CZ20003471A3 - Lokální hormonální prostředek se systémovým účinkem - Google Patents
Lokální hormonální prostředek se systémovým účinkem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20003471A3 CZ20003471A3 CZ20003471A CZ20003471A CZ20003471A3 CZ 20003471 A3 CZ20003471 A3 CZ 20003471A3 CZ 20003471 A CZ20003471 A CZ 20003471A CZ 20003471 A CZ20003471 A CZ 20003471A CZ 20003471 A3 CZ20003471 A3 CZ 20003471A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- topical
- film
- systemic
- propylene glycol
- gel
- Prior art date
Links
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 14
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 125
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 44
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims abstract description 42
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims abstract description 33
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 27
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 19
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims abstract description 9
- NVUUMOOKVFONOM-GPBSYSOESA-N 19-Norprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 NVUUMOOKVFONOM-GPBSYSOESA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 263
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 claims description 70
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims description 70
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 67
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 32
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 31
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 31
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 27
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 24
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 24
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 23
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 22
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 16
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 13
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960004911 nomegestrol Drugs 0.000 claims description 11
- KZUIYQJTUIACIG-YBZCJVABSA-N nomegestrol Chemical group C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 KZUIYQJTUIACIG-YBZCJVABSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 10
- WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-acetyloxy-6,10,13-trimethyl-1,2,3,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound O([C@@H]1C=C2C(C)=C[C@H]3[C@@H]4CC[C@]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)(OC(=O)C)C(C)=O)C(=O)CCC1CCCC1 WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Chemical class 0.000 claims description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VTDOEFXTVHCAAM-UHFFFAOYSA-N 4-methylpent-3-ene-1,2,3-triol Chemical group CC(C)=C(O)C(O)CO VTDOEFXTVHCAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 3
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N [2,5,7,8-tetramethyl-2-[(4R,8R)-4,8,12-trimethyltridecyl]-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate Chemical group CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N 0.000 claims 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 claims 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 claims 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 abstract 1
- 230000003152 gestagenic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 104
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 44
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 21
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 21
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 14
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 14
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 13
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 229960004190 nomegestrol acetate Drugs 0.000 description 11
- IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N nomegestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 10
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 4
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 4
- -1 nomegestrol ester Chemical class 0.000 description 4
- 206010006298 Breast pain Diseases 0.000 description 3
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000006662 Mastodynia Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 3
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 3
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 2
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000435 percutaneous penetration Toxicity 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPILHXCDZYWYLQ-UHFFFAOYSA-N 2-nonyl-1,3-dioxolane Chemical compound CCCCCCCCCC1OCCO1 QPILHXCDZYWYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRXBNZMPMGLQI-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CCCCCCCC)CCCCCCCCCC BGRXBNZMPMGLQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229920003155 Eudragit® RL 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 101000650804 Homo sapiens Semaphorin-3E Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 102100027752 Semaphorin-3E Human genes 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910001853 inorganic hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940073665 octyldodecyl myristate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000037067 skin hydration Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N trioctanoin Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7015—Drug-containing film-forming compositions, e.g. spray-on
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
Lokální hormonální prostředek se systémovým účinkem
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká oblasti terapeutické chemie a zejména vývoje nových galenických forem pro aplikaci na kůži.
Přesněji se předkládaný vynález týká galenických prostředků, e jejichž aktivní složkou je syntetický progesteron, které jsou určeny pro aplikaci na kůži pro dosažení systémového působení 4k. hormonu u žen před a po menopause.
Tak se předkládaný vynález týká lokálního hormonálního prostředku se systémovým účinkem.
Dosavadní stav techniky
Francouzský patent 2271833 popisuje hormonální prostředek pro úpravu deficitu progesteronu u premenopausálních nebo perimenopausálních žen, který je určen pro orální podání.
Nicméně, orální způsob podání má určité nevýhody jak pro přirozený progesteron, tak pro syntetické progestageny. Na jedné straně je nutné podání dosti vysokých dávek pro prevenci degradace aktivní složky při průchodu střevem a játra (což se označuje jako efekt prvního průchodu). Na druhé straně není možno udržet konstantní plasmatické koncentrace po celou dobu, protože po orálním podání dochází k dosažení vrcholu plasmatické koncentrace, před jehož dosažením sé koncentrace v krvi postupně zvyšuje.
Přirozený progesteron je někdy podáván perkutánně. Tento způsob podání má pouze lokální účinek a neumožňuje působení na fc « · · · '··« • fc fcfc fcfcfc fcfcfc • · fcfcfcfc fcfc • · fcfc fcfcfcfcfcfc· · fc · fcfcfc fcfc ···«·· fcfc · fcfc fc vzdálené cílové tkáně, zejména na sliznici děložní. To je způsobeno rychlou degradací hormonu enzymy přítomnými v podkožní tkáni, které znemožňují dosažení dostatečně vysokých plasmatických koncentrací pro vyvolání systémového účinku hormonu.
Mnoho syntetických progestagenů má stejné nevýhody a nemohou být použity perkutánně pro dosažení systémového účinku. Jedinou výjimkou je norethisteron acetat podaný ve formě náplastí.
Ochranná funkce kůže proti vnějším agresivním vlivům způsobuje její nepropustnost pro mnoho substancí a umožňuje penetraci léčebných molekul pouze za určitých podmínek, mezi něž patří velikost a charakter molekuly, rozpustnost molekuly, stabilita, charakter vehikula obsahujícího molekulu atd. Proto závisí uvolňování aktivní složky z vehikula a její průnik do kůže a do krevního nebo lymfatického oběhu na mnoha fyzikálně-chemických a/nebo fyziologických parametrech.
Popis obrázků na připojených výkresech
Obr. 1 ilustruje průnik aktivní složky (nomegestrolacetatu, NAc) přes kůži v závislosti na různých mužstvích nomegestrolacetatu v prostředku podle předkládaného vynálezu.
Obr. 2 ilustruje rozpustnost nomegestrolacetatu v různých systémech obsahujících propylenglykol
Obr. 3 ukazuje vliv činidla podporujícího absorpci a CarbopolR na průnik nomegestrolacetatu přes kůži z gelu pro systémové podání.
Obr. 4 ukazuje distribuci nomegestrolacetatu v různých • ···« · · strukturách kůže.
Obr. 5 ukazuje rychlost difuse nomegestrolacetatu v závislosti na čase.
Obr. 6 ukazuje vliv činidla podporujícího absorpci a činidla vytvářejícího film na průnik nomegestrolacetatu přes kůži z filmu pro systémové podání.
Obr. 7 ukazuje distribuci nomegestrolacetatu ve strukturách kůže.
Obr. 8 ukazuje vliv činidla činidla vytvářejícího film na průnik nomegestrolacetatu přes kůži z gelu vytvářejícího film pro systémové podání.
Obr. 9 ukazuje distribuci aktivní složky ve strukturách kůže.
Obr. 10 umožňuje srovnání roztoků vytvářejících film a gelů vytvářejících film obsahujících nomegestrolacetat, které mají systémový účinek.
Obr. 11 ukazuje distribuci aktivní složky ve strukturách kůže.
Obr. 12 srovnává difusi nomegestrolacetatu z prostředků ve formě gelu vytvářejícícho film a z prostředků ve formě roztoku vytvářejícího film.
Bods-fc a t ^-yyn^i e,zu
V předkládaném vynálezu představuje charakter aktivní složky (syntetického progestagenu) hlavní překážku pro její průnik kůží; hlavním problémem je špatná difuse přes epidermis, která je způsobena jejím lipofilním charakterem. Volba vehikula použitého ·· · ·· • · φ · · • · · φ · · • · ····<·> · φφφ · · | ·· · ·· v prostředku bude proto významně ovlivňovat perkutánní průnik a terapeutickou aktivitu molekuly. Lokální prostředky podle předkládaného vynálezu umožňují dosažení systémového účinku pomocí optimalizace perkutánního průniku syntetického progestagenu odvozeného od 19-nor-progesteronu.
Lokální prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují, jako aktivní složku, syntetický progestagen odvozený od 19-nor-progesteronu a přísady, které zajišťují optimální průnik aktivní složky kůží.
Přesněji se předkládaný vynález týká lokálního hormonálního prostředku se systémovým účinkem určeného pro korekci deficitů progesteronu u premenopausálních žen a pro hormonální substituci u postmenopausálních žen, který obsahuje:
- aktivní složku, progestagen odvozený od 19-nor-progesteronu;
- vehikulum umožňující systémový průnik uvedené aktivní složky, které je vybráno ze skupiny zahrnující: činidlo zvyšující rozpustnost, činidlo podporující absorpci, činidlo vytvářející film, gelotvorné činidlo a jejich směsi, kombinované nebo smísené s vhodnými přísadami nutnými pro výrobu farmaceutického prostředku ve formě gelu a/nebo filmu.
Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být tedy ve formě gelu, gelu vytvářejícího film nebo roztoku vytvářejícího film.
Progestagen odvozený od 19-nor-progesteronu použitý v předkládaném vynálezu je nomegestrol a/nebo jeden z jeho esterů nebo etherů.
Příkladem etheru nomegestrolu je tetrahydropyranic-ether nomegestrolu.
Φ· · ·· φ · φ φ · • φ φ · · φ Φ··Φ φ φ · „ W φ · · · · ······ ·* · · · *
Příkladem esteru nomegestrolu je je nomegestrolacetat, což je syntetický progestagen, který je aktivní při orálním podání, jehož účinek koriguje gynekologická onemocnění způsobená deficitem luteinizačních hormonů.
Při podání v prostředku podle předkládaného vynálezu je nomegestrolacetat schopen pronikat kůží a vstupovat do krevního oběhu za dosažení plasmatických koncentrací, které mohou být . detekovány metodami používanými pro testování v biologických mediích. Pozorované plasmatické koncentrace jsou udržovány ve
a. fázi plato po kožní aplikaci z důvodů kožního rezervoáru.
Plasmatické koncentrace nomegestrolacetatu dosažené při použití prostředků podle předkládaného vynálezu jsou schopné vyvolávat hormonální účinky ve tkáních umístěných daleko od místa aplikace, zejména v endometriu.
Opakované podání nomegestrolacetatu vyvolává terapeutický účinek, když je nomegestrolacetat podáván premenopausálním ženám trpícím příznaky spojenými s deficitem progesteronu nebo postmenopausálním ženám jako substituční terapie.
V předkládaném vynálezu je nomegestrol nebo jeden z jeho etherů nebo esterů přítomen v množství od 0,05 do 1% celkové hmotnosti prostředku. Výhodně je nomegestrol nebo jeden z jeho etherů nebo esterů přítomen v množství od 0,1 do 0,8% celkové hmotnosti prostředku. V předkládaném vynálezu jsou výhodné ty lokální prostředky se systémovým účinkem, které obsahují nomegestrol nebo jeden z jeho etherů nebo esterů v množství 0,4% celkové hmotnosti prostředku.
Činidla zvyšující rozpustnost a činidla podporující absorpci mají odlišné způsoby účinku, ale obě usnadňují průnik aktivní «4 · • · *
X »41 • 4 4444 » ·
4
4 4 • 4 • 4 ♦
4
4 složky kůží. Činidla zvyšující rozpustnost zlepšují rozpustnost aktivní složky a mění její afinitu ke kůži tím, že ovlivňují termodynamickou aktivitu aktivní molekuly. Činidla podporující absorpci snižují odpor pro difusi tím, že modifikují strukturu kožní bariery.
Nicméně, neexistuje přímý vztah mezi zlepšením rozpustnosti aktivní složky ve vehikulu a zlepšením průnikem kůží. Ve skutečnosti použití činidel zlepšujících rozpustnost aktivní složky zvyšuje také afinitu aktivní složky k vehikulu a tak obvykle snižuje její difusi kůží. Proto, aby mohla být aktivní složka zcela rozpuštěna ve vehikulu, musí existovat určitá afinita aktivní složky k vehikulu; nicméně, tato afinita nesmí být příliš vysoká, aby mohla aktivní složka difundovat skrz kůži.
Příklady vhodných činidel zvyšujících rozpustnost podle předkládaného vynálezu jsou voda, alkoholy, propylenglykol, polyethylenglykol, polyethylen 20, sorbitan mono-aleat (prodávaný například pod názvem Polysorbat 80 DF), Cg/Cio polyoxyethylenglykosylglycerid (prodávaný například pod obchodním názvem LabrasolR) nebo jejich směsi.
Použité činidlo zvyšující rozpustnost je obvykle směs rozpouštědel nebo výše uvedených činidel zvyšujících rozpustnost, která je díky synergnímu působení účinnější než samotné činidlo. Činidlo zvyšující rozpustnost je výhodně vybráno ze skupiny zahrnující: vodu, alkoholy, propylenglykol, Ce/Cio polyoxyethylenglykosylglycerid a jejich směsi. Tak je možno použít jako činidla zvyšujícího rozpustnost binární směsi 95° alkoholu a vody, ve které je 95° ethanol přítomen v množství od 30 do 50%, lépe binární směsi 95° ethanolu a vody, ve které je 95° ethanol přítomen v množství 45%.
!« 00 0 00 «0 0 « « 0 0 0 • · 0 0 0 0 0*
Nicméně, zejména výhodnými příklady činidel zvyšujících rozpustnost vhodných pro lokální prostředek se systémovým účinkem podle předkládaného vynálezu jsou:
- ternární směs 95° ethanolu/vody/propylenglykolu, ve které je procento 95° ethanolu od 30 do 50%, vody od 30 do 60% a propylenglykolu od 2 do 20%; výhodně je procento 95° ethanolu 45%, vody 45% a propylenglykolu 8%;
- kvarterní směs 95° ethanolu/vody/LabrasoluR/propylenglykolu, ve které je procento 95° ethanolu od 30 do 50%, vody od 30 do 60%, Labrasolu3* od 3 do 7% a propylenglykolu od 2 do 20%; výhodně je procento 95° ethanolu 45%, vody 33,5%, LabrasoluR 5% a propylenglykolu 15%;
Z činidel podporujících nebo zesilujících absorpci jsou nejpoužívanějšími činidly glykol·, sulfoxidy, surfaktanty, mastné kyseliny a terpenové deriváty.
Jako příklady činidel podporujících absorpci je možno uvést kyselinu olejovou, olejové alkoholy, triglycerid kyseliny děkanové a oktanové (jak je prodáván, například, pod obchodním názvem Miglyol 812R), isopropylmyristat, propylenglykoldipelargonat, 2n-nonyl-l,3-dioxolan, oktyldodecylmyristat, isopropylidenglykol (jak je prodáván, například, pod obchodním názvem Solketal), -tokoferolpropylenglykol 1000 sukcinat (jak je prodáván, například, pod obchodním názvem Vitamin E TPGS) , monoethylether diethylenglykolu (jak je prodáván, například, pod obchodním názvem TranscutolR).
Činidla podporující absorpci nejvhodnější pro předkládaný vynález jsou vybrána ze skupiny zahrnující isopropylidenglycerol,
-tokoferylpropylenglykol 1000 sukcinat a monoethylether diethylenglykolu. Nejvýhodnějším činidlem podporujícím absorpci j e isopropylidenglycerol.
> 9 9 9
9 9 9 9 ♦ 9 9 9 9
99 999999
9«
999 99 9
Formy navržené pro zajištění průniku aktivní složky kůží budou buď gely, nebo prostředky vytvářející neprodyšný gel.
Volba gelotvorných činidel a činidle vytvářejících film je také významná pro prostředky podle předkládaného vynálezu. Gelotvorná činidla jsou substance, která zahušúují a zvyšují viskozitu kapalného vehikula, takže je vytvořena trojrozměrná koloidní sít, tedy gel. Existují různé typy gelotvorných činidel: přirozená gelotvorná činidla {minerální, rostlinná, živočišná), syntetická činidla a semi-syntetická činidla.
Příklady přirozených gelotvorných činidel jsou guarová klovatina, extrakty z řas (alginaty, karagény, agar), polysacharidy (xanthanová klovatina, arabská klovatina, tragant), škroby, pektiny atd.
Příklady syntetických nebo semi-syntetických gelotvorných činidel jsou deriváty celulosy, zejména deriváty získané esterifikací celulosy, a akrylické deriváty. Kategorie akrylických derivátů zahrnuje karbomery, polykarbofily a akrylaty.
V předkládaném vynálezu je gelotvorné činidlo vybráno ze skupiny zahrnující deriváty celulosy a akrylické deriváty. Mezi deriváty celulosy patří:
- methylcelulosy {Methocel, Metolosa);
- ethylcelulosy (Ethocel, AquacoatR);
- hydroxypropylmethylcelulosy (Kenal Methocel, Hypromelosa);
- hydroxyethylcelulosy (Cellosize, Natrosol);
- hydroxypropylcelulosy (Klucel);
- karboxymethylcelulosy ve formě sodné nebo vápenaté soli (Akucell, Nymcel Tylose CB).
• e;
Polymer je vybrán z Metolosové řady od společnosti Shin Etsu. Pro každý typ existuje několik stupňů podle substituentů a stupně substituce, které způsobují různé viskozity roztoků polymerů. Existuje klasifikace celulos podle jejich adhesivního potenciálu. Volba stupně je významná, protože adhesivní schopnosti derivátů celulosy se liší podle stupňů. Pro předkládaný vynález je nejvhodnějším derivátem celulosy hydroxypropylmethylcelulosa, zejména hydroxypropylmethylcelulosa stupně 60 SH 4000. Stupeň 60 SH má nejvhodnější vlastnosti: dobrou rozpustnost v organických rozpouštědlech a a vysokou odolnost vůči elektrolytům. Také umožňuje získání čirého gelu. Z akrylických derivátů jsou pro předkládaný vynález nejvhodnější karbomery, zejména ty, které jsou prodávané pod obchodním názvem Carbopol3* nebo Synthalen1*.
Karbomery umožňují přípravu prostředků, které jsou stabilní v čase a způsobují to, že prostředek má reprodukovatelné reologické vlastnosti díky jejich syntetickému původu. Existence různých stupňů je způsobena rozdíly v molekulové hmotnosti, stupni zesítění, charakteru uspořádání molekul a polymerizačním rozpouštědlem. Z karbomerů různých stupňů může uvést karbomery prodávané společností Goodrich Co. pod obchodními názvy Carbopol 974 P*% Carbopol 9803% Carbopol 13823* a Carbopol 20203% nebo podobné výrobky jako jsou Synhaleny od 3 V France, jako takové (Synthalen K, L, M) nebo preneutralizované, jako je například Synthalen PNC1*. Nicméně, pro předkládaný vynález jsou nejvhodnější karbomery prodávané pod obchodními názvy Carbopol 9803% Carbopol 13823* a Synthalen K*% která mají mnoho výhod, protože jsou fluidizovány při kontaktu s elektrolyty kůže a tak brání deponování polymeru, které by mohlo narušit pronikání aktivní složky.
V předkládaném vynálezu je činidlo tvořící film vybráno ze skupiny zahrnující deriváty celulosy, methakrylové deriváty a $ '« ·» * * ♦ • · · · · · * · · • · Λ · · · · · • · · · ·····»· ff « · · ··· »e · · * polyvinylpyrrolidové deriváty.
Z derivátů celulosy můžeme uvést:
- hydroxypropylmethylcelulosa-acetat-sukcinat, zejména ten, který je dodáván společností Seppic pod obchodním názvem Aqoat AS-LFR;
- vodnou disperzi acetoftalatu celulosy obsahující 70% vody, 23% acetoftalatu celulosy a 7% poloxameru, zejména tu, která je dodávána společností Seppic pod obchodním názvem Aquacoat CPDR;
- vodnou disperzi ethylcelulosy, cetyl alkoholu a lauryl síranu sodného, zejména tu, která je dodávána společností Seppic pod obchodním názvem Aquacoat ECD 30R;
- ethylcelulosu.
Z methakrylových derivátů můžeme uvést:
- vodnou disperzi aniontového kopolymerů kyseliny methakrylové a ethylakrylatu (typu C), zejména tu, která obsahuje 30% suchého polymeru, 0,7% lauryl síranu sodného a 2,3% Polysorbatu 80 NF, která je dodávána pod obchodním názvem Eudragit L30 D55K (Rohm and Haas);
- kopolymer kyseliny akrylové a esteru kyseliny methakrylové (typu A), zejména ten, který je dodáván pod obchodním názvem Eudragit RL100r (Rohm and Haas).
Z derivátů polyvinylpyrrolidonu můžeme uvést:
- povidon vzorce {C6H9NO)n, jehož molekulová hmotnost je v řádu 360000, který je dodáván pod obchodním názvem Kollidon 9QR;
- polyvinylpyrrolidonu/vinylacetat 64 kopolymer, vzorce (CsHsNO)n x (CHO) , jehož molekulová hmotnost je (111,1) x (86,1) ;
- homopolymery polyvinylalkoholu.
V předkládaném vynálezu je nejvhodnějším derivátem celulosy hydroxypropylmethylcelulosa acetatsukcinat, nejvhodnějším methakrylovým derivátem je vodná disperze aniontového kopolymerů
4 «4 · kyseliny methakrylové a ethylakrylatu a nejvhodnějším derivátem polyvinylpyrrolidonu je povidon.
Lokální hormonální prostředky se systémovým účinkem podle předkládaného vynálezu mohou dále obsahovat další přísady, jako jsou činidla vyvolávající tvorbu komplexů, neutralizační činidla, jako je například edetat dvoj sodný (EDTA), triethanolamin (TEA) a/nebo změkčovací činidla jako je diethylftalat a triacetin.
Zejména výhodným lokálním hormonálním prostředkem podle předkládaného vynálezu je prostředek ve formě gelu nebo gelu vytvářejícího film, který obsahuje nomegestrol nebo nomegestrolacetat v množství 0,4% vzhledem k celkové hmotnosti prostředku, má pH mezi 6 a 7 a viskozitu mezi 1000 a 2000 mPas.
Způsob přípravy prostředku se systémovým účinkem podle předkládaného vynálezu se liší v závislosti na charakteru prostředku, konkrétně na tom, zda se jedná o gel, gel vytvářející film nebo roztok vytvářející film.
Způsob přípravy gelů
Obdobně, při přípravě prostředků ve formě gelů se způsob přípravy liší v závislosti na použitém typu gelotvorného činidla. Příprava gelů je různá podle toho, zda je jako gelotvorné činidlo použit syntetický akrylový derivát nebo celulosový derivát.
Příprava z derivátů kyseliny akrylové
Významnými stupni při přípravě gelů je dispergování gelotvorného činidla v solubilizačním činidle (toto dispergování bude do značné míry určovat kvalitu získaného prostředku) , míšení, hydratace, bobtnání a nakonec gelování.
• · * · ·····<· (» • · * · f · · ······ tt $ 4 · ·
Dispergování a míšení: vlhčení
Derivát kyseliny akrylové je suspendován za míšení v rozpouštědle (solubilizačním činidle). Míšení musí být mírné, protože jinak by byl polymer kyseliny akrylové degradován třením a došlo by ke ztrátě jeho účinnosti.
Hydratace a bobtnání polymerů:
Pro prevenci vzniku částečně hydratovaných oblastí se doporučuje přidávat polymer přes síto, což usnadňuje vlhčení a hydrataci prášku a umožňuje vytvoření sítě. Tento stupeň předchází navlhčení prášku v nejpolárnějším rozpouštědle ze systému rozpouštědel.
Tvorba gelu: neutralizace získané disperze pH takové suspenze se blíží 3 (pH je funkcí koncentrace polymeru a proto koncentrace karboxylových skupin). Anorganické baze jak je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid amonný jsou použity tehdy, jsou-li použita vodná rozpouštědla, a organické baze jako jsou aminy (triethanolamin, tromethamin nebo TRIS atd.) jsou použity tehdy, jsou-li použita nepolární nebo pouze slabě polární rozpouštědla. Přidání těchto činidel vyvolává samovolné zahuštění způsobené tvorbou solí polymerové pryskyřice rozpustných ve vodě.
Například příprava gelu, ve kterém je jako gelotvorné činidlo použit derivát kyseliny akrylové, obsahuje následující stupně:
- nomegestrolacetat a EDTA se rozpustí v systému rozpouštědel voda/95° ethanol/propylenglykol za míšení při 300 otáčkách/minutu (přibližně po dobu 30 minut);
- akrylový polymer se disperguje po malých částech v roztoku aktivní složky za míšení při 100 otáčkách/minutu;
- akrylový polymer se nechá bobtnat po dobu 2 hodin za míšeni při 200 otáčkách/minutu;
• · • · · • · · · ·
- disperze se neutralizuje triethanolaminem rozpuštěným po částech ve vodě, která je použita v množství, které má být obsaženo v prostředku; míšení je během neutralizace zpomaleno na 100 otáček/minutu, aby se zabránilo tvorbě vzduchových bublin;
- směs se mísí po dobu 30 minut při 150 otáčkách/minutu pro homogenizaci získaného gelu.
Příprava z derivátů celulosy
Gely připravené z derivátů celulosy nemusí být neutralizovány, ale někdy je nutná úprava jejich pH pomocí organických aminů nebo anorganických hydroxidů, v závislosti na typu rozpouštědla v prostředku. Získaná viskozita závisí na typu a kvalitě použitého derivátu celulosy.
Například příprava gelu, ve kterém je jako gelotvorné činidlo použit derivát celulosy, obsahuje následující stupně:
- nomegestrolacetat a EDTA se rozpustí v systému rozpouštědel voda/95° ethanol/propylenglykol za míšení při 300 otáčkách/minutu (přibližně po dobu 30 minut);
- celulosový polymer se disperguje po malých částech v roztoku aktivní složky za míšení při 100 otáčkách/minutu;
- celulosový polymer se nechá bobtnat po dobu 1 hodiny za míšení při 250 otáčkách/minutu;
- pokud je to nutné, upraví se pH, za použití triethanolaminu rozpuštěného ve vodě za míšení při 100 otáčkách/minutu;
- směs se mísí po dobu 30 minut při 150 otáčkách/minutu pro homogenizaci získaného gelu.
Gely vytvářející film (filmotvorné gely) a roztoky vytvářející film (filmotvorné roztoky)
Tyto formy jsou použity proto, že po aplikaci na kůži po < 9 9 9* · · • · · · 9 · 9 ·99 • 9 9 9 · 9 99 · ♦ · 999999» 9
999 999 99 9 9· 999 zaschnutí vytvářejí neprodyšný film, který je dostatečný pro zvýšení hydratace kůže a vytvoření nových míst pro průchod kůží, což zlepšuje difusi aktivní složky, kterou obsahují. Nicméně, získaná forma musí pronikat nebo zasychat rychle, aby bylo dosaženo příjemného, nelepivého stavu.
Činidla vytvářející film použitá v předkládaném vynálezu jsou obvykle činidla používaná pro výrobu potahovacích roztoků pro tablety.
Způsob přípravy roztoků vytvářejících film
Stejně jako u gelů závisí způsob přípravy roztoku vytvářejícího film na charakteru použitého činidla vytvářejícího film.
Příprava z pevných činidel vytvářejících film:
Stupně přípravy jsou následující:
- rozpuštění změkčovacího činidla a aktivní složky ve směsí rozpouštědel: směs obsahující aktivní složku a změkčovací činidlo musí být míšena po dobu dostatečně dlouhou pro získání roztoku;
- dispergování a rozpuštění činidla vytvářejícího film:
dispergování musí být provedeno po malých částech za důkladného míšení. Míšení pokračuje do té doby, než je činidlo vytvářející film zcela rozpuštěno. Pokud je to nutné, provede se na konci výroby neutralizace roztoku vytvářejícího film, za pomalého míšení.
Například příprava roztoku vytvářejícího film, ve kterém je činidlo vytvářející film v pevném stavu, obsahuje následující stupně:
- smísí se ethanol, voda a propylenglykol v množství nutném pro přípravu prostředku při 250 otáčkách/minutu během 10 minut;
• to # ·· ·· · · · • · · · · ··*···· · «· ·
- v získané směsi se rozpustí EDTA a nomegestrolacetat;
- přidá se změkčovací činidlo a míšení pokračuje po dobu 30 minut při 250 otáčkách za minutu;
- po malých dílech se disperguje činidlo vytvářející film, za míšení při stejné rychlosti do úplného rozpuštění; míšení potom pokračuje po dobu 1 hodiny;
- upraví se pH za použití roztoku triethanolaminu rozpuštěného v malém množství vody, které odpovídá množství vody, které má být přítomné v prostředku, za snížení rychlosti míšení na 100 otáček/minutu; získaný roztok se homogenizuje po dobu 30 minut.
Příprava z činidel vytvářejících film ve vodné disperzi:
Stupně přípravy jsou následující:
- rozpuštění a změkčení činidla vytvářejícího film:
- přidávání směsi obsahující aktivní složku a další přísady po malých částech za důkladného míšení;
Na konci výroby se provede neutralizace, za pomalého míšení.
Například příprava roztoku vytvářejícího film, ve kterém je činidlo vytvářející film ve formě vodné disperze, obsahuje následuj ící stupně:
- při 250 otáčkách/minutu se během 30 minut smísí voda a změkčovací činidlo;
- po malých částech se přidá disperze činidla vytvářejícího film, za míšení při 250 otáčkách/minutu do zisku homogeního roztoku disperze; míšení potom pokračuje po dobu 1 hodiny;
- odděleně se EDTA a nomegestrolacetat rozpustí ve směsi ethanolu a propylenglykolu; míšení pokračuje do úplného rozpuštění;
- alkoholový roztok aktivní složky se po malých částech přidá do vodného roztoku za míšení při 250 otáčkách/minutu; vzniklý roztok se mísí po dobu 1 hodiny pro jeho homogenizaci;
- roztok se neutralizuje triethanolaminem rozpuštěným ve vodě, za pomalého míšení; získaný roztok se homogenizuje po dobu 30 minut.
• * · * * · » • · ·· · · · · 9 • · «·«· «V • » ♦ · ·····«» · «··«·· »· · «·
Způsob přípravy gelů vytvářejících film nebo zgelovaných filmů
Gely vytvářející film jsou získány zgelováním roztoků vytvářejících film.
Nejprve jsou odděleně připraveny dva roztoky:
- vodný roztok obsahující rozpuštěné změkčovací činidlo, ve kterém je za důkladného míšení úplně rozpuštěno činidlo vytvářející film;
- alkoholický roztok obsahující další přísady použité v prostředku a rozpuštěnou aktivní složku; gelotvorné činidlo je dispergováno v tomto roztoku a nechá se nabobtnat.
Alkoholický roztok se vmísí do vodného roztoku a roztok se zgeluje triethanolaminem.
Například příprava gelu vytvářejícího film obsahuje následující stupně:
- při 250 otáčkách/minutu se během 30 minut rozpustí změkčovací činidlo ve vodě;
- činidlo vytvářející film se disperguje a mísí se při 250 otáčkách/minutu do úplného rozpuštění (v případě pevného činidla vytvářejícího film) nebo do zisku homogení disperze; míšení potom pokračuje po dobu 1 hodiny;
- odděleně se EDTA a nomegestrolacetat rozpustí ve směsi ethanolu a propylenglykolu; vybrané gelotvorné činidlo se disperguje do tohoto roztoku a nechá se bobtnat po dobu 2 hodin za míšení při 150 otáčkách/minutu;
- alkoholový roztok se smísí s vodným roztokem za míšení při 150 otáčkách/minutu po dobu 1 hodiny;
- roztok se neutralizuje triethanolaminem rozpuštěným ve vodě, za snížení rychlosti míšení na 100 otáček/minutu; získaný roztok se homogenizuje míšením po dobu 30 minut.
· 9 9 9 ·« •9 99 9 9 9 999
9 9 9 9 9 99
9 *« 9999999 9 • 9 9 9 9 9 9
999999 9· 9 99 9
Způsob hodnocení průniku aktivní složky kůží
Účinnost lokálního prostředku podle předkládaného vynálezu se hodnotí průkazem toho, že aktivní složka, kterou obsahuje, difunduje skrz kůži a je absorbována do mikrocirkulace v množství dostatečném pro dosažení požadovaného terapeutického účinku.
V předkládaném vynálezu je průchod nomegestrolacetatu kůží hodnocen měřením radioaktivity, za použití molekuly značené 14C. Způsob hodnocení průniku aktivní složky pomocí radioaktivního značení umožňuje detekovat nízké koncentrace aktivní složky, což je značně výhodné s ohledem na malá množství difundující přes kuzi.
Kůže použitá v různých testech pro hodnocení perkutání difuse aktivní složky byla získána od žen věku 40 až 45 po plastickém chirurgickém zákroku v oblasti břicha. Nadbytek tukové tkáně byl odstraněn z kůže, která byla potom očištěna a uskladněna v mrazícím boxu při -70 °C.
Lokální prostředky podle předkládaného vynálezu jsou určeny pro aplikaci hlavně na kůži břicha, končetin, stehen atd.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Obr. 1 ilustruje průnik aktivní složky (nomegestrolacetatu, NAc) přes kůži v závislosti na různých mnžstvích nomegestrolacetatu v prostředku podle předkládaného vynálezu.
_ Π
Symboly·, ♦ a na obr. 1 představuji:
gel obsahující 0,11% NAc; ♦gel obsahující 0,4% NAc; O gel «· • · • · · · obsahující 0,8% NAc;
Tyto prostředky jsou ve formě gelu a jejich složení je uvedeno v Tabulce 1
Tabulka 1
| Složka | Obsah v gelu (%) | |||
| Nomegestrol acetat | 0,40 | 0,80 | 0,11 | |
| Propylenglykol | 6,00 | 6,00 | 3,00 | |
| TranscutolR | 5,00 | 5,00 | - | |
| Carbopol 1342R | 0,50 | 0,50 | - | |
| Carbopol 940R | - | - | 0,75 | |
| EDTA | 0,05 | 0,05 | 0,05 | |
| Triethanolamin (TEA) | 0,30 | 0,30 | 0,30 | |
| Demineralizovaná voda | 42, 75 | 42,35 | 45,79 | |
| Ethanol | 45,00 | 45,00 | 50,00 | |
| pH (při 1%) | 6,7 | 6,5 | 6,7 | |
| Nomegestrolacetat (mg/g) | 0,41 | 0,4 | 0,403 |
Průnik aktivní složky kůží je hodnocen měřením množství aktivní složky akumulované v závislosti na čase. Akumulované množství aktivní složky představuje celkovou difusi aktivní složky kůží za danou dobu (24 hodin nebo 48 hodin). V tomto příkladu je toto množství vyjádřeno v ng.
Obr. 1 jasně ukazuje, že nejhorší výsledky jsou získány pro gel obsahující 0,11% NAc.
Tento gel byl testován v předběžné klinické studii - viz příklad 4. Tak bylo zjištěno, že tento gel, i přes špatné výsledky s ohledem na difusi, stále umožňuje dosažení systémového účinku.
• * φ
• ·· φ
Příklad 2: Testování rozpustnosti nomegestrolacetatu (NAc) la) V binární směsi 95° ethanolu/vody
V tomto příkladu je stanoven nejúčinnější systém rozpouštědel ve směsi voda-alkohol.
Tabulka 2: Rozpustnost nomegestrolacetatu v závislosti na procentu 95° ethanolu
| % 95° ethanolu | Rozpustnost nomegestrolacetatu v mg/ml |
| 0 | 0,056 |
| 10 | 0,070 |
| 20 | 0,113 |
| 30 | 0,683 |
| 40 | 2,820 |
| 50 | 7,330 |
| 60 | 17,850 |
| 70 | 24,850 |
| 80 | 29,500 |
| 90 | 26,600 |
| 100 | 32,850 |
Ve směsi voda-alkohol se rozpustnost zvyšuje s procentem alkoholu. Profil rozpustnosti ukazuje, že rozpustnost je dosti nízká do 40% alkoholu, potom se rychle zvyšuje mezi 40 a 80% alkoholu. Tak je stanoveno procento alkoholu vhodné pro lokální prostředky. V tomto rozmezí obsahuje nejúčinější systém rozpouštědel pro rozpuštění nomegestrolacetatu mezi 40 a 60% alkoholu.
b) V ternární směsi 95° ethanolu/vody/propylenglykolu
V tomto příkladu je stanoven vliv ternární směsi rozpouštědel, ethanolu/vody (45:55)/propylenglykolu na rozpustnost nomegestrolacetatu.
Také jsme testovali možnost snížení procenta alkoholu v rozpouštědlech, pomocí této ternární směsi, za zachování podobné rozpustnosti; pro tento účel jsme testovali vliv propylenglykolu na rozpustnost v systému ethanol/voda (40:60 a 30:70).
Tabulka 3: Rozpustnost nomegestrolacetatu v různých systémech obsahujících propylenglykol (PG)
| % Propylenglykolu | Rozpustnost (mg/ml) | ||
| Systém I | Systém II | Systém III | |
| 0 | 0,6 | 2,9 | 5,1 |
| 2 | 0,6 | 2,6 | 5,1 |
| 4 | 0,5 | 2,6 | 5,1 |
| 6 | 0,7 | 3,0 | 5,1 |
| 8 | 1,0 | 3,2 | 7,7 |
| 12 | 1,1 | 3,4 | 7,7 |
| 20 | 1,5 | 3,9 | 7,9 |
Systém I: Ethanol 95°: 30%; demineralizovaná voda: 70%; Systém II: Ethanol 95°: 40%; demineralizovaná voda: 60%; Systém III: Ethanol 95°: 45%; demineralizovaná voda: 55%.
Tabulka 3 je ilustrována na obr. 2. Symboly K,#, a'^ na obr. 2 představuj í:
rozpustnost v systému I, φ rozpustnost v systému II, rozpustnost v systému III.
V ternární směsi voda/ethanol/propylenglykol je rozpustnost aktivní složky zlepšena přidáním 8% propylenglykolu pro směs se 45% alkoholu. Nej lepší rozpustnost aktivní složky jsme získali při použití tohoto systému. Propylenglykol působí na rozpustnost nomegestrolacetatu synergně s alkoholem.
c) ve směsi 95° ethanolu/vody/Labrasolu/propylenglykolu
4
444· 4 4
Tabulka 4: Rozpustnost nomegestrolacetatu v systému obsahujícím propylenglykol
| % propylenglykolu | Rozpustnost nomegestrolacetatu (mg/ml) |
| 0 | 9,40 |
| 10 | 9,50 |
| 15 | 10, 20 |
Systém: ethanol 95°: 45%; voda: 50%; LabrasolR: 5%.
Za použití Labrasolu11 samotného v množství 5% bez propylenglykolu se rozpustnost zvýšila ve srovnání s výsledky získanými pro propylenglykol. Tato rozpustnost se dále zvýšila při kombinování propylenglykolu a LabrasoluR.
2)- a) ve směsi 95° ethanolu/vody/propylenglykolu/Solketalu
Tabulka 5: Rozpustnost nomegestrolacetatu ve směsi voda-alkohol obsahuj ící propylenglykol a/nebo Solketal
| % propylenglykolu | %Solketalu | Rozpustnost nomegestrolacetatu (mg/ml) |
| 0 | 3 | 6,7 |
| 0 | 8 | 8,6 |
| 8 | 0 | 7,7 |
| 8 | 3 | 10,7 |
Rozpustnost nomegestrolacetatu ve směsi voda-alkohol za přítomnosti 8% Solketalu je lepší než rozpustnost za přítomnosti 8% propylengklykolu samotného. Při kombinování 8% propylenglykolu a 3% Solketalu se značně zvyšuje rozpustnost v systému voda-alkohol.
b) ve směsi 95° ethanolu/vody/propylenglykolu/vitaminu E TPGS • ·
Tabulka 6: Rozpustnost nomegestrolacetatu ve směsi voda-alkohol obsahující propylenglykol a/nebo vitamin E TPGS
| % propylenglykolu | %vitaminu E TPGS | Rozpustnost nomegestrolacetatu (mg/ml) |
| 0 | 3 | 7,65 |
| 0 | 8 | 11,10 |
| 8 | 0 | 7,70 |
| 8 | 3 | 12,50 |
Rozpustnost nomegestrolacetatu je zlepšena za přítomnosti vitaminu E TPGS samotného v množství 8% vzhledem ke stejnému množství propylengklykolu. Při použití vitamínu E TPGS v množství 3% jsou dosaženy stejné výsledky jako při použití 8% propylenglykolu. Nicméně, ještě lepší rozpustnosti je dosaženo při použití obou těchto substancí zároveň v množství 8% propylenglykolu a 3% vitamínu E TPGS.
d) ve směsi 95° ethanolu/vody/propylenglykolu/TranscutoluR
Tabulka 7: Rozpustnost nomegestrolacetatu ve směsi voda-alkohol obsahující propylenglykol a/nebo TranscutolR
| % propylenglykolu | %TranscutoluR | Rozpustnost nomegestrolacetatu (mg/ml) |
| 8 | 0 | 7,70 |
| 8 | 3 | 7,95 |
| 0 | 8 | 10,70 |
| 3 | 8 | 10,60 |
Rozpustnost nomegestrolacetatu je zlepšena za přítomnosti 8% Transcutolu3* samotného vzhledem ke stejnému množství propylengklykolu. Při použití obou těchto substancí zároveň je stejná rozpustnost dosažena při použití 8% Transcutolu51 a 3% propylenglykolu. Obrácení poměrů nezlepšuje rozpustnost aktivní • · v • · složky při srovnání s použitím propylenglykolu samotného.
Závěr:
Směsi voda-alkohol obsahující:
- 8% propylenglykolu a 3% Solketalu; nebo
- 8% propylenglykolu a 3% Vitamínu E TPGS; nebo
- 3% propylenglykolu a 8% TranscutoluR;
jsou zejména vhodné pro dobré rozpouštění aktivní složky.
Příklad 3
1) Testování prostředků ve formě gelů
Ze substancí vybraných pro použití jak činidel podporujících absorpci jsou Solketal a vitamín E TPGS zejména výhodné, protože jsou schopné zlepšovat rozpustnost nomegestrolacetatu ve směsi voda-alkohol a propylenglykol. Podpora absorpce těmito činidly byla testována pomocí jejich použití v prostředcích obsahujících vodný-alkoholový gel obsahující 45% alkoholu a 8% propylenglykolu a 3% činidla podporujícího absorpci. Tyto prostředky ve formě gelů byly testovány na průnik přes kůži. Použité gely splňovaly požadavky na pH, viskozitu, koncentraci a vzhled.
Čtyři testované gely byly označeny G36-264, G36-276, G32-104 a G37-113 a jejich složení je uvedeno v tabulce 8.
•9 « • · · · · · • ······* · • · · · · • · «
Tabulka 8
| Složka | Obsah v gelu (%) | |||
| Gel č. | G36-264 | G36-276 | G32-104 ref. | G37-113 ref. |
| Nomegestrol acetat | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,4 |
| Propylenglykol | 8 | 8 | 8 | 8 |
| Transcutol1* | - | - | 3 | 3 |
| Solketal | 3 | - | - | - |
| Vit. E TPGS | - | 3 | - | - |
| HPMC 60SH4000 | - | - | - | - |
| Carbopol 13 82R | - | - | 0,5 | - |
| Carbopol 980R | 0,5 | 0,5 | - | 0, 6 |
| EDTA (edetat dvoj sodný) | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| Triethanolamin (TEA) | 0,4 | 0,3 | 0,3 | 0,25 |
| Kollidon 9QR | - | - | - | - |
| Aqoat AS-LFR | - | - | - | - |
| Eudragit 13005511 | - | - | - | - |
| Diethylftalat | - | - | - | - |
| Ethanol 95 | 45 | 45 | 45 | 45 |
| Demineralizovaná voda | 42,65 | 42,75 | 42,75 | 42,85 |
| pH (při 1%) | 6,9 | 6,92 | 6,6 | 6,37 |
| Viskozita | 1150 | 1020 | 1400 | 1400 |
| Nomegestrolacetat (mg/g) | 0,41 | 0,4 | 0,403 | 0,393 |
Hlavní rozdíly ve složení těchto gelů spočívá prvotně ve volbě činidla podporujícího absorpci a druhotně ve volbě geltvorného činidla, kterým je buď Carbopol 980R nebo Carbopol 1382W
Průnik aktivní složky kůží se hodnotí měřením:
- kumulativního množství aktivní složky v závislosti na čase (viz příklad 1);
- kumulativního procenta aktivní složky v závislosti na čase;
- rychlosti difuse aktivní složky v závislosti na čase.
Kumulativní procento aktivní složky je celkové procento aktivní složky difundující kůží za daný časový interval. Rychlost difuse je uvedena v ug/cm3/hod.; může být použita pro stanovení • · • · · • ·· · · ♦ · kinetik difuse aktivní složky v čase.
Způsob pro hodnocení průniku aktivní složky také umožňuje stanovení distribuce nomegestrolacetatu v různých strukturách kůže po difusi.
Tabulka 9 ukazuje kumulativní procento nomegestrolacetatu v závislosti na času, stejně jako {posl. 3 řádky) distribuci aktivní složky ve strukturách kůže, t.j. obsah nomegestrolacetatu v různých vrstvách (epidermis + dermis) kůže.
Tabulka 9
| Čas, h | Kumulativní % v ug | |||
| G37-113 8% PG 3% Trans 0,6% C980 | G32-104 8% PG 3% Trans 0,5% C1382 | G36-276 8% PG 3% Vit E 0,5% C980 | G36-264 8%PG 3% Solketal 0,5% C980 | |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2 | 0,042 | 0,058 | 0,105 | 0,183 |
| 4 | 0, 088 | 0,135 | 0,193 | 0,371 |
| 6 | 0,137 | 0,227 | 0,275 | 0,554 |
| 8 | 0,19 | 0,329 | 0,347 | 0,732 |
| 10 | 0,239 | 0,402 | 0,405 | 0,894 |
| 24 | 0,575 | 1,117 | 0,667 | 1,926 |
| Epidermis | 10,05 | 14,82 | 8,15 | 16,82 |
| Dermis | 4,33 | 6,97 | 4,68 | 4,84 |
| Výplach | 67,63 | 61,15 | 72,69 | 60,35 |
Tabulka 9 j e ilustrována obr. 3 a 4.
Obr. 3 ukazuje vliv činidla podporujícího absorpci a CarbopolR na průnik nomegestrolacetatu přes kůži z gelu pro systémové podání.
Byla srovnávána následující činidla podporující absorpci:
TranscutolR ť(Tr), Solketal (Sol) a Vitamín E TPGS (Vit E)
Symboly β, A, ♦ a Ona ok»r. 3 představují:
| G37-113 (3 %Tr) | ♦ G32-104(3%Tr)-Ref. |
| A G36-276 (3 % Vít E) | □ G36-264 (3 % Sol) |
Obr. 4 ukazuje distribuci nomegestrolacetatu v různých strukturách kůže.
Symboly
HHna obr.
představuj i:
G37-113 (3 % Tr) G36-276 (3 % Vit E)
G32-104(3 %Tr)-Ref. G36-264 (3 % So!)
Z hodnot kumulativního procenta aktivní složky je možno odvodit hodnoty kumulativního množství a rychlosti difuse.
Obr. 5 ukazuje rychlost difuse nomegestrolacetatu v závislosti na čase. Symboly ·,Α,Φ& !□ na obr. 5 mají stejné významy jako na obr. 3. Kinetika difuse nomegestrolacetatu z prostředků ve formě gelů je kinetika náplasčového typu, s konstantní difusí.
Závěr:
Solketal způsobuje větší zlepšení průniku nomegestrolacetatu kůží než vitamín E a TranscutolR při srovnání získaných výsledků s výsledky získanými pro G32-104 referenční gel. Lepší difuse je tedy získána při použití Solketalu, než při použití Vitamínu E TPGS, zatímco rozpustost aktivní složky je lepší při použití Vitamínu E TPGS (viz tabulky 5 a 6). Totéž platí pro vodný-alkoholový systém se směsí propylenglykol/TranscutolR: ze čtyř možných kombinací 8:0 - 8:3 - 3:8 a 0:8 je nej lepší difuse získána při použití směsi 8:3. Nicméně, rozpustnost je nejhorší • · pro poslední uvedenou směs (viz tabulka 7).
Aktivní složka musí mít určitou afinitu k rozpouštědlu, aby byla úplně rozpuštěna. Nicméně, tato afinita nesmý být příliš vysoká, aby rozdělovači koeficient mezi vehikulem a kůží umožňoval difusi přes kůži.
Testy difuse při statickém toku za použití radioaktivně značené aktivní složky byly provedeny pro čtyři gely obsahující dva typy činidel podporujících absorpci a pro dva referenční gely: gel G32-104 (stupe carbopolu odlišný od G37-113 a dalších dvou gelů), pro který byly získány nej lepší výsledky difuse, a gel G37-113, který má stejné složení jako dva testované gely (stejný stupeň Carbopolu^) a obsahuje TranscutolR.
Při testování vlivu použitých činidel podporujících absorpci na průnik značeného nomegestrolacetatu kůží jsme pozorovali jasné zvýšení difuse za přítomnosti Solketalu při srovnání s G32-105 referenčním gelem obsahujícím TranscutolR.
Vitamín E TPGS, pužitý za stejných podmínek, nezlepšoval průnik ve srovnání s gelem G32-104. Na druhé straně, při analyzování gelu G37-113 byla výsledná difuse o něco lepší při použití vitamínu E a značně lepší při použití Solketalu.
Když jsme analyzovali kvantitativní distribuci aktivní složky (obr. 4) ve strukturách kůže, tak jsme zjistili podobné koncentrace aktivní složky v epidermis a dermis pro gel G36-264 a pro referenční gel G32-104.
Výše uvedené testy také potvrzují, že existují odlišnosti v difusi aktivní složky závisející na stupni karbomeru použitého v prostředku (gely G37-113 a G32-104 jsou kvantitativně a • · · · · · o · • Φ « ··· 9 9 kvalitativně odlišné s výjimkou stupně karbomeru). Zdá se, že difuse je lepší za přítomnosti Carbopolu 1382R, stejně jako distribuce ve strukturách kůže. Při analýze výsledků týkajících se adhese získaných při testech provedených na těchto gelech G36-264 a G36-276 bylo zjištěno, že adhesivní charakter gelu obsahujícího Solketal je o něco lepší než adhesivní charakter gelu obsahujícího vitamin E. Je třeba si uvědomit, že tyto gely obsahují stejá množství přísad, kromě typu činidla podporujícího absorpci.
Závěr:
Výhodný lokální hormonální prostředek se systémovým účinkem podle předkládaného vynálezu je prostředek ve formě gelu obsahuj ící:
- 0,4% nomegestrolacetatu;
- 8% propylenglykolu;
- 3% Solketalu;
- 0,5% Carbopolu980 nebo 1382R;
- 45% ethanolu 95°;
- 0,05% EDTA, 0,4% TEA a demineralizovanou vodu do 100%.
2) Testování prostředků ve formě roztoků vytvářejících film
Pět testovaných roztoků vytvářejících film bylo označeno G36-259, G36-261, G36-263, G36-266 a G36-277 a jejich složení je uvedeno v tabulce 10.
9 · 9 9 • r · 9 · ·
9 9 · «9 • · ·····?· 9 • <í'S 9 9 9 9
Tabulka 10
| Složka | Obsah ve | filmotvorném roztoku | (%) | ||
| Roztok č. | G36-259 | G36-261 | G36-263 | G36-266 | G36-277 |
| Nomegestrol acetat | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,4 |
| Propylenglykol | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 |
| Transcutol3* | - | - | - | - | - |
| Solketal | - | - | - | 3 | - |
| Vit. E TPGS | - | - | - | 3 | |
| HPMC 60SH4000 | - | - | - | - | - |
| Carbopol 1382R | - | - | - | - | - |
| Carbopol 980R | - | - | - | - | - |
| EDTA (edetat | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0, 05 | 0, 05 |
| dvoj sodný) | |||||
| Triethanolamin (TEA) | - | 0,8 | 0,3 | 0,05 | 0,05 |
| Kollidon 90R | 5 | - | - | 5 | 5 |
| Aqoat AS-LFR | - | 10 | - | - | - |
| Eudragit L30D55R | - | - | 10 | - | - |
| Diethylftalat | - | 3 | 2 | - | - |
| Ethanol 95 | 43,35 | 40 | 40 | 43,25 | 43,25 |
| Demine rali z ováná | 43,20 | 37,75 | 39,25 | 40,25 | 40,25 |
| voda | |||||
| pH (při 1%) | 6,25 | 6,16 | 6,24 | 6,83 | 6,34 |
| Viskozita | |||||
| Nomegestrolacetat(%) | 0,41 | 0,42 | 0,43 | 0,40 | 0,40 |
Hlavní rozdíly ve složení těchto roztoků vytvářejících film spočívají ve volbě činidla vytvářejícího film a dále v použití či nepoužití činidla podporujícího absorpci nebo změkčovacího činidla.
Testy roztoků vytvářejících film byly provedeny za použití gelu G32-104 jako referenčního gelu. Tabulka 11 ukazuje kumulativní procento nomegestrolacetatu v závislosti na času, stejně jako distribuci nomegestrolacetatu strukturách kůže.
• · • 4 · · β 4 4 4 · · • · 4 4 4 4 4 ο • 4 44 4 4 4 4 4 [9 4 4
4 4 4 4 4 0 «44444 44 · ·· «
| Kumulativní procento | |||||||
| Ta lni 11 ka 11 | Gely i | roztoky | vytvářející film) | ||||
| G32-104 | G36-26Í | G36-259 | G36-266 | G36-277 | |||
| 8%PG | 8%PG | 8%PG | 8%PG | S%PG | 8% PG | ||
| Čas i, | 3% Trans | 10% Aqoat | 10%Eudr | 5% Kolt | 3% Solk | 3% TPGS | |
| b | 0.5%C1382 | 5% Kolí | 5% Koti | ||||
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 2 | 0/J62 | 0.088 0,153 | 0,092 | 0,077 | 0r067 • 07lI6 0rl65 | 0,064 ομΐ2 | |
| 4 | 0/123 | 0f152 0.197 | 0.14 | ||||
| 6 | 0,185 | 0,206 | 0,203 | 0,153 | |||
| S | 0,252 | 0,251 | 0r239 0,289 | 0,269 | 0,211 0,269 | 0.193 0,242 | |
| 10 | 0,342 | 03 | 0,349 0.699 | ||||
| 24 | 0,799 | 0,487 | 0,515 | 0,539 | 0,474 | ||
| Epidcnnis | 8,24 | 5,69 | 2,78 2.26 | f 9,14 4,58 | 6/41 | 4.43 4,76 95,24 | |
| Derraís | 5/56 | 1,93 | ή2 | ||||
| Výplach | 72,18 | 97,96 | 98/85 | 94,33 | 91,37 |
Tabulka 11 je ilustrována na obr. 6 a 7.
Obr. 6 ukazuje vliv činidla podporujícího absorpci a činidla vytvářejícího film na průnik nomegestrolacetatu přes kůži z filmu pro systémové podání.
Symboly <♦,<>,·, A a ★ na obr· 6 představují:
G32-104 (3%Tr) O G36-261 (10%Aq<xat) ♦ G36-259 (5%Kol) · G36-266 (3% SolV5%Kni) ▲ G36-263 (10%Eudrag) * G36-277 (3%TPGS/5%Kol)
Množství aktivní složky, která difundovala z těchto forem, jsou ve všech případech menší než množství získaná při aplikaci gelu nevytvářejícího film G32-104, bez ohledu na použitý polymer. Jak je možno vidět, roztok obsahující KollidonR umožňuje difusi, která je nejbližší difusi referenčního gelu. Další dva polymery umožňují podobnou difusi. Roztoky obsahující kombinaci KollidonuR a činidla podporujícího absorpci, jako je Solketal nebo vitamin E TPGS, dosahují horší difuse aktivní složky ve srovnání s roztokem G36-259 bez činidla podporujícího absorpci. Obr. 7 ukazuje * · ♦ · 0 0 0 0 0
00000 9 9 distribuci nomegestrolacetatu ve strukturách kůže.
Symboly B, B, j® B. ffljSobr. 6 představují:
Η G32-104 (3%Tr)-Ref.- Ml G36-26Í (10%Áqoat)
B G36-259 (5%Kol) i· G3Ó-2ÓÓ (3% Solk/5%Koi)
B G36-263 (10%Eudiag)
B G36-277 (3%TPGS/5%Kol)
Je vidět, že distribuce je nej lepší pro Kollidon11. Je ekvivalentní distribuci zjištěné pro referenční gel. Výsledky získané pro roztoky AqoatR a EudragitR jsou slabé.
Výsledky difuse získané pro roztoky vytvářející film jsou o něco lepší než výsledky získané pro gel obsahující 0,11% nomegestrolacetatu (tabulka 1., příklad 1). Nicméně, je třeba s uvědomit, že roztoky EudragituK a AqoatuR obsahují pouze propylenglykol, bez jakéhokoliv činidla podporujícího absorpci, oproti referenčnímu gelu, který obsahuje činidlo podporujícího absorpci.
Závěr:
Výhodný lokální hormonální prostředek se systémovým účinkem podle předkládaného vynálezu je prostředek ve formě roztoku vytvářejícího film, který obsahuje:
- 0,4% nomegestrolacetatu;
- 8% propylenglykolu;
- 5% Kollidonu 90R;
- 43,35% ethanolu 95°;
- 0,05% EDTA a demineralizovanou vodu do 100%.
3) Testování prostředků ve formě gelů vytvářejících film nebo zgelováných filmů ··· • toto • 9 Λ • toto * · · to € « · · · · · to · · to· V • to
Tři testované gely vytvářejících film byly označeny G36-260, G36-262 a G36-267 a jejich složení je uvedeno v tabulce 12.
Tabulka 12
| Složka | Obsah ve filmotv.gelu (%) | ||
| Gel č. | G36-260 | G36-262 | G32-267 ref. |
| Nomegestrol acetat | 0,4 | 0,4 | 0,4 |
| Propylenglykol | 8 | 8 | 8 |
| TranscutolR | - | - | - |
| Solketal | - | - | - |
| Vit. E TPGS | - | - | - |
| HPMC 60SH4000 | - | - | 1 |
| Carbopol 1382R | - | - | - |
| Carbopol 980R | 0,5 | 0,75 | - |
| EDTA (edetat dvoj sodný) | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| Triethanolamin (TEA) | 0,1 | 0,9 | 0,4 |
| Kollidon 90R | 5 | - | - |
| Aqoat AS-LF11 | - | 10 | - |
| Eudragit L30D55R | - | - | 10 |
| Diethylftalat | - | 3 | 2 |
| Ethanol 95 | 43 | 40 | 40 |
| Demineralizovaná voda | 42,95 | 36,9 | 38,15 |
| pH (při 1%) | 6,36 | 6,2 | 6,17 |
| Viskozita | 1750 | 1050 | 1150 |
| Nomegestrolacetat (mg/g) | 0,41 | 0,405 | 0,40 |
Hlavní rozdíly ve složení těchto gelů vytvářejících film spočívají ve volbě gelotvorného činidla a činidla vytvářejícího film.
Testy gelů vytvářejících film byly provedeny za použití gelů G32-104 a G37-113 jako referenčních gelů. Tabulka 13 ukazuje kumulativní procento nomegestrolacetatu v závislosti na času, stejně jako distribuci nomegestrolacetatu strukturách kůže.
• · * β
• · >
Tabulka 13
| Kumulativní procento | |||||
| Gel· | gely vytváře-iící film· | ||||
| G32-ÍG4 | G37-113 | G36-260 | G36-262 | G36-267 | |
| 8% PG | 8% PO | 8% PO | 8% PO | 8%PG | |
| Čas | 3% Trans | 3% Trans | 5% Kollidon | 10% aq&at | i()%Eudr |
| h | 0.5%Cl382 | Q.6%C9S0 | 0.5% C980 | 0.75% C9S0 | 1%HPMC |
| 0 | 0,000 | ο,οοο | 0,000 | 0,000 | 0,000 |
| 2 | 0,058 | 0,024 | 0,121 | 0,251 | 0,251 |
| 4 | 0,135 | 0,088 | 0γ206 | 0,414 | 0,392 |
| 6 | 02227 | 0J37 | 0,278 | 02533 | 0 506 |
| 8 | 0329 | 0.190 | 0,334 | 0,626 | θ[59θ |
| 10 | 0,402 | 0,239 | 0379 | 0,694 | 0650 |
| 24 | U17 | 0575 | 0,598 | 0,994 | 0,913 |
| Epidermis | 1482 | 1005 | 11,42 | 16,36 | 11,21 |
| Dermis | 6,97 | 4,33 | 4,81 | 1,53 | yo |
| . výplach. | 61,15 | 67Ť63 | 65,83 | 7235 | 90,42 |
Tabulka 13 je ilustrována na obr. 8 a 9.
Obr. 8 ukazuje vliv činidla činidla vytvářejícího film na průnik nomegestrolacetatu přes kůži z gelu vytvářejícího film pro systémové podání.
Symboly *3 , O a> A na obr. 8 představují:
| ★ G32-104 (CI382) □ G36-267 (Eud/HPMC) | ♦ G36-260 (KoVC980) O G37-113(C980) | A G36-262 (aq/C980) |
Při testování všech polymerů je difuse nomegestrolacetatu z gelů vytvářejících film připravených za použití AqoatR a EudragitR lepší než difuse pro referenční gel G32-104 do 10 hodin. Po této době se situace obrátí. Pokud se pro srovnání použije gel 113 nevytvářející film, který obsahuje jiný Carbopol1’· než gel G32-104, tak jsou výsledky získané pro všechny gely • · t r.
• · 9 9 9 * 9 9 9 « * Λ 9 <9999 • 9 9»
999 99 9
9 • 99 ·
: ι · 9 vytvářející film lepší, bez ohledu na použitý polymer. Je třeba si povšimnout, že difuse aktivní složky je podobná pro AqoatR a EudragitR. Na druhou stranu, tato difuse je mnohem menší pro KollidonR.
Obr. 9 ukazuje distribuci aktivní složky ve strukturách kůže.
Symboly gH ggSfl Hi na obr·9 představují:
| B G32-104(C1382) β G36-267 (Eud/HPMC) | Η G36-260 (Kol/C980) Hl G37-ÍÍ3 (C980) | BG36-262(sq/C980) |
Jak je vidět, distribuce se liší mezi polymery navzájem: vzhledem k G32-104 referenčnímu gelu je distribuce v epidermis podobná pro AqoatR, ale nižší pro KollidonR a EudragitR. Distribuce v dermis je nižší pro AqoatR a EudragitR', ale vyšší pro Kollidon1*·.
Závěr:
Výhodný lokální hormonální prostředek se systémovým účinkem podle předkládaného vynálezu je například prostředek ve formě gelu vytvářejícího film, který obsahuje:
- 0,4% nomegestrolacetatu;
- 8% propylenglykolu;
- 0,75% Carbopolu 980R;
- 10% Aqoatu AS-LFR;
- 40% ethanolu 95°;
- 3% diethylftalatu, 0,05% EDTA, 0,9% TEA a demineralizovanou vodu do 100%, nebo prostředek ve formě gelu vytvářejícího film, který obsahuje:
- 0,4% nomegestrolacetatu;
- 8% propylenglykolu;
- 1% HPMC 60 SH 4000;
- 10% Eudragitu L30D55R;
- 40% ethanolu 95°;
- 2% diethylftalatu, 0,05% EDTA, 0,9% TEA a demineralizovanou vodu do 100%,
4) Srovnání mezi roztoky vytvářejícími film a gely vytvářejícími film
Tabulka 14 ukazuje kumulativní procento nomegestrolacetatu v závislosti na času, stejně jako distribuci nomegestrolacetatu strukturách kůže.
Tabulka 13 % kumulativní j roztoky vytvářející film ) .9θ1γ vytvářející film
| G36-259 | G36-261 | G36-263 | G36-26Ů | G36-262 | G36-267 | |
| 8% PG | 8%PG | 8 % PG | 8 % PG | 8% PG | ,~8%'PO | |
| čas h | 5%Koll | 10% Aqoat | 10% Eudi | 5% Kol! 0.5%C980 | 10%Aqoat 0.75%C980 | 10%Eudr le/oHPMC |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2 | 0,077 | 0.088 0,153 | 0/192 | 0rI21 | 0,251 | 02251 |
| 4 | 0,14 | 0.152 OJ 97 | 0,206 | 0A14 | 0,392 | |
| 6 | 0203 | 0,206 | 0276 | 0533 | 0,506 | |
| 8 | 0269 0,349 | 0251 | 0,239 | 0,334 0,379 | 0,626 | 0,59 |
| 10 | V | 0289 | 0694 0,994 | 0.65 . | ||
| 24 | 0,699 | 0,487 | <M>15 | 0398 | 0,913 | |
| Epidennís | 9 14 4^8 | 2,78 | 11,42 | 1636 | 11,21 | |
| Dérnais | 1,93 | 2,26 | 4/11 | 1,53 | 1,39 | |
| výplach | 94,33 | 97p6 | 9S/55 | 65,83 | 72,35 | 90,42 |
Tabulka 14 je ilustrována na obr. 10 a 11.
Obr. 10 umožňuje srovnání roztoků vytvářejících film a gelů vytvářejících film obsahujících nomegestrolacetat, které mají «9 · • 9 · · · · » · · ······· ft • · · » • · 9 »1 ft systémový účinek.
Symboly1 D, ♦, O, A a δ na obr. 10 představují:
Roztoky vytvářející film:
G36-2S9 (5% Kollidon) ft G36-261 (10% Aqoat) A G36-263 (10 % Eudrag)
Gely vytvářející film:
□ <336-260 (5% KoJ/OW) O G36-262 (lQ%Aqoaí/C9S0) Δ G36-267 (10% Eudr/HPMC)/ Obr. 11 ukazuje distribuci aktivní složky ve strukturách kůže.
Symboly®®’ (sloupec 2, obr. 11) , s (sloupec 3, obr. 11) a M81 (poslední sloupec) na obr. 11 představují:
G36-259 (5% Rollidoo) IB G36-261 (10 % Aqoat) G36-260 (5% Kol/C980) Mffi 036-262 (ÍO%Aqoat/C980)
G36-263 (10 %Eudrag) G36-267 (10 % Eudr/HPMC)
Obr. 12 srovnává difusí nomegestrolacetatu z prostředků ve formě gelu vytvářejícícho film a z prostředků ve formě roztoku vytvářej íčího film.
Symboly na obr. 12 mají stejné významy jako na obr. 10.
Oproti obr. 5 (difuse z prostředku ve formě gelu) nejsou kinetiky difuse kinetikami konstantní difuse, ale velmi rychle (po 2 hodinách) dochází k dosažení maximální difuse, která se potom dosti rychle snižuje. To platí zejména pro gely vytvářející film G36-262 a G36-267. Tak mohou být odlišeny dva typy toku: tok s víceméně konstantní difusí, a další formy, které rychle dosahují maximální difuse.
Gely vytvářející filmy jsou tedy vhodnější než roztoky ·
• · · ·* ί * · 4
4 4 « • · · · · · · • · · • · Λ vytvářející filmy pro optimalizaci perkutání distribuce nomegestrolacetatu. Přesněji, pouze přítomnost celulosového (Aqoat1*, G36-262) nebo akrylového (EudragitR, G36-267) činidla vytvářejícího film v gelu vytvářejícím film umožňuje dosažení dobré difuse aktivní složky. Vytvoření film je v obou případech pevnější, má lepší kohesivitu a lépe uvolňuje aktivní složku.
V souladu s tím je možné, aby byly lokální hormonální prostředky se systémovým účinkem ve formě gelů vytvářejících film kombinovány s 3% Solketalem pro dosažení synergního účinku a další zlepšení difuse nomegestrolacetatu.
4) Závěr:
Roztoky vytvářející film umožňují dosažení difuse aktivní složky, která je nižší než difuse dosažené při použití referenčního gelu (G32-104).
Na druhou stranu, gely vytvářející film obsahující AqoatR (G36-262) a EudragitK (G36-267) umožňují dosažení významné difuse aktivní složky, pokud se vezme v úvahu, že tyto prostředky neobsahují žádné činidlo podporující absorpci.
Solketal je činidlo podporující absorpci u kterého se zdá, že ovlivňuje difusy nomegestrolacetatu kůží; v systému voda-alkohol a při kombinování s propylenglykolem v poměru 3:8) značně zlepšuje rozpustnost nomegestrolacetatu ve vehikulu a jeho průnik kuzi.
Proto je zejména výhodným lokálním hormonálním prostředkem se systémovým účinkem podle předkládaného vynálezu prostředek ve formě gelu nebo gelu vytvářejícího film, který obsahuje, ve směsi voda-alkohol, 8% propylenglykolu a 3% isopropylidenglycerolu.
• *
Příklad 4: Předběžná klinická studie
V těchto příkladech byly provedeny klinické pokusy na ženách za použití gelu obsahujícího 0,11% nomegestrolacetatu, jehož složení je uvedeno v tabulce 1 příkladu 1.
1. Klinický příklad č. 1 dobrovolnic, zdravých žen s ovariální aktivitou, s průměrným věkem 23,5 roku, bylo léčeno po dobu 15 následujících dnů 4 mg nomegestrolacetatu ve formě gelu aplikovaného každý den na oba prsy.
Vzorky krve byly odebírány během hodin po první a poslední aplikaci, celkem 9-krát {6-krát před aplikací gelu a 3-krát po 3-hodinách po aplikaci), v období mezi 2. a 14. dnem léčby.
Plasma z těchto vzorků byla analyzována na obsah nomegestrolacetatu kapalinovou chromatografií kombinovanou s hmotnostní spektrometrií.
Od prvního dne léčby byl nomegestrolacetat detekován u všech jedinců. Maximální zjištěná koncentrace byla 0,25 + 0,027 ng/ml a plocha pod křivkou od 0 do 48. hodiny byla 6,08 + 0,775 ng/ml a hodinu, průměrná hodnota vytvářela plato mezi 0,10 a 0,L7 ng/ml.
Po poslední aplikaci byla maximální koncentrace 0,65 + 0,073 ng/ml a plocha pod křivkou od 0 do 48. hodiny byla 18,43 + 2,091 ng/ml a hodinu; nomegestrolacetat byl stále ještě detekovatelný v plasmě 72 hodin p poslední aplikaci (v koncentraci 0,19 + 0,027 ng/ml).
Rovnovážný stav byl dosažen po 3 dnech léčby. Zjistili jsme • Φ Φ φφ ♦ φ φ φ φ · φφφφ · · φ φ······ φ φφφ φ φ průměrné hodnoty, které zůstávaly v plato, s malými odchylkami, mezi 0,42 a 0,65 ng/ml.
2) Klinický příklad č. 2 postmenopausálních žen ve věku od 56 do 66 let bez hormonální substituce po dobu 2 měsíců bylo sledováno po dobu 2 následujících cyklů o 25 dnech, které byly odděleny 6-denním terapeutickým oknem.
Každý den dostávaly jednu tabletu orálního estradiolu a během 15 dnů 2. cyklu jim bylo na kůži břicha aplikováno 4 mg nomegestrolacetatu ve formě gelu. Na konci každého cyklu byla analyzována plasma na nomegestrolacetat a byl zaznamenáván výskyt gynekologického krvácení a byla provedena biopsie z endometria.
Oproti pozorování během prvního cyklu (estradiol samostatně) způsobilo podávání nomegestrolacetatu během, druhé cyklu to, že v plasmě mohl být detekován progesteron v koncentraci od 0,39 do 0,76 ng/ml (průměrně 0,62 ng/ml) a tyto koncentrace byly dostatečné pro vyvolání sekreční transformace endometria a vyvolání gynekologického krvácení, průměrně 5. den po ukončení druhého cyklu.
3) Klinický příklad č. 3
113 premenopausálních žen, které trpěly bolestmi prsů po dobu více než 3 měsíců a po více než 7 dnů za cyklus bylo léčeno průměrné po dobu 130 dnů 4 mg nomegestrolacetatu aplikovaného každý den, alespoň po dobu 15 dnů menstruačního cyklu, ve formě gelu na oba prsy.
Účinnost byla hodnocena po 3 měsících a na konci léčby za
Φ ·
ΦΦΦ· φ
»
φ φφφφ • * · · φφ» · φ φ ·· použití vizuální analogové stupnice pro kvantifikaci bolesti v prsech.
Toto hodnocení ukázalo, že nomegestrolacetat ve formě gelu vedl ke statisticky významnému snížení intenzity a trvání bolesti prsů během cyklu, od 3. měsíce léčby. Po 6 cyklech léčby se intenzita snížila o 48% a trvání o 41%.
V průběhu této studie bylo 55 žen analyzováno na koncentraci nomegestrolacetatu v krvi a byly zjištěny hodnoty 0,44 ± 0,30 (m + sd) ng/ml.
Claims (17)
1. Lokální hormonální prostředek se systémovým účinkem pro korekci deficitu progesteronu u premenopausálních žen a pro hormonální substituční terapii u postmenopausálních žen vyznačující se tím, že obsahuje:
- jako aktivní složku progesteragen odvozený od
19-nor-progesteronu;
- vehikulum umožňující systémový průnik uvedené aktivní složky, které je vybráno ze skupiny zahrnující solubilizační činidlo, činidlo podporující absorpci, činidlo vytvářející film, gelotvorné činidlo a jejich směsi;
které jsou kombinovány nebo smíseny s vhodnými přísadami pro výrobu farmaceutického prostředku tvořícího gel a/nebo film.
2. Lokální hormonální prostředek se systémovým účinkem podle nároku lvyznačující se tím, že progestagen odvozený od 19-nor-progesteronu je nomegestrol a/nebo jeden z jeho esterů nebo etherů.
3. Lokální hormonální prostředek se systémovým účinkem podle nároků 1 nebo 2 vyznačující se tím, že progestagen odvozený od 19-nor-progesteronu je nomegestrolacetat.
4. Lokální hormonální prostředek se systémovým účinkem podle jakéhokoliv z nároků laž3vyznačující se tím, že množství nomegestrolu nebo jednoho z jeho esterů nebo etherů je v rozmezí od 0,05 do 1% celkové hmotnosti prostředku.
5. Lokální hormonální prostředek se systémovým účinkem podle nároku 4vyznačující se tím, že množství nomegestrolu nebo jednoho z jeho esterů nebo etherů je 0,4% celkové hmotnosti prostředku.
• fc • fcfc fcfcfc·· »
6. Lokální hormonální prostředek se systémovým účinkem podle jakéhokoliv z nároků lažSvyznačující se tím, že solubilizační činidlo je vybráno ze skupiny zahrnující vodu, alkoholy, propylenglykol, Ce/Cio polyoxyethylenglykosidglycerid a jejich směsi.
7. Lokální hormonální prostředek se systémovým účinkem podle jakéhokoliv z nároků lažSvyznačující se tím, že solubilizační činidlo je ternární směs 95° ethanolu/vody/propylenglykolu, ve které je procento 95° ethanolu od 30 do 50%, procento vody od 30 do 60% a procento propylenglykolu od 2 do 20%.
8. Lokální hormonální prostředek se systémovým účinkem podle jakéhokoliv z nároků laž6vyznačující se tím, že solubilizační činidlo je kvartérní směs 95° ethanolu/vody/ Labrasolu^/propylenglykolu, ve které je procento 95° ethanolu od 30 do 50%, procento vody od 30 do 60%, procento LabrasoluR od 3 do 7% a procento propylenglykolu od 2 do 20%.
9. Lokální hormonální prostředek se systémovým účinkem podle jakéhokoliv z nároků laž8vyznačující se tím, že činidlo podporující absorpci je vybráno ze skupiny zahrnující isopropylidenglycerol, -tokoferylplyethylenglykol 1000 sukcinat a monoethylether diethylenglykolu.
10. Lokální hormonální prostředek se systémovým účinkem podle nároku 9vyznačující se tím, že činidlo podporující absorpci je ispropylidenglycerol.
11. Lokální hormonální prostředek se systémovým účinkem podle jakéhokoliv z nároků 1 až 10 vyznačující se tím, že gelotvorné činidlo je vybráno ze skupiny zahrnující deriváty • ·
4 4 celulosy a akrylové deriváty.
12. Lokální hormonální prostředek se systémovým účinkem podle nároku 11 vyznačující se tím, že derivátem celulosy je hydroxypropylmethylcelulosa.
13. Lokální hormonální prostředek se systémovým účinkem podle nároku 11 vyznačující se tím, že akrylovým derivátem je karbomer.
14. Lokální hormonální prostředek se systémovým účinkem podle jakéhokoliv z nároků 1 až 13 vyznačující se tím, že činidlo vytvářející film je vybráno ze skupiny zahrnující deriváty celulosy, methakrylové deriváty a deriváty polyvinylpyrrolidonu.
15. Lokální hormonální prostředek se systémovým účinkem podle nároku 14 vyznačující se tím, že derivátem celulosy je hydroxypropylmethylcelulosa acetat sukcinát.
16. Lokální hormonální prostředek se systémovým účinkem podle nároku 14 vyznačující se tím, že methakrylovým derivátem je vodná disperze aniontového kopolymerů kyseliny methakrylové a ethylakrylatu.
17. Lokální hormonální prostředek se systémovým účinkem podle jakéhokoliv z nároků 1 až 16 vyznačující se tím, že je ve formě gelu nebo gelu vytvářejícího film a že obsahuje, ve směsi voda-alkohol, 8% propylenglykolu a 3% /' -/úZ7 isopropy 1 idenglycerolu. /·’ '-3'
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9803533A FR2776191B1 (fr) | 1998-03-23 | 1998-03-23 | Composition hormonale topique a effet systemique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003471A3 true CZ20003471A3 (cs) | 2001-07-11 |
| CZ300484B6 CZ300484B6 (cs) | 2009-05-27 |
Family
ID=9524367
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003471A CZ300484B6 (cs) | 1998-03-23 | 1999-03-23 | Lokální hormonální prostredek se systémovým úcinkem |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080227763A1 (cs) |
| EP (1) | EP1066030B1 (cs) |
| JP (1) | JP4579411B2 (cs) |
| KR (1) | KR100681322B1 (cs) |
| CN (1) | CN1161102C (cs) |
| AP (1) | AP1343A (cs) |
| AT (1) | ATE353626T1 (cs) |
| AU (1) | AU754490B2 (cs) |
| BR (1) | BR9909027A (cs) |
| CA (1) | CA2324904C (cs) |
| CY (1) | CY1106463T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ300484B6 (cs) |
| DE (1) | DE69935135T2 (cs) |
| DK (1) | DK1066030T3 (cs) |
| ES (1) | ES2283106T3 (cs) |
| FR (1) | FR2776191B1 (cs) |
| HU (1) | HU228863B1 (cs) |
| ID (1) | ID27988A (cs) |
| IL (1) | IL138607A0 (cs) |
| NO (1) | NO331222B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ507201A (cs) |
| OA (1) | OA11489A (cs) |
| PL (1) | PL204210B1 (cs) |
| PT (1) | PT1066030E (cs) |
| RU (1) | RU2215520C2 (cs) |
| TR (1) | TR200002751T2 (cs) |
| WO (1) | WO1999048477A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200005785B (cs) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EE05190B1 (et) * | 1998-11-20 | 2009-08-17 | Rtp Pharma Inc. | Dispergeeruvad fosfolipiididega stabiliseeritud mikroosakesed |
| WO2001030356A1 (fr) * | 1999-10-25 | 2001-05-03 | Laboratoire Theramex | Composition hormonale a base d'un progestatif et d'un estrogene et son utilisation |
| DE10008128A1 (de) * | 2000-02-22 | 2001-08-23 | Bayer Ag | Endoparasitizide Mittel |
| KR100452972B1 (ko) * | 2000-05-16 | 2004-10-14 | 주식회사 삼양사 | 경피투여용 하이드로젤 조성물 |
| US8980290B2 (en) | 2000-08-03 | 2015-03-17 | Antares Pharma Ipl Ag | Transdermal compositions for anticholinergic agents |
| US7198801B2 (en) | 2000-08-03 | 2007-04-03 | Antares Pharma Ipl Ag | Formulations for transdermal or transmucosal application |
| WO2002011768A1 (en) | 2000-08-03 | 2002-02-14 | Antares Pharma Ipl Ag | Novel composition for transdermal and/or transmucosal administration of active compounds that ensures adequate therapeutic levels |
| FR2814074B1 (fr) * | 2000-09-15 | 2003-03-07 | Theramex | Nouvelles compositions estro-progestatives topiques a effet systemique |
| US7803392B2 (en) | 2000-12-27 | 2010-09-28 | University Of Kentucky Research Foundation | pH-Sensitive mucoadhesive film-forming gels and wax-film composites suitable for topical and mucosal delivery of molecules |
| US7005557B2 (en) | 2001-07-03 | 2006-02-28 | The Procter & Gamble Company | Film-forming compositions for protecting skin from body fluids and articles made therefrom |
| GB0119480D0 (en) * | 2001-08-09 | 2001-10-03 | Jagotec Ag | Novel compositions |
| DE10146541A1 (de) * | 2001-09-21 | 2003-04-17 | Kade Pharma Fab Gmbh | Arzneimittel auf Basis von Gestagenen zur dermalen Anwendung |
| MXPA06003316A (es) | 2003-10-10 | 2006-06-08 | Antares Pharma Ipl Ag | Formulacion farmaceutica transdermica para minimizar los residuos en la piel. |
| US7425340B2 (en) | 2004-05-07 | 2008-09-16 | Antares Pharma Ipl Ag | Permeation enhancing compositions for anticholinergic agents |
| US8067399B2 (en) | 2005-05-27 | 2011-11-29 | Antares Pharma Ipl Ag | Method and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone |
| CN101426475A (zh) | 2006-04-21 | 2009-05-06 | 安塔雷斯制药Ipl股份公司 | 使用用于经皮或经粘膜应用的制剂治疗热潮红的方法 |
| US7772213B2 (en) | 2006-07-27 | 2010-08-10 | Nathan Strick | Composition for the treatment of inflammatory conditions |
| PT2782584T (pt) | 2011-11-23 | 2021-09-02 | Therapeuticsmd Inc | Preparações e terapias de substituição para hormonoterapias naturais combinadas |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| EP2742932A1 (en) * | 2012-12-17 | 2014-06-18 | Laboratorios Ojer Pharma S.L. | Gel compositions |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| AR100562A1 (es) | 2014-05-22 | 2016-10-12 | Therapeuticsmd Inc | Composición farmacéutica de estradiol y progesterona para terapia de reemplazo hormonal |
| JP2017523138A (ja) | 2014-07-29 | 2017-08-17 | セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． | 経皮クリーム |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| WO2017173044A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| WO2017173071A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
| WO2020161771A1 (ja) * | 2019-02-04 | 2020-08-13 | マルホ株式会社 | 皮膚用組成物 |
| GB2597637A (en) * | 2020-06-02 | 2022-02-09 | Surfachem Ltd | Sanitiser composition |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1515284A (en) * | 1974-05-21 | 1978-06-21 | Gastaud J | Pharmaceutical compositions containing progestogens derived from the 17-alpha-hydroxy-19-nor-progesterone series |
| ES2180690T3 (es) * | 1990-06-01 | 2003-02-16 | Population Council Inc | Preparacion de composiciones que comprenden st1435 para aplicacion topica. |
| FR2668945B1 (fr) * | 1990-11-12 | 1993-02-19 | Theramex | Nouveau procede de cristallisation des substances organiques et les composes ainsi obtenus. |
| JPH05148146A (ja) * | 1991-06-20 | 1993-06-15 | Terumo Corp | 水溶性ゲル外用剤 |
| JP2960832B2 (ja) * | 1992-05-08 | 1999-10-12 | ペルマテック テクノロジー アクチェンゲゼルシャフト | エストラジオールの投与システム |
| FR2695826B1 (fr) * | 1992-09-21 | 1995-01-06 | Theramex | Nouvelles compositions pharmaceutiques à base de dérivés de nomégestrol et leurs procédés d'obtention. |
| DE4309830C1 (de) * | 1993-03-26 | 1994-05-05 | Lohmann Therapie Syst Lts | Wirkstoffpflaster für die Abgabe von Estradiol an die Haut |
| IL105600A (en) * | 1993-05-04 | 1999-12-31 | Allon Blank | Pharmaceutical and cosmetic compositions with increased rate of transdermal penetration and antioxidation protection against degradation containing derivatives of thioglycolic and mercaptopropionic acids some such novel compounds and their use |
| EP0785211A1 (en) * | 1996-01-22 | 1997-07-23 | Laboratoire Theramex | New substituted 19-nor-pregnane derivatives |
| EP0785212A1 (en) * | 1996-01-22 | 1997-07-23 | Laboratoire Theramex | New 19-nor-pregnene derivatives |
| JP4346696B2 (ja) * | 1996-05-28 | 2009-10-21 | 久光製薬株式会社 | 経皮治療用装置 |
| IT1283102B1 (it) * | 1996-06-06 | 1998-04-07 | Permatec Nv | Composizione terapeutica per la somministrazione transdermica di un principio attivo estrogeno o progestinico o di loro miscele |
-
1998
- 1998-03-23 FR FR9803533A patent/FR2776191B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-03-23 NZ NZ507201A patent/NZ507201A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-03-23 TR TR2000/02751T patent/TR200002751T2/xx unknown
- 1999-03-23 ES ES99909078T patent/ES2283106T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-23 RU RU2000126490/15A patent/RU2215520C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-23 DE DE69935135T patent/DE69935135T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-23 WO PCT/FR1999/000680 patent/WO1999048477A1/fr active IP Right Grant
- 1999-03-23 CZ CZ20003471A patent/CZ300484B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-23 CA CA002324904A patent/CA2324904C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-23 KR KR1020007010569A patent/KR100681322B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-23 AU AU28451/99A patent/AU754490B2/en not_active Ceased
- 1999-03-23 DK DK99909078T patent/DK1066030T3/da active
- 1999-03-23 AP APAP/P/2000/001948A patent/AP1343A/en active
- 1999-03-23 JP JP2000537527A patent/JP4579411B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-23 AT AT99909078T patent/ATE353626T1/de active
- 1999-03-23 HU HU0101579A patent/HU228863B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-03-23 BR BR9909027-9A patent/BR9909027A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-03-23 ID IDW20002123A patent/ID27988A/id unknown
- 1999-03-23 EP EP99909078A patent/EP1066030B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-23 CN CNB998064122A patent/CN1161102C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-23 IL IL13860799A patent/IL138607A0/xx unknown
- 1999-03-23 PL PL343256A patent/PL204210B1/pl unknown
- 1999-03-23 PT PT99909078T patent/PT1066030E/pt unknown
-
2000
- 2000-09-22 OA OA1200000259A patent/OA11489A/fr unknown
- 2000-09-22 NO NO20004745A patent/NO331222B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-10-18 ZA ZA200005785A patent/ZA200005785B/xx unknown
-
2007
- 2007-04-26 CY CY20071100563T patent/CY1106463T1/el unknown
-
2008
- 2008-03-20 US US12/077,665 patent/US20080227763A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20003471A3 (cs) | Lokální hormonální prostředek se systémovým účinkem | |
| AU778889B2 (en) | Novel topical oestroprogestational compositions with systemic effect | |
| KR100621817B1 (ko) | 비스테로이드성 소염(nsai) 약물을 포함하는 국소 투여용 수성 약제학적 조성물 | |
| JPH10508833A (ja) | 痔核用組成物および使用方法 | |
| TW200408397A (en) | Pharmaceutical composition | |
| US9662340B2 (en) | Testosterone gel compositions and related methods | |
| JPS6218526B2 (cs) | ||
| MXPA00009299A (en) | Topical hormonal composition with systemic effect | |
| JPH0380774B2 (cs) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20170323 |