JP2002507561A - 全身作用を有する局所ホルモン組成物 - Google Patents
全身作用を有する局所ホルモン組成物Info
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Abstract
Description
発に関する。さらに詳しくは、本発明は、閉経前もしくは閉経後の女性に全身ホ
ルモン効果を達成するため皮膚への適用を意図した、活性成分が合成プロゲスト
ゲンである製剤に関する。このように本発明は、全身作用を有する局所ホルモン
組成物に関する。
閉経後の女性におけるプロゲストゲン欠乏の補正のためのホルモン組成物を記載
している。しかしながら経口ルートは天然プロゲステロンおよび合成プロゲスト
ゲンのいくつかの欠点なしとしない。一方では、それは腸管および肝臓通過の間
の活性成分の分解(“初回通過”効果と呼ばれる)を補償するため大量の投与を
必要とする。他方では、それは経時的にコンスタントな血漿レベルを与えない。
これは経口投与は血中濃度が一時的に上昇する血漿ピークが続くからである。
みであり、標的組織、特に子宮粘膜の遠隔浸透を許容しない。これは皮下組織中
の酵素によるホルモンの急速の分解があり、全身ホルモン作用を生ずるのに十分
に高い血漿レベルへ到達することが不可能であるからである。
皮的に使用できない。唯一の例外はパッチで投与されるノレシステロンアセテー
トである。
不透過性とし、そして医薬分子を分子のサイズおよび性格、溶解度、安定性、分
子を含んでいるビヒクルの性格等の一定の条件下で浸透することを許容するのみ
である。このようにビヒクルからの活性成分の放出およびその皮膚を通過する透
過と、そして血液またはリンパ循環は、多数の物理化学的および/または生理学
的パラメータに依存する。
通る浸透に対する主な障害を提供する。発生する主な問題は親油性性格のために
表皮を通る貧弱な拡散である。それ故組成物に使用されるビヒクルの選択は経皮
浸透および分子の治療活性に大きな影響を持つであろう。このように本発明によ
る局所組成物は、19−ノルプロゲステロンより誘導される合成プロゲストゲン
の経皮通過の最適化によって全身作用を許容する。
導される合成プロゲストゲンと、そして活性成分の皮膚を通る最適通過を確実に
する補助剤を含んでいる。
よび閉経後女性における代用ホルモンのための全身作用を有する局所ホルモン組
成物であって、ゲル化されたおよび/またはフィルム形成製剤形の製造に適した
補助剤と組合せまたは混合された、活性成分として19−ノルプロゲステロンか
ら誘導されるプロゲストゲンと;可溶化剤、吸収促進剤、フィルム形成剤、ゲル
化剤またはそれらの混合物から選ばれた、前記活性成分の全身通過を許容するビ
ヒクルを含んでいることを特徴とする局所ホルモン組成物に関する。
溶液の形にある。
は、ノメゲストロールおよび/またはそのエステルもしくはエーテルである。ノ
メゲストロールエーテルの例は、ノメゲストロールのテトラヒドロピラニルエー
テルである。ノメゲストロールエステルの例は、経口投与において活性な合成プ
ロゲストゲンである、ノメゲストロールアセテートであり、その作用は黄体ホル
モンの欠乏によって生ずる女性生態学的障害の矯正を含んでいる。
を通過し、そして生物学的媒体のアッセイに使用される方法によって検出するこ
とができる血漿レベルを与えるように血液循環中へ入ることができる。観察され
る血漿濃度は皮膚の貯蔵効果のため皮膚適用後プラトーに維持される。
ルは、適用部位から遠方に位置する組織、そして特に子宮内膜にホルモン効果を
生ぜさせることができる。ノメゲストロールアセテートの反復投与は、プロゲス
テロン欠乏に関連する症状に罹っている閉経前女性に対し、または代用エストロ
ゲン療法を受けている閉経女性に対して投与される時、治療作用を生ずる。
組成物全体の0.05〜1重量%を変動する量で存在する。好ましくは、ノメゲ
ストロールまたはそのエステルもしくはエーテルは、組成物全体の0.1〜0.
8重量を変動する量で存在する。本発明にとって好ましい全身効果を有する局所
組成物は、組成物全体の0.4重量%のノメゲストロールまたはそのエステルも
しくはエーテルを含む組成物である。
方とも活性成分の経皮浸透を有利にする。可溶化剤は活性成分の溶解度を改良し
、そして活性分子の熱力学活性に作用することによって皮膚に対するその親和性
を変化させる。吸収促進剤は皮膚バリヤーの構造を修飾することによって拡散に
対する抵抗を低下させる。
の間には直接の関係はない。事実、活性成分の溶解度を改良する剤はそのビヒク
ルに対する親和性も増大し、それ故一般にその皮膚を通る拡散を低下させる。こ
のため全体としてのビヒクル中の活性成分の溶解度に対し、ビヒクルに対するい
くらかの親和性がなければならないが、しかし活性成分の一部は経皮拡散へ向か
って配向するようにあまり大きくてはならない。
リコール、ポリエチレン20ソルビタンモノオレエート(例えばポリソルベート
80DFの名称で市販)、C8 /C10ポリオキシエチレングリコシルグリセライ
ド(ラブラゾールの商品名で市販)、またはそれらの混合物である。
は相乗作用により、単独で使用したそれらの1つよりも一層有効である。好まし
くは可溶化剤は、水、アルコール類、ポリエチレングリコール、C8 /C10ポリ
オキシエチレングリコシルグリセライドまたはそれらの混合物よりなる群から選
ばれる。このように可溶化剤として、95°エタノールと水の二元混合物であっ
て、95°エタールが30〜50%、特に95°エタノールの割合が45%であ
る95°エタノールと水の二元混合物を使用できるであろう。
い可溶剤は以下のものである。 −95°エタノール30〜50%、水30〜60%、プロピレングリコール2
〜20%の割合である、好ましくは95°エタノール45%、水45%、プロピ
レングリコール8%の割合である95°エタノール/水/プロピレングリコール
の三元混合物; −95°エタール30〜50%、水30〜60%、ラブラゾール3〜7%、プ
ロピレングリコール2〜20%の割合である、好ましくは95°エタノール45
%、水33.5%、ラブラゾール5%、プロピレングリコール15%の割合であ
る95°エタノール/水/ラブラゾール/プロピレングリコールの四元混合物。
グリコールの誘導体、スルフォキシド、界面活性剤、脂肪酸およびテルペン誘導
体である。
クタン酸のトリグリセライド(例えば商品名Miglyol812として市販さ
れているような)、イソプロピルミリステート、プロピレングリコールジペラル
ゴネート、2−n−ノニル−1,3−ジオキソラン、オクチルデシルミリステー
ト、イソプロピリデングリセロール(例えば商品名Solketalとして市販
されているような)、α−トコフェリルプロピレングリコール1000サクシネ
ート(商品名ビタミンE TPGSのもとに市販されているような)、ジエチレ
ングリコールのモノエチルエーテル(例えば商品名Transcutolのもと
で市販されているような)を挙げることができる。
、α−トロフェリルプロピレングリコール1000サクシネートおよびジエチレ
ングリコールモノエチルエーテルよりなる群から選ばれる。しかしながら好まし
くは吸収促進剤はイソプロピリデングリセロールである。
性ゲル化製剤であろう。ゲル化剤およびフィルム形成剤の選択も本発明による組
成物において重要である。
イドネットワークすなわちゲルを構成する物質である。多種類のゲル化剤、天然
ゲル化剤(鉱物性、植物性、動物性)、合成剤および半合成剤がある。
ーナン、寒天)、ポリサッカライド(キサンタンガム、アラビヤゴム、トラガン
トガム)、デンプン、ペクチンなどである。
ル化またはエーテル化により得られるもの、およびアクリル誘導体である。アク
リル誘導体のカテゴリーはカルボマー、ポリカルボフィルおよびアクリレートを
含む。本発明においては、ゲル化剤はセルロース誘導体およびアクリル誘導体よ
りなる群から選ばれる。
promelose) −ヒドロキシエチルセルロース(Cellosize,Natrosol) −ヒドロキシプロピルセルロース(Klucel) −ナトリウムもしくはカルシウム塩形のカルボキシメチルセルロース(Akuc
el,Nymcel Tylose CB)
らタイプの各自について、置換基および置換度に応じて異なる程度(またはグレ
ード)が存在し、それらはポリマー溶液へ異なる粘度を与える。セルロースには
それらの接着ポテンシャルに従った分類がある。セルロース誘導体の接着力は後
者に関係して変動するので、グレードの選択が重要である。
ルロースであり、特にグレード60SH4000のヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースである。事実、グレード60SHは最も適した性質、有機溶媒中の良好
な溶解度および電解質に対する高い抵抗を有する。それは透明ゲルを得ることが
可能である。
Synthalenとして市販されているものが本発明にとって特に適している
。
剤に再現可能なレオロジー性質を与える。
媒の違いから発生する。このため種々のグレードのカルボマーの中で、Carb
opol 974P,Carbopol 980,Carbopol 1382
およびCarbopol 2020の商品名でGoodrich Compan
yから市販されているもの、またはSynthalen K,L,Mまたは前中
和された例えばSynthalen PNCのような3VフランスからのSyn
thalenのような類似の製品が挙げられる。
ol 1382およびSynthalen Kのもとに市販されているカルボマ
ーが特に適しており、そして皮膚の電解質との接触において流動化し、このため
活性成分の通過を妨害し得るポリマーの沈着を防止するので、相当の利益を提供
する。
あり、それらの大部分は生医学または食品産業から得られ、そしてヒト適用に適
している。これらフィルム形成剤はそれらの溶解度に従って異なるグループに分
けることができる。どのようなフィルム形成剤であれ、得られるフィルム形成ゲ
ルまたは得られるフィルム形成溶液の品質は、フィルム形成剤のパーセント、溶
媒のタイプ、可塑剤の存在および種類に依存する。
およびポリビニルピロリドン誘導体からなる群から選ばれる。
t AS−LFの商品名でSeppic companyから市販されているも
の; −水70%、セルロースアセテートフタレート23%、およびポロキサマー7%
を含有するセルロースアセテートフタレートの水分散液、特にAquacoat CPDの商品名でSeppic companyから市販されているもの; −エチルセルロース、セチルアルコールおよびラウリル硫酸ナトリウムの水分散
液、特にAquacoat ECD30の商品名でEppic company
から市販されているもの; −エチルセルロース。
散液、特に乾燥共重合体30%、ラウリル硫酸ナトリウム0.7%およびポリソ
ルベート80NF2.3%を含有し、オイドラギットL30D55(ローム・ア
ンド・ハース)の商品名で販売されているもの; −アクリル酸とメタクリル酸エステルの共重合体(タイプA)、特にオイドラギ
ットRL100(ローム・アンド・ハース)の商品名で市販されているもの。
オーダーである式(C6 H9 NO)n のポビドン; −分子量が(111.1)n ×(86.1)m である、式(C6 H9 NO)n ×
(C4 H6 O2 )m の、ポリビニルピロリドン/酢酸ビニル64共重合体; −ポリビニルアルコールホモポリマー。
ルロースアセテートサクシネートであり、特に適したメタクリル誘導体はメタク
リル酸とエチルアクリレートのアニオン性共重合体の水分散液であり、特に適し
たポリビニルピロリドン誘導体はポビドンである。
EDTA)、トリエタノールアミン(TEA)のような錯化剤、中和剤および/
またはジエチルフタレートおよびトリアセチンのような可塑剤である他の補助剤
をさらに含むことができる。
のノメゲストロールまたはノメゲストロールアセテート含量と、6ないし7のp
Hと、そして1000ないし2000mPaの粘度を有するゲルもしくはフィル
ム形成ゲルの形の組成物である。
格、すなわちゲルか、フィルム形成ゲルか、またはフィルム形成溶液かによって
変動する。
プによって正確に同じではないであろう。このため、ゲルの製造において、ゲル
化剤に関して合成アクリル誘導体とセルロース誘導体の間に区別がなされる。
散は得られる製剤の品質を大きく決定するであろう)、攪拌、水和、膨潤そして
最後にゲル化である。
なければならず、さもなければアクリルポリマーは剪断によって劣化し、その有
効性を失う。
、ネットワークの形成を許容するように、ポリマーをふるうことによって添加す
ることが推奨される。このステップは溶媒混合系の場合最も極性の溶媒中で粉末
を事前に湿潤することによって促進される。
シル基の濃度の関数である。)処方中の溶媒が水性であるときは、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムまたは水酸化アンモニウムのような鉱物性塩基が、溶媒が
非極性もしくは僅かに極性である時は、アミン(トリエタノールアミン、トロメ
タミンもしくはTRIS等)が使用される。これら剤の添加はポリマー樹脂の水
溶性塩の生成によって自然の増粘を生じる。
ングリコールの溶媒系に300rpmで攪拌(30分)しながら溶解する。 −アクリルポリマーを少割合づつ活性成分溶液に100rpmで攪拌して分散す
る。 −アクリルポリマーを200rmpで2時間攪拌し、膨潤させる。 −分散液を処方中に加えるべき量から取った水の一部に溶解したトリエタノール
アミンにより中和し、空気泡の混入を避けるため中和の間攪拌を100rpmへ
ゆるくする。 −得られたゲルを均質化するため150rpmで30分攪拌する。
中の溶媒のタイプに応じて有機アミンまたは無機水酸化物によってそれらのpH
を調節することが必要であろう。得られる粘度は使用するセルロース誘導体のタ
イプと量に依存する。
レングリコールの溶媒系に300rpmで攪拌(30分)しながら溶解する。 −セルロースポリマーを少しづつ活性成分の溶液に100rpmで攪拌して分散
する。 −セルロースポリマーを250rpmで1時間攪拌して膨潤させる。 −必要ならば水に溶解したトリエタノールアミンで100rpmで攪拌して中和
する。 −得られたゲルを均質化するため150rpmで30分攪拌する。
のための新しい部位をつくり、それにより含有する活性成分の拡散を改良するの
に十分な一種の閉塞フィルムを形成することが見込まれる。
の態様は使用するフィルム形成剤の性格に応じて変動するであろう。
液は溶液を得るのに十分な時間攪拌しなければならない。 −フィルム形成剤の分散液および溶液:分散は少しづつで激しく攪拌して実施し
なければならない。攪拌はフィルム形成剤が完全に溶けるまで続けなければなら
ない。必要あれば、フィルム形成溶液の中和は調製の終わりにゆっくり攪拌して
実施される。
−処方に必要とする量のエタノール、水およびプロピレングリコールを250r
pmで10分攪拌する。 −EDTAおよびノメゲストロールアセテートを得られた混液に溶解する。 −可塑剤を加え、攪拌を250rpmで30分続ける。 −フィルム形成剤を少しづつそれが完全に溶解するまで同じ速度で攪拌しながら
分散し、その後攪拌を1時間続ける。 −処方へ加えられる水の量から取った少量の水に溶解したトリエタノールアミン
によってpHを調節し、攪拌を100rpmへ落として得られた溶液を30分均
質化する。
り。 −水および可塑剤を250rpmの攪拌30分で混合する。 −フィルム形成剤の分散液を少しづつ、分散液の均質溶液が得られるまで250
rpmで攪拌して添加し、攪拌は1時間続ける。 −別に、EDTAおよびノメゲストロールアセテートをエタノール/プロピレン
グリコール混合物に溶解し、攪拌はそれらが完全に溶解するまで続ける。 −活性成分のアルコール溶液を少量づつ250rpmで攪拌しながら水溶液へ加
え、得られた溶液を均質化のため1時間攪拌する。 −溶液をゆっくり攪拌しながら水に溶解したトリエタノールアミンで中和し、得
られた溶液を30分均質化する。
でいる水溶液 −処方の他の補助剤を含み、そしてその中に活性成分が溶かされるアルコール溶
液;ゲル化剤はこの中に分散され、膨潤される。 次にアルコール溶液を水溶液中に混合し、そして溶液はトリエタノールアミン
でゲル化される。
フィルム形成剤の場合)または分散液が均一になるまで250rpmにおいて攪
拌し、攪拌は1時間続ける。 −別に、EDTAおよびノメゲストロールアセテートをプロピレングリコールと
エタノールの混合物に溶解し、選んだゲル化剤を分散し、そして150rpmで
2時間攪拌して膨潤させる。 −アルコール溶液を水溶液と混合し、150rpmで1時間攪拌する。 −水に溶解したトリエタールアミンで中和を実施し、攪拌速度を100rpmへ
落し、得られたゲルを30分攪拌して均質する。
、そして所望の治療効果を得るのに十分な量で微小循環中に吸収されることを示
すことによって評価される。
識した分子を用いて放射活性を測定することによって評価される。放射標識した
物質を用いる活性成分の通過による評価方法は、皮膚を通って拡散する少ない量
を念頭に入れ、大きい利益を提供する活性物質の低レベルの検出を可能にする。
囲40〜45の女性対象の腹部整形手術から得た。過剰の脂肪組織を皮膚から除
去し、クリーンにし、−70℃でフリーザー中に貯蔵した。
意図する。
数として、皮膚を通る活性成分ノメゲストロールアセテート(NAc)の通過を
図示する。
とによって評価した。蓄積した活性成分の量は、規定時間(24または48時間
)にわたって皮膚を通る活性物質の全拡散を表わす。この実施例はその量はng
で表わされる。
に示している。
に、このゲルは、最も悪い結果にもかかわらず、全身通過効果を得ることができ
た。
を決定する。
度プロフィルは、アルコール40%まではかなり低いが、次に40〜80%の間
にシャープに増加することを示す。今は局所適用剤形に許容されるアルコールの
%は制限されている。これらの限界内で、ノメゲストロールアセテートの可溶化
のために最も有効な溶媒系はアルコール40ないし60%である。
/プロピレングリコール溶媒三元混合物の効果を決定した。我々はまた、似た溶
解度を維持しつつこの三元混合物によって溶媒中のアルコールの割合を減らす可
能性を調べた。このためエタノール/水系(40:60および30:70)の溶
解度に対するプロピレングリコールの影響を選んだ。
解度はアルコール45%の混合物に対しプロピレングリコール80%の割合で改
良される。我々が活性成分の最良の溶解度を得るのはこの系である。プロピレン
グリコールはノメゲステロールアセテートの溶解度に対しアルコールと相乗作用
する。
ピレングリコールについて得た結果と比較して増加する。溶解度はプロピレング
リコールとラブラゾールを組合せることによってさらに増加する。
ストロールの溶解度は、プロピレングリコール8%だけの存在下で得た溶解度よ
りも大きい。プロピレングリコールおよびソルケタール2物質の組合せは、プロ
ピレングリコール8%/ソルケタール3%の割合において水性アルコール溶媒混
合中の溶解度を大きく増加する。
物中
ールに比較して、ビタミンE TPGS独立の存在において改良される。3%添
加すると、それは8%で使用したプロピレングリコールに均等の結果を与える。
しかしながら、これら2物質をプロピレングリコール8%/ビタミンE TPG
S3%の割合で組合せるときもっと良い溶解度が得られる。
中
比較してトランスキュトール8%単独の存在下で改良される。これら2物質を組
合せると、トランスキュトール8%/プロピレングリコール3%の割合を使用し
て同じ溶解度が得られる。割合の逆転は、プロピレングリコール単独で得られた
溶解度と比較して活性成分の溶解度を改良しない。
8%とビタミンE TPGS3%;またはプロピングリコール3%とトランスキ
ュトール8%を含んでいる水性アルコール混合物が、活性成分の良好な溶解度の
ために特に適している。
ンE TPGSは、それらが水性アルコール混液とプロピレングリコール中のノ
メゲステロールアセテートの溶解度を改良できることが証明されたので特に適し
ている。3種の促進剤の促進作用は、アルコール45%と、プロピレングリコー
ル8%と、促進剤3%を含んでいる水性アルコールゲルを含んでいる処方へそれ
らを添加することによって検討された。ゲルの形のこれらの製剤は経皮通過につ
いてテストされた。使用したゲルはpH,粘度,濃度および外観に対する要件を
満たす。
よびG37−113と命名され、それらの処方は以下の表8に提供されている。
ボポール980かまたはカルボポール1382であるゲル化剤の選択に関する。
時間の関数として活性成分の累積パーセント、および時間の関数として活性成分
の拡散速度を測定することによって評価される。
のパーセントである。
拡散動力学の決定のために使用される。
のノメゲストロートアセテートの分布を決定することを可能にする。 表9は、時間の関数としてノゲストロールアセテートの累積パーセントと、そ
して皮膚構造中の活性成分の分布部位、すなわち皮膚の各種の層(表皮+真皮)
におけるノメゲストロールアセテートの含量(最後の3行を参照)を示す。
よびカルボポールの影響を示している。
ol)およびビタミンE TPGS(Vit E)
は、左からG32−104(3%Tr)、G37−113(3%Tr)、G36
−276(3%Vit E)、G36−264をそれぞれ表している。
いる。図中のシンボルは図3と同じである。
ントな拡散を有するパッチタイプである。
、ビタミンEおよびトランスキュトールよりもノメゲストロールアセテートの経
皮通過のより大きい改良を与える。このためビタミンE TPGSよりもソルケ
タールを使用してより良い拡散が得られるが、活性成分の溶解度は後者の方が良
い(表5および6を参照)。
合せ8:0,8:3,3:8および0:8を考慮するならば、プロピレングリコ
ール/トランスキュトール混合物を含む水性アルコール系に関してもいうことが
できる。得られる拡散は8:3混合物が最良である。しかしながら溶解度は最低
(表7を参照)である。
性を持たなければならない。しかしながら、ビヒクルと皮膚の間の分配係数が経
皮拡散に有利に指向するように、それはあまり大きくてはならない。
イプの吸収促進剤を含んでいるゲル対二つの参照ゲル:最良の拡散が得られたゲ
ルG32−104(G37−113および他の二つと異なるグレードのカルボポ
ール)と、そしてトランスキュトールを含んでいるテストした二つと同じ組成(
同じグレードのカルボポール)のゲルG37−113について実施された。
トの経皮通過において、トランスキュトールを含んでいるG32−104参照ゲ
ルに比較して、ソルケタールの存在において明らかな拡散の増加が観察される。
過を改良しない。他方ゲルG37−113を考慮すると、得られる拡散はビタミ
ンEの方が僅かに良く、そしてソルケタールで著しく増加する。
中の活性成分の定量的分布(図4を見よ)を検討すると、表皮および真皮におい
て似た濃度を発見する。ゲルG37−113およびG36−276について真皮
中のレベルは低い。
37−113とG32−104はこの点を除いて定量的にも定性的にも同じ)活
性成分の拡散の差があることを確認する。カルボポール1382の存在は、皮膚
構造中の分布と同様に、拡散もより良好であるように見える。
いて、接着力について得た結果を検討すると、ソルケタールを含んでいるゲルの
接着性はビタミンEを含んでいるゲルよりも良好であることがわかる。これら二
つのゲルは、促進剤のタイプを除いて同じ割合の補助剤を含んでいることに注目
せよ。
組成を有するゲルの形である。 ノメゲストロールアセテート 0.4% プロピレングリコール 8% ソルケタール 3% カルボポール980または1382 0.5% 95°エタノール 45% EDTA 0.05% TEA 0.4% 脱ミネラル水 100%にする適量
−263,G36−266およびG36−277と命名され、そしてそれらの処
方は以下の表10に示されている。
、そして吸収促進剤または可塑剤の添加または無添加に関する。
について行われた。
、そして皮膚構造中のノメゲストロールの分布を示している。
促進剤およびフィルム形成剤の影響を示している。
リマーに関係なく非フィルム形成ゲルG32−104の適用により得られた量よ
り少ない。
られる。他の二つのポリマーは似た拡散を与える。
剤を組合せた溶液は、促進剤なしの溶液G36−259に比較して活性成分の劣
る拡散を与える。
中の各棒は、左からG32−104(3%Tr)参照、G36−261(10%
Aqoat)、G36−263(10%Eudrag)、G36−259(5%
Kol)、G36−266(3%Solk/5%Kol)およびG36−277
(3%TPGS/5%Kol)を表している。
れた拡散と均等である。AqoatおよびEudragitの溶液から得られた
結果は低くとどまる。
のゲルについて得られた結果(表1,実施例Iを見よ)よりも僅かに良い。しか
しながら、オイドラギッドおよびエイコートに関しては、溶液は参照ゲルと対照
的にプロピレングリコールのみを含み、他の促進剤を含まないことに注意すべき
である。
フィルム形成溶液の形の組成物であろう。 ノメゲストロールアセテート 0.4% プロピレングリコール 8% コリドン90 5% 95°エタノール 43.35% EDTA 0.05% 脱ミネラル水 100%とする適量
G36−267と命名され、そしてそれらの処方は以下の表12に示されている
。
形成剤の選択に関する。テストは、参照としてゲルG32−104およびG37
−113と比較してフィルム形成ゲルについて行われた。
、皮膚構造中のノメゲストロールアセテートの分布を示している。
セテートの全身フィルム形成ゲルの経皮通過に対するフィルム形成剤の影響を示
している。図8中のシンボルは、 ★:G32−104(C1582) ◆:G36−260(Kol/C980) ▲:G36−262(Aq/C980) □:G36−267(Eud/HPMC) ◇:G37−113(C980) を表している。
ム形成ゲルからのノメゲストロールアセテートの拡散は、10時間まではG32
−104参照ゲルよりも良好である。それをこえると、傾向は僅かに逆転する。
ゲルG32−104とは異なるカルボポールを含有する非フィルム形成ゲル11
3を考慮すると、すべてのフィルム形成ゲルについて得られた結果は採用したポ
リマーに関係なくより良好である。
注目せよ。他方、コリドンについてはそれはもっと低い。
32−104(C1382);G36−260(Kol/C980);G36−
262(aq/C980);G36−267(Eud/HPMC)およびG37
−113(C980)を表す。
れ、表皮中の分布はエイコートについては似ているが、しかしコリドンおよびオ
イドラギットについては低い。真皮中の分布はエイコートおよびオイドラギット
については低いが、コリドンについては高い。
ルム形成ゲルの形の組成物: ノメゲストロールアセテート 0.4% プロピレングリコール 8% カルボポール980 0.75% エイコートAS−LF 10% 95°エタール 40% ジエチルフタレート 3% EDTA 0.05% TEA 0.9% 脱ミネラル水 100%とする適当
、そして皮膚構造中のノメゲストロールアセテートの分布を示している。
とフィルム形成ゲルの比較を可能にする。
36−259(5%コリドン);G36−261(10%エイコート);G36
−263(10%オイドラギット);G36−260(5%Kol/C980)
;G36−262(10%エイコート/C980);およびG36−267(1
0%Eudr/HPMC)を表している。
ついて、ノメゲスロールアセテートの拡散を比較する。図12のシンボルは図1
0と同じ意味を有する。
スタントな拡散を有する動力学ではなく、非常に急速に(2時間後)最大拡散を
示し、その後急速に減少する。このことはゲルG36−262およびG36−2
67においては特にそのとおりである。このように二つのタイプのフラックスを
区別することができ、多かれ少なかれコンスタントなフラックスと、そして非常
に急速に最大拡散ピークを示す他の形である。
セテートの経皮分布のためにより良く適している。特にフィルム形成ゲル中のセ
ルロース(エイコート,G36−262)またはアクリル(オイドラギット,G
36−267)フィルム形成剤の単なる存在は、活性成分の良好な拡散を得るこ
とを可能にする。両方の場合、形成するフィルムはより強く、より凝集性であり
、そして活性成分の放出を許容するように見える。
乗作用を得るため、そしてノメゲストロールアセテートの拡散を改良するために
ソルケタール3%と組合せることが可能である。
分の拡散を許容するだけである。他方、エイコート(G36−262)およびオ
イドラギット(G36−267)のフィルム形成ゲルは、どんな吸収促進剤も含
まない処方を考慮するならば活性成分の相当な拡散を提供することができる。
ように見える吸収促進剤であり、そのため水性アルコール系においてプロピレン
グリコールと3:8の割合に組合せる時、それはビヒクル中のその溶解度とその
経皮通過を大きく改良する。
一例は、ゲルまたはフィルム形成ゲルの形にあり、そして水性アルコール混合物
中、プロピレングリコール8%とイソプロピリデングリセロール3%を含有する
組成物である。
トロールアセテート0.11%を含有するゲルにより女性に実施された。
4人が毎日両乳房に塗布されたゲル中のノメゲストロールアセテート4mgで1
5連続日間処置された。処置の2日目および14日目の間に、9回(ゲルの適用
前6回および塗布3時間後3回)、最初および最後の投与に続く時間にくり返し
て血液サンプルが採取された。これらサンプルの血漿は液体クロマトグラフィー
と質量スペクトル分析を組合せてノメゲストロールアセテートについて分析され
た。
最高濃度は0.25±0.027ng/mlに評価され、そしてカーブの下の面
積は0〜48時間で6.08±0.775ng/ml/hr、プラトーを形成す
る平均値0.10ないし0.17ng/mlと評価された。
〜48時のカーブの下の面積は18.43±2.091ng/ml/hrであり
、ノメゲストロールアセテートは最後適用72時間後なお血漿中に検出された(
0.19±0.027ng/mlのレベルにおいて)。
lの間で少し変動するプラトーを保っている平均値が観察される。
、6日の治療ウインドウによって分離された25日の2連続サイクルの間モニタ
ーされた。
ルの15日の間腹部皮膚にゲルとして適用されたノメゲストロールアセテート4
mgが投与された。各サイクルの終りに、血漿がノメゲストロールアセテートに
ついて分析され、そして性器出血の発生が記録され、そして子宮内膜の生検が実
施された。
第2のサイクルの間、ノメゲストロールアセテートのゲルの投与は、プロゲスト
ゲンが血漿中に0.39〜0.76ng/ml(平均0.62ng/ml)のレ
ベルで検出でき、そしてこれらレベルは子宮内膜の分泌トランスフォーメーショ
ンを生ぜしめ、そして第2のサイクルの終りから平均5日後に性器出血を生ぜし
めるのに十分であったことを示した。
113人は、両乳房にゲルの形で月経周期の最後の15日に毎日適用されたノメ
ゲストロールアセテート4mgで130日の平均時間処置された。
よび処置の終りに評価された。
房痛の強さおよび期間を統計学的に有意な減少へ導いたことを証明した。処置の
6サイクル後、強度は48%減少し、そして期間は41%減少した。
析され、そして0.44±0.30(m±sd)ng/mlの値が得られた。
Claims (17)
- 【請求項1】 閉経前女性におけるプロゲステロン欠乏の矯正および閉経後女性における代用
ホルモンのための全身作用を有する局所ホルモン組成物であって、 ゲル化されたおよび/またはフィルム形成製剤形の製造に適した補助剤と組合
せまたは混合された、活性成分として19−ノルプロゲステロンから誘導される
プロゲストゲンと;可溶化剤、吸収促進剤、フィルム形成剤、ゲル化剤またはそ
れらの混合物から選ばれた、前記活性成分の全身通過を許容するビヒクルを含ん
でいることを特徴とする局所ホルモン組成物。 - 【請求項2】 19−ノルプロゲステロンから誘導されるプロゲストゲンは、ノメゲストロー
ルおよび/またはそのエステルもしくはエーテルである請求項1の全身作用を有
する局所ホルモン組成物。 - 【請求項3】 19−ノルプロゲステロンから誘導されるプロゲストゲンは、ノメゲストロー
ルアセテートである請求項1または2の全身作用を有する局所ホルモン組成物。 - 【請求項4】 ノメゲストロールまたはそのエステルもしくはエーテルの量は、組成物全体の
0.05ないし1重量%である請求項1ないし3のいずれかの全身作用を有する
局所ホルモン組成物。 - 【請求項5】 ノメゲストロールまたはそのエステルもしくはエーテルの量は、組成物全体の
0.4重量%である請求項4の全身作用を有するホルモン組成物。 - 【請求項6】 可溶化剤は、水、アルコール類、ポリエチレングリコール、C8 /C10ポリオ
キシエチレングリコシルグリセライドまたはそれらの混合物から選ばれる請求項
1ないし5のいずれかの全身作用を有する局所ホルモン組成物。 - 【請求項7】 可溶化剤は、95°エタノール/水/プロピレングリコールの三元混合物であ
り、そのうち90°エタノールは30ないし50%、水は30ないし60%、そ
してプロピレングリコールは2ないし20%である請求項1ないし6のいずれか
の全身作用を有する局所ホルモン組成物。 - 【請求項8】 可溶化剤は、95°エタノール/水/ラブラゾール/プロピレングリコールの
四元混合物であり、そのうち90°エタノールは30ないし50%、水は30な
いし60%、ラブラゾールは3ないし7%、そしてプロピレングリコールは2な
いし20%である請求項1ないし6のいずれかの全身作用を有する局所ホルモン
組成物。 - 【請求項9】 吸収促進剤は、イソプロピリデングリセロール、α−トコフェリルポリエチレ
ングリコール1000サクシネート、およびジエチレングリコールのモノエチル
エーテルよりなる群から選ばれる請求項1ないし8のいずれかの全身作用を有す
る局所ホルモン組成物。 - 【請求項10】 吸収促進剤は、イソプロピリデングリセロールである請求項9の全身作用を有
する局所ホルモン組成物。 - 【請求項11】 ゲル化剤は、セルロース誘導体およびアクリル誘導体よりなる群から選ばれる
請求項1ないし10のいずれかの局所作用を有するホルモン組成物。 - 【請求項12】 セルロース誘導体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項1の
全身作用を有する局所ホルモン組成物。 - 【請求項13】 アクリル誘導体はカルボマーである請求項11の全身作用を有するホルモン組
成物。 - 【請求項14】 フィルム形成剤は、セルロース誘導体、メタクリル誘導体およびポリビニルピ
ロリドン誘導体よりなる群から選ばれる請求項1ないし13のいずれかの全身作
用を有する局所ホルモン組成物。 - 【請求項15】 セルロース誘導体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシ
ネートである請求項14の全身作用を有する局所ホルモン組成物。 - 【請求項16】 メタクリル誘導体は、メタクリル酸とエチルアクリレートのアニオン性共重合
体の水性分散液である請求項14の全身作用を有する局所ホルモン組成物。 - 【請求項17】 ゲルまたはフィルム形成ゲルの形にあり、そして水性アルコール性混合物にプ
ロピレングリコール8%と、イソプロピリデングリセロール3%を含有する請求
項1ないし16のいずれかの全身作用を有する局所ホルモン組成物。
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