KR100871531B1

KR100871531B1 - 테스토스테론 외용제

Info

Publication number: KR100871531B1
Application number: KR1020070004798A
Authority: KR
Inventors: 지상철; 정용진
Original assignee: 익수제약 주식회사
Priority date: 2007-01-16
Filing date: 2007-01-16
Publication date: 2008-12-05
Also published as: KR20080067469A

Abstract

본 발명은 테스토스테론 0.1 내지 5.0중량%, 에틸라우레이트 0.1 내지 10.0중량%, 저급알코올 50.0 내지 90.0중량% 및 물 1.0 내지 40.0중량%를 포함하는 테스토스테론 외용제 및 이의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 제제는 피부 자극이 적으면서 우수한 피부투과도를 나타낸다.

테스토스테론, 외용제, 에틸라우레이트

Description

테스토스테론 외용제{Topical preparation of testosterone}

본 발명은 테스토스테론(testosterone)의 외용제에 관한 것이다.

테스토스테론(testosterone)은 강력한 천연 안드로젠으로서 정상적인 성장이나 남성생식기의 발달과 제2차 성징을 유지하는데 필요한 성호르몬이다. 성인남자는 통상1일 평균 4-7 mg의 테스토스테론을 생성하며 테스토스테론의 혈청 농도는 3-10 ug/L이다. 이보다 낮을 경우 성기능저하증에 걸리게 되며, 발기부전, 성욕부재, 근쇠약 및 골다공증을 포함하는 임상적 증상 등을 초래한다. 이와 같이 테스토스테론의 생성이 부족하거나 결핍되어 야기되는 성기능저하증의 치료에는 테스토스테론 대체용법이 이용되고 있다.

이상적인 테스토스테론 대체용법은 큰 부작용 없이 테스토스테론을 생성시키고, 이의 활성 대사체의 혈중농도를 적절히 유지시켜야 한다. 이와 관련하여, 여러 가지 테스토스테론 대체 용법이 상품화되어 있으며, 그 예로, 정제, 주사제, 패 취제 등이 있다.

한편, 테스토스테론을 경구투여하면 위장관에서 신속히 흡수되기는 하나 전신순환계로 이행되기 전에 간에서 분해되어 효과가 없어지므로, 경구로 투여하기 위하여는 테스토스테론 분자를 수식하여야 한다. 따라서, 테스토스테론 경구투여용 제제는 간에서 분해되는 것을 억제하기위해, 변형된 테스토스테론 유사체들을 사용하며, 대표적인 화합물로는 테스토스테론 운데카노에이트(testosterone undecanoate)가 있다. 그러나, 경구투여용 제제는 간 효소들 및 복합 빌리루빈(conjugated bilirubin)의 항진 등 간 기능 이상을 유발하기도 하는 문제점이 있다. 또한, 투여된 테스토스테론은 테스토스테론의 정상적인 변동과는 다른 변동을 초래하여, 테스토스테론의 혈장내 생리적 수준을 유지하는 것을 어렵게 하는 문제점이 있다.

따라서, 경구투여제제보다는 테스토스테론 자체를 인체에 투여하기 위한 제형으로 주사제와 경피투여제가 사용되고 있다. 그러나, 주사제의 경우 투여시 동통을 수반하여 계속적으로 장기간 사용하여야 하는 테스토스테론의 특성상 사용이 기피되고 있다. 그로인해, 환자의 복약순응도를 향상시킬 수 있는 경피투여제의 하나인 패취제가 많이 사용되고 있다. 이와 관련된 공개된 특허는 하기와 같다.

대한민국특허 공개번호 제1996-7003545호, 대한민국특허 공개번호 제2003-0072630호, 대한민국특허 공개 번호 제2000-0075804호, 대한민국특허 공개번호 제 1998-077306호, 대한민국특허 공개번호 제2002-0008730호, 미국특허 번호 제5152997호 등이 있다.

그러나 이들은 약효를 나타낼 정도로 충분한 양의 약물이 피부 투과되지 않는다는 문제점이 있다. 또한, 치료학적으로 사용 가능한 정도로 테스토스테론의 피부투과도를 높인 패취제의 경우에는 사용한 피부투과촉진제들 때문에 심한 피부 자극을 유발하는 문제점이 있다. 혹은 경우에 따라서는 사용한 피부투과 촉진제들에 의해 악취를 유발하기도 한다. 또한, 털이 있는 부위에 패취제 사용은 패취제 제거시, 고통이 따르기도 하며, 모낭염을 유발할 수도 있다.

따라서, 패취제보다 부작용 없이 안전하게, 적은 용량으로도 테스토스테론의 충분한 양이 피부투과되어 적정한 혈중농도를 유지할 수 있고, 사용한 패취제 제거 시에 오는 통증을 저하시킬 수 있는 최선의 제형은 외용제라고 사료된다. 이와 관련하여, 미국특허 제6503894호에 피부투과촉진제로 이소프로필미리스테이트를 사용하고, 알코올과 물의 혼합액에 테스토스테론을 함유하는 외용제가 개시되어 있다. 그러나, 이 특허에 개시된 테스토스테론 외용제는 약물의 피부투과도가 충분하지 않아 적용부위가 넓고, 피부자극이 나타나는 단점이 존재한다.

따라서, 테스토스테론의 피부투과도가 충분하며, 피부자극이 완화된 테스토스테론 제제 개발이 요구된다.

이에 본 발명자는 기존의 테스토스테론 제제 보다, 테스토스테론 피부투과도가 향상되고, 피부자극이 완화된 제형 개발을 목적으로 하여 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명은 테스토스테론 0.1 내지 5.0중량%, 에틸라우레이트 0.1 내지 10.0중량%, 저급알코올 50.0 내지 90.0중량% 및 물 1.0 내지 40.0중량%를 포함하는 테스토스테론 외용제를 제공한다.

이하, 본 발명의 테스토스테론 외용제를 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

본 발명의 외용제에서는 피부투과촉진제로 에틸라우레이트를 포함한다. 에틸라우레이트의 함량은 테스토스테론 외용제의 총중량에 0.1 내지 10.0중량%가 바람직하다. 에틸라우레이트는 테스토스테론 외용제의 총중량에 10.0중량%를 초과하더라도, 약물의 피부투과도는 더 이상 증가하지 않는다. 또한, 본 발명에서 사용한 에틸라우레이트는 다른 지방산에틸에스테르들과 달리 수-알코올 혼합용액에서 상을 분리시키지 않으므로, 장기간 안정한 수-알코올 혼합액 제제를 제공한다. 즉, 에틸라우레이트는 경피투여 촉진효과를 나타면서 동시에, 일반적으로 사용되는 다른 지방산 에틸에스테르에 의해 유발되는 용액의 상분리 현상을 방지하는 효과가 있다.

또한, 본 발명에서 저급알코올은 테스토스테론 투과도를 고려할 때, 테스토스테론 외용제 총중량에 대하여 50.0 내지 90.0중량%가 바람직하다. 본 발명에서 사용되는 저급알코올은 약제학적으로 사용 가능한 탄소수 1 내지 6를 포함한 알코올을 의미한다. 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올이다.

본 발명에서 사용되는 물은 테스토스테론의 피부투과도를 고려할 때, 테스토스테론 외용제의 총중량에 1.0 내지 40.0중량%가 바람직하다. 본 발명에서 사용되는 물은 약제학적으로 사용가능한 어떤 물이든 가능하다. 바람직하게는 정제수이다.

본 발명의 외용제는 점증제를 추가로 더 포함할 수 있다. 본 발명에 있어서, 점증제는 통상적으로 의약 제제 발명에서 사용하는 점증제를 의미한다. 바람직하게는 겔(gel)제를 만드는데 사용되는 점증제이며, 예를 들어, 폴록사머(poloxamer) 또는 카보머(carbomer)가 바람직하다.

본 발명에 있어서, 외용제는 로션제(lotion), 겔(gel)제, 연고제 등의 액상 외용제들을 포함하며, 바람직하게는 겔제이다.

또한 본 발명은 테스토스테론 0.1 내지 5.0중량%, 에틸라우레이트 0.1 내지 10.0중량%, 저급알코올 50.0 내지 90.0중량% 및 물 1.0 내지 40.0중량%을 혼합하는 테스토스테론 외용제 제조방법을 제공한다.

이하, 본 발명의 테스토스테론 외용제 제조방법을 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

본 발명의 테스토스테론 외용제 제조방법에서 사용하는 테스토스테론, 에틸라우레이트, 저급알코올 및 물의 함량 및 종류는 상기 테스토스테론 외용제에서 설명한 바와 동일하다.

본 발명의 외용제 제조방법은 점증제를 추가로 더 포함할 수 있다. 본 발명에 있어서, 점증제는 통상적으로 의약 제제 발명에서 사용하는 점증제를 의미한다. 바람직하게는 겔(gel)제를 만드는데 사용되는 점증제이며, 예를 들어, 폴록사머(poloxamer) 또는 카보머(carbomer)가 바람직하다.

본 발명의 외용제 제조방법에 있어서, ‘혼합’은 당업자에게 있어서 물질을 섞는 일반적인 행위를 의미한다. 예를 들어, 손으로 유리막대를 이용하여 혼합하거나, 교반기를 이용하여 혼합하는 행위 등을 의미한다. 본 발명에 있어서 ‘혼합’은 필요에 따라서는 가열 하에 이루어 질수 있다.

또한 본 발명의 외용제는 외용제를 제조하는 통상의 방법에 의해 제조 될 수도 있다.

본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위하여 아래의 실시예 및 실험예 를 들어 설명하겠다. 그러나 하기 실시예는 본 발명을 쉽게 이해하기 좋은 예일 뿐이며, 이로서 본 발명의 권리범위가 제한되는 것은 아니다.

실시예 1

테스토스테론 0.2 g

에틸라우레이트 10.0 g

에탄올 85.0 g

정제수 4.0 g

테스토스테론 0.2 g을 에탄올 85.0 g에 용해시킨 후 에틸라우레이트 10.0g과 정제수 4.0 g을 가하고 실온에서 혼합하여 균질한 용액을 제조하였다.

실시예 2

테스토스테론 1.0 g

에틸라우레이트 5.0 g

이소프로판올 70.0 g

정제수 24.0 g

테스토스테론 1.0 g을 이소프로판올 70.0 g에 용해시킨 후 에틸라우레이트 5.0 g과 정제수 24.0 g을 가하고 실온에서 혼합하여 균질한 용액을 제조하였다.

실시예 3

테스토스테론 1.0 g

에틸라우레이트 3.0 g

에탄올 70.0 g

정제수 26.0 g

테스토스테론 1.0 g을 에탄올 70.0 g에 용해시킨 후 에틸라우레이트 3.0 g과 정제수 26.0 g을 가하고 실온에서 혼합하여 균질한 용액을 제조하였다.

실시예 4

테스토스테론 1.0 g

에틸라우레이트 1.0 g

에탄올 65.1 g

정제수 27.9 g

폴록사머 407 5.0 g

테스토스테론 1.0 g을 에탄올 65.1 g에 용해시킨 후 에틸라우레이트 1.0 g과 정제수 27.9 g을 가하고 실온에서 혼합하였다. 이 용액에 폴록사머 407(상품명: 루트롤 F127, 독일 BASF사 제품) 5.0 g을 가하고 교반하면서 용해시켜 균질한 겔제를 제조하였다.

실시예 5

테스토스테론 1.0 g

에틸라우레이트 1.0 g

에탄올 67.0 g

정제수 30.1 g

카보폴 940 0.9 g

1N 수산화나트륨 적량

테스토스테론 1.0 g을 에탄올 67.0 g에 용해시킨 후 에틸라우레이트 1.0 g과 정제수 30.1 g을 가하고 실온에서 혼합하였다. 이 용액에 카보폴 940(미국 BFGoodrich사 제품) 0.9 g을 가하고 교반하면서 용해시킨 후 1N 수산화나트륨 적량을 가하여 pH를 6.0으로 맞추어 균질한 겔제를 제조하였다.

실험예 1. 피부투과시험

상기 실시예 2, 4, 5에서 제조한 테스토스테론 겔제에 대하여 적출 랫트 피부를 장착한 프란쯔 확산셀(Franz diffusion cell)을 사용하여 피부투과시험을 하였다. 대조제제로는 시판중인 안드로겔(프랑스 Besins International사 제품)을 사용하였다. 리셉터 용액으로는 약 11.5 ㎖의 pH 7.4 인산염완충액과 PEG 400 혼합액(60:40)을 사용하였으며 피부투과면적은 1.77 ㎠이었다.

각각의 테스토스테론 외용제를 피부 부위에 적용한 후 12시간까지 정해진 시간에 리셉터 용액을 취하고 이 용액중의 테스토스테론의 함량을 고속액체크로마토그래피법으로 정량하였다. 각각의 외용제로부터 테스토스테론의 피부투과 양상을 구하고 이 양상을 가지고 래그타임(lag time)후의 직선으로부터 테스토스테론의 피부투과도를 산출한 결과 실시예 2와 실시예 4와 실시예 5에서 제조한 테스토스테론 겔부터 약물의 피부투과도(평균± 표준편차)는 각각 216.3± 52.9 ㎍/㎠/hr와 108.5± 48.4 ㎍/㎠/hr와 94.0± 33.7 ㎍/㎠/hr이었으며, 대조제제로부터 테스토스테론의 피부투과도는 43.7± 22.0 ㎍/㎠/hr이었다.

따라서 본 발명의 테스토스테론 겔이 기존의 제제에 비하여 2배 이상 높은 피부투과도를 나타냄을 알 수 있었다.

실험예 2. 피부자극시험

본 발명에 따라 제조한 테스토스테론 외용제에 대하여 경피로 적용 한 피부에서의 자극 정도를 측정하였다. 4마리의 랫트 등부위를 제모하고 상기 실시예 5에서 제 조한 테스토스테론 겔제 1 g을 제모한 부위중 직경 100 mm의 원에 적용하고 12시간 후 제제를 주의하여 딱아낸 후 적용되었던 피부의 상태를 5단계 평가기준(0 : 무자극, 1 : 아주 경미한 발적, 2 : 경미한 발적, 3 : 발적, 4 : 심한 발적)에 따라 피부자극 정도를 평가하였다. 대조제제로는 시판중인 안드로겔을 사용하였다.

그 결과 실시예 5에서 제조한 테스토스테론 겔제의 경우 피부의 자극 정도(평균± 표준편차)가 0.25± 0.50인데 비하여 대조제제는 1.00± 0.82로 나타났다.

따라서 본 발명의 테스토스테론 겔이 기존의 제제에 비하여 피부자극 정도가 감소되었음을 알 수 있었다.

본 발명의 제제는 종래의 테스토스테론 패취제가 가진 피부 자극을 감소시키고 종래의 테스토스테론의 제제보다 피부투과도를 2배 이상 향상시킨 효과를 가진다.

Claims

테스토스테론 0.1 내지 5.0중량%, 에틸라우레이트 0.1 내지 10.0중량%, 탄소수가 1 내지 6인 알코올 50.0 내지 90.0중량% 및 물 1.0 내지 40.0 중량%를 포함하는 테스토스테론 외용제.
제1항에 있어서, 알코올이 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올인 테스토스테론 외용제.
제1항에 있어서, 점증제를 추가로 더 포함하는 테스토스테론 외용제.
제3항에 있어서, 점증제가 폴록사머(poloxamer) 또는 카보머(carbomer)인 테스토스테론 외용제.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 외용제가 겔(gel)제인 테스테스테론 외용제.
테스토스테론 0.1 내지 5.0중량%, 에틸라우레이트 0.1 내지 10.0중량%, 탄소수가 1 내지 6인 알코올 50.0 내지 90.0중량% 및 물 1.0 내지 40.0 중량%을 혼합하는 테스토스테론 외용제 제조방법.
제6항에 있어서, 알코올이 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올인 테스토스테론 외용제 제조방법.
제6항에 있어서, 점증제를 추가하여 혼합하는 테스토스테론 외용제 제조방법.
제8항에 있어서, 점증제가 폴록사머(poloxamer) 또는 카보머(carbomer)인 테스토스테론 외용제 제조방법.
제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 외용제가 겔(gel)제인 테스테스 테론 외용제 제조방법.