TWI539959B - 治療轉移階段攝護腺癌的方法 - Google Patents

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Description

治療轉移階段攝護腺癌的方法
本發明係有關於治療轉移階段攝護腺癌的方法。
 發明背景
攝護腺癌是工業化社會中的男性發病與死亡的一種最主要原因，佔了約9%的男性癌症相關死亡。攝護腺癌是美國男性第二主要的癌症死因，僅次於肺癌。美國癌症學會估計在2007年，美國將有27,050名男性死於攝護腺癌。在歐洲，攝護腺癌是歐洲男性最普遍癌症死因的第三位，估計在2006造成87,400人死亡(見Ferlay等人(2007年)於期刊”Ann. Oncol .”第18期第581-92頁乙文；Lukka等人(2006年)於期刊”Curr. Oncol .”第13期第81-93頁乙文)。
在所發現的10個攝護腺癌案例中，9個以上是處於局部與局部晚期階段。當與未罹患癌症的同年齡與同種族的男性相比較時(相對存活作用)，該等經診斷罹患局部與局部晚期階段癌症的男性之5年相對存活率接近100%；然而，罹患轉移階段攝護腺癌的男性若在診斷時已擴及身體遠端部位，則5年相對存活率僅約32%(見癌症趨勢進展報告(http://progressreport.cancer.gov)；SEER計劃及美國國家健康統計中心(http://seer.cancer.gov/))。在最後的轉移階段，存活率的加速下降亦伴隨發生包括疼痛(如骨骼疼痛)、體重降低及疲勞等症狀。因而，可降低或遏制骨骼轉移性腫瘤細胞生長之治療作用，不僅延長預期壽命至可能長達3年以上，亦經由改善該等症狀而增進生活品質(QoL)。
大部分的攝護腺癌仰賴睪固酮而生長，而目前對於晚期攝護腺癌的醫學處置涉及以荷爾蒙為主的治療，諸如雄性激素去除作用，其可藉由雙側睪丸切除術或藉由投予促性腺激素釋放荷爾蒙(GnRH)受體同效劑而達成。切除睪丸(去勢)是多年來阻止生殖腺釋出男性荷爾蒙之標準方法，以作為減緩攝護腺癌生長之方式。促黃體生成荷爾蒙(LH)調控雄性激素的合成作用，最近藉由干擾促黃體生成荷爾蒙(LH)之製造作用，而以化學方式擾亂男性荷爾蒙之釋出。自隨機分派的研究而得之證據強烈暗示：在具有或不具有淋巴結轉移之非轉移、局部晚期疾病中進行早期內分泌治療，係與存活效益相關聯(見Granfors等人(1998年)於期刊”J. Urol. ”第159期第2030-34頁乙文；Messing等人(1999年)於期刊”N. Eng. J. Med. ”第341期第1781-88頁乙文；及(1997年)於期刊”Br. J. Urol. ”第79期第235-46頁乙文)。
促性腺激素釋放荷爾蒙(GnRH)係由下視丘所製造的一種天然荷爾蒙，其與大腦垂體中的一受體交互作用，以刺激促黃體生成荷爾蒙(LH)的生成作用。為減少LH的生成作用，已研發出GnRH受體(GnRH-R)的同效劑，諸如柳菩林(leuprolide)與戈舍瑞林(goserelin)。該等GnRH-R同效劑起初的作用係刺激LH之釋出，及僅在長期治療後才發揮作用而使得GnRH-R脫敏化，藉而不再生成LH。同效劑起初對於LH生成作用之刺激，導致起初的男性性荷爾蒙生成作用之潮放(surge)，因而對於同效劑療法的起初反應是加劇而非改善病患的病況(如可能增加腫瘤生長)。該種稱作“睪固酮潮放”或“症狀加重反應”之現象可持續2至4星期之久。此外，各次的同效劑連續投藥作用可引發附加的小型LH潮放(稱作”急症慢性”現象)，其可能造成該病況進一步惡化。睪固酮潮放激發攝護腺癌，及可導致現有症狀的惡化或出現新症狀諸如脊髓壓迫、骨骼疼痛及尿道阻塞(Thompson等人(1990年)於期刊”J. Urol.”第140期第1479-80頁乙文；Boccon-Gibod等人(1986年)於期刊”Eur. Urol.”第12期第400-402頁乙文)。GnRH同效劑療法柳菩林(leuprolide)(亦稱作亮丙瑞林(leuprorelin)或柳培林積存型(LUPRON DEPOT))之相對療效與安全性(包括不良副作用)，係技藝中已知者(如見Persad(2002年)於期刊”Int. J. Clin. Pract. ”第56期第389-96頁乙文；Wilson等人(2007年)於期刊”Expert Opin. Invest. Drugs ”第16期第1851-63頁乙文；及Berges等人(2006年)於期刊”Curr. Med. Res. Opin. ”第22期第649-55頁乙文)。用於避免睪固酮潮放(症狀加重反應)的一種方法，係將一種GnRH-R同效劑與一種抗雄性激素諸如氟他胺(flutamide)合併投藥，及稱作整體雄性激素去除療法(AAT)。曾在稱作輔助療法的攝護腺根除術之前，以組合使用一種GnRH-R同效劑與一種抗雄性激素之荷爾蒙療法，作為一種先期治療。然而，抗雄性激素之使用，伴隨嚴重的肝臟與胃腸副作用。
與抗雄性激素相關聯的缺點，導致研發出促性腺激素釋放荷爾蒙受體(GnRH-R)的拮抗劑，以克服與GnRH同效劑相關聯之“睪固酮潮放”或“症狀加重反應”。GnRH拮抗劑以競爭性方式與GnRH受體結合及將其阻斷，及造成促黃體生成荷爾蒙(LH)與促濾泡荷爾蒙(FSH)釋出作用的迅速降低，藉此減少睪固酮的製造作用，而無起初的刺激作用/潮放。然而，GnRH拮抗劑肽通常與組織胺釋出作用之發生相關聯。該組織胺釋出作用係該等拮抗劑的臨床應用上的一個重大阻礙，因組織胺之釋出造成不良副作用，諸如水腫與發癢。
對於改良的GnRH拮抗劑之尋求，終於導致製出安替肽(Antide)、西曲瑞克(Cetrorelix)及安塔瑞克(Antarelix)(第5,516,887號美國專利)。在5-與6-位置具有該等經顯著修飾或非天然的胺基酸之GnRH拮抗劑，展現良好的生物效能，及一般認為該等在Aph上所建構者的效能特強。其中特別有效用者為阿扎林(Azaline)B。第5,506,207號美國專利揭露具生物效能的GnRH拮抗劑，其具有位於5-與6-位置的殘基之醯化、經胺基取代的苯基丙胺酸側鏈；該等十肽中之一者為阿塞林(Acyline)。
雖然該群GnRH拮抗劑具有吸引人的特性，然而亦觀察到不良的效應。已報導GnRH拮抗劑阿巴瑞克(abarelix)(普來納西(PLENAXIS))之相對療效與安全性(包括不良副作用)(如見Mongiat-Artus等人(2004年)於期刊”Expert Opin. Pharmacother. ”第5期第2171-9頁乙文；與Debruyne等人(2006年)於期刊”Future Oncol. ”第2期第677-96頁乙文)。因此，仍繼續尋求進一步改良的GnRH拮抗劑，特別是該等同時具有長效期的生物作用與改良的安全性廓形者。
已在與用於治療攝護腺癌之一種GnRH拮抗劑地加瑞克(degarelix)相關的數項已頒發專利與專利申請案中，論及該等有利的特性(如見第1003774號歐洲專利、第5,925,730號美國專利、第6,214,798號美國專利、EP 02749000.2與U.S.S.N. 12/155,897及EP 08250703.9，其內容在此完整地併入本案以為參考資料)。此外，U.S.S.N. 61/027,742揭露一個多機構合作之隨機臨床研究的長期評估結果，其證實對於地加瑞克(degarelix)的耐受度良好，而無引發全身性過敏反應之證據。地加瑞克(degarelix)的治療作用亦快速、充分及持續地抑制睪固酮(T)，而不造成睪固酮潮放，以及具有良好的療效與安全性結果。
然而，雖然持續的研究已在攝護腺與其他癌症的整體預防與治療方面獲得進展，但極少將重心放在探討罹患晚期的轉移階段癌症之病患。
 發明概要
本發明係部份基於意外地發現對於罹患轉移階段攝護腺癌的病患及/或對於PSA水平為50毫微克/毫升或更高的病患投予GnRH拮抗劑地加瑞克(degarelix)，可顯著與長期地降低血清鹼性磷酸酶(S-ALP)。該降低作用係更佳控制(如骨骼)轉移之指標(見第1例、第1-4圖、第2表)。該結果進一步顯示，投予地加瑞克(degarelix)可延緩或預防局部化或局部晚期階段的攝護腺癌惡化成轉移階段。此外，該結果顯示，對於該等病患投予地加瑞克(degarelix)，係與延緩惡化成荷爾蒙治療失效階段之作用相關聯。值得注意地，該顯著與長期降低S-ALP之作用，並未在GnRH同效劑柳菩林(leuprolide)的投藥作用之後顯現。
就一方面而言，本發明提供用於治療一個體的轉移階段攝護腺癌之一種方法。該方法包括辨識出罹患轉移階段攝護腺癌的一適宜個體之最初步驟，然後對於該個體投予一個160至320毫克地加瑞克(degarelix)的首次劑量。之後每20至36天對於該個體投予一個60至160毫克地加瑞克(degarelix)的維持劑量一次。該方法藉此治療該個體的轉移階段攝護腺癌。就一特定方面而言，本發明提供用於治療一個體的轉移階段攝護腺癌之一種方法，其包括辨識出罹患轉移階段攝護腺癌的一適宜個體之最初步驟，然後對於該個體投予一個約240毫克地加瑞克(degarelix)的首次劑量。之後每20至36天對於該個體投予一個60至160毫克地加瑞克(degarelix)的維持劑量一次。該方法藉此治療該個體的轉移階段攝護腺癌。
在本發明方法的特定實施例中，待治療個體之辨識步驟，係藉由測定一潛在個體的血清鹼性磷酸酶(S-ALP)水平，若該個體的基底S-ALP水平為160國際單位/公升或更高，則選擇該個體進行治療。在另一實施例中，待治療個體之辨識步驟，係藉由測定一潛在個體的血清鹼性磷酸酶(S-ALP)水平，若該個體的基底S-ALP水平為200國際單位/公升或更高，則選擇該個體進行治療。在又一實施例中，待治療個體之辨識步驟，係藉由測定一潛在個體的血清鹼性磷酸酶(S-ALP)水平，若該個體的基底S-ALP水平為300國際單位/公升或更高，則選擇該個體進行治療。
在本發明方法的另一實施例中，待治療個體之辨識，係藉由測定一潛在個體的血紅素(Hb)水平，若該個體的血紅素水平為130克/公升或更低，則選擇該個體進行治療。在又一實施例中，待治療個體之辨識，係藉由測定一潛在個體的攝護腺專一性抗原(PSA)水平，若該個體的PSA水平高於或等於50毫微克/毫升，則選擇該個體進行治療。在特定的實施例中，在治療第112天與第364天之間，接受治療個體的S-ALP自基底水平減少至少60國際單位/公升。
在本發明方法的另一實施例中，在治療第60天與第364天之間，接受治療個體的血清鹼性磷酸酶(S-ALP)自基底水平降低至少50國際單位/公升。在其他實施例中，在治療第364天與第450天之間，接受治療個體的S-ALP自基底水平降低至少50國際單位/公升。在另一實施例中，在治療第112天與第364天之間，接受治療個體的S-ALP自基底水平降低至少90國際單位/公升。在又一實施例中，在治療第112天與第364天之間，接受治療個體的S-ALP自基底水平降低至少160國際單位/公升。
在本發明方法的另一實施例中，接受治療個體在治療第28天之前具有低於或等於0.5毫微克/毫升之治療上低的血清睪固酮水平之可能性至少為95%。在特定的實施例中，接受治療個體自治療第28天至第365天維持低於或等於0.5毫微克/毫升之治療上低的血清睪固酮水平之可能性至少為95%。
在本發明方法的又一實施例中，接受治療個體的攝護腺專一性抗原(PSA)在治療第14天之前至少降低60%。在特定實施例中，接受治療個體的攝護腺專一性抗原(PSA)在治療第28天之前至少降低75%。在另一實施例中，接受治療個體在治療期間維持低於5毫微克/毫升的攝護腺專一性抗原(PSA)水平之可能性至少為80%。
另一方面，本發明提供用於治療攝護腺癌之一種方法，其首先測定一潛在個體的攝護腺專一性抗原(PSA)水平，若該個體的PSA水平高於或等於50毫微克/毫升，則選擇該個體進行治療。該方法另包括下列步驟：對於依此方式所辨識出的個體投予一個160至320毫克地加瑞克(degarelix)的首次劑量，之後每20至36天對於該個體投予一個60至160毫克地加瑞克(degarelix)的維持劑量一次，藉此治療該個體的攝護腺癌。
在本發明方法的特定實施例中，另藉由測定一潛在個體的血清鹼性磷酸酶(S-ALP)水平而辨識出待治療的個體，若該個體的基底S-ALP水平為160國際單位/公升或更高，則選擇該個體進行治療。在特定實施例中，在治療第112天與第364天之間，接受治療個體的S-ALP自基底水平減少至少60國際單位/公升。在另一實施例中，另藉由測定一潛在個體的血紅素(Hb)水平而辨識出待治療的個體，若該個體的血紅素水平為130克/公升或更低，則選擇該個體進行治療。
在另一方面，本發明提供使用地加瑞克(degarelix)治療一個體的轉移階段攝護腺癌之方法。使用地加瑞克(degarelix)之該方法，包括辨識出罹患轉移階段攝護腺癌的一適宜個體之最初步驟。然後對於依此方式所辨識出的適宜個體投予一個160至320毫克地加瑞克(degarelix)的首次劑量，之後每20至36天投予一個60至160毫克地加瑞克(degarelix)的維持劑量一次，藉此使用地加瑞克(degarelix)治療轉移階段的攝護腺癌。
在使用地加瑞克(degarelix)的該方法之特定實施例中，患有轉移階段攝護腺癌的個體之辨識，係藉由測定一潛在個體的血清鹼性磷酸酶(S-ALP)水平，若該個體的基底S-ALP水平為160國際單位/公升或更高，則選擇該個體進行治療。在另一實施例中，患有轉移階段攝護腺癌的個體之辨識，係藉由測定一潛在個體的血清鹼性磷酸酶(S-ALP)水平，若該個體的基底S-ALP水平為200國際單位/公升或更高，則選擇該個體進行治療。在又一實施例中，患有轉移階段攝護腺癌的個體之辨識，係藉由測定一潛在個體的血清鹼性磷酸酶(S-ALP)水平，若該個體的基底S-ALP水平為300國際單位/公升或更高，則選擇該個體進行治療。在特定實施例中，患有轉移階段攝護腺癌的個體之辨識，係藉由測定一潛在個體的血紅素(Hb)水平，若該個體的血紅素水平為130克/公升或更低，則選擇該個體進行治療。在其他實施例中，患有轉移階段攝護腺癌的個體之辨識，係藉由測定一潛在個體的攝護腺專一性抗原(PSA)水平，若該個體的PSA水平高於或等於50毫微克/毫升，則選擇該個體進行治療。
在另一方面，本發明提供使用地加瑞克(degarelix)以預防一個體的局部晚期攝護腺癌惡化成轉移階段攝護腺癌之方法。使用地加瑞克(degarelix)以預防局部晚期攝護腺癌惡化之該方法，包括辨識出患有局部晚期攝護腺癌的一適宜個體之最初步驟。然後對於依此方式所辨識出的適宜個體投予一個160至320毫克地加瑞克(degarelix)的首次劑量，之後每20至36天投予一個60至160毫克地加瑞克(degarelix)的維持劑量一次。使用地加瑞克(degarelix)的該方法，藉此預防該個體的局部晚期攝護腺癌惡化成轉移階段攝護腺癌。
在使用地加瑞克以預防轉移階段攝護腺癌之該方法的特定實施例中，罹患局部晚期攝護腺癌的個體之辨識，係藉由測定一潛在個體的攝護腺專一性抗原(PSA)水平，若該個體的PSA為10至50毫微克/毫升，則選擇該個體進行預防性治療。在另一實施例中，罹患局部晚期攝護腺癌的個體之辨識，係藉由測定一潛在個體的攝護腺專一性抗原(PSA)水平，若該個體的PSA為20至50毫微克/毫升，則選擇該個體進行預防性治療。在又一實施例中，罹患局部晚期攝護腺癌的個體之辨識，係藉由測定一潛在個體的血清鹼性磷酸酶(S-ALP)水平，若該個體的基底S-ALP水平低於160國際單位/毫升，例如介於50與160國際單位/毫升之間，則選擇該個體進行預防性治療。
依據本發明的一方面，提供用於治療一個體的轉移階段攝護腺癌之一種包括地加瑞克(degarelix)的組成物(如一種藥學組成物、一藥物)。如本發明的一方面，提供包括地加瑞克(degarelix)之一種組成物(如一種藥學組成物、一藥物)，以在攝護腺專一性雄性激素(PSA)水平高於或等於50毫微克/毫升的一個體中，用於治療攝護腺癌。
如用於此之”轉移”一詞，係指當癌症已自原位擴散至身體更遙遠或遠距部份例如淋巴結、骨骼及/或其他器官諸如腦或肝時，所形成之惡性腫瘤的次生性轉移生長。因此，“轉移”或“轉移階段攝護腺癌”一詞，係指已自腫瘤原位如攝護腺擴及遠端器官之癌症。
在此，“轉移階段攝護腺癌之治療作用”及“治療轉移階段攝護腺癌”的相關方法，包括減少癌組織的量之治療作用與相關方法，如藉由減少轉移性病灶(腫瘤)諸如骨骼、腦、肝及/或淋巴結中的轉移性病灶之數目及/或尺寸。如用於此之“轉移階段攝護腺癌之治療作用”及“治療轉移階段攝護腺癌”的相關方法，包括減少骨骼轉移(如藉由骨骼掃描或其他成像技術而在骨骼中所發現之轉移性病灶)之治療作用與相關方法。
在此，“轉移階段攝護腺癌之治療作用”及“治療轉移階段攝護腺癌”的相關方法，進一步包括減少及/或改善與轉移階段攝護腺癌相關聯的一或多種症狀之治療作用與相關方法，如改善及/或減少泌尿病症的症狀(如阻塞、排尿無力或中斷、頻尿、無法排尿、排尿時疼痛、血尿)之治療作用；減少及/或改善骨骼疼痛(如下背、臀部或大腿部位)之治療作用；及/或減少及/或改善體重降低、疲勞之治療作用。
在本發明的另一方面，提供用於治療一個體的轉移階段攝護腺癌之一種包括地加瑞克(degarelix)的組成物，以減少轉移性病灶的數目及/或尺寸，及/或減少及/或改善與轉移階段攝護腺癌相關聯的一或多種症狀。
“轉移階段攝護腺癌之預防作用”與“預防轉移階段攝護腺癌”的相關方法等詞，進一步包括在接受局部晚期階段攝護腺癌的治療之一個體中，預防轉移活性發動或維持轉移活性水平(如在藥物開始時所知的水平亦即基底值)或減少及/或延遲轉移活性之回復(如藉由S-ALP所測量者)之治療作用與相關方法。在該方面之“轉移活性水平”一詞，係指在該個體中的轉移腫瘤之尺寸及/或數目，而非在該個體中的轉移速率。
因此，本發明包括延遲或預防疾病惡化及/或產生或增強疾病的退縮或緩解之治療作用與相關方法。例如，“轉移階段攝護腺癌之預防作用”與“預防轉移階段攝護腺癌”的相關方法等詞，包括延長病患生命及/或增加生活品質(QoL)之治療作用與相關方法。
在此之“轉移[階段]攝護腺癌的治療作用”與相關的“治療轉移[階段]攝護腺癌之方法”等詞，或者“攝護腺癌的治療作用”與相關的“治療攝護腺癌之方法”等詞，亦可包括延遲或預防荷爾蒙治療失效的疾病階段開始之治療作用與相關方法。
因此，如本發明的又一方面，提供用於治療一個體的攝護腺癌之一種包括地加瑞克(degarelix)的組成物及相關治療方法，以降低轉移腫瘤活性回復的可能性及/或將其延遲，及/或延遲或預防疾病惡化，及/或產生或增強疾病的退縮或緩解，及/或延長病患生命及/或增進其生活品質(QoL)，及/或延遲或預防荷爾蒙治療失效的疾病階段之開始。
“攝護腺癌的治療作用”一詞及相關“治療攝護腺癌的方法”，亦包括治癒攝護腺癌之治療作用與相關方法。
本案申請者在此揭露，對於罹患轉移階段攝護腺癌的病患及/或PSA水平約為50毫微克/毫升或更高的病患投予GnRH拮抗劑地加瑞克(degarelix)，提供顯著與長期地降低血清鹼性磷酸酶(S-ALP)之作用(見第1與4圖、第2表)。不僅是顯著降低S-ALP數值之作用，更重要地是穩定與長期維持低的S-ALP水平(見第3圖)，係更佳控制(如骨骼)轉移之象徵。該顯著與長期降低S-ALP之作用，並未在GnRH同效劑柳菩林(leuprolide)的投藥作用之後顯現。
對於罹患轉移階段攝護腺癌的病患及/或PSA水平約為50毫微克/毫升或更高的病患投予GnRH拮抗劑地加瑞克(degarelix)之後之顯著與長期降低S-ALP之作用，顯示對於該等病患投予地加瑞克(degarelix)可延遲該癌症惡化成荷爾蒙治療失效階段。
該個體的基底血清鹼性磷酸酶(S-ALP)水平(即治療之前亦即在投予睪固酮的首次劑量之前的S-ALP水平)約為160國際單位/公升或更高，如基底血清鹼性磷酸酶(S-ALP)水平約為200國際單位/公升或更高，如基底血清鹼性磷酸酶(S-ALP)水平約為300國際單位/公升或更高(見第2表)。
地加瑞克(degarelix)組成物可將血清鹼性磷酸酶(S-ALP)水平降至基底值以下(或任擇地清楚表達為自基底值的負向變化)，在投予地加瑞克(degarelix)的首次劑量之後約60與364天之間的期間，至少比基底(S-ALP)低約50國際單位/公升；及/或在投予地加瑞克(degarelix)的首次劑量之後之介於112與364天之間的期間，至少比基底水平低約90國際單位/公升(見第2表、第1-3圖)。在特定實施例中，將血清鹼性磷酸酶(S-ALP)水平降至比基底水平低至少約50國際單位/公升之作用，可延續至超過364天的期間(依療法/維持劑量之持續使用而定，如後)。
經投予治療的個體之血紅素(Hb)水平可約為130克/公升或更低。在罹患轉移性疾病及血紅素低於130克/公升之病患次族群中，基底S-ALP水平特別高；例如在血紅素低於130克/公升之病患次族群中，發現基底血清鹼性磷酸酶(S-ALP)水平為300國際單位/公升或更高(見第2表)。具有前述壓低的血紅素水平之該個體，在投予地加瑞克(degarelix)的首次劑量之後之介於112與364天之間的期間，亦可顯示將血清鹼性磷酸酶(S-ALP)水平降低(任擇地自基底值的負向變化)至比基底水平至少低約160國際單位/公升(見第2圖)。骨骼轉移影響骨髓，而患有骨骼轉移的一病患可能變成貧血；因此，患有骨骼轉移的病患之低於正常的血紅素，係轉移程度更大(更嚴重的疾病)之象徵。如進一步詳述於此，在血紅素水平低於正常的病患次族群中，本發明可藉由地加瑞克(degarelix)而提供意外長期與有效的S-ALP抑制作用。
如本發明的另一方面，提供用於治療一個體的攝護腺癌之一種包括地加瑞克(degarelix)的組成物，該個體的攝護腺專一性雄性激素(PSA)水平高於或等於50毫微克/毫升(見第4圖)。該攝護腺癌可為轉移性攝護腺癌。
該組成物可用於投予一個160至320毫克地加瑞克(degarelix)的首次劑量；及之後每20至36天投予一個60至160毫克的維持劑量一次，例如用於投予一個約240毫克地加瑞克(degarelix)的首次劑量；及每治療約28天投予一個約80毫克地加瑞克(degarelix)的維持劑量一次。
包括地加瑞克(degarelix)的該組成物可用於治療，其中該個體在治療第28天之前維持低於或等於0.5毫微克/毫升之治療上低的血清睪固酮水平的可能性至少為95%，例如其中該個體在治療第28天至第364天維持低於或等於0.5毫微克/毫升之治療上低的血清睪固酮水平的可能性至少為95%。(如見第7與8圖)。
包括地加瑞克(degarelix)的組成物可用於治療轉移性攝護腺癌，及可在治療第14天之前將PSA降低60%。包括地加瑞克(degarelix)的組成物(或藥物)可在治療第28天之前，將攝護腺專一性抗原(PSA)降低至少60%，如降低至少75%(如見第9圖)。
該組成物可用於治療，及其在治療期間將攝護腺專一性抗原(PSA)水平維持低於5毫微克/毫升之可能性至少為80%，例如為95%。
依據本發明的另一方面，提供用於治療一個體的轉移性攝護腺癌之方法，其包括對於該個體投予一個160至320毫克地加瑞克(degarelix)的首次劑量；及之後每20至36天對於該個體投予一個60至160毫克地加瑞克(degarelix)的維持劑量一次；例如，對於該個體投予一個約240毫克地加瑞克(degarelix)的首次劑量；及之後約每28天對於該個體投予一個約80毫克地加瑞克(degarelix)的維持劑量一次。
如本發明的另一方面，提供一種包括地加瑞克(degarelix)的組成物，以用於延遲或預防一個體(如罹患局部化或局部晚期攝護腺癌的一個體)中的局部化或局部晚期攝護腺癌惡化成轉移階段攝護腺癌。該個體的攝護腺專一性雄性激素(PSA)水平可為10至50毫微克/毫升，例如攝護腺專一性雄性激素(PSA)水平為20至50毫微克/毫升。該個體的血清鹼性磷酸酶(S-ALP)水平可低於160國際單位/毫升，例如介於50與160國際單位/毫升之間。該組成物可用於投予一個160至320毫克地加瑞克(degarelix)的首次劑量；及之後每20至36天投予一個60至160毫克的維持劑量一次，例如用於投予一個約240毫克地加瑞克(degarelix)的首次劑量；及之後約每28天投予一個約80毫克地加瑞克(degarelix)的維持劑量一次。
延遲或預防局部晚期攝護腺癌惡化之作用，可包括辨識出罹患局部晚期攝護腺癌的一適宜個體之最初步驟，例如藉由測定一潛在個體的攝護腺專一性抗原(PSA)水平，若該個體的PSA為10至50毫微克/毫升，例如20至50毫微克/毫升，則選擇該個體進行預防性治療。辨識罹患局部晚期攝護腺癌的一個體，係藉由測定一潛在個體的血清鹼性磷酸酶(S-ALP)水平，若該個體的基底S-ALP水平低於160國際單位/毫升，例如50至160國際單位/毫升，則選擇該個體進行預防性治療。
圖式簡單說明
第1圖係比較使用地加瑞克(degarelix)(240/80毫克)與柳菩林(leuprolide)(7.5毫克)治療之局部(局部化)、局部晚期及轉移族群之基底S-ALP水平相對於時間的平均變化之一圖示。
第2圖係顯示使用地加瑞克(degarelix)(240/80毫克)、地加瑞克(degarelix)(240/160毫克)及柳菩林(leuprolide)(7.5毫克)治療之轉移(+Hb<130克/公升)次族群之基底S-ALP水平相對於時間的平均變化之一圖示。
第3圖係顯示使用地加瑞克(degarelix)(240/80毫克)治療相較於在第364天之後“轉換為”地加瑞克(degarelix)之柳菩林(leuprolide)(7.5毫克)治療之基底S-ALP水平相對於時間的平均變化之一圖示，其顯示降低的基底S-ALP值回復至基底水平之時間差異。
第4圖係比較使用地加瑞克(degarelix)(240/80毫克)與柳菩林(leuprolide)(7.5毫克)治療之PSA水平低於10毫微克/毫升、介於10與20毫微克/毫升之間、介於20與50毫微克/毫升之間及高於50毫微克/毫升的個體中之基底S-ALP水平相對於時間的平均變化之一圖示。
第5圖係顯示使用地加瑞克(degarelix)(240/80毫克)與柳菩林(leuprolide)(7.5毫克)治療之罹患基底局部化階段、局部晚期階段及轉移階段攝護腺癌的個體中之PSA失效發生率之一圖示。
第6圖係顯示使用地加瑞克(degarelix)(240/80毫克)與柳菩林(leuprolide)(7.5毫克)治療之基底PSA水平低於10毫微克/毫升，介於10與20毫微克/毫升之間、介於20與50毫微克/毫升之間及高於或等於50毫微克/毫升的個體中之PSA失效發生率之一圖示。
第7圖係顯示使用地加瑞克(degarelix)(240/80毫克)與柳菩林(leuprolide)(7.5毫克)治療之自第0天至第364天的中值睪固酮水平降低之一圖示。
第8圖係顯示使用地加瑞克(degarelix)(240/80毫克)與柳菩林(leuprolide)(7.5毫克)治療之自第0天至第28天之睪固酮水平的中值變化百分比之一圖示。
第9圖係顯示使用地加瑞克(degarelix)(240/80毫克)與柳菩林(leuprolide)(7.5毫克)治療之自第0天至第56天之PSA水平的中值變化百分比之一圖示。
第10圖係顯示使用地加瑞克(degarelix)(240/160毫克)、地加瑞克(degarelix)(240/80毫克)及柳菩林(leuprolide)(7.5毫克)治療之自第0天至第364天之LH中值水平之一圖示。
第11圖係顯示使用地加瑞克(degarelix)(240/160毫克)、地加瑞克(degarelix)(240/80毫克)及柳菩林(leuprolide)(7.5毫克)治療之自第0天至第364天之FSH中值水平之一圖示。
 較佳實施例之詳細說明 用詞與定義
如下更詳細地敘述本發明的特定方面。如在此所澄清者，用於本申請案中的專門名詞與定義，係意欲代表本案申請者在本發明揭露內容中之意涵。所引述的專利與科學文獻，在此併入完整地本案以為參考資料。
單數形式的“一(a)”、”一(an)”及”該(the)”係包括複數的論及對象，除非內文中清楚地表明不然。
“近似”與“約”等詞係指與所論及的一數字或數值幾乎相同。如用於此之“近似”與“約”等詞，一般應解釋為包含一特定量、頻率或數值的±10%。“CI”一詞係指統計上的信賴區間。應瞭解在此所述之個體族群(如後述臨床研究CS21的個體)的特定數值，如關於血清鹼性磷酸酶(S-ALP)、攝護腺專一性抗原(PSA)、血紅素(Hb)、睪固酮、促黃體生成荷爾蒙(LH)及促濾泡荷爾蒙(FSH)的特定數值，係代表平均值(亦即平均數值)，除非另外提及為例如中值數值。因此，需要一特定的S-ALP、PSA及/或血紅素水平數值之本發明方面，在此獲得族群數據的實質證實，其中該相關數值經評估得知為該個體族群之一個有意義的分界。
一般而言，本發明提供用於治療一個體的轉移性攝護腺癌之一種包括地加瑞克(degarelix)GnRH拮抗劑的組成物，及相關的治療方法。本發明的揭露內容係由臨床研究所得的數據舉例說明，特別是以地加瑞克(degarelix)進行的CS21研究(第08250703.9號歐洲申請案與第61/027,741號美國暫准申請案)。亦可取得有關進行與分析此述對照臨床研究類型的基本方法之綜合評論，包括分析安全性、療效及對於特定病患次族群的選擇性優點(見Spilker(1991年)所著之”臨床試驗指南(Guide to Clinical Trials)”乙書，由美國紐約的雷文(Raven)出版公司出版；與Spilker(1996年)所著之”臨床試驗中之生活品質與藥事經濟學(Quality of Life and Pharmacoeconomics in Clinical Trials)，由美國紐約的里平卡特-雷文(Lippincott-Raven)發行公司出版)。
“攝護腺癌”一詞係指攝護腺的任一種癌症，其中攝護腺細胞突變及開始失控地增加。在評估一病患的攝護腺癌惡化程度時，將臨床與組織病理學資訊一併納入考量。癌症階段之分類係基於腫瘤尺寸(T)、是否涉及淋巴結(N)、是否轉移(M)及腫瘤分級(G)。T1級腫瘤係侷限於攝護腺，及尺寸太小而無法藉由肛門指檢察覺。T1另包括T1a(組織試樣中的癌細胞少於5%)與T1b(超過5%)亞級。T1c係指病患具有較高的攝護腺專一性抗原(PSA；見如後的定義)。若腫瘤尺寸足以在肛門指檢中察覺，則分級為T2。T2a係指僅涉及一側(左側或右側)的攝護腺；T2b係指二側皆有腫瘤。T2一般稱作“局部化癌”。若癌症為T3級，則已擴及鄰近攝護腺的結締組織(T3a)或精囊(T3b)。T4係指癌症擴及攝護腺旁的組織，例如膀胱括約肌、直腸或骨盆壁。攝護腺癌可能亦擴散進入骨盆的區域淋巴結中，及其經評估為攝護腺癌的N1階段。T3、T4及N1等階段係共同稱為“局部晚期”或區域癌症。若癌症已擴及遠端位址諸如骨骼，則被稱為“轉移”或處於M1階段。已擴及遠端淋巴結的攝護腺癌被分類為M1a級，已擴及骨骼者為M1b級，而已擴及器官諸如肝或腦者則評估為M1c級。若未經治療，攝護腺癌幾乎均轉移至骨骼。
用於本申請案中的辭彙，諸如“骨骼轉移”、“骨骼轉移(複數)”、“骨骼病灶”、“轉移病灶”係指轉移階段，及該等詞能以可互換方式使用。疼痛(如骨骼疼痛)、體重降低及疲勞通常伴隨M1階段發生。罹患轉移性攝護腺癌的個體之存活率亦顯著下降。導致骨骼轉移降低的治療作用，不僅意味著生活品質(QoL)之改善，諸如減少疼痛、骨骼流失，更顯著地是預期壽命之增加，至多約3年或更長。然而，在某個時點，已轉移的病患可能對荷爾蒙為主的治療作用不再有反應；此時稱作“荷爾蒙治療失效”疾病階段。依據本申請案中所採用的專門詞彙，“轉移性攝護腺癌的治療作用”一詞，包括經分級為M1a、M1b或M1c及/或N1的一個體之治療作用。
一般而言，雄性激素去除作用在80至90%之罹患晚期攝護腺癌的男性中引發緩解，及所產生之無疾病惡化存活期的中值為12至33個月。此時，通常出現一種雄性激素非依賴性表型。荷爾蒙治療失效性攝護腺癌(亦可稱作荷爾蒙抗性攝護腺癌或荷爾蒙非依賴性攝護腺癌)，在此廣泛地界定為儘管因荷爾蒙阻斷療法而具有去勢水平的睪固酮(T低於20毫微克/分升)，但病患血中的PSA仍上升之攝護腺癌。[MurphyD.(1993年)於期刊”Cancer ”第72期第3888-3895頁乙文；Hellerstedt BA與Pienta KJ(2002年)於期刊”CA Cancer J. C1in. ”第52期第154-179頁乙文。]
鹼性磷酸酶(ALP)是一種水解酶酵素，其負責自眾多類型的分子包括核苷酸、蛋白質及生物鹼，移除磷酸鹽基。在人類中，ALP存在於身體的所有組織中，但在肝、膽管、腎臟、骨骼及胎盤中的濃度特別高。其濃度水平亦可作為一種診斷工具；異常高的水平(高血磷症)可能表示數種病症。該等病症包括肝病、骨骼疾病、涉及骨骼之其他原發性疾病諸如惡性腫瘤、骨軟化症、腎臟疾病(次發性甲狀腺功能不足)及原發性甲狀腺功能不足。另一方面，異常低的ALP水平(低血磷症)可能表示其他病症，諸如嚴重的男性貧血或兒童的軟骨發育不全、矮呆症或嚴重腸炎。一般而言，一個體血清中的ALP水平(S-ALP水平)，係與此述的治療方法及組成物同時使用。
S-ALP檢定係技藝中所熟知者(Chernecky CC、Berger BJ(2008年)於”實驗室檢定與診斷程序(Laboratory Tests and Diagnostic Procedures)”乙書第5版，美國賓州費城WB桑德斯(WBSaunders & Company)公司出版)。一般用於檢定肝功能，但已知亦為不同的惡性腫瘤(乳房、攝護腺及大腸)之骨骼中的轉移性病灶標記。在轉移性攝護腺癌中，因反映骨骼病灶，故基底S-ALP水平(或任擇地“ALP水平”)一貫地高於局部化或局部晚期疾病。如本發明所揭露，該個體的基底血清鹼性磷酸酶(S-ALP)水平(即治療之前亦即在投予睪固酮的首次劑量之前的S-ALP水平)可為160國際單位/公升或更高，例如基底血清鹼性磷酸酶(S-ALP)水平約為200國際單位/公升或更高。因而，罹患轉移性攝護腺癌之接受治療個體的基底S-ALP水平若降低，則顯示在特定環境下對於該治療作用的正面反應。
用於診斷攝護腺癌之一種最重要技術是血液檢定；特別是測量血中的攝護腺專一性抗原(PSA)水平。“攝護腺專一性抗原”或“PSA”一詞係指由攝護腺細胞所產生的一種蛋白質，其在正常男性的血清中之存在量少，但在攝護腺癌及其他攝護腺病症時則量升高。測量PSA之血液檢定，係目前早期發現攝護腺癌之最有效的檢定方式。比正常值高的PSA水平。係同時與局部化及轉移型攝護腺癌(CaP)相關聯。如本發明，罹患局部化或轉移階段攝護腺癌之個體的攝護腺專一性雄性激素(PSA)水平，可高於或等於50毫微克/毫升。
地加瑞克(degare1ix)與相關藥學配方
地加瑞克(degarelix)是一種強效的GnRH拮抗劑，其係在5與6位置納入焦-脲基-苯基丙胺酸之一種GnRH十肽(焦麩胺酸-組胺酸-色胺酸-絲胺酸-酪胺酸-甘胺酸-亮胺酸-精胺酸-脯胺酸-甘胺酸-NH2 )類似劑(Jiang等人(2001年)於期刊”J. Med. Chem. ”第44期第453-67頁乙文)。據所示，用於治療經許可進行雄性激素去除作用之攝護腺癌病患(包括在進行攝護腺切除術或放射線療法之後具有升高的PSA水平之病患)。
地加瑞克(degarelix)是一種選擇性GnRH受體拮抗劑(阻斷劑)，其以競爭性與可逆性方式與大腦垂體的GnRH受體結合，藉此迅速地減少促性腺激素之釋出及因而減少睪固酮(T)。攝護腺癌對於睪固酮去除作用敏感，係治療荷爾蒙敏感型攝護腺癌之主要原理。不同於GnRH同效劑，在治療開始之後，GnRH受體阻斷劑並不引發促黃體生成荷爾蒙(LH)潮放及後續的睪固酮潮放/腫瘤刺激作用及可能的症狀加重。
活性成分地加瑞克(degarelix)係一種合成的直鏈十肽醯胺，其含有7個非天然胺基酸及其中5個為D-胺基酸。該藥物是一種乙酸鹽，但該物質的活性部分是游離鹼形式的地加瑞克(degarelix)。在冷凍乾燥後所製得的地加瑞克(degarelix)乙酸鹽是一種低密度的白色至灰白色無定形粉末。其化學名稱為D-丙胺醯胺、N-乙醯基-3-(2-萘基)-D-丙胺醯基-4-氯-D-苯基丙胺醯基-3-(3-吡啶基)-D-丙胺醯基-L-絲胺醯基-4-[[[(4S)-六氫-2,6-二氧代-4-嘧啶基]羰基]胺基]-L苯基丙胺醯基-4-[(胺基羰基)胺基]-D-苯基丙胺醯基-L亮胺醯基-N6-(1-甲基乙基)-L-離胺醯基-L-脯胺醯基。其實驗化學式為C82 H103 N18 O16 Cl及分子量為1,632.3道爾頓。之前已顯示地加瑞克(degarelix)的化學結構(第1003774號歐洲專利、第5,925,730號美國專利、第6,214,798號美國專利)，及其亦可由下列化學式代表：Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(Hor)-D-Aph(Cbm)-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2 。
投藥作用與劑量
[070]如進一步詳述於後，地加瑞克(degarelix)可配製用於一般在腹部區域的皮下(而非靜脈內)投藥作用。相同於藉由皮下注射而投藥的其他藥物，可定期變換注射位置，使得治療作用可以順應注射位置的不舒適。一般而言，應在病患不會承受到壓力的地區進行注射，如不應靠近腰帶或皮帶及不應靠近肋骨。
地加瑞克(degarelix)的投藥作用可藉由皮下或肌內注射而進行良好，但每天注射並非一般所能接受的，因而可使用地加瑞克(degarelix)的一種積存型配方，如進一步詳述於WO03/006049及第20050245455號與第20040038903號美國公開案。簡言之，可使用一種積存技術進行地加瑞克(degarelix)的皮下投藥作用，其中在(典型地)一至三個月的期間，自一種生物可分解性聚合物基質釋出肽。地加瑞克(degarelix)(及相關的GnRH拮抗劑肽)，具有高的GnRH受體親和力及其水溶性高於其他GnRH類似物。地加瑞克(degarelix)及該等相關GnRH拮抗劑在皮下注射後可形成一凝膠，及該凝膠可作用為一種積存形式，可在幾個星期或甚至幾個月的期間自其釋出肽。
形成一種有效的地加瑞克(degarelix)積存形式之一個關鍵變數，在於溶液濃度及所投予物質的量本身。該濃度必需介於一功能性範圍內。若該配方太稀，則不會形成積存形式及喪失長期效用，毋論所投予之藥物物質的量為何。若該配方太濃，則在投予藥物之前即形成凝膠。就有效形成地加瑞克(degarelix)積存形式之配方而言，所具有的地加瑞克(degarelix)濃度一般不低於5毫克/毫升，如5至40毫克/毫升的地加瑞克(degarelix)。
因此，可提供粉末形式的地加瑞克(degarelix)，以用於重組(與一溶劑)成為一種注射用溶液(如皮下注射、如形成上述的一種積存形式)。能以含有地加瑞克(degarelix)(如乙酸鹽形式)與甘露糖醇之一種冷凍乾燥物形式，提供該粉末。適宜的溶劑為水(如注射用水(WFI))。例如，可在含有120毫克地加瑞克(degarelix)(乙酸鹽)的一個管型瓶中，提供地加瑞克(degarelix)，以用於與3毫升的WFI重組，藉此每毫升的溶液含有約40毫克的地加瑞克(degarelix)。在另一實例中，可在含有80毫克地加瑞克(degarelix)(乙酸鹽)的一個管型瓶中，提供地加瑞克(degarelix)。在與約4毫升的WFI重組之後，例如與4.2毫升的WFI重組，每毫升溶液含有約20毫克的地加瑞克(degarelix)。
如本發明，提供用於治療一個體的轉移性攝護腺癌之方法，包括對於該個體投予一個160至320毫克地加瑞克(degarelix)的首次劑量；及之後每20至36天對於該個體投予一個60至160毫克地加瑞克(degarelix)的維持劑量一次；例如，對於該個體投予一個約240毫克地加瑞克(degarelix)的首次劑量；及之後約每28天對於該個體投予一個約80毫克地加瑞克(degarelix)的維持劑量一次。
該組成物可用於投予一個160至320毫克地加瑞克(degarelix)的首次劑量；及之後每20至36天投予一個60至160毫克的維持劑量一次。
用於治療成年男性的攝護腺癌之一種較佳給藥方式，係以二次的120毫克皮下注射之方式，投予240毫克地加瑞克(degarelix)的單一開始劑量；及在首次開始劑量之後約28天或一個月，以單次皮下注射的方式，投予80毫克地加瑞克(degarelix)的每月維持劑量。
例如，地加瑞克(degarelix)的給藥方式，可藉由注射3毫升之約40毫克/毫升的地加瑞克(degarelix)配方二次，而投予一個240毫克的首次、開始劑量；接著藉由單次注射4毫升之約20毫克/毫升的地加瑞克(degarelix)配方，而投予80毫克的每月維持劑量。在另一實例中，可採用160毫克的每月維持劑量，如藉由每月投予4毫升之約40毫克/毫升的地加瑞克(degarelix)。
重組後的溶液應為一種透明液體，不含有未溶解的物質。單一的240毫克地加瑞克(degarelix)劑量及之後80毫克的每月維持劑量，迅速地造成促黃體生成荷爾蒙(LH)、促濾泡荷爾蒙(FSH)及其後的睪固酮之濃度降低。二氫睪固酮(DHT)的血漿濃度降低之方式，係與睪固酮類似。
地加瑞克(degarelix)有效地達成及持續將睪固酮水平抑制在遠低於0.5毫微克/毫升的醫學去勢水平。如進一步詳述於後，在97%的病患中，80毫克的每月維持劑量可維持睪固酮抑制作用至少一年。尤其，在治療一年後的睪固酮中值水平為0.087毫微克/毫升。
在攝護腺癌病患中所評估之地加瑞克(degarelix)的相關藥物動力學參數，係歸納於下列第1表中。
在以20毫克/毫升的濃度投予80毫克之維持時期，地加瑞克(degarelix)的中值波谷濃度為10.9毫微克/毫升。
在攝護腺癌病患中以皮下方式投予240毫克的地加瑞克(degarelix)(以40毫克/毫升的濃度投予6毫升)之後，地加瑞克(degarelix)以雙階段方式清除，而末端半衰期的中值約為43天。
在皮下投藥之後的長半衰期，係地加瑞克(degarelix)非常緩慢地自注射位置所形成的積存形式釋出之結果。
該藥物的藥物動力學行為，強烈地受到其在注射懸浮液中的濃度之影響。
在健康的年長男性中所得之分布容積約為1公升/公斤。血漿蛋白質的結合作用估計約為90%。
地加瑞克(degarelix)在通過肝膽系統期間，會受到一般的肽降解作用，及主要以肽片段形式於糞便中排出。在皮下投藥之後，未在血漿試樣中偵測到顯著的代謝物。試管中的實驗顯示，地加瑞克(degarelix)並非人類CYP450(細胞色素(cytochrome)P450)系統之受質。因而，不大可能與其他藥物發生臨床上顯著的藥物動力學交互作用。
在健康男性中，地加瑞克(degarelix)的一特定劑量中之約20%係經由腎臟排出，暗示在人類中約80%經由肝膽系統排出。在健康的年長男性中之清除率為35至50毫升/小時/公斤。
不良事件(副作用)
在臨床試驗中發現，一般對於地加瑞克(degarelix)的耐受度良好。治療期間最常觀察到的不良反應，係起因於睪固酮抑制作用所預期的生理效應，主要為熱潮紅與體重增加，及主要為注射位置疼痛與注射位置紅斑之注射位置相關的不良事件(注射位置相關的副作用)。
實例 第1例：相對於柳菩林(leuprolide)之經地加瑞克(degarelix)治療的攝護腺癌病患之S-ALP水平
第1例顯示在任擇使用地加瑞克(degarelix)(240/80毫克)與柳菩林(leuprolide)(7.5毫克)治療攝護腺癌的病患中，所進行之血清鹼性磷酸酶(S-ALP)分析的結果。
方法：
徵求經組織檢察確認罹患攝護腺癌(所有階段)及需要雄性激素去除療法的病患，加入研究。將610名病患(平均年齡72歲，PSA中值為19.0毫微克/毫升)隨機分派至三種給藥方式中之一者：在第一個月期間以皮下方式投予240毫克的地加瑞克(degarelix)(開始劑量)，接著每月投予160毫克(n=202)或80毫克(n=207)的維持劑量，或每月以肌內注射方式投予7.5毫克的柳菩林(leuprolide)積存劑型(n=201)。接受柳菩林(leuprolide)的病患亦可接受必卡他胺(Bicalutamide)，以保護避免臨床症狀加重。
S-ALP分析：
藉由採取一血液試樣及分析S-ALP，以測量各病患在不同時間點的S-ALP水平。使用一種標準化比色分析，測量S-ALP水平。使用一種納入所有時間點的重複測量分析，以治療作用與天數作為因子及基底數值作為共變數，以評估治療作用之間的差異。
結果：
240/80毫克地加瑞克(degarelix)組與7.5毫克柳菩林(leuprolide)組中之晚期攝護腺癌病患的S-ALP分析結果，係示於第2表與第1圖。在局部化疾病中，研究期間的S-ALP水平顯示位於正常範圍內之小幅但逐漸地增加，不論治療組為何(柳菩林(leuprolide)或地加瑞克(degarelix))。類似地，在局部晚期疾病中，二個治療組均在研究結束之前觀察到小幅增加。第2表顯示，不論治療作用為何，轉移病患中的基底S-ALP水平較高，及在血紅素低於130克/公升的病患中更高。然而，在二組中的起初尖峰之後，如先前於荷爾蒙治療部份所述，80毫克的地加瑞克(degarelix)與柳菩林(leuprolide)均將S-ALP水平抑制至低於基底值，雖然以地加瑞克(degarelix)較為顯著。S-ALP的起初增加(尖峰)，係與骨骼中的活性增加相關聯，及轉移病患在所有對於骨骼轉移具有效應的療法開始進行之際，均經歷S-ALP潮放。其係一個陳述良好的現象，及與睪固酮潮放完全無關。
第1圖比較使用地加瑞克(degarelix)(240/80毫克)與柳菩林(leuprolide)(7.5毫克)治療之局部化、局部晚期及轉移族群之相對於時間之S-ALP水平自基底的平均變化。該等結果清楚地說明使用地加瑞克(degarelix)之長期抑制S-ALP的作用。接受治療之攝護腺癌個體的基底S-ALP水平若降低，則顯示對於該治療作用的正面反應，例如藉由降低骨骼轉移活性。相反地，若S-ALP增加，則顯示轉移活性增加。第1圖顯示，地加瑞克(degarelix)治療作用顯著地降低S-ALP(在一個起初與預期的潮放之後)，然後在研究期間維持該降低作用。最顯著地，柳菩林(leuprolide)組的S-ALP在研究後期上升，顯示轉移活性之回復。在地加瑞克(degarelix)組中並未觀察到該回復作用，直至顯著更晚的時期(第3圖)。因此，第1圖顯示地加瑞克(degarelix)可降低骨骼轉移水平一段較長的時間(或至少維持相同水平而未增加)。反之，柳菩林(leuprolide)的短期效力比地加瑞克(degarelix)差，而長期效力更差。以240/160毫克的地加瑞克(degarelix)劑量，獲得類似的結果。
當相較於整體轉移性疾病時，在血紅素低於130克/公升的轉移性疾病病患中，該效應更加增強(見第2表與第2圖)。骨骼轉移影響骨髓，而患有骨骼轉移的一病患可能變成貧血；患有骨骼轉移的病患之低於正常的血紅素，係轉移程度更大的象徵(換言之更嚴重疾病的象徵)。第2表與第2圖顯示，在具有更嚴重疾病的次族群中，地加瑞克(degarelix)對於S-ALP的長期抑制作用甚至更為有效。
在基底毫微克/毫升的病患組中，在二個治療組中觀察到S-ALP水平隨時間而小幅增加之一般趨勢。然而，在基底毫微克/毫升的病患中，觀察到不同的趨勢。第2表(第二部份)比較使用地加瑞克(degarelix)(240/80毫克)與柳菩林(leuprolide)(7.5毫克)治療之基底PSA(<10毫微克/毫升)，(10至20毫微克/毫升)、(20至50毫微克/毫升)、(>50毫微克/毫升)族群之S-ALP值(國際單位/公升)。在基底毫微克/毫升的病患(見第4圖與第2表第二部份)中觀察到，如第1圖所述之相同模式的S-ALP反應。柳菩林(leuprolide)並未維持起初的降低作用，在研究結束之前(如在第364天)的水平已高於基底值，反映該等病患的骨骼病灶。相反地，使用地加瑞克(degarelix)(240/80毫克治療方式)，可在整個研究期間維持起初的ALP水平降低作用。該等結果顯示，在基底毫微克/毫升的攝護腺癌個體(病患)之治療方面，地加瑞克(degarelix)特別有效。
第2表的(a)部份顯示，使用地加瑞克(degarelix)(240/80毫克)與柳菩林(leuprolide)(7.5毫克)治療之局部化、局部晚期、轉移族群及轉移(血紅素低於130克/公升)次族群的S-ALP值(國際單位/公升)。
第2表的(b)部份顯示，使用地加瑞克(degarelix)(240/80毫克)與柳菩林(leuprolide)(7.5毫克)治療之基底PSA(<10毫微克/毫升)、(10至20毫微克/毫升)、(20至50毫微克/毫升)、(>50毫微克/毫升)族群的S-ALP值(國際單位/公升)。
結論
患有轉移性疾病及/或基底PSA水平毫微克/毫升的病患，藉由地加瑞克(degarelix)而經歷大於柳菩林(leuprolide)之S-ALP水平的降低作用。更顯著地，柳菩林(leuprolide)組的S-ALP在研究後期上升(或回復至基底水平)，顯示轉移活性之回復；在地加瑞克(degarelix)(240/80毫克)組中並未觀察到該回復作用，直至更晚的時期。與該發現相關連的，係觀察到地加瑞克(degarelix)組的病患並未在一年的治療作用後期展現治療失效的徵兆，如第364天之顯著較低的ALP水平所示。最後，當相較於整體轉移性疾病時，在具有血紅素低於130克/公升的轉移性疾病病患中，該效應更加增強。因此，該等結果顯示在降低及/或維持骨骼轉移水平方面，地加瑞克(degarelix)可能優於柳菩林(leuprolide)。
第2例：相對於柳菩林(leuprolide)之經地加瑞克(degarelix)治療的攝護腺癌病患之PSA失效
該實例提供來自第III期臨床試驗CS21(在此所述)之附加的PSA水平分析，其在12個月的攝護腺癌治療作用中，檢視相較於柳菩林(leuprolide)之地加瑞克(degarelix)的療效與安全性。尤其，對於稱作PSA失效的一個次要指標之分析，顯示地加瑞克(degarelix)治療作用相較於柳菩林(leuprolide)治療作用之意外有利的效應，特別是對於罹患轉移階段攝護腺癌的病患而言。
攝護腺專一性抗原(PSA)係常用於攝護腺癌診斷之一種標記，及最近亦用於監測治療反應以及疾病的復發與惡化(Fleming等人(2006年)於期刊”Nat. Clin. Pract. Oncol. ”第3期第658-67頁乙文；Lilja等人(2008年)於期刊”Nat. Rev. Cancer ”第8期第268-78頁乙文)。一般而言，較高的PSA水平係與更嚴重的攝護腺癌形式相關聯，而轉移階段攝護腺癌係與最高的PSA水平相關聯(如高於50毫微克/毫升)。因此，進行攝護腺癌治療的病患之PSA水平若上升，則與治療療效的不完整或失效相關聯。
就該分析而言，PSA失效(一種次要指標)係定義為相較於最低值(nadir)，PSA連續二次增加50%及至少為5毫微克/毫升。至PSA失效的時間間隔係定義為自首次給藥至間隔至少2星期之連續二次測量測得血清PSA自最低值(nadir)增加至少50%及至少為5毫微克/毫升之天數。第二次測量是符合該標準的時點。亦依疾病階段與基底PSA水平，分析PSA失效率。在該等分析中，重心放在240/80毫克地加瑞克(degarelix)相對於7.5毫克柳菩林(leuprolide)之比較，因為該地加瑞克(degarelix)劑量係目前FDA核准用於治療晚期攝護腺癌者。
相較於其他二個治療組，240/80毫克地加瑞克(degarelix)組的PSA失效發生率較低。完整參與研究及在第364天之前未經歷PSA失效之機率，在240/80毫克地加瑞克(degarelix)組最高(91.1%；95%信賴區間：85.9-94.5)。7.5毫克柳菩林(leuprolide)組在第364天觀察所得的機率為85.9%(95%信賴區間：79.9-90.2)。
PSA失效-依基底疾病階段
在所有治療組中，PSA失效更常發生於患有晚期疾病的病患；大部分的PSA失效發生於在基底患有轉移性疾病的病患(第5圖)。在該病患次族群中，在240/80毫克地加瑞克(degarelix)治療期間所觀察到的PSA失效比例小於柳菩林(leuprolide)(21.6%相對於36.2%；p=0.1559)。該等結果顯示，依據所測得之較低的PSA失效發生率，地加瑞克(degarelix)提供轉移階段攝護腺癌的有效治療作用。
PSA失效-依PSA水平
在所有治療組中，PSA失效更常發生於基底PSA水平較高的病患；大部分的PSA失效發生於基底PSA>50毫微克/毫升的病患(第6圖)。在該病患次族群中，在240/80毫克地加瑞克(degarelix)治療期間所觀察到的PSA失效比例小於柳菩林(leuprolide)(29.2%相對於40.0%；p=0.10)。類似地，在地加瑞克(degarelix)治療期間，基底PSA介於20與50毫微克/毫升之間的病患較少經歷PSA失效。因此，該等結果顯示，依據患有如基底PSA水平高於50毫微克/毫升所反映之晚期階段攝護腺癌的個體所測得之較低的PSA失效發生率，地加瑞克(degarelix)提供有效的治療作用。
第3例：用於治療攝護腺癌之地加瑞克(degarelix)臨床研究
在本實例中，進行一個開放標籤、多機構合作的隨機平行小組研究，以調查地加瑞克(degarelix)的每月給藥方式之療效與安全性。在二個地加瑞克(degarelix)治療組中之病患，以約40毫克/毫升的濃度接受240毫克地加瑞克(degarelix)的開始劑量，接著接受二種不同的每月一次給藥方式中之一者，160毫克(約40毫克/毫升)與80毫克(約20毫克/毫升)。該等地加瑞克(degarelix)給藥方式，係與需要雄性激素去除療法的攝護腺癌病患中之7.5毫克柳菩林(leuprolide)相比較。
該研究亦調查地加瑞克(degarelix)是否安全與有效地達成與維持將睪固酮抑制於去勢水平之作用，以在12個月治療期間睪固酮抑制作用毫微克/毫升的病患比例進行評估。該研究評估在前28天的治療期間之地加瑞克(degarelix)給藥方式相對於7.5毫克柳菩林(leuprolide)之睪固酮與攝護腺專一性抗原(PSA)的血清水平。該研究進一步比較一種地加瑞克(degarelix)給藥方式相對於7.5毫克柳菩林(leuprolide)的治療作用之安全性與耐受度，及進一步比較一種地加瑞克(degarelix)給藥方式相對於7.5毫克柳菩林(leuprolide)之睪固酮、促黃體生成荷爾蒙(LH)、促濾泡荷爾蒙(FSH)及PSA反應。該研究進一步比較一種地加瑞克(degarelix)給藥方式相對於7.5毫克柳菩林(leuprolide)之病患在治療期間所通報的結果(生活品質因素與熱潮紅)。該研究亦評估所調查的地加瑞克(degarelix)給藥方式之藥物動力學。最後，該研究針對罹患不同癌症階段的病患，檢視使用地加瑞克(degarelix)治療作用之效應。
研究設計
將總共620名的病患，以1:1:1隨機分派至三個治療組之一。其中，對於610名病患(平均年齡72歲及PSA中值為19.0毫微克/毫升)投予地加瑞克(degarelix)。10名隨機分派的病患在給藥前即退出研究。
在第0天，二個治療組中的病患接受以40毫克/毫升的濃度所投予之一個240毫克(240@40)地加瑞克(degarelix)的開始劑量，其係以各120毫克的二次等量的皮下(s.c.)注射作用投藥。之後，病患接受另外12個單次皮下注射的地加瑞克(degarelix)劑量，該劑量係以20毫克/毫升的濃度所投予之80毫克(80@20:240/80毫克地加瑞克(degarelix)組)或以40毫克/毫升的濃度所投予之160毫克(160@40:240/160毫克地加瑞克(degarelix)組)，其係每28天皮下投藥一次。在第三個治療組中，病患在第0天及每28天接受以單次肌內(i.m.)注射方式投予7.5毫克柳菩林(leuprolide)之主動治療作用。對於接受7.5毫克柳菩林(leuprolide)治療之病患而言，可給予必卡他胺(Bicalutamide)以保護避免臨床症狀加重，此係由試驗主持人斟酌決定。
病患係依據地理區域(中歐與東歐、西歐及美洲)及體重(<90kg及)分層。
240/160毫克地加瑞克(degarelix)組
該組在第0天接受以40毫克/毫升的濃度投予之一個240毫克(240@40)首次劑量。該開始劑量係以各120毫克的二次等量皮下(s.c.)注射方式投藥。之後，該組每28天以40毫克/毫升的濃度投予160毫克(160@40)地加瑞克(degarelix)的單次皮下注射劑量之方式，接受12個維持劑量。
240/80毫克地加瑞克(degarelix)組
該組在第0天接受以40毫克/毫升的濃度投予之一個240毫克(240@40)首次劑量。該開始劑量係以各120毫克的二次等量皮下(s.c.)注射方式投藥。之後，該組每28天以20毫克/毫升的濃度投予80毫克(80@20)地加瑞克(degarelix)的單次皮下注射劑量之方式，接受12個維持劑量。
7.5毫克柳菩林(leuprolide)組
該組接受7.5毫克柳菩林(leuprolide)的對照療法。該治療自第0天開始，每28天施予單次肌內(i.m.)注射一次。
在一年期間，持續地觀察追蹤病患及每月進行臨床訪視一次。每次在投予研究藥物之後，臨床觀察病患至少1小時。對於完整參與研究及符合適宜標準之病患，提供接受長期治療的機會及後續研究的支援。
審查篩選總共807名病患，及將620名的病患以1:1:1隨機分派至三個治療組：240/160毫克地加瑞克(degarelix)組、240/80毫克地加瑞克(degarelix)組及7.5毫克柳菩林(leuprolide)組。在隨機分派的620名病患中，610名病患實際上接受研究藥物，在240/160毫克地加瑞克(degarelix)、240/80毫克地加瑞克(degarelix)及7.5毫克柳菩林(leuprolide)治療組中分別包括202、207及201名病患。總共504名病患完整參與研究。
診斷及納入研究之標準
適合參與者係患有經組織檢察確認(格里森(Gleason)分級)之攝護腺腺癌(所有階段)及其需要雄性激素去除治療(除了術前輔助性荷爾蒙療法之外)之18歲以上的男性。在任何研究相關活動開始之前，取得簽名的知情同意書。在審查篩選之際，病患的睪固酮基底水平高於1.5毫微克/毫升及其PSA水平高於或等於2毫微克/毫升。在進行治癒性攝護腺切除術或放射線療法之後，PSA仍升高的病患，可納入研究中。病患的ECOG評分需至少為2，及其預期壽命至少12個月。若先前或目前曾進行攝護腺癌的荷爾蒙處置(手術去勢或其他荷爾蒙處置如GnRH同效劑、GnRH拮抗劑、抗雄性激素或雌激素)，則自研究中排除。然而，在曾進行治癒性攝護腺切除術或放射線療法的病患中，可將曾進行期間最長為6個月的術前輔助性荷爾蒙治療之病患納入研究，前提在於該項治療在審查篩選訪視之至少6個月前已終止。目前若以5-α-還原酶抑制劑進行治療，則亦自研究中排除。病患若為一種治癒性療法(亦即根除性攝護腺切除術或放射線療法)之候選對象，則予以排除。病患若具有嚴重的過敏反應或臨床上顯著的病症(攝護腺癌以外)之病史，及經試驗主持人判斷可能影響研究的結論，則不適合納入研究中。基底QT/QTcF間隔顯著延長(>450毫秒)之病患，或曾使用可能延長QT/QTcF間隔的伴隨藥物或具有尖端扭轉性心室性心律不整的其他風險因子之病史，則予以排除。在審查篩選訪視時，病患若具有較高的血清ALT或總膽紅素水平高於正常範圍的上限值，或已知或疑似罹患肝、症狀性膽疾病，則亦予以排除。若病患對於研究用品的任一組份具有已知的過敏性，則亦予以排除。此外，除了攝護腺癌與經手術移除的皮膚基底或鱗狀細胞癌之外，病患若在過去五年間曾罹患任一形式的癌症，則自研究中排除。智力不全或具有語言障礙而無法充分瞭解或合作之病患，亦不適合參與研究。在審查篩選訪視前之28天內，未投予其他研究用藥物。
治療期間
地加瑞克(degarelix)治療組中的病患，在第0天接受一個240@40的開始劑量，及以每28天一個160@40(240/160毫克地加瑞克(degarelix)組)或80@20(240/80毫克地加瑞克(degarelix)組)劑量的方式投予12個維持劑量。地加瑞克(degarelix)的投藥作用之進行係在第0天、第28天(±2天)及之後每28天(±7天)直至研究訪視結束為止；及在第364天(±7天)進行。對於完整參與研究及符合適宜標準之病患，提供接受長期治療的機會及後續研究的支援。
在對照療法組的病患在第0天接受7.5毫克柳菩林(leuprolide)的治療，之後以每28天一個劑量之方式接受12個維持劑量。完整參與研究的病患總共接受13個劑量。對於完整參與研究及符合適宜標準之病患，提供其等在持續的研究中轉換為地加瑞克(degarelix)治療。將該等病患隨機分派至240/80毫克或240/160毫克的地加瑞克(degarelix)治療作用中。先前在CS21研究中經7.5毫克柳菩林(leuprolide)治療的病患，在研究的第0天，接受一個240毫克(40毫克/毫升)地加瑞克(degarelix)的開始劑量，接著每月接受80毫克(20毫克/毫升)或160毫克(40毫克/毫升)的維持劑量。
使用肌內(i.m.)注射用之預先裝填的雙腔注射器，以7.5毫克的柳菩林(leuprolide)治療對照組病患。病患在第0天及之後每28天接受以單次肌內注射所投予的7.5毫克柳菩林(leuprolide)。由試驗主持人斟的決定，可給予必卡他胺(Bicalutamide)以保護避免臨床症狀加重。
用於評估療效之標準
就本發明的一方面而言，該組成物(或藥物)可用於治療，其中該個體在治療第28天之前維持低於或等於0.5毫微克/毫升之治療上低的血清睪固酮水平的可能性至少為95%，例如其中該個體在治療第28天至第364天維持低於或等於0.5毫微克/毫升之治療上低的血清睪固酮水平的可能性至少為95%。
該組成物(或藥物)可用於治療，其中該個體的攝護腺專一性抗原(PSA)在治療第28天之前至少降低60%(例如減少至少75%)。該組成物(或藥物)可用於治療，在治療期間維持低於5毫微克/毫升的攝護腺專一性抗原(PSA)水平之可能性至少為80%。
主要的療效指標係自第28天至第364天將睪固酮水平維持在毫微克/毫升之機率。
次要的療效指標為：在前2個星期的治療期間，發生睪固酮潮放的病患比例；第3天之睪固酮水平毫微克/毫升的病患比例；PSA自基底值至第28天的變化百分比；自第56天至第364天之睪固酮毫微克/毫升的機率；在整個研究期間之血清睪固酮、LH、FSH及PSA的水平；至PSA失效的時間間隔，PSA失效係定義為相較於最低值(nadir)之連續二次增加50%及至少為5毫微克/毫升；第一個月的地加瑞克(degarelix)濃度及第308天與第336天的波谷水平；相較於第252天的睪固酮水平，睪固酮在第255天及/或第259天增加之頻率與幅度；在第0天、第28天、第84天、第168天及研究訪視結束時之生活品質；所經歷的熱潮紅頻率與嚴重程度(自研究開始每天評分直至研究訪視結束為止)。此外，增加另外二個次要指標：自第28天至第364天具有充分的睪固酮反應之機率(若一病患自第28天起具有一次高於1.0毫微克/毫升的睪固酮數值或連續二次高於0.5毫微克/毫升的睪固酮數值，則被視為具有不充分的睪固酮反應)；及PSA自基底值至第14天之變化百分比。
用於評估安全性之標準
針對下列各者，評估該研究的安全性變數：不良事件(AE)的頻率與嚴重程度；在檢驗參數(臨床化學、血液學及尿液分析)上出現臨床顯著的變化；心電圖(ECG)與生命徵象產生變化；藉由身體檢查偵測到變化；及體重。
在審查篩選及在研究訪視結束時測量體重。在審查篩選時測量身高(脫鞋)。身體質量指數(BMI)係定義為個體的體重除以身高平方。醫學界通用的公式所得之測量單位為公斤/平方公尺。可使用技藝中已知的任一公式，正確地計算出身體質量指數。
統計方法
使用統計分析軟體SASTM 第9版或更新者，進行所有的統計分析及計算總結統計資料。所分析的族群為：意圖治療(ITT)分析群體，包括曾接受至少一個地加瑞克(degarelix)劑量之所有隨機分派的病患。
遵循計劃書(PP分析群體)，包括沒有重大違反計劃書的情形之所有ITT分析群體。
安全性族群係與ITT分析群體相同，因而所有的安全性分析均在ITT分析群體上進行。
分析ITT與PP分析群體的主要療效指標，及將ITT分析群體視為首要。使用卡普蘭麥爾(Kaplan Meier)方法，分析主要療效指標。藉由存活函數的雙對數轉換，計算三個治療組中各者之具有95%信賴區間(CI)的睪固酮反應率。以藉由使用合併標準誤差的常態近似法計算所得之97.5%信賴區間，評估地加瑞克(degarelix)治療組與7.5毫克柳菩林(leuprolide)之間的差異。
為評估地加瑞克(degarelix)的療效，而測試二種前提：(1)食品與藥物管理局(FDA)標準，係測定自第28天至第364天之睪固酮毫微克/毫升的累積機率之95%信賴區間(CI)的下界是否不低於90%。
(2)歐洲藥品局(EMEA)標準，係測定在自第28天至第364天之睪固酮毫微克/毫升的累積機率方面，地加瑞克(degarelix)是否不劣於7.5毫克的柳菩林(leuprolide)。治療作用(地加瑞克(degarelix)相對於7.5毫克柳菩林(leuprolide))之間的差異之不劣於限值為-10百分點。
分析ITT與PP分析群體的所有次要療效指標，除非另外說明之。在前2個星期的治療期間發生睪固酮潮放之病患比例，以費雪(Fisher)確切檢定加以分析。亦使用費雪(Fisher)確切檢定，分析在第3天的睪固酮水平毫微克/毫升之病患比例。藉由一種威爾考克森(Wilcoxon)檢定，分析PSA自基底值至第28天終點的變化百分比。費雪(Fisher)確切檢定與威爾考克森(Wilcoxon)檢定，皆依治療組、地理區域、體重分層(<90公斤、公斤)及對於7.5毫克的柳菩林(leuprolide)次族群，而個別地顯示數據。
藉由卡普蘭麥爾(Kaplan Meier)方法分析次要指標；自第56天至第364天之睪固酮毫微克/毫升的機率、至PSA失效的時間間隔及自第28天至第364天之充分的睪固酮反應之機率。
療效結果
該研究的主要目標係證明地加瑞克(degarelix)有效地達成與維持將睪固酮抑制於去勢水平之作用，其係在12個月的治療期間以睪固酮抑制作用毫微克/毫升的病患比例加以評估。
結果顯示以240/80毫克給藥方式所投予之地加瑞克(degarelix)，迅速與有效地抑制睪固酮水平，其在364天的治療期間均維持低水平(第7圖)。
對於240/160毫克地加瑞克(degarelix)組、240/80毫克地加瑞克(degarelix)組及7.5毫克柳菩林(leuprolide)組而言，卡普蘭麥爾(Kaplan-Meier)方法估算自第28天至第364天之睪固酮毫微克/毫升的機率分別為98.3%、97.2%及96.4%。對於三個治療組中的所有者而言，95%信賴區間的下界係高於預先規定的90%門檻。就第28天至第364天之睪固酮毫微克/毫升的機率而言，證實地加瑞克(degarelix)的治療作用不劣於7.5毫克的柳菩林(leuprolide)療法。對於二個地加瑞克(degarelix)治療組而言，相較於7.5毫克柳菩林(leuprolide)組的機率差異之整個97.5%信賴區間，係大於-10百分點的不劣於限值。因此該研究符合FDA與EMEA的療效標準。
主要療效指標的強力結果，亦自所觀察案例的分析獲得證實，其在自第28天至第364天之睪固酮毫微克/毫升的病患總比例方面，獲得240/160毫克地加瑞克(degarelix)組、240/80毫克地加瑞克(degarelix)組及7.5毫克柳菩林(leuprolide)組分別為98.2%、97.0%及96.0%之類似數值。對於自第56天至第364天之睪固酮毫微克/毫升的機率之次要療效分析，進一步證實主要療效分析的結果。
如所預期地，7.5毫克柳菩林(leuprolide)組在前二個星期的治療期間具有睪固酮潮放(自基底值增加)的病患比例顯著較高(80.1%)，相較於合併的地加瑞克(degarelix)組(0.2%：一名病患)(p<0.0001，費雪(Fisher)確切檢定)。該名經地加瑞克(degarelix)治療的病患之情況可視為假象，因該病患的睪固酮基底值低(0.0065毫微克/毫升)，因此自該種低的基底數值之潮放並不顯著。相反地，接受地加瑞克(degarelix)的病患中之96%在第3天展現睪固酮抑制作用，相較於在7.5毫克柳菩林(leuprolide)組中並無病患如此(p<0.0001，費雪(Fisher)確切檢定)。如第7與8圖中所示，240/80毫克的地加瑞克(degarelix)給藥方式迅速地與有效地抑制睪固酮水平，而7.5毫克的柳菩林(leuprolide)之作用非常平緩及在首次睪固酮潮放後才開始。
如第9圖中所示，相較於7.5毫克柳菩林(leuprolide)的治療作用，240/80毫克的地加瑞克(degarelix)給藥方式亦更迅速與有效地降低PSA水平。在經地加瑞克(degarelix)治療的病患中，觀察到PSA水平的迅速降低。反之，7.5毫克柳菩林(leuprolide)組中的PSA水平在治療的第一個星期達到一平臺狀態，之後以指數方式下降至抑制水平。相較於7.5毫克柳菩林(leuprolide)組病患，地加瑞克(degarelix)組的病患在第14天與第28天所觀察到之PSA中值水平自基底值的降低作用顯著較大(p<0.0001，威爾考克森(Wilcoxon)檢定)。自合併的地加瑞克(degarelix)組所觀察到的PSA低於7.5毫克柳菩林(leuprolide)組之機率，在第14天(0.82)略高於第28天(0.70)。完整參與研究及未經歷PSA失效之機率，在240/80毫克地加瑞克(degarelix)組最高(91.2%)，在240/160毫克地加瑞克(degarelix)組與7.5毫克柳菩林(leuprolide)組略低(約85.8%)，然而該差異並非統計上顯著。
遵循計劃書，在治療開始時對於7.5毫克柳菩林(leuprolide)組中的22名病患投予抗雄性激素療法，以保護避免臨床症狀加重。該等病患的PSA數據顯示，在第14天(降低61.7%)與第28天(89.1%)自基底值之中值變化百分比較大，相較於7.5毫克柳菩林(leuprolide)組之未接受抗雄性激素療法的病患在第14天與第28天的降低百分比分別為15.3%與61.7%。應察知柳菩林(leuprolide)加上抗雄性激素的病患之PSA水平的中值變化百分比，係與經地加瑞克(degarelix)治療的病患類似，藉此確認地加瑞克(degarelix)在治療開始時之PSA抑制作用，比習用的GnRH同效劑療法有效。地加瑞克(degarelix)並不需要附加的伴隨藥物作為預防臨床症狀加重之療法，然而240毫克的開始劑量對於PSA水平的效應，係與GnRH同效劑及抗雄性激素的組合療法類似。
LH的血清水平之時間廓形，係與所觀察到的睪固酮廓形類似。在地加瑞克(degarelix)投藥作用之後，ITT分析群體的LH中值水平迅速降低及在第1天即低於0.7國際單位/公升，自基底值降低約88%。二個地加瑞克(degarelix)治療組的LH中值水平的抑制作用一直維持至第364天研究結束為止。反之，在7.5毫克柳菩林(leuprolide)組的病患中，觀察到LH中值水平的激增，其在第1天達到高鋒31.0國際單位/公升(自基底值增加超過400%)，然後以指數方式下降至第56天為0.035國際單位/公升，及維持在該水平直至第364天(見第10圖)。
亦在經地加瑞克(degarelix)治療的病患中觀察到FSH水平的迅速降低。地加瑞克(degarelix)的投藥作用造成FSH中值水平在第7天即降至國際單位/公升，自基底值降低超過80%。二個地加瑞克(degarelix)治療組之FSH中值水平的抑制作用一直維持至第364天研究結束為止。就7.5毫克柳菩林(leuprolide)組中的病患而言，起初的FSH水平激增係與在LH水平所觀察到者類似，其在第1天達到高峰22.5國際單位/公升(自基底值增加146%)，然後以指數方式下降至第14天為2.0國際單位/公升。之後FSH中值水平在第56天左右增加至約4.40國際單位/公升的平臺狀態，及維持在該水平至第364天為止(見第11圖)。
迅速抑制睪固酮、LH及FSH的血清水平之一種GnRH拮抗劑，係地加瑞克(degarelix)的藥物藥效學廓形之特徵。反之，對於7.5毫克柳菩林(leuprolide)組中的病患而言，睪固酮、LH及FSH的血清水平在治療的第一個星期內迅速地增加，之後才降至抑制水平(見第7、8、10與11圖)。
安全性結果
安全性與耐受度之評估，係藉由觀察與通報由治療引起的不良事件，包括注射位置反應；血液、臨床化學及尿液分析檢驗參數；生命徵象/臨床觀察；及體重測量與身體檢查、ECG及伴隨藥療法。
對於ITT分析群體所涵蓋的所有病患，包括接受至少一劑量的研究藥物之所有610名隨機分派的病患，進行安全性參數評估。
第1圖係比較使用地加瑞克(degarelix)(240/80毫克)與柳菩林(leuprolide)(7.5毫克)治療之局部(局部化)、局部晚期及轉移族群之基底S-ALP水平相對於時間的平均變化之一圖示。
第2圖係顯示使用地加瑞克(degarelix)(240/80毫克)、地加瑞克(degarelix)(240/160毫克)及柳菩林(leuprolide)(7.5毫克)治療之轉移(+Hb<130克/公升)次族群之基底S-ALP水平相對於時間的平均變化之一圖示。
第3圖係顯示使用地加瑞克(degarelix)(240/80毫克)治療相較於在第364天之後“轉換為”地加瑞克(degarelix)之柳菩林(leuprolide)(7.5毫克)治療之基底S-ALP水平相對於時間的平均變化之一圖示，其顯示降低的基底S-ALP值回復至基底水平之時間差異。
第4圖係比較使用地加瑞克(degarelix)(240/80毫克)與柳菩林(leuprolide)(7.5毫克)治療之PSA水平低於10毫微克/毫升、介於10與20毫微克/毫升之間、介於20與50毫微克/毫升之間及高於50毫微克/毫升的個體中之基底S-ALP水平相對於時間的平均變化之一圖示。
第5圖係顯示使用地加瑞克(degarelix)(240/80毫克)與柳菩林(leuprolide)(7.5毫克)治療之罹患基底局部化階段、局部晚期階段及轉移階段攝護腺癌的個體中之PSA失效發生率之一圖示。
第6圖係顯示使用地加瑞克(degarelix)(240/80毫克)與柳菩林(leuprolide)(7.5毫克)治療之基底PSA水平低於10毫微克/毫升、介於10與20毫微克/毫升之間、介於20與50毫微克/毫升之間及高於或等於50毫微克/毫升的個體中之PSA失效發生率之一圖示。
第7圖係顯示使用地加瑞克(degarelix)(240/80毫克)與柳菩林(leuprolide)(7.5毫克)治療之自第0天至第364天的中值睪固酮水平降低之一圖示。
第8圖係顯示使用地加瑞克(degarelix)(240/80毫克)與柳菩林(leuprolide)(7.5毫克)治療之自第0天至第28天之睪固酮水平的中值變化百分比之一圖示。
第9圖係顯示使用地加瑞克(degarelix)(240/80毫克)與柳菩林(leuprolide)(7.5毫克)治療之自第0天至第56天之PSA水平的中值變化百分比之一圖示。
第10圖係顯示使用地加瑞克(degarelix)(240/160毫克)、地加瑞克(degarelix)(240/80毫克)及柳菩林(leuprolide)(7.5毫克)治療之自第0天至第364天之LH中值水平之一圖示。
第11圖係顯示使用地加瑞克(degarelix)(240/160毫克)、地加瑞克(degarelix)(240/80毫克)及柳菩林(leuprolide)(7.5毫克)治療之自第0天至第364天之FSH中值水平之一圖示。

Claims (8)

  1. 一種包括地加瑞克(degarelix)的組成物於製造一藥劑之用途，該藥劑係用於治療一個體的轉移階段攝護腺癌，其中該個體係被界定為具有基底血清鹼性磷酸酶(S-ALP)水平160國際單位/公升或更高(在治療之前)。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該個體的基底血清鹼性磷酸酶(S-ALP)水平為200國際單位/公升或更高。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中該個體的血紅素(Hb)水平為130克/公升或更低。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中該個體的基底血清鹼性磷酸酶(S-ALP)水平為300國際單位/公升或更高。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中該個體的攝護腺專一性雄性激素(PSA)水平高於或等於50毫微克/毫升。
  6. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其係用於投予一個160至320毫克地加瑞克(degarelix)的首次劑量；及之後每20至36天投予一個60至160毫克的維持劑量一次。
  7. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其係用於投予一個約240毫克地加瑞克(degarelix)的首次劑量；及每治療約28天投予一個約80毫克地加瑞克(degarelix)的維持劑量一次。
  8. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中該藥劑係用於治療骨骼轉移或骨轉移(skeletal or bone metastasis)。
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