KR20020013248A

KR20020013248A - 리도카인을 함유한 조루치료용 마이크로에멀젼 하이드로겔

Info

Publication number: KR20020013248A
Application number: KR1020000046871A
Authority: KR
Inventors: 최영욱; 이상길; 신현우
Original assignee: 최영욱; 김명섭; 구주제약주식회사
Priority date: 2000-08-14
Filing date: 2000-08-14
Publication date: 2002-02-20
Also published as: KR100416646B1

Abstract

본 발명은 리도카인(Lidocaine)을 함유한 신규의 조루치료용 외용제에 관한 것으로서, 마이크로에멀젼을 함유하는 친수성겔(hydrogel)제에 관한 것이다. 본 제제는 계면활성제, 보조계면활성제, 오일 혼합물에 리도카인을 용해시킨 뒤 물에 분산시켜 수십-수백nm의 입도를 가지는 열역학적으로 매우 안정한 마이크로에멀젼을 제조하고, 이를 고분자성분의 겔기제에 분산시켜 제조한다. 본 발명에서 사용한 겔 기제는 카보폴, 알긴산 나트륨, 카르복시 메칠 셀룰로오스 나트륨 등과 같이 수분을 흡수하여 팽윤하는 성질을 갖는 친수성 고분자성분 중에서 선택된 것으로 피부 적용시 부드럽고 감촉이 좋으며 자극성이 적은 동시에 수세가 용이하다는 장점을 가지고 있다.

Description

리도카인을 함유한 조루치료용 마이크로에멀젼 하이드로겔{Hydrogel Preparation of Lidocaine Microemulsion for the Treatment of Premature Ejaculation}

본 발명은 리도카인을 함유하는 신규의 조루치료용 마이크로에멀젼 겔제에 관한 것으로서, 마이크로에멀젼을 약물의 수송체로 사용하여 리도카인의 경피흡수를 촉진시킴으로써 신속한 약효를 거둘 수 있으며, 약물의 용해성을 높여 줌으로써 리도카인의 겔 기제중 분산 안정성을 향상시키고, 친수성 고분자를 겔 기제로 사용하여 제제를 해당부위에 적용 후 일정시간 뒤에 세척할 때 수세가 매우 용이하다는 것을 주된 기술로 하고 있다.

리도카인은 전압-민감성 나트륨 통로(voltage-sensitive Na⁺channel)을 억제하여 신경흥분의 발생 및 전도를 억제함으로써 국소마취작용을 나타내며, 아마이드(amide) 구조를 가지고 있어 에스텔(ester)계통의 국소마취약에 민감한 환자에게 사용할 수 있는 약물로서 크림, 연고, 겔 등의 다양한 제제화 연구가 이루어져 왔으며, 최근들어 제제의 사용성을 보다 개선시킨 제품이 많이 소개되고 있다. 특히, 겔제제는 크림이나 연고에 비해 수세가 매우 용이하여 사용시 편리성을 개선시킨 대표적인 예라 할 수 있으나 종래의 겔제제들은 난용성약물인 리도카인을 친수성 겔 기제중에 균질분산시키기 위해 에탄올 등의 가용화용매를 다량 사용한 알코올성 하이드로겔에 주로 국한되어 있다.

이에 본 발명자는 궁극적으로 생체내(in vivo)에서 신속하게 마취효과를 나타낼 수 있는 제제의 개발을 목표로 하여, 일차적으로 리도카인의 경피흡수속도를 높일 수 있는 약물수송체를 설계하기 위하여 다양한 계면활성제, 보조계면활성제, 오일등을 이용하여 안정한 마이크로에멀젼을 형성하는 상영역을 확인하고, 이차적으로는 제제를 해당 국소부위에 적용하였을 때 주로 겔제제에서 볼 수 있는 끈적거림등의 불쾌한 느낌을 주거나 자극성을 주지 않으면서 쉽게 수세가 될 수 있도록 하기 위하여, 리도카인함유 마이크로에멀젼을 친수성 고분자성분에 분산시켜 생체적합성이 뛰어난 마이크로에멀젼 하이드로겔을 제조하여 제공하고자 하는 것이다.

도 1은 실시예 2에 따라 제조된 "대조겔", "시판겔 B" 및 "FAPG 연고"의 방출실험결과를 나타낸 도이다(○: 대조겔, ◆ : 시판겔 B, ▲ : FAPG 연고).

도 2는 리도카인을 함유하는 마이크로에멀젼이 안정하게 존재할 수 있는 영역 및 기타영역을 도시한 상평형도이다(M : 마이크로에멀젼 영역, E : 에멀젼영역, Tu : 혼탁한 용액 영역, Tr : 투명한 용액 영역).

도 3a∼3c(카보폴-ME겔, 0 분, 5 분, 30 분), 도 4a∼4c(알긴산-ME겔, 0 분, 5 분, 30 분), 도 5a∼5c(대조겔, 0 분, 5 분, 30 분) 및 도 6a∼6c(시판겔 B, 0 분, 5 분, 30 분)는 실시예 1-1(카보폴-ME겔), 1-11(알긴산-ME겔), 실시예 2(대조겔) 및 시판겔 B의 성상의 변화를 시간(0 분, 5 분, 30 분)에 경과에 따라 광학 현미경(×100)으로 관찰한 사진이다.

도 7는 실시예 1-1, 1-11, 실시예 2에 따라 제조한 카보폴-ME겔, 알긴산-ME겔과 대조겔의 경피투과실험결과를 나타낸 그림이다(●: 카보폴-ME겔, 카보폴 0.2 %) (■ : 알긴산-ME겔) (○ : 대조겔).

*는 p<0.05에서 대조겔의 경피투과량에 대해 유의성 있는 차이가 있음을 나타내며,

**는 p<0.1에서 대조겔의 경피투과량에 대해 유의성 있는 차이가 있음을 나타낸다.

도 8는 흰쥐를 실험동물로 하여 꼬리자극시험(tail flick test)를 이용한 마취효과를 평가하여 막대그래프로 나타낸 도로써, a는 비처치군들에 대하여 유의성 있는 차이(P<0.05)를 나타내며, b는 대조겔에 대하여 유의성 있는 차이(P<0.05)가 있음을 나타낸다.

본 발명의 상기와 같은 특장점을 갖는 리도카인을 함유하는 신규의 외용 마이크로에멀젼 하이드로겔제는 하기 (1) 내지 (6)의 성분을 포함하는 조루치료용 약학조성물로서,

(1)계면활성제로서, 친수친유발런스(Hydrophile-lipophile balance, HLB)값이 10 이상인 트윈(Tween)류, 크레모포어(Cremophor)와 같은 폴리옥시에틸렌피마자유(Polyoxyethylene castor oil)류 중에서 선택된 1 종과

(2)보조계면활성제로서, 에탄올(EtOH), 벤질알코올(Benzyl alcohol), 이소푸로필 알코올(Isopropyl alcohol) 등 저급알코올류 중에서 선택된 1 종,

(3)오일로서, 이소푸로필 미리스테이트(Isopropyl myristate), 라브라팍 (Labrafac) CC, 라브라필(Labrafil) M1944CS, 라브라팍 리포필(Labrafac lipophile), 라브라필(Labrafil) WL2609BS, 메이신(Maisine) 중에서 선택된 1 종,

(4)친수성 고분자성분으로서, 카보폴(Carbopol) 940, 소디움 알지네이트 (Sod. Alginate), 카르복시메틸 셀룰로오스나트륨(Sod. CMC) 중에서 선택된 1 종,

(5)경피흡수촉진제로서, 에틸 디골(Ethyl Digol), 이소푸로필 알코올 (Isopropyl alcohol), 올레인산(Oleic acid) 중에서 선택된 1 종,

(6)친수성고분자 성분의 분산매로서, 물을 함유한다.

본 명세서 및 첨부된 청구항에 사용한 "약학조성물"이라는 용어는 각각의 성분 또는 구성요소 자체가 약학적으로 허용가능한 조성물, 예를들면 피부에 적용이 가능하고 피부자극성이 적은 조성물로 정의된다.

상기 성분(1) 내지 (6)은 본 발명의 조성물이 하이드로 겔을 이룰 수 있는 상대적인 비율로 존재하는 것이 바람직하며, 본 발명의 조성물은 약리학적 유효성분으로 리도카인(Lidocaine)을 9.6 % 함유한다. 본 발명의 성분(1)의 계면활성제는 본 발명의 조성물 총 중량에 대해 5-30 %, 바람직하게는 5-20 %의 양으로 존재하는 것이 적합하다. 또한 성분(2)의 보조계면활성제는 본 발명의 조성물의 총 중량에 대해 5-30 %, 바람직하게는 5-20 %로 존재하는 것이 적합하다. 오일성분(3)은 본 발명의 조성물의 총 중량에 대해 5-30 %, 바람직하게는 5-20 %로 존재하는 것이 적합하며, 친수성고분자 성분(4)는 본 발명의 조성물의 총 중량에 대해 0.1-5 %, 바람직하게는 0.1-3 %로 존재하는 것이 적합하다. 본 발명의 고분자성분의 상기 함량범위는 겔을 형성할 수 있는 최적의 농도로 설정된 것으로, 설정농도 이하에서는 겔형성이 어려우며, 그 이상의 농도에서는 점도가 지나치게 높아 겔의 특성이 좋지 않다는 단점이 있다. 상기 범위중에서도 카보폴은 0.1∼1.0 %, 알긴산나트륨은 0.5∼5 %, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨은 1∼5 %로 존재하는 것이 더욱 바람직하다. 경피흡수촉진제 성분(5)는 일반적으로 함량이 높을수록 경피흡수능이 향상되나 필요이상의 높은 농도에서는 피부자극성을 유발할 수 있고 겔 및 마이크로에멀젼의 특성을 나쁘게 할 수 있기 때문에, 본 발명의 조성물의 총 중량에 대해 1-20 %, 바람직하게는 1-10 %로 존재하는 것이 적합하다. 또한, 성분(6)의 물은 고분자 성분(5)를 분산시키기 위하여 본 발명의 조성물의 총 충량에 대해 40-80 %, 바람직하게는 45-60 %로 존재하는 것이 적합하고, 물이 40 % 미만인 경우에는 마이크로에멀젼을 형성하지 않으며, 80 %초과시에는 상대적으로 기타 성분의 구성비가 감소하여 물에 난용성인 리도카인을 용해시킬 수 없다.

추가적으로 본 발명의 실시예에 명시되어 있는 방향성분(mentol, camphor)은제제의 구성상 반드시 있어야할 성분은 아니고 필요에 따라 가감도 가능하다.

즉, 상기 기재된 성분 (1)의 트윈(Tween), 크레모포어(Cremophor)류의 함량과 성분 (2), (3), (4), (5) 및 (6)의 함량은 겔을 생성하는데 바람직하고, 제제의 안정성 및 특성유지에 필요하다고 판단되어 결정된 것으로서, 하기 실시예에 따라 보다 상세히 제시하였다.

본 발명에서 이용한 마이크로에멀젼 기법은 용해도가 낮은 약물들의 이상적인 가용화 기법으로서 친수성 겔(Hydrogel) 기제내에서 리도카인의 용해도를 충분히 유지시켜 줄뿐만아니라 제제의 물리적 안정성을 증가시켜 저장중 또는 외용도포시 리도카인의 결정이 석출되는 것을 막아 주는 장점이 있다. 또한 마이크로에멀젼이 약물의 경피투과를 증진시킬 수 있는 약물수송체로 작용함으로써, 본 발명에서 제한하는 마이크로에멀젼 겔은 통상의 겔 또는 알코올성 하이드로 겔보다 경피흡수 면에서 유리하여 조루치료용 외용제로서 이상적인 제제라고 할 수 있다.

본 발명의 마이크로에멀젼 겔제의 우수성을 확인하기 위하여 실험을 하였는바, 본 발명에 의거하여 다양한 겔제들을 제조한 뒤 각 제제로부터의 시간경과에 따른 제제의 물리적 안정성을 현미경으로 관찰하였고, 또한 경피흡수특성을 평가하기 위해 흰쥐의 등 피부를 적출하여 프란쯔 확산셀(Franz diffusion cell)을 이용하여 경피투과 실험을 실시하였고, 나아가 생체내 국소마취효과를 평가하기 위하여 흰쥐의 꼬리 중 자극에 민감한 부위인, 몸 쪽 1/3 지점에 전압을 8 v로 일정하게 유지하며 복사열을 가한 때부터 그 자극으로 인하여 쥐의 꼬리가 반응하는 때까지 걸린 시간(초)을 측정함으로써 생체내(in vivo) 마취효과평가실험을 실시한 즉, 본발명의 리도카인함유 마이크로에멀젼을 친수성고분자에 분산시켜 제조한 하이드로겔제제는, 약물의 물리적 안정성 측면에서 대조겔인 알코올성 하이드로겔보다 상대적으로 안정하였으며, 경피투과실험에서 약물의 초기 경피투과량 역시 유의성 있는 차이를 보였고, 마취효과실험에서도 우수한 국소마취효과를 나타내었다.

본 발명의 약학조성물은 상기와 같은 국소마취효과에 따라 성형 및 정형외과에서 외피결함의 간단한 수술시 적용이 가능함은 물론이고, 남성성기 촉각의 예민성을 감소시켜 사정시간을 지연시킬 목적으로 적용이 가능하며, 전자의 목적으로는 수술 5∼30 분전에 수술부위에 따라 적량을 도포하고 후자의 목적으로는 성교 5-15 분 전에 0.25∼0.5 g을 귀두부위에 도포한다.

이하, 본 발명의 실시예 및 실험예를 구체적으로 기재한다.

(실시예 1)

마이크로에멀젼 하이드로겔의 제조

마이크로에멀젼 하이드로겔은 크레모포어(cremophor) EL, 에탄올(EtOH), 라브라필 (Labrafil) M1944CS에 리도카인(lidocaine)을 녹인 뒤 수상에 적가하여 마이크로에멀젼(Microemulsion)을 형성시킨 뒤, 다양한 친수성 고분자(카보폴, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 알긴산 나트륨)를 첨가하고, 기타 성분을 가한 다음 교반하여 균질하게 분산시켜 제조한다.

하기 표 1에 실시예별 처방성분과 함량을 기재한다.

(표 1)

(단위 : 중량 %)

Ingredients	1-1	1-2	1-3	1-4	1-5	1-6	1-7
Cremophor EL	16	16	16	12	12	12	12
EtOH	8	8	8	14	14	14	16
Labrafil M1944CS	8	8	8	6	6	6	4
Lidocaine	9.6	9.6	9.6	9.6	9.6	9.6	9.6
Camphor/Menthol	0.4	0.4	0.4	0.4	0.4	0.4	0.4
Ethyl Digol	6	6	6	6	6	6	6
Carbopol 940	0.2	0.25	0.3	0.2	0.25	0.3	0.2
SodAlginate
Sod. CMC
Water	51.8	51.75	51.7	51.8	51.75	51.7	51.8
Total	100	100	100	100	100	100	100

Ingredients	1-8	1-9	1-10	1-11	1-12	1-13	1-14
Cremophor EL	12	12	16	16	16	16	16
EtOH	16	16	8	8	8	8	8
Labrafil M1944CS	4	4	8	8	8	8	8
Lidocaine	9.6	9.6	9.6	9.6	9.6	9.6	9.6
Camphor/Menthol	0.4	0.4	0.4	0.4	0.4	0.4	0.4
Ethyl Digol	6	6	5	5	5	5	5
Carbopol 940	0.25	0.3
Sod Alginate			1	1.25	1.5
Sod.CMC						2.0	2.5
Water	51.75	51.7	52	51.75	51.5	51	50.5
Total	100	100	100	100	100	100	100

Ingredients	1-15	1-16	1-17	1-18	1-19	1-20	1-21
Cremophor EL	16	12	12	12	14	14	14
EtOH	8	6	6	6	7	7	7
Labrafil M1944CS	8	6	6	6	7	7	7
Lidocaine	9.6	9.6	9.6	9.6	9.6	9.6	9.6
Camphor/Menthol	0.4	0.4	0.4	0.4	0.4	0.4	0.4
Ethyl Digol	5	6	5	5	6	5	5
Carbopol 940		0.2			0.2
Sod Alginate			1.25			1.25
Sod.CMC	3			2.5			2.5
Water	50	59.8	59.75	58.5	55.8	55.75	54.5
Total	100	100	100	100	100	100	100

(실시예 2)

대조용 알코올성 하이드로겔의 제조

① 에탄올에 리도카인을 녹인 후 물을 첨가하여 균질하게 섞는다.

② ①에 카보폴을 첨가하여 균질히 분산시켜 겔을 제조한다.

처방성분과 함량을 하기 표 2에 기재한다.

(표 2)

(단위 : 중량 %)

Ingredients	실시예 2
EtOH	40
Lidocaine	9.6
Camphor/Menthol	0.4
Carbopol 940	1
Water	49
Total	100

이하. 실험예를 첨부된 도면과 함께 설명하고자 한다.

(실험예 1)

하이드로겔제와 시판겔 B제 및 FAPG연고제와의 약물방출비교실험.

현재까지 시판되고 있는 리도카인 겔제제들은 유지성 기제를 이용한 연고 및 크림보다는 하이드로겔로 주로 제제화되고 있다. 리도카인을 함유한 하이드로겔로 제제화하기 위해서는 난용성 약물인 리도카인을 용해시키기 위해 고농도의 알콜(40 % 이상)을 함유하는 것이 바람직하기 때문에 본 발명에서는 대조겔로서 알코올성 하이드로겔을 택하였고, 실시예 2에 따라 제조된 대조겔이 시판겔 B와 매우 유사한 방출특성을 나타내었기 때문에 본 발명에서 제안하는 마이크로에멀젼겔의 비교평가시 대조제제로 선정하였다. 모든 제제는 리도카인 9.6 %를 함유한 것이다.

(시료)

대조겔 - 실시예 2.

시판겔 B - 국내 ○○사 제품으로 시중구입가능.

FAPG 연고 - 스테아릴알코올, 세탄올과 같은 고급지방족 알코올의 미립자를 프로필렌글리콜 중에 현탁시켜 만든 기제에 약물을 분산시켜 제조한 연고(Fatty alcohol and propylene glycol).

(약물방출실험방법)

미리 셀룰로오스 막(MWCO :12-14,000)을 EDTA(에데트산)와 Na₂CO₃(탄산수소나트륨)를 넣은 정제수에 넣어 활성화시킨 후 프란쯔 확산 셀(Franz diffusion cell)에 고정시키고 제제(대조겔, 시판겔 B, FAPG연고) 각 1.5 g을 도너(donor)쪽에 투입(loading)하고 시간에 따라 샘플링 폿트(sampling port)를 통해 약물을 채취하였다. 순환기(circulator)를 이용하여 온도를 37±0.5 ℃를 유지하고 자석막대 (magnetic bar)를 이용하여 수용체 쪽의 약물농도를 균질하게 유지시킨 뒤, 일정시간 마다 샘플(sample)을 채취하였고 매회 채취시 동량의 수용체 (receptor)용액 (EtOH : pH 7.4 buffer = 30 : 70)을 보충해 주었다.

실시예 2에 따라 제조한 알코올성 하이드로겔(○, 대조겔)과 현재 시판되는 제제(◆, 시판겔 B), 그리고 일반적으로 지용성 연고기제로서 많이 사용되고 있는 FAPG연고(▲)의 약물의 경피투과실험 결과를 도 1에 나타내었다. 모든 그래프 값은 평균±표준편차(n=5)로서 나타내었다.

이 결과를 통해, 겔제제들이 지용성 기제인 FAPG 연고 보다 약물의 방출속도가 빠를 뿐아니라 0차속도식에 따르는 방출양상을 나타내어 지속적인 약효를 나타낼 것으로 평가되었다. 또한 대조겔과 시판겔B는 유의성 있는 차이를 나타내지 않고 매우 유사한 방출 양상을 나타내었는바 생체내(in vivo) 실험에서 거의 동등한 약효를 나타낼 것으로 예측되었다.

(실험예 2)

리도카인 함유 마이크로에멀젼의 안정영역의 상평형도.

리도카인을 함유하는 마이크로에멀젼이 형성되는 영역을 알기 위한 것으로 계면활성제로서 크레모포어, 보조계면활성제로서 에탄올(EtOH), 오일로서 라브라필 M1944CS와 물 그리고 리도카인 9.6 % 함유하는 마이크로에멀젼이 안정하게 존재할 수 있는 영역 및 기타의 영역에 관한 실험을 실시하는바, 마이크로에멀젼을 제조한후 동적 광산란 입도분석기를 이용하여 입도를 분석한 결과, 20∼200 nm의 범위를 나타내어 마이크로에멀젼의 형성을 확인하였고, 그 입자는 매우 균질하고 작으며 열역학적으로 매우 안정함을 알 수 있었다. 본 실험결과에 따른 리도카인을 함유하는 마이크로에멀젼이 안정하게 존재할 수 있는 영역(M) 및 기타 영역(E, Tu, Tr)을 도시한 상평형도를 도 2에 나타내었다. 이 영역에서 안정한 마이크로에멀젼(M)을 형성하는 지점을 택하여, 본발명의 마이크로에멀젼겔의 처방을 확립하였다.

(실험예 3)

제제의 안정성에 관한 실험.

실시예 1-1, 1-11, 실시예 2에 따라 각각 제조한 카보폴-ME겔, 알긴산-ME겔, 대조겔과 시판겔 B를 슬라이드 글라스에 얇게 도포한 후, 실온에 방치하면서 시간별로 0 분, 5 분, 30 분 경과에 따라 겔의 물리적 변화를 광학현미경으로(×100)로 관찰한 사진을 도 3a 내지 6c에 나타내었다. 마이크로에멀젼겔은 슬라이드 글라스에 도포한 후 공기중에 방치한지 30 분이 지나도 원래의 성상을 그대로 유지하고 있는데 비하여, 대조겔과 시판겔 B는 5 분 이내에 맑고 투명한 성상이 점차 탁하게 변하면서 전체적으로 석출된 리도카인의 결정이 관찰되었다. 이는 대조겔이나 시판겔은 리도카인의 용해도를 유지하기 위해서 고농도의 에탄올을 사용하기 때문에 에탄올이 공기 중으로 휘발되면서 리도카인의 용해도가 떨어지게 되어 약물이 쉽게 석출되기 때문인 것으로 해석된다. 반면 마이크로에멀젼겔은 리도카인의 가용화에 있어서 에탄올의 농도에 크게 의존적이지 않을 뿐아니라 열역학적으로 안정한 마이크로에멀젼 입자내에 약물이 봉입됨으로써 외기와의 차단효과로 인해 리도카인이 석출되지 않고 안정하였던 것으로 사료된다.

(실험예 4)

제제의 경피투과량에 관한 실험.

실시예 1-1, 1-11, 및 실시예 2에 따라 제조한 카보폴-ME겔(●)및 알긴산-ME겔(■)한 고분자를 사용한 마이크로에멀젼겔과 대조제제인 알코올성 하이드로겔(○ : 대조겔)의 경피투과실험을 하였다.

(경피투과실험방법)

체중 120±10 g의 Sprague Dawley 계열 흰쥐의 등 피부를 적출하여 실험에 이용하였다. 흰쥐는 에텔(ether)로 마취시킨 뒤 수술대에 배부가 아래로 위치하도록 고정시키고 가위 및 제모기로 등의 털을 제거하였다. 등 피부적출후 피하지방과혈관을 제거하여 실험전까지 conical tube에 넣어 -70 ℃ deep freezer에 보관하였다가 실험직전에 상온에서 서서히 녹여 37 ℃ 생리 식염수액에 담그어 활성화시킨 뒤 사용하였다. 이후 경피흡수실험은 실험예 1의 약물 방출실험과정과 동일하게 실시하였다.

모든 제제는 리도카인 9.6 %를 함유한다.

실험결과를 도 7에 나타내었으며, 도 7에서 볼 수 있는 바와같이, 초기 20 분까지의 결과를 볼때 마이크로에멀젼 제제가 대조겔에 비해 더 높은 경피투과량을 보였다. 초기 5 분까지는 거의 유사한 투과량을 나타내었으나, 10 분 이후에는 대부분의 마이크로에멀젼 겔이 대조겔에 비하여 유의성 있는 차이를 나타내었다. 일반적으로 제제의 특성상 조루치료용 외용제는 적용후 10∼15 분 후에 수세한다는 점을 고려할때 10∼15 분까지의 약물의 경피투과 양상이 매우 중요하다고 할 수 있다. 각 제제의 초기 15 분까지의 누적 경피투과량을 비교해 보면, 카보폴-ME겔과 알긴산-ME겔은 누적투과량이 각각 5.11 ㎍/㎠, 4.38 ㎍/㎠로서 두 제제 모두 대조겔의 누적투과량(3.33 ㎍/㎠)보다 높았으며, p<0.1에서 두 제제 모두 대조겔에 비해 유의성 있는 차이를 나타냄(카보폴-ME겔은 p<0.05에서 유의성 있는 차이를 보임)으로써, 결과적으로 마이크로에멀젼겔이 대조겔 보다 우수한 국소마취효과를 나타낼 것으로 예상되었다.

도 7에서 *는 p<0.05에서 대조겔의 경피투과량에 대해 유의성 있는 차이가 있음을 나타내며, **는 p<0.1에서 대조겔의 경피투과량에 대해 유의성 있는 차이가 있음을 나타낸다. 그래프 값은 평균±표준오차(n=5)로 나타내었다

(실험예 5)

국소마취효과에 관한 실험.

흰쥐의 꼬리자극시험(tail flick test)를 이용하여 본 발명 제제의 국소마취효과를 실험하였다.

꼬리자극시험(Tail flick test)에 사용된 실험동물은 체중 120±10 g인 Sprague-Dawley계 수컷 흰쥐이며, 흰쥐의 꼬리 중 자극에 민감한 부위인, 몸 쪽 1/3 지점에 전압을 8 v로 일정하게 유지하며 복사열을 가하고, 그때부터 그 자극으로 인하여 쥐의 꼬리가 반응하는 때까지 걸린 시간(초)을 측정하였다.

실험동물은 4 군으로 나누었고 한 군당 5 마리씩 배정하였다. 1 시기(비처치군)는 제제를 적용하지 않았으며, 2 시기부터 해당 제제를 적용한 뒤 tail flick test를 실시하였다. 마이크로에멀젼겔(실시예 1-1의 카보폴-ME겔, 실시예 1-11의 알긴산-ME겔)과 대조겔(실시예 2) 및 시판겔 B(시중제품)를 복사열이 가해지는 부위에 0.5 g씩 10 분간 적용한 뒤, 증류수를 적신 솜으로 깨끗이 닦아내고 마른 휴지로 물기를 제거한 뒤 tail flick test를 실시하였다. 한편, 같은 실험동물에서 한 제제를 적용하고 실험한 뒤 다음 제제를 적용하기 까지는 리도카인의 반감기를 고려하여 최소 10 시간의 간격을 두었다.

시험결과를 Student's t-test를 통해 유의성을 검정한 결과, 시판겔 B와 대조겔을 포함한 약물처치군은 비처치군에 대해 모두 유의성 있는 차이(p<0.05)를 나타내었으며, 대조겔과 시판겔 B는 양자간의 유의성 있는 차이는 없었으나 마이크로에멀젼겔(카보폴-ME겔 및 알긴산-ME겔)은 모두 대조겔에 대해 p<0.05에서 유의성있는 차이를 나타내면서 positive control로 사용한 대조겔에 비해 더 우수한 국소마취효과를 나타내었다(도 8 참조).

도 8에서 a는 비처치군에 대하여 유의성 있는 차이(p<0.05)를 나타낸 것이며,

b는 대조겔에 대하여 유의성 있는 차이(p<0.05)를 나타낸 것이고,

막대그라프 값은 평균±표준오차(n=20)로 나타내었다.

(실험예 6)

피부 적용감 및 수세실험

본 발명품(실시예 1-1)과 대조겔(실시예 2) 및 시판겔 B(시중구입)를 각각 15 명의 손등에 약물 1 g씩을 직경 약 5㎝로 도포하면서 피부에 적용감을 살폈고, 도포 10분 후에 수돗물로 수세하면서 수세여부를 면밀히 살핀결과, 모두 5 초 이내에 수세되었고, 각각의 평균값은 다음과 같았다.(표 3 참조)

(표 3)

제제시험항목	본 발명품	대조겔	시판겔 B
피부 적용감	5	4	4
피부 수세성	5	4	4

(주: 5 : 우수, 4 : 양호, 3 : 보통, 2 : 미미, 1 : 불량)

상기의 실험결과로 미루어보아, 본 발명의 하이드로겔제, 그리고 대조겔 또는 시판겔 B 모두 피부에 적용후 도찰감과 수세성에서 양호 이상으로 끈적거림, 미끌거림 또는 특이한 이물감이 없이 모두 적합하였다.

본 발명에 따라 제조된 조루치료용 외용제는 리도카인(lidocaine)을 함유한 마이크로에멀젼(microemulsion)을 친수성 고분자 겔기제중에 분산시켜 제조한 하이드로겔(hydrogel) 제제이므로, 타연고제나 겔제에 비하여 피부에 적용시 동등이상으로 도찰감이 좋고 흡수도 빠르며 수세가 매우 용이하다는 장점을 가지고 있을 뿐만아니라, 나아가 약물의 물리적 안정성 측면에서도 대조겔로 사용된 알코올성 하이드로겔에 비해 상대적으로 안정하였으며, 약물의 초기 경피투과량 역시 유의성 있는 차이를 나타내면서 대조겔에 비해 상대적으로 매우 높았으며, in vivo 마취평가에서도 더 우수한 국소마취효과를 나타내었다. 따라서, 본 발명은 산업적으로 매우 유용한 발명임을 알 수 있다.

Claims

계면활성제, 보조계면활성제 및 오일류 각 1 종 이상을 함유한 혼합용액에 리도카인을 가용화시킨 뒤, 이를 수상에 적가하여 마이크로에멀젼을 형성시키고, 여기에 수용성 고분자성분 1 종 및 경피흡수촉진제 1 종을 첨가하고 교반하여 균질, 분산시켜 제조한 외용 하이드로겔제형의 조루치료용 약학조성물.
청구항 1항에 있어서,

(1)계면활성제로서, HLB 값이 10 이상인 트윈(Tween)류, 크레모포어 (Cremophor)와 같은 폴리옥시에틸렌피마자유(Polyoxyethylene castor oil류 중에서 선택된 1 종과

(2)보조계면활성제로서, 에탄올(EtOH), 벤질알콜(Benzyl alcohol), 이소푸로필 알콜(Isopropyl alcohol) 등 저급알콜류 중에서 선택된 1 종,

(3)오일로서, 이소푸로필 미리스테이트(Isopropyl myristate), 라브라팍 (Labrafac) CC, 라브라필(Labrafil) M1944CS, 라브라팍 리포필(Labrafac lipophile), 라브라필(Labrafil) WL2609BS, 메이신(Maisine) 중에서 선택된 1 종,

(4)수용성 고분자성분으로서, 카보폴(Carbopol), 소디움 알지네이트(Sod. Alginate), 카르복시메틸셀룰로스나트륨(Sod. CMC) 중에서 선택된 1 종,

(5)경피흡수촉진제로서, 에틸디골(Ethyl Digol), 이소푸로필알코올 (Isopropyl alcohol) 또는 올레인산(Oleic acid) 중에서 선택된 1 종 및

(6)물 또는 정제수 중에서 선택된 1 종을 포함하는 약학조성물.
청구항 2에 있어서, 계면활성제 성분(1)이 본 발명의 조성물의 총 중량에 대해 5∼30 %의 양으로 존재하는 조성물.
청구항 2에 있어서, 보조계면활성제 성분(2)가 본 발명의 조성물의 총 중량에 대해 5∼30 %의 양으로 존재하는 조성물.
청구항 2에 있어서, 오일성분(3)이 본 발명의 조성물의 총 중량에 대해 5∼30 %의 양으로 존재하는 조성물.
청구항 2에 있어서, 수용성 고분자 성분(4)가 본 발명의 조성물의 총 중량에 대해 0.1∼5 %의 양으로 존재하는 조성물.
청구항 2에 있어서, 경피흡수촉진제 성분(5)가 본 발명의 조성물의 총중량에 대해 1∼20 %의 양으로 존재하는 조성물.
청구항 2에 있어서, 물 또는 정제수(6)의 량이 40∼80 중량 %로 존재하는 조성물.
청구항 1 또는 2 중 어느 한항에 있어서, 방향제로서 캄파(Camphor) 또는 멘톨(Mentol) 중에서 선택된 1 종 또는 2 종을 추가로 함유한 조성물.