KR101877476B1 - 테스토스테론 제형 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 개선된 테스토스테론 젤 제형을 제공한다.

Description

테스토스테론 제형 {TESTOSTERONE FORMULATIONS}
본 발명은 테스토스테론의 경피 제형 분야에 관한 것이다.
피부 또는 점막을 통해 활성 제제를 전신 전달하는 방식은 편리하고, 통증이 없으며, 비침습적이며, "초회 통과 효과(first pass effect)"와 관련된 문제들을 회피한다. 이러한 약물의 경피 전달은 전형적으로 저분자량 약물과 각질층을 침투할 수 있는 특정한 친지성/친수성 밸런스를 갖춘 약물들로 한정된다.
경피를 통한 약물 전달 시스템은 효과적이고 효율적으로 침투하도록 피부의 장벽 특성을 화학적으로 변형시킬 수 있다. 경피 전달 시스템의 알려진 문제점으로는, 예를 들어, 침투하는데 요구되는 시간적 기간, 잦은 투약 용법 및 활성 제제의 충분한 치료학적 함량을 경피적으로 전달하기 위해 요구되는 경피 조성물의 부피 크기이다. 예컨대, 이렇듯 상당한 투약 부피의 필요성으로 인해, 경피적으로 적용되는 조성물은 처리되는 피부 영역 상에 장기간 불가피하게 유지되게 되고, 그로 인해 경피로 전달되는 활성 제제가 분해 프로세스에 노출되게 되며, 또한 활성 제제로 치료받는 개체에 인접한 주변 환경 (예, 옷, 배우자 등)이 활성 제제에 노출되게 된다.
테스토스테론은 남성의 고환과 여성의 난소에서 주로 분비되고, 부신에서 극소량 분비되는 동화성 스테로이드인 안드로겐이다. 남성의 경우, 테스토스테론은 고환 및 전립선 등의 남성의 생식 조직을 발달시키는데 주된 역할을 수행할 뿐만 아니라, 근육, 골량 및 모발 성장 증가 등의 이차 성징을 촉진한다. 테스토스테론은 건강 및 웰빙에 필수적이며, 남성과 여성 모두에서 골다공증을 예방한다.
예를 들어, 생식샘 기능 저하증 (생식샘 기능 저하증)을 치료하기 위한 공지된 테스토스테론 경피 제형의 예로는, 에탄올, 프로판올, 프로필렌 글리콜, 카보머, 트리에탄올아민, 정제수, 부틸하이드록시톨루엔 및 올레산을 함유한 2% 테스토스테론 젤인 FORTESTA® (TOSTRAN®/ TOSTREX®/ ITNOGEN®) (ProStrakan Group plc), 펜타데카락톤, 아크릴레이트, 카보머, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 프로필렌 글리콜, 에탄올, 트로메타민 및 물을 포함하는 1% 테스토스테론 젤인 TESTIM® (Auxilium Pharmaceuticals), 및 에탄올, 이소프로필 미리스테이트, 카보머, 수산화나트륨 및 물을 포함하는 1% 테스토스테론 젤인 ANDROGEL® (TESTOGEL®)이 있다.
미국 특허 7,198,801은, 알카놀, 폴리알코올 및 디에틸렌 글리콜의 모노알킬 에테르를 포함하는, 테스토스테론 등의 활성 제제를 경피 또는 경점막 투여하기 위한 제형들을 개시하고 있다. 미국 특허 7,198,801에 개시된 제형들은 장쇄 지방 알코올, 장쇄 지방산 및 장쇄 지방 에스테르가 제형에 함유되어 있지 않아 실질적으로 무색 및 무자극성인 것으로 언급되어 있다.
또한, 모든 기술적 산물이 항상 그렇듯이, 이후의 제형들이 그 자체의 문제들로부터 자유로운 것은 아니며, 추가적으로 개선될 수 있다. 치료학적으로 유효한 양의 테스토스테론을, 이를 필요로 하는 개체에게, 조절된 방식으로 전달하는, 피부 허용성이 우수하며, 효과적이고, 규정된 피부 흡수성을 나타내며, 보다 적은 부피로 매일 투여할 수 있으며, 따라서 용법의 시술 시간이 짧은, 경피 제형이 여전히 요구되고 있다.
본 발명은,
- 2 wt%의 테스토스테론, 및
- C2 - C4 알카놀, 폴리알코올 및 디에틸렌 글리콜의 모노알킬 에테르를 포함하는 침투 강화 시스템을 포함하며,
장쇄 지방 알코올, 장쇄 지방산 및 장쇄 지방 에스테르가 실질적으로 함유되지 않은, 경피 또는 경점막 제형을 제공한다.
본 발명의 제형은 조절된 혈장내 테스토스테론 수준을 제공하며, 아울러 투약 부피를 낮출 수 있으며, 따라서 치료제의 투여 용법을 단축할 수 있다. 본 발명의 제형으로 달성되는 이러한 조절된 혈장내 수준은, 개체에게 경피 또는 경점막을 통해, 테스토스테론의 혈장 피크를 강하 또는 최소화시키는, 테스토스테론의 조절된 전달을 제공하며, 그로 인해 공지 제형들의 문제점들과 부작용들이 방지된다.
본 발명의 일 측면은, 2wt%의 테스토스테론, C2 - C4 알카놀, 폴리알코올 및 디에틸렌 글리콜의 모노알킬 에테르를 포함하되, 장쇄 지방 알코올, 장쇄 지방산, 및 장쇄 지방 에스테르가 실질적으로 함유되지 않은, 경피 또는 경점막 제형을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 2wt%의 테스토스테론, 44.0wt%의 에탄올, 20.0wt%의 프로필렌 글리콜 및 5.0wt%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함하되, 장쇄 지방 알코올, 장쇄 지방산, 및 장쇄 지방 에스테르가 실질적으로 함유되지 않은, 경피 또는 경점막 제형을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 2wt%의 테스토스테론, 44.0wt%의 에탄올, 20.0wt%의 프로필렌 글리콜, 5.0wt%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 1.20wt%의 카보머, 0.35wt%의 트리에탄올아민, 0.06wt%의 에디테이트 (edetate) 디소듐 및 물 (충분한 양으로(q.s.))을 포함하되, 장쇄 지방 알코올, 장쇄 지방산, 및 장쇄 지방 에스테르가 실질적으로 함유되지 않은, 경피 또는 경점막 제형을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 2wt%의 테스토스테론, 44.0wt%의 에탄올, 20.0wt%의 프로필렌 글리콜, 5.0wt%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 1.20wt%의 카보머, 0.35wt%의 트리에탄올아민, 0.06wt%의 에디테이트 디소듐 및 물 (잔량으로 첨가)로 이루어진 경피 또는 경점막 제형을 제공한다.
아울러, 본 발명은, 본 발명의 제형을 이를 필요로 하는 포유류의 피부 또는 점막에 경피적으로 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에 테스토스테론을 투여하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은, 또한, 본 발명의 제형을 포유류의 피부 또는 점막에 경피적으로 투여하는 단계를 포함하는, 내인성 테스토스테론 생산 저하와 관련된 질환 또는 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
이러한 측면들 중 다른 측면에서, 본 발명은, 1 - 2wt%의 테스토스테론, C2 - C4 알카놀, 20.0wt%의 프로필렌 글리콜 및 디에틸렌 글리콜의 모노알킬 에테르를 포함하되, 장쇄 지방 알코올, 장쇄 지방산, 및 장쇄 지방 에스테르가 실질적으로 함유되지 않은 제형을, 수컷 개체의 피부 또는 점막에 경피적으로 투여하는 단계를 포함하는, 수컷 개체에서 내인성 테스토스테론의 생산 저하와 관련된 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
이러한 측면의 다른 일 측면에서, 본 발명은, 1 - 2wt%의 테스토스테론, C2 - C4 알카놀, 20.0wt%의 프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜의 모노알킬 에테르, 젤화제, 중화제, 킬레이트제 및 용매를 포함하되, 장쇄 지방 알코올, 장쇄 지방산, 및 장쇄 지방 에스테르가 실질적으로 함유되지 않은 제형을, 수컷 개체의 피부 또는 점막에 경피적으로 투여하는 단계를 포함하는, 수컷 개체에서 내인성 테스토스테론의 생산 저하와 관련된 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
이러한 측면의 다른 일 측면에서, 본 발명은, 1 - 2wt%의 테스토스테론, 44wt%의 에탄올, 20.0wt%의 프로필렌 글리콜, 5wt%의 디에틸렌 글리콜의 모노에틸 에테르, 1.2wt%의 카보머, 0.35wt%의 트리에탄올아민, 0.06wt%의 에디테이트 디소듐 및 물 (잔량으로 첨가)을 포함하되, 장쇄 지방 알코올, 장쇄 지방산, 및 장쇄 지방 에스테르가 실질적으로 함유되지 않은 제형을, 수컷 개체의 피부 또는 점막에 경피적으로 투여하는 단계를 포함하는, 수컷 개체에서 내인성 테스토스테론의 생산 저하와 관련된 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
이러한 측면의 다른 일 측면에서, 본 발명은, 1 - 2wt%의 테스토스테론, 44wt%의 에탄올, 20.0wt%의 프로필렌 글리콜, 5wt%의 디에틸렌 글리콜의 모노에틸 에테르, 1.2wt%의 카보머, 0.35wt%의 트리에탄올아민, 0.06wt%의 에디테이트 디소듐 및 물을 포함하는 제형을, 수컷 개체의 피부 또는 점막에 경피적으로 투여하는 단계를 포함하는, 수컷 개체에서 내인성 테스토스테론의 생산 저하와 관련된 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 내인성 테스토스테론 생산 저하와 관련된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 경피 또는 경점막 제형을 제공한다.
본 발명의 제형은 조절된 테스토스테론 혈장 수준을 제공하는 것으로 입증되었다. 본 발명의 제형은, 투여 시간을 유익하게 단축시키고, 흡수되지 않고 개체의 피부 상에 잔류하는 양을 최소화하고, 주변 환경의 테스토스테론 노출을 최소화하고, 테스토스테론의 분해 프로세스 노출을 최소화하는, 우호적인 매일 1회 투여 부피를 추가로 확정하였다. 즉, 본 발명의 제형은, 편리하며, 임상적으로 유효하며, 사용자 친화적이고, 단순한 투여 용법으로 테스토스테론을 치료학적 함량으로 전달하는 것으로 확인되었다.
본 발명을 이해하고 실제 수행하는 방식을 보여주기 위해, 첨부된 도면을 참조하여, 비제한적인 예로서, 구현예들을 기술한다.
도 1은 본 발명의 테스토스테론 젤 제형의 제조 흐름도를 나타낸 것이다.
도 2A-2B는 테스토스테론의 누적 침투 프로파일 (절대 카이네틱 프로파일, ㎍/cm2, 도 2A) 및 약물 흐름 (㎍/cm2h, 도 2B)을 나타낸 것이다 (실시예 2 참조).
도 3A-3B는 시험관내 실험 #1에서의 테스토스테론 제형의 누적 침투 프로파일 (절대 카이네틱 프로파일, ㎍/cm2, 도 3A)과 약물 흐름 (㎍/cm2h, 도 3B)을 나타낸 것이다.
도 4A-4B는 시험관내 실험 #2에서의 테스토스테론 제형의 누적 침투 프로파일 (절대 카이네틱 프로파일, ㎍/cm2, 도 4A)과 약물 흐름 (㎍/cm2h, 도 4B)을 나타낸 것이다 (실시예 3 참조).
도 5A-5B는 시험관내 실험 #3에서의 테스토스테론 제형의 누적 침투 프로파일 (절대 카이네틱 프로파일, ㎍/cm2, 도 5A)과 약물 흐름 (㎍/cm2h, 도 5B)을 나타낸 것이다 (실시예 3 참조).
도 6A-6B는 시험관내 실험 #4에서의 테스토스테론 제형의 누적 침투 프로파일 (절대 카이네틱 프로파일, ㎍/cm2, 도 6A)과 약물 흐름 (㎍/cm2h, 도 6B)을 나타낸 것이다 (실시예 3 참조).
도 7A-7B는 시험관내 실험 #5에서의 테스토스테론 제형의 누적 침투 프로파일 (절대 카이네틱 프로파일, ㎍/cm2, 도 7A)과 약물 흐름 (㎍/cm2h, 도 7B)을 나타낸 것이다 (실시예 3 참조).
도 8A-8B는 시험관내 실험 #6에서의 테스토스테론 제형의 누적 침투 프로파일 (절대 카이네틱 프로파일, ㎍/cm2, 도 8A)과 약물 흐름 (㎍/cm2h, 도 8B)을 나타낸 것이다 (실시예 3 참조).
도 9는 실시예 4에서 테스트한 테스토스테론 제형의 누적 침투 프로파일 (절대 카이네틱 프로파일, ㎍/cm2)을 나타낸 것이다.
도 10은 실시예 4에서 테스트한 테스토스테론 제형의 약물 흐름 (㎍/cm2h)을 나타낸 것이다.
도 11은 실시예 5에서 테스트한 테스토스테론 제형의 누적 침투 프로파일 (절대 카이네틱 프로파일, ㎍/cm2)을 나타낸 것이다.
도 12는 치료 기간에 각 제형을 최종 투여한 (7일) 후 24시간 동안의 생체내 혈장 테스토스테론 농도를 1wt% 테스토스테론 제형와 2wt% 테스토스테론 제형을 비교하여 나타낸 것이다 (실시예 6 참조).
도 13은 유사한 혈장내 테스토스테론 농도를 나타내는 2wt% 테스토스테론 제형과 1wt% 테스토스테론 제형의 부피를 비교 도시한 것이다 (좌: 1% 테스토스테론 젤 5.4 g은 10 g ANDROGEL과 치료학적으로 등가임; 우: 2% 테스토스테론 젤 3.7 g은 10 g ANDROGEL과 치료학적으로 등가임) (실시예 7 참조).
본 발명은, 일 측면에서, 2wt%의 테스토스테론과, C2 - C4 알카놀, 폴리알코올 및 디에틸렌 글리콜의 모노알킬 에테르를 포함하는 침투 강화 시스템을 포함하되, 장쇄 지방 알코올, 장쇄 지방산, 및 장쇄 지방 에스테르가 실질적으로 함유되지 않은, 경피 또는 경점막 제형을 제공한다.
본 발명의 제형에 존재하는 테스토스테론 이외의 다른 성분들의 양과 타입에 대한 선정은, 특히 본 발명에 따른 제형의 테스토스테론의 피부 침투 가능성, 제조 용이성, 본 발명의 제형의 다양한 성분들 간의 혼화성 및 본 발명의 제형의 안정성 등의, 여러가지 인자를 토대로 한다. 아울러, 본원에 정의된 침투 강화 시스템의 구성 성분들은 진피 또는 점막 표면을 통한 테스토스테론의 침투 강화를 제공하는데 충분한 양으로 제공됨에 유념한다.
명확하게 달리 명시되지 않은 한, 용어 "포함하는"은 본 발명의 문맥에서 명시적으로 언급된 구성원 외에도 추가적인 구성원들이 선택적으로 존재할 수 있음을 나타낸다. 그러나, 본 발명의 구체적인 구현예로서, 용어 "포함하는"이 추가적인 구성원이 존재하지 않을 가능성도 포괄하는 것으로 해석된다. 즉, 이러한 구현예에서는, "포함하는"은 "으로 이루어진"의 의미를 가지는 것으로 해석된다.
아래에서 상세하게 기술된 내용은 본 발명의 개별 특징들에 대한 특이적이고 및/또는 바람직한 변형들을 개시한다. 또한, 본 발명은, 본 발명의 2 이상의 특징들을 나타내는 2 이상의 특이적이고 및/또는 바람직한 변형들을 조합함으로써 구축되는 구현예들을 특히 바람직한 구현예로서 고려한다.
명백하게 다른 것으로 명시되지 않은 한, 본 출원에서 상대적인 양에 대한 모든 언급은 중량/중량 베이스로 행해진다. 포괄적인 용어로 기술된 성분의 상대적인 양에 대한 언급은 상기 포괄적인 용어에 포함되는 모든 특정한 변형체 또는 구성원의 총 양을 지칭하는 것으로 의도된다. 포괄적인 용어로 정의된 임의 성분이 특정한 상대적인 양으로 존재하는 것으로 명시된다면, 그리고 이 성분이 포괄적인 용어에 의해 망라되는 특정한 변형체 또는 구성원으로 추가적으로 특정된다면, 포괄적인 용어에 의해 망라되는 구성 성분들의 상대적인 총 양이 명시된 상대적인 양을 초과하도록, 포괄적인 용어에 의해 망라되는 다른 변형체 또는 구성원이 부가적으로 존재하지 않는 것으로, 보다 바람직하게는, 그러한 경우에, 포괄적인 용어에 의해 망라되는 다른 변형체 또는 구성원이 전혀 존재하지 않는 것으로 의도된다.
"2wt% 테스토스테론"을 포함하는 제형을 언급하는 경우, 이 제형은 테스토스테론의 wt%에 약제학적으로 허용가능한 편차를 허용하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 맥락에서, 약제학적으로 허용가능한 편차는 1.9wt% 테스토스테론 - 2.1wt% 테스토스테론의 범위이다.
용어 "경피 제형" 또는 "경점막 제형"은, 테스토스테론을 피부 또는 점막 조직 (또는 막)을 통해 투과시킴으로써, 상기 제형을 투여받은 포유류에 테스토스테론을 전달할 수 있으며, 상기 제형이 국소 적용되어 상기 포유류의 혈류에 도입되는 본 발명의 제형을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
"경피 전달"은 본원에서 경피(transdermal), 피부를 통한(percutaneous) 및 경점막 투여, 즉 약물의 피부나 점막 조직을 통한 혈류로의 통과/투과에 의한 전달을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "피부", "피부 조직" 또는 "피부 막"은 본원에서 털이 있거나 없는 모든 피부 막을 비롯한, 모든 피부 막 (피부막의 모든 상피 또는 진피층을 포함함)을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "점막(mucosa)", "점막 조직" 또는 "점막(mucosal membrane)"은 본원에서 상호호환적으로 입, 볼, 귀, 질, 직장, 코 또는 눈 표면과 같이, 삼키지 않고도 투과시킬 수 있는 포유류의 모든 촉촉한 해부학적 막 또는 표면을 망라하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "국소" 또는 "국소적으로"는 본원에서 피부 막 또는 점막의 임의 일부 등의 포유류의 표면적과 본 발명의 제형의 직접 접촉을 지칭하는 것으로 사용된다.
용어 "포유류"는 본원에서 모든 포유류를 망라하는 것으로 이해되어야 한다. 일 구현예에서, 포유류는 인간 포유류이다. 다른 구현예에서, 포유류는 남성이다. 또 다른 구현예에서, 포유류는 여성이다.
테스토스테론을 언급할 때, (8R, 9S, 10R, 13S, 14S, 17S)-17-하이드록시-10,13-디메틸-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17 도데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-3-온 (CAS 등재 번호 58-22-0)으로도 지칭되는 안드로겐 스테로이드계 호르몬 17-베타-하이드록시안드로스테논을 가르키는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 경피 또는 경점막 제형에 사용될 수 있는 그외 안드로겐의 예로는, 임의의 테스토스테론 에스테르 (예, 테스토스테론 에난테이트, 프로피오네이트, 사이피오네이트, 페닐아세테이트, 아세테이트, 이소부티레이트, 부시클레이트, 헵타노에이트, 데카노에이트, 운데카노에이트, 카프레이트 및 이소카프레이트 에스테르), 4-디하이드로테스토스테론, 및 테스토스테론의 임의의 약제학적으로 허용가능한 유도체, 예컨대, 메틸 테스토스테론, 테스톨락톤, 옥시메톨론 및 플루옥시메스테론을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. 이들 안드로겐은 단독으로 또는 2종 이상의 조합으로 사용될 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 제형은 장쇄 지방 알코올, 장쇄 지방산, 및 장쇄 지방 에스테르를 실질적으로 함유하지 않는다. 이러한 장쇄 지방 알코올, 장쇄 지방산, 및 장쇄 지방 에스테르의 생략은 이러한 화합물 하나 이상을 포함하는 제형에서 발생되는 불쾌한 향, 자극 및/또는 기름진 질감을 가지지 않는 제형을 제공하여, 환자 순응도를 높인다.
"장쇄 지방 알코올, 장쇄 지방산, 및 장쇄 지방 에스테르"는 본원에서 탄소수 8 이상의 분지형 또는 직선형 탄소 본체 및 이의 에스테르, 즉, 탄소수 8 이상의 분지형 또는 직선형 산 모이어티를 가진 지방 에스테르 또는 탄소수 8 이상의 분지형 또는 직선형 알코올 모이어티를 가진 지방 에스테르를 망라하는 것으로 이해되어야 한다.
"장쇄 지방 알코올, 장쇄 지방산, 및 장쇄 지방 에스테르가 실질적으로 함유되지 않은"은 지방 알코올, 지방산 및/또는 지방 에스테르를 총량 약 0.1wt% 미만으로 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
따라서, 본 발명은 2wt%의 테스토스테론, C2 - C4 알카놀, 폴리알코올 및 디에틸렌 글리콜의 모노알킬 에테르를 포함하되, 장쇄 지방 알코올, 장쇄 지방산, 및 장쇄 지방 에스테르가 실질적으로 함유되지 않은 경피 또는 경점막 제형을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명의 경피 또는 경점막 제형은 젤화제, 중화제, 킬레이트제 및 용매 중 하나 이상, 또는 이들의 임의 조합을 추가로 포함한다.
예를 들어, 일 구현예에서, 본 발명의 경피 또는 경점막 제형은 2wt%의 테스토스테론, C2 - C4 알카놀, 폴리알코올, 디에틸렌 글리콜의 모노알킬 에테르 및 젤화제를 포함한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 경피 또는 경점막 제형은 2wt%의 테스토스테론, C2 - C4 알카놀, 폴리알코올, 디에틸렌 글리콜의 모노알킬 에테르, 젤화제 및 중화제를 포함한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 경피 또는 경점막 제형은 2wt%의 테스토스테론, C2 - C4 알카놀, 폴리알코올, 디에틸렌 글리콜의 모노알킬 에테르, 젤화제, 중화제 및 킬레이트제를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 경피 또는 경점막 제형은 2wt%의 테스토스테론, C2 - C4 알카놀, 폴리알코올, 디에틸렌 글리콜의 모노알킬 에테르, 젤화제, 중화제, 킬레이트제 및 용매를 포함한다.
본 발명의 제형은 C2-C4 알카놀을 약 5 - 50wt%의 함량으로 (예, 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50wt%), 폴리알코올을 약 1 - 30wt%의 함량으로 (예, 약 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30wt%), 디에틸렌 글리콜의 모노알킬 에테르를 약 0.2 - 25wt%의 함량으로 (예, 약 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 9.0, 10.0, 15, 20, 25wt%), 젤화제를 약 0.05 - 4wt%의 함량으로 (예, 약 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.5, 2, 2.5, 3. 3.5, 4wt%), 중화제를 약 0.05 - 1 wt%의 함량으로 (예, 약 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1wt%), 및 킬레이트제를 약 0.001 - 5.0wt%의 함량으로 (예, 약 0.001, 0.002, 0.003, 0.004, 0.005, 0.006, 0.007, 0.008, 0.009, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4, 4.5, 5.0wt%) 포함하는 것으로 고려된다.
"침투 강화 시스템"은 본원에서 함께 제형을 투여받은 포유류의 피부나 점막을 통해 본 발명의 제형의 테스토스테론의 흡수 및/또는 침투를 정성적으로 및/또는 정량적으로 (침투 강화 시스템을 사용하지 않고 테스토스테론을 경피 전달하는 경우에 비해) 강화하는, C2 - C4 알카놀, 폴리알코올 및 디에틸렌 글리콜의 모노알킬 에테르를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "C2 - C4 알카놀"은 본원에서 하이드록시기 (-OH)로 치환된 하나 이상의 C2 - C4 알칸을 망라하는 것으로 이해되어야 한다.
일 구현예에서, 본 발명의 제형에 사용되는 알카놀은 에탄올, 이소프로판올 및 n-프로판올로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이다. 다른 구현예에서, 상기 알카놀은 에탄올이다. 다른 구현예에서, 상기 알카놀은 본 발명의 제형에 약 44.0wt%의 양으로 존재하는 에탄올이다.
일부 구현예들에서, 알카놀은 또한 본 발명의 제형에 테스토스테론에 대한 일차 용매로서 (예, 에탄올) 본 발명의 제형에 사용된다. 알카놀의 양은 테스토스테론을 적어도 충분히 용해시키는데 충분하여야 한다. 부가적으로, 에탄올 등의 알카놀은 극성 각질층 지질을 추출함으로써 작용하는 유효한 피부 침투 강화제인 것으로 알려져 있으며, 따라서 다수의 약물 성분들의 분배를 증가시킨다. 그러나, 후술되는 바와 같이 (실시예 1 참조), 본 발명의 발명자들은, 본 발명에 따른 제형의 침투를 강화하기 위해, 상기 알카놀 (예, 에탄올)이 본 발명의 제형에 최대 50wt%의 함량으로, 특정 구현예에서는 최대 44wt%의 함량으로 존재할 수 있음을 확인하였다.
일부 구현예들에서, 본 발명의 제형은 물과의 하이드로알코올 혼합물(hydroalcoholic mixture) 중에 알카놀을 포함한다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "폴리알코올"은 본원에서 2 이상의 하이드록시기로 치환된, 하나 이상의, C2 - C6 알칸 또는 C2 - C6 알켄을 망라하는 것으로 이해되어야 한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 제형에 포함되는 폴리알코올은 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜 및 헥실렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이다. 일 구현예에서, 본 발명의 제형에 포함되는 폴리알코올은 프로필렌 글리콜이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 제형은 프로필렌을 약 20.0wt%의 함량으로 포함한다.
용어 "디에틸렌 글리콜의 모노알킬 에테르"는 본원에서 C1 - C6 알킬 에테르로 치환된 하나 이상의 디에틸렌 글리콜을 망라하는 것으로 이해되어야 한다.
일 구현예에서, 본 발명의 제형에 포함되는 디에틸렌 글리콜의 모노알킬 에테르는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (DGME)와 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 중 하나 또는 둘다이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 제형은 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 제형은 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 약 5.0wt%의 함량으로 포함한다.
용어 "젤화제"는 본원에서 제형의 점성을 바꿀 수 있는 임의 제제를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 제형에 사용되는 젤화제는 카보머, 카르복시에틸렌 또는 폴리아크릴산, 예컨대 카보머 또는 carbopol 980NF (CARBOPOLTM 980 NF) 또는 940 NF, 981 또는 941 NF, 1382 또는 1342 NF, 5984 또는 934 NF, ETD 2020, 2050, 934P NF, 971P NF, 974P NF, Ultrez 10 NF, Pemulen TR-1 NF 또는 TR-2 NF 및 Noveon AA-1 USP, 셀룰로스 유도체, 예컨대 에틸셀룰로스 (EC), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 에틸하이드록시에틸셀룰로스 (EHEC), 카르복시메틸셀룰로스 (CMC), 하이드록시프로필셀룰로스 (HPC) (Klucel 여러가지 등급), 하이드록시에틸셀룰로스 (HEC) (Natrosol 등급), HPMCP 55, 및 Methocel 등급, 천연검, 예컨대 아라비아검, 잔탄검, 구아르검 및 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈 유도체, 예컨대, Kollidon 등급, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 예컨대 Lutrol F grades 68 및 127, 키토산, 폴리비닐 알코올, 펙틴, 및 비검 등급(veegum grade)을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 트리에탄올아민 또는 트롤아민 등의 3차 아민이 시스템을 중화하고 진하게 하기 위해 포함될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 제형에 포함되는 젤화제는 카보머이다. 카보머는 임의의 수종의 폴리알코올 알릴 에테르로 가교된 고분자량의 아크릴산 동형중합체 클래스이다. 카보머에 대한 비제한적인 예로는 카보머 940, 카보머 973, 카보머 980NF, 및 카보머 C981 NF (숫자는 폴리머 체인들의 평균 분자량을 나타냄)가 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 제형에 포함되는 젤화제는 카보머 C980NF이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 제형에 포함되는 젤화제는 1.20wt% 함량의 카보머 C980NF이다.
용어 "중화제"는, 본원에서, 안정적이고 동질적인 제형을 달성하기 위해, 본 발명의 제형의 산성 또는 염기성 성분을 중화할 수 있는 하나 이상의 물질을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 중화제에 대한 비제한적인 예로는, 디에틸아민, 디이소프로필아민, 삼성분계 아민(ternary amine), 예컨대 트리에탄올아민 또는 트로메타민, 테트라하이드록시프로필에틸렌디아민, 및 알칼리, 예컨대 KOH 또는 NaOH 용액을 포함한다. 예를 들어, 카보머 폴리머를 포함하는 하이드로-알코올성 젤의 중화는 여러가지 염기를 사용하여 달성될 수 있다. 카보머 폴리머의 염은 용매 시스템에서 팽창가능하여야 하며, 그렇지 않을 경우 침전되어 농밀화 효과(thickening effect)가 발생되지 않을 것이다. 트리에탄올아민은 알코올이 최대 50%인 하이드로-알코올 젤에 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 제형에 포함되는 중화제는 트리에탄올아민 (상호 호환적으로 트롤아민으로도 명명됨)이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 제형에 포함되는 중화제는 약 0.35wt% 함량의 트리에탄올 아민이다. 본 발명의 제형내 상기한 트리에탄올아민 (0.35% wt)의 농도는 pH를 약 5.6 - 약 6.8 수준으로 제공해준다.
용어 "킬레이트제"는 본원에서 젤 매트릭스의 물리적인 분해를 야기하기 쉬운 (이로 인해 제형의 점성이 감소되고 분해됨) 잔류하는 미량의 유리형 다가 양이온을 킬레이트화 및 격리시키는 하나 이상의 제제를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 킬레이트제는 본 발명의 제형에 대해 개선된 물리적인 안정성과 강건성을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명의 제형에 포함되는 킬레이트제는 에디테이트 디소듐이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 제형에 포함되는 킬레이트제는 약 0.06wt% 함량의 에디테이트 디소듐이다.
본원에서, 용어 "용매"는 본 발명의 경피 또는 경점막 제형에 사용하기 적합한 임의 타입의 용매를 포괄할 수 있으며, 상기에서 상술된 바와 같이, 본 발명의 제형의 임의의 다른 성분들과 동일하거나 상이할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 제형에 포함되는 용매는 물이다.
본 발명은, 아울러, 2wt%의 테스토스테론, 44.0wt%의 에탄올, 20.0wt%의 프로필렌 글리콜 및 5.0wt%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함하되, 장쇄 지방 알코올, 장쇄 지방산, 및 장쇄 지방 에스테르가 실질적으로 함유되지 않은 경피 또는 경점막 제형을 제공한다.
본 발명은 구체적으로 2wt%의 테스토스테론, 44.0wt%의 에탄올, 20.0wt%의 프로필렌 글리콜, 5.0wt%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 1.20wt%의 카보머, 0.35wt%의 트리에탄올아민, 0.06wt%의 에디테이트 디소듐 및 물 (충분량)을 포함하되, 장쇄 지방 알코올, 장쇄 지방산, 및 장쇄 지방 에스테르가 실질적으로 함유되지 않은, 경피 또는 경점막 제형을 제공한다.
본 발명은, 또한, 2wt%의 테스토스테론, 44.0wt%의 에탄올, 20.0wt%의 프로필렌 글리콜, 5.0wt%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 1.20wt%의 카보머, 0.35wt%의 트리에탄올아민, 0.06wt%의 에디테이트 디소듐 및 물 (충분량)로 이루어진 경피 또는 경점막 제형을 제공한다.
구체적인 구현예에서, 카보머는 카보머 C980 NF이다. 다른 구체적인 구현예에서, 카보머 C980NF는 본 발명의 제형에 1.20wt%의 함량으로 존재한다.
따라서, 본 발명은, 아크릴 폴리머의 수성 젤 매트릭스에 함침된, 휘발성 용매 (예, 에탄올) 및 비-휘발성 공용매 (예, 프로필렌 글리콜 및 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르)의 조합을 포함하는, 진보된 경피 침투 강화 시스템(advanced transdermal permeation enhancing system)을 제공한다.
일부 구현예들에서, 본 발명의 제형은 완충화제, 보습제, 습윤제, 계면활성제, 항산화제, 연화제 또는 완충제 중 하나 이상을 더 포함한다.
일부 다른 구현예들에서, 본 발명의 제형은 젤, 로션, 크림, 스프레이, 에어로졸, 연고, 에멀젼, 현탁제, 리포좀 시스템, 래커(lacquer), 패치, 붕대, 볼 정제, 와이퍼, 설하 정제, 좌제, 질 제형 또는 폐쇄 드레싱(occlusive dressing)의 형태이다. 특정 구현예에서, 제형은 젤이다.
다른 구현예들에서, 본 발명의 제형은 맑은 (투명한) 제형, 물로 세척가능한 제형, 쿨 투 더 터치(cool-to-the-touch) 제형, 신속-건조 제형, 엷게 도포가능한 제형(spreadable formulation) 및 기름지지 않은 제형(non-greasy formulation) 중 하나 이상의 형태이다.
일부 구현예들에서, 상기 제형은 젤 형태이다. 다른 구현예들에서, 상기 제형은 맑은 투명한 젤 형태이다.
일부 구현예들에서, 본 발명의 제형은 예컨대 젤, 연고 또는 크림으로 피부에 직접 도포하거나 또는 패치, 붕대 또는 기타 폐쇄 드레싱을 통해 간접적으로 적용한다.
본 발명의 경피 제형은 신체의 임의 부분에, 예를 들어, 가슴, 대퇴부, 복부, 어깨, 상완, 상체, 등, 목, 발, 손, 겨드랑이 또는 음낭에 국소적으로 적용될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 제형은 복부에 적용된다. 다른 구현예에서, 본 발명의 제형은 하루에 1회 복부에 적용된다. 다른 구현예에서, 본 발명의 제형은 상완에 적용된다. 다른 구현예에서, 본 발명의 제형은 하루에 1회 상완에 적용된다.
일 구현예에서, 젤 형태의 제형은 피부 면적 약 100cm2 내지 최대 약 1500cm2에 적용되어, 테스토스테론이 피부 입방 cm 당 예컨대 약 50 ㎍으로 적용된다. 적용은 적용의 대안으로서 신체의 다른 부위에 이루어질 수 있다. 이는 제형의 성분들에 대한 피부의 반복적인 노출로 인한 임의의 민감성을 완화시키는데 유익할 수 있다.
본 발명의 제형은 환자의 증상에 따라 매일 1회 또는 1일 다회 적용될 수 있다.
일부 구현예들에서, 본 발명의 제형은 매일 1회 내지 5회 투약, 매주 1회 투약 또는 매주 2회 투약으로부터 선택되는 주기성을 가진 스케줄(투약 용법)에 따른 경피 또는 경점막 투여에 적합하다.
일부 구현예들에서, 상기 제형은 매일 1회 경피 또는 경점막 투여에 적합하다. 다른 구현예들에서, 상기 제형은 이를 필요로 하는 포유류의 복부 (또는 그 일부분)에 매일 1회 경피 또는 경점막 투여하는데 적합하다. 또 다른 구현예에서, 상기 제형은 이를 필요로 하는 포유류의 상완 (또는 그 일부분)에 매일 1회 경피 또는 경점막 투여하는데 적합하다.
본 발명은, 본 발명의 제형을 포유류의 피부 또는 점막에 경피적으로 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 포유류에게 테스토스테론을 투여하는 방법을 추가로 제공한다. 투여는 내인성 테스토스테론 생산 저하와 관련있는 질환 및 장애를 치료하기 위한 것으로 고려된다.
다른 측면에서, 본 발명은, 본 발명의 제형을 포유류의 피부 또는 점막에 경피적으로 투여하는 단계를 포함하는, 내인성 테스토스테론 생산 저하와 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
이러한 측면의 다른 일 측면에서, 본 발명은, 1 - 2wt%의 테스토스테론, C2 - C4 알카놀, 20.0wt%의 프로필렌 글리콜 및 디에틸렌 글리콜의 모노알킬 에테르를 포함하되, 장쇄 지방 알코올, 장쇄 지방산, 및 장쇄 지방 에스테르가 실질적으로 함유되지 않은 제형을, 수컷 개체의 피부 또는 점막에 경피적으로 투여하는 단계를 포함하는, 수컷 개체에서 내인성 테스토스테론의 생산 저하와 관련된 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은, 1 - 2wt%의 테스토스테론, C2 - C4 알카놀, 20.0wt%의 프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜의 모노알킬 에테르, 젤화제, 중화제, 킬레이트제 및 용매를 포함하되, 장쇄 지방 알코올, 장쇄 지방산, 및 장쇄 지방 에스테르가 실질적으로 함유되지 않은 제형을, 수컷 개체의 피부 또는 점막에 경피적으로 투여하는 단계를 포함하는, 수컷 개체에서 내인성 테스토스테론의 생산 저하와 관련된 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
구체적인 구현예에서, 본 발명은, 1 - 2wt%의 테스토스테론, 44wt%의 에탄올, 20.0wt%의 프로필렌 글리콜, 5wt%의 디에틸렌 글리콜의 모노에틸 에테르, 1.2wt%의 카보머, 0.35wt%의 트리에탄올아민, 0.06wt%의 에디테이트 디소듐 및 물 (잔량으로 첨가)을 포함하되, 장쇄 지방 알코올, 장쇄 지방산, 및 장쇄 지방 에스테르가 실질적으로 함유되지 않은 제형을, 수컷 개체의 피부 또는 점막에 경피적으로 투여하는 단계를 포함하는, 수컷 개체에서 내인성 테스토스테론의 생산 저하와 관련된 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
구체적인 구현예에서, 본 발명은, 1 - 2wt%의 테스토스테론, 44wt%의 에탄올, 20.0wt%의 프로필렌 글리콜, 5wt%의 디에틸렌 글리콜의 모노에틸 에테르, 1.2wt%의 카보머, 0.35wt%의 트리에탄올아민, 0.06wt%의 에디테이트 디소듐 및 물 (잔량)로 이루어진 제형을, 수컷 개체의 피부 또는 점막에 경피적으로 투여하는 단계를 포함하는, 수컷 개체에서 내인성 테스토스테론의 생산 저하와 관련된 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 내인성 테스토스테론 생산 저하와 관련된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 경피 또는 경점막 제형을 제공한다.
본 발명의 문맥에서, "내인성 테스토스테론 생산 저하와 관련된 질환 및 장애"는 테스토스테론의 내인성 생산이 저하되거나 또는 실질적으로 없거나 종결된, 포유류 개체의 증상과 직접 또는 간접적으로 관련있는, 모든 질환 또는 장애를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 일 구현예에서, 내인성 테스토스테론 생산 저하와 관련된 질환 및 장애는 호르몬 장애, 예컨대 생식샘 기능 저하증, 여성 성적 장애, 성용 감소 장애(hypoactive sexual disorder) 및 부신 부전증(adrenal insufficiency)과 관련있다.
일부 구현예들에서, 본 발명의 제형의 투여는 일과성 열감(hot flash), 도한(night sweat), 성욕감퇴(decreased libido), 골다공증 등과 같은 치료 중인 내인성 테스토스테론 생산 저하와 관련된 질환 또는 장애의 한가지 이상의 임상 증상의 빈도를 감소시킨다.
남성의 경우, 내인성 테스토스테론 생산 저하와 관련된 질환 및 장애는 혈청내 테스토스테론 농도를 500ng/dL, 300ng/dL, 100ng/dL, 50ng/dL 및 10ng/dL로부터 선택되는 농도 이하로 야기할 수 있다. 이러한 증상으로는 일차성 생식샘 기능 저하증 (원발성 고환 부전(primary testicular failure)) 및 이차성 생식샘 기능 저하증을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다.
일차성 생식샘 기능 저하증의 주 요인으로는 고환 이상, 클라인펠터 증후군, X 및 Y 성 염색체의 선천성 기형, 정류 고환(undescended testicle), 혈색소증(hemochromatosis), 혈중 높은 철 농도, 고환 손상, 사전 탈장 수술(prior hernia surgery), 암 치료 및 정상 노화를 포함한다.
이차적인 타입의 남성 생식샘 기능 저하증의 주 요인으로는, 호르몬 생산을 조절하는 뇌와 연결된 뇌하수체의 결함, 고환 기능 손상 (때로는 뇌하수체에서 고환까지의 화학적 메시지 결함으로 인해 야기됨), 염증 질환 및 특정 약물의 사용 (예, 정신의학 장애 및 위식도 역류 질환을 치료하기 위한 약물들) 및 노화를 포함한다.
부가적인 "내인성 테스토스테론 생산 저하와 관련된 질환 및 장애"는 테스토스테론 결핍, 불임, 발기 부전, 성욕 저하, 피로, 에너지 소실, 기분 우울증( mood depression), 이차 성징 퇴화, 근육 약화 및 골다공증이다.
일 구현예에서, 내인성 테스토스테론 생산 저하와 관련된 질환 또는 장애는 생식샘 기능 저하증이다.
일부 구현예들에서, 본 발명의 제형은 포유류에 테스토스테론을 치료학적 유효량 약 50 mg/day을 제공하기 위해 투여되며, 이로써 수컷 개체에게 혈청내 테스토스테론 농도 범위 약 300 이상 - 약 1000 ng/dL이 제공된다.
이와 더불어, 본 발명의 제형은, 일부 구현예들에서, 이를 필요로 하는 여성에게도 투여될 수 있다.
일부 구현예들에서, 본 발명의 제형으로 치료 받는 여성은, 자연 폐경기, 외과 수술, 방사선, 화학적 난소 제거 또는 근절, 또는 조기 폐경으로 인해 안드로겐 생산이 중지된, 출산적령기 또는 그 보다 나이가 많은 여성일 수 있다. 아울러, 여성 개체에서의 내인성 테스토스테론의 감소는 부신 안드로겐 방출을 억제하는 병태 (즉, 급성 스트레스, 신경성 식욕 부진, 쿠싱 증후군 및 뇌하수체 신장 부전(pituitary renal insufficiency)), 난소 안드로겐 분비를 감소시킬 수 있는 병태 (즉, 난소 부전 및 글루코코르티코이드의 약동학적 용량 사용), 및 만성 질환, 예컨대 후천적인 면역 결핍 증후군 (AIDS)과 같은 근-소모성 질환이 원인일 수 있다.
아울러, 여성 개체에서의 테스토스테론의 수준 감소는 성적 욕구, 흥분 또는 쾌감의 결핍, 낮은 에너지, 웰빙감 감소(reduced sense of well-being) 및 골다공증 등의 임상 증상을 발생시키는 여성의 성 기능부전 (FSD)을 야기할 수 있다. 따라서, 여성 개체에서 FSD를 치료하기 위해 본 발명의 제형을 이용한 결과의 일부분은 에너지 증가, 웰빙감 증가, 골의 칼슘 소실 감소 및 성 행위 및 성욕구 증가 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
폐경기전 여성의 경우, 총 혈장내 테스토스테론 농도는 일반적으로 15-65 ng/dL (폐경전 여성에서의 유리형 테스토스테론은 약 1.5 - 7 pg/ml임)의 범위이며, 폐경 사이클 중에 변동하여 안드로겐 농도 피크는 사이클의 배란전 단계와 황체 단계의 혈장 에스트로겐 농도와 일치된다. 폐경 후 전이로 넘어가는 수년 간, 순환성 안드로겐의 수준이 난소 방출과 부신 방출 둘다의 노화성 감소 결과로서 감소되기 시작한다. 정상 폐경기 전 40대 여성에서의 24시간 평균 혈장 테스토스테론 농도는 이들의 20대 시절의 수준의 절반이라는 연구가 보고되어 있다. 그러나, 안드로겐 결핍 여성은 총 혈장내 테스토스테론 수준이 25 ng/dL 미만 (50살 미만) 또는 20 ng/dL 이하 (50살 이상)이지만, 난소절제한 여성은 총 혈장내 테스토스테론 수준이 10 ng/dL 미만이라는 것이, 통용되고 있다.
일부 구현예들에서, 본 발명의 제형은 여성에게 매일 테스토스테론을 매일 치료학적 유효량 약 1 mg 내지 약 3 mg으로 제공하도록 여성에게 투여된다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 제형은 여성 개체에게 총 혈청내 테스토스테론 농도 약 15 이상 - 약 55 ng/dL을 제공하거나, 또는 혈청내 유리형 테스토스테론 농도 약 2 내지 약 7 pg/mL을 제공한다.
본 발명의 방법에 대한 일부 구현예들에서, 본 발명의 제형은, 비제한적인 예로서, 에스트로겐 치환 요법 (ERT) 등의 다른 치료, 또는 임의의 기타 약물 또는 비-의학적 치료와 병용 투여된다. 이러한 다른 치료법의 투여는 본 발명의 제형을 투여하기 전에 투여한 다음 본 발명의 제형을 투여하거나, 또는 본 발명의 제형의 투여과 동시에 투여하거나, 또는 건강관리 제공자에 의해 처방된 임의의 기타 치료 스케줄로 투여할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 제형을 포함하는 하나 이상의 용기와 사용 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
일부 구현예들에서, 본 발명의 키트는 상기 제형의 소정의 정해진 양을 분배할 수 있는 용기를 포함한다.
실시예
본 발명은 아래 실시예들에서 추가로 기술되며, 실시예들은 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 청구된 바로 한정하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1: 테스토스테론 젤 제형 1wt% 및 2wt%의 제조
1wt% 및 2wt%의 테스토스테론 제형들을 도 1에 도식적으로 나타낸 바와 같이 당업계에 공지된 방법에 따라 제조하였다. 제조는 지속적인 진공 및 질소 분위기 하 온도 조절된 통제된 환경에서 스테인레스 스틸 자전공전식 믹서에서 수행하였다.
표 1은 1wt% 테스토스테론 젤 제형의 10 kg 배치 조제물을 나타낸 것이다. 표 2는 2wt% 테스토스테론 젤 제형의 10 kg 배치 조제물을 나타낸 것이다.
표 1 - 1% 테스토스테론 젤의 배치 제형 조성
배치 크기: 10 kg
구성성분 함량/배치
테스토스테론 100.0 g
에탄올 96% v/v (무수 에탄올) 4400 g
프로필렌 글리콜 2000 g
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 500 g
카보머 980 120 g
트롤아민 35 g
에디테이트 디소듐 6 g
정제수 10 kg이 되도록 잔량
표 2 - 2% 테스토스테론 젤의 배치 제형 조성
배치 크기: 10 kg
구성성분 함량/배치
테스토스테론 200.0 g
에탄올 96% v/v (무수 에탄올) 4400 g
프로필렌 글리콜 2000 g
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 500 g
카보머 980 120 g
트롤아민 35 g
에디테이트 디소듐 6 g
정제수 10 kg이 되도록 잔량
아래 실험들 모두 기본적으로 실시예 1에 나타낸 바와 같이 제조한 제형을 이용하여 수행하였다.
A. 시험관내 실험
일반 프로토콜 및 측정법
시험관내 실험들 모두 표준 프란츠 타입의 수직 확산 셀(Hanson Research Inc.) 위에 둔 신선한 피부 절편 (돼지 귀, 인간 피부)을 이용하여 수행하였다.
약물 부하 (drug loading)는 다르게 표시된 경우를 제외하고는 약 5.6 mg gel/cm2이었다 (OECD 가이드 제 28호에 따름, Paris, December 2000).
온도는 피부 침투 실험을 진행하는 전체 기간 동안 (24시간) 35℃로 유지하였다.
24시간 동안의 누적 약물 침투량(㎍/cm2)은 고압 액체 크로마토그래피 기법으로 측정하였다.
실시예 2: 테스토스테론 침투에 대한 알코올 농도 효과
아래 표 1은 본 발명의 테스토스테론 제형의 침투에 대한 알카놀 농도 효과를 분석하기 위해 사용되는 제형을 제공한다.
표 3 - 실시예 1에서 사용된 테스토스테론 제형들
구성 성분 제형 1 제형 2
테스토스테론 1.00% wt 1.00% wt
무수 에탄올 53.0% wt 69.0% wt
카보머 980 1.20% wt 1.20% wt
에디테이트 디소듐 0.06% wt 0.06% wt
트롤아민 0.35% wt 0.35% wt
정제수 100 % wt가 되도록 잔량 100 % wt가 되도록 잔량
도 2A-2B는 테스토스테론의 누적 침투 프로파일 (절대 카이네틱 프로파일, 도 2A)과 약물 흐름 (도 2B)을 나타낸다. 이들 결과는, 에탄올 농도를 약 50% wt 이상으로 높일 필요가 없으며 그 이상의 수준으로의 에탄올 농도 증가가 피부 침투 강화를 발생시키지 않는다는 것을 시사해준다. 부가적으로, 에탄올 수준이 약 50% w/w 보다 높으면, 특히 국소 적용이 장기적인, 예컨대 수개월 내지 수년간 매일 1회인 경우에, 피부 민감화 (피부 건조증, 붉어짐 및 가려움)와 같은 심각한 부작용을 야기할 수 있다.
실시예 3: 침투 강화 시스템의 효능
본 발명의 제형에 포함된 (에탄올, 프로필렌 글리콜 및 DGME를 포함하는) 침투 강화 시스템의 여러가지 농도의 성분들을 대상으로 피부를 통한 최대 테스토스테론 흡수 최적화를 테스트하였다. 아래 표 4 및 5는 테스트한 제형을 열거한다. 이들 제형을 제품 ANDROGEL®에서 관찰된 흡수와 비교하였다.
표 4 - 제형 구성 성분들 (실험 #1-6 각각에 대한 결과는 도 3 - 8에 나타냄)
구성성분 ANDROGEL ® 배치 1 테스토스테론 젤 1% 배치 2 테스토스테론 젤 1% 배치 3 테스토스테론 젤 2% 배치 4
테스토스테론 1.00% wt 1.00% wt 1.00% wt 2.00% wt
무수 에탄올 67.0% wt 47.5% wt 44.0% wt 44.0% wt
이소프로필 미리스테이트 0.50% wt - - -
DGME - 5.00% wt 5.00% wt 5.00% wt
프로필렌 글리콜 - 20.0% wt 20.0% wt 20.0% wt
카보머 C980 0.90% wt 1.20% wt 1.20% wt 1.20% wt
수산화 나트륨 4.72% wt - - -
트롤아민 - 0.35% wt 0.35% wt 0.35% wt
에디테이트 디소듐 - 0.06% wt 0.06% wt 0.06% wt
정제수 100 % wt가 되도록 잔량 100 % wt가 되도록 잔량 100 % wt가 되도록 잔량 100 % wt가 되도록 잔량
시험관내 피부 침투 실험 #1 - 6는 도 3 - 6에 나타내며, 또한 아래 표 5와 6에 요약 개시한다:
표 5 - 24시간 후 침투된 누적 테스토스테론 [%]
실험 # #1 #2 #3 #4 #5 #6
ANDROGEL® 1.67 1.11 1.40 1.31 1.00 2.17
테스토스테론 젤 1% 3.93 3.76 3.34 2.55 4.42 9.82
테스토스테론 젤 2% 4.56 4.07 5.06 3.37 3.65 8.21
표 6 - 테스토스테론의 최대 순간 흐름(maximal testosterone instant flux) [mg/cm 2 h]
실험 # #1 #2 #3 #4 #5 #6
ANDROGEL® N/A 0.04 (19H) 0.07 (19H) N/A N/A 0.07 (9H)
테스토스테론 젤 1% 0.13 (14H) 0.14 (14H) 0.15 (9H) 0.12 (14H) 0.17 (14H) 0.39 (9H)
테스토스테론 젤 2% 0.31 (14H) 0.28 (14H) 0.20 (14H) 0.22 (19H) 0.27 (14H) 0.67 (9H)
시험관내 실험 #1의 결과 (도 3A-3B, 표 5 및 6)는, 1% 테스토스테론 농도 (표 4, 배치 3)에서, 제형의 침투 강화 시스템이 ANDROGEL® (표 4, 배치 1)의 피부 침투성 보다 2.4배 높은 수준으로 테스토스테론을 피부 침투시킬 수 있었음을 보여준다. 테스토스테론 농도 2배 (1% wt -> 2wt% 표 4, 배치 4)는 피부의 테스토스테론 침투를 추가적으로 2.3배 증가시켰다.
시험관내 실험 #2의 결과 (도 4A-4B, 표 5 및 6)는, 전술한 바와 같은 침투 강화 시스템 (표 4, 배치 2 및 4)의 사용이 ANDROGEL® (표 4, 배치 1)에 비해 개선된 피부 침투 결과를 제공함을 보여준다. 테스토스테론 농도를 1% wt에서 2wt%로 높이고 알카놀 농도를 (배치 2의 47.5wt%에서 배치 3의 44wt%로) 낮추면, 강화된 침투 결과가 제공되었다.
시험관내 실험 #3 - 6의 결과 (도 5 - 8, 표 5 및 6)는, 전술한 바와 같은 침투 강화 시스템 (표 4, 배치 3)의 사용이 ANDROGEL® (배치 1)에 비해 개선된 피부 침투 결과를 제공함을 보여준다. 테스토스테론 농도를 (배치 3의 1% wt에서 배치 4의 2wt%로) 2배 높이면, 강화된 순간 테스토스테론 흐름 결과가 제공되었다 (표 6, 및 도 5B, 6B, 7B 및 8B).
실시예 4: 테스토스테론 침투에 대한 투약 용량 효과
아래 제형들을 대상으로 시험관내 테스토스테론 침투성을 테스트하였다:
세포 당 적용된 테스토스테론 젤 1%, 10mg 젤　(0.1mg 테스토스테론).
세포 당 적용된 테스토스테론 젤 1%, 20mg 젤 (0.2mg 테스토스테론).
세포 당 적용된 테스토스테론 젤 2%, 10mg 젤 (0.2mg 테스토스테론).
제형들 모두 아래 부가적인 성분들을 포함하였다: 44.0wt%의 에탄올, 20.0wt%의 프로필렌 글리콜, 5.0wt%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 1.20wt%의 카보머 C980 NF, 0.35wt%의 트리에탄올아민, 0.06wt%의 에디테이트 디소듐 및 물 (충분량).
각 테스트 제형을 4세트로 (4종의 다른 피부 공여체) 테스트하였다. 전체적으로, 피부 샘플 12개를 사용하였다. 각 샘플의 두께를 측미기로 측정하였다. 샘플을 약 7.5 mL의 수용 구획, 3.0 mL의 공여 구획 및 1.77 cm2의 확산 면적을 구비한 수직 글라스 프란츠 확산 셀 위에 두었다.
2% w/v oleth-20, 즉 폴리옥시에틸렌 글리콜 (VOLPO™ 20 또는 BRIJ™ 98, now BRIJ™ O20)이 첨가된 pH 7.4의 포스페이트 완충화된 염수 (PBS)를 수용 용액으로써 사용하였고, 전체 실험 동안 35℃로 유지하였고, 600 RPM으로 교반하였다. 실험은 Microette® 오토샘플러를 이용하여 수행하였다. 피부 샘플을 수용 용액과 2시간 예비-인큐베이션하고, 증발측정기로 온전성을 분석한 후, 테스트한 제형 약 10 mg (5.65 mg/cm2) 또는 20 mg (11.3 mg/cm2)을 도포 표면 위에 플라스틱 주사기 플린저 팁으로 적용하여 조심스럽게 발랐다. 약물의 도포는 24시간 동안 비-폐쇄 조건에 두었다. 수용 용액 샘플 (1.2 mL)을 (0.8 mL 수용 구획 프라이밍 후) 9시간, 14시간, 19시간 및 24시간 후 제거하였다. 샘플을 격막 크립프-캡으로 미리-밀봉되고 트리플루오로아세트산 (TFA) 10% 용액 10 ㎕가 미리 충전된 2 mL HPLC 앰버 글라스 바이알에 수집하였다. 그런 후, 샘플을 에펜도르프 마이트로튜브로 옮기고, 10분간 13500 rpm (SIGMA 2-16 P 원심분리기)로 원심분리하였다. 각 상층액 (0.9 mL)을 2 mL HPLC 앰버 글라스 바이알로 이동시켰다. 샘플 분석으로 HPLC로 수행하였다.
도 9는, 단위 면적 당 동일 젤 하중 (5.6mg/cm2)을 유지하였을 때 2% 샘플이 1% 샘플에 비해 테스토스테론의 피부 침투성이 우수함을 보여준다:
(i) 24시간 후 테스토스테론의 절대 누적 침투량은 2% 샘플 이용시 1.6배 놓았다 (3.227 ㎍/cm2 대 2.06 ㎍/cm2);
(ii) 테스토스테론의 최대 순간 흐름은 2% 샘플 이용시 1.7배 높았다 (0.209 ㎍/cm2 대 0.123 ㎍/cm2);
(iii) 테스토스테론의 24시간째 순간 흐름은 2% 샘플 이용시 1.9배 높았다 (0.130 ㎍/cm2 대 0.070 ㎍/cm2).
도 9는 cm2 당 적용되는 T Gel 1%의 양을 약 5.6 mg/cm2에서 약 11.2 mg/cm2로 2배 늘이면, 즉 cm2 당 적용되는 테스토스테론의 양을 약 56 ㎍/cm2에서 약 112 ㎍/cm2로 배가하면, 24시간 후 테스토스테론의 절대 누적 침투량이 거의 3배가 됨을 추가로 보여준다 (6.11 ㎍/cm2 대 2.06 ㎍/cm2).
도 10은 2% 샘플 10 mg을 1.77cm2에 도포하였을 때 (2% 테스토스테론/5.6 mg/cm2), 테스토스테론의 최대 침투 흐름이 19시간 후에 달성되는 반면, 1% 샘플 20 mg을 1.77cm2에 도포하였을 때 (1% 테스토스테론/11.2 mg/cm2), 테스토스테론의 최대 침투 흐름이 14시간 후에 달성됨을 보여준다. 이는, 도 10에서도 1% 샘플을 5.6 ㎍/cm2에서 11.2 ㎍/cm2으로 테스토스테론 부하량을 높이면 최대 순간 흐름이 발생되는 시간(14시간)에 영향을 미치지 않는다는 것으로 확인되어, 더 놀라운 일이었다.
실시예 5: 테스토스테론 침투에 대한 프로필렌 글리콜 농도 효과
아래 제형을 대상으로 시험관내 테스토스테론 침투성을 조사하였다:
15% wt 프로필렌 글리콜이 함유된 테스토스테론 젤 1%.
20% wt 프로필렌 글리콜이 함유된 테스토스테론 젤 1%.
15% wt 프로필렌 글리콜이 함유된 테스토스테론 젤 2%.
20% wt 프로필렌 글리콜이 함유된 테스토스테론 젤 2%.
제형들은 모두 아래 부가적인 성분들을 함유하였다: 44.0wt%의 에탄올, 20.0wt%의 프로필렌 글리콜, 5.0wt%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 1.20wt%의 카보머 C980 NF, 0.35wt%의 트리에탄올아민, 0.06wt%의 에디테이트 디소듐 및 물 (충분량).
각 테스트 제형을 3세트로 (3종의 다른 피부 공여체) 테스트하였다. 전체적으로, 피부 샘플 12개를 사용하였다. 테스트 프로토콜은 실시예 4에 기술된 것과 동일하였다.
도 11은 24시간 후 피부를 통한 테스토스테론 누적 전달이 15wt% 프로필렌 글리콜이 포함된 1% 테스토스테론 젤의 경우 1.225 ㎍/cm2이고, 20wt% 프로필렌 글리콜이 포함된 2% 테스토스테론 젤의 경우에는 0.743 ㎍/cm2임을 보여준다.
도 11은, 매우 놀랍게도 이와는 반대로, 2wt% 테스토스테론 젤내 프로필렌 글리콜 함량을 각각 15% wt에서 20%로 농도를 높이면, 24시간 후 피부를 통한 누적 테스토스테론 전달이 예상치 못하게도 증가됨을 보여준다: 각각 1.877 ㎍/cm2 대 2.371 ㎍/cm2.
B. 생체내 실험
실시예 6: 남성에서의 테스토스테론 경피 제형에 대한 생체내 실험
기본적으로 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한 테스토스테론 젤 제형을 다음과 같이 생체내 분석하였다. 생체내 실험의 목적은, (Laboratories Besins International 사에서 제조한, 경피 적용을 위한 1% 테스토스테론 젤 함유) TESTOGEL/ANDROGEL®에 비해, 7일간의 반복 투약 기간 동안에 건강한 남성에게 1회 반복 경피 투여한 후, 1% 및 2% 테스토스테론을 포함하는 경피 테스토스테론 젤 제형의 상대적인 생체이용성, 약물 동태학적 프로파일을 측정하고 안정성과 허용성을 분석하는 것이었다.
18-45세의 건강한 남성 열(10)명을 실험에 포함시켰다. 실험에는 다음과 같이 각각 7일간 치료하고 치료 기간 사이에 6-9일의 워시-아웃 기간을 설정한 3가지 무작위 실험 기간을 포함시켰다:
- 치료 기간 A: 개체에게 1wt% 테스토스테론 젤을 투여하였음,
- 치료 기간 B: 동일 개체에게 2wt% 테스토스테론 젤을 투여하였음,
- 치료 기간 C: 동일 개체에게 ANDROGEL®을 투여하였음.
실험에 포함시키기 전에, 개체들 모두 활력 징후, 12-lead ECG 등의 일반적인 신체 검사와, 혈액, 임상 화학 (PSA 포함), 지혈 및 뇨 분석 등의 실험 분석을 수행하였다. 개체의 내인성 테스토스테론이 <1 ng/mL의 낮은 수준인지를 보장하기 위해, GnRH 작용제 DECAPEPTYL N®을 2회 용량(3.75 mg)으로 개체에게 투여하여, 테스토스테론의 내인성 생산을 억제하였다. DECAPEPTYL N® (트리프토렐린(triptorelin) 3.75 mg 1달 데포트)은 분말과 현탁용 용매 1 mL이 사전-충전된 시린지로서 제공하였다. DECAPEPTYL N®을 1 mL에 현탁하여, 3.75 mg/mL 농도로 만들어 둔근에 1 mL 주입하였다. DECAPEPTYL N® 1차 투여량을 -21일에 투여한 다음, 2차 투여량을 28일 후, 즉 제1 치료 기간의 8일째에 투여하였다.
각각의 치료 기간 1일째와 7일째에 기숙 거주하였다. 또한, 3일째 - 6일째에 개체는 외래 통원하였다. 치료 기간들 간에는 6-9일간의 워시-아웃 기간을 두었다. 테스토스테론 수준이 정상으로 회복되었음을 확인하기 위해 최종 치료 기간 후 진찰 후 추적을 14일간 수행하였다. 임의 개체가 치료하는 동안에 하향 조절로부터 이탈되었는지를 확인하기 위해, 각 치료 기간의 -1일과 1일 - 8일에 LH를 측정하였다.
테스토스테론 젤 1% 5 g, 테스토스테론 젤 2% 2.5 g 또는 ANDROGEL® 5 g의 투여량으로, 각 치료 기간 동안 7일간 매일 1회 복부 동일한 1000 cm2 면적에 각 치료 기간에 투여하였다. 투여량은, 젤이 완전히 흡수될 때까지 그 영역에 적용하였다. 적용 부위는 옷을 덮기 전에 건조시켰다.
혈액/혈청 샘플을 각각의 치료 기간에 다음과 같이 수집하였다:
1일: 투여-전 (0) (즉, 1차 투여량 투여 전) 및 1차 투여 후 2, 4, 6, 8, 12 및 16시간 후.
2 - 6일: 투여 전에만
7일: 투여전, 최종 투여 후 2, 4, 6, 8, 12, 16, 24 및 48 시간(8일).
혈청 샘플내 테스토스테론 농도는, 울트라 성능 액체 크로마토그래피와 질량 분광측정 검출 (UPLC-MS/MS)을 이용한 정량화에 의해, 담치된 액체 추출(supported liquid extraction)을 이용하여, 공지 방법으로 정량하였다.
약물 동태학적 (PK) 파라미터를 비-구획 분석을 이용하여 추정하였다. PK 파라미터를 1일 - 2일, 그리고 7일 - 8일의 측정값을 토대로 계산하였다. PK 파라미터 AUCτ 및 Cmax를 로그-변환 값을 위한 ANOVA 모델을 이용하여 치료 그룹들 간에 교차 비교하였다. PK 파라미터들의 비율을 90% 신뢰 한계로 추산하였다. 테스토스테론 및 방사선-표지된 2H3-테스토스테론의 분석을 UPLC-MS/MS 시스템을 이용하여 수행하였다.
표 7은 1wt% 및 2wt% 테스토스테론 젤 제형들과 ANDROGEL의 생체내 테스토스테론 농도 결과의 평균 및 표준 편차(SD)를 나타낸다. 표 8은 2종의 테스트한 제형들과 ANDROGEL의 Cmax과 AUCτ 결과를 나타낸다.
표 7 - 1wt% 및 2wt% 제형들과 ANDROGEL ® 의 생체내 테스토스테론 농도 (ng/dL)
치료 일 시간
(h) 		테스토스테론 젤 1% 테스토스테론 젤 2% ANDROGEL ®
평균 SD 평균 SD 평균 SD
0 (투여 전) 0h 42.66 40.13 34.04 27.54 32.41 24.22
0 2h 127.46 120.87 101.43 41.59 57.81 39.24
0 4h 527.20 338.79 313.10 112.32 86.18 40.21
0 6h 553.70 231.06 281.40 71.24 107.74 48.55
0 8h 391.70 175.98 199.20 34.05 104.67 61.09
0 12h 271.20 83.86 169.80 20.84 147.58 96.93
0 16h 213.00 48.65 152.90 27.85 139.78 46.63
1일 24h 184.80 54.96 157.70 59.02 155.55 40.47
2일 (투여 전) 48h 205.20 87.46 126.22 68.30 157.29 84.15
3일 (투여 전) 72h 168.37 67.96 149.22 81.85 152.80 68.61
4일 (투여 전) 96h 124.74 62.19 139.03 55.61 178.51 110.18
5일 (투여 전) 120h 135.00 56.66 162.46 73.82 155.03 73.18
6일 (투여 전) 144h 160.82 86.87 204.90 83.54 188.89 107.25
6일 + 2h 146 256.80 232.08 222.80 101.40 167.52 87.14
6일 + 4h 148 604.10 312.83 326.30 105.58 195.42 90.57
6일 + 6h 150 565.20 220.35 316.40 81.68 178.08 61.26
6일 + 8h 152 402.00 147.53 242.40 76.59 184.28 77.23
6일 + 12h 156 320.60 95.44 225.50 64.60 190.76 74.35
6일 + 16h 160 235.70 54.44 219.60 85.93 165.68 54.23
7일 168 199.90 60.35 189.20 61.53 207.00 58.75
8일 192 92.24 42.48 133.61 70.04 103.68 59.10
표 8 - 최종 투약의 PK 값(s.s)
AUC τ
(ng·hr/dL) 		SD RSD C max (ng/dL) SD RSD
테스토스테론 젤 1% 6691.38 2452.2 36.6% 602.3 284.7 47.3%
테스토스테론 젤 2% 4822.54 1757.4 36.4% 316.9 98.1 31.0%
ANDROGEL ® 3631.05 1409.9 38.8% 231.1 93.5 40.4%
나타낸 데이타는, 2% 제형이 모든 시간대에서 보다 지속적이며 조절된 혈장 수준을 제공하며 현저히 낮은 Cmax 값을 가짐을 보여준다. 아울러, 2% 테스토스테론 젤은 수득되는 SD로 판단시 상대적으로 낮은 가변성을 제공한다.
도 12는 최종 투여 후, 즉 각 제형을 이용한 168시간째에 192시간까지 테스트한 2가지 테스토스테론 젤 제형들에 대한, 하향-조절된 남성에서의 정상 상태에서의 매일 혈장 프로파일을 나타낸다. 테스토스테론 젤 2%을 2.5 g으로 7일간 매일 (매일 테스토스테론 50 mg) 투여한 이후의 혈장내 테스토스테론 수준은, 테스토스테론 젤 1%를 5 g으로 매일 (매일 테스토스테론 50 mg) 투여한 후의 혈장내 테스토스테론 수준 보다 변동성이 낮게 더 잘 통제되는 것으로 확인되었다.
부가적으로, 피크 값 (Cmax)은 2wt% 테스토스테론 젤이 1wt% 테스토스테론 젤 보다 낮게 확인되었다. Cmax의 생체내 가변성은 2wt% 테스토스테론 젤이 1wt% 테스토스테론 젤 보다 훨씬 적었으며 (RSD 31.0% 대 47.3%: 표 8 참조), AUCτ의 생체내 가변성은 테스토스테론 젤 함량 2가지 모두 유사하였다 (약 36%).
따라서, 2wt% 테스토스테론 젤 투여로 1wt% 테스토스테론 젤 투여에 비해 낮은 가변성으로 잘 통제된 혈장내 테스토스테론 수준이 형성되었다. 즉, 2wt% 테스토스테론 젤은 보다 안정적인 치료 효과를 제공하여 1wt% 테스토스테론 젤에 비해 부작용이 적다.
실시예 7
1% ANDROGEL® 매일 투여량 10 g으로 달성되는 등가의 혈장내 수준을 달성하기 위해, 본 발명의 1% 테스토스테론 젤 약 5.4 g 또는 2wt% 테스토스테론 젤 약 3.7 g이 필요하였다.
도 13은 1% 테스토스테론 젤을 이용하는 경우에 적용하는 경피 테스토스테론 제형의 부피를 2wt% 테스토스테론 젤과 비교하여 차이를 나타낸 것이다.
전술한 데이타는, 테스토스테론의 주어진 매일 투여량 (예, 50 mg)의 경우, 2wt% 테스토스테론 젤을 매일 투여하면, 2wt% 테스토스테론 젤이 보다 평활한 혈장 프로파일과 제형 용량 감소 및 투약 횟수 감소를 제공하여, 따라서 이를 필요로 하는 환자에 대해 개선된 활성/안전성 프로파일을 제공하므로, 1wt% 테스토스테론 젤을 사용하는 것 보다 월등한 이점을 제공함을 보여준다.
본 발명의 제형들은 따라서 매일 1회 투약 용량으로 유익함이 입증된다. 이러한 유익한 투약 용량은 투여 시간을 단축시키고, 개체의 피부에 흡수되지 않고 잔류하는 테스토스테론의 양을 줄여주고, 주변 환경으로의 테스토스테론의 노출을 감소시키고, 테스토스테론이 분해 프로세스로 노출되는 것을 감소시킨다. 이에, 본 발명의 제형은 편리하고 간단한 투약 요법을 통해 테스토스테론을 치료학적 함량으로 전달하는 것으로 입증되었다.
실시예 8: 생식샘 기능 저하증 남성에서의 2% 테스토스테론을 포함하는 경피 테스토스테론 젤 제형의 3가지 부피에 대한 효능, 약물 동태학적 특성 및 안전성을 평가하기 위한, 2상 개방-표지, 순차 투여량 증대 실험
본 실험의 1차 목적은 생식샘 기능 저하증 남성에서 2% 테스토스테론을 포함하는 (기본적으로 실시예 1에서와 같이 제조된) 경피 테스토스테론 젤 제형을 각각 3가지 부피 -1.25, 2.50 및 3.75 mL -로 10일간 처리한 후, 총 테스토스테론의 약물 동태학적 특성을 측정하고, 치료가 테스토스테론을 정상 남성의 생리학적 범위 (총 테스토스테론 약 298 - 1,043 ng/dL)로 회복시키는지를 확인하기 위함이었다.
2% 테스토스테론을 포함하는 경피 테스토스테론 젤 제형의 3가지 부피 - 1.25, 2.50 및 3.75 mL -는 각각 테스토스테론 23, 46 및 70 mg에, 그리고 젤 1.15, 2.3 및 3.45 g에 해당된다.
본 실험의 2번째 약물 동태학적 목적은 상이한 3가지 위치, 대퇴부, 복부 및 어깨에 적용한 (기본적으로 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된) 2% 테스토스테론을 포함하는 경피 테스토스테론 젤 제형 1회 투여량 2.50 mL에 대한 카이네틱스를 확인하기 위한 것이었다.
실험의 제1 파트로서, 개체에게 안쪽 대퇴부, 복부 및 어깨/상완에 2.50 mL 젤의 순차적인 단회 적용을 수행하였다. 약물 동태학적 분석을 위해 최대 24시간까지 일정 간격 (투여 전, 및 투여 후 2, 4, 6, 8, 10 및 24시간)으로 혈장 샘플을 수집하였다. 1차로 1회 투여량을 2번 투약한 후, 5 - 7일의 워시-아웃 기간을 두었으나, 실험의 제2 파트를 개시하기 전 3차 투약 후에는 24시간의 기간만 두었다.
실험의 제2 파트로서, 매일 투여량 1.25 mL을 여러번 10일간 어깨/상완에 적용한 다음, 10일간 2.50 mL을, 이후에는 10일간 3.75 mL을 적용하였으며, 투여량 수준 사이에는 워시-아웃을 두지 않았다. 약물 동태학적 분석을 위한 샘플을 각 투여량 수준의 10일째에 수집하였다. 각각의 약물 동태학적 프로파일을 위해, 혈액 샘플을 투여 전과, 투여 후 2, 4, 6, 8, 10 및 24시간째에 수집하였다.
개체 20명이 참여하였으며, 본 실험의 양 파트 모두를 완료하였다.
4종의 분석물을 측정하였다: 총 테스토스테론, 유리형 테스토스테론, 디하이드로테스토스테론 (DHT) 및 성 호르몬 결합 글로불린 (SHBG). 총 테스토스테론, 유리형 테스토스테론 및 DHT의 경우, Cmax, Tmax, Cmin, Tmin, AUC0-24 및 Cave를 비-구획 약물 동태학적 모델을 이용하여 계산하였다. SHBG의 경우, Cave를 계산하였다.
혈청내 총 테스토스테론은 고압 액체 크로마토그래피 및 탠덤 질량 분광측정 검출 (LC/MS/MS)로 측정하였다. 유리형 테스토스테론의 퍼센트는 평형 투석으로 측정하였으며, 혈청내 유리형 테스토스테론의 농도는 총 테스토스테론의 농도와 유리형 테스토스테론의 퍼센트를 이용하여 계산하였다. 테스토스테론 대사산물, DHT의 혈청 농도는 LC/MS/MS로 측정하였다. SHBG의 농도는 면역방사측정 분석 (IRMA)으로 측정하였다.
대퇴부, 복부 및 어깨에 2.50 mL을 1회 투여량으로 적용한 결과를 표 9에 나타낸다.
표 9
1회 투여량 적용에 대한 약물 동태학적 파라미터
Cmax Tmax (hr) Cmin Tmin (hr) AUC0-24 Cave
평균 ± SD 중앙값 평균 ± SD 중앙값 평균 ± SD 평균 ± SD
총 테스토스테론 (Cmax, Cmin 및 Cave는 ng/dL 단위임, AUC0-24는 ng·hr/dL 단위임)
대퇴부 519 ± 171 24.0 304 ± 81 5.0 9,473 ± 2,306 395 ± 96
복부 451 ± 157 9.0 268 ± 61 0 8,917 ± 2,925 372 ± 122
어깨 926 ± 737 11.0 289 ± 71 0 13,368 ± 7,162 557 ± 298
유리형 테스토스테론 (Cmax, Cmin 및 Cave는 pg/mL 단위임, AUC0-24는 pg·hr/mL 단위임)
대퇴부 101 ± 35 24.0 51.0 ± 20.4 3.0 1,738 ± 534 72.4 ± 22.2
복부 96.4 ± 49.2 8.0 43.5 ± 14.4 5.0 1,639 ± 775 68.3 ± 32.3
어깨 182 ± 137 7.0 49.6 ± 18.7 1.0 2,863 ± 1,734 119 ± 72
DHT (Cmax, Cmin 및 Cave는 ng/dL 단위임, AUC0-24는 ng·hr/dL 단위임)
대퇴부 61.5 ± 28.2 10.0 22.9 ± 8.1 0 1,173 ± 589 48.9 ± 24.5
복부 45.9 ± 19.1 8.0 22.8 ± 9.3 0 884 ± 407 36.9 ± 17.0
어깨 76.3 ± 53.8 9.0 22.0 ± 7.9 0 1,262 ± 758 52.6 ± 31.6
SHBG (Cave는 nM 단위임)
대퇴부 - - - - - 26.3 ± 9.7
복부 - - - - - 24.0 ± 8.5
어깨 - - - - - 25.3 ± 9.2
어깨에 1.25, 2.50 및 3.75 mL 젤을 10일간 다회 적용한 결과를 표 10에 나타낸다.
표 10
다회 적용에 대한 약물 동태학적 파라미터
Cmax Tmax (hr) Cmin Tmin (hr) AUC0-24 Cave
평균 ± SD 중앙값 평균 ± SD 중앙값 평균 ± SD 평균 ± SD
총 테스토스테론 (Cmax, Cmin 및 Cave는 ng/dL 단위임, AUC0-24는 ng·hr/dL 단위임)
1.25 mL 586 ± 290 6.0 261 ± 83 8.0 9,229 ± 2,946 385 ± 123
2.50 mL 907 ± 784 5.0 289 ± 111 5.0 12,113 ± 6,309 505 ± 263
3.75 mL 1,258 ± 774 6.0 381 ± 174 7.0 17,633 ± 9,256 735 ± 386
유리형 테스토스테론 (Cmax, Cmin 및 Cave는 pg/mL 단위임, AUC0-24는 pg·hr/mL 단위임)
1.25 mL 134 ± 90 6.0 49.4 ± 20.2 7.0 1,766 ± 781 73.6 ± 32.5
2.50 mL 203 70.8 2,342 97.6
3.75 mL 382 ± 342 6.0 86.4 ± 57.5 5.0 4,686 ± 3,575 195 ± 149
DHT (Cmax, Cmin 및 Cave는 ng/dL 단위임, AUC0-24는 ng·hr/dL 단위임)
1.25 mL 64.4 ± 32.2 6.0 34.9 ± 15.2 9.0 1,063 ± 497 44.3 ± 19.9
2.50 mL 93.3 ± 51.9 4.0 41.7 ± 18.1 12.0 1,458 ± 727 60.7 ± 30.3
3.75 mL 120 ± 60 6.0 54.6 ± 24.6 6.0 1,974 ± 890 82.2 ± 37.1
SHBG (Cave는 nM 단위임)
1.25 mL - - - - - 22.9 ± 8.4
2.50 mL - - - - - 21.8 ± 7.8
3.75 mL - - - - - 23.6 ± 8.9
주석: 여러개의 농도 값이 빠져, 유리형 테스토스테론에 대한 각각의 파라미터는 2.50 mL 다회 적용에 대해 계산할 수 없었다. 표에서의 2.50 mL에 값은 평균 농도를 이용하여 계산하였다.
결론:
총 테스토스테론 : 1회 적용의 경우, 대퇴부 및 복부에 대한 결과는 비슷하였다. 어깨의 경우, Cmax, AUC0-24 및 Cave의 평균, 중앙값 및 최대값은 대퇴부 또는 복부에 대한 해당 수치 보다 높았다. 대퇴부에 대한 다회 적용의 경우, Cmax, Cmin, AUC0-24 및 Cave의 평균, 중앙값, 최소값 및 최대값은 투여량 증가에 따라 증가하였다. Cave에 대한 적용 부위와 투여량의 효과는 통계적으로 유의하였다 (p < 0.05).
유리형 테스토스테론 : 1회 적용의 경우, 대퇴부 및 복부에 대한 유리형 테스토스테론의 결과는 비슷하였다. 어깨의 경우, Cmax, AUC0-24 및 Cave의 평균, 중앙값 및 최대값은 대퇴부 또는 복부에 대한 해당 수치 보다 높았다. 다회 적용의 경우, Cmax, Cmin, AUC0-24 및 Cave의 평균, 중앙값 및 최대값은 투여량 증가에 따라 증가하였다. 일부 개별 개체들에서는 투여량에 따른 뚜렷한 증가가 나타났지만, 그외 개체들에서는 투여량-관련 증가는 나타나지 않았다. Cave에 대한 적용 부위와 투여량의 효과는 통계적으로 유의하였다 (p < 0.05).
DHT : 1회 적용의 경우, 대퇴부 및 복부에 대한 Cmax, AUC0-24 및 Cave 결과는 비슷하였으며, 복부에 비해 확연히 수치가 낮았다. 그러나, Cave 및 AUC0-24에 대한 통계학적으로 유의한 효과는 없었다 (p = 0.218). Cmin은 3곳 모두에서 거의 동일하였다. 혈장내 농도 시간 프로파일에서는 테스토스테론의 흡수와 대사 증거가 나타났다. 1회 적용시 DHT의 평균 최저 농도는 베이스라인의 투여 전 농도였으며, 최대 농도는 명백하게 나중 시간대였다. 다회 적용시, Cmax, Cmin, AUC0-24 및 Cave의 평균, 중앙값 및 최대값은 투여량 증가에 따라 증가하였다. 젤 부피 증가에 따른 Cave 증가는 통계적으로 유의하였다 (p < 0.05).
SHBG : 1회 적용 및 다회 적용 둘다에서, Cave 값은 모든 부위와 투여량에서 비슷하였다. 적용 부위 또는 젤 부피에 따른 Cave에 대한 효과는 통계학적으로 유의하지 않았다 (각각 p = 0.738 및 0.784).
총론 : 평균 농도 및 약물 동태학적 파라미터들은 테스토스테론의 투여량-의존적인 흡수 증거와 후속적인 DHT로의 대사 증거를 나타내었다.

Claims (38)

  1. 경피 또는 경점막 제형으로서,
    - 2wt%의 테스토스테론,
    - 5 - 50wt%의 C2 - C4 알카놀,
    - 1 - 30wt%의 폴리알코올,
    - 0.2 - 25wt%의 디에틸렌 글리콜의 모노알킬 에테르,
    - 0.05 - 4wt%의 젤화제,
    - 0.05 - 1wt%의 중화제,
    - 0.001 - 5.0wt%의 킬레이트제, 및
    - 용매를 포함하며,
    상기 제형은 탄소수 8 이상의 분지형 또는 직선형 산 모이어티를 가지거나 탄소수 8 이상의 분지형 또는 직선형 알코올 모이어티를 가진 지방 에스테르, 지방산 및 지방 알코올을 총량 0.1wt% 미만으로 포함하는 것을 특징으로 하는, 경피 또는 경점막 제형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 알카놀이 에탄올, 이소프로판올 및 n-프로판올로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는, 경피 또는 경점막 제형.
  3. 제1항에 있어서, 상기 알카놀이 에탄올인 것을 특징으로 하는, 경피 또는 경점막 제형.
  4. 제1항에 있어서, 상기 알카놀이 44.0wt%의 함량으로 존재하는 에탄올인 것을 특징으로 하는, 경피 또는 경점막 제형.
  5. 제1항에 있어서, 상기 폴리알코올이 프로필렌 글리콜인 것을 특징으로 하는, 경피 또는 경점막 제형.
  6. 제1항에 있어서, 상기 폴리알코올이 20.0wt%의 함량으로 존재하는 프로필렌 글리콜인 것을 특징으로 하는, 경피 또는 경점막 제형.
  7. 제1항에 있어서, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 중 하나 또는 둘다가 존재하는 것을 특징으로 하는, 경피 또는 경점막 제형.
  8. 제1항에 있어서, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르가 5.0wt%의 함량으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 경피 또는 경점막 제형.
  9. 제1항에 있어서, 상기 젤화제가 카보머인 것을 특징으로 하는, 경피 또는 경점막 제형.
  10. 제1항에 있어서, 상기 젤화제가 1.20wt%의 함량으로 존재하는 카보머인 것을 특징으로 하는, 경피 또는 경점막 제형.
  11. 제1항에 있어서, 상기 젤화제가 1.20wt%의 함량으로 존재하는 카보머 C980NF인 것을 특징으로 하는, 경피 또는 경점막 제형.
  12. 제1항에 있어서, 상기 중화제가 트리에탄올아민인 것을 특징으로 하는, 경피 또는 경점막 제형.
  13. 제1항에 있어서, 상기 중화제가 0.35wt%의 함량으로 존재하는 트리에탄올아민인 것을 특징으로 하는, 경피 또는 경점막 제형.
  14. 제1항에 있어서, 상기 킬레이트제가 에디테이트 (edetate) 디소듐인 것을 특징으로 하는, 경피 또는 경점막 제형.
  15. 제1항에 있어서, 상기 킬레이트제가 0.06wt%의 함량으로 존재하는 에디테이트 디소듐인 것을 특징으로 하는, 경피 또는 경점막 제형.
  16. 제1항에 있어서, 상기 용매가 물인 것을 특징으로 하는, 경피 또는 경점막 제형.
  17. 제1항에 있어서, 2wt%의 테스토스테론, 44.0wt%의 에탄올, 20.0wt%의 프로필렌 글리콜, 및 5.0wt%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함하되,
    탄소수 8 이상의 분지형 또는 직선형 산 모이어티를 가지거나 탄소수 8 이상의 분지형 또는 직선형 알코올 모이어티를 가진 지방 에스테르, 지방산 및 지방 알코올을 총량 0.1wt% 미만으로 포함하는, 경피 또는 경점막 제형.
  18. 제1항에 있어서, 2wt%의 테스토스테론, 44.0wt%의 에탄올, 20.0wt%의 프로필렌 글리콜, 5.0wt%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 1.20wt%의 카보머, 0.35wt%의 트리에탄올아민, 0.06wt%의 에디테이트 디소듐 및 물을 포함하되,
    탄소수 8 이상의 분지형 또는 직선형 산 모이어티를 가지거나 탄소수 8 이상의 분지형 또는 직선형 알코올 모이어티를 가진 지방 에스테르, 지방산 및 지방 알코올을 총량 0.1wt% 미만으로 포함하는, 경피 또는 경점막 제형.
  19. 제1항에 있어서, 2wt%의 테스토스테론, 44.0wt%의 에탄올, 20.0wt%의 프로필렌 글리콜, 5.0wt%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 1.20wt%의 카보머, 0.35wt%의 트리에탄올아민, 0.06wt%의 에디테이트 디소듐 및 물로 이루어진 경피 또는 경점막 제형.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한항에 있어서, 상기 제형이 젤, 로션, 크림, 스프레이, 에어로졸, 연고, 에멀젼, 현탁액, 리포좀 시스템, 래커(lacquer), 패치, 붕대, 볼 정제, 설하 정제, 좌제, 질 제형(vaginal dosage form) 또는 폐쇄 드레싱(occlusive dressing)의 형태인 것을 특징으로 하는, 경피 또는 경점막 제형.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한항에 있어서, 상기 제형이 젤 형태인 것을 특징으로 하는, 경피 또는 경점막 제형.
  22. 제1항 내지 제19항 중 어느 한항에 있어서, 상기 제형이 매일 1 내지 5회, 매주 1회 또는 매주 2회 투여로부터 선택되는 주기성을 가진 스케줄에 따라 경피 또는 경점막 투여하기 위한 것임을 특징으로 하는, 경피 또는 경점막 제형.
  23. 제1항 내지 제19항 중 어느 한항에 있어서, 상기 제형이 매일 1회 경피 또는 경점막 투여하기 위한 것임을 특징으로 하는, 경피 또는 경점막 제형.
  24. 제1항 내지 제19항 중 어느 한항에 있어서, 상기 제형이 이를 필요로 하는 포유류의 복부에 매일 1회 경피 또는 경점막 투여하기 위한 것임을 특징으로 하는, 경피 또는 경점막 제형.
  25. 제1항 내지 제19항 중 어느 한항에 있어서, 상기 제형이 이를 필요로 하는 포유류의 상완에 매일 1회 경피 또는 경점막 투여하기 위한 것임을 특징으로 하는, 경피 또는 경점막 제형.
  26. 제1항 내지 제19항 중 어느 한항에 있어서, 상기 제형은 포유류의 피부 또는 점막으로 경피적으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 경피 또는 경점막 제형.
  27. 제1항 내지 제19항 중 어느 한항에 있어서, 내인성 테스토스테론 생산 저하와 관련된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 것임을 특징으로 하며, 상기 질환 또는 장애는 생식샘 기능 저하증, 여성 성적 장애, 성욕 감소 장애(hypoactive sexual disorder), 부신 부전증(adrenal insufficiency), 테스토스테론 결핍, 불임, 발기 부전, 성욕 저하, 피로, 에너지 소실, 기분 우울증(mood depression), 이차 성징 퇴화, 근육 약화 및 골다공증으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 경피 또는 경점막 제형.
  28. 제26항에 있어서, 상기 포유류가 수컷 포유류인 것을 특징으로 하는, 경피 또는 경점막 제형.
  29. 제1항 내지 제19항 중 어느 한항에 따른 제형을 포함하는 하나 이상의 용기 및 사용 설명서를 포함하는, 키트.
  30. 제29항에 있어서, 상기 용기는 상기 제형을 미리 정해진 양으로 분배할 수 있는 것을 특징으로 하는, 키트.
  31. 삭제
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