JP2023549388A - 浸透促進作用を有するヒアルロン酸組成物、調製方法及びその使用 - Google Patents
浸透促進作用を有するヒアルロン酸組成物、調製方法及びその使用 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は浸透促進作用を有するヒアルロン酸組成物、調製方法及びその使用を開示する。本発明は、ヒアルロン酸又はその塩と、アセチル化ヒアルロン酸又はその塩と、加水分解ヒアルロン酸又はその塩と、を含むヒアルロン酸組成物を提供する。本発明の前記ヒアルロン酸組成物は、添加量が少なく、処方中の他の有効成分の吸収を効果的に促進し、相乗効果を得ることができ、粒子径が小さく均一で、溶解速度が速く、製品において吸収速度に優れ、簡単な混合により処理されたヒアルロン酸よりも皮膚の水和度の向上に優れ、本発明の前記ヒアルロン酸組成物は従来の浸透促進剤に比べて皮膚へのダメージがなく、安全である。【選択図】図２
Description
本発明はヒアルロン酸の技術分野に関し、特に浸透促進作用を有するヒアルロン酸組成物、調製方法及びその使用に関する。
昔から、美を愛することは、人々、特に女性の昔から変わらない追求であり、加齢とともに、肌のくすみ、乾燥、衰え、たるみ、しわなどはすべての人を悩ます。そのため、ほとんどの若者は、肌のうるおい、白さ、張り、水－オイルバランスなどの若々しい特徴を維持するためには、早期にスキンケアを行い、肌の老化速度を遅らせるべきであると認識している。
皮膚は人体の最大の器官であり、成人の皮膚の表面積は平均約１．６ｍ２、総重量は体重の約１６％を占めて、皮膚は外から内へ表皮層、真皮層及び皮下組織の３部分に分けて、皮膚は人間を飾る外衣だけでなく、強力な保護作用を持っていて、表皮のレンガ壁のような構造により皮膚は皮膚の外に異物を遮断して、人間の体を保護する。
一方、肌の若返りを図るためには、スキンケア製品の活性物質が肌の目標相に達しなければ機能しないため、スキンケア製品の分野では栄養成分の吸収を促進することが重要になっている。
医薬品開発の分野では、処方者はプロパンジオール、アゾン、メントール、ボルネオールなどを浸透促進剤として常用し、薬物の吸収を促進し、局所治療作用を発揮するが、医薬品は病気の時にのみ使用され、一般的に局所的に使用されるため、敏感、発赤などの副作用をより慎重に考慮することはしない。化粧品は毎日朝晩に使う製剤であるため、皮膚に安全な浸透促進成分が特に求められている。
ＭＢ Ｂｒｏｗｎ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｖｅｎｅｒｅｏｌｏｇｙ，２００５：１９，３０８－３１８）らはヒアルロン酸ナトリウムを薬物基質とし、水、コンドロイチン硫酸、カルボキシメチルセルロースナトリウムを基質とした場合に比べ、ＨＡがジクロフェナクナトリウムの皮膚の各層での分布を著しく強化し、薬物を表皮層に保持して局在化させることを見出し、この実験ではＨＡの濃度は２．５％であった。
ヒアルロン酸と多価アルコールを含有する組成物及びその使用に関する特許出願ＣＮ２０２０１０４０７８３０．１において、本発明者らは、ヒアルロン酸と多価アルコールとの組成物を開示しており、該組成物は、水溶性アミノ酸成分の経皮吸収を向上させ、デバイスを利用せずにこの成分を表皮層及び真皮層に浸透させ、効果を与え、美容効果を発揮することができ、該組成物は、高分子量、低分子量及びオリゴポリヒアルロン酸又はその塩と、ポリオール系酸化防止剤とからなり、成分が比較的複雑である。
しかし、現在のところ、ヒアルロン酸組成物を単に使用して目的活性物質の促進についての報告はなかった。
現在スキンケア用品を開発するための実際のニーズや、現在の浸透促進系に存在する課題に対して、本発明は、加水分解ヒアルロン酸又はその塩と、ヒアルロン酸又はその塩と、アセチル化ヒアルロン酸又はその塩とを組み合わせたものを処方に用いることにより、標的活性物質の経皮吸収率を効果的に高めることができる。
本発明の具体的な技術的解決手段は以下のとおりである。
１． ヒアルロン酸又はその塩と、
アセチル化ヒアルロン酸又はその塩と、
加水分解ヒアルロン酸又はその塩と、を含むヒアルロン酸組成物。
２． 前記ヒアルロン酸組成物はヒアルロン酸又はその塩と、アセチル化ヒアルロン酸又はその塩と、加水分解ヒアルロン酸又はその塩とからなる、項１に記載のヒアルロン酸組成物。
３． ヒアルロン酸組成物に対して、
前記ヒアルロン酸又はその塩は２０～６０重量％、好ましくは２５～５５重量％、さらに好ましくは２５～４０重量％であり、
前記アセチル化ヒアルロン酸又はその塩は１０～５０重量％、好ましくは１５～４５重量％、さらに好ましくは２０～３５重量％であり、
前記加水分解ヒアルロン酸又はその塩は３０～７０重量％、好ましくは３０～６０重量％、さらに好ましくは４０～５５重量％である、項１又は２に記載のヒアルロン酸組成物。
４． 前記ヒアルロン酸又はその塩の分子量は１００ｋ～５００ｋＤａ、好ましくは１５０ｋ～３００ｋＤａ、さらに好ましくは２１０ｋ～３００ｋＤａであり、
前記アセチル化ヒアルロン酸又はその塩の分子量は１０ｋ～１００ｋＤａ、好ましくは１０ｋ～５０ｋＤａ、さらに好ましくは２０ｋ～３０ｋＤａであり、
前記加水分解ヒアルロン酸又はその塩の分子量は０．８ｋ～２０ｋＤａ、好ましくは３ｋ～１５ｋＤａ、さらに好ましくは３ｋ～１０ｋＤａである、項１～３のいずれか１項に記載のヒアルロン酸組成物。
５． 前記アセチル化ヒアルロン酸又はその塩のアセチル含有量は２０～３０ｗｔ％である、項１～４のいずれか１項に記載の組成物。
アセチル化ヒアルロン酸又はその塩と、
加水分解ヒアルロン酸又はその塩と、を含むヒアルロン酸組成物。
２． 前記ヒアルロン酸組成物はヒアルロン酸又はその塩と、アセチル化ヒアルロン酸又はその塩と、加水分解ヒアルロン酸又はその塩とからなる、項１に記載のヒアルロン酸組成物。
３． ヒアルロン酸組成物に対して、
前記ヒアルロン酸又はその塩は２０～６０重量％、好ましくは２５～５５重量％、さらに好ましくは２５～４０重量％であり、
前記アセチル化ヒアルロン酸又はその塩は１０～５０重量％、好ましくは１５～４５重量％、さらに好ましくは２０～３５重量％であり、
前記加水分解ヒアルロン酸又はその塩は３０～７０重量％、好ましくは３０～６０重量％、さらに好ましくは４０～５５重量％である、項１又は２に記載のヒアルロン酸組成物。
４． 前記ヒアルロン酸又はその塩の分子量は１００ｋ～５００ｋＤａ、好ましくは１５０ｋ～３００ｋＤａ、さらに好ましくは２１０ｋ～３００ｋＤａであり、
前記アセチル化ヒアルロン酸又はその塩の分子量は１０ｋ～１００ｋＤａ、好ましくは１０ｋ～５０ｋＤａ、さらに好ましくは２０ｋ～３０ｋＤａであり、
前記加水分解ヒアルロン酸又はその塩の分子量は０．８ｋ～２０ｋＤａ、好ましくは３ｋ～１５ｋＤａ、さらに好ましくは３ｋ～１０ｋＤａである、項１～３のいずれか１項に記載のヒアルロン酸組成物。
５． 前記アセチル化ヒアルロン酸又はその塩のアセチル含有量は２０～３０ｗｔ％である、項１～４のいずれか１項に記載の組成物。
６． ヒアルロン酸又はその塩、アセチル化ヒアルロン酸又はその塩及び加水分解ヒアルロン酸又はその塩を溶解して、溶液を得るステップと、
得られた溶液を噴霧乾燥して、ヒアルロン酸組成物を得るステップと、を含む、ヒアルロン酸組成物の調製方法。
７． 溶液に対して、前記ヒアルロン酸又はその塩、アセチル化ヒアルロン酸又はその塩と加水分解ヒアルロン酸又はその塩の合計は１～１０質量％である、項６に記載の方法。
８． 噴霧乾燥では、入口温度が１２０～１５０℃であり、出口温度が８０～１００℃であり、好ましくは、霧化周波数が３０～５０Ｈｚである、項６又は７に記載の方法。
９． ヒアルロン酸組成物に対して、
前記ヒアルロン酸又はその塩は２０～６０重量％、好ましくは２５～５５重量％、さらに好ましくは２５～４０重量％であり、
前記アセチル化ヒアルロン酸又はその塩は１０～５０重量％、好ましくは１５～４５重量％、さらに好ましくは２０～３５重量％であり、
前記加水分解ヒアルロン酸又はその塩は３０～７０重量％、好ましくは３０～６０重量％、さらに好ましくは４０～５５重量％である、項６～８のいずれか１項に記載の方法。
１０． 前記ヒアルロン酸又はその塩の分子量は１００ｋ～５００ｋＤａ、好ましくは１５０ｋ～３００ｋＤａ、さらに好ましくは２１０ｋ～３００ｋＤａであり、
前記アセチル化ヒアルロン酸又はその塩の分子量は１０ｋ～１００ｋＤａ、好ましくは１０ｋ～５０ｋＤａ、さらに好ましくは２０ｋ～３０ｋＤａであり、
前記加水分解ヒアルロン酸又はその塩の分子量は０．８ｋ～２０ｋＤａ、好ましくは３ｋ～１５ｋＤａ、さらに好ましくは３ｋ～１０ｋＤａである、項６～９のいずれか１項に記載の方法。
１１． 前記アセチルヒアルロン酸又はその塩のアセチル含有量は２０％～３０％である、項６～１０のいずれか１項に記載の方法。
得られた溶液を噴霧乾燥して、ヒアルロン酸組成物を得るステップと、を含む、ヒアルロン酸組成物の調製方法。
７． 溶液に対して、前記ヒアルロン酸又はその塩、アセチル化ヒアルロン酸又はその塩と加水分解ヒアルロン酸又はその塩の合計は１～１０質量％である、項６に記載の方法。
８． 噴霧乾燥では、入口温度が１２０～１５０℃であり、出口温度が８０～１００℃であり、好ましくは、霧化周波数が３０～５０Ｈｚである、項６又は７に記載の方法。
９． ヒアルロン酸組成物に対して、
前記ヒアルロン酸又はその塩は２０～６０重量％、好ましくは２５～５５重量％、さらに好ましくは２５～４０重量％であり、
前記アセチル化ヒアルロン酸又はその塩は１０～５０重量％、好ましくは１５～４５重量％、さらに好ましくは２０～３５重量％であり、
前記加水分解ヒアルロン酸又はその塩は３０～７０重量％、好ましくは３０～６０重量％、さらに好ましくは４０～５５重量％である、項６～８のいずれか１項に記載の方法。
１０． 前記ヒアルロン酸又はその塩の分子量は１００ｋ～５００ｋＤａ、好ましくは１５０ｋ～３００ｋＤａ、さらに好ましくは２１０ｋ～３００ｋＤａであり、
前記アセチル化ヒアルロン酸又はその塩の分子量は１０ｋ～１００ｋＤａ、好ましくは１０ｋ～５０ｋＤａ、さらに好ましくは２０ｋ～３０ｋＤａであり、
前記加水分解ヒアルロン酸又はその塩の分子量は０．８ｋ～２０ｋＤａ、好ましくは３ｋ～１５ｋＤａ、さらに好ましくは３ｋ～１０ｋＤａである、項６～９のいずれか１項に記載の方法。
１１． 前記アセチルヒアルロン酸又はその塩のアセチル含有量は２０％～３０％である、項６～１０のいずれか１項に記載の方法。
１２． 活性成分の吸収を促進する組成物であって、前記組成物は、活性成分と、項１～５のいずれか１項に記載のヒアルロン酸組成物又は項６～１１のいずれか１項に記載の調製方法により調製されるヒアルロン酸組成物と、を含む組成物。
１３． 水溶性活性成分はトラネキサム酸、ニコチンアミド、ビタミンＣ、エルゴチオネイン、２～１０個のアミノ酸を含む低分子ペプチド、アミノ酪酸、デオキシリボ核酸、プロキシレン又はエクトインであり、油溶性活性成分はアスタキサンチン、サリチル酸、フェルラ酸、フェニルエチルレゾルシノール、レスベラトロール、ウンデシレノイルフェニルアラニン又はエチルビスイミノメチルグアヤコールマンガンクロリドである、項１２に記載の組成物。
１４． 前記活性成分と前記ヒアルロン酸組成物との質量比が１：５～５：１、好ましくは１：４～４：１である、項１２又は１３に記載の組成物。
１３． 水溶性活性成分はトラネキサム酸、ニコチンアミド、ビタミンＣ、エルゴチオネイン、２～１０個のアミノ酸を含む低分子ペプチド、アミノ酪酸、デオキシリボ核酸、プロキシレン又はエクトインであり、油溶性活性成分はアスタキサンチン、サリチル酸、フェルラ酸、フェニルエチルレゾルシノール、レスベラトロール、ウンデシレノイルフェニルアラニン又はエチルビスイミノメチルグアヤコールマンガンクロリドである、項１２に記載の組成物。
１４． 前記活性成分と前記ヒアルロン酸組成物との質量比が１：５～５：１、好ましくは１：４～４：１である、項１２又は１３に記載の組成物。
１５． 項１～５のいずれか１項に記載のヒアルロン酸組成物又は項６～１１のいずれか１項に記載の調製方法により調製されるヒアルロン酸組成物の活性成分吸収改善における使用であって、好ましくは、前記活性成分は水溶性活性成分及び／又は油溶性活性成分である使用。
１６． 前記水溶性活性成分はトラネキサム酸、ニコチンアミド、ビタミンＣ、エルゴチオネイン、２～１０個のアミノ酸を含む低分子ペプチド、アミノ酪酸、デオキシリボ核酸、プロキシレン又はエクトインであり、前記油溶性活性成分はアスタキサンチン、サリチル酸、フェルラ酸、フェニルエチルレゾルシノール、レスベラトロール、ウンデシレノイルフェニルアラニン又はエチルビスイミノメチルグアヤコールマンガンクロリドである、項１５に記載の使用。
１６． 前記水溶性活性成分はトラネキサム酸、ニコチンアミド、ビタミンＣ、エルゴチオネイン、２～１０個のアミノ酸を含む低分子ペプチド、アミノ酪酸、デオキシリボ核酸、プロキシレン又はエクトインであり、前記油溶性活性成分はアスタキサンチン、サリチル酸、フェルラ酸、フェニルエチルレゾルシノール、レスベラトロール、ウンデシレノイルフェニルアラニン又はエチルビスイミノメチルグアヤコールマンガンクロリドである、項１５に記載の使用。
１７． 項１２～１４のいずれか１項に記載の組成物を含む製品。
１８． 製品に対して、前記ヒアルロン酸組成物は０．１～２質量％、好ましくは０．５～１．５質量％である、項１７に記載の製品。
１９． 前記製品はスキンケア用品、消毒製品、医薬品、ドレッシング、又はゲル医療機器である、項１７又は１８に記載の製品。
２０． 前記スキンケア用品はトナー、エッセンス、クリーム、マスク又はローションである、項１９に記載の製品。
１８． 製品に対して、前記ヒアルロン酸組成物は０．１～２質量％、好ましくは０．５～１．５質量％である、項１７に記載の製品。
１９． 前記製品はスキンケア用品、消毒製品、医薬品、ドレッシング、又はゲル医療機器である、項１７又は１８に記載の製品。
２０． 前記スキンケア用品はトナー、エッセンス、クリーム、マスク又はローションである、項１９に記載の製品。
２１． 項１～５のいずれか１項に記載のヒアルロン酸組成物又は項６～１１のいずれか１項に記載の調製方法により調製されるヒアルロン酸組成物の製品分野における使用であって、好ましくは、製品に対して、前記ヒアルロン酸組成物は０．１～２重量％、好ましくは０．５～１．５重量％である使用。
２２． 前記製品はスキンケア用品、消毒製品、医薬品、ドレッシング、又はゲル医療機器である、項２１に記載の使用。
２２． 前記製品はスキンケア用品、消毒製品、医薬品、ドレッシング、又はゲル医療機器である、項２１に記載の使用。
１）本発明の浸透促進作用を有するヒアルロン酸又はその塩の組成物は、少ない添加量で処方中の他の有効成分の吸収を効果的に促進し、相乗効果を得ることができる。
２）本発明の浸透促進作用を有するヒアルロン酸又はその塩の組成物は、粒子径が小さく均一で、溶解速度が速く、製品において吸収速度に優れ、簡便な混合方式により処理されるヒアルロン酸よりも皮膚の水和度の向上に優れている。
３）本発明の浸透促進作用を有するヒアルロン酸又はその塩の組成物は、従来の浸透促進剤に比べて皮膚へのダメージがなく安全である。
２）本発明の浸透促進作用を有するヒアルロン酸又はその塩の組成物は、粒子径が小さく均一で、溶解速度が速く、製品において吸収速度に優れ、簡便な混合方式により処理されるヒアルロン酸よりも皮膚の水和度の向上に優れている。
３）本発明の浸透促進作用を有するヒアルロン酸又はその塩の組成物は、従来の浸透促進剤に比べて皮膚へのダメージがなく安全である。
本発明は、以下で、図面に記載された実施形態を参照して詳細に説明され、ここで、すべての図面の同じ数字は同じ特徴を表す。本発明の具体的な実施例が図示されているが、本発明は、本明細書に記載された実施例に限定されるものではなく、様々な形態で実施され得ることが理解されるべきである。むしろ、これらの実施例は、本発明をより完全に理解し、かつ、本発明の範囲を当業者に完全に伝えるために提供される。
なお、明細書及び特許請求の範囲では、特定の構成要素を称するためにいくつかの用語が使用されている。当業者は、同じ構成要素を異なる名詞で呼ぶことがあることを理解する。本明細書及び特許請求の範囲では、名詞の差異を構成要素を区分する方式とするのではなく、構成要素の機能上の差異を区分の基準とする。明細書及び特許請求の範囲全体で言及びされている「包含」又は「含む」は開放的な用語であるため、「含むが、限定されない」と解釈すべきである。本明細書では、本発明を実施するための良好な実施形態を説明するが、前記説明は本発明の範囲を限定するためのものではなく、本明細書の一般的な原則を目的とするものである。本発明の保護範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義されるものに準ずるものとする。
本発明は、ヒアルロン酸又はその塩と、アセチル化ヒアルロン酸又はその塩と、加水分解ヒアルロン酸又はその塩と、を含むヒアルロン酸組成物を提供する。
前記アセチル化ヒアルロン酸又はその塩はヒアルロン酸又はその塩のアセチル化反応により得られるものであり、アセチルの導入によりアセチル化ヒアルロン酸又はその塩は親油性を有する。
前記加水分解ヒアルロン酸又はその塩は酵素分解技術によって生産されるオリゴヒアルロン酸又はその塩であり、分子量が小さく、経皮を介して表皮や真皮に吸収されやすい。
本発明の好ましい特定実施形態において、ヒアルロン酸組成物において、前記ヒアルロン酸又はその塩は２０～６０重量％、好ましくは２５～５５重量％、さらに好ましくは２５～４０重量％であり、前記アセチル化ヒアルロン酸又はその塩は１０～５０重量％、好ましくは１５～４５重量％、さらに好ましくは２０～３５重量％であり、前記加水分解ヒアルロン酸又はその塩は３０～７０重量％、好ましくは３０～６０重量％、さらに好ましくは４０～５５重量％である。
例えば、ヒアルロン酸組成物において、前記ヒアルロン酸又はその塩の含有量は２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％、５０重量％、５５重量％、６０重量％又はこれらの間の任意の範囲であってもよく、
前記アセチル化ヒアルロン酸又はその塩は１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％、５０重量％又はこれらの間の任意の範囲であってもよく、
前記加水分解ヒアルロン酸又はその塩は３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％、５０重量％、５５重量％、６０重量％、６５重量％、７０重量％又はこれらの間の任意の範囲であってもよい。
前記アセチル化ヒアルロン酸又はその塩は１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％、５０重量％又はこれらの間の任意の範囲であってもよく、
前記加水分解ヒアルロン酸又はその塩は３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％、５０重量％、５５重量％、６０重量％、６５重量％、７０重量％又はこれらの間の任意の範囲であってもよい。
本発明の好ましい特定実施形態において、前記ヒアルロン酸又はその塩の分子量は１００ｋ～５００ｋＤａ、好ましくは１５０ｋ～３００ｋＤａ、さらに好ましくは２１０ｋ～３００ｋＤａであり、前記アセチル化ヒアルロン酸又はその塩の分子量は１０ｋ～１００ｋＤａ、好ましくは１０ｋ～５０ｋＤａ、さらに好ましくは２０ｋ～３０ｋＤａであり、前記加水分解ヒアルロン酸又はその塩の分子量は０．８ｋ～２０ｋＤａ、好ましくは３ｋ～１５ｋＤａ、さらに好ましくは３ｋ～１０ｋＤａである。
例えば、前記ヒアルロン酸又はその塩の分子量は１００ｋＤａ、１１０ｋＤａ、１２０ｋＤａ、１３０ｋＤａ、１４０ｋＤａ、１５０ｋＤａ、１６０ｋＤａ、１７０ｋＤａ、１８０ｋＤａ、１９０ｋＤａ、２００ｋＤａ、２１０ｋＤａ、２２０ｋＤａ、２３０ｋＤａ、２４０ｋＤａ、２５０ｋＤａ、２６０ｋＤａ、２７０ｋＤａ、２８０ｋＤａ、２９０ｋＤａ、３００ｋＤａ、３５０ｋＤａ、４００ｋＤａ、４５０ｋＤａ、５００ｋＤａ又はこれらの間の任意の範囲であってもよく、
前記アセチル化ヒアルロン酸又はその塩の分子量は１０ｋＤａ、２０ｋＤａ、３０ｋＤａ、４０ｋＤａ、５０ｋＤａ、６０ｋＤａ、７０ｋＤａ、８０ｋＤａ、９０ｋＤａ、１００ｋＤａ又はこれらの間の任意の範囲であってもよく、
前記加水分解ヒアルロン酸又はその塩の分子量は０．８ｋＤａ、０．９ｋＤａ、１ｋＤａ、２ｋＤａ、３ｋＤａ、４ｋＤａ、５ｋＤａ、６ｋＤａ、７ｋＤａ、８ｋＤａ、９ｋＤａ、１０ｋＤａ、１１ｋＤａ、１２ｋＤａ、１３ｋＤａ、１４ｋＤａ、１５ｋＤａ、１６ｋＤａ、１７ｋＤａ、１８ｋＤａ、１９ｋＤａ、２０ｋＤａ又はこれらの間の任意の範囲であってもよい。
前記アセチル化ヒアルロン酸又はその塩の分子量は１０ｋＤａ、２０ｋＤａ、３０ｋＤａ、４０ｋＤａ、５０ｋＤａ、６０ｋＤａ、７０ｋＤａ、８０ｋＤａ、９０ｋＤａ、１００ｋＤａ又はこれらの間の任意の範囲であってもよく、
前記加水分解ヒアルロン酸又はその塩の分子量は０．８ｋＤａ、０．９ｋＤａ、１ｋＤａ、２ｋＤａ、３ｋＤａ、４ｋＤａ、５ｋＤａ、６ｋＤａ、７ｋＤａ、８ｋＤａ、９ｋＤａ、１０ｋＤａ、１１ｋＤａ、１２ｋＤａ、１３ｋＤａ、１４ｋＤａ、１５ｋＤａ、１６ｋＤａ、１７ｋＤａ、１８ｋＤａ、１９ｋＤａ、２０ｋＤａ又はこれらの間の任意の範囲であってもよい。
本発明の好ましい特定実施形態において、前記アセチル化ヒアルロン酸又はその塩のアセチル含有量は２０～３０ｗｔ％である。
例えば、アセチル化ヒアルロン酸又はその塩のアセチル含有量は、例えば、２０ｗｔ％、２１ｗｔ％、２２ｗｔ％、２３ｗｔ％、２４ｗｔ％、２５ｗｔ％、２６ｗｔ％、２７ｗｔ％、２８ｗｔ％、２９ｗｔ％、３０ｗｔ％又はこれらの間の任意の範囲であってもよい。
本発明の好ましい特定実施形態において、前記ヒアルロン酸組成物は、ヒアルロン酸又はその塩と、アセチル化ヒアルロン酸又はその塩と、加水分解ヒアルロン酸又はその塩とからなる。
前記ヒアルロン酸塩、アセチル化ヒアルロン酸塩又は加水分解ヒアルロン酸塩とは、金属イオン塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩などであり、一般的にはナトリウム塩である。
本発明の好ましい特定実施形態において、前記ヒアルロン酸組成物は、ヒアルロン酸又はその塩と、アセチル化ヒアルロン酸又はその塩と、加水分解ヒアルロン酸又はその塩と、を含み、
ヒアルロン酸組成物において、
前記ヒアルロン酸又はその塩は２０～６０重量％、好ましくは２５～５５重量％、さらに好ましくは２５～４０重量％であり、
前記アセチル化ヒアルロン酸又はその塩は１０～５０重量％、好ましくは１５～４５重量％、さらに好ましくは２０～３５重量％であり、
前記加水分解ヒアルロン酸又はその塩は３０～７０重量％、好ましくは３０～６０重量％、さらに好ましくは４０～５５重量％である。
ヒアルロン酸組成物において、
前記ヒアルロン酸又はその塩は２０～６０重量％、好ましくは２５～５５重量％、さらに好ましくは２５～４０重量％であり、
前記アセチル化ヒアルロン酸又はその塩は１０～５０重量％、好ましくは１５～４５重量％、さらに好ましくは２０～３５重量％であり、
前記加水分解ヒアルロン酸又はその塩は３０～７０重量％、好ましくは３０～６０重量％、さらに好ましくは４０～５５重量％である。
本発明の好ましい特定実施形態において、前記ヒアルロン酸組成物は、ヒアルロン酸又はその塩と、アセチル化ヒアルロン酸又はその塩と、加水分解ヒアルロン酸又はその塩と、を含み、
ヒアルロン酸組成物において、
前記ヒアルロン酸又はその塩は２０～６０重量％、好ましくは２５～５５重量％、さらに好ましくは２５～４０重量％であり、
前記アセチル化ヒアルロン酸又はその塩は１０～５０重量％、好ましくは１５～４５重量％、さらに好ましくは２０～３５重量％であり、
前記加水分解ヒアルロン酸又はその塩は３０～７０重量％、好ましくは３０～６０重量％、さらに好ましくは４０～５５重量％であり、
前記ヒアルロン酸又はその塩の分子量は１００ｋ～５００ｋＤａ、好ましくは１５０ｋ～３００ｋＤａ、さらに好ましくは２１０ｋ～３００ｋＤａであり、
前記アセチル化ヒアルロン酸又はその塩の分子量は１０ｋ～１００ｋＤａ、好ましくは１０ｋ～５０ｋＤａ、さらに好ましくは２０ｋ～３０ｋＤａであり、
前記加水分解ヒアルロン酸又はその塩の分子量は０．８ｋ～２０ｋＤａ、好ましくは３ｋ～１５ｋＤａ、さらに好ましくは３ｋ～１０ｋＤａである。
ヒアルロン酸組成物において、
前記ヒアルロン酸又はその塩は２０～６０重量％、好ましくは２５～５５重量％、さらに好ましくは２５～４０重量％であり、
前記アセチル化ヒアルロン酸又はその塩は１０～５０重量％、好ましくは１５～４５重量％、さらに好ましくは２０～３５重量％であり、
前記加水分解ヒアルロン酸又はその塩は３０～７０重量％、好ましくは３０～６０重量％、さらに好ましくは４０～５５重量％であり、
前記ヒアルロン酸又はその塩の分子量は１００ｋ～５００ｋＤａ、好ましくは１５０ｋ～３００ｋＤａ、さらに好ましくは２１０ｋ～３００ｋＤａであり、
前記アセチル化ヒアルロン酸又はその塩の分子量は１０ｋ～１００ｋＤａ、好ましくは１０ｋ～５０ｋＤａ、さらに好ましくは２０ｋ～３０ｋＤａであり、
前記加水分解ヒアルロン酸又はその塩の分子量は０．８ｋ～２０ｋＤａ、好ましくは３ｋ～１５ｋＤａ、さらに好ましくは３ｋ～１０ｋＤａである。
本発明の好ましい特定実施形態において、前記ヒアルロン酸組成物は、ヒアルロン酸又はその塩と、アセチル化ヒアルロン酸又はその塩と、加水分解ヒアルロン酸又はその塩と、を含み、
ヒアルロン酸組成物に占める重量百分率として、
前記ヒアルロン酸又はその塩は２０～６０重量％、好ましくは２５～５５重量％、さらに好ましくは２５～４０重量％であり、
前記アセチル化ヒアルロン酸又はその塩は１０～５０重量％、好ましくは１５～４５重量％、さらに好ましくは２０～３５重量％であり、
前記加水分解ヒアルロン酸又はその塩は３０～７０重量％、好ましくは３０～６０重量％、さらに好ましくは４０～５５重量％であり、
前記ヒアルロン酸又はその塩の分子量は１００ｋ～５００ｋＤａ、好ましくは１５０ｋ～３００ｋＤａ、さらに好ましくは２１０ｋ～３００ｋＤａであり、
前記アセチル化ヒアルロン酸又はその塩の分子量は１０ｋ～１００ｋＤａ、好ましくは１０ｋ～５０ｋＤａ、さらに好ましくは２０ｋ～３０ｋＤａであり、
前記加水分解ヒアルロン酸又はその塩の分子量は０．８ｋ～２０ｋＤａ、好ましくは３ｋ～１５ｋＤａ、さらに好ましくは３ｋ～１０ｋＤａであり、前記アセチル化ヒアルロン酸又はその塩のアセチル含有量は２０～３０ｗｔ％である。
ヒアルロン酸組成物に占める重量百分率として、
前記ヒアルロン酸又はその塩は２０～６０重量％、好ましくは２５～５５重量％、さらに好ましくは２５～４０重量％であり、
前記アセチル化ヒアルロン酸又はその塩は１０～５０重量％、好ましくは１５～４５重量％、さらに好ましくは２０～３５重量％であり、
前記加水分解ヒアルロン酸又はその塩は３０～７０重量％、好ましくは３０～６０重量％、さらに好ましくは４０～５５重量％であり、
前記ヒアルロン酸又はその塩の分子量は１００ｋ～５００ｋＤａ、好ましくは１５０ｋ～３００ｋＤａ、さらに好ましくは２１０ｋ～３００ｋＤａであり、
前記アセチル化ヒアルロン酸又はその塩の分子量は１０ｋ～１００ｋＤａ、好ましくは１０ｋ～５０ｋＤａ、さらに好ましくは２０ｋ～３０ｋＤａであり、
前記加水分解ヒアルロン酸又はその塩の分子量は０．８ｋ～２０ｋＤａ、好ましくは３ｋ～１５ｋＤａ、さらに好ましくは３ｋ～１０ｋＤａであり、前記アセチル化ヒアルロン酸又はその塩のアセチル含有量は２０～３０ｗｔ％である。
本発明に係るヒアルロン酸組成物の作用機構は以下のように推定される。ヒアルロン酸又はその塩は極めて小さな網状構造に相当し、皮膚の表層に分布しており、アセチル化ヒアルロン酸又はその塩はアセチル基を有するため、親油性を持ち、皮膚と親和性があり、チャンネルを形成することができ、加水分解ヒアルロン酸又はその塩はアセチル化ヒアルロン酸又はその塩によるチャンネルを介して皮膚層まで素早く浸透し、加水分解ヒアルロン酸又はその塩はヒアルロン酸又はその塩と混合されることで皮膚のバリアをすばやく開き、栄養素、加水分解ヒアルロン酸又はその塩及びヒアルロン酸又はその塩と結合する栄養素は皮膚に入り、活性分子の吸収、例えばスキンケア用品中の油溶性活性成分や水溶性活性成分の吸収を促進し、消毒製品、医薬品、ドレッシング又はゲル医療機器中の他の活性成分の吸収を促進する。
本発明は、
ヒアルロン酸又はその塩、アセチル化ヒアルロン酸又はその塩、及び加水分解ヒアルロン酸又はその塩を溶解して、溶液を得るステップと、
得られた溶液を噴霧乾燥処理して、ヒアルロン酸組成物を得るステップと、を含むヒアルロン酸組成物の調製方法を提供する。
ヒアルロン酸又はその塩、アセチル化ヒアルロン酸又はその塩、及び加水分解ヒアルロン酸又はその塩を溶解して、溶液を得るステップと、
得られた溶液を噴霧乾燥処理して、ヒアルロン酸組成物を得るステップと、を含むヒアルロン酸組成物の調製方法を提供する。
本発明の好ましい特定実施形態において、噴霧乾燥では、入口温度が１２０～１５０℃であり、出口温度が８０～１００℃であり、好ましくは、霧化周波数が３０～５０Ｈｚである。
噴霧乾燥では、入口温度は、例えば、１２０℃、１２５℃、１３０℃、１３５℃、１４０℃、１４５℃、１５０℃又はこれらの間の任意の範囲であってもよく、
出口速度は、例えば、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、１００℃又はこれらの間の任意の範囲であってもよい。
出口速度は、例えば、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、１００℃又はこれらの間の任意の範囲であってもよい。
霧化速度は、例えば、３０Ｈｚ、３５Ｈｚ、４０Ｈｚ、４５Ｈｚ、５０Ｈｚ又はこれらの間の任意の範囲であってもよい。
本発明の好ましい特定実施形態において、噴霧乾燥処理を行って得られたヒアルロン酸組成物は１００～２００メッシュを通過することができる微細な粒子である。
本発明は、活性成分と、前記ヒアルロン酸組成物又は前記調製方法により調製されるヒアルロン酸組成物と、を含む、活性成分の吸収を促進する組成物を提供する。
前記活性成分は当業者に公知の活性成分、例えばスキンケア用品分野における活性成分、医薬品中の活性成分、消毒製品中の活性成分、ドレッシング中の活性成分又はゲル医療機器中の活性成分であってもよい。
前記ゲル医療機器とは、経口鼻スプレー、リペアジェルなどに用いる医療機器である。
本発明の好ましい特定実施形態において、前記活性成分は水溶性活性成分及び／又は油溶性活性成分である。
前記水溶性活性成分とは水に可溶な活性成分を指し、当業者に公知のスキンケア用品又はゲル医療機器用の任意の水溶性活性成分、例えばトラネキサム酸、ニコチンアミド、ビタミンＣ、エルゴチオネイン、２～１０個のアミノ酸を含む低分子ペプチド、アミノ酪酸、デオキシリボ核酸、プロキシレン又はエクトインであってもよい。
前記油溶性活性成分とは水に不溶であってもよい活性成分を指し、当業者に公知のスキンケア用品又はゲル医療機器用の任意の油溶性活性成分、例えばアスタキサンチン、サリチル酸、フェルラ酸、フェニルエチルレゾルシノール、レスベラトロール、ウンデシレノイルフェニルアラニン又はエチルビスイミノメチルグアヤコールマンガンクロリドであってもよい。
本発明の好ましい特定実施形態において、前記活性成分と前記ヒアルロン酸組成物との質量比が１：５～５：１、好ましくは１：４～４：１である。
例えば、前記活性成分と前記ヒアルロン酸組成物との質量比（活性成分／ヒアルロン酸組成物）が１：５、１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１又はこれらの間の任意の範囲である。
本発明は、前記ヒアルロン酸組成物又は前記調製方法により調製されるヒアルロン酸組成物の活性成分吸収改善における使用を提供し、好ましくは、前記活性成分は水溶性活性成分及び／又は油溶性活性成分である。
本発明の好ましい特定実施形態において、前記水溶性活性成分はトラネキサム酸、ニコチンアミド、ビタミンＣ、エルゴチオネイン、２～１０個のアミノ酸を含む低分子ペプチド、アミノ酪酸、デオキシリボ核酸、プロキシレン又はエクトインであり、前記油溶性活性成分はアスタキサンチン、サリチル酸、フェルラ酸、フェニルエチルレゾルシノール、レスベラトロール、ウンデシレノイルフェニルアラニン又はエチルビスイミノメチルグアヤコールマンガンクロリドである。
本発明は、前記組成物を含む製品を提供する。
本発明の好ましい特定実施形態において、製品に占める重量百分率として、前記ヒアルロン酸組成物は０．１～２質量％、好ましくは０．５～１．５質量％である。
例えば、製品において、前記ヒアルロン酸組成物は、０．１質量％、０．２質量％、０．３質量％、０．４質量％、０．５質量％、０．６質量％、０．７質量％、０．８質量％、０．９質量％、１質量％、２質量％又はこれらの間の任意の範囲であってもよい。
本発明の好ましい特定実施形態において、前記製品はスキンケア用品、消毒製品、医薬品、ドレッシング、又はゲル医療機器である。
本発明の好ましい特定実施形態において、前記スキンケア用品はトナー、エッセンス、クリーム、マスク、ローション又は他のボディケア製品である。
本発明の好ましい特定実施形態において、前記製品は他の補助材料をさらに含み、前記補助材料は本分野に公知の任意の補助材料であり、例えば前記スキンケア用品の補助材料はブチレングリコール、ペンチレングリコール、グリセリン、カプリル酸／カプリルトリグリセリド、ホホバ油、水添レシチン、キサンタンガム、カルボマー、トリエタノールアミン、ポロキサマー、トラネキサム酸、アスタキサンチン、エチルパラベンなどであってもよい。
本発明は、前記ヒアルロン酸組成物又は前記調製方法により調製されるヒアルロン酸組成物の製品分野における使用を提供し、好ましくは、製品において、前記ヒアルロン酸組成物は０．１～２重量％、好ましくは０．５～１．５重量％である。
本発明の好ましい特定実施形態において、前記製品はスキンケア用品、消毒製品、医薬品、ドレッシング、又はゲル医療機器である。
本発明では、上記のヒアルロン酸組成物を使用することによって、製品例えばスキンケア用品、医薬品、消毒製品、ドレッシング又はゲル医療機器中の活性成分の吸収を促進し、活性成分の経皮吸収率を高めることができる。
本発明では、試験に使用される材料及び試験方法について一般的及び／又は具体的に説明し、以下の実施例において、特に断らない限り、％はｗｔ％、すなわち重量百分率を示す。使用した試薬又は器具は製造メーカーが明記されていない場合、いずれも市場で購入することができる通常の試薬製品である。
実施例１
分子量４００ｋＤａのヒアルロン酸ナトリウム２０ｇ、分子量１００ｋＤａのアセチル化ヒアルロン酸ナトリウム１０ｇ、分子量１８ｋＤａの加水分解ヒアルロン酸ナトリウム７０ｇを精密に秤量し、均一に混和した後、精製水１０００ｍｌを添加し、１０％の水溶液を調製し、噴霧乾燥方式によって処理した。入口温度を１２５℃、出口温度を９０℃、アトマイザー周波数を４０Ｈｚに設定して、均一で微細な粉末を得た。
分子量４００ｋＤａのヒアルロン酸ナトリウム２０ｇ、分子量１００ｋＤａのアセチル化ヒアルロン酸ナトリウム１０ｇ、分子量１８ｋＤａの加水分解ヒアルロン酸ナトリウム７０ｇを精密に秤量し、均一に混和した後、精製水１０００ｍｌを添加し、１０％の水溶液を調製し、噴霧乾燥方式によって処理した。入口温度を１２５℃、出口温度を９０℃、アトマイザー周波数を４０Ｈｚに設定して、均一で微細な粉末を得た。
実施例２
分子量２５０ｋＤａのヒアルロン酸ナトリウム３０ｇ、分子量３０ｋＤａのアセチル化ヒアルロン酸ナトリウム３０ｇ、分子量１０ｋＤａの加水分解ヒアルロン酸ナトリウム４０ｇを精密に秤量し、均一に混和した後、精製水２０００ｍｌを添加し、５％の水溶液を調製し、噴霧乾燥方式によって処理した。入口温度を１２５℃、出口温度を９０℃、アトマイザー周波数を４０Ｈｚにして、均一で微細な粉末を得た。
分子量２５０ｋＤａのヒアルロン酸ナトリウム３０ｇ、分子量３０ｋＤａのアセチル化ヒアルロン酸ナトリウム３０ｇ、分子量１０ｋＤａの加水分解ヒアルロン酸ナトリウム４０ｇを精密に秤量し、均一に混和した後、精製水２０００ｍｌを添加し、５％の水溶液を調製し、噴霧乾燥方式によって処理した。入口温度を１２５℃、出口温度を９０℃、アトマイザー周波数を４０Ｈｚにして、均一で微細な粉末を得た。
実施例３
分子量２８０ｋＤａのヒアルロン酸ナトリウム３５ｇ、分子量２５ｋＤａのアセチル化ヒアルロン酸ナトリウム２５ｇ、分子量８ｋＤａの加水分解ヒアルロン酸ナトリウム４０ｇを精密に秤量し、均一に混和した後、精製水３０００ｍｌを添加し、３．３３％の水溶液を調製し、噴霧乾燥方式によって処理した。入口温度を１２５℃、出口温度を９０℃、アトマイザー周波数を４０Ｈｚに設定して、均一で微細な粉末を得た。
分子量２８０ｋＤａのヒアルロン酸ナトリウム３５ｇ、分子量２５ｋＤａのアセチル化ヒアルロン酸ナトリウム２５ｇ、分子量８ｋＤａの加水分解ヒアルロン酸ナトリウム４０ｇを精密に秤量し、均一に混和した後、精製水３０００ｍｌを添加し、３．３３％の水溶液を調製し、噴霧乾燥方式によって処理した。入口温度を１２５℃、出口温度を９０℃、アトマイザー周波数を４０Ｈｚに設定して、均一で微細な粉末を得た。
実施例４
分子量３００ｋＤａのヒアルロン酸ナトリウム２５ｇ、分子量３０ｋＤａのアセチル化ヒアルロン酸ナトリウム２０ｇ、分子量５ｋＤａの加水分解ヒアルロン酸ナトリウム５５ｇを精密に秤量し、均一に混和した後、精製水３０００ｍｌを添加し、３．３３％の水溶液を調製し、噴霧乾燥方式によって処理した。入口温度を１２５℃、出口温度を９０℃、アトマイザー周波数を４０Ｈｚに設定して、均一で微細な粉末を得た。
分子量３００ｋＤａのヒアルロン酸ナトリウム２５ｇ、分子量３０ｋＤａのアセチル化ヒアルロン酸ナトリウム２０ｇ、分子量５ｋＤａの加水分解ヒアルロン酸ナトリウム５５ｇを精密に秤量し、均一に混和した後、精製水３０００ｍｌを添加し、３．３３％の水溶液を調製し、噴霧乾燥方式によって処理した。入口温度を１２５℃、出口温度を９０℃、アトマイザー周波数を４０Ｈｚに設定して、均一で微細な粉末を得た。
実施例５
分子量２５０ｋＤａのヒアルロン酸ナトリウム４０ｇ、分子量２８ｋＤａのアセチル化ヒアルロン酸ナトリウム３５ｇ、分子量３ｋＤａの加水分解ヒアルロン酸ナトリウム４５ｇを精密に秤量し、均一に混和した後、精製水３０００ｍｌを添加し、３．３３％の水溶液を調製し、噴霧乾燥方式によって処理した。入口温度を１２５℃、出口温度を９０℃、アトマイザー周波数を４０Ｈｚに設定して、均一で微細な粉末を得た。
分子量２５０ｋＤａのヒアルロン酸ナトリウム４０ｇ、分子量２８ｋＤａのアセチル化ヒアルロン酸ナトリウム３５ｇ、分子量３ｋＤａの加水分解ヒアルロン酸ナトリウム４５ｇを精密に秤量し、均一に混和した後、精製水３０００ｍｌを添加し、３．３３％の水溶液を調製し、噴霧乾燥方式によって処理した。入口温度を１２５℃、出口温度を９０℃、アトマイザー周波数を４０Ｈｚに設定して、均一で微細な粉末を得た。
実施例６
分子量２１０ｋＤａのヒアルロン酸ナトリウム３０ｇ、分子量２０ｋＤａのアセチル化ヒアルロン酸ナトリウム２０ｇ、分子量３ｋＤａの加水分解ヒアルロン酸ナトリウム５０ｇを精密に秤量し、均一に混和した後、精製水３０００ｍｌを添加し、３．３３％の水溶液を調製し、噴霧乾燥方式によって処理した。入口温度を１２５℃、出口温度を９０℃、アトマイザー周波数を４０Ｈｚに設定して、均一で微細な粉末を得た。
分子量２１０ｋＤａのヒアルロン酸ナトリウム３０ｇ、分子量２０ｋＤａのアセチル化ヒアルロン酸ナトリウム２０ｇ、分子量３ｋＤａの加水分解ヒアルロン酸ナトリウム５０ｇを精密に秤量し、均一に混和した後、精製水３０００ｍｌを添加し、３．３３％の水溶液を調製し、噴霧乾燥方式によって処理した。入口温度を１２５℃、出口温度を９０℃、アトマイザー周波数を４０Ｈｚに設定して、均一で微細な粉末を得た。
実施例７
分子量１５０ｋＤａのヒアルロン酸ナトリウム５０ｇ、分子量４５ｋＤａのアセチル化ヒアルロン酸ナトリウム１５ｇ、分子量３ｋＤａの加水分解ヒアルロン酸ナトリウム３５ｇを精密に秤量し、均一に混和した後、精製水１０００ｍｌを添加し、１０％の水溶液を調製し、噴霧乾燥方式によって処理した。入口温度を１２０℃、出口温度を１００℃、アトマイザー周波数を５０Ｈｚに設定して、均一で微細な粉末を得た。
分子量１５０ｋＤａのヒアルロン酸ナトリウム５０ｇ、分子量４５ｋＤａのアセチル化ヒアルロン酸ナトリウム１５ｇ、分子量３ｋＤａの加水分解ヒアルロン酸ナトリウム３５ｇを精密に秤量し、均一に混和した後、精製水１０００ｍｌを添加し、１０％の水溶液を調製し、噴霧乾燥方式によって処理した。入口温度を１２０℃、出口温度を１００℃、アトマイザー周波数を５０Ｈｚに設定して、均一で微細な粉末を得た。
実施例８
分子量３００ｋＤａのヒアルロン酸ナトリウム５５ｇ、分子量１０ｋＤａのアセチル化ヒアルロン酸ナトリウム１５ｇ、分子量１５ｋＤａの加水分解ヒアルロン酸ナトリウム３０ｇを精密に秤量し、均一に混和した後、精製水２０００ｍｌを添加し、５％の水溶液を調製し、噴霧乾燥方式によって処理した。入口温度を１４０℃、出口温度を８０℃、アトマイザー周波数を３０Ｈｚに設定して、均一で微細な粉末を得た。
分子量３００ｋＤａのヒアルロン酸ナトリウム５５ｇ、分子量１０ｋＤａのアセチル化ヒアルロン酸ナトリウム１５ｇ、分子量１５ｋＤａの加水分解ヒアルロン酸ナトリウム３０ｇを精密に秤量し、均一に混和した後、精製水２０００ｍｌを添加し、５％の水溶液を調製し、噴霧乾燥方式によって処理した。入口温度を１４０℃、出口温度を８０℃、アトマイザー周波数を３０Ｈｚに設定して、均一で微細な粉末を得た。
実施例９
分子量２００ｋＤａのヒアルロン酸ナトリウム２５ｇ、分子量４０ｋＤａのアセチル化ヒアルロン酸ナトリウム１５ｇ、分子量１２ｋＤａの加水分解ヒアルロン酸ナトリウム６０ｇを精密に秤量し、均一に混和した後、精製水３０００ｍｌを添加し、３．３３％の水溶液を調製し、噴霧乾燥方式によって処理した。入口温度を１５０℃、出口温度を８０℃、アトマイザー周波数を５０Ｈｚに設定して、均一で微細な粉末を得た。
分子量２００ｋＤａのヒアルロン酸ナトリウム２５ｇ、分子量４０ｋＤａのアセチル化ヒアルロン酸ナトリウム１５ｇ、分子量１２ｋＤａの加水分解ヒアルロン酸ナトリウム６０ｇを精密に秤量し、均一に混和した後、精製水３０００ｍｌを添加し、３．３３％の水溶液を調製し、噴霧乾燥方式によって処理した。入口温度を１５０℃、出口温度を８０℃、アトマイザー周波数を５０Ｈｚに設定して、均一で微細な粉末を得た。
実施例１０
分子量１８０ｋＤａのヒアルロン酸ナトリウム２５ｇ、分子量５０ｋＤａのアセチル化ヒアルロン酸ナトリウム４５ｇ、分子量１５ｋＤａの加水分解ヒアルロン酸ナトリウム３０ｇを精密に秤量し、均一に混和した後、精製水１０００ｍｌを添加し、１０％の水溶液を調製し、噴霧乾燥方式によって処理した。入口温度を１２０℃、出口温度を１００℃、アトマイザー周波数を３０Ｈｚに設定して、均一で微細な粉末を得た。
分子量１８０ｋＤａのヒアルロン酸ナトリウム２５ｇ、分子量５０ｋＤａのアセチル化ヒアルロン酸ナトリウム４５ｇ、分子量１５ｋＤａの加水分解ヒアルロン酸ナトリウム３０ｇを精密に秤量し、均一に混和した後、精製水１０００ｍｌを添加し、１０％の水溶液を調製し、噴霧乾燥方式によって処理した。入口温度を１２０℃、出口温度を１００℃、アトマイザー周波数を３０Ｈｚに設定して、均一で微細な粉末を得た。
実施例１１
分子量１００ｋＤａのヒアルロン酸ナトリウム６０ｇ、分子量１０ｋＤａのアセチル化ヒアルロン酸ナトリウム１０ｇ、分子量０．８ｋＤａの加水分解ヒアルロン酸ナトリウム３０ｇを精密に秤量し、均一に混和した後、精製水１０００ｍｌを添加し、１０％の水溶液を調製し、噴霧乾燥方式によって処理した。入口温度を１２５℃、出口温度を９０℃、アトマイザー周波数を４０Ｈｚに設定して、均一で微細な粉末を得た。
分子量１００ｋＤａのヒアルロン酸ナトリウム６０ｇ、分子量１０ｋＤａのアセチル化ヒアルロン酸ナトリウム１０ｇ、分子量０．８ｋＤａの加水分解ヒアルロン酸ナトリウム３０ｇを精密に秤量し、均一に混和した後、精製水１０００ｍｌを添加し、１０％の水溶液を調製し、噴霧乾燥方式によって処理した。入口温度を１２５℃、出口温度を９０℃、アトマイザー周波数を４０Ｈｚに設定して、均一で微細な粉末を得た。
実施例１２
分子量５００ｋＤａのヒアルロン酸ナトリウム２０ｇ、分子量８０ｋＤａのアセチル化ヒアルロン酸ナトリウム５０ｇ、分子量２０ｋＤａの加水分解ヒアルロン酸ナトリウム３０ｇを精密に秤量し、均一に混和した後、精製水１０００ｍｌを添加し、１０％の水溶液を調製し、噴霧乾燥方式によって処理した。入口温度を１２５℃、出口温度を９０℃、アトマイザー周波数を４０Ｈｚに設定して、均一で微細な粉末を得た。
分子量５００ｋＤａのヒアルロン酸ナトリウム２０ｇ、分子量８０ｋＤａのアセチル化ヒアルロン酸ナトリウム５０ｇ、分子量２０ｋＤａの加水分解ヒアルロン酸ナトリウム３０ｇを精密に秤量し、均一に混和した後、精製水１０００ｍｌを添加し、１０％の水溶液を調製し、噴霧乾燥方式によって処理した。入口温度を１２５℃、出口温度を９０℃、アトマイザー周波数を４０Ｈｚに設定して、均一で微細な粉末を得た。
実施例１３
分子量５００ｋＤａのヒアルロン酸ナトリウム１０ｇ、分子量８０ｋＤａのアセチル化ヒアルロン酸ナトリウム６０ｇ、分子量２０ｋＤａの加水分解ヒアルロン酸ナトリウム３０ｇを精密に秤量し、均一に混和した後、精製水２０００ｍｌを添加し、５％の水溶液を調製し、噴霧乾燥方式によって処理した。入口温度を１２５℃、出口温度を９０℃、アトマイザー周波数を４０Ｈｚに設定して、均一で微細な粉末を得た。
分子量５００ｋＤａのヒアルロン酸ナトリウム１０ｇ、分子量８０ｋＤａのアセチル化ヒアルロン酸ナトリウム６０ｇ、分子量２０ｋＤａの加水分解ヒアルロン酸ナトリウム３０ｇを精密に秤量し、均一に混和した後、精製水２０００ｍｌを添加し、５％の水溶液を調製し、噴霧乾燥方式によって処理した。入口温度を１２５℃、出口温度を９０℃、アトマイザー周波数を４０Ｈｚに設定して、均一で微細な粉末を得た。
比較例１
分子量２８０ｋＤａのヒアルロン酸ナトリウム３５ｇ、分子量２５ｋＤａのアセチル化ヒアルロン酸ナトリウム２５ｇ、分子量８ｋＤａの加水分解ヒアルロン酸ナトリウム４０ｇを精密に秤量し、以上の３種類の材料粉末を撹拌器で撹拌して十分に混合し、使用に備えた。
分子量２８０ｋＤａのヒアルロン酸ナトリウム３５ｇ、分子量２５ｋＤａのアセチル化ヒアルロン酸ナトリウム２５ｇ、分子量８ｋＤａの加水分解ヒアルロン酸ナトリウム４０ｇを精密に秤量し、以上の３種類の材料粉末を撹拌器で撹拌して十分に混合し、使用に備えた。
比較例２
分子量２８０ｋＤａのヒアルロン酸ナトリウム３５ｇ及び分子量２５ｋＤａのアセチル化ヒアルロン酸ナトリウム２５ｇを精密に秤量し、均一に混和した後、精製水３０００ｍｌを添加し、３．３３％の水溶液を調製し、噴霧乾燥方式によって処理した。入口温度を１２５℃、出口温度を９０℃、アトマイザー周波数を４０Ｈｚに設定して、均一で微細な粉末を得た。
分子量２８０ｋＤａのヒアルロン酸ナトリウム３５ｇ及び分子量２５ｋＤａのアセチル化ヒアルロン酸ナトリウム２５ｇを精密に秤量し、均一に混和した後、精製水３０００ｍｌを添加し、３．３３％の水溶液を調製し、噴霧乾燥方式によって処理した。入口温度を１２５℃、出口温度を９０℃、アトマイザー周波数を４０Ｈｚに設定して、均一で微細な粉末を得た。
比較例３
分子量２８０ｋＤａのヒアルロン酸ナトリウム３５ｇ及び分子量８ｋＤａの加水分解ヒアルロン酸ナトリウム４０ｇを精密に秤量し、均一に混和した後、精製水３０００ｍｌを添加し、３．３３％の水溶液を調製し、噴霧乾燥方式によって処理した。入口温度を１２５℃、出口温度を９０℃、アトマイザー周波数を４０Ｈｚに設定して、均一で微細な粉末を得た。
分子量２８０ｋＤａのヒアルロン酸ナトリウム３５ｇ及び分子量８ｋＤａの加水分解ヒアルロン酸ナトリウム４０ｇを精密に秤量し、均一に混和した後、精製水３０００ｍｌを添加し、３．３３％の水溶液を調製し、噴霧乾燥方式によって処理した。入口温度を１２５℃、出口温度を９０℃、アトマイザー周波数を４０Ｈｚに設定して、均一で微細な粉末を得た。
比較例４
分子量２５ｋＤａのアセチル化ヒアルロン酸ナトリウム２５ｇ及び分子量８ｋＤａの加水分解ヒアルロン酸ナトリウム４０ｇを精密に秤量し、均一に混和した後、精製水３０００ｍｌを添加し、３．３３％の水溶液を調製し、噴霧乾燥方式によって処理した。入口温度を１２５℃、出口温度を９０℃、アトマイザー周波数を４０Ｈｚに設定して、均一で微細な粉末を得た。
分子量２５ｋＤａのアセチル化ヒアルロン酸ナトリウム２５ｇ及び分子量８ｋＤａの加水分解ヒアルロン酸ナトリウム４０ｇを精密に秤量し、均一に混和した後、精製水３０００ｍｌを添加し、３．３３％の水溶液を調製し、噴霧乾燥方式によって処理した。入口温度を１２５℃、出口温度を９０℃、アトマイザー周波数を４０Ｈｚに設定して、均一で微細な粉末を得た。
実験例１ 溶解性
実施例１～１３及び比較例１～４で得た粉末２．０ｇをそれぞれ２５０ｍｌのビーカーに量り、２５℃の精製水を加えて、３００ｒｐｍの撹拌速度で撹拌し、完全に溶解するのに要する時間を記録し、その結果を表３に示す。
実施例１～１３及び比較例１～４で得た粉末２．０ｇをそれぞれ２５０ｍｌのビーカーに量り、２５℃の精製水を加えて、３００ｒｐｍの撹拌速度で撹拌し、完全に溶解するのに要する時間を記録し、その結果を表３に示す。
表３から明らかなように、実施例１～１３で得た組成物は溶解性に優れ、溶解時間が２５ｍｉｎ未満である一方、比較例１～４で得た組成物は溶解時間が２９ｍｉｎ以上と長く、前記本発明の前記組成物は溶解性に優れる。
実験例２ 粒子径検出
実施例１～１３及び比較例１～４のサンプル約１０ｇをそれぞれＷ０とし、これを２００メッシュの標準篩にかけて、篩を通過したサンプルを集め、重量を量って、Ｗ１とし、通過率＝Ｗ１／Ｗ０×１００重量％であり、その結果を表４に示す。
実施例１～１３及び比較例１～４のサンプル約１０ｇをそれぞれＷ０とし、これを２００メッシュの標準篩にかけて、篩を通過したサンプルを集め、重量を量って、Ｗ１とし、通過率＝Ｗ１／Ｗ０×１００重量％であり、その結果を表４に示す。
表４から明らかなように、実施例１～１３で得た組成物を２００メッシュの篩に掛けた結果、通過率は８５％以上であり、得られた組成物の粒子径が小さく、粒子径のサイズが均一であることを示し、一方、比較例の通過率は８３重量％以下であり、このことから、本発明の前記組成物は粒子径が小さく均一であることが示された。
実験例３ 吸収度評価
実施例１～１３及び比較例１～４で得た組成物を用いて２％の水溶液をそれぞれ調製し、サンプル０．２５ｍｌをボランティアの腕の内側皮膚に４ｃｍ＊４ｃｍ領域に塗布し、塗布において、ボランティアは主観的感覚を通じてサンプルが完全に吸収されるのに要する時間を記録して評価し、実験結果を表５に示す。
実施例１～１３及び比較例１～４で得た組成物を用いて２％の水溶液をそれぞれ調製し、サンプル０．２５ｍｌをボランティアの腕の内側皮膚に４ｃｍ＊４ｃｍ領域に塗布し、塗布において、ボランティアは主観的感覚を通じてサンプルが完全に吸収されるのに要する時間を記録して評価し、実験結果を表５に示す。
表５から明らかなように、実施例１～１３で得た組成物は吸収速度が速く、完全吸収に要する時間が２４ｓ以下である一方、比較例１～４に記載の組成物は完全吸収に要する時間が２６ｓ以上であり、このことから、本発明に記載の組成物の吸収速度は速いことが示された。
適用例
経皮吸収の検討
浸透促進作用を有するヒアルロン酸組成物が目的物（トラネキサム酸及びアスタキサンチン）に対して経皮吸収促進作用を果たすか否かを観察するために、以下の実験を行った。
経皮吸収の検討
浸透促進作用を有するヒアルロン酸組成物が目的物（トラネキサム酸及びアスタキサンチン）に対して経皮吸収促進作用を果たすか否かを観察するために、以下の実験を行った。
適用検証例１
トラネキサム酸を含有する処方を以下に示す。
トラネキサム酸を含有する処方を以下に示す。
実験ステップ
１、トラネキサム酸含有量方法論
１．１ ＨＰＬＣ検出方法の確立
１．１．１クロマトグラフィー条件
クロマトグラフィーカラム：Ｈｙｐｅｒｓｉｌ社製Ｃ１８カラム（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）
移動相：０．２３％ドデシル硫酸ナトリウム溶液－メタノール（６０：４０、Ｖ／Ｖ）０．２３％ドデシル硫酸ナトリウム溶液の調製：リン酸二水素ナトリウム１８．３ｇに水８００ｍｌを加えて溶解させ、トリエチルアミン８．３ｍｌを加えて均一に混合した後、ドデシル硫酸ナトリウム２．３ｇを加え、振とうさせて溶解し、リン酸でｐＨ値を２．５に調整し、水を１０００ｍｌとなるまで加え、均一に振った。
流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：３５℃
検出波長：２２０ｎｍ
注入量：２０μｌ
１、トラネキサム酸含有量方法論
１．１ ＨＰＬＣ検出方法の確立
１．１．１クロマトグラフィー条件
クロマトグラフィーカラム：Ｈｙｐｅｒｓｉｌ社製Ｃ１８カラム（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）
移動相：０．２３％ドデシル硫酸ナトリウム溶液－メタノール（６０：４０、Ｖ／Ｖ）０．２３％ドデシル硫酸ナトリウム溶液の調製：リン酸二水素ナトリウム１８．３ｇに水８００ｍｌを加えて溶解させ、トリエチルアミン８．３ｍｌを加えて均一に混合した後、ドデシル硫酸ナトリウム２．３ｇを加え、振とうさせて溶解し、リン酸でｐＨ値を２．５に調整し、水を１０００ｍｌとなるまで加え、均一に振った。
流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：３５℃
検出波長：２２０ｎｍ
注入量：２０μｌ
１．１．２線形関係調査
トラネキサム酸対照品２．００５９ｇを精密に秤量し、移動相を用いて１００ｍｌまでメッスアップし、使用に備えた。適量のストック液をそれぞれ移して、移動相を用いて希釈し、濃度０．０１、０．０１、０．１、１、５、１０、２０ｍｇ／ｍｌの標準作動溶液とした。２０μＬを取り、ＨＰＬＣにより各群の２２０ｎｍでのピーク面積（Ａ）を測定し、Ａ値で濃度（ρ）について線形回帰を行い、検量線を算出した。
ここで、線形関係調査の結果を図１に示し、ピーク面積（Ａ）を縦軸に、トラネキサム酸の質量濃度（μｇ／ｍｌ）を横軸にした。
図１から明らかに、線形回帰方程式はｙ＝４２９．５７ｘ－０．８０２７、ｒ２＝１であり、トラネキサム酸は１～２０ｍｇ／ｍｌではピーク面積とは直線性が良好であった。
トラネキサム酸対照品２．００５９ｇを精密に秤量し、移動相を用いて１００ｍｌまでメッスアップし、使用に備えた。適量のストック液をそれぞれ移して、移動相を用いて希釈し、濃度０．０１、０．０１、０．１、１、５、１０、２０ｍｇ／ｍｌの標準作動溶液とした。２０μＬを取り、ＨＰＬＣにより各群の２２０ｎｍでのピーク面積（Ａ）を測定し、Ａ値で濃度（ρ）について線形回帰を行い、検量線を算出した。
ここで、線形関係調査の結果を図１に示し、ピーク面積（Ａ）を縦軸に、トラネキサム酸の質量濃度（μｇ／ｍｌ）を横軸にした。
図１から明らかに、線形回帰方程式はｙ＝４２９．５７ｘ－０．８０２７、ｒ２＝１であり、トラネキサム酸は１～２０ｍｇ／ｍｌではピーク面積とは直線性が良好であった。
１．２ インビトロ経皮吸収性の評価
１．２．１インビトロ浸透実験
ＳＤラットの腹部皮膚を取り（ラットは南京市江寧区青竜山動物繁殖場から購入し、腹部皮膚は実験室で自ら剥ぎ取った）、脂肪、筋肉、粘膜などの組織を除去した後、Ｆｒａｎｚ拡散セルの中間に挟み、３２℃水浴処理を行い、対照群の供給セルには対照品溶液１ｍｌを与え、サンプル群の供給セルには検証処方を同じ濃度で１ｍｌ与えた。受容セルに適量の生理食塩水を入れ、４００ｒ／ｍｉｎで撹拌した。それぞれ０．５、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０、１２．０、２４．０ｈに受容セルから５ｍｌをサンプリングし、同時に生理食塩水５ｍｌを補充した。得られたサンプル溶液を０．２２微多孔ろ過膜でろ過した後、１．１．１に記載のクロマトグラフィー条件で検出し、回帰方程式に代入して薬物の質量濃度を求めた。各サンプリングポイントのサンプルの質量濃度から単位面積当たりの累積透過量（Ｑｎ）を以下の計算式に従って算出し、計算結果を図２に示す。
１．２．１インビトロ浸透実験
ＳＤラットの腹部皮膚を取り（ラットは南京市江寧区青竜山動物繁殖場から購入し、腹部皮膚は実験室で自ら剥ぎ取った）、脂肪、筋肉、粘膜などの組織を除去した後、Ｆｒａｎｚ拡散セルの中間に挟み、３２℃水浴処理を行い、対照群の供給セルには対照品溶液１ｍｌを与え、サンプル群の供給セルには検証処方を同じ濃度で１ｍｌ与えた。受容セルに適量の生理食塩水を入れ、４００ｒ／ｍｉｎで撹拌した。それぞれ０．５、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０、１２．０、２４．０ｈに受容セルから５ｍｌをサンプリングし、同時に生理食塩水５ｍｌを補充した。得られたサンプル溶液を０．２２微多孔ろ過膜でろ過した後、１．１．１に記載のクロマトグラフィー条件で検出し、回帰方程式に代入して薬物の質量濃度を求めた。各サンプリングポイントのサンプルの質量濃度から単位面積当たりの累積透過量（Ｑｎ）を以下の計算式に従って算出し、計算結果を図２に示す。
ＣｎとＣｉはそれぞれｎ、ｉ番目のサンプリングポイントで測定した薬物質量濃度（μｇ／ｍｌ）であり、ＶとＶ０はそれぞれ受容セルの体積とサンプリング体積（ｍｌ）であり、Ａは浸透面積（ｃｍ２）である。
図２から明らかに、対照処方では、トラネキサム酸の２４ｈの累積透過量は（２４．３±１４．９）μｇ／ｃｍ２であり、実験処方では、トラネキサム酸の２４ｈの累積透過量は（９２．２±２３．３）μｇ／ｃｍ２であり、対照処方の約４倍であり、群間の比較差は非常に有意であった（ｔ検定、Ｐ＜０．０１）。２つの処方間の差はヒアルロン酸組成物のみであることから、実施例６のヒアルロン酸組成物を経皮送達担体として処方に添加すると、トラネキサム酸の経皮吸収が顕著に促進されることが示唆された。
１．２．２エクスビトロ保持実験
ＳＤラットの腹部皮膚を取り、脂肪、筋肉、粘膜などの組織を除去した後、Ｆｒａｎｚ拡散セルの中間に挟み、３２℃水浴処理を行い、対照群の供給セルには対照品溶液１ｍｌを与え、サンプル群の供給セルには検証処方を同じ濃度で１ｍｌ与えた。受容セルに適量の生理食塩水を入れ、４００ｒ／ｍｉｎで撹拌した。それぞれ２．０、４．０、６．０、１２．０、２４．０ｈで皮膚組織を取り出し、皮膚表面の残留薬物を洗浄し、濾紙で吸引し乾燥させ、有効に浸透させた皮膚を切り取り、５ｍｌのメタノール－水（４０：６０）を加え、組織粉砕機で２ｍｉｎ粉砕し、超音波で３０ｍｉｎ抽出し、上澄み液２ｍｌを取り、１２０００ｒ／ｍｉｎで１０ｍｉｎ遠心分離し、得られたサンプル溶液を０．２２微多孔ろ過膜でろ過した後、１．１に記載のクロマトグラフィー条件で検出し、回帰方程式に代入して薬物の質量濃度を求め、保持量を計算し、その結果を図３に示す。
図３から明らかに、検証処方群では、トラネキサム酸の皮膚保持量は２ｈで最高値の１５３．１２μｇ／ｃｍ２に達し、対照実験群よりも高く、実施例６のヒアルロン酸組成物を添加した場合、トラネキサム酸は速やかに皮膚表皮層に保持され、その後の時間の経皮吸収に有利であることが示された。
ＳＤラットの腹部皮膚を取り、脂肪、筋肉、粘膜などの組織を除去した後、Ｆｒａｎｚ拡散セルの中間に挟み、３２℃水浴処理を行い、対照群の供給セルには対照品溶液１ｍｌを与え、サンプル群の供給セルには検証処方を同じ濃度で１ｍｌ与えた。受容セルに適量の生理食塩水を入れ、４００ｒ／ｍｉｎで撹拌した。それぞれ２．０、４．０、６．０、１２．０、２４．０ｈで皮膚組織を取り出し、皮膚表面の残留薬物を洗浄し、濾紙で吸引し乾燥させ、有効に浸透させた皮膚を切り取り、５ｍｌのメタノール－水（４０：６０）を加え、組織粉砕機で２ｍｉｎ粉砕し、超音波で３０ｍｉｎ抽出し、上澄み液２ｍｌを取り、１２０００ｒ／ｍｉｎで１０ｍｉｎ遠心分離し、得られたサンプル溶液を０．２２微多孔ろ過膜でろ過した後、１．１に記載のクロマトグラフィー条件で検出し、回帰方程式に代入して薬物の質量濃度を求め、保持量を計算し、その結果を図３に示す。
図３から明らかに、検証処方群では、トラネキサム酸の皮膚保持量は２ｈで最高値の１５３．１２μｇ／ｃｍ２に達し、対照実験群よりも高く、実施例６のヒアルロン酸組成物を添加した場合、トラネキサム酸は速やかに皮膚表皮層に保持され、その後の時間の経皮吸収に有利であることが示された。
１．２．３ 水和度実験
皮膚水和作用とは、皮膚外層のケラチン又はその分解物が有する水との結合能であり、水和度とは、角質層の水分量の多さである。水和作用により、皮膚の角質層の水分量が増加することで組織が柔らかくなり、角質細胞が充満し、細胞の隙間の水分量が増加し、隙間が大きくなり、活性成分の経皮浸透が促進される。
ボランティアはまず浄水で両手の前腕の内側を洗浄し、３０ｍｉｎ後に水分測定プローブを被測定皮膚の表面に垂直に押し、測定結果が表示されるまで設備の画面表示に基づいて押し強さを調整し、それから被測定サンプルを塗布し、３０ｍｉｎ後に、再び水和度を測定し、式に基づいて水和度向上率を計算した。
皮膚水和作用とは、皮膚外層のケラチン又はその分解物が有する水との結合能であり、水和度とは、角質層の水分量の多さである。水和作用により、皮膚の角質層の水分量が増加することで組織が柔らかくなり、角質細胞が充満し、細胞の隙間の水分量が増加し、隙間が大きくなり、活性成分の経皮浸透が促進される。
ボランティアはまず浄水で両手の前腕の内側を洗浄し、３０ｍｉｎ後に水分測定プローブを被測定皮膚の表面に垂直に押し、測定結果が表示されるまで設備の画面表示に基づいて押し強さを調整し、それから被測定サンプルを塗布し、３０ｍｉｎ後に、再び水和度を測定し、式に基づいて水和度向上率を計算した。
ここで、Ｈは水和度向上率、Ｈ１はサンプル塗布後に測定された水和度、Ｈ０はサンプル塗布前に測定された水和度である。
計算により得られた水和度向上率は７８．６１％であった。
計算により得られた水和度向上率は７８．６１％であった。
適用検証２ 他の実施例及び比較例のインビトロ浸透実験、エクスビトロ保持実験及び水和度実験の検討
実施例１～５、実施例７～１３及び比較例１～４で得たヒアルロン酸組成物について、適用検証１に記載の方法に従って実験を行い、その累積透過量、皮膚保持量及び水和度の結果を表７に示す。
実施例１～５、実施例７～１３及び比較例１～４で得たヒアルロン酸組成物について、適用検証１に記載の方法に従って実験を行い、その累積透過量、皮膚保持量及び水和度の結果を表７に示す。
表７から明らかに、実施例１～５及び実施例７～１３に記載されたヒアルロン酸組成物を用いて配合された検証処方では、累積透過量と皮膚保持量はともに高く、水和度向上率も高く、これは、実施例のヒアルロン酸組成物中のヒアルロン酸又はその塩が保湿効果に優れており、また、アセチル化ヒアルロン酸又はその塩は皮膚の水和を促進するためであり、これにより、組織が柔らかくなり、角質細胞が充満し、細胞の間隙の水分量が増加し、皮膚のバリアが開かれて、遊離栄養素と加水分解ヒアルロン酸又はその塩とヒアルロン酸又はその塩が結合した栄養素が皮膚に入り、活性成分の吸収が促進される。このことから、実施例に記載されたヒアルロン酸組成物はトラネキサム酸の皮膚への迅速な透過及び表皮層への保持を促進することができ、その後の経皮吸収に有利であり、それにより、本発明に記載のヒアルロン酸組成物は、活性成分の吸収を促進できることが示された。
適用検証３
アスタキサンチンを含有する処方を以下に示す。
アスタキサンチンを含有する処方を以下に示す。
１．材料及び方法
１．１ ＨＰＬＣ検出方法の確立
１．１．１クロマトグラフィー条件
クロマトグラフィーカラム：Ｈｙｐｅｒｓｉｌ社製Ｃ１８カラム（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）
移動相：メタノール－水（９５：５、Ｖ／Ｖ）
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：２５℃
検出波長：４７５ｎｍ
注入：２０μＬ
１．１ ＨＰＬＣ検出方法の確立
１．１．１クロマトグラフィー条件
クロマトグラフィーカラム：Ｈｙｐｅｒｓｉｌ社製Ｃ１８カラム（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）
移動相：メタノール－水（９５：５、Ｖ／Ｖ）
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：２５℃
検出波長：４７５ｎｍ
注入：２０μＬ
１．１．２検量線の作成
アスタキサンチン対照品５．０ｍｇを精密に秤量し、ジクロロメタン１ｍｌを加え、メタノールで５０ｍｌまで希釈してメッスアップし、使用に備え、遮光、－４℃で保存した。適量のストック液をそれぞれ取り、メタノールで希釈して、濃度がそれぞれ０．５、１．０、２．０、５．０、１０．０及び２０．０μｇ／ｍｌの標準作動溶液とした。使用時に調製し、２０μＬを取り、ＨＰＬＣにより各群の４７５ｎｍでのピーク面積（Ａ）を測定し、Ａ値で濃度（ρ）について線形回帰を行い、検量線を算出した。
ここで、線形関係調査の結果を図４に示し、ピーク面積（Ａ）を縦軸、アスタキサンチンの質量濃度（μｇ／ｍｌ）を横軸とした。
図４から明らかなように、線形回帰方程式はｙ＝１５１．７５ｘ＋２６．７５２、ｒ２＝０．９９９１であり、アスタキサンチンは０．５～２０μｇ／ｍｌではピーク面積とは直線性が良好であった。
アスタキサンチン対照品５．０ｍｇを精密に秤量し、ジクロロメタン１ｍｌを加え、メタノールで５０ｍｌまで希釈してメッスアップし、使用に備え、遮光、－４℃で保存した。適量のストック液をそれぞれ取り、メタノールで希釈して、濃度がそれぞれ０．５、１．０、２．０、５．０、１０．０及び２０．０μｇ／ｍｌの標準作動溶液とした。使用時に調製し、２０μＬを取り、ＨＰＬＣにより各群の４７５ｎｍでのピーク面積（Ａ）を測定し、Ａ値で濃度（ρ）について線形回帰を行い、検量線を算出した。
ここで、線形関係調査の結果を図４に示し、ピーク面積（Ａ）を縦軸、アスタキサンチンの質量濃度（μｇ／ｍｌ）を横軸とした。
図４から明らかなように、線形回帰方程式はｙ＝１５１．７５ｘ＋２６．７５２、ｒ２＝０．９９９１であり、アスタキサンチンは０．５～２０μｇ／ｍｌではピーク面積とは直線性が良好であった。
１．２インビトロ経皮吸収性の評価
１．２．１インビトロ評価用対照溶液の調製
ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）１ｇを水８０ｍｌに溶解し、静置して膨潤し、均一に撹拌し、使用に備えた。アスタキサンチン油０．１２００ｇ及びアスタキサンチン標準品６．０ｍｇをそれぞれグリセリン５ｇに均一に分散させた後、ＨＥＣゲルに加え、次に水を用いて１００ｍｌまでメッスアップした。
１．２．１インビトロ評価用対照溶液の調製
ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）１ｇを水８０ｍｌに溶解し、静置して膨潤し、均一に撹拌し、使用に備えた。アスタキサンチン油０．１２００ｇ及びアスタキサンチン標準品６．０ｍｇをそれぞれグリセリン５ｇに均一に分散させた後、ＨＥＣゲルに加え、次に水を用いて１００ｍｌまでメッスアップした。
１．２．２エクスビトロ保持実験
ＳＤラットの腹部皮膚を取り、脂肪、筋肉、粘膜などの組織を除去した後、Ｆｒａｎｚ拡散セルの中間に挟み、３２℃水浴処理を行った。対照群の供給セルにはそれぞれ２種類の対照品溶液１ｍｌを与え、サンプル群の供給セルにはサンプルを同じ濃度で１ｍｌ与え、受容セルに適量の１％Ｔｗｅｅｎ ８０溶液を入れ、撹拌した。それぞれ２．０ｈ、４．０ｈ、６．０ｈ、１２．０ｈ、２４．０ｈに組織を取り出し、表面残留物を生理食塩水で５回洗浄し、濾紙で吸引し乾燥させ、有効に浸透させた皮膚を切り取り、４ｍｌの溶剤（メタノール：ジクロロメタン３：１）を加え、組織粉砕機で２ｍｉｎ粉砕し、超音波で３０ｍｉｎ抽出し、１％ＫＯＨメタノール溶液１ｍｌを加え、よく振って、３０℃で３０ｍｉｎ反応させ、４℃条件下で５０００ｒ／ｍｉｎで５ｍｉｎ遠心分離し、０．２２μｍ濾過膜でろ過し、データの平均値を表９に示す。
ＳＤラットの腹部皮膚を取り、脂肪、筋肉、粘膜などの組織を除去した後、Ｆｒａｎｚ拡散セルの中間に挟み、３２℃水浴処理を行った。対照群の供給セルにはそれぞれ２種類の対照品溶液１ｍｌを与え、サンプル群の供給セルにはサンプルを同じ濃度で１ｍｌ与え、受容セルに適量の１％Ｔｗｅｅｎ ８０溶液を入れ、撹拌した。それぞれ２．０ｈ、４．０ｈ、６．０ｈ、１２．０ｈ、２４．０ｈに組織を取り出し、表面残留物を生理食塩水で５回洗浄し、濾紙で吸引し乾燥させ、有効に浸透させた皮膚を切り取り、４ｍｌの溶剤（メタノール：ジクロロメタン３：１）を加え、組織粉砕機で２ｍｉｎ粉砕し、超音波で３０ｍｉｎ抽出し、１％ＫＯＨメタノール溶液１ｍｌを加え、よく振って、３０℃で３０ｍｉｎ反応させ、４℃条件下で５０００ｒ／ｍｉｎで５ｍｉｎ遠心分離し、０．２２μｍ濾過膜でろ過し、データの平均値を表９に示す。
表９から明らかに、対照処方群と検証処方群は、２４ｈ全顔保持量がそれぞれ０．０１１μｇ／ｃｍ２と０．０３８μｇ／ｃｍ２であり、両群の保持量には有意な差があり、両群間の唯一の差はヒアルロン酸組成物の含有量の違いであった（検証処方には０．４％のヒアルロン酸組成物が含まれ、対照処方にはヒアルロン酸が含まれていなかった）ことから、実施例６のヒアルロン酸組成物はアスタキサンチンの経皮吸収において重要な役割を果たしたと考えられる。
１．２．２ 水和度実験
皮膚水和作用とは、皮膚外層のケラチン又はその分解物が有する水との結合能であり、水和度とは、角質層の水分量の多さである。水和作用により、皮膚の角質層の水分量が増加することで組織が柔らかくなり、角質細胞が充満し、細胞の隙間の水分量が増加し、隙間が大きくなり、活性成分の経皮浸透が促進される。
ボランティアはまず浄水で両手の前腕の内側を洗浄し、３０ｍｉｎ後に水分測定プローブを被測定皮膚の表面に垂直に押し、測定結果が表示されるまで設備の画面表示に基づいて押し強さを調整し、それから被測定サンプルを塗布し、３０ｍｉｎ後に、再び水和度を測定し、式に基づいて水和度向上率を計算した。
皮膚水和作用とは、皮膚外層のケラチン又はその分解物が有する水との結合能であり、水和度とは、角質層の水分量の多さである。水和作用により、皮膚の角質層の水分量が増加することで組織が柔らかくなり、角質細胞が充満し、細胞の隙間の水分量が増加し、隙間が大きくなり、活性成分の経皮浸透が促進される。
ボランティアはまず浄水で両手の前腕の内側を洗浄し、３０ｍｉｎ後に水分測定プローブを被測定皮膚の表面に垂直に押し、測定結果が表示されるまで設備の画面表示に基づいて押し強さを調整し、それから被測定サンプルを塗布し、３０ｍｉｎ後に、再び水和度を測定し、式に基づいて水和度向上率を計算した。
ここで、Ｈは水和度向上率、Ｈ１はサンプル塗布後に測定された水和度、Ｈ０はサンプル塗布前に測定された水和度である。
得られた水和度向上率は８６．４４％であった。
得られた水和度向上率は８６．４４％であった。
適用検証４ 他の実施例及び比較例のエクスビトロ保持実験及び水和度実験の検討
実施例１～５、実施例７～１３及び比較例１～４で得たヒアルロン酸組成物を適用検証３に記載の方法に従って実験し、その皮膚保持量及び水和度の結果を表１０に示す。
実施例１～５、実施例７～１３及び比較例１～４で得たヒアルロン酸組成物を適用検証３に記載の方法に従って実験し、その皮膚保持量及び水和度の結果を表１０に示す。
表１０から明らかに、実施例に記載されたヒアルロン酸組成物を使用した場合、２４ｈ内の皮膚保持量は比較例と比較して有意差があり、実施例に記載されたヒアルロン酸組成物はアスタキサンチンの経皮吸収を促進できることが示された。また、水和度向上率は比較例と比較しても有意差があり、水和度は角質層の含水量の多さを表しているので、水和作用により、皮膚の角質層の水分量が増加し、組織が軟らかくなり、角質細胞が充満し、細胞間隙の水分量が増加し、間隙が大きくなり、活性成分の経皮的浸透が促進され、このことから、本発明に記載されたヒアルロン酸組成物は活性成分の吸収を促進できることが示された。
以上より、本発明はヒアルロン酸組成物を採用しており、ヒアルロン酸又はその塩は極めて小さな網状構造に相当し、皮膚の表層に分布しており、アセチル化ヒアルロン酸又はその塩はアセチルを有するため、親油性を持ち、皮膚と親和性があり、チャンネルを形成し、加水分解ヒアルロン酸又はその塩はアセチル化ヒアルロン酸又はその塩によるチャンネルを介して皮膚層まで素早く浸透し、加水分解ヒアルロン酸又はその塩はヒアルロン酸又はその塩と混合することで皮膚のバリアを素早く開き、遊離栄養素と、加水分解ヒアルロン酸又はその塩及びヒアルロン酸又はその塩が結合した栄養素が皮膚に入り、活性分子の吸収を促進する。さらに、前記ヒアルロン酸組成物は、水和度を向上させ、組織を柔らかくし、角質細胞を充満させ、細胞の間隙の水分量を増加させ、隙間を大きくすることができ、活性成分の経皮浸透に有利である。
上記は、本発明の好適な実施例に過ぎず、本発明を他の形態で限定するものではなく、当業者であれば、上記で開示された技術的内容を利用して同等の変化の同等実施例に変更又は変形することができる。しかし、本発明の技術的解決手段の内容から逸脱していない場合、本発明の技術的本質に基づいて上記の実施例に対して行われたいかなる簡単な修正、均等な変化及び変形も本発明の技術的解決手段の特許範囲に属する。
Claims (22)
- ヒアルロン酸又はその塩と、
アセチル化ヒアルロン酸又はその塩と、
加水分解ヒアルロン酸又はその塩と、を含むヒアルロン酸組成物。 - 前記ヒアルロン酸組成物はヒアルロン酸又はその塩と、アセチル化ヒアルロン酸又はその塩と、加水分解ヒアルロン酸又はその塩とからなる請求項１に記載のヒアルロン酸組成物。
- ヒアルロン酸組成物に占める重量百分率として、
前記ヒアルロン酸又はその塩は２０～６０重量％、好ましくは２５～５５重量％、さらに好ましくは２５～４０重量％であり、
前記アセチル化ヒアルロン酸又はその塩は１０～５０重量％、好ましくは１５～４５重量％、さらに好ましくは２０～３５重量％であり、
前記加水分解ヒアルロン酸又はその塩は３０～７０重量％、好ましくは３０～６０重量％、さらに好ましくは４０～５５重量％である請求項１又は２に記載のヒアルロン酸組成物。 - 前記ヒアルロン酸又はその塩の分子量は１００ｋ～５００ｋＤａ、好ましくは１５０ｋ～３００ｋＤａ、さらに好ましくは２１０ｋ～３００ｋＤａであり、
前記アセチル化ヒアルロン酸又はその塩の分子量は１０ｋ～１００ｋＤａ、好ましくは１０ｋ～５０ｋＤａ、さらに好ましくは２０ｋ～３０ｋＤａであり、
前記加水分解ヒアルロン酸又はその塩の分子量は０．８ｋ～２０ｋＤａ、好ましくは３ｋ～１５ｋＤａ、さらに好ましくは３ｋ～１０ｋＤａである請求項１～３のいずれか１項に記載のヒアルロン酸組成物。 - 前記アセチル化ヒアルロン酸又はその塩のアセチル含有量は２０～３０ｗｔ％である請求項１～４のいずれか１項に記載の組成物。
- ヒアルロン酸又はその塩、アセチル化ヒアルロン酸又はその塩及び加水分解ヒアルロン酸又はその塩を溶解して、溶液を得るステップと、
得られた溶液を噴霧乾燥して、ヒアルロン酸組成物を得るステップと、を含むヒアルロン酸組成物の調製方法。 - 溶液に対して、前記ヒアルロン酸又はその塩、アセチル化ヒアルロン酸又はその塩と加水分解ヒアルロン酸又はその塩との合計は１～１０質量％である請求項６に記載の方法。
- 噴霧乾燥では、入口温度が１２０～１５０℃であり、出口温度が８０～１００℃であり、好ましくは、霧化周波数が３０～５０Ｈｚである請求項６又は７に記載の方法。
- ヒアルロン酸組成物に占める重量百分率として、
前記ヒアルロン酸又はその塩は２０～６０重量％、好ましくは２５～５５重量％、さらに好ましくは２５～４０重量％であり、
前記アセチル化ヒアルロン酸又はその塩は１０～５０重量％、好ましくは１５～４５重量％、さらに好ましくは２０～３５重量％であり、
前記加水分解ヒアルロン酸又はその塩は３０～７０重量％、好ましくは３０～６０重量％、さらに好ましくは４０～５５重量％である請求項６～８のいずれか１項に記載の方法。 - 前記ヒアルロン酸又はその塩の分子量は１００ｋ～５００ｋＤａ、好ましくは１５０ｋ～３００ｋＤａ、さらに好ましくは２１０ｋ～３００ｋＤａであり、
前記アセチル化ヒアルロン酸又はその塩の分子量は１０ｋ～１００ｋＤａ、好ましくは１０ｋ～５０ｋＤａ、さらに好ましくは２０ｋ～３０ｋＤａであり、
前記加水分解ヒアルロン酸又はその塩の分子量は０．８ｋ～２０ｋＤａ、好ましくは３ｋ～１５ｋＤａ、さらに好ましくは３ｋ～１０ｋＤａである請求項６～９のいずれか１項に記載の方法。 - 前記アセチルヒアルロン酸又はその塩のアセチル含有量は２０％～３０％である請求項６～１０のいずれか１項に記載の方法。
- 活性成分と、請求項１～５のいずれか１項に記載のヒアルロン酸組成物又は請求項６～１１のいずれか１項に記載の調製方法により調製されるヒアルロン酸組成物と、を含む活性成分の吸収を促進する組成物。
- 前記活性成分は水溶性活性成分及び／又は油溶性活性成分であり、好ましくは、前記水溶性活性成分はトラネキサム酸、ニコチンアミド、ビタミンＣ、エルゴチオネイン、２～１０個のアミノ酸を含む低分子ペプチド、アミノ酪酸、デオキシリボ核酸、プロキシレン又はエクトインであり、前記油溶性活性成分はアスタキサンチン、サリチル酸、フェルラ酸、フェニルエチルレゾルシノール、レスベラトロール、ウンデシレノイルフェニルアラニン又はエチルビスイミノメチルグアヤコールマンガンクロリドである請求項１２に記載の組成物。
- 前記活性成分と前記ヒアルロン酸組成物との質量比が１：５～５：１、好ましくは１：４～４：１である請求項１２又は１３に記載の組成物。
- 請求項１～５のいずれか１項に記載のヒアルロン酸組成物又は請求項６～１１のいずれか１項に記載の調製方法により調製されるヒアルロン酸組成物の活性成分吸収改善における使用であって、好ましくは、前記活性成分は水溶性活性成分及び／又は油溶性活性成分である使用。
- 前記水溶性活性成分はトラネキサム酸、ニコチンアミド、ビタミンＣ、エルゴチオネイン、２～１０個のアミノ酸を含む低分子ペプチド、アミノ酪酸、デオキシリボ核酸、プロキシレン又はエクトインであり、前記油溶性活性成分はアスタキサンチン、サリチル酸、フェルラ酸、フェニルエチルレゾルシノール、レスベラトロール、ウンデシレノイルフェニルアラニン又はエチルビスイミノメチルグアヤコールマンガンクロリドである請求項１５に記載の使用。
- 請求項１２～１４のいずれか１項に記載の組成物を含む製品。
- 製品に対して、前記ヒアルロン酸組成物は０．１～２質量％、好ましくは０．５～１．５質量％である請求項１７に記載の製品。
- 前記製品はスキンケア用品、消毒製品、医薬品、ドレッシング、又はゲル医療機器である請求項１７又は１８に記載の製品。
- 前記スキンケア用品はトナー、エッセンス、クリーム、マスク又はローションである請求項１９に記載の製品。
- 請求項１～５のいずれか１項に記載のヒアルロン酸組成物又は請求項６～１１のいずれか１項に記載の調製方法により調製されるヒアルロン酸組成物の製品分野における使用であって、好ましくは、製品に占める重量百分率として、前記ヒアルロン酸組成物は０．１～２重量％、好ましくは０．５～１．５重量％である使用。
- 前記製品はスキンケア用品、消毒製品、医薬品、ドレッシング、又はゲル医療機器である請求項２１に記載の使用。
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