CN114288248B - 透明质酸组合物、醇质体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种醇质体，所述醇质体包括磷脂、类固醇、多元醇、透明质酸组合物和油脂，其中在所述醇质体中，所述磷脂的质量含量为0.3‑6％，所述类固醇的质量含量为0.05‑1％，所述多元醇的质量含量为6‑30％，所述透明质酸组合物的质量含量为0.05‑3％，所述油脂的质量含量为0.05％‑3％。本发明以丙二醇、丁二醇等短链醇来制备醇质体，降低了乙醇带来的风险。通过透明质酸组合物的添加和短链醇的合理复配提高了醇质体的稳定性，减少了增稠剂的加入对醇质体粒径的影响，同时显著提高了醇质体中活性成分的皮肤渗透量。
Description
技术领域
本发明属于材料科学领域，具体地，涉及一种透明质酸组合物、醇质体及其制备方法。
背景技术
醇质体是一种新型的柔性脂质体，因其含有高浓度的乙醇(30％-45％)而得名。醇质体为多层囊泡结构，其脂质双分子层排列较疏松，具有良好的变形性和流动性，从而可穿透角质层，协助药物或活性成分渗透至皮肤各层，增加药物或活性成分在皮肤中的蓄积。它与普通脂质体相比，粒径小，结构稳定，载药量高，皮肤耐受性好，有更好的柔性，易于变形进入皮肤深层，可协助药物或活性成分渗透，从而显著提高了药物或活性成分渗透的透皮速率及皮肤滞留量。醇质体的这些特点使得醇质体在经皮给药领域受到了广泛关注，成为近年透皮吸收制剂中的研究热点。
然而，醇质体由于较高浓度乙醇的存在刺激性较大，且存在乙醇易挥发、药物易泄露等缺点，采用其他低链醇代替乙醇制备得到的醇质体的体系稳定性又较差，现有技术中，有采用乙醇与丙二醇的复配溶液为主要的低链醇来制备醇质体，虽然可以克服单一乙醇制备的醇质体易挥发、药物易泄露的问题，但是乙醇刺激性问题仍没有解决。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供一种透明质酸组合物、醇质体及其制备方法。
具体来说，本发明涉及如下方面：
1.一种醇质体，其特征在于，所述醇质体包括磷脂、类固醇、多元醇、透明质酸组合物和油脂，其中在所述醇质体中，所述磷脂的质量含量为0.3-6％，所述类固醇的质量含量为0.05-1％，所述多元醇的质量含量为6-30％，所述透明质酸组合物的质量含量为0.05-3％，优选为0.5-3％，所述油脂的质量含量为0.05％-3％。
2.根据项1所述的醇质体，其特征在于，所述透明质酸组合物由中高分子量透明质酸或其盐、乙酰化透明质酸或其盐、以及水解透明质酸或其盐组成，优选地，中高分子量透明质酸或其盐的分子量为200-1800kDa，优选200-700kDa，乙酰化透明质酸或其盐的分子量为15-100kDa，优选40-80kDa，水解透明质酸或其盐的分子量为3-18kDa。
3.根据项2所述的醇质体，其特征在于，中高分子量透明质酸或其盐、乙酰化透明质酸或其盐、以及水解透明质酸或其盐的质量比为1-8:0.1-3:1，优选3-8:1-2:1。
4.根据项1所述的醇质体，其特征在于，所述多元醇选自丙二醇、戊二醇、丁二醇、丙三醇中的一种或两种以上，优选由戊二醇和丁二醇组成，进一步优选戊二醇与丁二醇的质量比为1:1-5，优选为1:2-3。
5.根据项1所述的醇质体，其特征在于，所述磷脂和所述油脂的总量与多元醇的质量比为1:1-20，优选为1:2-4，优选地，所述磷脂选自卵磷脂或氢化卵磷脂中的一种或两种，进一步优选地，所述油脂选自氢化聚异丁烯、微藻油、白池花籽油、米糠油、橄榄油、异壬酸异壬酯中的一种或两种以上。
6.根据项1所述的醇质体，其特征在于，所述醇质体还包括油溶性成分和/或水溶性活性成分，其中所述油溶性活性成分选自十一碳烯酰基苯丙氨酸、光果甘草、光甘草定、白藜芦醇、辅酶Q10、虾青素、神经酰胺、视黄醇中的一种或两种以上，所述水溶性成分选自依克多因、氧化谷胱甘肽、氨基丁酸、传明酸、烟酰胺中的一种或两种以上。
7.根据项1所述的醇质体，其特征在于，所述类固醇是甾醇。
8.一种醇质体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
将磷脂、类固醇、油溶性活性成分、油脂加入多元醇中，得到A相；
将透明质酸组合物和水溶性活性成分溶解于水中，得到B相；
将A相和B相加热到相同温度后，将B相滴加到A相，得到醇质体。
9.根据项8所述的制备方法，其特征在于，所述相同温度为70-85℃，优选75-80℃，将B相滴加到A相的速度为0.5-5.0mL/min，优选1.0-3.0ml/min。
10.根据项8所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法用于制备项1-7中任一项所述的醇质体。
11.一种透明质酸组合物，其特征在于，所述透明质酸组合物包括中高分子量透明质酸或其盐、乙酰化透明质酸或其盐、以及水解透明质酸或其盐，
优选地，中高分子量透明质酸或其盐、乙酰化透明质酸或其盐、以及水解透明质酸或其盐的质量比为1-8:0.1-3:1，优选3-8:1-2:1；
进一步优选地，中高分子量透明质酸或其盐的分子量为200-1800kDa，优选200-700kDa，乙酰化透明质酸或其盐的分子量为15-100kDa，优选40-80kDa，水解透明质酸或其盐的分子量为3-18kDa。
12.项11所述的透明质酸组合物在增加醇质体稳定性和/或渗透性中的用途。
与现有技术相比，本发明具有以下技术效果：
1、本发明采用逐步滴加法，以丙二醇、丁二醇等短链醇来制备醇质体，降低了乙醇带来的风险。
2、本发明通过透明质酸组合物的添加和短链醇的合理复配提高了醇质体的稳定性。
3、本发明通过透明质酸组合物的添加和短链醇的合理复配提高了醇质体中活性成分的皮肤渗透量。
附图说明
图1为实施例1制备的醇质体在不同温度下放置一天的粒径分布图。
图2为对比例1制备的醇质体在不同温度下放置一天的粒径分布图。
图3为对比例1制备的醇质体在离心后的样品图片。
图4为实施例1制备的醇质体在离心后的样品图片。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明，应当理解，实施例仅用于进一步说明和阐释本发明，并非用于限制本发明。
除非另外定义，本说明书中有关技术的和科学的术语与本领域内的技术人员所通常理解的意思相同。虽然在实验或实际应用中可以应用与此间所述相似或相同的方法和材料，本文还是在下文中对材料和方法做了描述。在相冲突的情况下，以本说明书包括其中定义为准，另外，材料、方法和例子仅供说明，而不具限制性。以下结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但不用来限制本发明的范围。
针对现有技术中醇质体中乙醇浓度较高，刺激性较大，或者虽然无乙醇但是稳定性差的问题，本发明提供一种醇质体，所述醇质体包括磷脂、类固醇、多元醇、透明质酸组合物和油脂。
其中在所述醇质体中，所述磷脂的质量含量为0.3-6％，例如可以为0.3％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％；所述类固醇的质量含量为0.05-1％，例如可以为0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％；所述多元醇的质量含量为6-30％，例如可以为6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％；所述透明质酸组合物的质量含量为0.05-3％，例如可以为0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％，优选为0.5-3％；所述油脂的质量含量为0.05％-3％，例如可以为0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％。
其中，所述透明质酸组合物由中高分子量透明质酸或其盐、乙酰化透明质酸或其盐、以及水解透明质酸或其盐组成。
在一个具体的实施方式中，中高分子量透明质酸或其盐的分子量为200k-1800kDa，优选200-700kDa。例如可以为200kDa、300kDa、400kDa、500kDa、600kDa、700kDa、800kDa、900kDa、1000kDa、1100kDa、1200kDa、1300kDa、1400kDa、1500kDa、1600kDa、1700kDa、1800kDa。
乙酰化透明质酸(Acetylated Hyaluronate，简称：AcHA)是由透明质酸钠经乙酰化反应得到，乙酰基的引入给透明质酸带来亲脂性。
在一个具体的实施方式中，所述乙酰化透明质酸或其盐的分子量为15k-100kDa，优选40-80kDa。例如可以为15kDa、20kDa、30kDa、40kDa、50kDa、60kDa、70kDa、80kDa、30kDa、90kDa、100kDa。
水解透明质酸或其盐是透明质酸或其盐经水解后，得到的小分子量透明质酸，通过控制水解条件可以得到不同分子量的水解透明质酸。研究发现，透明质酸发挥生理作用与其分子量的大小密切相关，不同分子质量的透明质酸具有不同的生物活性。分子量较小的透明质酸具有免疫活性、促进血管内皮细胞增殖和逆转肿瘤细胞多药耐药性等作用。同时水解透明质酸由于分子量较小，可以渗透至表皮内部。
在一个具体的实施方式中，水解透明质酸或其盐的分子量为3-18kDa，例如可以为3kDa、4kDa、5kDa、6kDa、7kDa、8kDa、9kDa、10kDa、11kDa、12kDa、13kDa、14kDa、15kDa、16kDa、17kDa、18kDa。
所述透明质酸组合物中，中高分子量透明质酸或其盐、乙酰化透明质酸或其盐、以及水解透明质酸或其盐可以以任何质量比存在。在一个具体的实施方式中，中高分子量透明质酸或其盐、乙酰化透明质酸或其盐、以及水解透明质酸或其盐的质量比为1-8:0.1-3:1，例如可以为1:0.1:1、1:1:1、1:1.5:1、1:2:1、1:3:1、2:0.1:1、2:1:1、2:1.5:1、2:2:1、2:3:1、3:0.1:1、3:1:1、3:1.5:1、3:2:1、3:3:1、4:0.1:1、4:1:1、4:1.5:1、4:2:1、4:3:1、5:0.1:1、5:1:1、5:1.5:1、5:2:1、5:3:1、6:0.1:1、6:1:1、6:1.5:1、6:2:1、6:3:1、7:0.1:1、7:1:1、7:1.5:1、7:2:1、7:3:1、7.5:0.1:1、7.5:1:1、7.5:1.5:1、7.5:2:1、7.5:3:1、8:0.1:1、8:1:1、8:1.5:1、8:2:1、8:3:1，优选3-8:1-2:1，进一步优选7.5:1.5:1。
在本发明中，所述多元醇选自丙二醇、戊二醇、丁二醇、丙三醇中的一种或两种以上。
在一个具体的实施方式中，所述多元醇选自丙二醇、戊二醇、丁二醇、丙三醇中的一种。
在一个具体的实施方式中，所述多元醇选自丙二醇、戊二醇、丁二醇、丙三醇中的两种。
在一个具体的实施方式中，所述多元醇选自丙二醇、戊二醇、丁二醇、丙三醇中的三种。
在一个具体的实施方式中，所述多元醇选自丙二醇、戊二醇、丁二醇、丙三醇中的四种。
在一个优选的实施方式中，所述多元醇由戊二醇和丁二醇组成。
在一个优选的实施方式中，所述多元醇由戊二醇和丁二醇组成，其中戊二醇与丁二醇的质量比为1:1-5，例如可以为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5，优选为1:2-3。
在一个优选的实施方式中，所述磷脂和所述油脂的总量与多元醇的质量比为1:1-20，例如可以为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20，优选为1:2-4。
磷脂，也称磷脂类、磷脂质，是指含有磷酸的脂类，属于复合脂。在一个具体的实施方式中，所述磷脂选自卵磷脂或氢化卵磷脂中的一种或两种。所述氢化卵磷脂中磷脂酰胆碱含量为55％以上，以60-85％最优。其中，卵磷脂，又称为蛋黄素，存在于动植物组织及卵黄中的一组黄褐色的油脂性物质。构成成分包括磷酸、胆碱、脂肪酸、甘油、糖脂、甘油三酸酯及磷脂。是细胞膜、肺泡表面活性物质、脂蛋白和胆汁的重要组成成分；也是脂质信使如溶血磷脂酰胆碱、磷脂酸、甘油二酯、溶血磷脂酸和花生四烯酸的来源。氢化卵磷脂是卵磷脂在催化剂的作用下加氢形成的一种稳定的乳化剂、保湿剂，氢化后的卵磷脂稳定性和乳化性得到提高，被广泛应用到食品、药业、化妆品等各个行业中。
本发明中的油脂选自氢化聚异丁烯、微藻油、白池花籽油、米糠油、橄榄油、异壬酸异壬酯中的一种或两种以上。
类固醇是广泛分布于生物界的一大类环戊稠全氢化菲衍生物的总称，又称类甾体、甾族化合物。在一个具体的实施方式中，所述类固醇为甾醇。
进一步地，所述醇质体还可以包括油溶性成分和/或水溶性活性成分。其中所述油溶性活性成分选自十一碳烯酰基苯丙氨酸、光果甘草、光甘草定、白藜芦醇、辅酶Q10、虾青素、神经酰胺、视黄醇中的一种或两种以上。所述水溶性成分选自依克多因、氧化谷胱甘肽、氨基丁酸、传明酸、烟酰胺中的一种或两种以上。
在一个具体的实施方式中，所述醇质体由磷脂、类固醇、多元醇、透明质酸组合物、油脂和水组成，其中在所述醇质体中，所述磷脂的质量含量为0.3-6％，所述类固醇的质量含量为0.05-1％，所述多元醇的质量含量为6-30％，所述透明质酸组合物的质量含量为0.05-3％，优选为0.5-3％，所述油脂的质量含量为0.05％-3％，余量为水。
本发明还提供包括上述组合物的保湿产品。保湿产品中的组合物中的上述不同类型的透明质酸可以同时加入，也可以分别加入到保湿产品中。进一步地，保湿产品可以根据不同的需求和应用而添加其它成分。
本发明还提供一种醇质体的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
将磷脂、类固醇、油溶性活性成分、油脂加入多元醇中，得到A相；
将透明质酸组合物和水溶性活性成分溶解于中，得到B相；
将A相和B相加热到相同温度后，将B相滴加到A相，得到醇质体。
其中，将A相和B相加热到的相同温度可以为70-85℃，例如为70℃、75℃、80℃、85℃，优选75-80℃。将B相滴加到A相时，同时搅拌A相，控制搅拌的速度为500-1200rpm/min，优选700-1000rpm/min，滴加速度为0.5-5.0mL/min，优选1.0-3.0ml/min。B相滴加结束时通常继续搅拌一段时间后得到醇质体，例如可以继续搅拌15分钟。
在上述制备方法中，磷脂、类固醇、油溶性活性成分、油脂、多元醇、透明质酸组合物和水溶性活性成分的描述和种类选择如上述针对醇质体的描述。
所述制备方法可用于制备上述醇质体。
本发明还提供一种透明质酸组合物，所述透明质酸组合物包括中高分子量透明质酸或其盐、乙酰化透明质酸或其盐、以及水解透明质酸或其盐。
在一个具体的实施方式中，中高分子量透明质酸或其盐、乙酰化透明质酸或其盐、以及水解透明质酸或其盐的质量比为1-8:0.1-3:1，优选3-8:1-2:1，进一步优选7.5:1.5:1。
在一个具体的实施方式中，中高分子量透明质酸或其盐的分子量为200-1800kDa，优选200-700kDa。
在一个具体的实施方式中，乙酰化透明质酸或其盐的分子量为15-100kDa，优选40-80kDa。
在一个具体的实施方式中，水解透明质酸或其盐的分子量为3-18kDa。
本发明还提供上述透明质酸组合物在增加醇质体稳定性和/或渗透性中的用途。
本发明采用逐步滴加法，以透明质酸组合物、丙二醇、丁二醇等短链醇来制备醇质体，所得到醇质体粒径均一、具有良好的稳定性。并且通过透明质酸组合物的添加和短链醇的合理复配提高了醇质体的皮肤渗透量，提高了醇质体的体外渗透性能。
实施例
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊要求，均为常规方法。
下述实施例中所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到，所使用的透明质酸钠均购自华熙生物科技股份有限公司。
实施例1
称取4.7g氢化卵磷脂(其中磷脂酰胆碱含量为70％、2.4g氢化聚异丁烯、0.1g甾醇、和0.05g十一碳烯酰基苯丙氨酸加入到14.3g丁二醇和7.1g戊二醇中，在78℃温度下，搅拌溶解完全组成A相。
将1g透明质酸组合物(其中中高分子量透明质酸钠、乙酰化透明质酸钠、水解透明质酸钠的质量比为7.5:1.5:1，中高分子量透明质酸钠的分子量为400kDa、乙酰化透明质酸钠的分子量为80kDa、水解透明质酸钠的分子量为15kDa)、0.02g氧化谷胱甘肽、0.1g依克多因溶于70.23g水中，得到B相。
将A相和B相加热到80℃后，将B相滴加到A相中，同时控制A相的搅拌速度为1000rpm/min，滴加速度为2ml/min。滴加结束后，继续搅拌15分钟，得到醇质体。
实施例2-5
实施例2-5与实施例1的区别在于多元醇的构成不同，其他各组分含量与实施例1相同。具体的，实施例2中的丁二醇为16.05g，戊二醇为5.35g。实施例3中的丁二醇为21.4g，无戊二醇。实施例4中的戊二醇为21.4g，无丁二醇。实施例5中的丁二醇为14.3g，甘油为7.1g，无戊二醇。
实施例6-8
实施例6-8与实施例1的区别在于透明质酸组合物的用量不同，其他各组分含量与实施例1相同。具体的，实施例6中透明质酸组合物为0.05g。实施例7中透明质酸组合物为2g。实施例8中透明质酸组合物为3g。
实施例9
实施例9与实施例1的区别在于使用的磷脂不同，其他各组分含量与实施例1相同。实施例9中使用磷脂酰胆碱含量为10％的氢化卵磷脂作为磷脂。
实施例10
实施例10与实施例1的区别在于氢化卵磷脂和氢化聚异丁烯的用量不同，其他各组分含量与实施例1相同。实施例10中氢化卵磷脂的用量是1g，氢化聚异丁烯的用量是0.1g。
实施例11-17
实施例11-17与实施例1的区别在于透明质酸组合物中中高分子量透明质酸钠、乙酰化透明质酸钠和水解透明质酸钠的配比，以及相应的分子量不同，其他各组分含量与实施例1相同。其中透明质酸组合物的总量与实施例1相同，为1g。具体地，实施例11中中高分子量透明质酸钠的用量为0.75g，分子量为400kDa，乙酰化透明质酸钠的用量为0.15g，分子量为15kDa，水解透明质酸钠的用量为0.1g，分子量为18kDa。实施例12中中高分子量透明质酸钠的用量为0.8g，分子量为400kDa，乙酰化透明质酸钠的用量为0.1g，分子量为80kDa，水解透明质酸钠的用量为0.1g，分子量为15kDa。实施例13中中高分子量透明质酸钠的用量为0.65g，分子量为400kDa，乙酰化透明质酸钠的用量为0.2g，分子量为80kDa，水解透明质酸钠的用量为0.15g，分子量为15kDa。实施例14中中高分子量透明质酸钠的用量为0.75g，分子量为1300kDa，乙酰化透明质酸钠的用量为0.15g，分子量为40kDa，水解透明质酸钠的用量为0.1g，分子量为3kDa。实施例15中中高分子量透明质酸钠的用量为0.52g，分子量为400kDa，乙酰化透明质酸钠的用量为0.15g，分子量为80kDa，水解透明质酸钠的用量为0.33g，分子量为15kDa。实施例16中中高分子量透明质酸钠的用量为0.2g，分子量为400kDa，乙酰化透明质酸钠的用量为0.1g，分子量为80kDa，水解透明质酸钠的用量为0.7g，分子量为15kDa。实施例17中中高分子量透明质酸钠的用量为0.9g，分子量为400kDa，乙酰化透明质酸钠的用量为0.1g，分子量为80kDa，不含水解透明质酸钠。
对比例1-2
对比例1-2与实施例1的区别在于透明质酸组合物的用量不同，其他各组分含量与实施例1相同。具体的，对比例1中透明质酸组合物为0g。对比例2中透明质酸组合物为4g。
上述各实施例和对比例的各组分加入量如表1和表2所示。
表1不同实施例和对比例的各组分加入量
表2不同实施例的透明质酸组合物配比
试验例
1、醇质体的稳定性测定
1.1醇质体粒径的测定
利用布鲁克海文动态激光光散射仪来测定上述实施例和对比例制备的醇质体的平均粒径及粒径分布，测试所使用的入射光波长为532nm、散射角度为90°、温度为室温。为避免多重散射的影响，测试前用超纯水稀释1000倍左右，每个样品粒径均测量3次，取平均值。结果如表3、图1和图2所示。
1.2醇质体离心稳定性测定
离心是快速考察稳定性的方法，将样品在4000rpm的转速下下离心10min，观察离心管中样品的状态。结果如表3、图3和图4所示。其中，图3为对比例1制备的醇质体在离心后的样品图片。图4为实施例1制备的醇质体在离心后的样品图片。
表3
| 平均粒径(nm) | 离心情况 | |
| 实施例1 | 348.17 | - |
| 实施例2 | 369.31 | - |
| 实施例3 | 388.60 | - |
| 实施例4 | 334.87 | - |
| 实施例5 | 401.73 | - |
| 实施例6 | 327.49 | + |
| 实施例7 | 359.21 | - |
| 实施例8 | 380.76 | - |
| 实施例9 | 2388.57 | ++++ |
| 实施例10 | 321.65 | - |
| 实施例11 | 352.14 | - |
| 实施例12 | 344.50 | - |
| 实施例13 | 353.89 | - |
| 实施例14 | 392.38 | - |
| 实施例15 | 356.72 | + |
| 实施例16 | 311.20 | +++ |
| 实施例17 | 351.08 | - |
| 对比例1 | 328.17 | +++ |
| 对比例2 | 673.61 | - |
注：+：代表分层等级，越多代表分层越严重
-：代表无分层情况
其中，图1为实施例1制备的醇质体在不同温度下放置一天的粒径分布图。图2为对比例1制备的醇质体在不同温度下放置一天的粒径分布图。
通过上表中实施例和对比例的数据可以看出，本申请通过透明质酸组合物的添加和短链醇的合理复配，得到了理想粒径的醇质体，且醇质体的稳定性较好。通过实施例1、6、7、8、对比例1、2的比较可以看出，本申请的透明质酸组合物在合适配比内可以增加短链醇制备的醇质体的稳定性。
2、体外渗透实验
先制备十一碳烯酰基苯丙氨酸(MSH)混悬液，将0.5g的羟乙基纤维素溶于80ml水中，静置溶胀，搅拌均匀，备用。将0.1020g的MSH标准品分别分散于羟乙基纤维素溶液中，分散均匀后，再用水定容至100ml，即可得到1mg/ml的MSH对照品溶液。
将MSH混悬液以及实施例1、6、7、8、17和对比例1、2制备的醇质体采用Franz扩散池进行透皮实验，计算累计渗透量，结果如表4所示。
其中，Franz扩散池实验操作方法如下：
将处理好的猪皮置于Franz扩散池的供给池与接收池之间，角质层和真皮层分别面向供给池和接收池。扩散池有效渗透面积为2.2cm2，接受池容积6.5ml，恒温水浴温度维持在(32.0±0.5)℃，转速为400r·min-1。分别移取1ml MSH混悬液、配方2和配方7溶液置于供给池，在接受池注入适量的40％PEG 400溶液作为接受液。分别于2.0、4.0、6.0、8.0、12.0、24.0h从接收池取样10ml，同时补充等量的接受液。取续滤液进高效液相分析，代入回归方程，根据每个取样点样品的质量浓度，计算单位面积累计透过量(Qn)。
其中Qn第n个时间点药物的累积透过量(μg/cm2)
Cn该次取样测得的药物质量浓度(μg/ml)
Ci第i(i＝n-1)次取样点测得的药物质量浓度(μg/ml)
V接收池体积(ml)
A有效渗透面积(cm2)
Vi取样体积(ml)
表4
其中，悬浮液表示MSH的分散液，不将MSH制备成本发明实施例的醇质体，来比较本发明醇质体对活性成分体外渗透性能的影响。
从上述结果可以看出，本发明实施例1和对比例1制备的醇质体均比悬浮液体外渗透性能好，说明醇质体可以提高活性成分的体外渗透性能；同时，实施例1的体外渗透性能又要远远好于对比例1，这说明透明质酸组合物的加入进一步提高了醇质体体外渗透性能。
从实施例1、6、7、8、对比例2的结果可以看出，随着透明质酸组合物含量的增加，活性成分的渗透性能先增加，继续增加透明质酸组合物含量活性成分的渗透性能相差不大或略有降低，但当透明质酸组合物增加到一定含量(3％)时，再继续增加透明质酸组合物的含量，渗透性能明显降低。
Claims (21)
1.一种醇质体，其特征在于，所述醇质体包括磷脂、类固醇、多元醇、透明质酸组合物和油脂，其中在所述醇质体中，所述磷脂的质量含量为0.3-6％，所述类固醇的质量含量为0.05-1％，所述多元醇的质量含量为6-30％，所述透明质酸组合物的质量含量为0.5-3％，所述油脂的质量含量为0.05％-3％；
所述透明质酸组合物由中高分子量透明质酸或其盐、乙酰化透明质酸或其盐、以及水解透明质酸或其盐组成，中高分子量透明质酸或其盐的分子量为200-1800kDa，乙酰化透明质酸或其盐的分子量为15-100kDa，水解透明质酸或其盐的分子量为3-18kDa；
中高分子量透明质酸或其盐、乙酰化透明质酸或其盐、以及水解透明质酸或其盐的质量比为3-8:1-3:1；
所述磷脂选自卵磷脂或氢化卵磷脂中的一种或两种，所述氢化卵磷脂中磷脂酰胆碱含量为55％以上；
所述多元醇选自丙二醇、戊二醇、丁二醇、丙三醇中的一种或两种以上。
2.根据权利要求1所述的醇质体，其特征在于，中高分子量透明质酸或其盐的分子量为200-700kDa。
3.根据权利要求1所述的醇质体，其特征在于，乙酰化透明质酸或其盐的分子量为40-80kDa。
4.根据权利要求1所述的醇质体，其特征在于，中高分子量透明质酸或其盐、乙酰化透明质酸或其盐、以及水解透明质酸或其盐的质量比为3-8:1-2:1。
5.根据权利要求1所述的醇质体，其特征在于，所述多元醇选自戊二醇、丁二醇中的一种或两种。
6.根据权利要求5所述的醇质体，其特征在于，戊二醇与丁二醇的质量比为1:1-5。
7.根据权利要求6所述的醇质体，其特征在于，戊二醇与丁二醇的质量比为1:2-3。
8.根据权利要求1所述的醇质体，其特征在于，所述磷脂和所述油脂的总量与多元醇的质量比为1:1-20。
9.根据权利要求8所述的醇质体，其特征在于，所述磷脂和所述油脂的总量与多元醇的质量比为1:2-4。
10.根据权利要求1所述的醇质体，其特征在于，所述油脂选自氢化聚异丁烯、微藻油、白池花籽油、米糠油、橄榄油、异壬酸异壬酯中的一种或两种以上。
11.根据权利要求1所述的醇质体，其特征在于，所述醇质体还包括油溶性成分和/或水溶性活性成分，其中所述油溶性活性成分选自十一碳烯酰基苯丙氨酸、光果甘草、光甘草定、白藜芦醇、辅酶Q10、虾青素、神经酰胺、视黄醇中的一种或两种以上，所述水溶性成分选自依克多因、氧化谷胱甘肽、氨基丁酸、传明酸、烟酰胺中的一种或两种以上。
12.根据权利要求1所述的醇质体，其特征在于，所述类固醇是甾醇。
13.一种权利要求11或12所述的醇质体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
将磷脂、类固醇、油溶性活性成分、油脂加入多元醇中，得到A相；
将透明质酸组合物和水溶性活性成分溶解于水中，得到B相；
将A相和B相加热到相同温度后，将B相滴加到A相，得到醇质体。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述相同温度为70-85℃。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述相同温度为75-80℃。
16.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，将B相滴加到A相的速度为0.5-5.0mL/min。
17.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于，将B相滴加到A相的速度为1.0-3.0mL/min。
18.透明质酸组合物在增加醇质体稳定性、或稳定性和渗透性中的用途，
其中，所述透明质酸组合物由中高分子量透明质酸或其盐、乙酰化透明质酸或其盐、以及水解透明质酸或其盐组成，中高分子量透明质酸或其盐的分子量为200-1800kDa，乙酰化透明质酸或其盐的分子量为15-100kDa，水解透明质酸或其盐的分子量为3-18kDa；
中高分子量透明质酸或其盐、乙酰化透明质酸或其盐、以及水解透明质酸或其盐的质量比为3-8:1-3:1。
19.根据权利要求18所述的醇质体，其特征在于，中高分子量透明质酸或其盐的分子量为200-700kDa。
20.根据权利要求18所述的醇质体，其特征在于，乙酰化透明质酸或其盐的分子量为40-80kDa。
21.根据权利要求18所述的醇质体，其特征在于，中高分子量透明质酸或其盐、乙酰化透明质酸或其盐、以及水解透明质酸或其盐的质量比为3-8:1-2:1。
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| Hyaluronic acid-containing ethosomes as a potential carrier for transdermal drug delivery;Jiesi Xie等;《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》;20181231;第172卷;第323-329页 * |
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