤と主剤との混和状態（分散または溶解）およ
び主剤の経皮吸収の程度に左右されると言われている。

従って、有用性の高いコルチコステロイドの軟膏剤を設
計するにあたっては、これらの性能の充分外調和、すな
わち含有するコルチコステロイドの十分な薬効発現と共
に皮膚への刺激性、塗布感などの点で使用に耐え得る製
剤が達成されるようにしなければならない。本発明の目
的は、かかる調和のとれた外用軟膏剤を提供することに
ある。

（問題点を解決するだめの手段） 本発明者らは、先に、水溶性蛋白質を配合した軟膏基剤
は、含有薬物の経皮吸収性を高めゐことを見い出し、別
途特許出願（特願昭５９−６６７１１号）を行った。こ
の知見に基づき１本発明者らは。

上記したコルチコステロイド軟膏剤の技術分野における
問題点を解決すべく鋭意研究を重ねた結果。

通常の基剤成分として使用されている油脂性成分および
アルコール類を全く用いることなく、水溶性蛋白質およ
び水を配合した基剤音用いたコルチコステロイドの軟膏
剤において優れた薬効と皮膚刺激性の低減が実現される
ことを知見した。さらに、この知見に基づいて詳細な検
討を行った結果。

本発明を完成させるに至った。

すなわち１本発明は有効性および安全性の改善されたコ
ルチコステロイド軟膏剤に関する。さらに詳しくは、薬
効成分としてコルチコステロイドを含有し、基剤として
水溶性蛋白質および水を配合して外る非油性の外用軟膏
剤に関する。かかる処方からなるコルチコステロイドの
軟膏剤は従来の軟膏剤において未だ見い出されていない
。

不発明忙おける「非油性」とは、油脂性成分全含有しな
いことを意味する。かかる油脂性成分としては通常の軟
膏剤に用いられる油脂性成分であ）、具体的には動・植
物油、脂肪酸高級アルコール類、高級脂肪酸類、脂肪酸
エステル類、炭化水素類、ラノリンおよびその誘導体な
らびにシリコン油〔高野正彦著、■今日の皮膚外用剤Ｊ
、１６４頁〜１９０頁、南山堂（１９８１））が挙げら
れる。

上記水溶性蛋白質としては、本発明の目的に適い、配合
される薬物に対して経皮吸収促進作用を呈するものであ
れば特に制限されない。かかる水溶性蛋白質は、天然あ
るいは非天然の蛋白質であ、す、天然のものとしては、
動物性蛋白質および植物性蛋白質が、また非天然のもの
としては９人工的に得られたペプチド類が挙げられる。

なお、ペプチド類が蛋白質と区別される技術分野も存在
するが１本発明においてはその作用効果の面から蛋白質
に含められる。

上記の動物性蛋白質の具体例としては、ゼラチン、可溶
化コラーゲン、カゼイン（またはそのナトリウム塩）、
ニカワおよびこれらの加水分解物などが挙げられる。こ
のゼラチン、可溶化コラーゲンとしては、動物の骨、皮
などに含まれる蛋白質を酸またはアルカリで加水分解ま
たは熱水で処理して得られた可溶性蛋白質および更にこ
れらの物質に適当な化学修飾Ｃ例：サクシニル化、マレ
イル化、７タール化）を行々つて得たものが含まれ、そ
の分子量は数百ないし数十万程度である。

また、上記の植物性蛋白質としては、大豆蛋白（例：脱
脂大豆油滓の水溶性部分を沈澱、酵素処理して得たもの
）、大豆カゼインなどが代表的である。さらに、上記の
ペプチド類としては、同種または異種のアミノ酸を化学
合成、醗酵、半合成的手段等によっじて縮合させて得た
ペプチド類が含まれ、その分子量は通常数百ないし数百
程度である。

従って、このペプチド類の構成アミノ酸としては、中性
、塩基性および酸性アミノ酸；光学活性体およびラセミ
体；天然および合成アミノ酸などの各種アミノ酸が採用
巻ｉる。本発明においては、これらの水溶性蛋白質の１
種または複数種が用いられる。例えば、ゼラチン単独、
ゼラチンとカゼインとの混合物などを用いることができ
る。さらＫ。

以上の水溶性蛋白質のなかで、薬物に対する吸収促進作
用、他成分との相溶性ないし分散性、入手の難易などを
考慮し、ゼラチン、可溶化コラーゲン、カゼイン、大豆
蛋白などが一般に好ましいものとして使用される。

上記水溶性蛋白質の配合量としては１本発明の目的達成
に十分な量であればよく、好ましくは。

皮膚から薬物吸収、薬効発現を促進するために十分な量
が選択される。この目的のためには通常製剤全体に対し
て０．５〜１５重量係、好ましくは０．５〜１０重量係
、よシ好ましくは０．５〜５重量％程度が配合される。

本発明軟膏剤に配合される水の量としては１通常５０〜
９５重量係、好ましくは６０〜９５重量係、よシ好まし
くは７０〜９５重量％程度である。

上記コルチコステロイドとしては、消炎作用を有する天
然ないし合成の各種コルチコステロイド誘導体が包含さ
れ、よシ具体的には一般式（Ｉ）ａｔｚ ■ Ｙ 〔式中、＝は単結合または二重結合を表わし、Ｘは水素
原子又はハロゲン原子（例：弗素原子、塩素原子）を表
わし、Ｙは水素原子、ハロゲン原子Ｃ例二弗素原子〕、
又はメチル基を表わし、２は水素原子、ヒドロキシ基、
低級アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、又は
ハロゲン原子（例：塩素原子）を表わし、Ｒ１とＲ，は
−緒になって低級アルキリデンジオキシ基を表わすか、
又はＲ１は水素原子、ヒドロキシ基、低級アルカノイル
オキシ基、又はベンゾイルオキシ基金表わし、Ｒ１は水
素原子又はメチル基を表わす〕で示されるコルチコステ
ロイドが包含される。上記低級アルカノイルオキシ基と
しては、炭素数２〜６個のアルカノイルオキシ基Ｃ例ニ
アセチル基、ゾロピオニル基、ブチリル基、バレリル基
、ビバリル基、ヘキサノイル基）が、上記低級アルキリ
デンジオキシ基としては、炭素数２〜６個のアルキリデ
ンジオキシ基（例：エチリデンジオキシ基、イソプロピ
リデンジオキシ基、２−ブチリデンジオキシ基、２−ペ
ンチリデンジオキシ基、３−ペンチリデンジオキシ基。

１−イソプロピルエチリデンジオキシ基、シクロペンチ
リデンジオキシ基、２−へキシリデンジオキシ基、３−
へキシリデンジオキシ基、１−イソブチルエチリデンジ
オキシ基、シクロヘキシリデンジオキシ基）が挙げられ
る。一般式（Ｉ）で示されるコルチコステロイドをさら
に具体的に例示すれば、酢酸ヒドロコルチゾン、プレド
ニゾロン。

トリアムシノ′ロンアセトニド、デキサメタシン、。

メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、フ
ルオシフロンアセトニド。酢酸デキサメタシン、フルオ
ロメトロン、フルドロキシコルチド。

ベタメタシン、吉草酸ベタメタシン、ピバル酸フルメタ
シン、プロピオン酸ベクロメタゾン、フルオシノニド、
酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸クロベタゾール、
ジプロピオン酸ベタメタシン。

吉草酸ジノルコルトロン。ハルジノニド、アムシノニド
、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酪酸プロピオン酸ヒドロ
コルチゾン、Ｓ酸りロペタシンなどが挙げられる。

上記コルチコステロイドは、製剤全体に対して。

通常０．００１〜５重量％、好ましくは０．００５〜２
重量％、よシ好ましくは０．０１〜２重量％程度が配合
される。

本発明の軟膏剤には、上記水溶性蛋白質および水に加え
て増粘剤および湿潤剤を配合することが好ましい。

上記増粘剤としては、セルロース類、多糖類。

カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポ
リビニルピロリドンなどが挙げられる。これらの中で軟
膏全体の粘性を高めることによって製剤へのレオロジー
的性質の賦与、皮膚親和性の向上などの所望の製剤特性
に寄与できるものが使用される。

上記セルロース類としては、平均分子量４万ないし２０
万程度のものであシ、アルキル部分の炭素数が１〜４で
あるアルキルセルロースおよびヒドロキシアルキルセル
ロース（例：メチルセルロース、エチルセルロース、プ
ロピルセルロース。

メチルプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロー
ス、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース）、カルボキシメチルセルロースまたはその
アルカリ金属塩などが添げられる。なかでもアルキルセ
ルロースおよびヒドロキシアルキルセルロースなどが好
ましく使用される。

上記多糖類の具体例としては、澱粉およびその誘導体Ｃ
例：カルポキシメチル化澱粉、ヒドロキシプロピルスタ
ーチ）、デキストリン、デキストラン、キチン、アルギ
ン酸またはそのナトリウム、　フ０ 塩、グリコーゲン゛、≠ルラン■（商品名、林原製）左
どの皐−多糖類、マンナン、ペクチン、アラビアゴムな
どの複合多糖類が挙げられる。なかでもアルギン酸また
はそのナトリウム塩、プルラン■などが好ましく使用さ
れる。

上記カルボキシビニルポリマーとしては平均分子量９０
万ないし３００万程度のものであシ、ボ４」 リアクリル酸、ポリメタクリル酸およびこれらのアルカ
リ金属塩などが包含され、よシ具体的には。

・・イビスワコー〇（商品名、和光紬薬製）、カルボ■ ポール（商品名、グツドリッチ社製）、ルビスコ■ 一ル（商品名、　ＢＡＳＦ社製）などの市販品が有利に
使用できる。なかでも、ポリアクリル酸アルカリ金属塩
などが好ましく使用される。

本発明では１以上に挙げた増粘剤の１種または複数種を
使用することができる。これらの増粘剤が用いられる場
合、その配合量は本発明の目的を達し得るに十分な量で
あればよく、本発明基剤全体に対して通常０．１〜１０
重量係、好ましくは０、５〜５重量係程度である。

上記湿潤剤としては、多価アルコール類、アミノ酸が代
表的である。該多価アルコール類はグリコール、トリオ
ールおよび炭素数４〜６のポリオールを、該アミノ酸は
各種の天然アミノ酸として公知のものを包含する。これ
らのなかで軟膏の保湿性、展延性、光沢、肌ざわシなど
の品質特性全向上させる目的に沿うものであれは特に制
限されない。上記グリコールとしては、炭素数２〜６の
クリコール（例：エチレングリコール、フロピレンゲリ
コール、ブチレングリコール）などが、トリオールとし
ては、グリセリン、トリメチロールプロパンなどが、さ
らにポリオールとしては、水酸基数４〜６のポリオール
、例えばソルビトール（ソルビット）々どが挙げられる
。なかでも炭素数２〜４のグリコール、グリセリン、ソ
ルビトールが好ましく使用される。本発明では１以上に
挙げた湿潤剤の１種または複数種を用いることができ、
その配合量は本発明の目的を達し得るに十分な量であれ
ばよく、製剤全体に対して通常１〜２５重量％、好まし
くは１〜１５重量％程度である。

さらに本発明軟膏剤の特性をよ）効果的に発現させるた
め、必要に応じて他の物質を添加してもよい。このよう
な添加物としてはたとえば以下に示すものが挙げられる
。

■吸収助剤（角膜の軟化促進、保水ないし吸水性向上、
手孔拡大など薬物吸収に補助的な役割を果たすもの）：
尿素、プロコール。１−ｎ−ドデシルアゾシクロへブタ
ン−２−オン（商品名ニアシン■、ネルンン、リサーチ
番アンド・・デブｊプメント社製）、ジメチルスルホキ
シド、ドデシルスルホキンド、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、トルイル酸ジエチルアミド、テ
トラヒドロフルフリルアルコール、ドデシルピロリドン
、メチルピロリドン、社ｅアラントイン、サリチ別置は
、通常製剤全体の０．１〜５重量係程度である。

■保存剤（微゛生物による変質の防止、防腐などの機能
を有するもの）：パラオキシ安息香酸アルキルエステル
（パラベン類）、ソルビン酸、テヒドロ酢酸など。これ
らの保存剤を使用する場合。

その添加量は１通常製剤全体の０．０１〜２重量％程度
である。

本発明の軟膏剤の製造にあたっては、従来知られた軟膏
剤の製造法に適当なモディフィケーシ晶ンを加えた方法
全採用することができる。その代表的な製造法において
は、ＣＩ）まず、水溶性蛋白質および必要に応じて増粘
剤をそれぞれ必要量の水に溶解しておき、　　（ＩＤ次
いで、この溶液にコルチコステロイドと湿潤剤、吸収助
剤、保存剤などから適宜必要に応じて選択した物質を加
え、　　（ｉｌｌ）最後に、全体が均一となるまでよく
撹拌するという一連の工程を経て目的の軟膏剤が得られ
る・上記工程（１）〜（ｌｌ＋　）は室温下で行なうこ
とも可能であるが、必要に応じて工程の一部において３
０℃〜８０℃、好ましくは３０℃〜６０℃程度に適宜加
温しても差支えなく、むしろこの方が操作能率上好都合
なことが多い。

（実施例） つぎに本発明軟膏剤の製造法を実施例によってさらに詳
細に説明する。

実施例１ 第１表に示す処方に従って、■ハイビスワコー〇の湿潤
液にポリアクリル酸ナトリウム水溶液を加えた；■ゼラ
チンの湿潤液を５５℃で溶解した；■ハイドロキシエチ
ルセルロー゛スのｉ温液ｉａ。

℃で溶解した；■尿素の水溶液を調整した；■精製水に
パラヒドロキシ安息香酸メチルエステルを加えて加熱し
て溶かした；■ソルビトール液にプロピオン酸クロベタ
ゾールを懸濁させた；■に■を加えホモミキサーで均一
になるまで５５℃で撹拌Ｃ以下の撹拌操作もすべて５５
℃でホモミキサーで均一となるまで行った）したものに
■を加えた：さらに■を加えて撹拌後、■を加えて撹拌
し、最後に■を加えて内温か３０℃で均一になるまで撹
拌した。以上の操作によって均一な性状を有する軟膏剤
を得た。

実施例２〜ｌＯ 第１表に示す処方に従い、実施例１と同様の操作手順に
よって均一な性状を有する軟膏剤を得た。

（作用・効果） ■本発明軟膏剤は、主剤であるコルチコステロイド イトの基剤からの放出性が良いので薬参発現のための主
剤の量としては、従来の軟膏剤の場合よシも少ない量で
同様の治療目的を達成することができる。従って薬物の
過量投与による副作用が回避できる。■また、従来のコ
ルチコステロイド軟膏剤は皮膚刺激性の強い界面活性剤
、ポリエチレングリコール、ラノリン類などを含有する
のに対して１本発明軟膏剤は、比較的多量の水金含有し
ているため皮膚刺激性は殆んどなく、使用感がよく水洗
性である。、■さ−・らに、基剤中に油脂性成分を含有
しないためにベトつき、余分な光沢がなく塗布感に優れ
ている。■また塗布後薄い皮膜が形成されて患部の保護
的作用を発揮する。

本発明軟膏剤は１人の各種皮膚疾患（皮膚および皮膚下
の疾患）に対して使用することができる。

このような疾患としては、湿疹・皮膚炎群、皮膚斗痒症
、痒疹群、虫さされ、薬理・中毒疹、乾癖。

類乾癖、掌腑膿庖症、苔癖、紅斑症、紅皮症１円板状エ
リトマト−デス、シャンバーブ病、尋常性白斑１円形脱
毛症、天庖癒群、猿状肉芽腫、菌状息肉症、熱傷、凍傷
、凍債、搬痕・ケロイドなどが挙げられ、よシ代表的な
疾患としては湿疹・皮膚炎群Ｃ手湿疹、進行性指掌角皮
症、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、
接触皮膚炎１日光皮膚炎、神経皮膚炎などを含む）、痒
疹群（じん麻疹様苔癖、ストロフルス、固定しん麻疹な
どを含む）、乾癖、掌ａｍ痘症１円形脱毛症。

紅皮症などである。

本発明軟膏剤の適用量としては、配合される薬効成分の
量、疾患の種類、患者の年令、症状の進行度などに応じ
て適当な量が選択される。かかる適用量としては、−概
に限定されないが１通常１つの疾患部位あたｊｌ）　０
．０５〜５．０ｇ程度を１日１回ないし数回塗布するこ
とが多い。

つぎに本発明軟膏剤の効果を試験例によってさらに詳細
に説明する。

試験例１．血管透過性充進抑制試験 （方法） 体重２００〜２３０ｇ（６司令；一群６匹）の雄性Ｓ１
ｃ　−Ｓ　Ｄ系うッ）ｆ用いた。動物にネンブタール■
（商品名、大日本製薬製）を体重１１０・０・ｇＭ　ｐ
　０．０７５　ｍｌ腹腔内注射することによシ麻酔し、
バリカンおよびシェーバ−で背部の毛を除去してこの除
毛した部位の皮肉２カ所（左右対称）に０．１　％λ−
カラゲニンの生理食塩水溶液を０．１ｍｌずつ注射した
。注射部位を中心に直径２．５　ＣＩＩＬ（約４．９　
ＣＩりの円内にそれぞれ下記の軟膏（Ａ）および（Ｂ）
２５１ｎｆｌｉマツサージによシ塗布し。

直ちに０．５　％　ｐｏｎｔａｍｉｎｅ　ｓｋｙ　ｂｌ
ｕｅの生理食塩水溶液を体重１００．ｇ当＃）　０．５
　ｍｌ靜注した。軟膏塗布の３時間目に動物を断頭脱血
によシ層殺し、背部皮膚を剥離し、このとき漏出した色
素の長径と短径全皮膚内面よシノギスで計測した。なお
、対照群においては、軟膏無投与であシ、軟膏塗布時と
同様のマツサージを施した。

（Ａ）実施例１の軟膏二プロピオン酸クロベタゾール０
．０２５重量％含有。

（Ｂ）公知軟膏：プロピオン酸りロペタゾール■　・ ０．０５重量係含有（デルモベート　、商品名０日本グ
ラクツ） （結果） 第２表に軟膏（Ａ）（実施例１の軟膏）および軟膏ＣＢ
）（公知軟膏）について１色素漏出による上記の試験結
果を示した。この結果から１本発明軟膏は薬物含量にお
いて、公知軟膏の１／２の濃度で公知軟膏と同等の薬理
効果を示したことが理解される。

第２表　血管透過性先進抑制作用 試験例２、　血管収縮試験 （方法） 健康成人男子１１名（年令２４〜４１．９才）を試験対
象者とし、試験試料としては（幻実施例３の軟膏および
（Ｂ）公知軟膏Ｃ試験例１で用いたプロピオン酸クロベ
タゾール０．０５重量係含有；デルモベート■）をそれ
ぞれの基剤で順次４倍希釈し。

主剤の濃度範囲が０゜０５〜０．０５　Ｘ　４”重量係
から成る８段階の試料を調製した。得られた１６種の試
料を各被験者の上背部に無作為に割り付け。

各試料約１００ｍｇをパッチテスト用絆創膏を用いて４
時間単純塗布を行った後、各試料をガーゼで拭き取り、
さらに４時間後に各塗布部の蒼白化現象の判定全行った
。蒼白化現象の判定基準としては、　”　（Ｉ）反応な
し、（■）微弱な蒼白化現象および〔１■）明らかな蒼
白化現象”の３段階を設定した。

（結果） 第３表に、〔■）微弱な蒼白化現象または（ＩＩ［）明
らかな蒼白化現象を示したものの合計の割合゛（％）を
まとめた。コルチコステロイド類の血管収縮作用による
蒼白化の進行は、その経皮吸収性を裏付けるものである
から〔高野正彦著、「今日の皮屑外用剤Ｊ、５２１頁、
南山堂（１９８１）］、この結果よシ本発明軟膏（Ａ）
は公知軟膏（Ｂ）に比べて低濃度でも蒼白化現象が認め
られてお〕１本発明軟膏剤は公知軟膏に比較して明らか
に経皮吸収性が優れていることが理解される。

第３表　血管収縮作用 試験例３　皮膚刺激性試駆 （方法） 体Ｍ１．９〜２．４　ｋｇ（一群５匹）でヘアーサイク
ルが休止期にある雌性ＮＺＷウサギの健常皮膚を用いた
。すなわちこのウサギの背部を電気バリカンで剪毛し、
１匹につきを椎中線の左右４カ所に。

下記の軟膏（Ａ）　、　（Ｂ）　、　（Ｃ）およびＣＤ
）ｆ：リント布に塗布したものを貼シつけ、その上音ビ
ニールシートと絆創膏で密封した。

（Ａ）実施例２の軟膏二プロピオン酸クロベタゾール０
．０５重量％含有。

（Ｂ）公知軟膏：実施例１で用いたプロピオン酸クロヘ
タソール０，０５重量％含有（デルモベー　ト■　）。

〔Ｃ）実施例５の軟膏ニジプロピオン酸ペタメタシン０
．０６４重量多含有。

（Ｄ）公知軟膏ニジプロピオ□ン酸ペタメタシン０、（
１６４重量％含有（リンゾロン■ＤＰ；商品名、塩野義
製薬） 上記軟膏の塗布後２４．４８および７２時間目−’２’
４− に塗布部位を観察し、皮膚刺激に関する判定基準〔池田
ら、医薬品研究、第１巻、第１号、２３頁（１９７０）
）に従い、紅斑、癲皮および浮腫にマ つい字評価し、それらの合計点から平均値を求め刺激強
度の指標とした。なお対照群においては。

生理食塩水０．５　ｍｌ　ｆ軟膏と同様に密封塗布した
。

（結果） 〃 上記試験の結果を第を表に示した。なお皮膚反応はいず
れの被験物質においても２４時間目に最大を示す紅斑と
して見られ、浮腫、伽皮は発現したかった。この結果か
ら本発明軟膏（Ａ）および（Ｃ）の皮膚刺激強度および
発現頻度は低く、生理食塩水とほぼ同程度であシ、それ
ぞれ公知軟膏と比べて明らかに皮膚刺激性が少ないこと
が理解される。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 薬効成分としてコルチコステロイドを含有し、基剤とし
   て水溶性蛋白質および水を配合してなる非油性の外用軟
   膏剤。