EA017582B1 - Лечение метастатической стадии рака предстательной железы дегареликсом - Google Patents

Abstract

Предложен способ лечения метастатической стадии рака предстательной железы у субъекта, а также способ задержки или предупреждения прогрессирования локализованного или локально распространенного рака предстательной железы у субъекта, включающие введение дегареликса по схеме, включающей введение начальной дозы с последующим введением поддерживающих доз.

Description

Область техники

Изобретение относится к способу лечения рака предстательной железы.

Предшествующий уровень техники

Рак предстательной железы является ведущей причиной заболеваемости и смертности у мужчин в современном мире, составляя около 9% связанных с раком летальных исходов у мужчин. Рак предстательной железы является второй после рака легких основной причиной гибели от рака среди американских мужчин. По оценкам Американского общества по борьбе с раковыми заболеваниями (Тйе Атепсап Сапсег 8оае1у) предполагалось, что 27050 мужчин в США погибнут от рака предстательной железы в 2007 г. В Европе рак предстательной железы является третьей из наиболее распространенных причин гибели от рака у мужчин в Европе, по оценкам с 87400 летальными исходами в 2006 г. (см. Еег1ау е! а1. (2007) Апп. Опсо1.; 18:581-92; Бикка е! а1. (2006) Сшт. Опсо1.; 13:81-93).

Более 9 из 10 случаев рака предстательной железы обнаруживают на локальных и локально распространенных стадиях. При сравнении мужчин одного возраста и расы, у которых нет рака (относительное выживание), индекс 5-летнего относительного выживания для мужчин, у которых поставлен диагноз локализованной или локально распространенной стадии рака, составляет приблизительно 100%. Однако индекс 5-летнего относительного выживания для мужчин с метастатической стадией рака предстательной железы, у которых рак уже распространился на отдаленные части тела на момент постановки диагноза, составляет приблизительно 32% (см. Сапсег Тгепбз Ргодгезз Верой (ййр://ргодге88 героП.сапсег.дог; Программу выживаемости, распространенности и исходов злокачественных новообразований (8ЕЕВ) и Национальный центр статистики здоровья (1Не Иайопа1 Се Шег Гог Неа1!й §!а!18!1с8) (ййр://8еег.сапсег.доу/)). На этой терминальной метастатической стадии ускоренное падение выживаемости сопровождается симптомами, включающими боль (например, костную боль), потерю массы и усталость. Таким образом, лечение, которое приводит к снижению или остановке костного метастатического роста опухолевых клеток, будет не только увеличивать среднюю продолжительность жизни, которая может достигать до примерно 3 лет или более, но также будет обеспечивать улучшенное качество жизни (ОоЬ), так как эти симптомы облегчаются.

Так как большинство раковых опухолей предстательной железы зависит от тестостерона для роста, существующее в настоящее время медикаментозное лечение распространенного рака предстательной железы включает терапии на основе гормонов, такие как андрогенная депривация, которая может быть достигнута путем двусторонней орхиэктомии или путем введения агонистов рецептора гонадотропинвысвобождающего гормона (СиВН). Удаление яичков (кастрация) являлось в течение многих лет стандартным способом предупреждения секреции мужских гормонов половыми железами в качестве средства для снижения роста злокачественных опухолей предстательной железы. Совсем недавно секрецию мужских гормонов нарушали химическими средствами путем вмешательства в продуцирование лютеинизирующего гормона (БН). который регулирует синтез андрогенов. Свидетельства из рандомизированных исследований строго подтверждают, что ранняя эндокринная терапия при данном заболевании с неметастатическим локальным распространением, с метастазами лимфатических узлов или без них, ассоциирована с успехом выживания (см. СгапГогз е! а1. (1998) 1. Иго1. 159:2030-34; Меззшд е! а1. (1999) N. Епд. 1. Меб. 341:1781-88; и (1997) Вг. 1. Иго1. 79:235-46).

Гонадотропинвысвобождающий гормон (СиВН) представляет собой естественный гормон, продуцируемый гипоталамусом, который взаимодействует с рецептором в гипофизе для стимуляции продуцирования лютеинизирующего гормона (ЕН). Для снижения продуцирования ЕН были разработаны агонисты СпВН-рецептора (СпВН-В), такие как лейпролид и гозерелин. СпВН-В-агонисты изначально действуют таким образом, чтобы стимулировать высвобождение ЕН, и только после продолжительной обработки действуют таким образом, чтобы уменьшить чувствительность СпВН-В, так что ЕН больше не продуцируется. Изначальная стимуляция продуцирования БН агонистом приводит к первичному резкому повышению в продукции мужских половых гормонов, так что первоначальным ответом на терапию агонистом является ухудшение состояния здоровья пациента, а не улучшение (например, рост опухоли может увеличиться). Это явление, известное как выброс тестостерона или реакция вспышки, может продолжаться в течение двух-четырех недель. Дополнительно, каждое последующее введение агониста может вызывать дополнительный небольшой выброс ЕН (известный как явление наслоение острого состояния на фоновое хроническое (аси!е-оп сйгошс), которое может дополнительно ухудшить состояние. Выброс тестостерона стимулирует рак предстательной железы и может привести к ухудшению имеющихся симптомов или появлению новых симптомов, таких как сдавление спинного мозга, костная боль и обструкция мочеиспускательного канала (Тйотрзоп е! а1. (1990) 1. Иго1. 140:1479-80; ВоссопС1Ьоб е! а1. (1986) Еиг. Иго1. 12: 400-402). Относительная эффективность и безопасность (включая неблагоприятные побочные эффекты) терапии СпВН-агонистом лейпролидом (также лейпрорелин или БСΡΒΟΝ ОЕРОТ) известны в данной области (см., например, Регзаб (2002) 1п!. 1. С1т. Ргас!. 56:389-96; \νί18оп е! а1. (2007) Ехрей Орт. 1пуез!. Эгидз 16:1851-63; и Вегдез е! а1. (2006) Сшт. Меб. Век. Орт. 22:64955). Один из подходов, который был предпринят, чтобы избежать выброса тестостерона (реакции вспышки), представлял собой комбинированное введение СпВН-В-агониста с антиандрогеном, таким как флутамид, известное как терапия с тотальной андрогенной абляцией (!о!а1 апбгодеп аЫабоп !йегару

- 1 017582 (ААТ)). Гормональную терапию ОпКН-К-агонистом в комбинации с антиандрогеном использовали в качестве предварительного лечения перед радикальной простатэктомией, известного как адъювантная терапия. Однако применение антиандрогенов ассоциировано с тяжелыми побочными эффектами со стороны печени и желудочно-кишечного тракта.

Недостатки, ассоциированные с антиандрогенами, привели к разработке антагонистов рецептора гонадотропинвысвобождающего гормона (ОпКН-К) для преодоления выброса тестостерона или реакции вспышки, ассоциированных с СпКН-агонистами. ОпКН-антагонисты конкурентно связываются и блокируют ОпКН-рецепторы и вызывают быстрое снижение секреции ЬН и фолликулостимулирующего гормона (Г8Н), тем самым снижая продуцирование тестостерона без каких-либо первоначальной стимуляции/выброса. Однако ОпКН-антагонистические пептиды часто ассоциированы с возникновением гистаминвысвобождающей активности. Такая гистаминвысвобождающая активность является серьезным препятствием для клинического применения таких антагонистов, так как высвобождение гистамина приводит в результате к неблагоприятным побочным эффектам, таким как отек и зуд.

Поиск улучшенных ОпКН-антагонистов привел в результате к созданию антида (Апйбе), цетрореликса (Се!гоге11х) и антареликса (Ап1аге11х) (патент США № 5516887). ОпКН-антагонисты, имеющие такие существенно модифицированные или неприродные аминокислоты в положениях 5 и 6, проявляют хорошую биологическую эффективность, и те, которые имеют наращенный Λρΐι (аминофенилаланин), обычно считаются особенно эффективными. Один из тех, которые особенно полезны, представляет собой азалин В (Лхайпе В). В патенте США № 5506207 также раскрыты биоэффективные ОпКНантагонисты с ацилированными, аминозамещенными фенилаланиновыми боковыми цепями остатков в положениях 5 и 6; один такой декапептид представляет собой ацилин (Асу1те).

Несмотря на привлекательные свойства этой группы ОпКН-антагонистов, наблюдаются неблагоприятные эффекты. Сообщалось об относительной эффективности и безопасности (включая неблагоприятные побочные эффекты) ОиКН-антагониста абареликса (аЬагейх) (РГЕПАХ1§) (см., например, МопщаГАгШ^ е! а1. (2004) Ехрей Орш. РйагтасоФег. 5:2171-9; и ОеЬгиупе е! а1. (2006) Ри1иге Опсо1. 2:677-96). Как таковой поиск дополнительных улучшенных ОпКН-антагонистов все еще продолжается, в частности, таких, которые объединяют длительность биологического действия и улучшенный профиль безопасности.

На эти желательные свойства было направлено несколько выданных патентов и патентных заявок, относящихся к ОпКН-антагонисту дегареликсу для лечения рака предстательной железы (см., например, ЕР 1003774, И8 5925730, ϋδ 6214798, ЕР 02749000.2 и υ.δ.δ.Ν. 12/155897 и ЕР 08250703.9, содержания которых включены в данное описание во всей полноте). В дополнение в υ.δ.δ.Ν. 61/027742 раскрыты результаты долговременного определения в многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании, которое демонстрирует, что дегареликс хорошо переносится без проявления системных аллергических реакций. Лечение дегареликсом также приводило в результате к быстрому, полному и продолжительному подавлению тестостерона (Т) без Т-выброса, а также хорошим данным по эффективности и безопасности.

Однако хотя продолжительные исследования дали прогресс в общем предупреждении и лечении рака предстательной железы и других видов рака, мало или никто не фокусировался на пациентах, страдающих терминальной метастатической стадией рака.

Краткое изложение сущности изобретения

Данное изобретение основано в его части на неожиданном обнаружении того факта, что введение ОиКН-антагониста дегареликса пациентам с метастатической стадией рака предстательной железы, и/или пациентам, имеющим уровни простатоспецифичного антигена (РδА) 50 нг/мл или выше, обеспечивает значительное и долговременное снижение уровня сывороточной щелочной фосфатазы (δ-АЬР). Такое снижение является показателем лучшего контроля над (например, скелетными) метастазами (см. пример 1, фиг. 1-4, табл. 2). Результаты дополнительно указывают на то, что введение дегареликса может задерживать или предупреждать прогрессирование от локализованной или локально распространенной стадии рака предстательной железы до метастатической стадии. Кроме того, результаты указывают на то, что введение дегареликса этим пациентам ассоциировано с задержкой прогрессирования до стадии, не поддающейся лечению гормонами. Примечательно, что такое значительное и долговременное снижение уровня δ-АЬР не проявляется после введения ОпКН-агониста лейпролида.

В одном аспекте в изобретении предложен способ лечения метастатической стадии рака предстательной железы у субъекта. Способ включает первичную стадию идентификации подходящего субъекта, страдающего метастатической стадией рака предстательной железы, и затем введение субъекту дегареликса в начальной дозе от 160 до 320 мг. Данному субъекту затем вводят дегареликс в поддерживающей дозе от 60 до 160 мг один раз в каждые 20-36 суток. Таким образом, данным способом лечат метастатическую стадию рака предстательной железы у субъекта. В конкретном аспекте в изобретении предложен способ лечения метастатической стадии рака предстательной железы у субъекта, включающий первичную стадию идентификации подходящего субъекта, страдающего метастатической стадией рака предстательной железы, и затем введение субъекту дегареликса в начальной дозе приблизительно 240 мг. Данному субъекту затем вводят дегареликс в поддерживающей дозе от 60 до 160 мг один раз в каждые 20-36 суток. Таким образом, данным способом лечат метастатическую стадию рака предстательной железы у

- 2 017582 субъекта.

В некоторых воплощениях способов по изобретению субъекта, которого следует лечить, идентифицируют путем тестирования уровня сывороточной щелочной фосфатазы (8-АЬР) потенциального субъекта и затем отбора субъекта для лечения, если исходный уровень 8-АЬР этого субъекта составляет 150 МЕ/л (международных единиц/л) или больше, например 160 МЕ/л или больше.

В дополнительных воплощениях субъекта, которого следует лечить, идентифицируют путем тестирования уровня сывороточной щелочной фосфатазы (8-АЬР) потенциального субъекта и затем отбора субъекта для лечения, если исходный уровень 8-АЬР этого субъекта составляет 200 МЕ/л или больше. В еще дополнительных воплощениях субъекта, которого следует лечить, идентифицируют путем тестирования уровня сывороточной щелочной фосфатазы (8-АЬР) потенциального субъекта и затем отбора субъекта для лечения, если исходный уровень 8-АЬР этого субъекта составляет 300 МЕ/л или больше.

В дополнительных воплощениях способов по изобретению субъекта, которого следует лечить, идентифицируют путем тестирования уровня гемоглобина (НЬ) потенциального субъекта и затем отбора субъекта для лечения, если исходный уровень НЬ этого субъекта составляет 130 г/л или менее. В еще дополнительных воплощениях субъекта, которого следует лечить, идентифицируют путем тестирования уровня простатоспецифичного антигена (Р8А) потенциального субъекта и затем отбора субъекта для лечения, если исходный уровень Р8Л этого субъекта больше или равен 50 нг/мл. В конкретных воплощениях 8-ЛЬР субъекта, которого лечат, снижается по меньшей мере на 60 МЕ/л или больше от исходного уровня за период времени между 112 и 364 сутками лечения.

В дополнительных воплощениях способов по изобретению уровень сывороточной щелочной фосфатазы (8-ЛЬР) субъекта, которого лечат снижается по меньшей мере на 50 МЕ/л от исходного уровня за период времени между 60 и 364 сутками лечения. В других воплощениях уровень 8-ЛЬР субъекта, которого лечат, снижается по меньшей мере на 50 МЕ/л от исходного уровня за период времени между 364 и 450 сутками лечения. В дополнительных воплощениях уровень 8-ЛЬР субъекта, которого лечат, снижается по меньшей мере на 90 МЕ/л от исходного уровня за период времени между 112 и 364 сутками лечения. В еще дополнительных воплощениях уровень 8-ЛЬР субъекта, которого лечат, снижается по меньшей мере на 160 МЕ/л от исходного уровня за период времени между 112 и 364 сутками лечения.

В дополнительных воплощениях способов по изобретению субъект, которого лечат, имеет по меньшей мере 95%-ную вероятность поддержания терапевтически низкого уровня сывороточного тестостерона меньшим или равным 0,5 нг/мл к 28 суткам лечения. В конкретных воплощениях субъект, которого лечат, имеет по меньшей мере 95%-ную вероятность поддержания терапевтически низкого уровня сывороточного тестостерона меньшим или равным 0,5 нг/мл на 28-365 сутки лечения.

В еще дополнительных воплощениях способов по изобретению субъект, которого лечат, имеет по меньшей мере 60%-ное снижение уровня простатоспецифичного антигена (Р8А) к 14 суткам лечения. В некоторых воплощениях субъект, которого лечат, имеет по меньшей мере 75%-ное снижение уровня Р8А к 28 суткам лечения. В дополнительных воплощениях субъект, которого лечат, имеет по меньшей мере 80%-ную вероятность поддержания уровня простатоспецифичного антигена (Р8А) при менее чем 5 нг/мл во время лечения.

В дополнительном аспекте в изобретении предложен способ лечения рака предстательной железы путем сначала тестирования простатоспецифичного антигена (Р8А) у потенциального субъекта и затем отбора этого потенциального субъекта для лечения, если уровень Р8А данного субъекта более или равен 50 нг/мл. Способ дополнительно включает стадии введения субъекту, идентифицированному таким образом, дегареликса в начальной дозе от 160 до 320 мг и затем введение данному субъекту дегареликса в поддерживающей дозе от 60 до 160 мг один раз в каждые 20-36 суток так, чтобы лечить рак предстательной железы у данного субъекта.

В некоторых воплощениях способов по изобретению субъекта, которого следует лечить, дополнительно идентифицируют путем тестирования уровня сывороточной щелочной фосфатазы (8-АЬР) у потенциального субъекта и затем отбора этого субъекта для лечения, если исходный уровень 8-АЬР данного субъекта составляет 150 МЕ/л или больше, например 160 МЕ/л или больше. В некоторых воплощениях, уровень 8-АЬР субъекта, которого лечат, снижается на по меньшей мере 60 МЕ/л от исходного уровня за период времени между 112 и 364 сутками лечения. В дополнительных воплощениях субъекта, которого следует лечить, дополнительно идентифицируют путем тестирования уровня гемоглобина (НЬ) у потенциального субъекта и затем отбора этого субъекта для лечения, если уровень НЬ данного субъекта составляет 130 г/л или менее.

В другом аспекте в изобретении предложены способы применения дегареликса для лечения у субъекта метастатической стадии рака предстательной железы. Способы применения дегареликса включают первичную стадию идентификации подходящего субъекта с метастатической стадией рака предстательной железы. Затем данному подходящему субъекту, идентифицированному таким образом, вводят дегареликс в начальной дозе от 160 до 320 мг с последующими введениями дегареликса в поддерживающих дозах от 60 до 160 мг один раз в каждые 20-36 суток, тем самым используя дегареликс для лечения метастатической стадии рака предстательной железы.

В некоторых воплощениях способов применения дегареликса субъекта с метастатической стадией

- 3 017582 рака предстательной железы идентифицируют путем тестирования уровня сывороточной щелочной фосфатазы (8-АЬР) потенциального субъекта и затем отбора субъекта для лечения, если исходный уровень 8-АЬР этого субъекта составляет 160 МЕ/л или больше. В дополнительных воплощениях субъекта с метастатической стадией рака предстательной железы идентифицируют путем тестирования уровня сывороточной щелочной фосфатазы (8-АЬР) потенциального субъекта и затем отбора субъекта для лечения, если исходный уровень 8-АЬР этого субъекта составляет 200 МЕ/л или больше. В еще дополнительных воплощениях субъекта с метастатической стадией рака предстательной железы идентифицируют путем тестирования уровня сывороточной щелочной фосфатазы (8-АЬР) потенциального субъекта и затем отбора субъекта для лечения, если исходный уровень 8-АЬР этого субъекта составляет 300 МЕ/л или больше. В некоторых воплощениях субъекта с метастатической стадией рака предстательной железы идентифицируют путем тестирования уровня гемоглобина (НЬ) у потенциального субъекта и затем отбора субъекта для лечения, если уровень НЬ данного субъекта составляет 130 г/л или менее. В других воплощениях субъекта с метастатической стадией рака предстательной железы идентифицируют путем тестирования уровня простатоспецифичного антигена (Р8А) у потенциального субъекта и затем отбора субъекта для лечения, если уровень Р8А данного субъекта больше или равен 50 нг/мл.

В другом аспекте в изобретении предложены способы применения дегареликса для предупреждения прогрессирования локально распространенного рака предстательной железы до метастатической стадии рака предстательной железы у субъекта. Способы применения дегареликса для предупреждения прогрессирования локально распространенного рака включают первичную стадию идентификации подходящего субъекта с локально распространенным раком предстательной железы. Подходящему субъекту, идентифицированному таким образом, затем вводят дегареликс в начальной дозе от 160 до 320 мг с последующими введениями дегареликса в поддерживающих дозах от 60 до 160 мг один раз в каждые 2036 суток. Этим способом применения дегареликса тем самым предупреждают прогрессирование локально распространенного рака предстательной железы до метастатической стадии рака предстательной железы у субъекта.

В некоторых воплощениях способов применения дегареликса для предупреждения метастатической стадии рака предстательной железы, субъекта с локально распространенным раком предстательной железы идентифицируют путем тестирования уровня простатоспецифичного антигена (Р8А) у потенциального субъекта и затем отбора субъекта для превентивного лечения, если уровень Р8А данного субъекта составляет 10-50 нг/мл. В дополнительных воплощениях, субъекта с локально распространенным раком предстательной железы идентифицируют путем тестирования уровня простатоспецифичного антигена (Р8А) у потенциального субъекта и затем отбора субъекта для превентивного лечения, если уровень Р8А данного субъекта составляет 20-50 нг/мл. В еще дополнительных воплощениях, субъекта с локально распространенным раком предстательной железы идентифицируют путем тестирования уровня сывороточной щелочной фосфатазы (8-АЬР) у потенциального субъекта и затем отбора субъекта для превентивного лечения, если исходный уровень 8-ЛЬР составляет менее чем приблизительно 160 МЕ/л, например от 44 до 147 МЕ/л и/или от 50 до 160 МЕ/л.

Согласно настоящему изобретению в одном аспекте предложена композиция (например, фармацевтическая композиция, лекарственное средство), содержащая дегареликс, для лечения метастатической стадии рака предстательной железы у субъекта. Согласно настоящему изобретению в одном аспекте предложена композиция (например, фармацевтическая композиция, лекарственное средство), содержащая дегареликс, для лечения рака предстательной железы у субъекта, имеющего уровень простатоспецифичного андрогена (Р8А) больший или равный 50 нг/мл.

Термин метастаз, как он использован здесь, относится к вторичному метастазирующему росту злокачественной опухоли, который образуется, когда рак распространился из первоначального места на более удаленные или отдаленные части тела, например лимфатические узлы, кости и/или другие органы, такие как мозг или печень. Таким образом, термин метастатический или метастатическая стадия рака предстательной железы относится к раку, который распространился на органы, отдаленные от первоначального места развития опухоли, например предстательной железы.

Здесь лечение метастатической стадии рака предстательной железы и ассоциированные способы лечения метастатической стадии рака предстательной железы включают средства лечения и ассоциированные способы сокращения количества злокачественной ткани, например, путем сокращения количества и/или размера метастатических поражений (опухолей), таких как метастатические поражения в кости, мозге, печени и/или лимфатических узлах. Лечение метастатической стадии рака предстательной железы и ассоциированные способы лечения метастатической стадии рака предстательной железы, как они использованы здесь, включают средства лечения и ассоциированные способы сокращения скелетных метастазов (метастатические поражения, идентифицированные в скелете, например, посредством методологии сканирования костей или других методик визуализации).

Здесь лечение метастатической стадии рака предстательной железы и ассоциированные способы лечения метастатической стадии рака предстательной железы дополнительно включают средства лечения и ассоциированные способы для сокращения и/или облегчения одного или более чем одного симптома, ассоциированного с метастатической стадией рака предстательной железы, например лечения для

- 4 017582 облегчения и/или сокращения симптомов расстройств мочеиспускания (например, обструкции, слабого или прерывистого мочеиспускания, частого мочеиспускания, неспособности мочеиспускания, боли во время мочеиспускания, крови в моче), лечения для сокращения и/или облегчения костной боли (например, в нижней части спины, ребрах и бедренных костях) и/или лечения для сокращения и/или облегчения потери массы, усталости.

В другом аспекте изобретения предложена композиция, содержащая дегареликс, для лечения метастатической стадии рака предстательной железы у субъекта для сокращения количества и/или размера метастатических поражений и/или для сокращения и/или облегчения одного или более чем одного симптома, ассоциированного с метастатической стадией рака предстательной железы.

Термины предупреждение метастатической стадии рака предстательной железы и ассоциированные способы предупреждения метастатической стадии рака предстательной железы дополнительно включают средства и ассоциированные способы, которые предупреждают начало возникновения метастатической активности, или которые удерживают данный уровень метастатической активности (например, на уровне, известном в начале медикаментозного лечения, то есть базовом уровне), или которые сокращают и/или задерживают возвращение метастатической активности (например, как определено по уровню 8-АЬР) у субъекта, подвергаемого лечению рака предстательной железы, который находится на локально распространенной стадии. Выражение уровень метастатической активности в данном контексте относится к размеру и/или количеству метастатических опухолей у данного субъекта, а не к скорости образования метастазов у субъекта как таковой.

Соответственно, данное изобретение включает средства и ассоциированные способы для задержки или предупреждения прогрессирования заболевания и/или вызывания или усиления регрессии или ремиссии заболевания. Например, термин предупреждение метастатической стадии рака предстательной железы и ассоциированные способы предупреждения метастатической стадии рака предстательной железы включают средства и ассоциированные способы для продления жизни и/или улучшения качества жизни (ОоВ) пациента.

Здесь термины лечение метастатической (стадии) рака предстательной железы и ассоциированные способы лечения метастатической (стадии) рака предстательной железы или лечение рака предстательной железы и ассоциированные способы лечения рака предстательной железы могут также включать средства и ассоциированные способы, которые задерживают или предупреждают начало возникновения стадии заболевания, не поддающейся лечению гормонами.

Таким образом, согласно настоящему изобретению, в еще одном аспекте предложена композиция, содержащая дегареликс, для лечения у субъекта рака предстательной железы и ассоциированные способы лечения, которые снижают вероятность возвращения метастатической опухолевой активности и/или задерживают его, и/или задерживают или предупреждают прогрессирование заболевания, и/или вызывают или усиливают регрессию или ремиссию заболевания, и/или продлевают жизнь, и/или улучшают качество жизни (ОоВ) пациента, и/или задерживают или предупреждают начало возникновения стадии заболевания, не поддающейся лечению гормонами.

Термин лечение рака предстательной железы и ассоциированные способы лечения рака предстательной железы также включают лечение и ассоциированные способы ухода при раке предстательной железы.

Заявители в настоящее время раскрывают, что введение СпКН-антагониста дегареликса пациентам с метастатической стадией рака предстательной железы и/или пациентам, имеющим уровень Р8А приблизительно 50 нг/мл или больше, дает значительное и долговременное снижение уровня сывороточной щелочной фосфатазы (8-АЬР) (см. фиг. 1 и 4, табл. 2). Не только снижение в показателях 8-АЬР является значимым, но что более важно, устойчиво поддерживаемые низкие уровни 8-АЬР в течение длительного периода времени (см. фиг. 3) являются показателем лучшего контроля над (например, костными) метастазами. Такое значительное долговременное снижение уровня 8-АЬР не проявляется после введения СпКН-агониста лейпролида.

Значительное долговременное снижение уровня 8-АЬР после введения СпКН-антагониста дегареликса пациентам с метастатической стадией рака предстательной железы и/или пациентам, имеющим уровень Р8А приблизительно 50 нг/мл или больше, указывает на то, что введение дегареликса этим пациентам может обеспечить задержку прогрессирования рака до стадии заболевания, не поддающейся лечению гормонами.

Субъект может иметь исходный уровень сывороточной щелочной фосфатазы (8-АЬР) (т.е. уровень 8-АЬР до лечения, а именно до введения начальной дозы тестостерона) приблизительно 150 МЕ/л или больше, например уровень сывороточной щелочной фосфатазы (8-АЬР) приблизительно 160 МЕ/л или больше, например уровень сывороточной щелочной фосфатазы (8-АЬР) приблизительно 200 МЕ/л или больше, например уровень сывороточной щелочной фосфатазы (8-АЬР) приблизительно 300 МЕ/л или больше (см. табл. 2).

Композиция дегареликса может обеспечивать снижение ниже исходного (или альтернативно говоря, минусового изменения от исходного) уровня сывороточной щелочной фосфатазы (8-АЬР) по меньшей мере приблизительно на 50 МЕ/л ниже исходного уровня (8-АЬР) за период времени между 60 и 364

- 5 017582 сутками после введения начальной дозы дегареликса, и/или по меньшей мере приблизительно на 90 МЕ/л ниже исходного уровня за период времени между 112 и 364 сутками после введения начальной дозы дегареликса (см. табл. 2, фиг. 1-3). В некоторых воплощениях снижение уровня сывороточной щелочной фосфатазы (8-АЬР) по меньшей мере приблизительно на 50 МЕ/л ниже исходного уровня может продолжаться в течение периода времени, выходящего за пределы 364 суток (в зависимости от продолжительности терапии поддерживающих доз, см. ниже).

Субъект, который принимает лечение, может иметь уровень гемоглобина (НЬ) приблизительно 130 г/л или менее. Исходные уровни 8-АЬР, в частности, возрастали в подгруппах пациентов с метастатическим заболеванием и уровнем НЬ <130 г/л; например исходный уровень сывороточной щелочной фосфатазы (8-АЬР) 300 МЕ/л или больше был обнаружен в популяции пациентов, имеющих уровень НЬ <130 г/л (см. табл. 2). Субъект с указанным выше пониженным уровнем НЬ может также проявлять снижение (альтернативно, минусовое изменение от исходного) уровня сывороточной щелочной фосфатазы (8-АЬР) по меньшей мере на 160 МЕ/л ниже исходного уровня за период времени между 112 и 364 сутками после введения начальной дозы дегареликса (см. фиг. 2). Костные метастазы влияют на костный мозг, и пациент может стать анемичным; таким образом, уровень НЬ ниже нормы у пациентов с костными метастазами является показателем большей степени метастазов (более тяжелое заболевание). Как описано более подробно здесь, изобретение может обеспечивать неожиданно длительное и эффективное снижение уровня 8-АЬР с помощью дегареликса в этой подгруппе пациентов с уровнями НЬ ниже нормы.

Согласно настоящему изобретению в дополнительном аспекте предложена композиция, содержащая дегареликс, для лечения рака предстательной железы у субъекта, имеющего уровень простатоспецифичного андрогена (Р8А) больший или равный 50 нг/мл (см. фиг. 4). Рак предстательной железы может представлять собой метастатический рак предстательной железы.

Композиция может быть предназначена для введения дегареликса в начальной дозе от 160 до 320 мг и затем в поддерживающей дозе от 60 до 160 мг один раз в каждые 20-36 суток, например, для введения дегареликса в начальной дозе приблизительно 240 мг и затем в поддерживающей дозе приблизительно 80 мг дегареликса один раз в каждые приблизительно 28 суток лечения.

Композиция, содержащая дегареликс, может быть предназначена для лечения, где субъект имеет по меньшей мере 95%-ную вероятность поддержания терапевтически низкого уровня сывороточного тестостерона меньшим или равным 0,5 нг/мл к 28 суткам лечения, например, где субъект имеет по меньшей мере 95%-ную вероятность поддержания терапевтически низкого уровня сывороточного тестостерона меньшим или равным 0,5 нг/мл на 28-364 сутки лечения (см., например, фиг. 7-8).

Композиция, содержащая дегареликс, может быть предназначена для лечения метастатического рака предстательной железы и может обеспечивать 60%-ное снижение уровня Р8А к 14 суткам лечения. Композиция (или лекарственное средство), содержащая дегареликс, может обеспечивать по меньшей мере 60%-ное снижение, например по меньшей мере 75%-ное снижение, уровня простатоспецифичного антигена (Р8А) к 28 суткам лечения (см., например, фиг. 9).

Композиция может быть предназначена для лечения по меньшей мере с 80%-ной, например 95%ной, вероятностью поддержания уровня простатоспецифичного антигена (Р8А) при менее чем 5 нг/мл во время лечения.

Согласно дополнительному аспекту изобретения предложен способ лечения у субъекта метастатического рака предстательной железы, включающий введение субъекту дегареликса в начальной дозе 160320 мг и затем введение этому субъекту дегареликса в поддерживающей дозе 60-160 мг один раз в каждые 20-36 суток, например введение данному субъекту дегареликса в начальной дозе приблизительно 240 мг и затем введение данному субъекту дегареликса в поддерживающей дозе приблизительно 80 мг один раз в каждые приблизительно 28 суток лечения.

Согласно изобретению в дополнительном аспекте предложена композиция, содержащая дегареликс, для задержки или предупреждения прогрессирования локализованного или локально распространенного рака предстательной железы в метастатическую стадию рака предстательной железы у субъекта (например, субъекта, имеющего локализованный или локально распространенный рак предстательной железы). Субъект может иметь уровень простатоспецифичного андрогена (Р8А) 10-50 нг/мл, например уровень простатоспецифичного андрогена (Р8А) 20-50 нг/мл. Субъект может иметь уровень сывороточной щелочной фосфатазы (8-АЕР) от 44 до 147 МЕ/л. Субъект может иметь уровень сывороточной щелочной фосфатазы (8-АЬР) менее чем 160 МЕ/л, например от 50 до 160 МЕ/л. Композиция может быть предназначена для введения дегареликса в начальной дозе от 160 до 320 мг и затем в поддерживающей дозе от 60 до 160 мг один раз в каждые 20-36 суток, например для введения дегареликса в начальной дозе приблизительно 240 мг и затем в поддерживающей дозе приблизительно 80 мг дегареликса один раз в каждые приблизительно 28 суток лечения.

Задержка или предупреждение прогрессирования локально распространенного рака предстательной железы может включать первичную стадию идентификации подходящего субъекта с локально распространенным раком предстательной железы, например, путем тестирования уровня простатоспецифичного антигена (Р8А) у потенциального субъекта и затем отбора субъекта для превентивного лечения, если уровень Р8А данного субъекта составляет 10-50 нг/мл, например 20-50 нг/мл. Субъект с локально рас

- 6 017582 пространенным раком предстательной железы может быть идентифицирован путем тестирования уровня сывороточной щелочной фосфатазы (8-ЛЬР) у потенциального субъекта и затем отбора субъекта для превентивного лечения, если исходный уровень 8-ЛЬР данного субъекта составляет менее чем 160 МЕ/л, например от 44 до 147 МЕ/л.

Краткое описание графических материалов

На фиг. 1 представлен график сравнения среднего изменения исходных уровней 8-ЛЬР против времени для популяций с локальным (локализованным), локально распространенным и метастатическим раком при лечении дегареликсом (240/80 мг) и лейпролидом (7,5 мг).

На фиг. 2 представлен график, иллюстрирующий среднее изменение исходных уровней 8-ЛЬР против времени для субпопуляции с метастатическим раком (+НЬ <130 г/л) при лечении дегареликсом (240/80 мг), дегареликсом (240/160 мг) и лейпролидом (7,5 мг).

На фиг. 3 представлен график, иллюстрирующий среднее изменение исходных уровней 8-ЛЬР против времени при лечении дегареликсом (240/80 мг) по сравнению с лечением лейпролидом (7,5 мг) субъектов, которые переключились на дегареликс после 364 суток, который демонстрирует разницу по времени для сниженных исходных значений 8-ЛЬР с возвращением к исходному уровню.

На фиг. 4 представлен график сравнения среднего изменения исходных значений 8-ЛЬР против времени у субъектов, имеющих уровни Р8А <10 нг/мл, 10-20 нг/мл, 20-50 нг/мл и >50 нг/мл, при лечении дегареликсом (240/80 мг) и лейпролидом (7,5 мг).

На фиг. 5 представлен график, иллюстрирующий частоту возникновения недостаточного Р8Аответа у субъектов с исходными локализованной, локально распространенной и метастатической стадиями рака предстательной железы при лечении дегареликсом (240/80 мг) и лейпролидом (7,5 мг).

На фиг. 6 представлен график, иллюстрирующий частоту возникновения недостаточного Р8Аответа у субъектов с исходными уровнями Р8Л <10 нг/мл, 10-20 нг/мл, 20-50 нг/мл и >50 нг/мл при лечении дегареликсом (240/80 мг) и лейпролидом (7,5 мг).

На фиг. 7 представлен график, иллюстрирующий снижение средних уровней тестостерона от 0 до 364 суток при лечении дегареликсом (240/80 мг) и лейпролидом (7,5 мг).

На фиг. 8 представлен график, иллюстрирующий средний процент изменений уровня тестостерона от 0 до 28 суток при лечении дегареликсом (240/80 мг) и лейпролидом (7,5 мг).

На фиг. 9 представлен график, иллюстрирующий средний процент изменений уровня Р8Л от 0 до 56 суток при лечении дегареликсом (240/80 мг) и лейпролидом (7,5 мг).

На фиг. 10 представлен график, иллюстрирующий средний уровень ЬН от 0 до 364 суток при лечении дегареликсом (240/160 мг), дегареликсом (240/80 мг) и лейпролидом (7,5 мг).

На фиг. 11 представлен график, иллюстрирующий средний уровень Е8Н от 0 до 364 суток при лечении дегареликсом (240/160 мг), дегареликсом (240/80 мг) и лейпролидом (7,5 мг).

Подробное описание изобретения

Термины и определения.

Конкретные аспекты изобретения описаны более подробно ниже. Терминология и определения, как они использованы в настоящей заявке, как поясняется здесь, предназначены представлять объяснение заявителей в их описании изобретения. Патенты и научная литература, на которую здесь ссылаются, включены в данное описание путем ссылки во всей полноте.

Формы единственного числа включают ссылку на множественное число, если из контекста ясно не следует иное.

Термины примерно и приблизительно означают почти такое же число или значение, на которое ссылаются. Термины примерно и приблизительно, как они использованы здесь, следует понимать как охватывающие ±10% конкретного количества, частоты или значения. Термин С1 относится к статистическому доверительному интервалу. В отношении конкретных значений, например, сывороточной щелочной фосфатазы (8-ЛЬР), простатоспецифичного антигена (Р8Л), гемоглобина (НЬ), тестостерона, лютеинизирующего гормона (ЬН) и фолликулостимулирующего гормона (Е8Н), следует понимать, что конкретные значения, описанные здесь для популяций субъектов (например, субъектов клинического исследования С821, описанного ниже), представляют собой срединные (т.е. усредненные) значения, если не указано иное, как, например, средние значения. Соответственно, аспекты изобретения, требующие конкретное значение уровня 8-ЛЬР, Р8Л и/или НЬ у субъекта, по существу, подтверждены здесь данными популяций, в которых релевантное значение, которое следует оценить, является существенным ограничением данной популяции субъектов.

В целом в изобретении предложено применение композиции, содержащей СиКН-антагонист дегареликс, для лечения метастатического рака предстательной железы у субъекта и связанные с ней способы лечения. Описание изобретения проиллюстрировано данными, полученными из клинических исследований, в частности исследования С821 по дегареликсу (заявка ЕР 08250703.9 и предварительная заявка на патент США № 61/027741). Обзор по основным способам проведения и анализа типа контролируемых клинических исследований, описанных здесь, включая анализы безопасности, эффективности и избирательных преимуществ для определенных субпопуляций пациентов, доступен (см. 8р11кег (1991) Сшбе 1о С11шса1 Тпак Кагеи Ргезз, №\ν Уотк; и 8рйкет (1996) ОнаШу о! ЫГе апб Рйаттасоесопотгсз ίη С11шса1

- 7 017582

ΤπηΕ Ырршсой - Рауеп РиЫщйега Νονν Уогк).

Термин рак предстательной железы относится к любому раку предстательной железы, при котором клетки предстательной железы мутируют и начинают бесконтрольно размножаться. Степень, до которой рак предстательной железы прогрессировал у пациента, оценивают, принимая во внимание клиническую и гистопатологическую информацию. Стадию рака классифицируют на основании размера опухоли (Τ), имеется ли вовлечение в процесс лимфатических узлов (Ν), наличия метастазов (М) и степени злокачественности опухоли (С). Опухоль, классифицированная как Τ1, ограничена предстательной железой и слишком мала, чтобы ее можно было ощутить при пальцевом ректальном обследовании. Τ1 дополнительно включает подгруппы Τ1α (менее чем 5% злокачественных клеток в образце ткани) и Τ16 (более чем 5%). ΤΑ указывает на то, что пациент имеет повышенный уровень простатоспецифичного антигена (Р8А; см. определение ниже). Если опухоль достаточно крупная, чтобы ее можно было ощутить при пальцевом ректальном обследовании, ее классифицируют как Τ2. Τ2α означает, что вовлечена только одна часть предстательной железы (левая или правая); Т2Ь означает, что обе части имеют опухоль(и). Τ2 обычно называют локализованный рак. Если рак обозначен как Τ3, он распространился на соединительную ткань рядом с предстательной железой (Τ3α) или семенные пузырьки (Τ3^. Τ4 указывает на то, что рак распространился на ткань около предстательной железы, например сфинктер мочевого пузыря, прямую кишку или тазовую область. Рак предстательной железы может также распространиться на регионарные лимфатические узлы тазовой области, и его оценивают как Ν1 стадию рака предстательной железы. Эти стадии Τ3, Τ4 и N1 объединяют общим термином локально распространенный или регионарный рак. Если рак распространился на отдаленные области, такие как кости, его следует называть метастазирующим или обозначать как стадия М1. Рак предстательной железы, который распространился на отдаленные лимфатические узлы, выделяют в категорию М1а, а тот, который распространился на кости, в категорию М1Ь, и тот, который распространился на органы, такие как печень или мозг, оценивают как М1с. Оставленный без лечения рак предстательной железы почти всегда дает метастазы в кости.

Термины, как они использованы здесь, такие как костный метастаз, скелетный метастаз, костные поражения, метастатические поражения, относятся к метастатической стадии и могут быть использованы взаимозаменяемым образом. Боль (например, костная боль), потеря массы и слабость часто сопутствуют стадии М1. Степень выживаемости также значительно падает для субъектов с метастатическим раком предстательной железы. Способы лечения, которые ведут к сокращению костных метастазов, предполагают не только улучшенное качество жизни (ОоБ). например ослабление боли, костной потери, но, что более важно, увеличение продолжительности жизни вплоть до приблизительно 3 лет и больше. Однако в некоторых случаях пациенты с метастазами могут не отвечать на лечение на основе гормонов; это известно как стадия заболевания, не поддающаяся лечению гормонами. Согласно этой терминологии и как применяется в данной заявке, термин лечение метастатического рака предстательной железы включает лечение субъекта, который классифицирован как М1а, М1Ь или М1с, и/или N1.

В целом андрогенная депривация вызывает ремиссию у 80-90% мужчин, имеющих распространенный рак предстательной железы, и дает результаты по средней выживаемости без прогрессирования 1233 месяца. В то же время обычно возникает андрогеннезависимый фенотип. Рак предстательной железы, не поддающийся лечению гормонами (который можно также назвать гормонрезистентным раком предстательной железы или гормоннезависимым раком предстательной железы), определен в широком смысле здесь как рак предстательной железы, где уровень Р8Л в крови пациента повышается, несмотря на наличие уровня кастрации по тестостерону (Τ менее чем 20 нг/дл), вызванное гормонблокирующей терапией [Мшрйу Ό. (1993) Сапсег 72: 3888-3895; НеИегйей! В.А. апб Р1еп1а К.1. (2002) СА Сапсег 1. Сйп. 52: 154-179].

Щелочная фосфатаза (АЬР) представляет собой фермент гидролазу, ответственный за удаление фосфатных групп из многих типов молекул, включая нуклеотиды, белки и алкалоиды. У людей АЬР присутствует во всех тканях по всему организму, но особенно сконцентрирована в печени, желчных протоках, почках, костях и плаценте. Уровень ее концентрации может также быть использован как диагностический инструмент; аномально повышенные уровни (гиперфосфатаземия) может быть показателем ряда заболеваний. Они включают заболевания печени, костные заболевания, вовлечение скелета при других первичных заболеваниях, таких как злокачественные опухоли, остеомаляция, почечное заболевание (вторичный гипотиреоз) и первичный гипотиреоз. С другой стороны, аномально сниженные уровни АЬР (гипофосфатаземия) может быть показателем других заболеваний, таких как тяжелая анемия у мужчин, или хондродистрофия, кретинизм, или тяжелый энтерит у детей. В целом уровни АЬР, присутствующие в сыворотке данного субъекта (уровни 8-АЬР), используют в сочетании со способами лечения и композициями, описанными здесь.

Тестирование 8-АЬР хорошо известно в данной области (Сйетеску С.С., Вегдег В.1. (2008), ЬаЬога!огу Τе8ΐ8 апб Э|адпо5(1с Ргосебигек, 5(11 еб., АВ 8аипбег5 & Сотрапу, РЫ1абе1рЫа). Его обычно используют в качестве теста на функцию печени, но он также известен как индикатор метастатических поражений в костях при различных злокачественных образованиях (молочной железы, предстательной железы и толстого кишечника). При метастатическом раке предстательной железы исходные уровни 8-АЬР (или

- 8 017582 альтернативно, уровни АЕР) неизменно выше, чем при локализованном или локально распространенном заболевании, отражая наличие костных поражений. Как раскрыто в настоящем изобретении, субъект может иметь исходный уровень сывороточной щелочной фосфатазы (8-АЬР) (т.е. уровень 8-АЬР до лечения, а именно до введения начальной дозы тестостерона) приблизительно 150 МЕ/л или больше, например 160 МЕ/л или больше, например исходный уровень сывороточной щелочной фосфатазы (8-АЬР) 200 МЕ/л или больше. Снижение исходных уровней 8-АЬР у подвергаемого лечению субъекта, страдающего метастатическим раком предстательной железы, таким образом демонстрирует позитивный ответ на лечение в некоторых обстоятельствах.

Одной из наиболее важных техник диагностики рака предстательной железы является анализ крови; более конкретно, в измерении уровней простатоспецифичного антигена (Р8А) в крови. Термин простатоспецифичный антиген или Р8А относится к белку, продуцируемому клетками предстательной железы, который присутствует в малых количествах в сыворотке нормальных мужчин, но часто повышен при наличии рака предстательной железы и других расстройств предстательной железы. Анализ крови на определение Р8А является наиболее эффективным тестом, доступным в настоящее время для раннего обнаружения рака предстательной железы. Более высокие чем нормальные уровни Р8А ассоциированы как с локализованным, так и с метастатическим раком предстательной железы. Согласно настоящему изобретению, субъекты с локализованной или метастатической стадией рака предстательной железы могут иметь уровень простатоспецифичного андрогена (Р8А) больший или равный 50 нг/мл.

Дегареликс и родственные фармацевтические препараты.

Дегареликс является сильнодействующим ОиКН-антагонистом, который представляет собой аналог декапептида ОиКН (р61и-Нщ-Тгр-8ег-Туг-61у-Ьеи-Агд-Рго-61у-ХН₂), включающий в положениях 5 и 6 парауреидофенилаланины (Байд е! а1. (2001) 1. Меб. Сйет. 44:453-67). Он показан для лечения пациентов, страдающих раком предстательной железы, у которых подтверждена андрогенная депривация, (включая пациентов с повышенными уровнями Р8А после уже проведенной простатэктомии или лучевой терапии).

Дегареликс представляет собой селективный антагонист (блокатор), который конкурентно и обратимо связывается с гипофизарными рецепторами ОиКН, тем самым быстро снижая высвобождение гонадотропинов и затем тестостерона (Т). Рак предстательной железы чувствителен к тестостероновой депривации, что является основополагающим принципом в лечении гормонзависимого рака предстательной железы. В отличие от ОиКН-агонистов, блокаторы ОиКН-рецептора не индуцируют выброс лютеинизирующего гормона (ЬН) с последующими выбросом тестостерона/стимуляцией опухоли и потенциальным симптоматическим обострением после начала лечения.

Активный ингредиент дегареликс представляет собой синтетический линейный амид декапептида, содержащий семь неприродных аминокислот, пять из которых являются Ό-аминокислотами. Лекарственное вещество представлено в виде ацетатной соли, однако активной группировкой этого вещества является дегареликс в виде свободного основания. Ацетатная соль дегареликса представляет собой белый или беловатый аморфный порошок низкой плотности, как получено после лиофилизации. Химическое название представляет собой Ό-аланинамид Ы-ацетил-3-(2-нафталинил)-О-аланил-4-хлор-Офенилаланил-3-(3-пиридинил)-О-аланил-Ь-серил-4-[[[(48)-гексагидро-2,6-диоксо-4-пиримидинил]карбонил]амино]-Ь-фенилаланил-4-[(аминокарбонил)амино]-О-фенилаланил-Ь-лейцил-Х6-( 1 -метилэтил)-Ьлизил-Ь-пролил. Он имеет эмпирическую формулу С₈₃Н₁₀₃№₈О₁₆С1 и молекулярную массу 1632,3 Да. Химическая структура дегареликса была показана ранее (ЕР 1003774, И8 5925730, И8 6214798) и может быть представлена формулой Ас-О-Ха1-О-Сра-О-Ра1-8ег-Арй(Ног)-П-Арй(СЬт)-Ьеи-Ьу8(1Рг)-Рго-О-А1аЫН₂.

Введение и дозирование.

Дегареликс может быть изготовлен в виде препарата для введения подкожно (в противоположность внутривенному введению), как правило, в абдоминальную область, как описано более подробно ниже. Как и в случае с другими лекарственными средствами, вводимыми путем подкожной инъекции, место инъекции можно периодически варьировать, чтобы адаптироваться к дискомфорту в месте инъекции при данном лечении. В целом инъекции следует делать в области, где пациент не будет подвергаться сдавливанию, например, не рядом с поясом или ремнем и не рядом с ребрами.

Введение дегареликса путем подкожной или внутримышечной инъекции вполне оправдано, однако ежедневные инъекции, как правило, не приемлемы, поэтому депо-препарат дегареликса может быть использован, как описано более подробно в \УО 03/006049 и публикациях заявок США №№ 20050245455 и 20040038903. Кратко, подкожное введение дегареликса может быть осуществлено с использованием технологии депо-препаратов, в которой пептид высвобождается из биоразлагаемой полимерной матрицы в течение периода (типично) 1-3 месяцев. Дегареликс (и родственные ОиКН-антагонистические пептиды) имеют высокую аффинность в отношении ОиКН-рецептора и намного более высокую растворимость в воде, чем другие ОиКН-аналоги. Дегареликс и эти родственные ОиКН-антагонисты способны к образованию геля после подкожной инъекции, и этот гель может действовать как депо-препарат, из которого пептид высвобождается в течение периода времени, составляющего недели или даже месяцы.

Определяющей переменной в отношении образования эффективного депо-препарата дегареликса

- 9 017582 является концентрация раствора в комбинации с количеством вещества, вводимым как таковым. Концентрация должна находиться в пределах функционального диапазона. Если препарат является слишком разбавленным, то никакой депо-препарат не образуется, и длительная продолжительность действия теряется независимо от количества даваемого лекарственного вещества. Если препарат является слишком концентрированным, то образование геля будет иметь место до того, как лекарственное средство может быть введено. Эффективные депо-образующие препараты дегареликса обычно имеют концентрацию не менее чем 5 мг/мл дегареликса, например от 5 до 40 мг/мл дегареликса.

Таким образом, дегареликс может быть предложен в виде порошка для разведения (растворителем) в виде раствора для инъекции (например, подкожной инъекции, например, с образованием депопрепарата, как описано выше). Порошок может быть предложен в виде лиофилизата, содержащего дегареликс (например, в виде ацетата) и маннит. Подходящим растворителем является вода (например, вода для инъекций, или \УБ1). Например, дегареликс может быть предложен во флаконе, содержащем 120 мг дегареликса (ацетата) для разведения в 3 мл ^Е1, так чтобы каждый мл раствора содержал приблизительно 40 мг дегареликса. В другом примере дегареликс может быть предложен во флаконе, содержащем 80 мг дегареликса (ацетата). После разведения в приблизительно 4 мл (например, 4,2 мл) ^Е1 каждый мл раствора содержит приблизительно 20 мг дегареликса.

Согласно изобретению предложен способ лечения метастатической стадии рака предстательной железы у субъекта, включающий введение субъекту дегареликса в начальной дозе 160-320 мг и затем введение субъекту дегареликса в поддерживающей дозе 60-160 мг один раз в каждые 20-36 суток; например введение субъекту дегареликса в начальной дозе приблизительно 240 мг и затем введение субъекту дегареликса в поддерживающей дозе приблизительно 80 мг один раз в каждые приблизительно 28 суток.

Композиция может быть предназначена для введения дегареликса в начальной дозе от 160 до 320 мг и затем в поддерживающей дозе от 60 до 160 мг один раз в каждые 20-36 суток.

Предпочтительная схема введения доз для лечения взрослых особей мужского пола, страдающих раком предстательной железы, представляет собой однократную стартовую дозу 240 мг дегареликса, вводимую в виде двух подкожных инъекций по 120 мг с последующими ежемесячными поддерживающими дозами по 80 мг дегареликса, вводимыми в виде однократной подкожной инъекции, начиная приблизительно с 28 суток или одного месяца после введения начальной стартовой дозы.

Например, схема введения доз дегареликса может представлять собой введение в виде начальной стартовой дозы 240 мг, вводимой в виде 2 инъекций по 3 мл препарата дегареликса с содержанием приблизительно 40 мг/мл, с последующим введением ежемесячных поддерживающих доз по 80 мг, вводимых в виде однократной инъекции 4 мл препарата дегареликса с содержанием приблизительно 20 мг/мл. Альтернативно ежемесячные поддерживающие дозы 160 мг могут быть использованы, например, путем введения 4 мл приблизительно 40 мг/мл дегареликса каждый месяц.

Разведенный раствор должен представлять собой прозрачную жидкость, свободную от нерастворенного материала. Однократная доза 240 мг дегареликса с последующей ежемесячной поддерживающей дозой 80 мг быстро вызывает снижение концентраций лютеинизирующего гормона (БН). фолликулостимулирующего гормона (Е8Н) и затем тестостерона. Концентрация дигидротестостерона (ΌΗΤ) в плазме снижается аналогичным для тестостерона образом.

Дегареликс эффективен в достижении и поддержании подавления тестостерона значительно ниже уровня медикаментозной кастрации, составляющего 0,5 нг/мл. Как более подробно описано ниже, поддержание ежемесячного введения доз по 80 мг приводило в результате к непрерывному подавлению тестостерона у 97% пациентов в течение по меньшей мере одного года. В частности, средние уровни тестостерона после одного года такого лечения составляли 0,087 нг/мл.

Важные фармакокинетические параметры для дегареликса, оцененные у пациентов, страдающих раком предстательной железы, приведены в табл. 1 ниже.

Таблица 1

Фармакокинетические параметры дегареликса после подкожного введения

240 мг в концентрации 40 мг/мл

Фармакокинетический параметр	Дегареликс 240 мг
Стах (нг/мл)	53,4
Ттах (суток)	1,4
Т’/2 (суток)	43
Аис (площадь под кривой) (сутки нг/мл)	1240

Средние остаточные концентрации препарата дегареликса в поддерживающей фазе при использовании 80 мг в концентрации 20 мг/мл составляли 10,9 нг/мл.

После подкожного введения 240 мг дегареликса (6 мл в концентрации 40 мг/мл) пациентам, страдающим раком предстательной железы, дегареликс выводится двухфазным образом, со средним значе

- 10 017582 нием конечного полувыведения приблизительно 43 суток.

Длительный период полувыведения после подкожного введения является следствием очень медленного высвобождения дегареликса из депо, образованного в месте(ах) инъекции.

На фармакокинетическое поведение данного лекарственного средства сильно влияет его концентрация в суспензии для инъекции.

Полученное в результате распределение по объему у здоровых пожилых мужчин составляет приблизительно 1 л/кг. Оцененное связывание с белками плазмы составляет приблизительно 90%.

Дегареликс подвергается обычному пептидному разложению во время прохождения гепатобилиарной системы и большей частью выводится в виде пептидных фрагментов с фекалиями. Никаких существенных метаболитов не было обнаружено в образцах плазмы после подкожного введения. В исследованиях ίη νίίτο было показано, что дегареликс не является субстратом для человеческой СУР450 (цитохром Р450) системы. Таким образом, клинически значимые фармакокинетические взаимодействия с другими лекарственными веществами маловероятны.

У здоровых мужчин приблизительно 20% даваемой дозы дегареликса выводилось почками, подтверждая, что приблизительно 80% выводится посредством гепатобилиарной системы у людей. Клиренс у здоровых пожилых мужчин составляет 35-50 мл/ч/кг.

Неблагоприятные явления (побочные эффекты).

Было обнаружено, что дегареликс в целом хорошо переносится в клинических исследованиях. Наиболее распространенные наблюдаемые неблагоприятные реакции во время терапии являлись результатом ожидаемых физиологических эффектов подавления тестостерона, главным образом приливы и повышение массы тела, а также связанные с местом инъекции неблагоприятные явления (побочные эффекты, связанные с местом инъекции), главным образом боль в месте инъекции и эритема в месте инъекции.

Примеры

Пример 1. Уровни 8-АЬР у пациентов, страдающих раком предстательной железы, которых лечили дегареликсом по сравнению с лечением лейпролидом.

В примере 1 даны результаты анализов сывороточной щелочной фосфатазы (8-АЬР), проведенных на пациентах, подвергаемых лечению рака предстательной железы, используя, альтернативно, лечение дегареликсом (240/80 мг) и лейпролидом (7,5 мг).

Способы.

Отбирали пациентов с гистологически подтвержденной аденокарциномой предстательной железы (все стадии), для которых показана андрогенная депривационная терапия. 610 пациентов (средний возраст 72 года, средний уровень Р8А 19,0 нг/мл) рандомизировали в 1 из 3 групп, разделенных по схемам введения доз: дегареликс подкожно (п.к.) 240 мг за 1 месяц (начальная доза) с последующими ежемесячными поддерживающими дозами 160 мг (η=202) или 80 мг (η=207) или ежемесячными внутримышечными инъекциями депо-препарата лейпролида 7,5 мг (η=201). Пациенты, получающие лейпролид, могут также получать бикалутамид для защиты от клинического обострения заболевания.

Анализы 8-АЬР.

Уровни 8-АЬР измеряли для каждого пациента в различные точки времени посредством отбора пробы крови и анализа на 8-АЬР. Уровни 8-АЬР измеряли с использованием стандартизированного колориметрического анализа на основе буферного метода с использованием паранитрофенилфосфата АМР. Нормальный диапазон для 8-АЬР составляет 44-147 МЕ/л. Значения 8-АЬР у пациентов с неметастатическим раком служат в качестве контролей. АЫОУА-анализ (анализ вариантов) с лечением и сутками в качестве факторов и исходного уровня в качестве ковариаты использовали для определения различий между лечениями на 364 сутки. Повторные измерения анализа (включая все точки времени от 112 суток) с лечением и сутками в качестве факторов и исходного значения в качестве ковариаты использовали для оценки различий между лечениями от 112 до 364 суток.

Результаты.

Результаты анализов на 8-АЬР для групп лечения дегареликсом 240/80 мг и лейпролидом 7,5 мг у пациентов с распространенным раком предстательной железы представлены в табл. 2 и фиг. 1. Исходные характеристики были хорошо сбалансированы между группами. Приблизительно половина пациентов имела локально распространенное (29,2%) или метастатическое (20,5%) заболевание на исходном уровне и в целом, средний возраст составлял 72 года, средний уровень тестостерона составлял 39,3 нг/мл и Р8А 19,0 нг/мл.

При локализованном заболевании уровни 8-АЬР проявляли небольшое, но ступенчатое повышение в пределах нормального диапазона в течение периода исследования независимо от группы лечения (лейпролид или дегареликс). Подобным образом, при локально распространенном заболевании небольшое повышение наблюдали в конце исследования в обоих группах лечения. Табл. 2 демонстрирует, что исходные уровни 8-АЬР являются высокими у пациентов с метастатическим раком и даже более у пациентов с НЬ <130 г/л независимо от лечения. Однако после первоначальных пиковых повышений в обоих группах, как описано ранее для гормонального лечения, уровни 8-АЬР падали ниже исходного как для группы лечения дегареликсом 80 мг, так и для группы лечения лейпролидом, хотя более значительно при использовании дегареликса. Первоначальное повышение (пиковое) уровня 8-АЬР ассоциировано с по

- 11 017582 вышенной активностью в костях, и пациенты с метастатическим раком испытывали резкое повышение 8АЬР в начале всех терапий, воздействующих на скелетные метастазы. Это представляет собой хорошо описанное явление и полностью независимое от выброса тестостерона.

На фиг. 1 представлено сравнение среднего изменения от исходных уровней 8-АЬР против времени для популяций с локализованным, локально распространенным и метастатическим раком при использовании лечения дегареликсом (240/80 мг) и лейпролидом (7,5 мг). Эти результаты ясно иллюстрируют долговременное снижение уровней 8-ЛЬР при использовании дегареликса. Снижение исходных уровней 8-ЛЬР у подвергаемого лечению субъекта, страдающего раком предстательной железы, указывает на положительный ответ на лечение, например снижением скелетной метастатической активности. Напротив, повышение уровней 8-ЛЬР указывает на повышенную метастатическую активность. Фиг. 1 иллюстрирует, что лечение дегареликсом значительно снижает уровень 8-ЛЬР (после первоначального и ожидаемого резкого повышения) и затем поддерживает данное снижение в течение срока исследования. Более значимо то, что уровень 8-ЛЬР повышается при лечении лейпролидом позже в данном исследовании, указывая на возвращение метастатической активности. Такое возвращение не наблюдалось при использовании дегареликса в еще значительно более позднем периоде (фиг. 3). Таким образом, фиг. 1 указывает на то, что дегареликс способен снижать уровень скелетных метастазов в течение более длительного периода времени (или по меньшей мере поддерживать тот же самый уровень без повышения). Напротив, лейпролид был менее эффективным через короткий период времени и еще менее эффективным через длительный период времени, чем дегареликс. Подобные результаты были получены для дозы 240/160 мг дегареликса.

Этот эффект дополнительно усилен у пациентов с метастатическим заболеванием и содержанием гемоглобина (НЬ) НЬ <130 г/л при сравнении с метастатическим заболеванием в целом (см. табл. 2 и фиг. 2). Костные метастазы оказывают влияние на костный мозг, и пациент с костными метастазами может становиться анемичным. Содержание НЬ ниже нормы у пациентов с костными метастазами является показателем более высокой степени метастазирования (другими словами, показателем более тяжелого заболевания). Табл. 2 и фиг. 2 демонстрируют, что долговременное снижение уровня 8-ЛЬР дегареликсом было даже более эффективным у этой подгруппы с более тяжелым заболеванием.

В группах пациентов с исходным уровнем Р8А <50 нг/мл общая тенденция к небольшим повышениям уровней 8-АЬР наблюдалась для обоих групп лечения с течением времени. Однако другая тенденция наблюдается для пациентов с исходным уровнем Р8А >50 нг/мл. В табл. 2 (2 часть) приведено сравнение значений 8-АЬР (МЕ/л) для популяций с исходными уровнями Р8А <10 нг/мл, 10-20 нг/мл, 20-50 нг/мл, >50 нг/мл при использовании лечения дегареликсом (240/80 мг) и лейпролидом (7,5 мг). Ту же самую картину 8-АЬР ответа, как описано на фиг. 1, наблюдали у пациентов с исходным уровнем Р8А >50 нг/мл (см. фиг. 4 и табл. 2, 2 часть). Первоначальные снижения не сохранялись при лечении лейпролидом, причем уровни выше исходного к концу исследования (например, на 364 сутки) отражают костные поражения у этих пациентов. Эти первоначальные снижения уровней АЬР, напротив, сохранялись на протяжении всего исследования при использовании дегареликса (схема лечения 240/80 мг). Эти результаты указывают на то, что дегареликс может быть особенно эффективным в лечении субъектов (пациентов), имеющих рак предстательной железы, с исходным уровнем Р8А >50 нг/мл.

Таблица 2 Значения 8-АЬР (МЕ/л) для популяций с локализованным, локально распространенным, метастатическим раком и подгруппы метастатического рака с НЬ <130 г/л при использовании лечения дегареликсом (240/80 мг) и лейпролидом (7,5 мг)

Значения З-ΑίΡ (МЕ/л)
	Дегареликс 240/80 мг (п=	207)			Лейпролид 7,5мг(п=201)
Стадия заболевания (а)	N	Средн, исходи	Среднее изменение от исходного уровня	N	Средн, исходи.	Среднее изм от исходного у	енение ровня
			Сутки 112	Сутки 224	Сутки 364			Сутки 112	Сутки 224	Сутки 364
Локализованный	68	56	+5	+8	+10	62	56	+5	+7	+9
Локально распространен н ый	64	57	+6	+7	+10	52	62	-1	-1	+6
Метастатический	37	200	-90	-100	-90	47	150	-20	-50	0
Метастатический (НЬ <130 г/л)	27	300	-160	-200	•230	28	190	-30	-70	-10
Среднее исходное РЗА (б)
<10 нг/мл	54	56 | +4,5	+5,5	+7	63	56	+4,5	+6	+7,5

10-20 нг/мл	52	55	+5	+8	+13	44	55	+5	+8	+8
20-50 нг/мл	52	64	+5	+7,5	+4,5	38	64	+5	+8,5	+11
>50 нг/мл	48	170	-60	-70	-60	55	150	-40	-60	+10

Часть (а) табл. 2 демонстрирует значения 8-АЬР (МЕ/л) для популяций с локализованным, локально

- 12 017582 распространенным, метастатическим раком и подгруппы метастатического рака с НЬ <130 г/л при использовании лечения дегареликсом (240/80 мг) и лейпролидом (7,5 мг).

Часть (б) табл. 2 демонстрирует значения 8-АЬР (МЕ/л) для популяций с исходными уровнями Р8А <10 нг/мл, 10-20 нг/мл, 20-50 нг/мл, >50 нг/мл при использовании лечения дегареликсом (240/80 мг) и лейпролидом (7,5 мг).

Заключения.

Пациенты с метастатическим заболеванием и/или те, у которых исходные уровни Р8А составляют >50 нг/мл, испытывали более сильные снижения уровней 8-АЬР при лечении дегареликсом по сравнению с лечением лейпролидом. Более существенно то, что повышение (или возвращение к исходному уровню) 8-АЬР при лечении лейпролидом позже в данном исследовании, указывающее на возвращение метастатической активности, не наблюдалось при лечении дегареликсом (240/80 мг) даже в еще более отдаленные сроки. Будучи ознакомленными с данным обнаружением было сделано наблюдение, что пациенты в группе лечения дегареликсом не проявляли признаков неудачной терапии позднее в годовом лечении, как указывают значительно более низкие уровни АЬР на 364 сутки. Наконец, этот эффект дополнительно усилен у пациентов с метастатическим заболеванием и проявляющих содержание гемоглобина НЬ <130 г/л при сравнении с метастатическим заболеванием в целом. Таким образом, эти результаты указывают на то, что дегареликс может быть способен снижать и/или поддерживать уровень скелетных метастазов лучше, чем лейпролид.

Пример 2. Недостаточный Р8А-ответ при раке предстательной железы у пациентов, которых лечили дегареликсом по сравнению с лейпролидом.

В данном примере предложены дополнительные анализы уровня Р8А из фазы III клинического исследования С821 (описанного здесь), в котором проверяли эффективность и безопасность дегареликса по сравнению с лейпролидом в течение 12 месяцев лечения рака предстательной железы. В частности, анализ дополнительного критерия эффективности, названный как недостаточный Р8А-ответ, выявил неожиданно благоприятный эффект лечения дегареликсом по сравнению с лечением лейпролидом, особенно у пациентов с метастатической стадией рака предстательной железы.

Простатоспецифичный антиген (Р8А) является распространенным используемым маркером в диагностике рака предстательной железы, и недавно его стали использовать для мониторинга ответа на лечение, а также рецидива и прогрессирования заболевания (Р1етшд с1 а1. (2006) №11. С1т. Ргас1. Опсо1. 3: 658-67; Ь1Г)а, е1 а1. (2008) №11. Веу. Сапсег 8: 268-78). В целом, более высокие уровни Р8А ассоциированы с более тяжелыми формами рака предстательной железы, причем метастатическая стадия рака предстательной железы ассоциирована с наиболее высокими уровнями Р8А (например, >50 нг/мл). Соответственно, повышение уровней Р8А у пациентов, подвергаемых лечению рака предстательной железы, ассоциировано с недостаточной или отсутствующей эффективностью лечения.

Для этого анализа недостаточный Р8А-ответ (дополнительный критерий эффективности) определяли как два последовательных повышения уровня Р8А на 50% и >5 нг/мл по сравнению с самым низким уровнем. Время до проявления недостаточного Р8А-ответа определяли как количество суток от первого введения дозы до того момента, когда отмечалось повышение уровня сывороточного Р8А на >50% от самого низкого уровня и >5 нг/мл, измеренное по двум последовательным случаям по меньшей мере с интервалом в две недели. Второй случай представлял собой точку времени, удовлетворяющую данному критерию. Степени недостаточного Р8А-ответа анализировали по стадии заболевания и исходному уровню Р8А. Эти анализы были сфокусированы на сравнении лечения дегареликсом 240/80 мг против лечения лейпролидом 7,5 мг, так как эта доза дегареликса в настоящее время одобрена РЭА для лечения распространенного рака предстательной железы.

Частота возникновения недостаточного Р8А-ответа была ниже в группе лечения дегареликсом 240/80 мг по сравнению с двумя остальными группами лечения. Вероятность завершения исследования без проявления недостаточного Р8А-ответа к 364 суткам была наиболее высокой для группы лечения дегареликсом 240/80 мг (91,1%; 95%-ный С1: 85,9-94,5). Вероятность, наблюдаемая на 364 сутки для лейпролида 7,5 мг составляла 85,9% (95%-ный С1: 79,9-90,2).

Недостаточный Р8А-ответ - по исходной стадии заболевания. Недостаточный Р8А-ответ возникал более часто у пациентов с распространенным заболеванием во всех группах лечения; большинство случаев недостаточного Р8А-ответа возникало у пациентов с изначально метастатическим заболеванием (фиг. 5). В этой подгруппе пациентов меньшая часть случаев недостаточного Р8А-ответа наблюдалась во время лечения дегареликсом 240/80 мг по сравнению с лейпролидом (21,6 против 36,2%; р=0,1559). Эти результаты указывают на то, что дегареликс обеспечивает эффективное лечение метастатической стадии рака предстательной железы, как определено по сниженной частоте возникновения недостаточного Р8Аответа.

Недостаточный Р8А-ответ - по исходному уровню Р8А. Недостаточный Р8А-ответ возникал более часто у пациентов с более высоким исходным уровнем Р8А во всех группах лечения; большинство случаев недостаточного Р8А-ответа возникало у пациентов с исходным уровнем Р8А >50 нг/мл (фиг. 6). В этой подгруппе пациентов меньшая часть случаев недостаточного Р8А-ответа наблюдалась во время ле

- 13 017582 чения дегареликсом 240/80 мг по сравнению с лейпролидом (29,2 против 40,0%; р=0,10). Подобным образом, у меньшего числа пациентов с исходным уровнем Р8А 20-50 нг/мл наблюдали недостаточный Р8А-ответ во время лечения дегареликсом. Соответственно, эти результаты указывают на то, что дегареликс обеспечивает эффективное лечение, как определено по сниженной частоте возникновения недостаточного Р8А-ответа у субъектов с распространенной стадией рака предстательной железы, как отражено по исходным уровням Р8А >50 нг/мл.

Пример 3. Клиническое исследование дегареликса для лечения рака предстательной железы.

В этом примере было проведено открытое многоцентровое рандомизированное исследование в параллельных группах для изучения эффективности и безопасности схем введения доз дегареликса раз в месяц. Пациенты в двух группах лечения дегареликсом получали стартовую дозу дегареликса 240 мг в концентрации приблизительно 40 мг/мл с последующей одной из двух разных схем введения доз раз в месяц: 160 мг (приблизительно 40 мг/мл) и 80 мг (приблизительно 20 мг/мл). Эти схемы введения доз дегареликса сравнивали с введением лейпролида 7,5 мг у пациентов, страдающих раком предстательной железы, нуждающихся в андрогенной абляционной терапии.

В исследовании также изучали, безопасен и эффективен ли дегареликс в отношении достижения и поддержания подавления тестостерона до уровней кастрации, оцениваемой как доля пациентов с подавлением тестостерона до уровня <0,5 нг/мл в течение 12 месяцев лечения. В исследовании оценивали уровни сывороточного тестостерона и простатоспецифичного антигена (Р8А) в течение первых 28 суток лечения, используя схему введения доз дегареликса по сравнению с введением лейпролида 7,5 мг. В исследовании дополнительно сравнивали безопасность и переносимость использования схем введения доз дегареликса по сравнению с лечением лейпролидом 7,5 мг и, кроме того, сравнивали ответы в виде тестостерона, лютеинизирующего гормона (ЪН), фолликулостимулирующего гормона (Е8Н) и Р8А при использовании схемы введения доз дегареликса в сравнении с лейпролидом 7,5 мг. В исследовании дополнительно сравнивали результаты, записанные пациентами (факторы качества жизни и приливы) при использовании схемы введения доз дегареликса в сравнении с лейпролидом 7,5 мг во время лечения. В исследовании также оценивали фармакокинетические параметры исследуемых схем введения доз дегареликса. Наконец, в исследовании изучали эффекты использования лечения дегареликсом у пациентов, страдающих различными стадиями рака.

План исследования.

Всего 620 пациентов рандомизировали 1:1:1 в одну из трех групп лечения. Из них 610 пациентам (средний возраст 72 года, средний уровень Р8А 19,0 нг/мл) вводили дегареликс. Десять рандомизированных пациентов отказались от исследования до начала введения дозы.

Пациенты в двух группах лечения получали стартовую дозу дегареликса 240 мг в концентрации 40 мг/мл (240@40) на 0 сутки, вводимую в виде двух эквивалентных подкожных (п.к.) инъекций по 120 мг каждая. Затем пациенты получали 12 дополнительных однократных п.к. доз дегареликса, либо 80 мг в концентрации 20 мг/мл (группа 80@20: дегареликс 240/80 мг), либо 160 мг в концентрации 40 мг/мл (группа 160@40: дегареликс 240/160 мг), вводимых п.к. каждые 28 суток. В третьей группе лечения пациенты получали активное лечение лейпролидом 7,5 мг на 0 сутки и каждые 28 суток, вводимые в виде однократной внутримышечной (в.м.) инъекции. Для пациентов, получающих лечение лейпролидом 7,5 мг, бикалутамид можно давать как защиту от клинического внезапного обострения на усмотрение исследователя.

Пациентов стратифицировали согласно географическому региону (Центральная и Восточная Европа, Западная Европа и Америка) и массе тела (<90 кг и >90 кг).

Группа лечения дегареликсом 240/160 мг.

Эта группа получала начальную дозу 240 мг в концентрации 40 мг/мл (240@40) на 0 сутки. Эту стартовую дозу вводили в виде двух эквивалентных подкожных (п.к.) инъекций по 120 мг каждая. Затем группа получала 12 поддерживающих доз по 160 мг в концентрации 40 мг/мл (160@40) в виде однократных п. к. доз дегареликса каждые 28 суток.

Группа лечения дегареликсом 240/80 мг.

Эта группа получала начальную дозу 240 мг в концентрации 40 мг/мл (240@40) на 0 сутки. Эту стартовую дозу вводили в виде двух эквивалентных подкожных (п.к.) инъекций по 120 мг каждая. Затем группа получала 12 поддерживающих доз по 80 мг в концентрации 20 мг/мл (80@20) в виде однократных п. к. доз дегареликса каждые 28 суток.

Группа лечения лейпролидом 7,5 мг.

Эта группа получала сравнительную терапию лейпролидом 7,5 мг. Этот препарат для лечения вводили в виде однократной внутримышечной (в.м.) инъекции, один раз в каждые 28 суток, начиная с 0 суток.

Эти схемы лечения сведены в табл. 3 ниже.

- 14 017582

Таблица 3

Методология лечения

Группа лечения	Стартовая доза	Поддерживающие дозы
Дегареликс 240/160 мг	240@40 (в виде 2 доз на 0 сутки)	160@40 (в виде 12 однократных доз, по одной каждые 28 суток)
Дегареликс 240/80 мг	240@40 (в виде 2 доз на 0 сутки)	80@20 (в виде 12 однократных доз, по одной каждые 28 суток)
Лейпролид 7,5 мг	7,5 мг, вводимые на 0 сутки и каждые 28 суток посредством однократной внутримышечной инъекции. Бикалутамид давали по усмотрению исследователя.

Пациентов наблюдали на постоянной основе, и они посещали клинику с интервалами в один месяц вплоть до одного года. Пациентов наблюдали клинически в течение по меньшей мере 1 ч после каждого введения исследуемого лекарственного средства. Пациентам, которые закончили данное исследование и удовлетворяли соответствующим критериям, предложили возможность получать долговременное лечение и поддержку в расширенном исследовании.

Всего 807 пациентов было отобрано, и 620 пациентов рандомизировано 1:1:1 в три группы лечения: дегареликс 240/160 мг, дегареликс 240/80 мг и лейпролид 7,5 мг. Из 620 рандомизированных пациентов 610 пациентов действительно получили исследуемое лекарственное средство, включая 202, 207 и 201 пациентов в группах лечения дегареликсом 240/160 мг, дегареликсом 240/80 мг и лейпролидом 7,5 мг соответственно. Всего 504 пациента закончили данное исследование.

Диагноз и критерии включения в исследование.

Мужчины возрастом 18 лет и старше с гистологически подтвержденной по шкале Глисона (С1еа§оп дгабсб) аденокарциномой предстательной железы (все стадии), которым было показано андрогенное абляционное лечение (за исключением неоадъювантной гормональной терапии), были подходящими для участия в исследовании. Подписанное информированное согласие получали перед осуществлением любого действия, связанного с исследованием. Пациенты должны были иметь исходный уровень тестостерона >1,5 нг/мл и уровень Р8Л >2 нг/мл на момент отбора. Пациентов с повышенным Р8Л после осуществления простатэктомии или лучевой терапии в лечебных целях могли включить в данное исследование. Необходимо было, чтобы пациенты имели балл по шкале ЕСОС <2 и среднюю продолжительность жизни по меньшей мере 12 месяцев. Предшествующее или настоящее гормональное лечение рака предстательной железы (хирургическая кастрация или другая гормональная манипуляция, например СпКНагонисты, СпКН-антагонисты, антиандрогены или эстрогены) приводили в результате к исключению из данного исследования. Однако пациенты, которые подвергались простатэктомии или лучевой терапии в лечебных целях, принимали неоадъювантное гормональное лечение в течение максимальной продолжительности 6 месяцев при условии, что это лечение было закончено по меньшей мере за 6 месяцев до отборочного визита. Сопутствующее лечение ингибитором 5-а-редуктазы также приводило в результате к исключению из исследования. Пациенты, которые являлись кандидатами для лечебной терапии (т. е. радикальной простатэктомии или лучевой терапии), были исключены. Пациенты с историей в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности или клинически значимых расстройств (отличных от рака предстательной железы), которые могли бы повлиять на заключение данного исследования, как оценено исследователем, не были подходящими для включения в данное исследование. Пациенты с выраженным исходным удлинением ОТ/ОТеЕ интервала (>450 мс), которые использовали сопутствующие препараты, которые могут удлинять ОТ/ОТеЕ интервал или которые имели историю в анамнезе дополнительных факторов риска развития желудочковых аритмий по типу трепетание-мерцание, были исключены. Пациенты, которые имели уровни сывороточной аланинтрансферазы (АЛТ) или общего билирубина выше верхнего уровня нормального интервала на момент отборочного визита или которые имели установленную или подозреваемую симптоматическую болезнь печени и желчных путей были также исключены. Пациентов также исключали, если они имели установленную гиперчувствительность к любому компоненту исследуемых продуктов. В дополнение, пациенты с любой формой рака за последние пять лет, за исключением рака предстательной железы и удаленного хирургическим путем базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи, были исключены из исследования. Пациенты, которые имели недееспособность по причине психического заболевания или языковые барьеры, препятствующие адекватному пониманию или содействию, также являлись неподходящими для участия в данном исследовании. Никаких других исследуемых лекарственных средств не должны были вводить в пределах 28 суток перед отборочным визитом.

Продолжительность лечения.

Пациенты в группах лечения дегареликсом получали стартовую дозу 240@40 на 0 сутки и 12 поддерживающих доз по 160@40 (группа лечения дегареликсом 240/160 мг) или по 80@20 (группа лечения дегареликсом 240/80 мг) каждые 28 суток. Введение дегареликса имело место на 0 сутки, 28 сутки (±2

- 15 017582 суток) и затем каждые 28 суток (±7 суток) до конца исследования; 364 сутки (±7 суток). Пациентам, которые закончили данное исследование и удовлетворяли соответствующим критериям, предложили возможность получать долговременное лечение и поддержку в расширенном исследовании.

Пациенты в группе сравнительной терапии получали лечение лейпролидом 7,5 мг на 0 сутки и затем каждые 28 суток в виде 12 поддерживающих доз. Пациенты, которые закончили данное исследование, получили в итоге тринадцать доз. Пациентам, которые закончили данное исследование и удовлетворяли соответствующим критериям, предложили переключиться на лечение дегареликсом в продолжающемся исследовании. Этих пациентов рандомизировали в группы лечения дегареликсом 240/80 мг или 240/160 мг. На 0 сутки данного исследования пациенты, которых ранее лечили лейпролидом 7,5 мг в исследовании С821, получили стартовую дозу дегареликса 240 мг (40 мг/мл) с последующими ежемесячными поддерживающими дозами либо 80 мг (20 мг/мл), либо 160 мг (40 мг/мл).

Пациентов в этой сравнительной группе лечили лейпролидом 7,5 мг путем внутримышечной (в.м.) инъекции из предварительно заполненного двухкамерного шприца. Пациенты получали лейпролид 7,5 мг на 0 сутки и затем каждые 28 суток, вводимый в виде однократной в.м. инъекции. По усмотрению исследователя бикалутамид могли давать для защиты от клинического внезапного обострения заболевания.

Критерии для оценки эффективности.

В одном аспекте изобретения композиция (или лекарственное средство) могут быть предназначены для лечения, где субъект имеет по меньшей мере 95%-ную вероятность поддержания терапевтически низкого уровня сывороточного тестостерона меньшим или равным 0,5 нг/мл к 28 суткам лечения, например где субъект имеет по меньшей мере 95%-ную вероятность поддержания терапевтически низкого уровня сывороточного тестостерона меньшим или равным 0,5 нг/мл на 28-364 сутки лечения.

Композиция (или лекарственное средство) могут быть предназначены для лечения, где субъект имеет по меньшей мере 60%-ное снижение (например, по меньшей мере 75%-ное снижение) уровня простатоспецифичного антигена (Р8А) к 28 суткам лечения. Композиция (или лекарственное средство) могут быть предназначены для лечения по меньшей мере с 80%-ной вероятностью поддержания уровня простатоспецифичного антигена (Р8А) менее чем 5 нг/мл во время лечения.

Критерием первичной эффективности являлась вероятность поддержания уровней тестостерона при <0,5 нг/мл, начиная с 28 суток до 364 суток.

Критерии вторичной эффективности были следующими: доля пациентов с выбросом тестостерона во время первых 2 недель лечения; доля пациентов с уровнем тестостерона <0,5 нг/мл на 3 сутки; процентное изменение Р8А от исходного уровня до 28 суток; возможность поддержания уровня тестостерона при <0,5 нг/мл, начиная с 56 суток до 364 суток; уровни сывороточных тестостерона, ГН, Б8Н и Р8А на протяжении всего периода времени исследования; время до проявления недостаточного Р8А-ответа, определяемого как два последовательных повышения на 50%, и по меньшей мере 5 нг/мл в сравнении с самым низким уровнем; концентрация дегареликса в течение первого месяца и минимальные уровни в крови на 308 и 336 сутки; частота и масштабы повышений уровней тестостерона на 255 и/или 259 сутки в сравнении с уровнем тестостерона на 252 сутки; качество жизни на 0, 28, 84, 168 сутки и при последнем визите в конце исследования; частота и интенсивность испытываемых приливов (отмечаемых ежедневно от начала исследования вплоть до последнего визита в конце исследования). Кроме того, было добавлено два дополнительных критерия вторичной эффективности: вероятность поддержания достаточного тестостеронового ответа, начиная с 28 суток до 364 суток (пациента считали имеющим недостаточный тестостероновый ответ, если он имел одно значение для тестостерона >1,0 нг/мл или два последовательных значения для тестостерона >0,5 нг/мл, начиная с 28 суток и далее); и процентное изменение Р8А от исходного уровня до 14 суток.

Критерии для оценки безопасности.

Показатели безопасности для данного исследования оценивали на основе следующего: частота и тяжесть неблагоприятных явлений (АЕ); наличие клинически значимых изменений в лабораторных параметрах (клиническая химия, гематология и анализ мочи); изменения на электрокардиограммах (ЭКГ) и в основных показателях жизнедеятельности; изменения, обнаруживаемые при физикальном обследовании; и масса тела.

Массу тела измеряли при отборе и при последнем визите в конце исследования. При отборе измеряли рост (без обуви). Индекс массы тела (ΒΜΙ) определен как масса тела индивидуума, деленная на квадрат его роста. Эта формула, универсально используемая в медицине, дает единицу измерения, выражаемую в кг/м². Индекс массы тела может быть точно рассчитан с использованием любых формул, известных в данной области.

Статистические способы.

Были проведены все статистические анализы, суммарные статистические данные подсчитывали с использованием программного обеспечения по статистическому анализу 8А8™, версия 9 или выше. Популяции для анализа были следующие:

группа анализа начавшие получать лечение (ίηΙοηΙίοη-Ιο-ίΓοηΙ, ΙΤΤ) включала всех рандомизиро

- 16 017582 ванных пациентов, которые получили по меньшей мере одну дозу дегареликса;

группа анализа в соответствии с протоколом (рег рго1осо1. РР) включала всю группу анализа ΙΤΤ без существенных нарушений протокола;

группа анализа безопасности была идентична группе анализа ΙΤΤ, и. таким образом. все анализы безопасности были осуществлены для группы анализа ΙΤΤ.

Основной критерий эффективности анализировали для обоих групп анализа ΙΤΤ и РР. причем группу анализа ΙΤΤ считали главной. Основной критерий эффективности анализировали с использованием метода Каплана-Майера. Для каждой из трех групп лечения степени тестостероновых ответов с 95%-ным доверительным интервалом (С1) рассчитывали путем преобразования повторным логарифмированием функции выживаемости. Различия между группами лечения дегареликсом и лейпролидом 7.5 мг оценивали с использованием 97.5%-ного С1. рассчитанного методом аппроксимации нормальным распределением с использованием суммарной стандартной ошибки.

Для оценки эффективности дегареликса проверяли две гипотезы:

(1) критерий ΕΌΆ был взят для определения того. составляет ли нижний предел 95%-ного доверительного интервала (С1) для кумулятивной вероятности достижения уровня тестостерона <0.5 нг/мл от 28 суток до 364 суток не ниже чем 90%;

(2) критерий Европейского агентства по оценке лекарственных средств (П1е Еигореап Адеису Гот Фе Еуа1иа!юи оГ Меб1сша1 Ртобис!5 (ЕМЕА)) был взят для определения того. что дегареликс не меньше по эффективности чем лейпролид 7.5 мг в отношении кумулятивной вероятности достижения уровня тестостерона <0.5 нг/мл от 28 суток до 364 суток. Граница не меньшей эффективности для различий между лечениями (дегареликс против лейпролида 7.5 мг) составляла -10 процентных точек.

Все дополнительные критерии эффективности анализировали для обоих групп анализа ΙΤΤ и РР. если не оговорено иное. Долю пациентов с выбросом тестостерона во время первых 2 недель лечения анализировали с использованием точного критерия Фишера. Точный критерий Фишера также использовали для анализа доли пациентов с уровнем тестостерона <0.5 нг/мл на 3 сутки. Процентное изменение уровня Р8А от исходного уровня к точке 28 суток анализировали с использованием критерия Уилкоксона. Для обоих критериев Фишера и Уилкоксона были сделаны отдельные представления данных по группе лечения. географическому региону. типу массы (<90 кг. >90 кг) и для подгруппы лечения лейпролидом 7.5 мг.

Дополнительные конечные точки: вероятность достижения уровня тестостерона <0.5 нг/мл от 56 суток до 364 суток. период времени до проявления недостаточного Р8А-ответа и вероятность достижения достаточного тестостеронового ответа от 28 суток до 364 суток анализировали с использованием метода Каплана-Майера.

Результаты эффективности.

Основная задача данного исследования заключалась в том. чтобы продемонстрировать эффективность дегареликса в достижении и поддержании подавления тестостерона до уровней кастрации. что оценивали в виде доли пациентов с подавлением тестостерона до уровня <0.5 нг/мл в течение 12 месяцев лечения.

Результаты показывают. что дегареликс. доставляемый при схеме введения доз 240/80 мг. вызывал быстрое и эффективное подавление уровней тестостерона. которые оставались низкими на протяжении всего 364-суточного периода лечения (фиг. 7).

Оценки вероятностей достижения уровней тестостерона <0.5 нг/мл от 28 суток до 364 суток по методу Каплана-Майера составляли 98.3. 97.2 и 96.4% для групп лечения дегареликсом 240/160 мг. дегареликсом 240/80 мг и лейпролидом 7.5 мг соответственно. Для всех трех групп лечения нижний предел 95%-ного С1 был выше предварительно определенного 90%-ного порога. Было продемонстрировано. что лечение дегареликсом не хуже по эффективности. чем терапия лейпролидом 7.5 мг в отношении вероятности достижения уровней тестостерона <0.5 нг/мл от 28 суток до 364 суток. Для обоих групп лечения дегареликсом целый 97.5%-ный С1 для различия в вероятности по сравнению с группой лечения лейпролидом 7.5 мг был больше. чем граница не меньшей эффективности -10 процентных точек. Таким образом. данное исследование полностью удовлетворяло критериям эффективности БОА и ЕМЕА.

Надежность результатов по основному критерию эффективности была подтверждена наблюдаемыми фактическими данными анализа. которые давали подобные оценки общей доли пациентов с уровнем тестостерона <0.5 нг/мл от 28 суток до 364 суток для групп лечения дегареликсом 240/160 мг. дегареликсом 240/80 мг и лейпролидом 7.5 мг соответственно. 98.2. 97.0 и 96.0%. Обнаружения в первичных анализах далее подтверждали вторичными анализами эффективности в отношении вероятности достижения уровней тестостерона <0.5 нг/мл от 56 суток до 364 суток.

Как и ожидали. значительно более высокая доля пациентов в группе лечения лейпролидом 7.5 мг (80.1%) имела выброс тестостерона (повышение >15% от исходного уровня) во время первых двух недель лечения по сравнению с суммарными группами дегареликса (0.2%: один пациент) (р<0.0001. точный критерий Фишера). Этого пациента. которого лечили дегареликсом. можно считать артефактом. так как этот пациент имел низкий исходный уровень тестостерона (0.0065 нг/мл). так что выброс с такого

- 17 017582 низкого исходного уровня был незначительным. Напротив, у 96% пациентов, получающих дегареликс, проявлялось подавление тестостерона на 3 сутки по сравнению с ни одним пациентом в группе лечения лейпролидом 7,5 мг (р<0,0001, точный критерий Фишера). Как показано на фиг. 7 и 8, схема введения доз дегареликса 240/80 мг быстро и эффективно подавляла уровни тестостерона, в то время как лейпролид 7,5 мг действовал намного более постепенно и только после изначального выброса тестостерона.

Как показано на фиг. 9, схема введения доз дегареликса 240/80 мг также давала более быстрое и эффективное снижение уровней Р8А, чем это делало лечение лейпролидом 7,5 мг. Быстрое снижение уровней Р8А наблюдали для пациентов, которых лечили дегареликсом. В противоположность этому, уровни Р8А в группе лечения лейпролидом 7,5 мг достигли плато во время первой недели лечения перед экспоненциальным снижением до уровней подавления. Имело место значительно более сильное снижение средних уровней Р8А от исходного уровня, которое наблюдали на 14 сутки и 28 сутки для пациентов, которых лечили дегареликсом, по сравнению с пациентами, которых лечили лейпролидом 7,5 мг (р<0,0001, критерий Уилкоксона). Вероятность наблюдения Р8А исходя из суммарной группы лечения дегареликсом, являющаяся меньшей чем вероятность из группы лечения лейпролидом 7,5 мг, была слегка выше на 14 сутки (0,82), чем на 28 сутки (0,70). Вероятность завершения данного исследования без проявления недостаточного Р8А-ответа была наивысшей в группе лечения дегареликсом 240/80 мг (91,2%) и слегка ниже (~85,8%) для обоих групп лечения дегареликсом 240/160 мг и лейпролидом 7,5 мг, хотя это различие не было статистически значимым.

Антиандрогенную терапию, что соответствует протоколу, давали 22 пациентам в группе лечения лейпролидом 7,5 мг в начале лечения для защиты от внезапного обострения болезни. Данные по Р8А для этих пациентов показали более высокий средний процент изменений от исходного уровня на 14 сутки (61,7%-ное снижение) и 28 сутки (89,1%-ное) по сравнению с теми пациентами в группе лечения лейпролидом 7,5 мг, которые не получали антиандрогенную терапию, где процентное снижение составило 15,3 и 61,7% на 14 и 28 сутки соответственно. Следует отметить, что средний процент изменений уровней Р8А у пациентов, принимавших лейпролид плюс антиандроген, был аналогичен тем пациентам, которых лечили дегареликсом, тем самым подтверждая, что дегареликс является более эффективным, чем традиционная терапия СпВН-агонистом, в подавлении Р8А в начале лечения. Дегареликс не требует дополнительного сопровождающего лечения в качестве профилактики внезапного обострения болезни; даже стартовая доза 240 мг имеет такой же эффект в отношении уровней Р8А, как и комбинация СпВНагониста с антиандрогеном.

Профили сывороточных уровней БН с течением времени были аналогичны профилям, наблюдаемым для тестостерона. После введения дегареликса средние уровни КН для группы анализа 1ТТ быстро снижались и составляли <0,7 МЕ/л на 1 сутки, представляя снижение на приблизительно 88% от исходного уровня. Для обоих групп лечения дегареликсом средние уровни КН оставались сниженными до конца исследования на 364 сутки. В противоположность этому, резкий подъем средних уровней КН наблюдался для пациентов в группе лечения лейпролидом 7,5 мг, который достиг пикового значения при 31,0 МЕ/л на 1 сутки (>400%-ное повышение от исходного уровня) перед экспоненциальным снижением до 0,035 МЕ/л к 56 суткам и поддержанием на этом уровне до 364 суток (см. фиг. 10).

Быстрое снижение уровней Б8Н также наблюдалось у пациентов, которых лечили дегареликсом. Введение дегареликса приводило в результате к снижению средних уровней Б8Н до <1,5 МЕ/л к 7 суткам, представляя >80%-ное снижение от исходного уровня. Для обоих групп лечения дегареликсом средние уровни Б8Н сохранялись сниженными до конца исследования на 364 сутки. Для пациентов в группе лечения лейпролидом 7,5 мг имел место изначальный резкий подъем уровней Б8Н, подобно тому, что наблюдали для уровней КН, который достиг пикового значения при 22,5 МЕ/л на 1 сутки (146%-ное повышение от исходного уровня) перед экспоненциальным снижением до 2,0 МЕ/л к 14 суткам. Средние уровни Б8Н затем повысились примерно к 56 суткам до достижения плато при приблизительно 4,40 МЕ/л и оставались на этом уровне до 364 суток (см. фиг. 11).

Фармакодинамический профиль дегареликса был характерным для СпВН-антагониста с быстро снижаемыми уровнями сывороточного тестостерона, КН и Б8Н. В противоположность этому для пациентов в группе лечения лейпролидом 7,5 мг уровни сыворотчного тестостерона, КН и Б8Н быстро возрастали в первую неделю лечения перед падением до уровней подавления (см. фиг. 7, 8, 10 и 11).

Результаты безопасности.

Безопасность и переносимость оценивали по наблюдаемым и регистрируемым возникшим при лечении АЕ, включая реакции в месте инъекции, гематологические, клинико-химические и уринологические лабораторные параметры, показатели жизненно-важных функций/клинические наблюдения, измерения массы тела и физикальное обследование, ЭКГ и сопутствующее лечение.

Параметры безопасности оценивали для всех пациентов, включенных в группу анализа 1ТТ, содержащую всех 610 рандомизированных пациентов, которые получили по меньшей мере одну дозу исследуемого лекарственного средства.

Claims (22)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Способ лечения метастатической стадии рака предстательной железы у субъекта, включающий введение субъекту дегареликса в начальной дозе 160-320 мг и затем введение субъекту дегареликса в поддерживающей дозе 60-160 мг один раз в каждые 20-36 суток.
2. 2. Способ по п.1, включающий введение субъекту дегареликса в начальной дозе приблизительно 240 мг и затем введение субъекту дегареликса в поддерживающей дозе приблизительно 80 мг один раз в каждые приблизительно 28 суток.
3. 3. Способ по п.1 или 2, где субъект имеет исходный уровень сывороточной щелочной фосфатазы (8-АЬР) приблизительно 150 МЕ/л (Международных единиц/л) или больше, например приблизительно 160 МЕ/л или больше (до лечения).
4. 4. Способ по любому из пп.1-3, где субъект имеет исходный уровень сывороточной щелочной фосфатазы (8-АЬР) 200 МЕ/л или больше.
5. 5. Способ по любому из пп.1-4, где субъект проявляет снижение уровня сывороточной щелочной фосфатазы (8-АЬР) ниже исходного уровня по меньшей мере на 50 МЕ/л или больше за период времени между 60 и 364 сутками лечения.
6. 6. Способ по любому из пп.1-5, где субъект проявляет снижение уровня 8-АЬР ниже исходного уровня по меньшей мере на приблизительно 50 МЕ/л или больше за период времени между 364 и 450 сутками лечения.
7. 7. Способ по любому из пп.1-6, где субъект проявляет снижение уровня 8-АЬР ниже исходного уровня по меньшей мере на приблизительно 90 МЕ/л или больше за период времени между 112 и 364 сутками лечения.
8. 8. Способ по любому из пп.1-7, где субъект имеет уровень гемоглобина (НЬ) 130 г/л или меньше.
9. 9. Способ по любому из пп.1-8, где субъект имеет исходный уровень сывороточной щелочной фосфатазы (8-АЬР) 300 МЕ/л или больше.
10. 10. Способ по любому из пп.7 и 8, где субъект проявляет снижение уровня 8-АЬР ниже исходного уровня на приблизительно 160 МЕ/л или больше за период времени между 112 и 364 сутками.
11. 11. Способ по любому из пп.1-10, где субъект имеет уровень простатоспецифичного андрогена (Р8А) больший или равный 50 нг/мл.
12. 12. Способ по п.10, где субъект проявляет снижение уровня 8-АЬР ниже исходного уровня на приблизительно 60 МЕ/л или больше за период времени между 112 и 364 сутками.
13. 13. Способ по любому из пп.1-12, где субъект имеет по меньшей мере 95%-ную вероятность поддержания терапевтически низкого уровня сывороточного тестостерона меньшим или равным 0,5 нг/мл к 28 суткам лечения.
14. 14. Способ по любому из пп.1-13, где субъект имеет по меньшей мере 95%-ную вероятность поддержания терапевтически низкого уровня сывороточного тестостерона меньшим или равным 0,5 нг/мл на 28-365 сутки лечения.
15. 15. Способ по любому из пп.1-14, где субъект имеет по меньшей мере 60%-ное снижение уровня простатоспецифичного антигена (Р8А) к 14 суткам лечения; такое как по меньшей мере 75%-ное снижение к 28 суткам лечения.
16. 16. Способ по любому из пп.1-15 для лечения по меньшей мере с 80%-ной вероятностью поддержания уровня простатоспецифичного антигена (Р8А) при менее чем 5 нг/мл во время лечения.
17. 17. Способ задержки или предупреждения прогрессирования локализованного или локально распространенного рака предстательной железы до метастатической стадии рака предстательной железы у субъекта, включающий введение субъекту дегареликса в начальной дозе 160-320 мг и затем введение субъекту дегареликса в поддерживающей дозе 60-160 мг один раз в каждые 20-36 суток.
18. 18. Способ по п.17, где субъект имеет уровень простатоспецифичного андрогена (Р8А) 10-50 нг/мл.
19. 19. Способ по п.17 или 18, где субъект имеет уровень простатоспецифичного андрогена (Р8А) 20-50 нг/мл.
20. 20. Способ по любому из пп.17-19, где субъект имеет уровень сывороточной щелочной фосфатазы (8-АЬР) от 44 до 147 МЕ/л.
21. 21. Способ по любому из пп.17-19, где субъект имеет уровень сывороточной щелочной фосфатазы (8-АЬР) менее чем 160 МЕ/л.
22. 22. Способ по п.21, где субъект имеет уровень сывороточной щелочной фосфатазы (8-АЬР) от 50 до 160 МЕ/л.