ES2283106T3 - Composicion hormonal topica con efecto sistemico. - Google Patents
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Abstract
Composición hormonal tópica en forma de un gel con efecto sistémico, caracterizada porque contiene: - a título de principio activo, el nomegestrol, sus ésteres y/o sus éteres a la concentración de 0, 05% a 1% en peso total de la composición, - un vehículo que permite obtener el paso sistémico de dicho principio activo constituido por un agente solubilizante formado por una mezcla de al menos dos disolventes seleccionados entre el grupo constituido por agua, los alcoholes, el propilén-glicol, el polietilén-glicol, el polietilén 20-sorbitano monoleato, un glicérido de C8/C10 polioxietileno glicosilado, - un promotor de absorción, - un agente filmógeno y/o un agente gelificante, en asociación o en mezcla con excipientes apropiados para la realización de una forma farmacéutica filmógena y/o gelificada que asegura porcentajes terapéuticos eficaces.
Description
Composición hormonal tópica con efecto
sistémico.
La presente invención se refiere al ámbito de la
química terapéutica y más especialmente a la realización de nuevas
formas galénicas destinadas para ser aplicadas sobre la piel.
La presente invención tiene más particularmente
por objeto preparaciones galénicas cuyo principio activo es un
progestativo de síntesis, destinadas para ser aplicadas sobre la
piel con el fin de obtener un efecto sistémico hormonal en la mujer
antes y después de la menopausia.
Así, la invención se refiere a una composición
hormonal tópica de efecto sistémico.
Los progestativos de síntesis así como la
progesterona natural se utilizan habitualmente por vía oral para la
corrección de las insuficiencias luteales en la mujer no menopáusica
y para el tratamiento hormonal sustitutivo de la menopausia.
La patente francesa 2.271.833 describe
particularmente composiciones hormonales para la corrección de las
carencias progestativas en la mujer premenopáusica o menopáusica,
destinadas para la administración por vía oral.
Sin embargo, la vía oral no solo presenta
algunos inconvenientes para la progesterona natural, sino también
para los progestativos de síntesis. De un lado obliga a administrar
dosis bastante importantes con el fin de compensar la degradación
del principio activo en su paso por el intestino y el hígado (efecto
llamado "de primer paso"). Por otro lado, la misma no
proporciona porcentajes plasmáticos constantes con el transcurso
del tiempo ya que la toma oral es seguida por un pico plasmático en
el transcurso del cual las concentraciones sanguíneas son
transitoriamente elevadas.
La progesterona natural es a veces administrada
por vía cutánea. Esta vía produce solamente efectos locales, pero
la misma no permite obtener una impregnación a distancia de los
tejidos blanco, particularmente de la mucosa uterina. La razón se
encuentra en la degradación rápida de la hormona por las enzimas del
tejido subcutáneo, que no permite alcanzar los porcentajes
plasmáticos suficientes para producir una acción hormonal sistémica.
Muchos progestativos de síntesis presentan el mismo inconveniente y
no pueden ser utilizados por vía percutánea para obtener un efecto
sistémico. Solo a excepción del acetato de noretisterona
administrado en parches.
La función de barrera protectora de la piel
contra las agresiones exteriores la hace difícilmente permeable con
relación a numerosas sustancias y solo deja penetrar las moléculas
medicamentosas bajo algunas condiciones: tamaño y naturaleza de la
molécula, solubilidad, estabilidad, naturaleza del vehículo que
contiene la molécula, etc.
Así, la liberación de un principio activo a
partir de un vehículo y su penetración a través de la piel hasta la
circulación sanguínea o linfática depende numerosos parámetros
físico-químicos y/o fisiológicos.
En la presente invención, la naturaleza misma
del principio activo (progestativo de síntesis) presenta el
principal obstáculo en la penetración percutánea: el problema
principal que se plantea es su baja difusión a través de la
epidermis debido a su carácter lipófilo. La elección del vehículo
utilizado en las composiciones tendrá por consiguiente una gran
importancia en la penetración percutánea y la actividad terapéutica
de la molécula.
Así, las composiciones tópicas según la
invención permiten un efecto sistémico por optimización del paso
percutáneo de un progestativo de síntesis de derivado de la
19-nor-progesterona.
Las composiciones tópicas según la invención
contienen a título de principio activo un progestativo de síntesis
derivado de la 19-nor-progesterona y
excipientes que permiten optimizar el paso percutáneo del principio
activo.
La presente invención tiene más específicamente
por objeto una composición hormonal tópica de efecto sistémico tal
como se define en la reivindicación 1.
Las composiciones conformes a la invención
podrán por consiguiente encontrarse en forma de gel o de gel
formador de película.
El progestativo derivado de la
19-nor-progesterona utilizado en la
presente invención es el nomegestrol y/o uno de sus ésteres o
éteres.
Un ejemplo de éter de nomegestrol es el éter
tetrahidro-piránico de nomegestrol.
Un ejemplo de éster de nomegestrol es el acetato
de nomegestrol, que es un progestativo de síntesis activo por vía
oral, cuya acción reside en la corrección de los trastornos
ginecológicos provocados por la insuficiencia de hormonas
luteinizantes.
Administrado con la ayuda de las composiciones
conformes a la invención, el acetato de nomegestrol es capaz de
traspasar la piel y de pasar a la circulación sanguínea para
proporcionar porcentajes plasmáticos detectables con la ayuda de
los métodos utilizados para dosificarlo en los medios biológicos.
Las concentraciones plasmáticas observadas se mantienen durante
todo el tiempo después de la aplicación cutánea en razón del efecto
depósito de la piel.
Los porcentajes plasmáticos de acetato de
nomegestrol obtenidos con las composiciones que son objeto de la
presente invención crean igualmente un efecto hormonal en los
tejidos situados a distancia del lugar de aplicación y
particularmente en el endometrio.
El acetato de nomegestrol así administrado de
forma reiterada genera una acción terapéutica cuando se administra
a mujeres no menopáusicas que padecen una sintomatología relacionada
con una insuficiencia en progesterona o en mujeres menopáusicas
sometidas a una estrogenoterapia sustitutiva.
Según la presente invención, el nomegestrol o
uno de sus ésteres o éteres está presente en una cantidad que varía
de 0,05 a 1% en peso de la composición total. De preferencia, el
nomegestrol o uno de sus ésteres está presente en una cantidad que
varía de 0,1 a 0,8% en peso de la composición total. Las
composiciones tópicas de efecto sistémico preferidas según la
invención, son aquellas que contienen una cantidad de nomegestrol o
de uno de sus ésteres o éteres de 0,4% en peso de la composición
total.
Los agentes solubilizantes y los agentes
promotores de absorción tienen modos de acción que son diferentes
pero permiten los dos favorecer la penetración a través de la piel
del principio activo.
Los agentes solubilizantes, mediante una acción
sobre la actividad termodinámica de la molécula activa, mejoran la
solubilidad del principio activo y modifican su afinidad para la
piel.
Los agentes promotores de absorción, mediante
modificaciones a nivel de la estructura de la barrera cutánea
disminuyen la resistencia a la difusión.
Sin embargo, no existe relación directa entre
mejora de la solubilidad del principio activo en el vehículo y
aumento de su paso percutáneo. En efecto, la utilización de agentes
que mejoran la solubilidad del principio activo aumenta igualmente
su afinidad para el vehículo y por consiguiente disminuye lo más a
menudo su difusión a través de la piel.
Así para que la solubilidad del principio activo
en un vehículo pueda ser total, debe tener una cierta afinidad para
este; no obstante, la misma no debe ser demasiado importante con el
fin de que el reparto del principio activo se oriente hacia su
difusión a través de la piel.
Según la presente invención, ejemplos de agentes
solubilizantes apropiados son el agua, los alcoholes, el
propilén-glicol, el
polietilén-glicol, el polietileno 20 sorbitano
mono-oleato (comercializado por ejemplo bajo la
denominación Polysorbate 80 DF), un glicérido de C_{8}/C_{10}
polioxietilenado glicosilado (comercializado por ejemplo bajo la
denominación Labrasol® o sus mezclas.
Se utiliza generalmente, a título de agente
solubilizante, una mezcla de disolventes o de agentes solubilizantes
anteriormente citados que, por una sinergia de acción, es más
eficaz que uno de ellos utilizado solo.
De preferencia, el agente solubilizante es
elegido entre el grupo constituido por el agua, los alcoholes, el
propilén-glicol, un glicérido de C_{8}/C_{10}
polioxietilenado glicosilado o sus mezclas.
Así, se podrá por ejemplo utilizar, a título de
agente solubilizante, una mezcla binaria de etanol de 95º / agua,
en la cual el porcentaje de etanol de 95º varía de 30 a 50%, y más
particularmente una mezcla binaria de etanol de 95º / agua en la
cual el porcentaje de etanol de 95º es del 45%.
Sin embargo, ejemplos particularmente preferidos
de agente solubilizante apropiados para la composición tópica de
efecto sistémico según la invención, son:
- -
- una mezcla ternaria de etanol de 95º / agua / propilén-glicol, en la cual el porcentaje de etanol de 95º varía de un 30 a un 50%, el de agua de un 30 a un 60%, y el de propilén-glicol de un 2 a un 20%; de preferencia, el porcentaje de etanol de 95ºC es del 45%, el de agua del 45%, y el de propilén-glicol del 8%,
- -
- Una mezcla cuaternaria de etanol de 95º / agua / Labrasol® / propilén-glicol, en la cual el porcentaje de etanol de 95º varía de un 30 a un 50%, el de agua de un 30 a un 60%, el de Labrasol® de un 3 a un 7% y el de propilén-glicol de un 2 a un 20%; de preferencia, el porcentaje de etanol de 95º es del 45%, el de agua de 33,5%, el de Labrasol® del 5% y el de propilén-glicol del 15%.
Entre las sustancias consideradas como agentes
promotores de absorción, o "enhancers", los más utilizados son
los derivados del glicol, los sulfóxidos, los agentes tensioactivos,
los ácidos grasos y los derivados terpénicos.
A título de ejemplo de agentes promotores de
absorción, se podrán citar el ácido oleico, el alcohol oleico, un
triglicérido de los ácidos cáprico y caprílico (por ejemplo, el
comercializado bajo la denominación Miglyol 812®, el miristato de
isopropilo, el dipelargonato de propilén-glicol, el
2n-nonil-1,3-dioxolano,
el octadodecil-miristato, el
isopropilidén-glicerol (por ejemplo el
comercializado bajo la denominación Solkétal), el
\alpha-tocoferil-polietilén-glicol
1000 succinato (por ejemplo el comercializado bajo la denominación
Vitamina E TPGS), el éter
monoetil-dietilén-glicol (por
ejemplo el comercializado bajo la denominación Transcutol®).
El agente promotor de absorción que es adecuado
más particularmente en la presente invención es elegido entre el
grupo constituido por el isopropilidén-glicerol, el
\alpha-tocoferil-polietilén-glicol
1000 succinato y el
monoetil-dietilén-glicol-éter.
El agente promotor de absorción sin embargo
preferido es el isopropilidén-glicerol.
Las formas consideradas para asegurar la
penetración percutánea del principio activo serán bien sea geles, o
preparaciones gelificadas oclusivas.
La elección de los agentes gelificantes y de los
agentes filmógenos es igualmente importante en las composiciones
según la invención. Los agentes gelificantes son sustancias que
espesan y modifican la viscosidad de un vehículo líquido que
constituye así una red coloidal tridimensional, el gel.
Existen varias clases de agentes gelificantes:
los agentes gelificantes naturales (minerales, vegetales, animales)
los agentes sintéticos y los agentes
semi-sintéticos.
Ejemplos de agentes gelificantes naturales son
la goma de guar, los extractos de algas (los alginatos, los
carragenatos, la gelosa), los polisacáridos (la goma de xantano, la
goma arábiga, la goma adraganto), los almidones, las pectinas,
etc.
Ejemplos de agentes sintéticos o
semi-sintéticos son los derivados celulósicos,
particularmente los obtenidos por esterificación o por
eterificación de la celulosa, y los derivados acrílicos. En la
categoría de los derivados acrílicos, se clasifican los carbómeros,
los policarbófilos, los acrilatos.
En la presente invención, el agente gelificante
es elegido entre el grupo constituido por los derivados celulósicos
y los derivados acrílicos.
Entre los derivados celulósicos, se
encuentran:
- -
- las metil-celulosas (Methocel, Metolose),
- -
- las etil-celulosas (Ethocel, Aquacoat®),
- -
- las hidroxi-propil-metil-celulosas (Kenal Methocel, Hypromelose),
- -
- las hidroxi-etil-celulosas (Cellosize, Natrosol),
- -
- las hidroxi-propil-celulosas (Klucel),
- -
- las carboxi-metil-celulosas en forma sódica o cálcica (Akucell, Nymcel Tylose CB).
La elección de un polímero se realiza dentro de
la gama Métolose, de la Firma Shin Etsu. Para cara uno de estos
tipos, existen diferentes grados (o graduaciones) en función de los
sustituyentes y del grado de sustitución que proporcionan a las
soluciones de polímeros viscosidades diferentes. Existe una
clasificación de las celulosas en función de su potencial adhesivo.
La elección del grado es importante pues el poder adhesivo del
derivado celulósico varía en función de éste.
Según la presente invención, un derivado
celulósico particularmente apropiado es la
hidroxi-propil-metil-celulosa,
y muy particularmente la
hidroxi-propil-metil-celulosa
de grado 60 SH 4000. En efecto, el grado 60 SH presenta las
especificaciones mejor adaptadas: una buena solubilidad en los
disolventes orgánicos y una resistencia elevada a los electrolitos.
Permite igualmente obtener geles transparentes.
Entre los derivados acrílicos se retendrán
particularmente, según la presente invención, los carbómeros y
particularmente los comercializados bajo las denominaciones
Carbopol® o Synthalen®.
Los carbómeros proporcionan formulaciones
estables en el tiempo y confieren a la formulación propiedades
reológicas reproducibles debido a su naturaleza sintética.
La existencia de diferentes grados o
graduaciones se debe a la diferencia del peso molecular, al grado de
reticulación, a la naturaleza de las disposiciones moleculares y al
disolvente de polimerización.
Así, entre los diferentes grados de carbómero,
se podrán citar los comercializados por la Sociedad Goodrich bajo
las denominaciones Carbopol 974 P®, Carbopol 980®, Carbopol 1382® y
Carbopol 2020®, o productos similares como los Synthalen de 3 V
France, tales como (Synthalen K, L, M) o preneutralizados, como por
ejemplo los Synthalenb PNC®.
Sin embargo, según la presente invención, los
carbómeros comercializados bajo las denominaciones Carbopol 980®,
Carbopol 1382 y Synthalen K® son particularmente apropiados y
presentan ventajas nada despreciables, pues se fluidifican al
contacto de los electrolitos de la piel y evitan así un depósito de
polímero que corre el riesgo de obstaculizar al paso del principio
activo.
Los agentes formadores de película utilizados
son aquellos que son utilizados para realizar soluciones de
recubrimiento, de revestimiento con películas pues proceden de la
industria alimentaria o biomédica para la mayor parte de ellos y
permiten considerar una aplicación en el hombre.
Estos agentes filmógenos pueden ser clasificados
en diferentes grupos en función de su solubilidad. Sea cual fuere
el agente formador de película, la calidad del gel filmógeno
obtenido o de la solución formadora de película obtenida
dependiente del porcentaje de agente formador de película, de la
naturaleza del disolvente, de la presencia y de la naturaleza del
agente plastificante.
Según la presente invención, el agente formador
de película es elegido entre el grupo constituido por los derivados
celulósicos, los derivados metacrílicos y los derivados de la
polivinil-pirrolidona.
Entre los derivados celulósicos, se podrán
citar:
- -
- el acetato succinato de hidroxi-propil-metil-celulosa, y particularmente el comercializado por la Sociedad Seppic bajo la denominación Aqoat AS-LF®,
- -
- una dispersión acuosa de aceto-ftalato de celulosa conteniendo un 70% de agua, un 23% de aceto-ftalato de celulosa y un 7% de poloxamer, y particularmente la comercializada por la Sociedad Seppic bajo la denominación Aquacoat CPD®,
- -
- una dispersión acuosa de etil-celulosa, de alcohol cetílico y de lauril sulfato sódico, y particularmente la comercializada por la Sociedad Seppic bajo la denominación Aquacoat ECD 30®,
- -
- la etil-celulosa.
Entre los derivados metacrílicos, se podrán
citar:
- -
- una dispersión acuosa de un copolímero aniónico de ácido metacrílico y de etilo acrilato (tipo C), particularmente la que contiene un 30% de copolímero seco, un 0,7 de lauril sulfato sódico y un 2,3% de Polysorbate 80 NF, y comercializada bajo la denominación Eudragit L30 D55® (Rohm & Haas),
- -
- un copolímero de ácido acrílico y de éster metacrílico (tipo A), particularmente el comercializado bajo la denominación Eudragit RL 100® (Rohm & Haas).
Entre los derivados de la
polivinil-pirrolidona, se podrán citar:
- -
- una povidona, de fórmula (C_{6}H_{9}NO)_{n} cuyo peso molecular es del orden de 360 000, comercializada bajo la denominación Kollidon 90®
- -
- el copolímero polivinil-pirrolidona / acetato de vinilo 64, de fórmula (C_{6}H_{9}NO)_{n} x (C_{4}H_{6}O_{2})_{m} cuyo peso molecular es: (111,1)_{n} x (86,1)_{m}.
- -
- los homopolímeros de alcohol polivinílico
En la presente invención, el derivado celulósico
particularmente apropiado es el acetato succinato de
hidroxi-propil-metil-celulosa,
el derivado metacrílico particularmente apropiado es una dispersión
acuosa de un copolímero aniónico de ácido metacrílico y de
etil-acrilato, y el derivado de la
polivinil-pirrolidona particularmente apropiado es
una povidona.
Las composiciones hormonales tópicas de efecto
sistémico según la invención pueden contener además otros
excipientes que son agentes complejantes, agentes neutralizantes
tales como el edetato disódico (EDTA), la
trietanol-amina (TEA) y/o agentes plastificantes
tales como el dietil-ftalato, la triacetina.
Una composición hormonal tópica según la
invención particularmente apropiada es una composición en forma de
gel o de gel filmógeno, que presenta una cantidad de nomegestrol o
de acetato de nomegestrol de 0,4% en peso de la composición total,
un pH comprendido entre 6 y 7, y una viscosidad comprendida entre
1000 y 2000 mPas.
El procedimiento de preparación de las
composiciones de efecto sistémico según la invención difiere según
la naturaleza misma de las composiciones que se desean obtener, a
saber un gel, un gel formador de película o una solución
filmógena.
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De igual modo, en la preparación de
composiciones en forma de gel, el modo de preparación no será
completamente el mismo según la naturaleza del agente gelificante
utilizado. Así, en la preparación de geles, se distinguirá en lo
que respecta al agente gelificante, los derivados acrílicos
sintéticos de los derivados celulósicos.
Las etapas importantes de la preparación de un
gel son la dispersión del agente gelificante en el agente
solubilizante (dispersión de la cual dependerá mucho la calidad de
la preparación obtenida), la agitación, la hidratación, el
inflamiento y por último la gelificación.
El derivado acrílico se pone en suspensión bajo
agitación en el disolvente (agente solubilizante). La agitación
debe ser moderada, a falta de la cual el polímero acrílico se
degrada por cizallamiento y pierde su eficacia.
Con el fin de evitar la formación de aglomerados
parcialmente hidratados, se recomienda incorporar los polímeros
tamizándolos, para facilitar la humectabilidad y la hidratación del
polvo y permitirles desplegarse en la red. Se favorece esta etapa
realizando previamente un humectado del polvo, en el disolvente lo
más polar en caso de utilizar un sistema disolvente.
El pH de una suspensión de este tipo es próximo
a 3 (este pH va en función de la concentración de polímero, por
consiguiente en grupos carboxílicos). Se utilizan bases minerales
como los hidróxidos de sodio, de potasio o de amonio cuando los
disolventes de la formulación son acuosos y bases orgánicas como
aminas (trietanol-amina, trometamina o TRIS,
etc...) cuando son poco o nada polares. El aporte de estos agentes
provoca un espesamiento espontáneo por formación de sales de
resinas de polímeros, solubles en agua.
Un ejemplo de preparación de un gel cuyo agente
gelificante es un derivado acrílico, se define en que:
- -
- se solubiliza el acetato de nomegestrol y el EDTA en el sistema disolvente agua / etanol de 95º / propilén-glicol bajo agitación a 300 rpm (\alm{1} 30 min);
- -
- se dispersa el polímero acrílico en pequeñas fracciones en la solución de principio activo bajo agitación a 100 rpm;
- -
- se deja inflar el polímero acrílico durante 2 horas bajo agitación a 200 rpm;
- -
- se neutraliza la dispersión mediante trietanol-amina disuelta en una fracción de agua obtenida de la cantidad a incorporar en la formulación; se reduce la agitación a 100 rpm durante la neutralización para evitar la incorporación de burbujas de aire;
- -
- se agita 30 minutos a 150 rpm para homogeneizar el gel obtenido
Los geles formulados a base de derivados
celulósicos no tienen necesidad de ser neutralizados, sino que se
será algunas veces necesario ajustar su pH por medio de aminas
orgánicas o de hidróxidos minerales, según la naturaleza del
disolvente de formulación
La viscosidad obtenida depende de la naturaleza
y de la cantidad de derivado celulósico utilizado.
Un ejemplo de preparación de un gel cuyo agente
gelificante es un derivado celulósico, se define porque:
- -
- se solubiliza el acetato de nomegestrol y el EDTA en el sistema disolvente agua / etanol de 95º / propilén-glicol bajo agitación a 300 rpm (\alm{1} 30 min);
- -
- se dispersa el polímero celulósico en pequeñas fracciones en la solución de principio activo bajo agitación a 100 rpm;
- -
- se deja inflar el polímero celulósico 1 hora bajo agitación a 250 rpm;
- -
- se ajusta el pH, si es necesario, mediante trietanol-amina disuelta en agua bajo agitación a 100 rpm;
- -
- se agita 30 minutos a 150 rpm para homogeneizar el gel obtenido.
Tales formas se consideran, pues, en su
aplicación sobre la piel, forman, después del secado una especie de
película oclusiva, suficiente para aumentar la hidratación de la
piel y crear nuevos emplazamientos de paso, y que mejorando así la
difusión del principio activo que contienen. La forma obtenida
deberá sin embargo penetrar o secar rápidamente todo dejando un
tacto agradable y no adhesivo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los agentes formadores de película utilizados en
la presente invención son en general los utilizados para la
realización de soluciones de recubrimiento para comprimidos.
Como para los geles, en la preparación de las
composiciones en forma de solución formadora de película, el modo
de preparación será diferente según la naturaleza del agente
formador de película utilizado.
Las etapas de la preparación son:
- -
- Solubilización de un agente plastificante y del principio activo en la mezcla disolvente: el tiempo de agitación de la mezcla que contiene el plastificante y el principio activo debe ser suficiente para obtener una solución.
- -
- Dispersión y solubilización del agente filmógeno:
La dispersión debe realizarse en pequeñas
fracciones, bajo fuerte agitación. La agitación se continua hasta
la completa solubilización del agente filmógeno. La neutralización
de la solución filmógena se realiza si es necesario al final de la
fabricación, bajo agitación reducida.
Un ejemplo de preparación de una solución
filmógena cuyo agente filmógeno es sólido, se define en que:
- -
- se agitan las cantidades de etanol, agua y propilén-glicol necesarias para la formulación a 250 rpm durante 10 minutos;
- -
- se solubiliza el EDTA y el acetato de nomegestrol en la mezcla obtenida;
- -
- se añade el agente plastificante y se agita a 250 rpm durante 30 minutos;
- -
- se dispersa el agente filmógeno mediante pequeñas fracciones manteniendo la misma agitación, hasta su completa solubilización; y se continúa la agitación 1 hora;
- -
- se ajusta el pH con la ayuda de una solución de trietanol-amina disuelta en una pequeña cantidad de agua, obtenida de la cantidad de agua a incorporar a la formulación, reduciendo la agitación a 100 rpm; se homogeiniza la solución obtenida durante 30 min.
Las etapas de la preparación son:
- -
- Solubilización y plastificación del agente filmógeno
- -
- Incorporación de la mezcla que incluye el principio activo y los otros excipientes en pequeñas fracciones, bajo fuerte agitación.
La neutralización se realiza al final de la
fabricación bajo agitación reducida.
Un ejemplo de preparación de una solución
filmógena cuyo agente filmógeno se encuentra en dispersión acuosa,
de define en que:
- -
- se mezclan a 250 rpm el agua y un agente plastificante; se agita durante 30 minutos;
- -
- se añade en pequeñas fracciones la dispersión de agente filmógeno agitando a 250 rpm, hasta obtención de una solución homogénea de la dispersión; se continua la agitación 1 hora;
- -
- independientemente, se solubiliza el EDTA y el acetato de nomegestrol en la mezcla de etanol y propilén-glicol; se agita hasta total disolución;
- -
- se añade en pequeñas fracciones la solución alcohólica de principio activo en la solución acuosa, bajo agitación de 250 rpm; se agita la solución obtenida durante 1 hora para homogeneizarla;
- -
- se neutraliza la solución mediante trietanol-amina disuelta en agua, reduciendo la agitación; se homogeiniza la solución obtenida durante 30 minutos.
Los geles filmógenos se obtienen por
gelificación de las soluciones formadoras de película.
Se comienza por preparar por separado dos
soluciones:
- -
- una solución acuosa que incluye un plastificante solubilizado, en la cual se solubiliza totalmente el agente filmógeno bajo fuerte agitación;
- -
- una solución alcohólica que contiene los otros excipientes de la formulación y en la cual se solubiliza el principio activo; se dispersa y deja inflar el agente gelificante.
Luego, se mezcla la solución alcohólica en la
solución acuosa y se gelifica la solución mediante la
trietanol-amina.
Un ejemplo de preparación de un gel filmógeno se
define en que:
- -
- se solubiliza el agente plastificante en agua; se agita durante 30 minutos a 250 rpm;
- -
- se dispersa el agente filmógeno y se agita a 250 rpm hasta total solubilización (en el caso de un agente filmógeno sólido) o la homogeneidad de la dispersión; se prolonga la agitación durante 1 hora;
- -
- independientemente, se solubiliza el EDTA y el acetato de nomegestrol en la mezcla constituida por propilén-glicol y etanol; se dispersa el agente gelificante seleccionado y se deja inflar 2 horas bajo agitación a 150 rpm;
- -
- se mezcla la solución alcohólica en la solución acuosa y se agita 1 hora a 150 rpm;
- -
- se neutraliza mediante trietanol-amina disuelta en agua, reduciendo la velocidad de agitación a 100 rpm; se homogeiniza el gel obtenido agitando 30 minutos.
La eficacia de la composición tópica según la
invención se evaluó demostrando que el principio activo que la
misma contiene se difunde a través de la piel y se reabsorbe en la
microcirculación en cantidad suficiente para obtener el efecto
terapéutico deseado.
En la presente invención, el paso percutáneo del
acetato de nomegestrol se evaluó mediante la medición de la
radioactividad utilizando para ello una molécula marcada al carbono
14. El método de evaluación del paso del principio activo
utilizando los productos radiomarcados permite detectar pequeños
porcentajes de principio activo, lo cual representa una ventaja
considerable si se consideran las pequeñas cantidades que se
difunden a través de la piel.
La piel utilizada en el transcurso de los
diferentes ensayos de evaluación del paso percutáneo del principio
activo, proviene de intervenciones de cirugía plástica abdominal en
sujetos femeninos, con edades entre 40 y 45 años. La piel de la
mujer es desprovista del exceso de tejido adiposo, limpiada y luego
conservada en el congelador a -70ºC.
Las composiciones tópicas conformes a la
invención están destinadas para ser aplicadas principalmente sobre
la piel del abdomen, de los brazos, de los muslos, etc.
\bullet Ejemplo
I
La figura 1 ilustra el paso percutáneo del
principio activo acetato de nomegestrol (AcN) en función de
diferentes cantidades de acetato de nomegestrol en las
composiciones conformes a la invención.
Los símbolos \sqbullet, \blacklozenge, y
\Box de la figura 1 representan:
Estas composiciones se encuentran en forma de
gel y sus formulaciones se presentan en la tabla 1 dada a
continuación:
El paso percutáneo del principio activo se
evaluó por medición de la cantidad acumulada de principio activo en
función del tiempo. La cantidad de principio activo acumulada
representa la totalidad de la difusión del principio activo a
través de la piel en un tiempo determinado (24 ó 48 h). En este
ejemplo, se expresa en ng.
La figura 1 indica claramente que los resultados
de difusión más bajos son obtenidos con el gel al 0,11% de AcN.
Este gel al 0,11% fue comprobado en ensayos
clínicos preliminares: véase ejemplo IV. Así, se estableció que
este gel, no obstante de sus menos buenos resultados, permitía
igualmente obtener un efecto de paso sistémico.
\bullet Ejemplo
II
Se determinó el sistema de disolvente de
disolvente en mezcla hidroalcohólica que es la más eficaz.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
En mezcla hidroalcohólica, la solubilidad
aumenta con el porcentaje de alcohol. El perfil de solubilidad
muestra que este es bastante bajo hasta el 40% de alcohol, luego
aumenta fuertemente entre un 40 y un 80%. Ahora bien, el porcentaje
de alcohol permitido para las formas de uso tópico está limitado.
Dentro de estos límites, el sistema disolvente más eficaz para
solubilizar el acetato de nomegestrol se sitúa entre un 40 y un 60%
de alcohol.
Se determinó el efecto de una mezcla ternaria de
disolventes, etanol / agua (45 : 55) /
propilén-glicol sobre la solubilidad del acetato de
nomegestrol.
Se examinó igualmente la posibilidad de
disminuir la proporción de alcohol del disolvente, gracias a esta
mezcla ternaria, manteniendo una solubilidad similar; se eligió para
ello la influencia del propilén-glicol sobre la
solubilidad en los sistemas de etanol / agua (40:60 y 30:70).
| Sistema I: | Etanol de 95º : 30% + Agua desmineralizada: 70% |
| Sistema II: | Etanol de 95º : 40% + Agua desmineralizada: 60% |
| Sistema III: | Etanol de 95º : 45% + Agua desmineralizada: 55% |
La tabla 3 es ilustrada por la figura 2.
Los símbolos \sqbullet, \blacklozenge, y
\blacktriangle de la figura 2 representan:
En mezcla ternaria
agua/etanol/propilén-glicol, la solubilidad del
principio activo se mejora para las proporciones del 8% de
propilén-glicol para una mezcla de un 45% de
alcohol. Es para este sistema que se obtiene la mejor solubilidad
del principio activo. El propilén-glicol actúa en
sinergia con el alcohol, sobre la solubilidad del acetato de
nomegestrol.
\hskip0.2cmSistema: \hskip0.3cm Etanol
de 95º : 45% + Agua : 50% + Labrasol®: 5%
Utilizando Labrasol® solo al 5% sin el
propilén-glicol, la solubilidad aumenta con relación
a los resultados obtenidos con el propilén-glicol.
Se mejora también esta solubilidad asociando
propilén-glicol y Labrasol®.
La solubilidad del acetato de nomegestrol en la
mezcla disolvente hidroalcohólica en presencia de un 8% de Solkétal
es superior a la obtenida en presencia de un 8% de
propilén-glicol solo.
La asociación de las dos sustancias
propilén-glicol Solkétal aumenta sustancialmente la
solubilidad en la mezcla de disolvente hidroalcohólico, en la
proporción de un 8% de propilén-glicol / 3% de
Solkétal.
\vskip1.000000\baselineskip
La solubilidad del acetato de nomegestrol se
mejora en presencia de vitamina E TPGS solo, con relación al
propilén-glicol, para una misma proporción del 8%.
Incorporada al 3%, la misma proporciona ya resultados equivalentes
al propilén-glicol utilizado al 8%. Sin embargo, se
obtiene una solubilidad aún mejor cuando se asocian estas dos
sustancias en la proporción de un 8% de
propilén-glicol / 3% de vitamina E TPGS.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La solubilidad del acetato de nomegestrol se
mejora en presencia de un 8% de Transcutol solo, con relación al
propilén-glicol en la misma proporción. Asociando
estas dos sustancias, se obtiene una misma solubilidad si se
utiliza la proporción de un 8% de Transcutol / 3% de
propilén-glicol.
La proporción inversa no permite mejorar la
solubilidad del principio activo con relación a la obtenida en el
propilén-glicol solo.
Las mezclas hidroalcohólicas que contienen:
- -
- un 8% de propilén-glicol y un 3% de Solkétal,
- -
- o un 8% de propilén-glicol y un 3% de vitamina E TPGS,
- -
- o un 3% de propilén-glicol y un 8% de Transcutol®,
son particularmente apropiadas para
una buena solubilidad del principio
activo.
\newpage
\bullet Ejemplo
III
Entre las sustancias elegidas por sus cualidades
de agentes promotores de absorción, el Solkétal y la vitamina E
TPGS son particularmente adecuados ya que se muestran igualmente
capaces de mejorar la solubilidad del acetato de nomegestrol en
mezcla hidroalcohólica y propilén-glicol. Se estudió
la acción promotora de los tres agentes promotores incorporándolos
en formulaciones que contienen un gel hidroalcohólico al 45% de
alcohol e incluyendo un 8% de propilén-glicol y un
3% del agente promotor. Estas formulaciones en forma de geles se
sometieron a ensayo en paso percutáneo. Los geles retenidos
responden a las especificaciones de pH, viscosidad, título y
aspecto.
Los cuatro geles estudiados se denominan
"G36-264, G36-276,
G32-104 y G37-113" y sus
formulaciones se presentan en la tabla 8 dada a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La principal diferencia en la composición de
estos geles reside por una parte en la elección del agente promotor
de absorción ("enhancer") y por otra parte en la elección del
agente gelificante que es bien sea Carbopol 980® o Carbopol
1382®.
El paso percutáneo del principio activo se
evaluó por medición de:
- -
- a cantidad acumulada de principio activo en función del tiempo (véase ejemplo I),
- -
- el porcentaje acumulado de principio activo en función del tiempo,
- -
- y el flujo de difusión de principio activo en función del tiempo.
El porcentaje de principio activo acumulado es
el porcentaje total de la difusión del principio activo a través de
la piel sobre un período de tiempo determinado.
El flujo de difusión del principio activo se
expresa en \mug / cm^{2} / h : permite determinar la cinética
de difusión del principio activo en el tiempo.
El método de evaluación del paso del principio
activo utilizado permite igualmente localizar la distribución del
acetato de nomegestrol en las diferentes estructuras cutáneas
después de la difusión.
La tabla 9 dada a continuación representa el
porcentaje acumulado de acetato de nomegestrol en función del
tiempo, así como (véanse las 3 últimas líneas) los lugares de
distribución del principio activo en las estructuras cutáneas, es
decir el contenido en acetato de nomegestrol en las diferentes capas
(epidermis + dermis) de la piel.
\vskip1.000000\baselineskip
La tabla 9 se ilustra por las figuras 3 y 4.
La figura 3 representa la influencia del
"enhancer" (agente promotor) y del Carbopol® sobre el paso
percutáneo del gel sistémico de acetato de nomegestrol.
Los agentes promotores siguientes fueron
comparados: Transcutol® (Tr), Solkétal (Sol) y Vitamina E TPGS (Vit
E).
\newpage
Los símbolos \sqbullet, \blacktriangle,
\blacklozenge y \Box de la figura 3 representan:
La figura 4 representa el reparto del acetato de
nomegestrol a nivel de las estructuras cutáneas.
Los símbolos 13 de la
figura 4 representan:
A partir de los valores de porcentaje acumulado
de principio activo, se pueden deducir los de las cantidades
acumuladas y de flujo de difusión.
La figura 5 representa el flujo de difusión de
acetato de nomegestrol en función del tiempo. Los símbolos
\sqbullet, \blacktriangle, \blacklozenge y \Box de la figura
5 tienen el mismo significado que los de la figura 3.
La cinética de difusión del acetato de
nomegestrol con las composiciones en forma de geles es del tipo de
parche, de difusión constante.
El Solkétal mejora el paso percutáneo del
acetato de nomegestrol de forma más importante que la vitamina E y
que el Transcutol® si se comparan los resultados obtenidos con los
del gel G32-104 de referencia.
Así, la mejor difusión se obtiene cuando se
utiliza el Sokétal más bien que la vitamina E TPGS, mientras que la
solubilidad del principio activo es mejor para esta última (véanse
tablas 5 y 6).
La misma observación puede ser realizada cuando
se encuentra en sistema hidroalcohólico con la mezcla de
propilén-glicol / Transcutol®: si se consideran las
cuatro combinaciones posibles 8:0 - 8:3 - 3:8 y 0:8, la difusión
obtenida es la mejor para la mezcla 8:3. Ahora bien, es para esta
cuando la solubilidad es la menos buena (véase tabla 7).
Una cierta afinidad del principio activo para el
disolvente es necesaria para su total solubilización. Sin embargo,
la misma no debe ser demasiado importante con el fin de que el
coeficiente de repartición entre el vehículo y la piel se oriente
en favor de la difusión a través de la piel.
Los ensayos de difusión en flujo estático sobre
principio activo radiomarcado han sido realizados para los geles
que contienen los dos tipos de promotores de absorción retenidos,
contra dos geles de referencia: el gel G32-104
(grado de carbopol diferente de G37-113 y los otros
dos), para el cual se obtuvo la mejor difusión y el gel
G37-113, de idéntica composición que los dos geles
sometidos a ensayo (mismo grado de Carbopol® que contiene
Transcutol®.
Si se considera la acción de los promotores de
absorción retenidos sobre el paso percutáneo del acetato de
nomegestrol marcado, se observa un claro aumento de la difusión en
presencia de Solkétal con relación al gel de referencia
G32-104 que incluye Transcutol®.
La vitamina E TPGS, utilizada en las mismas
condiciones, no mejora el paso con relación al gel
G32-104. Por el contrario, si se considera el gel
G37-113, la difusión obtenida se mejora ligeramente
con la vitamina E, y muy claramente aumentada con el Solkétal.
Cuando se observa el reparto cuantitativo del
principio activo (ver figura 4) a nivel de las estructuras cutáneas,
se encuentran de nuevo para el principio activo del gel
G36-264 y del gel de referencia
G32-104, concentraciones similares a nivel de la
epidermis y de la dermis. Esta es menor importante a nivel de la
epidermis para los geles G37-113 y
G36-276.
Los ensayos indicados anteriormente confirman
igualmente que existe una diferencia de difusión de principio
activo en función del grado de carbómero utilizado en la formulación
(las formulaciones de los geles G37-113 y
G32-104 son cuantitativa y cualitativamente
idénticas a esta excepción aproximadamente). Ahora bien, parece que
la difusión sea mejor en presencia de Carbopol 1382®, al igual que
la localización a nivel de las estructuras cutáneas.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Si se consideran los resultados obtenidos en
términos de adhesión, en controles realizados sobre estos geles
G36-264 y G36-276 , se aprecia que
el carácter adhesivo del gel que contiene el Solkétal es ligeramente
superior al del gel que contiene la vitamina E. Ahora bien, estos
dos geles incluyen las mismas proporciones de los mismos
excipientes, a excepción de la naturaleza del promotor.
Una composición hormonal tópica de efecto
sistémico actualmente preferida según la presente invención es una
composición en forma de gel que contiene:
- -
- 0,4% de acetato de nomegestrol
- -
- 8% de propilén-glicol
- -
- 3% de Solkétal
- -
- 0,5% de Carbopol o 1382®
- -
- 45% de etanol de 95º
- -
- 0,05% de EDTA, 0,4% de TEA y csp 100% de agua desmineralizada.
Las 5 soluciones filmógenas estudiadas se
denominan "G36-259, G36-261,
G36-263, G36-266 y
G36-277" y sus formulaciones se presentan en la
tabla 10 dada a continuación:
La principal diferencia en la composición de
estas soluciones filmógenas reside en la elección del agente
filmógeno así como en la elección del aporte o no, de un promotor de
absorción o de un agente plastificante.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los ensayos se realizaron para las soluciones
filmógenas en comparación con el gel G32-104 como
referencia.
La tabla 11 dada a continuación representa el
porcentaje acumulado de acetato de nomegestrol en función del
tiempo y el reparto del acetato de nomegestrol a nivel de las
estructuras cutáneas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La tabla 11 es ilustrada por las figuras 6 y
7.
La figura 6 representa la influencia del agente
promotor de absorción y del agente filmógeno sobre el paso
percutáneo de la película sistémica de acetato de nomegestrol.
Los símbolos \sqbullet, \blacklozenge,
\lozenge, \bullet, \blacktriangle, y \bigstar de la figura
6 representan:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las cantidades de principio activo que han
difundido a partir de estas formas son todas inferiores a las
cantidades obtenidas por aplicación del gel G32-104
no filmógeno, sea cual fuere el polímero considerado.
\newpage
Se observa que la solución que contiene solo
Kollidon® es la que proporciona la difusión más parecida a la del
gel de referencia. Los otros dos polímeros conducen a difusiones
parecidas entre sí.
Las soluciones que asocian el Kollidon® y un
agente promotor, como el Solkétal o la vitamina E TPGS, proporcionan
difusiones de principio activo inferiores con relación a la
solución G36-259 sin promotor. La figura 7
representa la distribución del acetato de nomegestrol a nivel de
las estructuras cutáneas.
Los símbolos 18 de la
figura 7 representan:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se observa que el mejor reparto es para el
Kollidon®. El mismo es equivalente al observado para el gel de
referencia. Los resultados obtenidos para las soluciones de Aqoat® y
de Eudragit® siguen siendo bajos. Los resultados de difusión
obtenidos con las soluciones formadoras de película son ligeramente
mejores que los obtenidos con el gel al 0,11% de acetato de
nomegestrol (ver tabla 1, ejemplo I). Sin embargo, es preciso
apreciar que en lo que respecta al Eudragit® y al Aqoat®, las
soluciones realizadas solo contienen
propilén-glicol, sin otro agente promotor,
contrariamente al gel de referencia.
Una composición hormonal tópica de efecto
sistémico según la presente invención será por ejemplo una
composición en forma de solución formadora de película que
contiene:
- -
- un 0,4% de acetato de nomegestrol
- -
- un 8% de propilén-glicol
- -
- un 5% de Kollidon 90®
- -
- un 43,35% de etanol de 95º
- -
- un 0,05% de EDTA y csp 100% de agua desmineralizada
Los tres geles filmógenos estudiados se
denominan "G36-260, G36-262 y
G36-267" y sus formulaciones se presentan en la
tabla 12 dada a continuación.
La principal diferencia en la composición de
estos geles filmógenos reside en la elección del agente gelificante
y del agente filmógeno.
Estos ensayos han sido realizados para los geles
filmógenos en comparación con los geles G32-104 y
G37-113 como referencia.
La tabla 13 dada a continuación representa el
porcentaje acumulado de acetato de nomegestrol en función del
tiempo y el reparto del acetato de nomegestrol a nivel de las
estructuras cutáneas.
La tabla 13 es ilustrada por las figuras 8 y 9.
La figura 8 representa la influencia del agente filmógeno sobre el
paso percutáneo del gel filmógeno sistémico de acetato de
nomegestrol.
Los símbolos \bigstar, \Box,
\blacklozenge, \lozenge y \blacktriangle de la figura 8
representan:
Si se considera el conjunto de polímeros, la
difusión del acetato de nomegestrol a partir de los geles filmógenos
de Aqoat® y de Eudragit® es mejor que para el gel
G32-104 "referencia" hasta 10 horas. Más allá,
la tendencia se invierte ligeramente. Si se considera el gel 113 no
filmógeno, conteniendo un Carbopol® diferente del gel
G32-104, los resultados obtenidos para todos los
geles filmógenos son mejores, sea cual fuere el polímero
considerado.
Se aprecia que la difusión del principio activo
es similar para el Aqoat® y el Eudragit®.
Por el contrario, la misma es muy claramente más
baja para el Kollidon®.
La figura 9 representa la localización del
principio activo a nivel de las estructuras cutáneas.
Los símbolos 23 de la
figura 9 representan:
Se observa que la localización es variable de un
polímero a otro: con relación al gel G32-104 de
referencia, la distribución a nivel de la epidermis es similar para
el Aqoat® y más baja para el Kollidon® y el Eudragit®. La
distribución a nivel de la dermis es más baja para el Aqoat® y el
Eudragit®, y más elevada para el Kollidon®.
Ejemplos de composiciones hormonales tópicas de
efecto sistémico según la invención serán por ejemplo composiciones
en forma de gel filmógeno conteniendo:
- -
- un 0,4% de acetato de nomegestrol
- -
- un 8% de propilén-glicol
- -
- un 0,75% de Carbopol 980®
- -
- un 10% de Aqoat AS-LF®
- -
- un 40% de etanol de 95º
- -
- un 3% de ftalato de dietilo, 0,05% de EDTA, 0,9% de TEA y csp 100% de agua desmineralizada,
o, composiciones en forma de gel filmógeno
conteniendo:
- -
- un 0,4% de acetato de nomegestrol
- -
- un 8% de propilén-glicol
- -
- un 1% de HPMC 60 SH 4000
- -
- un 10% de Eudragit L 30 D 55®
- -
- un 40% de etanol de 95º
- -
- un 2% de ftalato de dietilo, 0,05% de EDTA, 0,4% de TEA y csp 100% de agua desmineralizada.
La tabla 14 dada a continuación representa el
porcentaje acumulado de acetato de nomegestrol en función del
tiempo, y el reparto del acetato de nomegestrol a nivel de las
estructuras cutáneas.
La tabla 14 se ilustra por las figuras 10 y
11.
La figura 10 permite la comparación de las
soluciones filmógenas y de los geles filmógenos de acetato de
nomegestrol de efectos sistémicos.
Los símbolos \sqbullet, \Box,
\blacklozenge, \lozenge, \blacktriangle y \triangle, de la
figura 10 representan:
La figura 11 representa el reparto del principio
activo a nivel de las estructuras cutáneas.
Los símbolos 27 (columna 2,
fig. 11), 28 (columna 3, fig. 11) y
29 (última columna de la figura 11
representan:
La figura 12 compara los flujos de difusión del
acetato de nomegestrol con composiciones en forma de gel filmógeno
y con composiciones en forma de solución filmógena.
Los símbolos de la figura 12 tienen el mismo
significado que los de la figura 10.
Contrariamente a la figura 5 (flujo de difusión
con composiciones en forma de gel), la cinética de difusión no es
una cinética de difusión constante, sino que presenta muy
rápidamente (al cabo de 2 horas) una difusión máxima que
seguidamente disminuye bastante rápidamente. Esto es particularmente
cierto para los geles filmógenos G36-262 y
G36-267. Así, se distinguirán dos tipos de flujos:
flujos de difusión más o menos constantes, y otros que presentan
muy rápidamente un pico de difusión máximo.
Así, los geles filmógenos se adaptan mejor que
una solución filmógena para la optimización del reparto percutáneo
del acetato de nomegestrol. Más particularmente, la única presencia
de un agente filmógeno de naturaleza celulósica (Aqoat®,
G36-262) o acrílica (Eudragit®,
G36-267) en un gel filmógeno permite obtener una
buena difusión del principio activo. La película formada, en los
dos casos, es a la vez más resistente, cohesiva y parece permitir
la liberación del principio activo.
Por lo tanto, se puede considerar asociar además
con las composiciones hormonales tópicas de efecto sistémico en
forma de gel filmógeno, un 3% de Solkétal con el fin de obtener una
sinergia de acción y mejorar también la difusión del acetato de
nomegestrol.
Las soluciones filmógenas o soluciones
formadoras de película solo permiten en general difusiones de
principio activo inferiores a las obtenidas para el gel de
referencia (G32-104).
Por el contrario, los geles filmógenos de Aqoat®
(G36-262) y de Eudragit® (G36-267)
permiten obtener difusiones interesantes de principio activo, si se
consideran las formulaciones realizadas que no incluyen ningún
agente promotor de absorción.
El Solkétal es un agente promotor de absorción
que parece activo en la difusión del acetato de nomegestrol a
través de la piel; en efecto, en sistema hidroalcohólico y en
asociación con el propilén-glicol en las
proporciones (3:8), permite mejorar sustancialmente su solubilidad
en el vehículo y su paso percutáneo a través de la piel.
Así, un ejemplo particularmente apropiado de una
composición hormonal tópica de efecto sistémico según la invención
es una composición que se encuentra en forma de gel o de gel
filmógeno y que incluye en una mezcla hidroalcohólica un 8% de
propilén-glicol y -3% de
isopropilidén-glicerol.
\bullet Ejemplo
IV
En estos ejemplos, los ensayos clínicos han sido
realizados en mujeres con el gel conteniendo un 0,11% de acetato de
nomegestrol, cuya formulación se facilita en la tabla 1 del ejemplo
I.
Veinticuatro mujeres, voluntarias, con buena
salud y en período de actividad ovariana, con edades medias de 23,5
años fueron tratadas durante 15 días consecutivos mediante 4 mg de
acetato de nomegestrol en un gel aplicado cada día sobre los dos
senos.
Se realizaron extracciones sanguíneas repetidas
en las dos horas siguientes a la primera y la última administración,
así como en 9 nuevas tomas (6 veces antes de la aplicación del gel
y 3 veces 3 horas después), entre el 2º y el 14º día de
tratamiento. El acetato de nomegestrol se dosificó en el plasma de
estas muestras por cromatografía líquida acoplada con la
espectrometría de masa.
Desde el primer día de tratamiento, el acetato
de nomegestrol ha podido ser dosificado en todos los sujetos. La
concentración máxima se evaluó en 0,25 \pm 0,027 ng/ml y la zona
bajo la curva de 0 a 48 horas, de 6,08 \pm 0,775 ng/ml por h,
estableciéndose los porcentajes medios durante todo el tiempo entre
0,10 y 0,17 ng/ml.
Después de la última administración, la
concentración máxima era de 0,65 \pm 0,073 ng/ml y la zona bajo la
curva de 0 a 48 horas de 18,43 \pm 2,091 ng/ml por h,
detectándose todavía el acetato de nomegestrol en el plasma 72
horas después de la última aplicación (porcentaje de 0,19 \pm
0,027 ng/ml).
El estado de equilibrio se obtuvo después del
3er día de tratamiento. Se observaron entonces porcentajes medios
que permanecen durante todo el tiempo y que oscilan poco, entre 0,42
y 0,65 ng/ml.
Seis mujeres menopáusicas, con edades entre 56 y
66 años y sin tratamiento hormonal sustitutivo después de 2 meses
fueron seguidas durante 2 ciclos consecutivos de 25 días, separados
por un paréntesis terapéutico de 6 días. Durante cada día,
recibieron un comprimido de estradiol oral por día y, durante los 15
días del segundo ciclo, 4 mg de acetato de nomegestrol aplicados en
forma de un gel sobre la piel abdominal. Al final de cada ciclo, el
acetato de nomegestrol se dosificó en el plasma, la presentación de
hemorragias genitales fue anotada y se realizó una biopsia del
endometrio.
Contrariamente a lo que se ha observado en el
transcurso del primer ciclo (estradiol solo), durante el segundo
ciclo, la administración del gel de acetato de nomegestrol ha
permitido observar que el progestativo era detectable en el plasma
con porcentajes comprendidos entre 0,39 y 0,76 ng/ml (0,62 ng/ml por
término medio) y que estos porcentajes han sido suficientes para
producir una transformación secretoria del endometrio y obtener una
hemorragia genital, por término medio 5 días después del final del
segundo ciclo.
Ciento trece mujeres no menopáusicas y que
padecen dolores mamarios desde hace más de 3 meses y durante al
menos 7 días por ciclo fueron tratadas durante un tiempo medio de
130 días por 4 mg de acetato de nomegestrol aplicados cada día, los
15 últimos días del ciclo menstrual, en forma de un gel sobre los
dos senos.
La eficacia se juzgó después de 3 meses y al
final del tratamiento gracias a una escala visual analógica que
permite cuantificar el dolor mamario.
Esta evaluación ha permitido observar que el gel
de acetato de nomegestrol disminuía de forma estadísticamente
significativa la intensidad y la duración en el ciclo del dolor
mamario, y esto desde el 3er mes de tratamiento. Después de 6
ciclos de tratamiento, la intensidad había disminuido un 48% y la
duración un 41%.
En el transcurso de este estudio, 55 mujeres
obtuvieron un dosificado de acetato de nomegestrol en la sangre, lo
que ha permitido observar valores de 0,44 \pm 0,30 (m \pm sd)
ng/ml.
Claims (16)
1. Composición hormonal tópica en forma de
un gel con efecto sistémico, caracterizada porque
contiene:
- -
- a título de principio activo, el nomegestrol, sus ésteres y/o sus éteres a la concentración de 0,05% a 1% en peso total de la composición,
- -
- un vehículo que permite obtener el paso sistémico de dicho principio activo constituido por un agente solubilizante formado por una mezcla de al menos dos disolventes seleccionados entre el grupo constituido por agua, los alcoholes, el propilén-glicol, el polietilén-glicol, el polietilén 20-sorbitano monoleato, un glicérido de C_{8}/C_{10} polioxietileno glicosilado,
- -
- un promotor de absorción,
- -
- un agente filmógeno y/o un agente gelificante,
en asociación o en mezcla con
excipientes apropiados para la realización de una forma farmacéutica
filmógena y/o gelificada que asegura porcentajes terapéuticos
eficaces.
2. Composición hormonal tópica con efecto
sistémico según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque
el principio activo es el acetato de nomegestrol.
3. Composición hormonal tópica con efecto
sistémico según una de las reivindicaciones anteriores,
caracterizada porque la cantidad de nomegestrol y/o uno de
sus ésteres o éteres es del 0,1 al 0,8% en peso de la
composición.
4. Composición hormonal tópica con efecto
sistémico según una de las reivindicaciones 1 a 4,
caracterizada porque el agente solubilizante es una mezcla
binaria formada por etanol de 95º y agua en el cual el porcentaje
de etanol de 95º varía de un 30 a un 50%.
5. Composición hormonal tópica con efecto
sistémico según una de las reivindicaciones 1 a 4,
caracterizada porque el agente solubilizante es una mezcla
ternaria de etanol de 95º / agua / propilén-glicol,
en el cual el porcentaje de etanol de 95º varía de un 30 a un 50%,
el de agua de un 30 a un 60% y el de propilén-glicol
de un 2 a un 20%.
6. Composición hormonal tópica con efecto
sistémico según una de las reivindicaciones 1 a 4,
caracterizada porque el agente solubilizante es una mezcla
cuaternaria de etanol de 95º / agua / Labrasol® /
propilén-glicol, en el cual el porcentaje de etanol
de 95º varía de un 30 a un 50%, el de agua de un 30 a un 60%, el de
Labrasol® de un 3 a un 7% y el de propilén-glicol
de un 2 a un 20%.
7. Composición hormonal tópica con efecto
sistémico según una de las reivindicaciones 2 a 7,
caracterizada porque el agente promotor de absorción es
elegido entre el grupo constituido por el
isopropilidén-glicerol, el
\alpha-tocoferil polietilén-glicol
1 000 succinato.
8. Composición hormonal tópica de efecto
sistémico según la reivindicación 8, caracterizada porque el
agente promotor de absorción es el
isopropilidén-glicerol.
9. Composición hormonal tópica con efecto
sistémico según una de las reivindicaciones 1 a 9,
caracterizada porque el agente gelificante es elegido entre
el grupo constituido por los derivados celulósicos y los derivados
acrílicos.
10. Composición hormonal tópica con efecto
sistémico según la reivindicación 10, caracterizada porque el
derivado celulósico es la
hidroxi-propil-metil-celulosa.
11. Composición hormonal tópica con efecto
sistémico según la reivindicación 11, caracterizada porque el
derivado acrílico es un carbómero.
12. Composición hormonal tópica con efecto
sistémico según una de las reivindicaciones 1 a 12,
caracterizada porque el agente filmógeno es elegido entre el
grupo constituido por los derivados celulósicos, los derivados
metacrílicos y los derivados de la
polivinil-pirrolidona.
13. Composición hormonal tópica con efecto
sistémico según la reivindicación 13, caracterizada porque el
derivado celulósico filmógeno es el acetato succinato de
hidroxi-propil-metil-celulosa.
14. Composición hormonal con efecto sistémico
según la reivindicación 13, caracterizada porque el derivado
metacrílico es una dispersión acuosa de un copolímero aniónico de
ácido metacrílico y de acrilato de etilo.
15. Composición hormonal con efecto sistémico
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en forma de
gel o de gel filmógeno, caracterizada porque incluye en una
mezcla hidroalcohólica, un 8% de propilén-glicol y
un 3% de isopropilidén-glicerol.
16. Utilización de una composición según una
de las reivindicaciones 1 a 16 para la realización de un medicamento
con efecto sistémico mediante aplicación tópica, destinada para la
corrección de las carencias en progesterona en la mujer no
menopáusica o en una sustitución hormonal en la mujer
menopáusica.
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