PT2667851T - Resumo - Google Patents

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PT2667851T
PT2667851T PT127004067T PT12700406T PT2667851T PT 2667851 T PT2667851 T PT 2667851T PT 127004067 T PT127004067 T PT 127004067T PT 12700406 T PT12700406 T PT 12700406T PT 2667851 T PT2667851 T PT 2667851T
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testosterone
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N Carrara Dario
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Ferring Bv
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Description

Descrição
Formulações de testosterona CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção encontra-se no campo das formulações transdérmicas de testosterona.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Entrega sistémica de agentes ativos através da membrana da pele ou da mucosa é conveniente, livre de dor, não invasivo e evita os problemas associados com o "efeito de primeira passagem". Tal administração transdérmica de drogas é tipicamente restringido a drogas e medicamentos de peso molecular baixo com lipofilico especifico/equilibrio hidrófilo capaz de penetrar no estrato córneo do sistema de entrega de drogas.
Drogas transdermais que permitem de for eficaz e eficiente a modificação quimica das propriedades da barreira da pele para permitir a penetração das mesmas. Desvantagens conhecidas dos sistemas de entrega transdérmica são, por exemplo, o período de tempo necessário para a penetração, do regime de dosagem frequente, e o tamanho do volume de uma composição transdérmica necessária para entregar uma quantidade terapêutica transdérmica suficiente de agente ativo. Devido, por exemplo, à necessidade de um tal volume de dose grande, a composição aplicada por via transdérmica é inevitavelmente mantida sobre a área da pele tratada durante um longo período de tempo, expondo assim o agente ativo a ser transdermicamente entregue aos processos de degradação e também expor os arredores imediatos (por exemplo, vestuário, cônjuges etc.) do indivíduo tratado com o agente ativo. A testosterona é um andrógeno, esteroide anabólico que é primariamente secretado principalmente nos testículos dos machos e nos ovários das fêmeas, e em muito menores quantidades pelas glândulas suprarrenais. Nos homens, a testosterona desempenha um papel chave no desenvolvimento de tecidos reprodutivos masculinos, tais como a próstata e o testículo, assim como promove características sexuais secundárias, tais como o aumento do músculo, a massa óssea e o crescimento do cabelo. Nas mulheres, a testosterona desempenha um papel no desenvolvimento dos pêlos púbicos e axilares, libido sexual, a densidade do osso, tónus muscular e vitalidade. A testosterona é essencial para a saúde e bem-estar, bem como a prevenção da osteoporose em ambos os machos e fêmeas.
Exemplos de formulações conhecidas transdérmicas de testosterona para o tratamento de por exemplo de hipogonadismo são FORTESTA ® (TOSTRAN®/TOSTREX®/ITNOGEN®) (ProStrakan Grupo PIC), um gel de testosterona de 2% contendo etanol, propanol, propileno glicol, carbómero, trietanolamina, água purificada, butil-hidroxitolueno e ácido oleico, TESTIM® (Auxilium Pharmaceuticals), um gel de testosterona de 1% contendo pentadecalactone, acrilato, carbómero, glicerina, polietilenoglicol (PEG), propileno glicol, etanol, trometamina e água, e ANDROGEL® (TESTOGEL®) um gel de testosterona a 1% contendo etanol, miristato de isopropílico, carbómero, hidróxido de sódio e água. US 7, 198, 801 e o seu membro da família de patentes WO 2004/080413 divulga formulações para a administração transdérmica ou transmucosa de agentes ativos, tais como a testosterona, contendo um alcanol, um poliálcool, e um éter de monoalquilo de dietileno glicol. As formulações reveladas em US 7198801 são relatadas como sendo substancialmente inodoro e irritação livre como resultado da ausência de álcoois gordos de cadeia longa, ácidos gordos de cadeia longa, e ésteres de ácidos gordos de cadeia longa nas formulações.
Como qualquer produto da tecnologia em todos os momentos, também nas suas últimas formulações não são livres dos seus próprios inconvenientes e podem ainda ser melhorados. Há ainda uma necessidade de uma formulação transdérmica que proporciona quantidades terapeuticamente eficazes de testosterona de um modo controlado a sujeitos com necessidade da mesma, essa formulação ter a tolerabilidade alta da pele, absorção eficiente pela pele e regulamentado, permitindo doses diárias que têm volumes menores e regimes de administração assim mais curtos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona uma formulação transdérmica ou transmucosa que compreende: - 2%wt de testosterona, e - Um sistema de reforço de penetração, que compreende: C2 a C4 alcanol, poliálcool, e éter de monoalquilo de dietileno glicol, em que a referida formulação compreende álcoois gordos, ácidos gordos, e ésteres de ácidos gordos possuindo uma parte de ácido ramificado ou linear que tem 8 ou mais átomos de carbono ou com um radical de álcool ramificado ou linear que tem 8 ou mais átomos de carbono, numa quantidade total inferior a 0,1% em peso.
As formulações do invento proporcionam níveis plasmáticos controlados de testosterona e permitem ainda um volume de administração mais baixo e, portanto, regimes mais curtos de administração doe tratamento. Tais níveis de plasma obtidos e controlados com uma formulação da invenção fornecem transdérmica ou transmucosa regulada de testosterona a um sujeito, em que os picos plasmáticos de testosterona são reduzidos ou minimizados, evitando assim os inconvenientes e os efeitos secundários de formulações conhecidas.
Numa forma de realização da invenção, a formulação transdérmica ou transmucosa compreende: 2%wt de testosterona, 44,0%wt peso de etanol, 20,0%wt de propileno-glicol, e 5,0wt em peso de éter mono etílico de dietileno glicol, em que a referida formulação é substancialmente livre de álcoois gordos de cadeia longa, ácidos gordos de cadeia longa, e ésteres de ácidos gordos de cadeia longa.
Numa outra forma de realização da invenção, a formulação transdérmica ou transmucosa compreende: 2%wt de testosterona, 44,0%wt de etanol, 20,0%wt de propileno glicol, 5,0%wt de éter mono etílico de dietileno glicol, 1,20% wt de carbómero, 0,35%wt de trietanolamina, 0,06%wt de dissódio de edato e água (QS) , em que a referida formulação é substancialmente livre de álcoois de cadeia longa de ácidos gordos, gordos de cadeia longa, e ésteres de ácidos gordos de cadeia longa.
Num aspeto adicional, a invenção proporciona uma formulação transdérmica ou transmucosa que consiste em 2%wt de testosterona, 44,0%wt de etanol, 20,0%wt de propileno glicol, 5,0%wt de peso de éter mono etílico de dietileno glicol, l,20%wt de carbómero, 0,35%wt em peso de trietanolamina, 0,06%wt de dissódio de edato e de água (q.s.) .
Além disso, a presente invenção refere-se a uma formulação para utilização como um medicamento para administração a uma transdérmica da pele ou da mucosa da membrana de um mamífero. A invenção está ainda relacionada com a referida formulação para uso no tratamento de uma doença ou desordem associada com a produção endógena de testosterona reduzida, em que a formulação é administrada por via transdérmica para uma pele ou membrana mucosa de um mamifero.
Numa forma de realização que a referida formulação é para a utilização no tratamento de uma doença ou desordem associada com a produção reduzida de testosterona endógena num sujeito do sexo masculino, em que a formulação é administrada por via transdérmica para uma pele ou da mucosa da membrana de um sujeito do sexo masculino, em que a formulação compreende: 2%wt de testosterona, C2 a C4 alcanol, 20,0%wt de propileno glicol, e éter de monoalquilo de dietileno glicol, em que a referida formulação é substancialmente livre de álcoois gordos de cadeia longa, ácidos gordos de cadeia longa, e ésteres de ácidos gordos de cadeia longa.
Numa forma de realização a referida formulação é usada no tratamento de uma doença ou desordem associada com a produção reduzida de testosterona endógena num sujeito do sexo masculino, em que a formulação é administrada por via transdérmica para uma pele ou mucosa de membrana de um indivíduo do sexo masculino e a formulação compreende: 2%wt em peso de testosterona, C2 a C4 de alcanol, 20,0%wt de propileno glicol, éter de monoalquilo de dietileno glicol, agente gelificante, agente de neutralização, agente quelante, e solvente, em que a referida formulação é substancialmente livre de álcoois gordos de cadeia longa, de longo ácidos gordos de cadeia, e ésteres de ácidos gordos de cadeia longa.
Numa forma de realização a referida formulação é para utilização no tratamento de uma doença ou desordem associada com a produção reduzida de testosterona endógena num sujeito do sexo masculino, em que a formulação é administrada por via transdérmica para uma pele ou da mucosa da membrana de um indivíduo do sexo masculino e a formulação compreende 2%wt de testosterona, 44%wt de etanol, 20,0%wt de propileno glicol, 5%wt de éter mono etilico de dietileno-glicol, l,2%wt de carbómero, 0,35%wt de trietanolamina, 0,06%wt de dissódio de edato e água (q.s.), em que a referida formulação é substancialmente livre de álcoois de cadeia longa gordos, ácidos gordos de cadeia longa, e ésteres de ácidos gordos de cadeia longa.
Numa forma de realização em que a referida formulação é para utilização no tratamento de uma doença ou desordem associada com a produção reduzida de testosterona endógena num sujeito do sexo masculino, em que a formulação é administrada por via transdérmica para uma pele ou mucosa da membrana de um indivíduo do sexo masculino e a formulação é constituída por 2%wt de testosterona, 44%wt de etanol, 20,0%wt de propileno glicol, 5%wt de éter mono etílico de dietileno-glicol, l,2%wt de carbómero, 0,35%wt de trietanolamina em peso, 0,06%wt de dissódio de edato e água.
Numa forma de realização a formulação é para utilização no tratamento de uma doença ou desordem associada com a produção endógena de testosterona reduzida.
As formulações da invenção para proporcionarem os niveis plasmáticos de testosterona controladas. As formulações da invenção também se demonstraram favorável uma vez que os volumes de administração diária como um resultado do qual o tempo de administração foi beneficamente encurtado, a quantidade de testosterona não absorvido deixado sobre a pele de um sujeito foi minimizado, a exposição do meio circundante para a testosterona foi minimizada e a exposição da testosterona aos processos de degradação foi minimizada. Assim, as formulações da invenção foram mostradas para entregar quantidades terapêuticas de testosterona por um regime de dosagem conveniente, clinicamente eficaz, simplificada e de fácil utilização.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A fim de compreender a invenção e para ver como pode ser realizada na prática, vai ser agora descrita as formas de realização, a titulo de exemplo não limitativo, com referência aos desenhos anexos, nos quais:
Fig. 1 mostra um diagrama de fluxo da preparação de uma formulação de gel de testosterona da presente invenção.
As Figs. 2A-2B mostram o perfil de penetração acumulada (perfil cinético absoluto, em yg/cm2, Fig. 2A) e o fluxo de fármaco (em yg/cm2h, Fig. 2B) de testosterona (ver exemplo 2) .
As Figs. 3A-3B mostram o perfil acumulado da penetração (perfil cinético absoluto, em pg/cm2, a Fig. 3A) e o fluxo de fármaco (em pg/cm2h, Fig. 3B) de formulações de testosterona no estudo in vitro #1 (ver Exemplo 3).
As Figs. 4A-4B mostra o perfil acumulado da penetração (perfil cinético absoluto, em pg/cm2, a Fig. 4A) e o fluxo de fármaco (em pg/cm2h, Fig.4B) de formulações de testosterona in vitro estudo #2 (ver Exemplo 3).
As Figs. 5A-5B mostram o perfil acumulado de penetração (perfil cinético absoluto, em pg/cm2, a Fig. 5A) e o fluxo de fármaco (em pg/cm2h, Fig.5B) das formulações de testosterona in vitro estudo #3 (ver Exemplo 3).
As Figs. 6A-6B mostram o perfil acumulado da penetração (perfil cinético absoluta, em pg/cm2, a Fig. 6A) e o fluxo de fármaco (em pg/cm2h, Fig. 6B) das formulações de testosterona no estudo in vitro #4 (ver Exemplo 3).
As Figs. 7A-7B mostram o perfil acumulado da penetração (perfil cinético absoluto, em pg/cm2, a Fig. 7A) e o fluxo de fármaco (em pg/cm2h, Fig. 7B) das formulações de testosterona no estudo in vitro #5 (ver Exemplo 3).
As Figs. 8A-8B mostram o perfil acumulado da penetração (perfil cinético absoluto, em pg/cm2, a Fig. 8A) e o fluxo de fármaco (em pg/cm2h, a Fig. 8B) de formulações de testosterona no estudo in vitro #6 (ver exemplo 3).
Fig.9 mostra o perfil de penetração acumulado de formulações de testosterona testados (perfil cinético absoluta, em pg/cm2) no Exemplo 4.
Fig.10 mostra o fluxo de fármaco (em yg/cm2h) de formulações de testosterona testado no Exemplo 4.
Fig.ll mostra o perfil de penetração acumulado de formulações de testosterona (perfil cinético absoluto, em yg/cm2) testados no exemplo 5. A Fig. 12 mostra os niveis no plasma in vivo de testosterona de uma formulação em peso de testosterona 2%wt em comparação com uma formulação de testosterona l%wt, durante um periodo de 24 horas após a última dose (dia 7) de cada formulação durante um periodo de tratamento (ver exemplo 6). A Fig. 13 é uma demonstração da quantidade em volume de uma formulação em peso de testosterona 2%wt em comparação com a testosterona l%wt da formulação com niveis plasmáticos de testosterona semelhantes (à esquerda: 5.4 gramas de gel de testosterona a l%wt, considerada terapeuticamente equivalente a 10 gramas ANDROGEL; direita: 3,7 gramas de uma testosterona gel 2%wt, também considerados terapeuticamente equivalente a 10 gramas ANDROGEL) (ver Exemplo 7) .
DESCRIÇÃO DETALHADA DE FORMAS DE REALIZAÇÃO
Num dos seus aspetos a invenção proporciona uma formulação transdérmica ou transmucosa que compreende 2%wt de testosterona e um sistema intensificador de penetração que compreende C2 a alcanol C4, poliálcool e mono alquil éter de dietileno glicol, em que a referida formulação compreende álcoois gordos, ácidos gordos, e ésteres de ácidos gordos possuindo uma parte de ácido ramificado ou linear que tem 8 ou mais átomos de carbono ou com um radical ou porção álcool linear tendo 8 ou mais átomos de carbono, numa quantidade total inferior a 0,l%wt.
Deve notar-se que a escolha dos tipos e quantidades dos componentes presentes numa formulação da invenção, com exceção da testosterona, basearam-se em vários fatores, incluindo, entre outros: potencial para a permeaçao da pele de testosterona a partir de uma formulação da invenção, a facilidade de fabricação, a compatibilidade entre os vários componentes de uma formulação da invenção, e a estabilidade de uma formulação da invenção. E, além disso, observou-se que os componentes do sistema intensificador de permeaçao tal como é aqui definido estão presentes numa quantidade suficiente para proporcionar um aumento de permeaçao da testosterona através da dérmica ou das superficies mucosas. A menos que expressamente especificado de outra forma, o termo "compreendendo" é usado no contexto do presente pedido, para indicar que mais membros podem opcionalmente estar presentes em adição aos membros explicitamente mencionados. É, contudo, contemplado como uma forma de realização especifica da presente invenção, que o termo "compreendendo" abrange a possibilidade de não serem presentes mais membros. A descrição detalhada descreve variantes especificas e/ou preferidas das caracteristicas individuais do invento. A presente invenção contempla também formas de realização particularmente preferidas de formas de realização, que são geradas através da combinação de duas ou mais e/ou variantes preferidas descritas para duas ou mais das caracteristicas da presente invenção. A menos que expressamente especificado em contrário, todas as indicações de quantidades relativas no presente pedido são feitas numa base de peso/peso. As indicações de quantidades relativas de um componente, caracterizado por um termo genérico pretendem referir-se à quantidade total de todas as variantes ou membros específicos abrangidos pelo dito termo genérico. Se um determinado componente definido por um termo genérico é especificado para estar presente numa certa quantidade relativa, e, se este componente é ainda caracterizado para ser uma variante ou um membro abrangido pelo termo genérico especifico, pretende-se que não há outras variantes ou membros cobertos pelo termo genérico estão adicionalmente presentes tal a quantidade total relativa de componentes abrangidos pelo termo genérico excede a quantidade relativa especificada, mas de preferência, em tal caso, não há outras variantes ou membros abrangidos pelo termo genérico presentes em todos.
Quando se refere a uma formulação compreendendo "2% wt de testosterona", tal formulação deve ser entendida para permitir uma variação farmaceuticamente aceitável na %wt em peso de testosterona. No contexto desta invenção, uma variação farmaceuticamente aceitável varia de l,9%wt de testosterona 2,l%wt de testosterona.
Os termos "formulação transdérmica" ou "formulação transmucosa" devem ser entendidos para abranger uma formulação da invenção capaz de fornecer testosterona a um mamífero administrado com a referida formulação, pelo que permeia a testosterona através da pele ou tecido da mucosa (ou membrana), a referida formulação a ser aplicada topicamente e entrar na corrente sanguínea do referido mamífero. "Administração transdérmica", tal como aqui utilizado deve ser entendido para abranger transdérmica, a administração percutânea e transmucosa, isto é, entrega por passagem/a permeação de um fármaco através da pele ou tecido da mucosa para a circulação sanguínea. 0 termo "peie" ou "tecido da pele" ou "membrana da pele", como aqui utilizado alternadamente deve ser entendido como englobando qualquer membrana dérmica (incluindo qualquer epiderme ou derme camada de uma membrana de pele), incluindo qualquer membrana cutânea peludo e glabro incluindo qualquer membrana. 0 termo "mucosa" ou "tecido das mucosas" ou "membrana das mucosas”, como aqui utilizado alternadamente deve ser entendido como englobando qualquer membrana anatómica húmida ou uma superfície de um mamífero que podem ser permeados sem engolir tais como, oral, bucal, auricular, vaginal, rectal, nasal ou oftálmica superfícies. 0 termo "tópica" ou "topicamente" é aqui utilizado como referindo-se ao contacto direto de uma formulação da invenção, com uma área superficial num mamífero, incluindo qualquer porção de uma membrana da pele ou membrana mucosa. 0 termo "mamífero", tal como aqui utilizado deve ser entendido para abranger qualquer mamífero. Numa concretização, o mamífero é um mamífero humano. Noutra concretização, o mamífero é um ser humano do sexo masculino. Em ainda outra concretização, o mamífero é um ser humano do sexo feminino.
Quando se refere a testosterona, deve ser entendida para se referir à hormona esteroide 17-androgénio β-Hidroxiandrostenona também chamado de (8R, 9S, 10R, 13S, 14 S, 17S),2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17dodecahidrociclopenta -17-hidroxi-10,13-dimetil [a] fenantren-3-ona (Registo CAS No. 58-22-0).
Como exemplos de outros androgénios, que podem ser utilizados numa formulação transdérmica ou transmucosa da invenção incluem, mas não estão limitados a, quaisquer ésteres de testosterona (por exemplo, enantato de testosterona, proprionato, cipionato, fenilacetato, acetato, isobutirato, buciclate, heptanoato, decanoato, undecanoato, caprato e ésteres isocaprate), 4-dihidrotestosterona, e qualquer farmaceuticamente aceitáveis derivados de testosterona, tais como, por exemplo metitestosterona, testolactona, oximetolona e fluoximesterona. Estes androgénios podem ser utilizados isoladamente ou em combinações de dois ou mais. A formulação da invenção é substancialmente livre de álcoois de cadeia longa gordos, ácidos gordos de cadeia longa, e ésteres de ácidos gordos de cadeia longa, tal como abaixo definido. Tal omissão de álcoois gordos de cadeia longa, ácidos gordos de cadeia longa, e ésteres gordos proporcionam uma formulação que não tem um odor desagradável, irritação, e/ou textura gordurosa causada por formulações que incluem um ou mais de tais compostos, resultando em maior adesão do paciente. "Álcoois gordos de cadeia longa, ácidos gordos de cadeia longa, e ésteres de ácidos gordos de cadeia longa" tal como é aqui utilizado deve ser entendido como englobando os álcoois gordos e ácidos gordos que possuem um corpo de carbono linear ou ramificada tendo 8 ou mais átomos de carbono, e ésteres dos mesmos, ou seja, ésteres de ácidos gordos possuindo uma parte de ácido ramificado ou linear que tem 8 ou mais átomos de carbono ou com um radical de álcool ramificado ou linear que tem 8 ou mais átomos de carbono. "Substancialmente livre de álcoois de cadeia longa, gordas, ácidos gordos de cadeia longa, e ésteres de ácidos gordos de cadeia longa" tal como aqui utilizados deverão ser entendidos para significar que compreende álcoois gordos, ácidos gordos e/ou ésteres de ácidos gordos numa quantidade total de menos do que cerca de 0,l%wt. A invenção proporciona assim uma formulação transdérmica ou transmucosa que compreende 2%wt de testosterona, C a C alcanol, poliálcool e éter de monoalquilo de dietileno glicol, tal como definido acima, em que a referida formulação é substancialmente livre de álcoois gordos de cadeia longa, cadeia longa de ácidos gordos de cadeia, e ésteres de ácidos gordos de cadeia longa.
Numa forma de realização de um transdérmico ou transmucosa formulação da invenção compreende ainda, pelo menos, uma de um agente gelificante, um agente neutralizante, um agente quelante e um solvente ou quaisquer combinações dos mesmos.
Por exemplo, numa forma de realização de um transdérmico ou transmucosa formulação da invenção compreende 2%wt de testosterona, C2 a C4 alcanol, poliálcool, éter de monoalquilo de dietileno glicol e um agente de gelificação. Numa outra forma de realização de um transdérmico ou transmucosa formulação da invenção compreende 2%wt de testosterona, alcanol C2 a C4, poliálcool, éter de monoalquilo de dietileno glicol, agente de gelificação e agente de neutralização. Numa outra forma de realização de um transdérmico ou transmucosa formulação da invenção compreende 2%wt de testosterona, alcanol C2 a C4, poliálcool, éter de monoalquilo de dietileno glicol, agente gelificante, agente de neutralização e do agente quelante. Ainda noutra forma de realização de um transdérmico ou transmucosa formulação da invenção compreende 2%wt de testosterona, alcanol C2 a C4, poliálcool, éter de monoalquilo de dietileno glicol, agente gelificante, agente de neutralização, o agente quelante e solvente.
Prevê-se que uma formulação da invenção compreende C2-C4 alcanol em uma quantidade entre cerca de 5 - 50%wt (por exemplo, cerca de 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50%wt), poliálcool numa quantidade entre cerca de 1 - 30%wt (por exemplo cerca de 1, 2, 3, 4 , 5, 10, 15, 20, 25, 30%wt), éter de monoalquilo de dietileno glicol numa quantidade de entre cerca de 0,2 - 25%wt(por exemplo cerca de 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 , 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 9.0, 10.0, 15, 20, 25%wt) , agente de gelificação numa quantidade entre cerca de 0,05 - 4%wt (por exemplo, cerca de 0,05, 0,06, 0,07 , 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0.5,0.6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,5, 2, 2,5, 3 3.5, 4%wt), agente de neutralização, em uma quantidade entre cerca de 0,05-l%wt(por exemplo, cerca de 0,05, 0,06, 0, 07, 0, 08, 0, 09, 0, 1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0, 6, 0,7, 0, 8, 0,9, l%wt) e um agente quelante numa quantidade entre cerca de 0,001-5,0%wt(por exemplo, cerca de 0,001, 0,002, 0,003, 0, 004, 0,005, 0, 006, 0, 007, 0, 008, 0, 009, 0, 01, 0,02, 0,03, 0, 04, 0,05, 0, 06, 0, 07, 0, 08, 0, 09, 0, 1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6 , 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4, 4.5, 5,0%wt).
Uma "penetração de sistema intensificador" tal como aqui utilizado deve ser entendido como incluindo C2 a C4 alcanol, poliálcool e monoalquilo éter de dietileno glicol, que, em conjunto, qualitativamente e/ou quantitativamente aumentar a absorção e/ou penetração de testosterona de uma formulação do invento através de uma pele ou da mucosa da membrana de um mamífero administrado com a referida formulação (em comparação com a administração transdérmica de testosterona sem penetração do sistema intensificador) . 0 termo "C2 a C4 alcanol", tal como aqui utilizado deve ser entendido para abranger um ou mais alcanos C2 a C4 substituído com um grupo hidroxi (-0H).
Numa forma de realização, um alcanol utilizado por uma formulação selecionada da presente invenção é um ou mais de entre o grupo que consiste em etanol, isopropanol e n-propanol. Numa outra realização, o referido alcanol é etanol. Numa outra realização, o referido alcanol é etanol presente numa quantidade de cerca de 44,0%wt numa formulação do invento.
Em algumas formas de realização de um alcanol é também utilizado por uma formulação da presente invenção (tal como, por exemplo, etanol) como solvente primário para a testosterona numa formulação do invento. A quantidade do alcanol deve ser suficiente para pelo menos solubilizar completamente a testosterona. Além disso, os alcanóis, tais como o etanol, são conhecidos por serem eficientes melhoradores de permeio da pele que atuam através da extração de lípidos polares do estrato córneo e, consequentemente, aumentar a partição para numerosas substâncias medicamentosas. No entanto, como demonstrado aqui a seguir (ver exemplo 1), os inventores da presente invenção constataram que a fim de aumentar a penetração de uma formulação da invenção, o referido alcanol (por exemplo etanol) podem estar presentes numa formulação da invenção, em quantidades de até 50%wt, e numa forma de realização particular, numa quantidade de até 44% wt.
Em alqumas formas de realização, a formulação da invenção compreende alcanol numa mistura hidro alcoólica com água.
No contexto da presente invenção, o termo "poliálcool” tal como aqui utilizado deve ser entendido para abranger um ou mais de um alcano em C2 a Ce ou C2 a Ce alquino, substituído com dois ou mais grupos hidroxilo.
Em algumas formas de realização, um poliálcool compreende uma formulação da invenção é selecionado de um ou mais de entre o grupo que consiste em etileno glicol, propileno glicol, butileno glicol, e hexileno glicol. Em uma forma de realização de um poliálcool que compreende uma formulação da invenção é o propileno glicol. Numa outra forma de realização de uma formulação da invenção que compreende propileno glicol numa quantidade de cerca de 20,0%wt. 0 termo "éter de monoalquilo de dietileno glicol", tal como aqui utilizado deve ser entendido para abranger um ou mais glicóis de dietileno substituídos com um alquilo Ci a Ce de éter de alquilo.
Numa forma de realização, éter de monoalquilo de dietileno glicol compreendido numa formulação da invenção é um ou ambos de éter mono etílico de dietileno glicol (DGME) e éter mono metílico de dietileno glicol. Numa outra forma de realização, uma formulação da invenção compreende o éter mono etílico de dietileno glicol. Em ainda outra forma de realização, uma formulação da invenção compreende éter mono etílico de dietileno glicol numa quantidade de cerca de 5,0%wt. 0 termo "agente de gelificação" tal como aqui utilizado deve ser entendido para abranger qualquer agente capaz de alterar a viscosidade de uma formulação. Um agente gelificante utilizado numa formulação da invenção pode ser selecionado de um ou mars do grupo que inclui: carbómero, carboxi etileno ou ácido poliacrílico, tais como carbómero ou 980NF Carbopol (CARBOPOL ™ 980 NF) ou 940 NF, 981 ou 941 NF, 1382 ou 1342 NF, 5984 ou 934 NF, ETD 2020, 2050, 934P NF, 971P NF, 974P NF, Ultrez 10 NF, Pemulen TR-1 de NF ou TR-2 NF e Noveon AA-1 USP, derivados de celulose, tais como etil celulose (EC ) , hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), etil-hidroxietilcelulose (EHEC), carboxi metilcelulose (CMC), hidroxipropilcelulose (HPC) (Klucel graus diferentes), hidroxietilcelulose (HEC) (graus Natrosol), HPMCP 55, e Methocel graus, gomas naturais, tais como árabe, xantana, goma de guar e alginatos, derivados de polivinilpirrolidona como Kollidon graus, copolimeros de polioxietileno-polioxipropileno, tais como Lutrol F graus 68 e 127, quitosano, álcoois polivinilicos, pectinas, graus de veegum. Uma amina terciária, tal como a trietanolamina ou trolamina, podem ser incluidas para espessar e neutralizar o sistema.
Numa forma de realização, o agente gelificante que compreende uma formulação do invento é um carbómero. Carbómero refere-se a uma classe de homo polímeros de ácido acrílico com um peso molecular elevado, que são reticulados com qualquer um dos vários éteres poliálcool de alilo. Os exemplos não limitativos de carbómeros são o carbómero 940, carbómero 973, carbómero 980NF, e carbómero C981 NF (em que o algarismo indica o peso molecular médio das cadeias de polímero). Numa forma de realização particular, o agente gelificante compreendido numa formulação do invento é C980NF de carbómero. Ainda noutra forma de realização, o agente gelificante compreende uma formulação do invento e é C980NF carbómero numa quantidade de l,20%wt. 0 termo "agente neutralizante" tal como aqui é utilizado deve ser entendido como para abranger um ou mais agentes capazes de neutralizar um componente ácido ou de base de uma formulação do invento, a fim de conseguir uma formulação estável e homogénea. Exemplos não-limitativos de um agente neutralizante incluem: dietilamina, di-isopropilamina, uma amina ternária tal como trietanolamina ou trometamina, tetra hidroxi propil etileno diamina, e substâncias alcalinas, tais como KOH ou solução de NaOH. Por exemplo, a neutralização dos geles hidra alcoólicos contendo polímero de carbómero podem ser realizados utilizando bases diferentes. 0 sal do polímero de carbómero deve ser dilatável no sistema solvente, caso contrário irá precipitar e nenhum efeito de espessamento irá ocorrer. Trietanolamina pode ser usado em geles hidra alcoólicos com álcool até 50%.
Numa forma de realização, um agente de neutralização compreendido numa formulação do invento é de trietanolamina (também trolamina chamado permutavelmente). Numa outra forma de realização, um agente de neutralização compreendido numa formulação do invento é a trietanolamina numa quantidade de cerca de 0,35%wt. Esta concentração de trietanolamina (0,35%wt) numa formulação da invenção fornece um nível de pH de entre cerca de 5,6 a cerca de 6, 8. O termo "agente quelante", tal como aqui utilizado deve ser entendido para englobar um ou mais agentes que complexa e segrega vestígios residuais de catiões polivalentes livres susceptíveis de provocar a degradação física da matriz do gel (causando assim a perda de viscosidade e degradação da formulação). Os agentes quelantes fornecem uma estabilidade física melhor e mais robusta de uma formulação da invenção.
Numa forma de realização, um agente quelante compreendido numa formulação da invenção é o ededato disódico. Noutras formas de realização, um agente quelante compreendido numa formulação da invenção é o ededato de disódico numa quantidade de cerca de 0,06%wt.
Tal como aqui utilizado, o termo "solvente" pode abranger qualquer tipo de solvente adequado para uso numa formulação transdérmica ou transmucosa da invenção, e pode ser o mesmo ou diferente de qualquer outro componente de uma formulação da invenção, como acima indicado de uma forma pormenorizada.
Numa forma de realização, um solvente composto numa formulação do invento é a água.
Numa forma de realização da invenção, a formulação transdérmica ou transmucosa compreende: 2%wt de testosterona, 44,0%wt de etanol, 20,0%wt de propileno-glicol, e 5,0%wt de éter mono etílico de dietileno glicol, em que a referida formulação é substancialmente livre de álcoois de cadeia longa gordos, ácidos gordos de cadeia longa, e ésteres de ácidos gordos de cadeia longa.
Numa forma de realização, a formulação transdérmica ou transmucosa compreende: 2%wt de testosterona, 44,0%wt de etanol, 20,0%wt de propileno glicol, 5,0%wt de éter mono etílico de dietileno-glicol, l,20%wt de carbómero, 0,35%wt de trietanolamina, 0,06%wt de ededato disódico e água (q.s.), em que a referida formulação é substancialmente livre de álcoois gordos, ácidos gordos de cadeia longa, e ésteres de ácidos gordos de cadeia longa.
Numa outra forma de realização, a formulação transdérmica ou transmucosa consiste de 2%wt de testosterona, 44,0%wt de etanol, 20,0%wt de propileno glicol, 5,0%wt de éter mono etílico de dietileno-glicol, l,20%wt de carbómero, 0,35%wt de trietanolamina, 0,06%wt de ededato disódico e água (q.s.) .
Numa forma de realização específica, o carbómero é C980 NF. Numa outra forma de realização específica carbómero C980NF está presente numa quantidade de l,20%wt numa formulação do invento. A presente invenção proporciona assim um sistema transdérmico de permeação de reforço avançado, que compreende uma combinação de solvente volátil (por exemplo etanol) e co solventes não voláteis (por exemplo, propileno glicol e, por exemplo, dietileno glicol mono etilo éter), embutido numa matriz de gel aquoso de polímero acrílico.
Em algumas formas de realização de uma formulação da invenção compreende ainda pelo menos um agente de tamponamento, agente de hidratação, humectante, agente tensioativo, antioxidante, emoliente, ou tampão.
Em algumas outras formas de realização, uma formulação da invenção está sob a forma de um gel, loção, creme, spray, aerossol, pomada, emulsão, suspensão, sistema lipossomas, laca, emplastro, ligadura, comprimido bucal, pastilha, sublingual comprimido, supositório, forma de dosagem vaginal ou curativo oclusivo. Numa forma de realização particular, a formulação é um gel.
Em outra forma de realização, uma formulação da invenção está sob a forma de pelo menos uma das seguintes caracteristicas: uma formulação clara (invisível), uma formulação lavável em água, uma formulação de legal-para-o-toque, uma secagem rápida de formulação, uma formulação para barrar e uma formulação não-gorduroso.
Em algumas formas de realização a referida formulação está na forma de um gel. Em outras formas de realização, a referida formulação está na forma de um gel claro e invisível.
Em algumas formas de realização, a formulação da presente invenção é aplicada diretamente sobre a pele, por exemplo um gel, uma pomada ou um creme ou indiretamente através de um remendo, atadura, ou outro curativo oclusivo.
Uma formulação transdérmica do invento pode ser aplicada topicamente a qualquer parte do corpo, tal como para o peito, coxa, abdómen, ombro, braço superior, parte superior do tronco, costas, pescoço, pé, mãos, axila ou escroto. Numa realização, uma formulação da invenção é aplicada ao abdómen. Numa outra forma de realização, uma formulação da invenção é aplicada ao abdómen, uma vez por dia. Numa outra forma de realização, uma formulação da invenção é aplicada à parte superior do braço. Numa outra forma de realização, uma formulação da invenção é aplicada ao braço, uma vez por dia.
Numa forma de realização, uma formulação sob a forma de um gel é aplicado a uma área de pele de cerca de 100cm2 até cerca de 1500cm2, de modo que é aplicada por exemplo testosterona a cerca de 50 microgramas por centímetro quadrado de pele. A aplicação pode ser a de áreas alternadas do corpo como aplicações alternativas. Isto pode ser vantajoso para aliviar qualquer sensibilidade da pele à exposição repetida a componentes da formulação.
Uma formulação da invenção pode ser aplicada uma vez por dia, ou várias vezes por dia dependendo da condição do paciente.
Em algumas formas de realização, uma formulação da invenção é adaptada para administração transdérmica ou transmucosa de acordo com um agendamento (regime de dosagem) tendo uma periodicidade de uma vez selecionada a cinco vezes de dosagem por dia, uma dose semanal ou bissemanal de dosagem.
Em algumas formas de realização, a referida formulação é adaptada para uma administração uma vez por dia transdérmica ou transmucosa. Em outras formas de realização, a referida formulação é adaptada para uma vez por dia transdérmica ou administração transmucosa para o abdómen (ou uma sua porção) de um mamífero em necessidade do mesmo. Em ainda outras formas de realização, a referida formulação é adaptada para uma vez por dia transdérmica ou administração transmucosa para a parte superior do braço (ou uma sua porção) de um mamífero em necessidade do mesmo. A formulação da presente invenção pode ser utilizada para a administração de testosterona a um mamífero em necessidade da mesma que compreende a administração por via transdérmica na pele ou na mucosa da membrana de um mamífero de uma formulação da invenção. Prevê-se que a administração é para o tratamento de doenças e desordens associadas com a produção endógena de testosterona reduzida. A formulação da invenção pode ser utilizada para o tratamento de uma doença ou desordem associada com a produção endógena de testosterona reduzida, por via transdérmica para administração da pele ou da mucosa de membrana de um mamifero de uma formulação da invenção. A formulação da invenção pode ser utilizada para o tratamento de uma doença ou desordem associada com a produção reduzida de testosterona endógena num sujeito do sexo masculino, por via transdérmica a administração na pele ou da mucosa da membrana de um indivíduo do sexo masculino de uma formulação do invento compreendendo: 2%wt peso de testosterona, C2 a C4 alcanol, 20,0%wt de propileno glicol, e éter de monoalquilo de dietileno glicol, em que a referida formulação é substancialmente livre de álcoois gordos de cadeia longa, ácidos gordos de cadeia longa, e ésteres de ácidos gordos de cadeia longa. A formulação da invenção pode ser utilizada para o tratamento de uma doença ou desordem associada com a produção reduzida de testosterona endógena num sujeito do sexo masculino, por via transdérmica a administração na pele ou da mucosa da membrana de um indivíduo do sexo masculino de uma formulação do invento compreendendo: 2%wt de testosterona, C2 a C4 alcanol, 20,0%wt de propileno glicol, éter de monoalquilo de dietileno glicol, agente gelificante, agente de neutralização, o agente e o solvente quelante, em que a referida formulação é substancialmente livre de álcoois gordos de cadeia longa, ácidos gordos de cadeia longa, e ésteres gordos de cadeia longa.
Numa forma de realização específica, a formulação da invenção pode ser utilizada para o tratamento de uma doença ou desordem associada com a produção reduzida de testosterona endógena num sujeito do sexo masculino, por via transdérmica a administração na pele ou da mucosa da membrana de um indivíduo do sexo masculino de uma formulação que compreende 2%wt de testosterona, 44%wt de etanol, 20,0%wt de propileno glicol, 5%wt de éter mono etílico de dietileno-glicol, l,2%wt de carbómero, 0,35%wt de trietanolamina, 0,06%wt de edetate de disódico e água (q.s.) em que a referida formulação é substancialmente livre de álcoois gordos de cadeia longa, ácidos gordos de cadeia longa, e ésteres de ácidos gordos de cadeia longa.
Numa forma de realização específica, a formulação da invenção pode ser utilizada para o tratamento de uma doença ou desordem associada com a produção reduzida de testosterona endógena num sujeito do sexo masculino, por via transdérmica e administração na pele ou na mucosa da membrana de um indivíduo do sexo masculino de uma formulação do invenção que consiste em 2%wt de testosterona, 44%wt de etanol, 20,0%wt de propileno glicol, 5%wt de éter mono etílico de dietileno-glicol, l,2%wt de carbómero, 0,35%wt de trietanolamina, 0,06%wt de edetate disódico e água (q.s.).
Em outro aspeto, a invenção proporciona a formulação transdérmica ou transmucosa da invenção para uso no tratamento de uma doença ou desordem associada com a produção endógena de testosterona reduzida.
No âmbito das "doenças e desordens associadas com a produção endógena de testosterona reduzida" do invento deve ser entendido como englobando qualquer doença ou distúrbio que está diretamente ou indiretamente relacionado com uma condição de um mamifero em que a produção endógena da testosterona é tanto reduzida ou substancialmente inexistente ou encerrada.
Em uma forma de realização da invenção, as doenças e desordens associadas com a produção endógena da testosterona reduzida referem-se a desordens hormonais, tais como, por exemplo, hipogonadismo, disfunção sexual feminina, distúrbio sexual hipoativo, e insuficiência adrenal.
Em algumas formas de realização, a administração de uma formulação da presente invenção diminui a frequência de pelo menos um dos sintomas clínicos de uma doença ou desordem associada com a produção reduzida da testosterona endógena a ser tratado, tais como afrontamentos, suores noturnos, diminuição da libido, osteoporose e assim por diante.
Para os machos humanos, as doenças e desordens associadas com a produção endógena de testosterona reduzida podem levar a concentrações de testosterona no soro de menos do que uma concentração selecionada a partir de 500 ng/dL, 300 ng/dL, 100 ng/dL, 50 ng/dL, e 10 ng/dL. Tais condições incluem, mas não estão limitadas a hipogonadismo primário (falha testicular primária) e hipogonadismo secundário.
As principais causas de hipogonadismo primário incluem: anormalidade nos testículos, síndrome de Klinefelter, uma anomalia congénita dos cromossomos sexuais X e Y, testículos que não desceram, hemocromatose, altos níveis de ferro no sangue, lesões nos testículos, cirurgia de hérnia anterior, tratamento de câncer e envelhecimento normal.
As principais causas de tipo secundário de hipogonadismo masculino incluem: defeitos na glândula pituitária ligado ao cérebro que controla a produção de hormonas, a função testicular prejudicada (por vezes causadas por defeitos nas mensagens químicos da glândula pituitária para os testículos), doenças inflamatórias, e a utilização de certas drogas (tais como, por exemplo, medicamentos para o tratamento de distúrbios psiquiátricos e doenças de refluxo gastro esofágico e envelhecimento).
Adicionais "doenças e desordens associadas com a produção reduzida de testosterona endógena" são a deficiência de testosterona, infertilidade, impotência, diminuição do desejo sexual, fadiga, perda de energia, a depressão de humor, regressão das características sexuais secundárias, fraqueza muscular e osteoporose.
Numa forma de realização, a referida doença ou desordem associada com a produção endógena de testosterona é reduzida a hipogonadismo.
Em algumas formas de realização, uma formulação da invenção é administrada a um mamífero macho, a fim de proporcionar o referido mamífero com uma dosagem terapeuticamente eficaz de testosterona de cerca de 50 mg/dia, proporcionando assim a um sujeito do sexo masculino com uma concentração de soro isento de testosterona variando de, pelo menos, cerca de 300 a cerca de 1000 ng/dL.
Em adição ao acima indicado, uma formulação da presente invenção pode, em algumas formas de realização ser administrada a uma fêmea em necessidade do mesmo.
Em algumas formas de realização, uma fêmea submetida a tratamento com uma formulação da invenção pode ser de fértil idade ou mais velhos, nos quais a produção de andrógenos foi interrompida por causa da menopausa natural, procedimentos cirúrgicos, radioterapia, a ablação quimica do ovário ou a extirpação ou falência ovariana prematura. Além disso, a diminuição da testosterona endógena em indivíduos do sexo feminino pode ser atribuída a condições que suprimem a secreção de androgénio adrenal (isto é, stress agudo, anorexia nervosa, síndroma de Cushing, e pituitária insuficiência renal), as condições que podem diminuir a secreção de androgénio do ovário (ou seja, do ovário fracassado e o uso de doses farmacológicas de glucocorticoides) e doenças crónicas tais como doenças desperdiçando musculares como Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS).
Além disso, a redução dos níveis de testosterona em mulheres podem levar à disfunção sexual feminina (FSD) resultando em sintomas clínicos, tais como falta de desejo sexual, excitação ou lazer, baixo consumo de energia, redução da sensação de bem-estar e osteoporose. Portanto, alguns dos resultados da utilização de uma formulação da invenção para tratar FSD, em indivíduos do sexo feminino pode incluir um ou mais dos seguintes: aumento da energia, o aumento da sensação de bem-estar, diminuição da perda de cálcio dos ossos, e um aumento da atividade sexual e desej o.
Em mulheres pré-menopausa, o total de concentrações de testosterona no plasma variam geralmente 15-65 ng/dL (testosterona livre em mulheres pré-menopausas é de aproximadamente 1,5 a 7 pg/mL) e flutuam durante o ciclo menstrual, com picos de androgénio concentração correspondente aos dos estrogénios no plasma nas fases pré- ovulatória e lútea o ciclo. Nos anos que antecederam a transição pós-menopausa, os niveis de andrógenos circulantes começam a diminuir como resultado de reduções relacionadas com a idade da secreção tanto do ovário e adrenal. Há relatos nos estudos que 24 horas significam os niveis de testosterona plasmática em mulheres na pré-menopausa normais em seus 40 anos são metade do que as mulheres em seus mais de 20 anos. Tem sido geralmente aceite, no entanto, que as mulheres com deficiência em androgénios tem no total níveis de testosterona no plasma inferior a 25 ng/dL (com menos de 50 anos de idade) ou inferior a 20 ng/dL (maior do que ou igual a 50 anos-idade) , enquanto as mulheres castradas podem ter no total dos níveis de testosterona no plasma inferior a 10 ng/dL.
Em algumas formas de realização de uma formulação do invento é administrada a uma fêmea, a fim de fornecer-lhe uma dose diária terapeuticamente eficaz de testosterona de cerca de 1 mg a cerca de 3 mg. Em algumas formas de realização de uma formulação do invento proporciona um indivíduo do sexo feminino, com uma concentração total no soro de testosterona a partir de, pelo menos, cerca de 15 a cerca de 55 ng/dL, ou uma concentração sérum de testosterona livre a partir de cerca de 2 a cerca de 7 pg/mL.
Em algumas formas de realização de um método da invenção, uma formulação da presente invenção é administrado em combinação com um outro tratamento, tal como, mas não limitados a, terapia de substituição de estrogénios (ERT), ou qualquer outro medicamento ou tratamento não-médico. Tal administração de outras terapias podem ser aplicadas antes da administração de uma formulação da invenção, após a administração de uma formulação do invento, ou em simultâneo com a administração de uma formulação da invenção, ou qualquer outro programa de tratamento prescrito por um prestador de cuidados de saúde.
Num aspeto adicional, o invento proporciona um kit que compreende, pelo menos, um recipiente que compreende uma formulação do invento, e instruções para utilização dos mesmos.
Em algumas formas de realização, um kit da presente invenção compreende um recipiente, que está adaptado para distribuir uma quantidade medida pré-determinada da referida formulação.
EXEMPLOS A invenção é ainda descrita nos exemplos seguintes, que não são de forma alguma a intenção de limitar o âmbito da invenção como reivindicado. EXEMPLO 1: Preparação de formulações de gel de testosterona a l%wt e 2%wt 0 peso l%wt (comparativo) e 2%wt (de acordo com a invenção) formulações de testosterona foram preparados por métodos conhecidos na arte, tal como esquematicamente mostrado na Figura 1. A preparação foi realizada em ambiente controlado sob vácuo e continuo azoto, cobrindo com controlo de temperatura num misturador planetário de aço inoxidável. A Tabela 1 demonstra a preparação de um lote de 10 kg de uma formulação em gel em peso de testosterona l%wt. A Tabela 2 demonstra uma preparação em lotes de 10kg de uma formulação de gel de testosterona de 2%wt.
Todas as experiências que se seguem foram realizadas utilizando formulações preparadas essencialmente como descrito no Exemplo 1. A. NOS EXEMPLOS IN VITRO Protocolo Geral e Medidas
Todas as experiências in vitro foram realizadas utilizando pedaços de pele fresca (orelha de porco, pele humana) montado no tipo Franz células de difusão vertical padrão (Hanson Research Inc.)· A carga de droga foi de aproximadamente 5.6 mg gel/cm2 (como por OCDE orientação n° 28, Paris, Dezembro de 2000) , exceto de outro modo indicado. A temperatura foi mantida a 35°C durante toda a duração do estudo de permeação da pele (24 horas).
Quantidades de drogas acumuladas permeadas ao longo de 24 horas (mg/cm2) foram determinadas por técnicas de cromatografia liquida de alta pressão.
Exemplo 2: Efeito da concentração de álcool na penetração de testosterona A Tabela 1 abaixo proporciona as formulações utilizadas para avaliar o efeito dos niveis de alcanol na penetração e uma formulação de testosterona.
As Figs. 2A-2B mostram o perfil acumulado da penetração (perfil cinético absoluto, Fig. 2A) e o fluxo do fármaco (Fig.2B) de testosterona. Estes resultados sugerem que não há necessidade de aumentar a concentração de etanol a partir de 50%wt, um nivel acima do qual o aumento da concentração de etanol não resulta na melhoria da penetração da pele. Além disso, os niveis de etanol superiores a cerca de 50% w/w podem causar efeitos secundários graves, tais como a sensibilização da pele (pele seca, vermelhidão e prurido), especialmente nos casos em que a aplicação tópica é crónica, e.g. uma vez por dia durante vários meses a vários anos.
Exemplo 3: Efeito do sistema intensificador de penetração
Diferentes concentrações dos componentes do sistema intensificador de permeação (compreendendo etanol, propileno glicol e DGME) composta em formulações da invenção foram testados para a absorção máxima otimizado de testosterona através da pele. As Tabelas 4 e 5 abaixo listam as formulações testadas. Estas formulações foram comparadas com a absorção observada para o ANDROGEL® produto.
Na pele in vitro de permeação estudos #1-6 são mostrados nas Figs. 3 a 8 e também estão resumidos nas Tabelas 5 e 6 abaixo:
Os resultados do estudo in vitro #1 (Figs. 3A-3B e Tabelas 5 e 6) mostram que a 1% de concentração de testosterona (Tabela 4, lote 3), a penetração do sistema de formulação reforçou e permitiu uma penetração na pele de testosterona, que é 2.4- vezes maior do que a penetração na pele de ANDROGEL® (Tabela 4, lote 1) . Dobrar a força de testosterona (de 1% em peso a 2% Tabela 4, lote 4) conduziu a um aumento adicional de 2,3 vezes da penetração na pele de testosterona.
Os resultados do estudo in vitro #2 (figs. 4A-4B e as Tabelas 5 e 6) mostram que o uso de um sistema intensificador de penetração (Tabela 4, lotes 2 e 4), como acima definido, proporciona melhores resultados de penetração na pele em comparação com o ANDROGEL® (Tabela 4, lote 1) . A duplicação da força de testosterona a partir de l%wt 2%wt e a diminuição da concentração do alcanol (a partir de 47,5%wt no lote 2 a 44%wt no lote 3) forneceu resultados melhorados de penetração.
Os resultados de estudos in vitro #3-6 (Figs. 5 - 8 e
Tabelas 5 e 6) mostram que o uso de um sistema intensificador de penetração (Tabela 4, lote 3) tal como definido anteriormente neste documento proporciona melhores resultados de penetração na pele em comparação com o ANDROGEL® (lote 1) . A duplicação da força de testosterona (de l%wt no lote 3 a 2%wt no lote 4) fornece resultados melhorados de fluxo instantâneo de testosterona (Tabela 6 e as Figs. 5B, 6B, 7B e 8B) .
Exemplo 4: Efeito do volume da dose sobre a penetração de testosterona
As seguintes formulações foram testadas in vitro para a penetração de testosterona:
Gel de testosterona a 1%, gel de 10 mg (0,1 mg de testosterona) aplicado por célula (comparativa).
Gel de testosterona a 1%, gel de 20 mg (0,2 mg de testosterona) aplicado por célula (comparativo).
Gel de testosterona a 2%, gel de 10 mg (0,2 mg de testosterona) aplicado por célula (de acordo com a invenção).
Todas as formulações continham os seguintes componentes adicionais: 44,0%wt de etanol, 20,0%wt de propileno glicol, 5,0%wt de éter mono etilico de dietileno glicol, 1,20 %wt de carbómero C980 NF, 0,35%wt de trietanolamina, 0,06%wt de ededato disódico e água (q.s.).
Cada uma das formulações de teste foi testada em 4 repetições (4 dadores de pele diferentes). Em geral, amostras de pele foram usadas doze. A espessura de cada amostra foi medida com um micrómetro. As amostras foram, por conseguinte, montadas sobre células de difusão de Franz de vidro vertical com um compartimento recetor de cerca de 7,5 mL, de um compartimento dador de 3,0 mL e uma área de difusão de 1,77 cm2.
Salina tamponada com fosfato (PBS) a pH 7,4 com adição de 2% w/v de oleto-20, i.e. éter oleico de polioxietileno-glicol (VOLPO™ 20 ou BRIJ™ 98, agora BRIJ™ 020), foi utilizada como solução recetora, mantida a 35°C durante todo o estudo, e agitou-se a 600 RPM. 0 estudo foi realizado utilizando um amostrador automático Microette ®. 2 horas depois da pré-incubação das amostras da pele com a solução do recetor, e a avaliação da integridade por evaporométrica, cerca de lOmg (5,65 mg/cm2) ou 20 mg (11,3 mg/cm2) da formulação testada foi aplicada com a ponta de uma seringa de plástico no êmbolo e cuidadosamente espalhada sobre a superfície da difusão. A difusão da droga foi deixada em condições não ocluídas durante 24 horas. Amostras de solução recetora (1,2 ml) foram removidas após 9 horas, 14 horas, 19 horas e 24 horas (após compartimento recetor 0,8 ml de escorvamento). As amostras foram recolhidas em frascos de vidro âmbar de 2 mL de HPLC de pré-selados com septo de cravar-tampões e pré-carregada com 10 mL de uma solução de ácido trifluoroacético (TFA) a 10%. Em seguida, as amostras foram transferidas em micro tubos Eppendorf, e foram centrifugadas a 13500 rpm (SIGMA 2-16 P centrífuga) durante 10 minutos. Cada sobrenadante (0,9 mL) foi transferido de um frasco de vidro âmbar de 2 mL de HPLC. A análise das amostras foi realizada por HPLC. A Figura 9 mostra que 2% da amostra foi fornecida por permeação da pele superior de testosterona em comparação com a amostra 1% quando mantendo a mesma carga de gel por unidade de área (5.6mg/cm2): (i) a quantidade acumulada da testosterona permeada absoluta depois de 24 horas foi de 1,6 vezes maior (3.227mg /cm2 em comparação com 2,06 mg/cm2) com a amostra simples de 2%; (ii) o fluxo de testosterona instantânea máxima foi de 1,7 vezes maior (0.209mg/cm2 contra 0.123mg/cm2) com a amostra simples de 2%; (iii) o fluxo instantâneo de testosterona em 24 horas foi de 1,9 vezes maior (0,130 mg/cm2 contra 0.070mg/cm2) com a amostra simples de 2%; A Figura 9 mostra ainda que duplicando a quantidade de T de Gel de 1% aplicado por cm2 de cerca de 5,6 mg/cm2 a cerca de 11,2 mg/cm2, ou seja, quando duplicando a quantidade de testosterona aplicada por cm2 de cerca de 56 yg/cm2 a cerca de 112 yg/cm2, o montante acumulado absoluto de testosterona permeada após 24 horas quase que triplicou (6,11 yg/cm2 contra 2,06 yg/cm2) . A Figura 10 mostra que o fluxo máximo de penetração de testosterona durante o carregamento de 10 mg da amostra 2% aplicada sobre 1.77cm2 (2% de testosterona/5.6mg/cm2) foi obtida depois de 19 horas, enquanto que o fluxo máximo de penetração de testosterona durante o carregamento 20mg da amostra 1% aplicado sobre 1.77cm2 (1% de testosterona/ ll,2mg/cm2) foi obtido após 14 horas. Isto foi tanto mais surpreendente porque a Figura 10 também mostra que o aumento da carga de testosterona da amostra 1% de 5.6yg/cm2 a ll,2yg/cm2, não afetou o tempo em que o fluxo instantânea máxima ocorreu (14 horas).
Exemplo 5: Efeito da concentração de Propileno Glicol na penetração de testosterona
As seguintes formulações foram testadas in vitro para a penetração de testosterona:
Gel de testosterona a 1%, contendo 15% em peso de propileno-glicol (comparativo).
Gel de testosterona a 1%, contendo 20% em peso de propileno-glicol (comparativo).
Gel de testosterona a 2%, contendo 15% em peso de propileno-glicol (de acordo com a invenção).
Gel de testosterona a 2%, contendo 20% em peso de propileno-glicol (de acordo com a invenção).
Todas as formulações continham os seguintes componentes adicionais: 44,0%wt de etanol, 20,0%wt de propileno glicol, 5,0%wt de éter mono etilico de dietileno-glicol, l,20%wt de carbómero C980 NF, 0,35%wt de trietanolamina, 0,06%wt de ededato disódico e água (q.s.).
Cada formulação teste foi testada em 3 repetições (3 doadores de pele diferentes) . Em geral, amostras de pele foram usadas doze vezes. O protocolo de teste foi idêntico como descrito no Exemplo 4. A Figura 11 mostra que cumuladas entregas de testosterona através da pele após 24 horas era 1,225) yg/cm2 com gel de testosterona a 1% contendo 15% em peso de propileno glicol em relação 0,743 yg/cm2 com testosterona a 1% contendo 20% em peso de propileno-glicol. A Figura 11 mostra, surpreendentemente, que a maior parte da mesma, aumentando a concentração de propileno glicol desde 15%wt, até 20%, respetivamente, no gel de testosterona 2%wt levou a um aumento inesperado da entrega acumulado de testosterona através da pele após 24 horas: 1,877 yg/cm2 em comparação com 2,371 yg/cm2, respetivamente.
B. NOS EXEMPLOS VIVOS
Exemplo 6: Estudo in vivo de formulações transdérmicas de testosterona em machos humanos
As formulações de gel de testosterona produzidas essencialmente como descrito no Exemplo 1, foram avaliadas in vivo como se segue. Os objetivos do estudo in vivo foram para determinar a biodisponibilidade relativa, perfil farmacocinético e avaliar a segurança e tolerabilidade de formulações de gel de testosterona transdérmicas compreendendo 1% e 2% de testosterona após administrações transdérmicas únicas e repetidas para homens saudáveis, durante 7 dias após a administração repetida, em comparação com TESTOGEL/ANDROGEL® (contendo gel de testosterona a 1% para aplicação transdérmica, fabricado por Laboratories Besins Internacional).
Dez (10) indivíduos do sexo masculino saudáveis foram incluidos no estudo, 18-45 anos de idade. O estudo incluiu três periodos aleatórios de tratamento de 7 dias cada, com um periodo de lavagem-fora 6-9 dias entre, como segue: - Período de Tratamento A: a um sujeito foi administrado o gel em peso de testosterona a 1% (comparativo),
Período de Tratamento B: ao mesmo sujeito foi administrado o gel de testosterona em peso 2% (de acordo com a invenção), - Período de Tratamento C: o mesmo assunto foi administrado com ANDROGEL® (comparativo).
Antes da inclusão no estudo, todos os indivíduos foram submetidos a exame físico geral, incluindo sinais vitais, 12-ECG e avaliação laboratorial, incluindo hematologia, química clínica (incluindo PSA), hemóstase e urinálise. Para assegurar que os indivíduos tinham níveis baixos de <1 ng/mL de testosterona endógena, os indivíduos receberam duas doses (3,75 mg) de GnRH agonista DECAPEPTYL N®, de modo a suprimir a produção endógena de testosterona. DECAPEPTYL N® (triptorelin de 3,75 mg de 1 mês de depósito) foi fornecido como uma seringa precheia com o pó de 1 mL de solvente para suspensão. DECAPEPTLY N® foi suspenso em 1 ml, dando uma concentração de 3,75 mg/mL dos quais 1 mL foi injetado no músculo glúteo. A primeira dose de DECAPEPTLY N® foi administrado no dia - 21 e a segunda dose foi administrada 28 dias mais tarde, isto é, no dia 8 do primeiro período do tratamento.
Os assuntos vieram para as residências nos dias 1 e 7 em cada período de tratamento. Em adição, os indivíduos vieram para visitas ambulatórias nos dias 3 a 6. Entre os períodos de tratamento, houve um período de lavagem fora de 6-9 dias. Uma visita de acompanhamento foi realizada 14 dias depois do último período de tratamento para assegurar que o nível de testosterona voltou ao normal. LH foi medido no dia -1 e nos dias 1 a 8 em cada período de tratamento, a fim de se detetar se qualquer assunto da requlação por diminuição escapou durante o tratamento.
Uma dose de 5q de gel de testosterona a 1%, numa dose de 2,5g de gel de testosterona a 2% ou 5g de ANDROGEL®, foi administrada em cada período de tratamento, para a mesma área de 1000 cm2 de uma vez por dia no abdómen durante 7 dias em cada período de tratamento. A dose foi aplicada à área até que o gel foi completamente absorvido. O local de aplicação foi deixado a secar antes ser coberto com roupas.
As amostras de sangue/soro foram coletadas da seguinte maneira em cada período de tratamento em:
Dia 1: Pré-dose (0) (i.e., antes da administração da primeira dose) e, subsequentemente, 2, 4, 6, 8, 12, e 16 horas após a primeira dose.
Dias 2-6: Pré dose única Dia 7:
De pré-dose, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 24, e 48 (dia 8) horas após a última administração. A concentração de testosterona nas amostras de soro foi quantificada utilizando métodos conhecidos, utilizando extração líquida suportada por quantificação por cromatografia líquida de desempenho ultra elevado com deteção por espectrometria de parâmetros de massa (UPLC-MS/MS).
Farmacocinéticas (PK) foram estimados utilizando análise não compartimentais. Parâmetros farmacocinéticos foram calculados com base em medições do dia 1 ao dia 2 e, a partir do dia 7 ao dia 8. Parâmetros PK AUCi e Cmax foram comparados entre os grupos de tratamento utilizando um modelo ANOVA para os valores de transformação logarítmica. A razão entre os parâmetros farmacocinéticos foi estimada juntamente com limites de confiança de 90%. A análise de testosterona e rádio rotulado 2H3-testosterona foi levada a cabo usando um sistema UPLC-MS/MS. A Tabela 7 abaixo apresenta a média e o padrão de desvio (SD) in vivo de testosterona resultados de concentração de l%wt e formulações de gel de testosterona 2%wt e de ANDROGEL. A Tabela 8 mostra os resultados de Cmax e AUCt para as duas formulações testadas e ANDROGEL.
Tabela 7 - In vivo, as concentrações de testosterona (ng/dl) por l%wt e 2%wt e formulações ANDROGEL®
Tabela 8 - valores de PK de dose final (s.s.)
Os dados apresentados mostram que a formulação de 2% fornece níveis plasmáticos mais prolongados e controlados ao longo de todos os pontos de tempo com valores de Cmax menos significativa. Além disso, o gel de testosterona a 2% fornece menos variabilidade obtida relativa ao julgado pela SD. A Figura 12 mostra o perfil de plasma, em estado estacionário ao dia, nos machos regulados de deslocamento para os dois de testosterona das formulações de gel testados após a última administração, isto é, 168 horas até 192 horas (ver Tabela 7) com cada formulação. Os níveis de testosterona no plasma após a administração diária de 2.5g de gel de testosterona a 2% (50mg de testosterona por dia) durante sete dias demonstraram ser mais controlados com menos flutuações do que os níveis plasmáticos de testosterona após administração diária de 5g de gel de testosterona a 1% (50mg de testosterona diária). A Figura 12 mostra o perfil de plasma em estado estacionário ao dia nos machos regulados para as duas formulações testadas de gel e de testosterona após a última administração isto é, 168 horas até 192 horas (ver Tabela 7) com cada formulação. Os níveis de testosterona no plasma após a administração diária de 2,5g de gel de testosterona a 2% (50mg de testosterona por dia) durante sete dias demonstraram ser mais controlada com menos flutuações do que os níveis plasmáticos de testosterona após administração diária de 5g de gel de testosterona a 1% (50mg diária de testosterona).
Além disso, o valor de pico (Cmax) verificou-se ser inferior para o gel de testosterona 2%wt para o gel de testosterona a 1%. A variabilidade in vivo de Cmax foi menos pronunciada para o gel em peso de testosterona 2% do que para o gel em peso de testosterona 1% (RSD de 31,0% versus 47,3%: ver Tabela 8), enquanto que a variabilidade in vivo de AUCt foi semelhante para ambas as forças de gel de testosterona (cerca de 36%).
Assim, a administração de gel de testosterona 2%wt resultou num nível de plasma de testosterona mais regulado com menos variações, em comparação com a administração de gel de testosterone a l%wt. Assim, um peso de gel de testosterona a 2% proporcionou um efeito terapêutico mais estável, resultando em menos efeitos colaterais do que a testosterona de gel de l%wt.
Exemplo 7 A fim de atingir os niveis de plasma equivalentes, tal como conseguido com uma dose diária de 10 gramas de 1% ANDROGEL®, foram necessários cerca de 5,4 gramas de gel de testosterona a 1% ou cerca de 3,7 gramas de 2%wt de gel de testosterona do invento foram necessários. A Figura 13 demonstra a diferença na quantidade de volume da formulação transdérmica de testosterona a ser aplicada quando se utiliza gel de testosterona a 1% em relação ao peso de gel de testosterona a 2%.
Os dados acima mostram que, para uma dada dose diária de testosterona (por exemplo, 50 mg) , a administração diária de 2%wt de gel de testosterona proporciona vantagens superiores em relação à utilização do gel em peso de testosterona 1%, tal como as anteriores conduzem a perfis de plasma mais suave juntamente com uma dose de formulação inferior e reduzindo a frequência da dosagem, por conseguinte, para um perfil de atividade/segurança melhorada para o paciente em necessidade do mesmo.
As formulações do invento, assim, demonstram um volume de administração vantajosa uma vez por dia. Tais resultados do volume da administração vantajosa num tempo de administração encurtado, numa diminuição da quantidade de testosterona não absorvido deixado sobre a pele de um sujeito, numa diminuição da exposição do meio circundante para a testosterona, e a um risco diminuído da testosterone aos processos de degradação. Consequentemente, as formulações do invento foram mostradas para entregar quantidades terapêuticas de testosterona por um regime de dosagem conveniente e simplificado.
Exemplo 8: A fase 2 de rótulo aberto, o estudo de escalonamento da dose sequencial para avaliar a eficácia, farmacocinética e segurança dos três volumes da formulação em gel transdérmico de testosterona que compreende 2% de testosterona em hipogonadismo em machos.
Os principais objetivos do estudo foram para determinar a farmacocinética da testosterona total após 10 dias de tratamento com cada um dos três volumes - 1,25, 2,50 e 3,75 mL - de formulação em gel transdérmico de testosterona que compreende 2% de testosterona (produzida essencialmente como descrito no Exemplo 1), em machos com hipogonadismo e para determinar os tratamentos para restabelecer a testosterona do intervalo fisiológico normal do sexo masculino (que é de cerca de 298 a 1043 ng/dL para a testosterona total).
Os três volumes de - 1,25, 2,50 e 3,75 ml- de formulação de gel de testosterona transdérmico compreendendo 2% de testosterona são, respetivamente, equivalente a 23, 46 e 70 mg de testosterona e a 1,15, 2,3 e 3,45 gramas de gel.
Os objetivos farmacocinéticos secundários do estudo foram para determinar a cinética de uma única dose de 2,50 ml de formulação de gel de testosterona transdérmico compreendendo 2% de testosterona (produzido essencialmente como descrito no Exemplo 1) aplicado a três locais diferentes: coxa, abdómen e ombro.
Na primeira parte do estudo, os pacientes receberam aplicações individuais sequenciais de 2,50 mL de gel aplicado na coxa, abdómen e ombro/braço interior. As amostras de plasma foram recolhidas a intervalos de (antes da dose e 2, 4, 6, 8, 10, e 24 horas pós-dose) de até 24 horas para análise farmacocinética. Após as duas primeiras doses únicas, houve 5 a 7 dias de periodos de lavagem, mas apenas um periodo de 24 horas após a terceira dose, antes do inicio da segunda parte do estudo.
Na segunda parte do estudo, múltiplas doses diárias de 1,25 mL foram aplicadas ao braço/ombro durante 10 dias, seguido de 2,50 mL durante 10 dias, seguido de 3,75 mL por 10 dias, sem lavagem entre os niveis da dose. As amostras para a análise farmacocinética foram coletadas no 10 dia de cada nivel de dose. Para cada um dos perfis farmacocinéticos, amostras de sangue foram recolhidas antes da dose e 2, 4, 6, 8, 10, e 24 horas pós-dose.
Vinte indivíduos entraram e completaram ambas as partes do estudo.
Quatro analitos foram mensurados: testosterona total, testosterona livre, dihidrotestosterona (DHT), e globulina de ligação de hormônio sexual (SHBG). Para testosterona total e livre e DHT, Cmax, Tmax, Cmin, Tmin, AUC0-24, e Cave foram calculados utilizando modelos farmacocinéticos não compartimentados. Para SHBG, Cave foi calculada. A testosterona total no soro foi determinada por cromatografia liquida de alta pressão com deteção por espectrometria de massa em tandem (LC/MS/MS). A percentagem de testosterona livre foi determinada por diálise de equilíbrio, e a concentração de testosterona livre no soro foi calculada utilizando a concentração de testosterona total e a percentagem de testosterona livre. As concentrações séricas do metabolito de testosterona, DHT, foram determinadas por LC/MS/MS. As concentrações de SHBG foram determinadas por um ensaio imunoradiométrico (IRMA).
Os resultados para os pedidos únicos de 2,50 mL para a coxa, abdómen, e ombro estão apresentadas na Tabela 9.
Tabela 9
Tabela 10
Conclusões:
Testosterone Total: Para os pedidos únicos, os resultados para coxa e abdómen foram semelhantes. Para o ombro, a média, mediana e máximos valores para Cmax, AUC0-24 e Cave foram maiores do que os valores correspondentes para a coxa ou no abdómen. Para múltiplas aplicações para o ombro, média, mediana, valores mínimos e máximos para Cmax, Cmin, AUCo-24 e Cave aumentou com o aumento da dose. Os efeitos do local de aplicação e dosagem na Cave eram estatisticamente significativos (p <0,05).
Testosterona Livre: Para aplicações individuais, os resultados para a testosterona livre para a coxa e abdómen foram semelhantes. Para o ombro, a média, mediana e valores máximos para Cmax, AUCo-24 e Cave foram superiores aos valores correspondentes para a coxa ou no abdómen. Para múltiplas aplicações, a média, mediana e valores máximos para Cmax, Cmin, AUCo-24 e Cave aumentou com o aumento da dose. Alguns sujeitos individuais apresentaram aumentos distintos com a dose, mas outros não mostraram aumentos relacionados com a dose. Os efeitos do local de aplicação e dose no Cave foram estatisticamente significativas (p <0,05). DHT: Para aplicações individuais, Cmax, AUC0-24í e Cave, foram semelhantes para a coxa e do ombro, com valores aparentemente mais baixos para o abdómen. No entanto, não houve qualquer efeito estatisticamente significativo (p = 0,218) na Cave ou AUCo-24· Cmin era quase idêntico para todos os três locais. Os perfis de tempo de concentração plasmática mostraram indícios de absorção e metabolismo da testosterona. As concentrações mínimas médias de DHT para aplicações individuais foram as concentrações de dose pré-base e as concentrações máximas estavam distintamente mais tarde no tempo. Para as múltiplas aplicações, a média, mediana e valores máximos para Cmax, Cmin, AUCo-24, e Cave, aumentou com o aumento da dose. Os aumentos na Cave com o aumento do volume de gel foram estatisticamente significativos (p <0,05). SHBG: Para aplicações tanto simples como múltiplas, os valores de Cave foram semelhantes para todos as aplicações e doses. Nem o local de aplicação, nem o volume de gel tinha um efeito estatisticamente significativo sobre a Cave (p = 0,738 e 0,784, respetivamente).
Geral: As concentrações médias e os parâmetros farmacocinéticos mostraram evidência de absorção dependente da dose de testosterona com o metabolismo subsequente em DHT.
Testosterona Livre: Para aplicações individuais, os resultados para a testosterona livre para a coxa e abdómen foram semelhantes. Para o ombro, a média, mediana e valores máximos para Cmax, AUC0-24 e Cave foram superiores aos valores correspondentes para a coxa ou no abdómen. Para múltiplas aplicações, a média, mediana e valores máximos para Cmax, Cminr AUC0-24 e Cave aumentou com o aumento da dose. Alguns sujeitos individuais apresentaram aumentos distintos com dose, mas outros não mostraram aumentos relacionados com a dose. Os efeitos do local de aplicação e dose no Cave foram estatisticamente significativas (p <0,05). DHT: Para aplicações individuais, Cmax, AUC0-24, e Cave, foram semelhantes para a coxa e ombro, com valores aparentemente mais baixos para o abdómen. No entanto, não houve qualquer efeito estatisticamente significativo (p = 0,218) na Cave ou AUCo-24 . Cmin era quase idêntico para todos os três locais. Os perfis de tempo de concentração plasmática mostraram indicios de absorção e metabolismo da testosterona. As concentrações mínimas médias de DHT para aplicações individuais foram os da linha de base de concentrações pré-dose e as concentrações máximas foram num momento distintamente mais tarde. Para as múltiplas aplicações, a média, mediana e valores máximos para Cmax, Cmin, AUC0-24, e Cavet aumentou com o aumento da dose. Os aumentos na caverna com o aumento do volume de gel foram estatisticamente significativos (p <0,05). SHBG: Para aplicações tanto simples e múltiplas, os valores de Cave foram semelhantes para todos os sites e doses. Nem o local de aplicação, nem o volume de gel tinha um efeito estatisticamente significativo sobre a Cave (p = 0,738 e 0,784, respetivamente).
Geral: As concentrações médias e os parâmetros farmacocinéticos mostraram evidência de absorção dependente da dose de testosterona com o metabolismo subsequente em DHT .
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de referências citadas pelo Titular tem como único objectivo ajudar o leitor e não forma parte do documento de patente europeia. Ainda que na sua elaboração se tenha tido o máximo cuidado, não se podem excluir erros ou omissões e a EPO não assume qualquer responsabilidade a este respeito.
Documentos de Patente citados na descrição
US 7198801 B W02004080413 A

Claims (19)

  1. Reivindicações
    1. Um transdérmico ou transmucosa formulação compreendendo: - 2% wt de testosterona, - C2 a C4 alcanol, - Poliálcool, e - Éter de monoalquilo de dietileno glicol, em que a referida formulação compreende álcoois gordos, ácidos gordos e ésteres gordos com um ácido ramificado ou uma porção linear tendo 8 ou mais átomos de carbono ou com um radical de álcool ramificado ou linear que tem 8 ou mais átomos de carbono num montante total de menos de 0,l%wt.
  2. 2. A formulação da reivindicação 1, que compreende ainda, pelo menos, um dos seguintes: - agente gelificante, - agente neutralizante, - agente quelante e solvente ou quaisquer combinações.
  3. 3. A formulação da reivindicação 1 ou 2, em que o alcanol está presente numa quantidade entre 5-50%wt, o poliálcool está presente numa quantidade entre l-30%wt, o intensificador de penetração está presente numa quantidade de entre 0,2 - 25%wt, o agente de gelificação está presente numa quantidade entre 0,05-4%wt, o agente de neutralização está presente numa quantidade entre 0,05-l%wt, e o agente quelante está presente numa quantidade entre 0,001-5,0%wt.
  4. 4. A formulação da reivindicação 1 ou 2, em que o alcanol é selecionado entre um ou mais do grupo que consiste em etanol, isopropanol e n-propanol e é de preferência o etanol, o que é ainda mais preferencialmente presente numa quantidade de 44,0%wt.
  5. 5. A formulação da reivindicação 1 ou 2, caracterizada por o poliálcool é o propileno glicol, o qual está de preferência presente numa quantidade de 20,0%wt.
  6. 6. A formulação de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que um ou ambos de éter mono etilico de dietileno glicol e dietileno glicol éter mono etilico estão presentes.
  7. 7. A formulação da reivindicação 1 ou 2, em que o éter mono etilico do dietileno-glicol está presente numa quantidade de 5,0%wt.
  8. 8. A formulação de acordo com a reivindicação 2, em que o agente gelificante é carbómero, de preferência carbómero C980NF, que carbómero ou carbómero C980NF é ainda mais preferencialmente presente numa quantidade de l,20%wt.
  9. 9. A formulação da reivindicação 2, em que o agente de neutralização é a trietanolamina, a qual está, de preferência presente numa quantidade de 0,35%wt.
  10. 10. A formulação de acordo com a reivindicação 2, em que o agente quelante é o ededato disódico, que está de preferência presente numa quantidade de 0,06%wt.
  11. 11. A formulação de acordo com a reivindicação 2, em que o solvente é água.
  12. 12. A formulação da reivindicação 1 que compreende quer: (1) 2%wt de testosterona, 44,0%wt de etanol, 20,0%wt de propileno-glicol, e 5,0%wt de éter mono etílico de dietileno glicol, ou (2) 2%wt de testosterona, 44,0%wt de etanol, 20,0%wt de propileno glicol, 5,0%wt de éter mono etílico de dietileno glicol, l,20%wt de carbómero, 0,35%wt de trietanolamina, 0,06%wt de ededato disódico e água, ou (3) que consiste de 2%wt de testosterona, 44,0%wt de etanol, 20,0%wt de propileno glicol, 5,0%wt de éter mono etílico de dietileno glicol, l,20%wt de carbómero, 0,35%wt de trietanolamina, 0,06%wt de ededato disódico e água.
  13. 13. A formulação de qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que a referida formulação está na forma de um gel, loção, creme, spray, aerossol, pomada, emulsão, suspensão, sistema lipossoma, laca, emplastro, ligadura, comprimido bucal, comprimidos sublinguais, supositórios, forma de dosagem vaginal ou curativo oclusivo, de preferência sob a forma de um gel.
  14. 14. A formulação de qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que a referida formulação está adaptada para a administração transdérmica ou transmucosa administração de acordo com uma programação tendo uma periodicidade selecionada a partir de uma vez a cinco vezes a dose diária, uma vez por semana, dosagem ou dosagem cada duas semanas, de preferência, adaptados para um transdérmico uma vez por dia, ou administração transmucosa, ainda mais de preferência, adaptados para uma administração uma vez por dia transdérmica ou transmucosa no abdómen ou parte superior do braço de um mamífero em necessidade do mesmo.
  15. 15. A formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 para utilização como um medicamento para administração transdérmica para uma pele ou mucosa de membrana de um mamifero, de preferência um mamifero do sexo masculino.
  16. 16. A formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 para utilização no tratamento de uma doença ou desordem de um mamifero associado com a produção endógena de testosterona reduzida, em que a formulação é administrada por via transdérmica para uma membrana da pele ou da mucosa do referido mamifero e em que o referido mamifero é de preferência um mamifero do sexo masculino.
  17. 17. A formulação para uso no tratamento de uma doença ou desordem de acordo com a reivindicação 15 ou 16, em que a referida doença ou desordem associada com a produção endógena de testosterona é reduzida de hipogonadismo.
  18. 18. A formulação para uso de acordo com a reivindicação 15 ou 16, em que a referida formulação é para administração em combinação com um outro tratamento.
  19. 19. Um kit que compreende pelo menos um recipiente que compreende uma formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, e instruções para utilização dos mesmos, em que o referido recipiente é de preferência adaptado para distribuir uma quantidade medida pré-determinada da referida formulação.
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