PT1066030E

PT1066030E - Composiçao hormonal tópica com efeito sistémico.

Info

Publication number: PT1066030E
Application number: PT99909078T
Authority: PT
Inventors: Jean-Louis Thomas; Michel Lanquetin; Jacques Paris
Original assignee: Theramex
Priority date: 1998-03-23
Filing date: 1999-03-23
Publication date: 2007-05-31
Also published as: HK1038184A1; RU2215520C2; CY1106463T1; HU228863B1; EP1066030B1; ATE353626T1; ES2283106T3; ZA200005785B; NO331222B1; AU754490B2; BR9909027A; CA2324904A1; CA2324904C; CZ300484B6; WO1999048477A1; NZ507201A; HUP0101579A3; TR200002751T2; KR20010042152A; CN1301146A

Description

DESCRIÇÃO

COMPOSIÇÃO HORMONAL TÓPICA COM EFEITO SISTÉMICO A presente invenção refere-se ao domínio da terapêutica química e, mais precisamente, à realização de novas formas galénicas destinadas a serem aplicadas na pele. A presente invenção tem por objecto, mais particularmente, preparações galénicas cujo princípio activo é um progestativo de síntese, destinado a ser aplicado na pele para se obter um efeito hormonal sistémico na mulher antes e depois da menopausa.

Assim, a presente invenção tem por objecto uma composição hormonal tópica com efeito sistémico.

Os progestativos de síntese, assim como, a progesterona natural são normalmente utilizados por via oral para a correcção das insuficiências do lútio na mulher fora da menopausa e para o tratamento hormonal de substituição da menopausa. A patente de invenção francesa 2.271.833 descreve, nomeadamente, composições hormonais para a correcção de carências progestativas em mulheres pré-menopausa ou durante a menopausa, destinadas a administração por via oral.

Contudo, a via oral apresenta alguns inconvenientes para a progesterona natural, mas também para os progestativos de síntese. Por um lado, obriga a administrar doses bastante grandes a fim de compensar a degradação do princípio activo aquando da sua passagem através do intestino e no fígado (efeito dito "de primeira passagem"). Por outro lado, não dã taxas plasmáticas constantes ao longo do tempo porque a toma oral é seguida de um pico plasmático durante o qual as concentrações no sangue estão transitoriamente elevadas. A progesterona natural é por vezes administrada por via percutânea. Esta via produz apenas efeitos locais, mas não permite obter uma impregnação à distância dos tecidos visados, nomeadamente da mucosa uterina. A razão consiste na degradação rápida da hormona por enzimas do tecido subcutâneo, que não permite atingir taxas plasmáticas suficientes para provocar uma acção hormonal sistémica.

Muitos dos progestativos de síntese apresentam o mesmo inconveniente e não podem ser utilizados por via percutânea para se obter um efeito sistémico. A única excepção é o acetato de noretisterona administrado em adesivos. A função da barreira protectora da pele contra as agressões exteriores torna-a dificilmente permeável face a numerosas substâncias e não deixa penetrar as moléculas medicamentosas senão apenas em certas condições: dimensão e natureza da molécula, solubilidade, estabilidade, natureza do veículo que contém a molécula, etc. Assim, a libertação de um princípio activo a partir de um veículo e a sua penetração através da pele até à circulação sanguínea ou linfática, depende de numerosos parâmetros físico-químicos e/ou fisiológicos.

Na presente invenção, a natureza do próprio princípio activo (progestativo de síntese) representa o principal obstáculo à penetração percutânea: o principal problema que se põe é a sua fraca difusão através da epiderme devido ao seu carácter lipofilico. A escolha do veículo utilizado nas composições terá pois uma grande importância na penetração 2 percutânea e na actividade terapêutica da molécula. Assim, as composições tópicas, de acordo com a presente invenção, permitem um efeito sistémico por optimização da passagem percutânea de um progestativo de síntese derivado da 19-norprogesterona.

As composições tópicas de acordo com a presente invenção contêm, a título de princípio activo, um progestativo de síntese derivado da 19-norprogesterona e excipientes que permitem optimizar a passagem percutânea do princípio activo. A presente invenção tem por objecto, mais especifica-mente, uma composição hormonal tópica com efeito sistémico, tal como a definida na reivindicação 1.

As composições de acordo com a presente invenção poderão assim encontrar-se sob a forma de gel ou de um filme gelatinoso. 0 progestativo derivado da 19-norprogesterona utilizado na presente invenção é o nomegestrol e/ou um dos seus ésteres ou éteres. Um exemplo de éter de nomegestrol é o éter tetra-hidropirânico de nomegestrol. Um exemplo de éster de nomegestrol é o acetato de nomegestrol, que é um progestativo de síntese activo por via oral, cuja acção reside na correcção dos problemas ginecológicos provocados pela insuficiência de hormonas luteinizantes.

Administrado com a ajuda de composições conformes com a presente invenção, o acetato de nomegestrol é capaz de atravessar a pele e de passar para a circulação sanguínea para dar taxas plasmáticas detectáveis com a ajuda dos processos utilizados para o dosear em meios biológicos. As concentrações plasmáticas observadas mantêm-se num patamar 3 após a aplicação cutânea, por causa do efeito de reservatório da pele.

As taxas plasmãticas de acetato de nomegestrol obtidas com as composições que constituem o objecto da presente invenção, têm por missão criar um efeito hormonal nos tecidos situados em pontos distantes do lugar de aplicação e, nomeadamente, no endométrio. 0 acetato nomegestrol assim administrado da forma reiterada, gera uma acção terapêutica logo que é dado a mulheres que não estão na menopausa, mas que sofrem de uma sintomatologia ligada a uma insuficiência de progesterona ou a mulheres que estão na menopausa e são submetidas a uma terapia de substituição com estrogénios.

De acordo com a presente invenção, o nomegestrol ou um dos seus ésteres ou éteres está presente numa quantidade que varia de 0,05 a 1 % em peso da composição total. De preferência, o nomegestrol ou um dos seus ésteres ou éteres está presente numa quantidade que varia de 0,1 a 0,8 % em peso da composição total. As composições tópicas com efeito sistémico preferidas, de acordo com a presente invenção, são as que contêm uma quantidade de nomegestrol ou de um dos seus ésteres ou éteres de 0,4 % em peso da composição total.

Os agentes solubilizantes e os agentes promotores de absorção, têm modos de acção que são diferentes mas ambos permitem favorecer a penetração do princípio activo através da pele.

Os agentes de solubilização, por uma acção na actividade termodinâmica da molécula activa, melhoram a solubilidade do princípio activo e modificam a sua afinidade para com a pele. 4

Os agentes promotores de absorção, por modificações ao nível da estrutura da barreira cutânea, diminuem a resistência à difusão.

Contudo, não há uma relação directa entre a melhoria da solubilidade do princípio activo no veículo e o aumento da sua passagem percutânea. Com efeito, a utilização de agentes que melhoram a solubilidade do princípio activo, aumenta igualmente a sua afinidade para o veículo e assim diminui na maioria das vezes a sua difusão através da pele. Assim, para que a solubilidade do princípio activo num veículo possa ser total, ele deve ter uma certa afinidade por si próprio; contudo, essa afinidade não deve ser demasiado importante de modo que a partilha do princípio activo se oriente para a sua difusão através da pele.

De acordo com a presente invenção, exemplos de agentes solubilizantes apropriados são a água, os álcoois, o propileno-glicol, o polietileno-glicol, o mono-oleato de polietileno 20 e sorbitano (comercializado, por exemplo, com a denominação de Polisorbato 80 DF), um glicérido em polioxietileno Cg/Ci0 glicosilado (comercializado, por exemplo, com a denominação de Labrasol®) ou as suas misturas.

Utiliza-se geralmente, a título de agente solubilizante, uma mistura de dissolventes ou dos agentes solubilizantes citados antes, que, por uma acção de sinergia, é mais eficaz do que qualquer um deles utilizado isoladamente. De preferência, o agente solubilizante é escolhido no grupo constituído por água, álcoois, propileno-glicol, um glicérido de polioxietileno em C8/Ci0 glicosilado ou as suas misturas. Assim, poderá utilizar-se, por exemplo, a título de agente solubilizante, uma mistura binária de etanol a 95°/água, na qual a percentagem de etanol a 95° varia de 30 a 50 % e, mais 5 particularmente, uma mistura binária de etanol a 95°/água, na qual a percentagem de etanol a 95° é de 45 %.

Contudo, exemplos particularmente preferidos de agentes de solubilização apropriados para a composição tópica com efeito sistémico, de acordo com a presente invenção, são: uma mistura ternária de etanol a 95°/água/propileno-glicol, na qual a percentagem de etanol a 95° varia de 30 a 50 %, a da água de 30 a 60 % e a do propileno-glicol de 2 a 20 %; de preferência, a percentagem de etanol a 95° é de 45 %, a de água é de 45 % e a de propileno-glicol é de 8 %, uma mistura quaternária de etanol a 95°/água/Labrasol®/ propileno-glicol, na qual a percentagem de etanol a 95° varia de 30 a 50 %, a da água de 30 a 60 %, a de Labrasol® de 3 a 7 % e a do propileno-glicol de 2 a 20 %; de preferência, a percentagem de etanol a 95° é de 45 %, a de água é de 33,5 %, a de Labrasol® ê de 5 % e a de propileno-glicol é de 15 %;

Entre as substâncias consideradas como agentes promotores de absorção ou "melhoradores", as mais utilizadas são as derivadas de glicol, de sulfóxidos, de tensioactivos, de ácidos gordos e de derivados terpénicos. A título de exemplo de agentes promotores de absorção, poder-se-á citar o ácido oleico, o álcool oleico, um triglicérido dos ácidos cáprico e caprílico (por exemplo, o comercializado sob a denominação Miglyol 812®), o miristato de isopropilo, o dipelargonato de propileno-glicol, o 2n-nonil-1,3-dioxolano, o miristato de octilo e dodecilo, o isopropilideno-glicerol (por exemplo, o comercializado sob a 6 denominação de Solketal), o succinato de α-tocoferilo e polietileno-glicol 1000 (por exemplo, o comercializado sob a denominação de Vitamina E TPGS), o éter monoetílico do dietileno-glicol (por exemplo, o comercializado sob a denominação de Transcutol®). O agente promotor de absorção que convém mais particularmente à presente invenção é escolhido no grupo constituído por o isopropilideno-glicerol, o succinato de a-tocoferilo e polietileno-glicol 1000 e o éter monoetílico do dietileno-glicol. O agente promotor da absorção preferido é contudo o isopropilideno-glicerol.

As formas pensadas para assegurar a penetração percutânea do princípio activo serão sob a forma de gel ou de preparações oclusivas gelifiçadas. A escolha dos agentes gelificantes e dos agentes filmogénios é ígualmente importante nas composições de acordo com a presente invenção. Os agentes gelificantes são substâncias espessantes e que modificam a viscosidade de um veículo líquido constituindo assim uma rede coloidal tridimensional, o gel. Existem vários tipos de agentes gelificantes: os agentes gelificantes naturais (minerais, vegetais, animais), os agentes sintéticos e os agentes semi-sintéticos.

Exemplos de agentes gelificantes naturais são a goma de guar, os extractos de algas (os alginatos, os carragenatos, a gelose), os polissacáridos (a goma de xantano, a goma arábica, a goma de adraganto), os amidos, as pectinas, etc.

Exemplos de agentes gelificantes sintéticos ou semi-sintéticos são os derivados celulósicos, nomeadamente, os que se obtêm por esterificação ou por eterificação da celulose e os derivados acrílicos. Na categoria dos derivados acrílicos, 7 classificam-se os carbomeros, os policarbofilos, os acrila-tos. Na presente invenção, o agente gelificante escolhe-se no grupo constituído por derivados celulósicos e derivados acrílicos

Entre os derivados celulósicos, considera-se: as metil-celuloses (Methocel, Metolose), as etil-celuloses (Ethocel, Aquacoat®), as hidroxipropilmetil-celuloses (Kenal, Methocel, Hypromelose), - as hidroxietil-celuloses (Cellosize, Natrosol), as hidroxipropil-celuloses (Klucel), - as carboximetil-celuloses sob a forma sódica ou cálcica (Akucell, Nymcel Tylose CB). A escolha de um polímero faz-se na gama de Metolose, da empresa Shin Etsu. Para cada um destes tipos, existem diversos graus (grades, na terminologia inglesa) em função do substituinte e do grau de substituição, que dão as soluções de polímeros viscosidades diferentes. Existe uma classificação das celuloses em função do seu potencial de adesividade. A escolha do grau é importante porque o poder adesivo do derivado celulósico varia em função do grau. De acordo com a presente invenção, um derivado celulósico particularmente apropriado é a hidroxipropilmetil-celulose e, mais particularmente, a hidroxipropilmetil-celulose de grau 60 SH 4000. Com efeito, o grau 60 SH apresenta as melhores especificações: uma boa solubilidade em dissolventes orgânicos e uma resistência elevada aos electrólitos. Permite obter ígualmente géis transparentes. Entre os derivados acrílicos prefere-se, nomeadamente, de acordo com a presente invenção, os carbomeros e nomeadamente os comercializados sob a denominação de Carbopol® ou Synthalen®. 8

Os carbómeros dão formulações estáveis no tempo e conferem à formulação propriedades reológicas reprodutivas em função da sua natureza sintética. A existência de diferentes graus ou (grades) diz respeito à diferença do peso molecular, ao grau de reticulação, à natureza dos arranjos moleculares e ao dissolvente de polímerização. Assim, entre os diferentes graus de carbomeros, poder-se-á citar os comercializados pela sociedade Goodrich sob as denominações Carbopol 974 P®, Carbopol 980®, Carbopol 1382® e Carbopol 2020® ou produtos similares como o Synthalen da 3 V de França, tais como, (Synthalen K, L, M) ou pré-neutralizados como, por exemplo, os Synthalen PNC®. Contudo, de acordo com a presente invenção, os carbomeros comercializados sob as denominações Carbopol 980®, Carbopol 1382® e Synthalen K® são particularmente apropriados e apresentam vantagens não desprezíveis porque eles se solidificam em contacto com os electrólitos da pele e evitam assim um depósito de polímero, que arrisca-se a constituir um obstáculo à passagem do ingrediente activo.

Os agentes que formam filmes utilizados, são aqueles que se utilizam para realizar as soluções de enrolamento e películas, porque são utilizados na indústria alimentar ou biométrica, porque a maior parte deles permite encarar uma aplicação para seres humanos. Estes agentes de formação de filmes podem ser classificados em diferentes grupos em função da sua solubilidade. Qualquer que seja o agente que vai formar o filme, a qualidade do gel que vai formar o filme obtido ou da solução do agente que forma o filme obtido, depende da percentagem de agente de formação de filme, da natureza do dissolvente, da presença e da natureza do agente plastificante. 9

De acordo com a presente invenção, o agente que forma o filme escolhe-se no grupo constituído por derivados celulósicos, derivados metacrílicos e derivados de polivinil-pirrolidona.

Entre os derivados celulósicos, poder-se-á citar: • o acetato de succinato de hidroxipropilmetil-celulose e, nomeadamente, o comercializado pela sociedade Seppic com a denominação de Aqoat AS-LF®, • uma dispersão aquosa de acetoftalato de celulose contendo 70 % de água, 23 % de acetoftalato de celulose e 7 % de poloxamero e, nomeadamente, o comercializado pela sociedade Seppic com a denominação de Aquacoat CPD®, • uma dispersão aquosa de etil-celulose, de álcool cetílico e de sulfato de laurilo e sódio e, nomeadamente, o comercializado pela sociedade Seppic com a denominação de Aquacoat ECD 30®, • a etil-celulose.

Entre os derivados metacrílicos poder-se-á citar: • uma dispersão aquosa de um copolímero aniónico de ácido metacrílico e de acrilato de etilo (do tipo C) , nomeadamente, a que contém 30 % de copolímero secundário, 0,7 % de sulfato de laurilo e sódio e 2,3 % de polisorbato 80 NF, e comercializado sob a denominação de Eudragit L30 D55® (Rohm e Haas), 10 • um copolímero de ácido acrílico e de éster metacrílico (tipo A) , nomeadamente, o comercializado sob a denominação de Eudragit RL 100® (Rohm e Haas).

Entre os derivados de polivinilpirrolidona, poder-se-á citar: • uma povidona de fórmula geral (C6HsNO)n cujo o peso molecular é da ordem de 360.000, comercializado sob a denominação de Kollidon 90®, • um copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo 64, de fórmula geral (C6H9NO)n x (C4H602)n, cujo o peso molecular é de: (111,l)n x (86,l)m/ • os homopolímeros de álcool polivinílico.

Na presente invenção, o derivado celulósico particularmente apropriado é o acetato de succinato de hidroxipropilmetil-celulose, o derivado metacrílico particularmente apropriado é uma dispersão aquosa de um copolímero de ácido metacrílico aniónico e de acrilato de etilo e o derivado de polivinilpirrolidona particularmente apropriado é uma povidona.

As composições hormonais tópicas com efeito sistémico de acordo com a presente invenção, podem conter, além disso, outros excipientes que são agentes complexantes, agentes neutralizantes, tal como, o edetato disódico (EDTA), a trietanolamina (TEA) e/ou agentes plastificantes, tais como, o ftalato de dietilo, a triacetina.

Uma composição hormonal tópica, de acordo com a presente invenção, particularmente apropriada, é uma composição sob a 11 forma de gel ou sob a forma de um gel que forma filmes, apresentando uma quantidade de nomegestrol ou de acetato de nomegestrol de 0,4 % em peso da composição total, um pH compreendido entre 6 e 7 e uma viscosidade compreendida entre 1.000 e 2.000 mPas. 0 processo de preparação das composições com efeito sistémico, de acordo com a presente invenção, difere de acordo com a própria natureza das composições que se desejam obter, a saber, um gel, um filme em forma de gel ou uma solução filmogénica.

• PROCESSO DE PREPARAÇÃO DOS GÉIS

Da mesma maneira, quando se faz a preparação de composições sob a forma de gel, o modo de preparação não será o mesmo consoante a natureza do agente gelificante utilizado. Assim, quando se preparam géis, distingue-se o que diz respeito ao agente gelificante, aos derivados acrílicos sintéticos dos derivados celulósicos.

Preparação a partir de derivados acrílicos

As etapas importantes na preparação de um gel são a dispersão do agente gelificante no agente solubilizante (dispersão da qual dependerá em muito a qualidade da preparação obtida), a agitação, a hidratação ou aumento de volume e, por fim, a gelificação.

Dispersão e agitação: molhagem

Faz-se uma suspensão do derivado acrílico sob agitação no seio de um dissolvente (agente solubilizante). A agitação deve ser moderada, caso contrário o polímero acrílico degrada-se por corte e perda da sua eficácia. 12

Hidratação e aumento de volume dos polímeros

Para se evitar a formação de aglomerados parcialmente hidratados, recomenda-se incorporar os polímeros em peneiros moleculares, para facilitar a molhagem e a hidratação do pó e permitir que se forme uma rede. Favorece esta etapa realizando uma molhagem prévia do pó, no dissolvente mais polar no caso do sistema dissolvente.

Gelificação: neutralização da dispersão obtida 0 pH dessas suspensões é próximo de 3 (este pH em função da concentração de polímero e, portanto, dos grupos carboxílicos). Utilizam-se bases inorgânicas como os hidróxidos de sódio, de potássio ou de amónio, quando os dissolventes da formulação são aquosos e bases orgânicas como aminas (trietanolamina, trometamina ou TRIS, etc.), quando eles são pouco ou nada polares. A junção destes agentes provoca um espessamento espontâneo por meio da formação dos sais de resinas de polímeros, solúveis em água. Um exemplo de preparação de um gel cujo agente gelificante é um derivado acrílico, define-se pelo facto de: - solubiliza-se o acetato de nomegestrol e o EDTA no sistema dissolvente de água/etanol a 95°/propileno-glicol, agitando a 300 t/minuto (# 30 minutos); - dispersa-se o polímero acrílico por pequenas fracções na solução do princípio activo, agitando a 100 t/minuto; - deixa-se o polímero acrílico aumentar de volume durante 2 horas sob agitação a 200 t/minuto; 13 neutraliza-se a dispersão da trietanolamina dissolvida numa fracção de água retirada da quantidade a incorporar na formulação,· reduz-se a agitação para 100 t/minuto durante a neutralização para evitar a incorporação de bolhas de ar; - agita-se 30 minutos a 150 t/minuto para homogeneizar o gel obtido.

Preparação a partir de derivados celulósicos

Os géis formulados à base de derivados celulósicos não têm necessidade de ser neutralizados, mas seria de alguma forma necessário ajustar o seu pH ao meio de aminas orgânicas ou de hidróxidos inorgânicos, de acordo com a natureza do dissolvente da formulação. A viscosidade obtida depende da natureza e da quantidade de derivado celulósico utilizado.

Um exemplo de preparação de um gel cujo agente gelificante é o derivado celulósico, define-se da seguinte forma: solubiliza-se o acetato de nomegestrol e o EDTA no sistema dissolvente de água/etanol a 95°/propileno-glicol, agitando a 300 t/minuto (# 30 minutos),· - dispersa-se o polímero celulósico por pequenas fracções na solução do principio activo, agitando a 100 t/minuto; - deixa-se o polímero celulósico aumentar de volume durante 1 hora sob agitação a 250 t/minuto; 14 ajusta-se o pH, se necessário, por meio de trietanolamina dissolvida em água, agitando a 100 t/minuto; agita-se 30 minutos a 150 t/minuto para homogeneizar o gel obtido.

• GÉIS QUE FORMAM FILMES E SOLUÇÕES QUE FORMAM FILMES

Consideram-se essas formas porque, aquando a sua aplicação na pele, elas formam, após secagem, uma espécie de filme oclusivo, suficiente para aumentar a hidratação da pele e criar novos sítios de passagem e melhorar assim a difusão do princípio activo que elas contêm. A forma obtida deverá contudo penetrar ou secar rapidamente deixando um toque agradável e não colante. Os agentes que formam filmes utilizados na presente invenção são, em geral, os utilizados para a realização de soluções de revestimento para comprimidos.

• PROCESSO DE PREPARAÇÃO DAS SOLUÇÕES QUE FORMAM FILMES

Como para os géis, aquando da preparação das composições sob a forma de soluções filmogénicas, o modo de preparação será diferente consoante a natureza do agente filmogénico utilizado.

Preparação a partir de um agente filmogénico sólido As etapas de preparação são: solubilização de um agente plastificante e do princípio activo numa mistura dissolvente: o tempo de agitação da 15 mistura que contém o plastificante e o princípio activo deve ser o suficiente para se obter uma solução. - dispersão e solubilização do agente filmogénico. A dispersão deve fazer-se por pequenas fracções, com agitação viva. A agitação prossegue até à solubilização do agente filmogénico estar completa. A neutralização da solução filmogénica faz-se, se necessário, no fim do fabrico, com uma agitação reduzida.

Um exemplo de preparação de uma solução filmogénica, cujo agente filmogénico é sólido, define-se do seguinte modo: - agitam-se as quantidades de etanol, de água e de propileno-glicol necessárias à formulação, a 250 t/minuto, durante 10 minutos; solubiliza-se o acetato de nomegestrol e o EDTA na mistura obtida; junta-se agente plastificante e agita-se a 250 t/minuto, durante 30 minutos; dispersa-se o agente filmogénico por pequenas fracções guardando a mesma agitação até à completa solubilização e prossegue-se a agitação durante 1 hora; ajusta-se o pH com a ajuda de uma solução de trietanolamina dissolvida numa pequena quantidade de água, retirada da quantidade de água a incorporar na formulação reduzindo a agitação a 100 t/minuto, homogeniza-se a solução obtida durante 30 minutos. 16

Preparação a partir de um agente filmogénico em dispersão aquosa

As etapas de preparação são: solubilização e plastificação do agente filmogénico, - incorporação da mistura que contém o princípio activo e os outros excipientes, em pequenas fracções e com agitação forte.

Faz-se a neutralização no fim do fabrico, com agitação reduzida. Um exemplo de preparação de uma solução filmogénica, cujo agente filmogénico está em dispersão aquosa, define-se pelo seguinte: mistura-se, a 250 t/minuto de água e de um agente plastificante, agita-se durante 30 minutos; juntam-se pequenas fracções do agente filmogénico agitando a 250 t/minuto, até à obtenção de uma solução homogénea da dispersão; prossegue-se a agitação durante 1 hora; independentemente, solubiliza-se o EDTA e o acetato de nomegestrol na mistura de etanol e propileno-glicol; agita-se até à dissolução total; juntam-se pequenas fracções da solução alcoólica do princípio activo na solução aquosa, com agitação a 250 t/minuto; agita-se a solução obtida durante l hora para a homogeneizar; 17 - neutraliza-se a solução por meio de trietanolamina dissolvida em água, reduzindo a agitação; homogeniza-se a solução obtida durante 30 minutos.

• PROCESSO DE PREPARAÇÃO DOS GÉIS FILMOGÉNICOS OU DE FILMES GELIFICADOS

Obtêm-se os géis filmogénicos por gelificação das soluções filmogénicas. Começa-se por preparar separadamente duas soluções: uma solução aquosa contendo um plastificante solubilizado, na qual se solubiliza totalmente o agente filmogénico com agitação forte; uma solução alcoólica contendo os outros excipientes da formulação e na qual se solubiliza o princípio activo,-dispersa-se e deixa-se o agente gelificante aumentar de volume.

Depois mistura-se a solução alcoólica na solução aquosa e gelifica-se a solução por meio de trietanolamina.

Um exemplo de preparação de um gel filmogénico define-se da seguinte forma: solubiliza-se o agente plastificante em água; agita-se durante 30 minutos a 250 t/minuto; - dispersa-se o agente filmogénico e agita-se a 250 t/minuto até à solubilização total (no caso de um agente filmogénico sólido) ou homogeniza-se a dispersão; prolonga-se a agitação durante 1 hora; 18 independentemente, solubiliza-se o EDTA e o acetato de nomegestrol na mistura constituída por propileno-glicol e etanol; dispersa-se o agente gelificante escolhido e deixa-se aumentar de volume 2 horas, agitando a 150 t/minuto; mistura-se a solução alcoólica na solução aquosa e agita-se durante 1 hora, a 150 t/minuto; neutraliza-se a solução por meio de trietanolamina dissolvida em agua, reduzindo a velocidade de agitação a 100 t/minuto; homogeniza-se o gel obtido, agitando durante 30 minutos.

* PROCESSO DE DE AVALIAÇÃO DA PASSAGEM PERCUTÂNEA DO PRINCÍPIO ACTIVO A eficácia da composição tópica de acordo com a presente invenção, é avaliada demonstrando que o princípio activo que ela contém se difunde através da pele e é reabsorvido na micro-circulação em quantidades suficientes para se obter o efeito terapêutico desejado.

Na presente invenção, a passagem percutânea do acetato de nomegestrol avalia-se por meio da medição da radioactividade utilizando uma molécula marcada com carbono 14. 0 método de avaliação da passagem do princípio activo utilizando os produtos rádio-marcados, permite detectar taxas muito baixas de princípio activo, o que representa uma vantagem considerável se se considerar as quantidades que se difundem através da pele. A pele utilizada durante os diferentes ensaios de avaliação da passagem percutânea do princípio activo, provém 19 de intervenções de cirurgia plástica abdominal em mulheres, com idades de 40 a 45 anos. A pele da mulher é desembaraçada do excesso de tecido adiposo, limpa e depois conservada no congelador a -70 °C.

As composições tópicas de acordo com a presente invenção destinam-se a serem aplicadas principalmente na pele do abdómen, nos braços, nas coxas, etc.

PARTE EXPRIMENTAL • EXEMPLO I A figura 1 ilustra a passagem percutânea do princípio activo, acetato de nomegestrol (AcN) em função de diferentes quantidades de acetato de nomegestrol nas composições de acordo com a presente invenção. Os símbolos 0, I e | da figura 1 representam: 0 Gel de AcN a 0,11 % B Gel de AcN a 0,4 % M Gel de AcN a 0,8

Estas composições encontram-se sob a forma de gel e a seguir no quadro 1 apresentam-se as suas formulações:

Quadro 1 FORMAS GÉIS FORMULAÇÕES (em %) Acetato de Nomegestrol 0,40 0,80 0,11 Propileno-glicol 6,00 6,00 3,00 Transcutol® 5,00 5,00 - Carbopol 1342® 0,50 0,50 - Carbopol 940® / / 0,75 EDTA 0,05 0,05 0,05 Trietanolamina (TEA) 0,30 0,30 0,30 Água desmineralizada 42,75 42,35 45,79 Etanol 45,00 45,00 50,00 pH (a 1 %) 6,7 6,5 6,7 ACETATO DE NOMEGESTROL (mg/q) 0,41 0,4 0,403 A passagem percutânea do princípio activo é avaliada medindo a quantidade acumulada de princípio activo em função do tempo. A quantidade de princípio activo acumulada representa a totalidade da difusão do princípio activo através da pele num período determinado (24 ou 48 horas). Neste exemplo, ela está expressa em ng. A figura 1 indica claramente que os resultados da difusão mais fracos obtêm-se com o gel de AcN a 0,11 %.

Este gel a 0,11 % foi ensaiado nos ensaios clínicos preliminares: ver, o exemplo IV. Assim, estabeleceu-se que este gel, apesar dos seus resultados menos bons, permitia de qualquer forma obter um efeito de passagem sistémico.

• EXEMPLO II

Estudo da solubilidade do acetato de nomegestrol (AcN) 1) -a) Numa mistura binária de etanol a 95°/água O sistema de dissolvente em mistura hidro-alcoólica que é mais eficaz.

Quadro 2: Solubilidade do acetato de nomegestrol em função da percentagem de etanol a 95° % de etanol a 95° Solubilidade do acetato de nomegestrol em mg/mL 0 0,056 10 0,070 20 0,113 30 0,683 4 0 2,820 50 7,330 60 17,850 70 24,850 80 29,500 90 26,600 21 100 32,850

Em mistura hidro-alcoólica, a solubilidade aumenta com a percentagem de álcool. O perfil de solubilidade mostra que esta é bastante fraca até 40 % de álcool, depois aumenta fortemente entre 40 e 80 %. Ou, a percentagem de álcool autorizada para as formas para utilização tópica, é limitada. Nestes limites, o sistema dissolvente mais eficaz para solubilizar o acetato de nomegestrol situa-se entre 40 e 60 % de álcool. -b) Numa mistura ternária de etanol a 95 °/água/ propileno- glicol

Determinou-se o efeito de uma mistura ternária de dissolventes, etanol/água (45:55)/propileno-glicol na solubilidade do acetato de nomegestrol. Examinou-se igualmente a possibilidade de diminuir a proporção de álcool do dissolvente graças a esta mistura ternária, conservando uma solubilidade semelhante; escolheu-se para esta influência do propileno-glicol na solubilidade nos sistemas de etanol/água (40:60 e 30:70).

Quadro 3: Solubilidade do acetato de nomegestrol contendo propileno-glicol (PG) nos diferentes sistemas % de Propileno-glicol So] Lubilidades (mg/mL) Sistema I Sistema II Sistema III 0 0,6 2,9 5,1 2 0,6 2,6 5,1 4 0,5 2,6 5,1 6 0,7 3,0 5,1 8 1,0 3,2 7,7 12 1,1 3,4 7,7 20 1,5 3,9 7,9

Etanol a 95°: 30 % Sistema II: Etanol a 95°: 40 % Água desmineralizada: 70 % Água desmineralizada: 60 %

Sistema I: 22

Sistema III:

Etanol a 95°: 45 % Água desmineralizada: 55 % 0 quadro 3 está ilustrado na figura 2.

Os símbolos 0, 1 e π da figura 2 representam:

0 Solubilidade no sistema I π Solubilidade no sistema II 5 Solubilidade no sistema II

Na mistura ternária água/etanol/propileno-glicol, a solubilidade do princípio activo fica melhorada para as proporções de 8 % de propileno-glicol para uma mistura em álcool a 45 %. É para este sistema que se obtém a melhor solubilidade do princípio activo. 0 propileno-glicol age em sinergia com o álcool, na solubilidade do acetato de nomegestrol. -c) Na mistura de etanol a 95 °/água/Labrasol/propileno-glicol

Quadro 4: Solubilidade do acetato de nomegestrol dentro de um sistema contendo propileno-glicol % de propileno-glicol Solubilidade do acetato de nomegestrol (mg/mL) 0 9,4 10 9,5 15 10,2

Sistema:

Etanol a 95°: 45 % Água: 5 0 % Labrasol®: 5 %

Utilizando o Labrasol® sozinho a 5 % em propileno-glicol, a solubilidade aumenta em relação aos resultados obtidos com o propileno-glicol. Melhora-se ainda esta solubilidade associando propileno-glicol e Lasbrasol®. 23 2) - a) Numa mistura de etanol a 95 °/água/propileno-glicol/ Solkétal

Quadro 5: Solubilidade do acetato de nomegestrol numa mistura hidro-alcoólica contendo propileno-glicol e/ou Solkétal % de Propileno-glicol % de Solkétal Solubilidade do acetato de nomegestrol (mg/mL) 0 3 6,7 0 8 8,6 8 0 7,7 8 3 10,7 A solubilidade do acetato de nomegestrol na mistura hidro-alcoólica dissolvente na presença de 8 % de Solkétal é superior à obtida na presença de apenas 8 % de propileno-glicol. A associação das duas substâncias, propileno-glicol e Solkétal, aumenta sensivelmente a solubilidade na mistura dissolvente hidro-alcoólica, na proporção de 8 % de propileno-glicol/3 % de Solkétal.

-b) Numa mistura de etanol a 95 °/água/propileno-glicol/ vitamina E TPGS

Quadro 6: Solubilidade do acetato de nomegestrol numa mistura hidro-alcoólica contendo propileno-glicol e/ou vitamina E

TPGS % Propileno-glicol % de vitamina E TPGS Solubilidade do acetato de nomegestrol (mg/mL) 0 3 7,65 0 8 11,10 8 0 7,70 8 3 12,5 A solubilidade do acetato de nomegestrol melhora na presença de vitamina E TPGS sozinha, em relação ao propileno- 24 glicol, para uma mesma proporção de 8 %. Incorporada a 3 %, dá já resultados equivalentes ao propileno-glicol utilizado a 8 %. Contudo, obtém-se uma solubilidade ainda melhor quando se associam as duas substâncias na proporção de 8 % de propileno-glicol/3 % de vitamina E TPGS. -c) Numa mistura de etanol a 95 °/água/propileno-glicol/ Transcutol®

Quadro 7: Solubilidade do acetato de nomegestrol numa mistura hidro-alcoólica contendo propileno-glicol e/ou Transcutol® % Propileno-glicol % Transcutol® Solubilidade do acetato de nomegestrol (mg/mL) 8 0 7,70 8 3 7,95 0 8 10,70 3 8 10,60 A solubilidade do acetato de nomegestrol melhora na presença de apenas 8 % de Transcutol® em relação ao propileno-glicol na mesma proporção. Associando estas duas substâncias, obtém-se uma mesma solubilidade se se utilizar a proporção de 8 % de Transcutol/3 % de propileno-glicol. A proporção inversa não permite melhorar a solubilidade do princípio activo em relação à obtida apenas com propileno-glicol .

Conclusão:

As misturas hidro-alcoólicas contendo: 8 % de propileno-glicol e 3 % de Solkétal, ou 8 % de propileno-glicol e 3 % de vitamina E TPGS, ou 3 % de propileno-glicol e 8 % de Transcutol®, 25 são particularmente apropriadas para uma boa solubilidade do princípio activo.

• EXEMPLO III 1/ Estudo das formulações sob a forma de géis

Entre as substâncias escolhidas pelas suas qualidades de agentes promotores da absorção, o Solkétal e a vitamina E TPGS são particularmente apropriados, porque eles são igualmente capazes de melhorar a solubilidade do acetato de nomegestrol em mistura hidro-alcoólica e propileno-glicol. Estudou-se a acção promotora dos três agentes promotores incorporando-os nas formulações contendo um gel hidro-alcoólico a 45 % de álcool e contendo 8 % de propileno-glicol e 3 % do agente promotor. Estas formulações, sob a forma de géis, foram ensaiadas em relação à passagem percutânea. Os géis retidos respondem às especificações de pH, viscosidade, título e aspecto.

Os quatro géis estudados foram denominados por "G36-264, G35-275, G32-104 e G37-113" e as suas formulações apresentam-se a seguir no quadro 8:

Quadro 8: FORMAS GÉIS Referências G36-264 G36-276 referência G32-104 referência G37-113 Formulações em % Acetato de nomegestrol 0,4 0,4 0,4 0,4 Propileno-glicol 8 8 8 8 Transcutol® / / 3 3 Solkétal 3 / / / Vit. E TPGS / 3 / / HPMC60SH4000 / / / / Carbopol 1382® / / 0,5 / Carbopol 980® 0,5 0,5 / 0,6 Edetato disódico EDTA 0, 05 0,05 0,05 0,05 TEA 0,4 0,3 0,3 0,25 Kollidon 90® / / / / Aqoat AS-LF® / / / / Eudragit L30D55® / / / / Ftalato de dietilo / / / / Etanol 95 45 45 45 45 Água desmineralizada 42,65 42,75 42,75 42,85 26 pH da solução a 1 % 6,9 6,92 6,6 6,37 Viscosidade em mPas 1150 1020 1400 1400 Título de AcN (%) 0,41 0,4 0,403 0,393 A principal diferença na composição destes géis reside por um lado na escolha do agente promotor da absorção ("melhorador") e, por ouro lado, na escolha do agente gelificante, que pode ser quer Carbopol 980®, quer Carbopol 1382®. A passagem percutânea do princípio activo avalia-se medindo: a quantidade acumulada de princípio activo em função do tempo (ver, exemplo I), a percentagem acumulada de princípio activo em função do tempo, e o fluxo de difusão de princípio activo em função do tempo. A percentagem acumulada de princípio activo é a percentagem total da difusão do princípio activo através da pele num período determinado. O fluxo de difusão do princípio activo exprime-se em pg/cm2/h: permite determinar a cinética de difusão do princípio activo ao longo do tempo. O processo de avaliação da passagem do princípio activo utilizado, permite igualmente localizar a distribuição do acetato de nomegestrol nas diferentes estruturas cutâneas após a difusão. O quadro 9 a seguir, representa a percentagem acumulada de acetato de nomegestrol em função do tempo, assim como, (ver as 3 últimas linhas) , os locais de distribuição do princípio activo nas estruturas cutâneas, quer dizer, o teor 27 de acetato de nomegestrol nas diferentes camadas (epiderme + derme) da pele.

Quadro 9: % acumulada em pg GÉIS G37-113 G32-104 G36-276 G36-264 Tempos em horas PG a 8% PG a 8% 8 % PG a 8% PG a 8% Trans a 3% Trans a 3% Vit E a 3% Solkétal a 3% C980 a 0,6% C1382 a 0,5% C980 a 0,5% C980 a 0,5% 2 0,042 0,058 0,105 0,183 4 0,088 0,135 0,193 0,371 6 0,137 0,227 0,275 0,554 8 0,19 0,329 0,347 0,732 10 0,239 0,402 0,405 0,894 24 0,575 1,117 0,667 1,926 Epiderme 10,05 14,82 8,15 16,82 Derme 4,33 6,97 4,68 4,84 Lavagem 67,63 61,15 72,69 60,35 0 quadro 9 está ilustrado nas figuras 3 e 4. A figura 3 representa a influência do melhorador (agente promotor) e do Carbopol® na passagem percutânea do gel sistémico de acetato de nomegestrol. Compararam-se os seguintes agentes promotores: Transcutol® (Tr) , Solkétal (Sol) e vitamina E TPGS (Vit E).

Os símbolos 0, π, B e 0, representam: 0 G37-113 (Tr a 3 %) w G32-104 (Tr a 3 %) - Ref. π G36-276 (Vit E a 3 %) EI G36-264 (Sol a 3 %) A figura 4 representa a repartição do acetato de nomegestrol ao nível das estruturas cutâneas. Os símbolos

Sffl, ϋϋ, liÉSl e da figura 4 representam: • G37-113 (Tr a 3 %) · G32-104 (Tr a 3 %) - Ref. 28 G36-276 (Vit E a 3 %) G36-264 (Sol a 3 %) A partir dos valores da percentagem acumulada de princípio activo, pode-se deduzir as quantidades acumuladas e o fluxo de difusão. A figura 5 representa o fluxo de difusão de acetato de nomegestrol em função do tempo. Os símbolos Q, π, St e 0 da figura 5 têm o mesmo significado que os da figura 3. A cinética de difusão do acetato de nomegestrol com as composições sob a forma de géis é do tipo de adesivo, com difusão constante.

Conclusão: 0 Solkêtal melhora a passagem percutânea do acetato de nomegestrol de uma forma mais importante do que a vitamina E e do que o Transcutol® se se comparam os resultados obtidos com os do gel de referência G32-104. Assim, obtém-se a melhor difusão quando se utiliza o Solkêtal em vez da vitamina E TPGS, embora a solubilidade do princípio activo seja melhor para esta última (ver quadros 5 e 6).

Pode-se fazer a mesma nota quando se trata do sistema hidro-alcoólico com a mistura de propileno-glicol/-Transcutol®: se se considerarem as quatro combinações possíveis 8:0 - 8:3 - 3:8 e 0:8, a difusão obtida é melhor para a mistura 8:3. Ora é por isso que a solubilidade é menos boa (ver quadro 7).

Uma certa afinidade do princípio activo em relação ao dissolvente é necessária para a solubilização total. Contudo, ela não deve ser demasiado importante para que o coeficiente de partilha entre o veículo e a pele se oriente em favor da 29 difusão através da pele. Os ensaios de difusão em fluxo estático em relação ao princípio activo rádio-marcado, foram realizados para os géis contendo os dois tipos de promotor de absorção considerados, contra dois géis de referência: o gel G32-104 (grau de Carbopol diferente do G37-113 e os outros dois) , para o qual se obteve a melhor difusão e o gel G37-113, com a mesma composição que os dois géis ensaiados (mesmo grau de Carbopol®) contendo Transcutol®. Se se considerar a acção dos promotores de absorção considerados, na passagem percutânea do acetato de nomegestrol marcado, observa-se um claro aumento da difusão na presença de Solkétal em relação ao gel de referência G32-104, comportando Transcutol®. A vitamina E TPGS, utilizada nas mesmas condições, não melhora a passagem em relação ao gel G32-104. Ao contrário, se se considerar o gel G37-113, a difusão obtida é ligeiramente melhor com a vitamina E e está claramente aumentada com o Solkétal.

Quando se observa a repartição quantitativa do princípio activo (ver figura 4) ao nível das estruturas cutâneas, encontra-se para o princípio activo do gel G36-264 e do gel de referência G32-104, concentrações semelhantes ao nível da epiderme e da derme. Isto é menos importante ao nível da epiderme para os géis G37-113 e G36-276.

Os ensaios anteriores confirmam igualmente que existe uma diferença de difusão de princípio activo em função do grau de carbomero utilizado na formulação (as formulações dos géis G37-113 e G32-104 são quantitativamente e qualitativamente idênticas com esta única excepção. Ora parece que a difusão fica melhorada na presença de Carbopol 1382®, tal como a localização ao nível das estruturas cutâneas. Se se considerarem os resultados obtidos em termos de adesão, 30 aquando dos controlos realizados nos géis G36-264 e G36-276, nota-se que o carácter adesivo do gel contendo o Solkétal é ligeiramente superior ao do gel contendo a vitamina E. Ora estes dois géis comportam as mesmas proporções dos mesmos excipientes, à excepção da natureza do promotor.

Conclusão:

Uma composição hormonal tópica com efeito sistémico actualmente preferida de acordo com a presente invenção, é uma composição sob a forma de gel contendo: - 0,4 % de acetato de nomegestrol - 8 % de propileno-glicol 3 % de Solkétal - 0,5 % de Carbopol 980 ou 1382® - 45 % de etanol a 95° - 0,05 % de EDTA, 0,4 % de TEA e qsp 100 % de água desmineralizada. 2/ Estudo das formulações sob a forma de soluções filmogenicas ou substâncias que formam filmes

As 5 soluções filmogénicas estudadas são denominadas por "G36-259, G36-261, G36-263, G36-266 e G36-277" e as suas formulações apresentam-se a seguir no quadro 10:

Quadro 10: FORMAS SOLUÇÕES FILMOGÉNICAS Referências G36-259 G3S-261 G36-263 G37-266 G36-277 Formulações em % Acetato de nomegestrol 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 Propileno-glicol S 8 8 8 8 Transcutol® / / / / / Solkétal / / / 3 / Vit. E TPGS / / / / 3 31 FORMAS SOLUÇÕES FILMOGÉNICAS HPMC60SH4000 / / / / / Carbopol 1382® / / / / / Carbopol 980® / / / / / EDTA 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 TEA / 0,8 0,3 0,05 0,05 Kollidon 90® 5 / / 5 5 Aqoat AS-LF® / 10 / / / Eudragit L30D55® / / 10 / / Ftalato de dietilo / 3 2 / / Etanol 95 43,35 40 40 43,25 43,25 Água desmineralizada 43,2 37,75 39,25 40,25 40,25 pH da solução a 1 % 6,25 6,16 6,24 6,83 6,34 Viscosidade em mPas Título de AcN (%) 0,41 0,42 0,43 0,40 0,40 A principal diferença na composição destas soluções filmogénicas reside na escolha do agente filmogénico, assim como, na escolha do adjuvante ou não, do promotor de absorção ou de um agente plastificante.

Os ensaios foram realizados para as soluções filmogénicas em comparação com o gel G32-104 tomado como referência. 0 quadro ll a seguir representa a percentagem acumulada de acetato de nomegestrol em função do tempo e a repartição do acetato de nomegestrol ao nível das estruturas cutâneas.

Quadro 11: acumulada em % GÉIS SOLUÇÕES FILMOGÉNICAS G32-104 G36-261 G36-263 G36-259 G36-266 G36-277 Tempos em horas PG 8% PG 8% PG 8% PG 8% PG 8% PG 8% Trans 3% C1382 0,6% Aqoat 10% Eudr 10% Koll 10% Solk 3% Koll 5% TPGS 3% Koll 5% 0 0 0 0 0 0 0 2 0,062 0,088 0,092 0,077 0,067 0,064 4 0,123 0,153 0,152 0,14 0,116 0,112 6 0,185 0,206 0,197 0,203 0,165 0,153 8 0,252 0,251 0,239 0,269 0,211 0,193 10 0,342 0,3 0,289 0,349 0,269 0,242 24 0,799 0,487 0,515 0,699 0,539 0,474 Epiderme 8,24 5,69 2,78 9,14 6,41 4,43 Derme 5,56 1,93 2,26 4,58 3,2 4,76 Lavagem 72,18 97,96 98,85 94,33 91,37 95,24 0 quadro 11 está ilustrado nas figuras 6 e 7. 32 A figura 6 representa a influência do agente promotor da absorção e do agente filmogénico na passagem percutânea do filme sistémico de acetato de nomegestrol.

Os símbolos 0, B, P, ★, π e Δ da figura 6 representam: 0 G32-104 (Tr a 3%)-Ref. P G36-261 (Aqoat a 10%) S G36-259 (Kol a 5%) ★ G36-266 (Solk a 3 %/Kol a 5%) π G36-263 (Eudrag a 10%) Δ G36-277 (TPGS a 3%/Kol a 5% )

As quantidades de princípio activo difundidas a partir destas formas são todas inferiores às quantidades obtidas por aplicação dos géis G32-104 não filmogénico, seja qual for o polímero considerado. Constata-se que a solução que não contém Kollidon® é a que dá a difusão mais próxima da do gel de referência. Os dois outros polímeros conduzem a difusões próximas entre si. As soluções que associam o Kollidon® e um agente promotor, como o Solkétal ou a vitamina E TPGS, dão difusões de princípio activo inferiores em relação â solução de G36-259 sem promotor. A figura 7 representa a distribuição do acetato de nomegestrol ao nível das estruturas cutâneas.

Os símbolos ϋϋ, Hi, Bll, 11, li e 11=1 da figura 7 representam :

Hl G32-104 (Tr a 3%)-Ref. BI G36-261 (Aqoat a 10%)

Bi G36-259 (Kol a 5%) H G36-266 (Solk a 3 %/Kol a 5%) BI G36-263 (Eudrag a 10%) 33 G36-277 (TPGS a 3%/Kol a 5%)

Constata-se que a melhor repartição é para o Kollidon®. Ela é equivalente para a constatada para o gel de referência. Os resultados obtidos para as soluções de Aqoat® e de Eudragit® são muito baixos.

Os resultados de difusão obtidos com as soluções que formam filmes são ligeiramente melhores que os obtidos com o gel com 0,11 % de acetato de nomegestrol (ver quadro 1, exemplo 1) . Contudo, deve notar-se que no que respeita ao Eudragit® e ao Aqoat®, as soluções realizadas não contêm propileno-glicol, sem outro agente promotor, contrariamente ao gel de referência.

Conclusão:

Uma composição hormonal tópica com efeito sistémico de acordo com a presente invenção será, por exemplo, uma composição sob a forma de uma solução filmogénica contendo: 0,4 % de acetato de nomegestrol - 8 % de propileno-glicol 5 % de Kollidon 90® - 43,35 % de etanol a 95° - 0,05 % de EDTA e qsp 100 % de água desmineralizada. 3/ Estudo das formulações sob a forma de géis filmogénicos ou de filmes gelificantes

Os 3 géis filmogénicos estudados são denominados por "G36-260, G36-262 e G36-267" e as suas formulações apresentam-se a seguir no quadro 12: 34

Quadro 12: FORMAS GÉIS FILMOGÉNICOS Referências G36-260 G36-262 G36-267 Formulações em % Acetato de nomegestrol 0,4 0,4 0,4 Prop i 1 eno - gl icol 8 8 8 Transcutol® / / / Solkétal / / / Vit. E TPGS / / / HPMC 60SH4000 / / 1 Carbopol 1382® / / / Carbopol 980® 0,5 0,75 / EDTA 0,05 0,05 0, 05 TEA 0,1 0,9 0,4 Kollidon 90® 5 / / Aqoat AS-LF® / 10 / Eudragit L30D55® / / 10 Ftalato de dietilo / 3 2 Etanol 95 43 40 40 Água desmineralizada 42,95 36,9 38,15 pH da solução a 1 % 5,36 6,2 6,17 Viscosidade em mPas 1750 1050 1150 Título de AcN (%) 0,41 0,405 0,40 A principal diferença na composição dos géis filmogénicos reside na escolha do agente gelificante e do agente filmogénico. Estes ensaios foram realizados para os géis filmogénicos em comparação com os géis G32-104 e G37-113 como referência. 0 quadro 13 a seguir representa a percentagem acumulada de acetato de nomegestrol em função do tempo da repartição do acetato de nomegestrol ao nível das estruturas cutâneas.

Quadro 13: acumulada em % GEIS GÉIL· FILMOGENIGOS 632-104 G37-113 G36-260 636 ~262 G36-267 Tempos em horas PG 8% Trans 3% C1382 0,5% PG 8% Trans 3% C980 0,6% PG 8% Kollidon 5% C980 0,5% PG 8% Aqoat 10% C980 0,75% PG 8% Eudr 10% HPMC 1% 0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 2 0,058 0,024 0,121 0,251 0,251 4 0,135 0,088 0,206 0,414 0,392 6 0,227 0,137 0,278 0,533 0,506 8 0,329 0,190 0,334 0,626 0,590 35 10 24 0,402 1,117 0,239 0,575 0,379 0,598 0,694 0,994 0,650 0,913 Epiderme 14,82 10,05 11,42 16,36 11,21 Derme 6,97 4,33 4,81 1,53 1,39 Lavagem 61,15 67,63 65,83 72,35 90,42 0 quadro 13 está ilustrado nas figuras 8 e 9. A figura 8 representa a influência do agente filmogênico na passagem percutânea do gel filmogênico sistémico de acetato de nomegestrol.

Os símbolos Δ, M, 2, JS e π da figura 8 representam; Δ G32-104 (Cl382) B G36-260 (Kol/C980) π G36-262 (aq/C980) Θ G36-267 (Eud/HPMC) β G37-113 (C980)

Se se considerar o conjunto dos polímeros, a difusão do acetato de nomegestrol a partir dos géis filmogénicos de Aqoat® e de Eudragit® é melhor que para o gel G32-104 de referência até às 10 horas. Para lá disso, a tendência inverte-se ligeiramente. Se se considerar o gel 113 não filmogênico, contendo um Carbopol® diferente do gel G32-104, os resultados obtidos para os géis filmogénicos são melhores seja qual for o polímero considerado. Nota-se que a difusão do princípio activo é semelhante para o Aqoat® e para o Eudragit®. Pelo contrário, ela é claramente mais baixa para o Kollidon®. A figura 9 representa a localização do princípio activo ao nível das estruturas cutâneas.

Os símbolos E ϋΐ, SS, e β da figura 9 representam : 111 G32-104 (C1382) G36-260 (Kol/C980) SS G36-262 (aq/C980) Wllà G36-267 (Eud/HPMC) G37-113 (C980) 36

Observa-se que a localização é variável de um polímero para outro: em relação ao gel G32-104 de referência, a

distribuição ao nível da epiderme é parecida para o Aqoat® e mais baixa para o Kollidon® e para o Eudragit®. A distribuição ao nível da derme é mais baixa para o Aqoat® e o Eudragit® e mais elevada para o Kollidon®.

Conclusão:

Exemplos de composições hormonais tópicas com efeito sistémico de acordo com a presente invenção, serão, por exemplo, composições sob a forma de gel filmogénico contendo: 0,4 % de acetato de nomegestrol - 8 % de propileno-glicol 0,75 % de Carbopol 980® 10 % de Aqoat AS-LF® - 40 % de etanol a 95° - 3 % de ftalato de dietilo, 0,05 % de EDTA, 0,9 % de TEA e qsp 100 % de água desmineralizada. ou composições sob a forma de géis filmogénicos contendo: 0,4 % de acetato de nomegestrol - 8 % de propileno-glicol 1 % de HPMC 60SH4000 - 10 % de Eudragit L30D55® - 40 % de etanol a 95° - 2 % de ftalato de dietilo, 0,05 % de EDTA, 0,4 % de TEA e qsp 100 % de água desmineralizada. 37 4/ Comparação entre as soluções filmogénicas e os géis filmogénicos 0 quadro 14 a seguir representa a percentagem acumulada de acetato de nomegestrol em função do tempo e a repartição do acetato de nomegestrol ao nível das estruturas cutâneas.

Quadro 14: acumulada em % SOLUÇÕES FILMOGÉNICAS GÉIS FILMOGÉNICOS G36-259 G35-261 G36-263 G36-260 G36-262 G36-267 Tempos em horas PG 8% PG 8% PG 8% PG 8% PG 8% PG 8% Koll 5% Aqoat 10% Eudr 10% Koll 5% Aqoat 10% Eudr 10% C980 0,5% C980 0,75% HPMC 1% 0 0 0 0 0 0 0 2 0,077 0,088 0,092 0,121 0,251 0,251 4 0,14 0,153 0,152 0,206 0,414 0,392 6 0,203 0,206 0,197 0,276 0,533 0,506 8 0,269 0,251 0,239 0,334 0,626 0,59 10 0,349 0,3 0,289 0,379 0,694 0,65 24 0,699 0,487 0,515 0,598 0,994 0,913 Epiderme 9,14 5,69 2,78 11,42 16,36 11,21 Derme 4,58 1,93 2,26 4,81 1,53 1,39 Lavagem 94,33 97,96 98,85 65,83 72,35 90,42 O quadro 14 está ilustrado nas figuras 10 e 11. A figura 10 permite a comparação das soluções filmogénicas e dos géis filmogénicos de acetato de nomegestrol com efeitos sistémicos.

Os símbolos M, S, !, Jí, π e p da figura 10 representam:

Soluções filmogénicas E G36-259 (Kollidon 5%) Géis filmogénicos 0 G36-260 (Kol 5%/C980) S G36-261 (Aqoat 10%) fi G36-262 (Aqoat 10%/C980) π G36-263 (Eudrag 10%) p G36-267 (Eudr 10%/HPMC) 38 A figura 11 representa a repartição do princípio activo ao nível das estruturas cutâneas.

Os símbolos *88! (coluna 3, figura 11) e representam: (coluna 2, figura 11), (última coluna) da figura 11 G36-259 (Kollidon 5%) G36-261 (Aqoat 10%) BB G36-263 (Eudrag 10%) ϋϋ G36-260 (Kol 5%/C980) * G36-262 (Aqoat 10%/C980) G36-267 (Eudr 10%/HPMC) A figura 12 compara os fluxos de difusão de acetato de nomegestrol com as composições sob a forma de gel filmogénico e com as composições sob a forma de solução filmogênica.

Os símbolos da figura 12 têm o mesmo significado que os da figura 10.

Contrariamente à figura 5 (fluxo de difusão com as composições sob a forma de gel), a cinética de difusão não é uma cinética de difusão constante, mas apresenta muito rapidamente (ao fim de 2 horas) uma difusão máxima, que em seguida decresce bastante rapidamente. Isto é particularmente verdadeiro para os géis filmogénicos G36-262 e G36-267. Assim, podem distinguir-se dois tipos de fluxo: os fluxos com difusão mais ou menos constante e outros que apresentam muito rapidamente um pico de difusão máxima.

Assim, os géis filmogénicos estão melhor adaptados do que uma solução filmogênica para a optimização da partilha percutânea do acetato de nomegestrol. Mais particularmente, a presença apenas de um agente filmogénico de natureza celulósica (Aqoat®, G36-262) ou acrílica (Eudragit®, G36-267) num gel filmogénico permite obter uma boa difusão do princípio activo. A película formada, nos dois casos, é ao 39 mesmo tempo mais resistente, coesa e parece permitir a libertação do princípio activo. A partir daí, pode-se pensar em associar além disso às composições hormonais tópicas com efeito sistémico, sob a forma de gel filmogênico, 3 % de Solkétal, para se obter uma acção sinérgica e melhorar ainda mais a difusão do acetato de nomegestrol. 4/ Conclusão

As soluções filmogénicas são soluções que formam filmes que não permitem em geral se não difusões de princípio activo inferiores às obtidas para o gel de referência (G32-104). Em contrapartida, os géis filmogénicos de Aqoat® (G36-262) e de Eudragit® (G36-267) permitem obter difusões interessantes do princípio activo, se se considerar que as formulações realizadas não contêm nenhum agente promotor da absorção. 0 Solkétal é um agente promotor da absorção que parece activo na difusão do acetato de nomegestrol através da pele; com efeito, em sistema hidro-alcoólico e em associação com o propileno-glicol nas proporções de (3:8), permite melhorar sensivelmente a solubilidade no veículo e a sua passagem percutânea através da pele. Assim, um exemplo particularmente apropriado de uma composição hormonal tópica com efeito sistémico, de acordo com a presente invenção, é uma composição que se encontra sob a forma de gel ou de gel filmogênico e que comporta uma mistura hidro-alcoólica a 8 % de propileno-glicol e 3 % de isopropilideno-glicerol. 40

EXEMPLO IV

Ensaios clínicos preliminares

Nestes exemplos, os ensaios clínicos foram efectuados em mulheres com o gel contendo 0,11 % de acetato de nomegestrol, cuja formulação está indicada no quadro 1 do exemplo I. 1/ Exemplo clínico n° l

Vinte e quatro mulheres voluntárias, de boa saúde, em período de activídade do ovário, com idades médias de 23,5 anos, foram tratadas durante 15 dias consecutivos com 4 mg de acetato de nomegestrol num gel aplicado todos os dias nos dois seios.

Fizeram-se colheitas de sangue repetidas nas horas que se seguiram à primeira e à última administração, assim como, 9 tomas (6 vezes com a aplicação do gel e 3 vezes 3 horas depois), entre o 2o e o 4o dia de tratamento. O acetato de nomegestrol foi doseado no plasma destas amostras por cromatografia líquida acoplada a espectrometria de massa.

Desde o primeiro dia de tratamento, o acetato de nomegestrol foi doseado em todos os indivíduos. A concentração máxima foi avaliada em 0,25 + 0,027 ng/mL e a área sob a curva de 0 a 48 horas, de 6,08 + 0,775 ng/mL por hora, estabelecendo-se as taxas médias numa plataforma entre 0,10 e 0,17 ng/mL. 41

Após a última administração, a concentração máxima era de 0,65 + 0,073 ng/mL e a área sob a curva de 0 a 48 horas de 18,43 + 2,091 ng/mL por hora, sendo o acetato de nomegestrol ainda detectado no plasma 72 horas após a última aplicação (taxa a 0,19 + 0,027 ng/mL).

Obtém-se o estado de equilíbrio após o 3 o dia de tratamento. Observam-se então taxas médias que permanecem no patamar e que oscilam pouco, entre 0,42 e 0,65 ng/mL. 2/ Exemplo clínico n° 2

Seis mulheres na menopausa, com idades de 56 a 66 anos e sem tratamento hormonal de substituição desde há dois meses, foram seguidas durante 2 ciclos consecutivos de 25 dias, separados por uma janela terapêutica de 6 dias.

Durante todos os dias, elas receberam um comprimido oral de estradiol por dia e durante os 15 dias do segundo ciclo, 4 mg de acetato de nomegestrol aplicados sob a forma de um gel na pele abdominal. Ao fim de cada ciclo, doseou-se o acetato de nomegestrol no plasma, tendo-se notado o aparecimento de hemorragias genitais e realizou-se uma biopsia do endométrio.

Contrariamente ao que se observou durante o primeiro ciclo (apenas estradiol) , aquando do segundo ciclo, a administração do gel de acetato de nomegestrol permitiu constatar que a substância progestativa era detectável no plasma em taxas compreendidas entre 0,39 e 0,76 ng/mL (0,62 ng/mL em média) e que estas taxas foram suficientes para levar a uma transformação secretória do endométrio e obter uma hemorragia genital, em média, 5 dias após o fim do segundo ciclo. 42 3/ Exemplo clínico n° 3

Cento e treze mulheres fora da menopausa e sofrendo de dores mamárias desde há mais de 3 meses e durante pelo menos 7 dias por ciclo, foram tratadas durante uma duração média de 130 dias com 4 mg de acetato de nomegestrol aplicados todos os dias, nos 15 primeiros dias do ciclo menstrual, sob a forma a forma de um gel sobre os dois seios.

Avaliou-se a eficácia após 3 meses e no fim do tratamento graças a uma escala visual analógica, que permitiu quantificar a dor mamária.

Esta avaliação permitiu constatar que o gel de acetato de nomegestrol diminuía de forma estatisticamente significativa a intensidade e a duração do ciclo da dor mamária e isto desde o 3o mês de tratamento. Após 6 ciclos de tratamento, a intensidade tinha diminuído de 48 % e a duração de 41 %.

Durante este estudo, 55 mulheres beneficiaram de uma dosagem do acetato de nomegestrol no sangue, o que permitiu observar valores de 0,44 + 0,3 0 (m + dp (média ± desvio padrão)) ng/mL.

Lisboa, 27 de Abril de 2007 43

Claims

REINVINDICAÇÕES 1, Composição hormonal tópica, sob a forma de um gel, com efeito sistémico, caracterizada pelo facto de conter: a título de princípio activo, o nomegestrol, os seus ésteres e/ou os seus éteres numa concentração de 0,05 % a 1 % em peso total da composição, um veículo que permite obter a passagem sistémica do referido princípio activo, constituído por um agente de solubilização formado por uma mistura de pelo menos dois dissolventes escolhidos no grupo constituído por água, álcoois, propileno-glicol, polietileno-glicol, mono-oleato de polietileno 20 e sorbitano, um glicérido em polioxietileno C8/Ci0 glicosilado, - um promotor de absorção, - um agente filmogénico e/ou um agente gelificante, em associação ou em mistura com excipientes apropriados para a realização de uma formulação farmacêutica filmo-génica e/ou gelifiçada assegurando taxas terapêuticas eficazes.
2. Composição hormonal tópica com efeito sistémico, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo facto de o princípio activo ser o acetato de nomegestrol . 1
3. Composição hormonal tópica com efeito sistémico, de acordo com uma qualquer das reivindicações precedentes, caracterizada pelo facto de a quantidade de nomegestrol e/ou de um dos seus ésteres ou éteres ser de 0,1 a 0,8 % em peso da composição total.
4. Composição hormonal tópica com efeito sistémico, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo facto de o agente solubilizante ser uma mistura binária formada por etanol a 95° e água, na qual a percentagem de etanol a 95° varia de 30 a 50 %.
5. Composição hormonal tópica com efeito sistémico, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo facto de o agente solubilizante ser uma mistura ternária formada por etanol a 95°/água/propileno-glicol, na qual a percentagem de etanol a 95° varia de 30 a 50 %, a de água de 30 a 60 % e a do propileno-glicol de 2 a 20 %.
6. Composição hormonal tópica com efeito sistémico, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo facto de o agente solubilizante ser uma mistura quaternária formada por etanol a 95°/água/Labrasol®/propileno-glicol, na qual a percentagem de etanol a 95° varia de 30 a 50 %, a de água de 30 a 60 %, a de Labrasol® de 3 a 7 % e a do propileno-glicol de 2 a 20 %.
7. Composição hormonal tópica com efeito sistémico, de acordo com uma qualquer das reivindicações 2 a 7, caracterizada pelo facto de o agente promotor da absorção ser escolhido no grupo constituído por 2 isopropilideno-glicerol, succinato de α-tocoferilo e polietileno-glicol 1000.
8. Composição hormonal tópica com efeito sistémico, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo facto de o agente promotor de absorção ser o isopropilideno-glicerol .
9. Composição hormonal tópica com efeito sistémico, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo facto de o agente gelificante ser escolhido no grupo constituído por derivados celulósicos e derivados acrílicos.
10. Composição hormonal tópica com efeito sistémico, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo facto de o derivado celulósico ser hidroxipropilmetil-celulose.
11. Composição hormonal tópica com efeito sistémico, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo facto de o derivado acrílico ser um carbómero.
12. Composição hormonal tópica com efeito sistémico, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo facto de o agente filmogénico ser escolhido no grupo constituído pelos derivados celulósicos, os derivados metacrílicos e os derivados de polivinilpirrolidona.
13. Composição hormonal tópica com efeito sistémico, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo facto de o derivado celulósico filmogénico ser succinato do acetato de hidroxipropilmetil-celulose. 3
14. Composição hormonal com efeito sistémico, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo facto de o derivado metacrílico ser uma dispersão aquosa de um copolímero aniónico de ácido metacrílico e de acrilato de etilo.
15. Composição hormonal com efeito sistémico, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 14, sob a forma de gel ou de um gel filmogénico, caracterizada pelo facto de comportar, numa mistura hidro-alcoólica, 8 % de propileno-glicol e 3 % de isopropilideno-glicerol.
16. Utilização de uma composição, de acordo com uma das reivindicações 1 a 16, caracterizada pelo facto de se destinar à produção de um medicamento com efeito sistémico para aplicação tópica, destinado à correcção de carências em progesterona na mulher fora da menopausa ou numa terapia hormonal de substituição na mulher na menopausa. Lisboa, 27 de Abril de 2007 4