CN101939020A - 用地加瑞克治疗转移期前列腺癌 - Google Patents

用地加瑞克治疗转移期前列腺癌 Download PDF

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Abstract

本发明提供了用于治疗受试者中的转移期前列腺癌的包含地加瑞克的组合物。

Description

用地加瑞克治疗转移期前列腺癌
发明背景
前列腺癌是工业化国家中男性发病率和死亡率的一个主要原因，占男性癌症相关死亡的约9％。前列腺癌是美国男性中癌症死亡的第二主要原因，仅次于肺癌。美国癌症协会(The American Cancer Society)估计在2007年在美国有27,050名男性死于前列腺癌。在欧洲，前列腺癌是欧洲男性死于癌症的第三大最常见病因，在2006年估计有87,400例死亡(参见Ferlay等(2007)Ann.Oncol.(肿瘤学年鉴)；18：581-92；Lukka等(2006)Curr. Oncol.(当代肿瘤学)；13：81-93.)。
发现10例前列腺癌中9例以上处于局限期(localized)和局部晚期。当与没有癌症的相同年龄和种族的男性相比较(相对生存)时，被诊断具有局限期和局部晚期癌症的男性的5年相对生存率差不多为100％。然而，具有转移期前列腺癌(在诊断时癌症已经播散至机体的远端部位)的男性的5年相对生存率仅为约32％。(参见Cancer Trends Progress Report(癌症动态进展报告)(http://progress report.cancer.gov；SEER Program and theNational Center for Health Statistics(SEER规划和国家卫生统计中心)；http://seer.cancer.gov/)。在此最后的转移期中，生存率的加速下降伴有一些症状包括疼痛(例如，骨痛)、体重减轻和疲劳。因此，导致骨转移性肿瘤细胞生长减少或停滞的治疗在改善这些症状时将不仅提供增加的预期寿命(可以达到约3年以上)，还将提供改善的生活质量(QoL)。
由于大多数前列腺癌的生长依赖于睾酮，目前对晚期前列腺癌的医学管理包括基于激素的治疗，诸如雄激素阻断(androgen deprivation)，其可通过双侧睾丸切除术或通过施用促性腺激素释放激素(GnRH)受体激动剂来实现。许多年来摘除睾丸(阉割)作为减少前列腺癌生长的手段是阻止性腺分泌雄激素的标准方法。近年来，已经通过化学手段通过干扰黄体生成素(LH)的产生来扰乱雄激素的分泌，黄体生成素调节雄激素的合成。来自随机化研究的证据强烈地表明在伴有或不伴有淋巴结转移的非转移性局部晚期疾病中的早期内分泌治疗与生存益处相关(参见Granfors等(1998)J.Urol.(泌尿学杂志)159：2030-34；Messing等(1999)N.Eng.J.Med.(新英格兰医学杂志)341：1781-88；以及(1997)Br.J.Urol.(英国泌尿学杂志)79：235-46)。
促性腺激素释放激素(GnRH)是一种由下丘脑产生的天然激素，其在垂体中与受体相互作用以刺激黄体生成素(LH)的产生。为了减少LH产生，已经开发了GnRH受体(GnRH-R)的激动剂，诸如亮丙立德和戈舍瑞林。GnRH-R激动剂初始的作用是刺激LH释放，并且仅在延长治疗后的作用是使GnRH-R脱敏，使得LH不再产生。该激动剂对LH生产的初始刺激作用导致雄性激素生产的初始激增(initial surge)，使得对激动剂治疗的初始反应是患者状况的恶化，而非改善(例如，肿瘤生长可能加快)。此现象，已知为“睾酮激增(testosterone surge)”或“突发反应(flare reaction)”可持续2-4周之久。另外地，该激动剂的各次相继给药可导致额外的小的LH激增(已知为“慢性急性发作(acute-on chronic)”现象)，其可进一步使病症恶化。睾酮激增刺激前列腺癌并且可导致当前症状的恶化或新症状诸如脊髓压迫症、骨痛和尿道梗阻的出现(Thompson等(1990)J.Urol.(泌尿学杂志)140：1479-80；Boccon-Gibod等(1986)Eur.Urol.(欧洲泌尿学)12：400-402)。GnRH激动剂治疗药物亮丙立德(leuprolide)(还有亮丙瑞林(leuprorelin)或醋酸亮丙瑞林长效制剂(LUPRON DEPOT))的相对有效性和安全性(包括不良副作用)在本领域中是已知的(参见，例如，Persad(2002)Int.J.Clin.Pract.(国际临床实践杂志)56：389-96；Wilson等(2007)ExpertOpin.Invest.Drugs(药物研究专家观点)16：1851-63；和Berges等(2006)Curr.Med.Res.Opin.(当前医学研究和观点)22：649-55)。已经采取的避免睾酮激增(突发反应)的一种方式已将GnRH-R激动剂与抗雄激素物质，诸如氟他胺联合施用(已知为完全雄激素阻断治疗(total androgen ablationtherapy)(AAT))。GnRH-R激动剂与抗雄激素物质联合的激素治疗已经被用作根治性前列腺切除术之前的已知为辅助治疗的预治疗。然而，抗雄激素物质的应用与严重的肝脏和胃肠道副作用有关。
抗雄激素物质相关的缺点使得开发了促性腺激素释放激素受体(GnRH-R)拮抗剂以克服与GnRH激动剂相关的“睾酮激增”或“突发反应”。GnRH拮抗剂竞争性地结合和阻断GnRH受体并且导致LH和促卵泡激素(FSH)分泌的迅速减少，由此减少睾酮产生而没有初始的刺激/激增。然而，GnRH拮抗剂肽经常与组胺释放活性的发生有关。此组胺释放活性代表了此类拮抗剂的临床应用的严重障碍，因为组胺释放导致不良副作用诸如水肿和瘙痒。
对改进的GnRH拮抗剂的寻找已经获得了抗排卵肽(Antide)、西曲瑞克(Cetrorelix)和安雷利克斯(Antarelix)(美国专利号5,516,887)的制备。在5-和6-位中具有此重要修饰的氨基酸或非天然氨基酸的GnRH拮抗剂显示出良好的生物学效力，并且在Aph上所构建的那些拮抗剂通常被认为是特别有效的。特别有用的一种是Azaline B。美国专利号5,506,207还公开了在5-和6-位中具有残基的酰化的、氨基取代的苯丙氨酸侧链的生物有效性GnRH拮抗剂；一种此类的十肽是Acyline。
尽管此类GnRH拮抗剂具有引人注目的特性，但已经观察到不良作用。已经报道了GnRH拮抗剂阿巴瑞克(abarelix)(PLENAXIS)的相对有效性和安全性(包括不良副作用)(参见，例如，Mongiat-Artus等(2004)ExpertOpin.Pharmacother.(药物疗法专家观点)5：2171-9；和Debruyne等(2006)Future Oncol.(未来肿瘤学)2：677-96)。因此，仍然一直在寻找进一步改进的GnRH拮抗剂，特别是结合了长的生物学作用持续时间以及改进的安全性的那些拮抗剂。
关于用于治疗前列腺癌的GnRH拮抗剂地加瑞克(degarelix)，在几件已经授权的专利和专利申请中均已经提到了这些所期望的特性(参见，例如，EP 1003774，U.S.5,925,730，U.S.6,214,798，EP 02749000.2和U.S.S.N.12/155,897以及EP 08250703.9，这些文件的内容整体地合并于此)。另外，U.S.S.N.61/027,742公开了在多中心随机化临床研究中的长期评价结果，该结果证明地加瑞克是良好耐受的，没有全身变态反应的迹象。地加瑞克治疗也导致了睾酮(T)的快速、复杂和持久的抑制，没有T激增，以及良好的有效性和安全性结果。
然而，尽管不断的研究已经在前列腺癌和其他癌症的综合预防和治疗中得到了进展，但对于患有处于转移期晚期癌症的患者关注很少或没有关注。
发明概述
本发明部分地基于意外的发现，即，对转移期前列腺癌患者和/或PSA水平为50ng/mL以上的患者施用GnRH拮抗剂地加瑞克提供显著的和长期的血清碱性磷酸酶(S-ALP)的减少。此减少是较好地控制转移(例如，骨转移)的指标(参见实施例1，图1-4，表2)。结果进一步表明地加瑞克的施用可延缓或预防局限性或局部晚期前列腺癌向转移期的进展。此外，结果表明对这些患者施用地加瑞克与向激素对抗期的进展延缓相关。值得注意的是，在施用GnRH激动剂亮丙立德后没有显示此显著的S-ALP的长期减少。
在一个方面，本发明提供了一种治疗受试者中的转移期前列腺癌的方法。该方法包括鉴定患有转移期前列腺癌的合适受试者的初步步骤，然后向该受试者施用160-320mg地加瑞克的初次剂量的步骤。然后，之后每20-36天一次向该受试者施用60-160mg地加瑞克的维持剂量。该方法由此治疗受试者中的转移期前列腺癌。在具体的方面，本发明提供了一种治疗受试者中的转移期前列腺癌的方法，该方法包括鉴定患有转移期前列腺癌的合适受试者的初步步骤，然后向该受试者施用约240mg地加瑞克的初次剂量的步骤。然后，之后每20-36天一次向该受试者施用60-160mg地加瑞克的维持剂量。该方法由此治疗受试者中的转移期前列腺癌。
在本发明的某些实施方案中，治疗的受试者如下鉴定：检测潜在受试者的血清碱性磷酸酶(S-ALP)水平，然后如果受试者的基线S-ALP水平为150IU/L以上，例如，160IU/L以上，则选择该受试者进行治疗。在进一步的实施方案中，治疗的受试者如下鉴定：检测潜在受试者的血清碱性磷酸酶(S-ALP)水平，然后如果受试者的基线S-ALP水平为200IU/L以上，则选择该受试者进行治疗。还在进一步的实施方案中，治疗的受试者如下鉴定：检测潜在受试者的血清碱性磷酸酶(S-ALP)水平，然后如果受试者的基线S-ALP水平为300IU/L以上，则选择该受试者进行治疗。
在本发明的方法的进一步实施方案中，治疗的受试者如下鉴定：检测潜在受试者的血红蛋白(Hb)水平，然后如果受试者的Hb水平为130g/L以下，则选择该受试者进行治疗。还在进一步的实施方案中，治疗的受试者如下鉴定：检测潜在受试者的前列腺特异性抗原(PSA)水平，然后如果受试者的PSA水平大于或等于50ng/mL，则选择该受试者进行治疗。在具体的实施方案中，经治疗的受试者的S-ALP在治疗的第112天和第364天之间从基线水平降低至少60IU/L。
在本发明的方法的进一步实施方案中，经治疗的受试者的血清碱性磷酸酶(S-ALP)在治疗的第60天和第364天之间从基线水平降低至少50IU/L。在其他的实施方案中，经治疗的受试者的S-ALP在治疗的第364天和第450天之间从基线水平降低至少50IU/L。在进一步的实施方案中，经治疗的受试者的S-ALP在治疗的第112天和第364天之间从基线水平降低至少90IU/L。仍在进一步的实施方案中，经治疗的受试者的S-ALP在治疗的第112天和第364天之间从基线水平降低至少160IU/L。
在本发明的方法的进一步实施方案中，经治疗的受试者至治疗的第28天时具有至少95％的可能性维持小于或等于0.5ng/ml的治疗性低血清睾酮水平。在具体的实施方案中，经治疗的受试者从治疗的第28天至第365天具有至少95％的可能性维持小于或等于0.5ng/ml的治疗性低血清睾酮水平。
仍在本发明的方法的进一步实施方案中，经治疗的受试者至治疗的第14天时具有至少60％的前列腺特异性抗原(PSA)水平的减少。在某些实施方案中，经治疗的受试者至治疗的第28天时具有至少75％的PSA水平的减少。在进一步的实施方案中，经治疗的受试者在治疗期间具有至少80％的可能性维持小于5ng/ml的前列腺特异性抗原(PSA)水平。
在进一步的方面，本发明提供了一种治疗前列腺癌的方法，该方法通过首先检测潜在受试者的前列腺特异性抗原(PSA)水平，然后如果受试者的PSA水平大于或等于50ng/mL则选择该潜在受试者进行治疗。该方法进一步包括向该受试者施用160-320mg地加瑞克的初次剂量的步骤，以及之后每20-36天一次向该受试者施用60-160mg地加瑞克的维持剂量的步骤，从而治疗该受试者中的前列腺癌。
在本发明的方法的某些实施方案中，治疗的受试者进一步如下鉴定：检测潜在受试者的血清碱性磷酸酶(S-ALP)水平，然后如果受试者的基线S-ALP水平为150IU/L以上，例如，160IU/L以上，则选择该受试者进行治疗。在某些实施方案中，经治疗的受试者的S-ALP在治疗的第112天和第364天之间从基线水平降低至少60IU/L。在进一步的实施方案中，治疗的受试者进一步如下鉴定：检测潜在受试者的血红蛋白(Hb)水平，然后如果该受试者的Hb水平为130g/L以下，则选择该受试者进行治疗。
在另一个方面，本发明提供了使用地加瑞克用于治疗受试者中的转移期前列腺癌的方法。使用地加瑞克的方法包括鉴定患有转移期前列腺癌的合适受试者的初步步骤。然后向由此鉴定的合适受试者施用160-320mg地加瑞克的初次剂量，紧接着之后每20-36天一次施用60-160mg地加瑞克的维持剂量，从而使用地加瑞克治疗转移期前列腺癌。
在使用地加瑞克的方法的某些实施方案中，患有转移期前列腺癌的受试者如下鉴定：检测潜在受试者的血清碱性磷酸酶(S-ALP)水平，然后如果该受试者的基线S-ALP水平为160IU/L以上，则选择该受试者进行治疗。在进一步的实施方案中，患有转移期前列腺癌的受试者如下鉴定：检测潜在受试者的血清碱性磷酸酶(S-ALP)水平，然后如果该受试者的基线S-ALP水平为200IU/L以上，则选择该受试者进行治疗。仍在进一步的实施方案中，患有转移期前列腺癌的受试者如下鉴定：检测潜在受试者的血清碱性磷酸酶(S-ALP)水平，然后如果该受试者的基线S-ALP水平为300IU/L以上，则选择该受试者进行治疗。在某些实施方案中，患有转移期前列腺癌的受试者如下鉴定：检测潜在受试者的血红蛋白(Hb)水平，然后如果该受试者的Hb水平为130g/L以下，则选择该受试者进行治疗。在其他的实施方案中，患有转移期前列腺癌的受试者如下鉴定：检测潜在受试者的前列腺特异性抗原(PSA)水平，然后如果该受试者的PSA水平大于或等于50ng/mL，则选择该受试者进行治疗。
在另一个方面，本发明提供了使用地加瑞克来预防受试者中的局部晚期前列腺癌进展为转移期前列腺癌的方法。使用地加瑞克来预防局部晚期前列腺癌进展的方法包括鉴定患有局部晚期前列腺癌的合适受试者的初步步骤。然后向由此鉴定的合适受试者施用160-320mg地加瑞克的初次剂量的步骤，紧接着之后每20-36天一次施用60-160mg地加瑞克的维持剂量。使用地加瑞克的此方法由此预防受试者中的局部晚期前列腺癌进展为转移期前列腺癌。
在使用地加瑞克来预防转移期前列腺癌的方法的某些实施方案中，患有局部晚期前列腺癌的受试者如下鉴定：检测潜在受试者的前列腺特异性抗原(PSA)水平，然后如果受试者的PSA水平为10-50ng/mL，则选择该受试者进行预防治疗。在进一步的实施方案中，患有局部晚期前列腺癌的受试者如下鉴定：检测潜在受试者的前列腺特异性抗原(PSA)水平，然后如果受试者的PSA水平为20-50ng/mL，则选择该受试者进行预防治疗。还在进一步的实施方案中，患有局部晚期前列腺癌的受试者如下鉴定：检测潜在受试者的血清碱性磷酸酶(S-ALP)，然后如果受试者的基线S-ALP水平小于约160IU/L，例如44-147IU/L和/或50-160IU/L，则选择该受试者进行预防治疗。
根据本发明，在一个方面，提供了一种包含地加瑞克的组合物(例如，药物组合物，药物)，所述组合物用于治疗受试者中的转移期前列腺癌。根据本发明，在一个方面提供了一种包含地加瑞克的组合物(例如，药物组合物，药物)，所述组合物用于治疗具有大于或等于50ng/mL的前列腺特异性雄激素(prostate specific androgen)(PSA)水平的受试者中的前列腺癌。
如本文所使用，术语转移是指当癌症已经从原始部位扩散至机体较远的或远端的部分，例如淋巴结、骨、和/或其他器官诸如脑或肝脏时形成的恶性肿瘤的继发性转移生长。因此，术语“转移的”或“转移期前列腺癌”是指已经从原始的肿瘤部位，例如，前列腺扩散至远端器官的癌症。
在此，“转移期前列腺癌的治疗”和“治疗转移期前列腺癌”的相关方法包括减少癌组织的量的治疗和相关方法，例如，通过减少转移性损害(肿瘤)的数目和/或尺寸，所述转移性损害诸如骨、脑、肝脏和/或淋巴结中的转移性损害。如本文所使用，“转移期前列腺癌的治疗”和“治疗转移期前列腺癌”的相关方法包括减少骨骼转移(例如，通过骨扫描或其他成像技术在骨骼中鉴定的转移性损害)的治疗和相关方法。
在此，“转移期前列腺癌的治疗”和“治疗转移期前列腺癌”的相关方法进一步包括减少和/或改善与转移期前列腺癌相关的一种或多种症状的治疗和相关方法，例如，改善和/或减少泌尿功能障碍的症状(例如，梗阻，排尿无力或尿流中断，尿频，不能排尿，尿痛，尿血)的治疗，减少和/或改善骨痛(例如，在腰部、臀部或大腿中)的治疗，和/或减少和/或改善体重减轻、疲劳的治疗。
在本发明的另一个方面，提供了一种包含地加瑞克的组合物，所述组合物用于治疗受试者中的转移期前列腺癌以减少转移性损害的数目和/或尺寸和/或减少与转移期前列腺癌相关的一种或多种症状。
术语“转移期前列腺癌的预防”和“预防转移期前列腺癌”的相关方法进一步包括在治疗处于局部晚期的前列腺癌的受试者中预防转移活动(例如，在药物治疗开始时处于已知水平，即，基线)的发生或维持转移活动的水平，或减少和/或延缓转移活动的复发(例如，如通过S-ALP测量)的治疗和相关方法。在此上下文中“转移活动的水平”的表述是指受试者中转移性肿瘤的尺寸和/或数目，而非受试者中转移瘤本身的等级。
因此，本发明包括延缓或预防疾病的进展和/或导致或增加疾病的消退或缓解的治疗和相关方法。例如，术语“转移期前列腺癌的预防”和相关的“预防转移期前列腺癌的方法”包括延长患者的生命和/或增加患者的生活质量(QoL)的治疗和相关方法。
在此，术语“转移[期]前列腺癌的治疗”和相关的“治疗转移[期]前列腺癌的方法”，或，“前列腺癌的治疗”和相关的“治疗前列腺癌的方法”也包括延缓或预防激素对抗型(hormone-refractory)疾病期的发生的治疗和相关方法。
因此，根据本发明，在另一个方面，提供了一种包含地加瑞克的组合物，所述组合物用于受试者中前列腺癌的治疗，并且提供治疗的相关方法，所述治疗的相关方法减少转移性肿瘤活动的复发的可能性，和/或延缓转移性肿瘤活动的复发，和/或延缓或预防疾病的进展，和/或导致或增加疾病的消退或缓解，和/或延长患者的生命和/或增加患者的生活质量(QoL)，和/或延缓或预防激素对抗型疾病期的发生。
术语“前列腺癌的治疗”和相关的“治疗前列腺癌的方法”还包括治愈前列腺癌的治疗和相关方法。
申请人现在公开，对转移期前列腺癌患者和/或PSA水平为约50ng/mL以上的患者施用GnRH拮抗剂地加瑞克，提供显著的和长期的血清碱性磷酸酶(S-ALP)的减少(参见图1和4，表2)。不仅S-ALP值的减少是显著的，而且更重要地，长期稳定的和维持低水平的S-ALP水平(参见图3)是较好地控制转移(例如，骨转移)的指标。在施用GnRH激动剂亮丙立德后没有显示这种显著的S-ALP的长期减少。
对转移期前列腺癌患者和/或PSA水平为约50ng/mL以上的患者施用GnRH拮抗剂地加瑞克后的显著的S-ALP的长期减少表明对这些患者施用地加瑞克可延缓癌症向激素对抗期的进展。
受试者可以具有约150IU/L以上的基线血清碱性磷酸酶(S-ALP)水平(即，治疗之前的S-ALP水平，即，施用睾酮的初次剂量之前的S-ALP水平)，例如，约160IU/L以上的基线血清碱性磷酸酶(S-ALP)水平，例如，约200IU/L以上的基线血清碱性磷酸酶(S-ALP)水平，例如，约300IU/L以上的基线血清碱性磷酸酶(S-ALP)水平(参见表2)。
地加瑞克组合物可提供在施用地加瑞克的初次剂量后约第60天和第364天之间的期间的低于基线(S-ALP)至少约50IU/L的血清碱性磷酸酶(S-ALP)水平的基线下减少，和/或，在第112天和第364天之间的期间的低于所述基线水平至少约90IU/L的基线下减少(或备选地离基线的分节的(articulated)、负变化)。(参见表2，图1-3)。在某些实施方案中，基线水平下至少约50IU/L的血清碱性磷酸酶(S-ALP)水平的减少可延长超过364天的时期(取决于治疗/维持剂量的延续，见下)。
实施治疗的受试者可具有约130g/L以下的血红蛋白(Hb)水平。基线S-ALP水平在患有转移性疾病和Hb＜130g/L的患者中特别地升高；例如，在Hb＜130g/L的患者群体中发现300IU/L以上的基线血清碱性磷酸酶(S-ALP)水平(参见表2)。具有上述较低的Hb水平的受试者还可以在施用地加瑞克的初次剂量后第112天和第364天之间的期间显示基线水平下至少约160IU/L的血清碱性磷酸酶(S-ALP)水平的减少(或备选地离基线的分节的、负变化)(参见图2)。骨转移影响骨髓并且骨转移患者可变为贫血；因此骨转移患者中低于正常的Hb指示较高程度的转移(较严重的疾病)。如本文进一步详述，本发明可以在此具有低于正常的Hb水平的患者亚群中提供由地加瑞克产生的意外地长期和有效的S-ALP抑制。
根据本发明，在进一步的方面，提供了一种包含地加瑞克的组合物，所述组合物用于治疗具有大于或等于50ng/mL的前列腺特异性雄激素(prostate specific androgen)(PSA)水平的受试者中的前列腺癌(参见图4)。前列腺癌可以是转移性前列腺癌。
该组合物可用于以160-320mg的初次剂量；和之后每20-36天一次60-160mg的维持剂量施用地加瑞克，例如，用于以约240mg地加瑞克的初次剂量；和每治疗约28天一次以约80mg地加瑞克的维持剂量施用。
包含地加瑞克的组合物可以用于这样的治疗，其中受试者至治疗的第28天时具有至少95％的可能性维持小于或等于0.5ng/ml的治疗性低血清睾酮水平，例如，其中受试者从治疗的第28天至第365天具有至少95％的可能性维持小于或等于0.5ng/ml的治疗性低血清睾酮水平(参见，例如，图7-8)。
包含地加瑞克的组合物可以用于治疗转移性前列腺癌，并且至治疗的第14天时可以提供至少60％的PSA减少。包含地加瑞克的组合物(或药物)至治疗的第28天时可以提供前列腺特异性抗原(PSA)的至少60％，例如至少75％的减少(参见，例如，图9)。
该组合物可以用于治疗，在治疗期间具有至少80％，例如，95％的可能性维持小于5ng/ml的前列腺特异性抗原(PSA)水平。
根据本发明的另一方面，提供了一种治疗受试者中的转移性前列腺癌的方法，所述方法包括向该受试者施用160-320mg地加瑞克的初次剂量；和之后每20-36天一次向该受试者施用60-160mg地加瑞克的维持剂量；例如，向该受试者施用约240mg地加瑞克的初次剂量；和之后每约28天一次向该受试者施用约80mg地加瑞克的维持剂量。
根据本发明，在进一步的方面，提供了一种包含地加瑞克的组合物，所述组合物用于延缓或预防受试者(例如，患有局限性或局部晚期前列腺癌的受试者)中的局限性或局部晚期前列腺癌进展为转移期前列腺癌。受试者可以具有10-50ng/mL的前列腺特异性雄激素(prostate specific androgen)(PSA)水平，例如，20-50ng/mL的前列腺特异性雄激素(prostate specificandrogen)(PSA)水平。受试者可以具有44-147IU/L的血清碱性磷酸酶(S-ALP)水平。受试者可以具有小于160IU/L的血清碱性磷酸酶(S-ALP)水平，例如，50-160IU/L。该组合物可以用于以160-320mg地加瑞克的初次剂量；和之后每20-36天一次60-160mg地加瑞克的维持剂量施用；例如，以约240mg地加瑞克的初次剂量；和之后每约28天一次约80mg地加瑞克的维持剂量施用。
局部晚期前列腺癌的进展的延缓或预防可以包括鉴定患有局部晚期前列腺癌的合适受试者的初步步骤，例如通过检测潜在受试者的前列腺特异性抗原(PSA)水平，然后如果该受试者的PSA为10-50ng/mL，例如20-50ng/mL则选择该受试者进行预防治疗。患有局部晚期前列腺癌的受试者可以通过检测潜在受试者的血清碱性磷酸酶(S-ALP)，然后如果该受试者的基线S-ALP水平小于160IU/L，例如为44-147IU/L，则选择该受试者进行预防治疗。
附图简要说明
图1是使用地加瑞克(240/80mg)和亮丙立德(7.5mg)治疗对于局部(局限期)、局部晚期和转移期群体，比较基线S-ALP水平的平均变化相对于时间的图解表示。
图2是显示使用地加瑞克(240/80mg)，地加瑞克(240/160mg)和亮丙立德(7.5mg)治疗对于转移期(+Hb＜130g/L)亚群，基线S-ALP水平的平均变化相对于时间的图解表示。
图3是显示使用地加瑞克(240/80mg)治疗与在第364天后“转换”为地加瑞克的亮丙立德(7.5mg)治疗相比较，基线S-ALP值的平均变化相对于时间的图解表示，其证明减少的基线S-ALP值返回基线水平的时间差异。
图4是使用地加瑞克(240/80mg)和亮丙立德(7.5mg)治疗在PSA水平＜10ng/mL，10-20ng/mL，20-50ng/mL，和＞50ng/mL的受试者中，比较基线S-ALP水平的平均变化相对于时间的图解表示。
图5是显示使用地加瑞克(240/80mg)和亮丙立德(7.5mg)治疗，具有基线局限期、局部晚期和转移期前列腺癌的受试者中PSA异常(PSAfailure)的发生率的图解表示。
图6是显示使用地加瑞克(240/80mg)和亮丙立德(7.5mg)治疗在基线PSA水平＜10ng/mL，10-20ng/mL，20-50ng/mL，和≥50ng/mL的受试者中，PSA异常的发生率的图解表示。
图7是显示使用地加瑞克(240/80mg)和亮丙立德(7.5mg)治疗从第0天至第364天中位睾酮水平减少的图解表示。
图8是显示使用地加瑞克(240/80mg)和亮丙立德(7.5mg)治疗从第0天至第28天睾酮水平的中位百分数变化的图解表示。
图9是显示使用地加瑞克(240/80mg)和亮丙立德(7.5mg)治疗从第0天至第56天PSA水平的中位百分数变化的图解表示。
图10是显示使用地加瑞克(240/160mg)，地加瑞克(240/80mg)和亮丙立德(7.5mg)治疗从第0天至第364天的中位LH水平的图解表示。
图11是显示使用地加瑞克(240/160mg)，地加瑞克(240/80mg)和亮丙立德(7.5mg)治疗从第0天至第364天的中位FSH水平的图解表示。
发明详述
术语和定义
下面更详细地说明本发明的具体方面。如本申请中使用的如本文所阐明的术语和定义意在表示申请人在其本发明的公开内容中的含义。本文提到的专利和科学文献整体地通过引用合并于此。
单数形式“一(a、an)”和“该(the)”包括复数的提及物，除非上下文另外清楚地指明。
术语“大概”和“约”是指与提及的数目或值几乎相同。如本文所使用，术语“大概”和“约”应该通常被理解为包含指定的量、频次或值的±10％。术语“CI”指统计学置信区间。关于例如血清碱性磷酸酶(S-ALP)，前列腺特异性抗原(PSA)，血红蛋白(Hb)，睾酮，黄体生成素(LH)，和促卵泡激素(FSH)的具体值，应该理解，本文所述的对于受试者群体的具体值(例如，下面所述的临床研究CS21的受试者)代表平均值(即，均值)，除非另外指明为，例如，中位值。因此，本发明的需要受试者中S-ALP，PSA，和/或Hb水平的特定值的各个方面在本文中基本上由群体数据来支持，在所述群体数据中相关值被评估为受试者群体的有意义的界限。
通常，本发明提供包含GnRH拮抗剂地加瑞克的组合物，所述组合物用于治疗受试者中的转移性前列腺癌，并且提供治疗的相关方法。本发明的公开内容已经通过从临床研究，特别是针对地加瑞克的CS21研究(EP申请号08250703.9，和美国临时申请号61/027,741)获得的数据得到了例证。用于进行和分析本文所述的可控临床研究的类型的基本方法(包括安全性、有效性的分析和对某些患者亚群的选择性优势)的综述是可获得的(参见Spilker(1991)临床试验指南(Guide to Clinical Trials)Raven Press，纽约；和Spilker(1996)临床试验中的生活质量和药物经济学(Quality ofLife and Pharmacoeconomics in Clinical Trials)Lippincott-RavenPublishers，纽约)。
术语“前列腺癌”是指前列腺的任何癌症，其中前列腺的细胞突变并且开始失去控制地增加。患者中前列腺癌进展的程度要考虑临床和组织病理学信息来评估。癌症的分期基于肿瘤尺寸(T)，是否累及淋巴结(N)，转移的存在(M)，和肿瘤评级(G)来分类。分为T1的肿瘤限于前列腺内，并且太小不能被直肠指检所触摸到。T1进一步包括T1a(组织标本中小于5％的癌细胞)和T1b(5％以上)的细分。T1c表明患者具有较多的前列腺特异性抗原(PSA；参见后面的定义)。如果肿瘤足够大从而在直肠指检过程中被触摸到，则其归为T2。T2a是指仅累及前列腺的一侧(左侧或右侧)；T2b是指两侧均有肿瘤。T2通常被称为“局限性癌症”。如果癌症为T3，则其已经扩散至前列腺附近的结缔组织(T3a)或精囊(T3b)。T4表示扩散至紧邻前列腺的组织的癌症，所述组织例如，膀胱括约肌、直肠或骨盆壁。前列腺癌还可扩散至骨盆的局部淋巴结中，并且此被评估为前列腺癌的N1期。T3、T4和N1的这些期总称为“局部晚期”或区域性癌症。如果癌症已经扩散至远端部位，诸如骨，则其被称为“转移的”或处于M1期。已经扩散至远端淋巴结的前列腺癌被归类为M1a，而已经扩散至骨的归类为M1b，且已经扩散至器官诸如肝脏或脑的被评估为M1c。不治疗的话，前列腺癌几乎普遍地转移至骨。
如本申请中使用的术语，诸如“骨转移”，“骨骼转移”，“骨损害”，“转移损害”是指转移期，并且可互换地使用。M1期经常伴有疼痛(例如，骨痛)、体重减轻和疲劳。对于患有转移性前列腺癌的受试者存活率也显著地下降。导致骨转移减少的治疗不仅意味着改善的生活质量(QoL)，诸如减少的疼痛、骨损失，而且更显著地，增加的预期寿命，达到约3年以上。然而，在某个点时，转移期患者可以对基于激素的治疗没有反应；这称为“激素对抗型(hormone-refractory)”疾病期。根据此术语，以及如本申请中所采用，术语“转移性前列腺癌的治疗”包括被分类为M1a，M1b或M1c，和/或N1期的受试者的治疗。
通常，雄激素阻断(androgen deprivation)诱发80-90％患有晚期前列腺癌的男性中的缓解，并且导致12-33个月的中位无进展生存期。此时，通常出现雄激素不依赖性表型。激素对抗型前列腺癌(也可称为激素耐受型前列腺癌或激素不依赖型前列腺癌)在本文中被宽泛地定义为前列腺癌，其中即使具有由激素阻断治疗所导致的去势水平的睾酮(T小于20ng/dL)，患者的血PSA仍然升高。[Murphy D.(1993)Cancer(癌症)72：3888-3895；Hellerstedt BA和Pienta KJ(2002)CA Cancer J.Clin.(临床医师癌症杂志)52：154-179.]
碱性磷酸酶(ALP)是负责从许多类型的分子包括核苷酸、蛋白和生物碱上去除磷酸基团的水解酶。在人中，ALP存在于遍及全身的所有组织中，但尤其集中在肝脏、胆管、肾脏、骨和胎盘中。其浓度水平可用作诊断工具；异常升高的水平(高磷酸酶血症(hyperphosphatasemia))可指示几种病症。这些病症包括肝脏疾病，骨疾病，其他原发性疾病诸如恶性肿瘤的骨骼累及，骨软化症，肾病(继发性甲状腺机能减退症)，和原发性甲状腺机能减退症。另一方面，异常降低的ALP水平(低磷酸酶血症(hypophosphatasemia))可指示其他的病症，诸如男性的严重贫血，或软骨发育不全，呆小症(cretinism)或儿童的严重肠炎。通常，受试者血清中存在的ALP水平(S-ALP水平)与本文所述的治疗方法和组合物结合使用。
S-ALP检测在本领域中是公知的(Chernecky CC，Berger BJ(2008)，Laboratory Tests and Diagnostic Procedures(实验室检测和诊断程序)，第5版，WB Saunders&Company，费城)。其通常用作肝功能的检测，但也已知作为用于不同恶性肿瘤(乳腺癌，前列腺癌和结肠癌)的骨转移性损害的指标。在转移性前列腺癌中，基线S-ALP水平(或备选地，“ALP水平”)始终高于局限性或局部晚期疾病，这反映有骨损害。如本发明中所公开的，受试者可以具有约150IU/L以上，例如160IU/L以上的基线血清碱性磷酸酶(S-ALP)水平(即，在治疗前，即施用睾酮的初次剂量之前的S-ALP水平)，例如200IU/L以上的基线血清碱性磷酸酶(S-ALP)水平。因此在某些情况下，经治疗的患有转移性前列腺癌的受试者中基线S-ALP水平的减少证明对治疗的阳性响应。
用于诊断前列腺癌的最重要的技术之一是血液检查；具体地，测量血液中的前列腺特异性抗原(PSA)水平。术语“前列腺特异性抗原”或“PSA”是指由前列腺细胞产生的蛋白，其在正常男性的血清中以小量存在，但在存在前列腺癌时和在其他前列腺疾病中其经常升高。测量PSA的血液检查是目前对于前列腺癌的早期检测可用的最有效的检测。高于正常的PSA水平与局限性和转移性前列腺癌二者相关。根据本发明，患有局限期或转移期前列腺癌的受试者可以具有大于或等于50ng/mL的前列腺特异性雄激素(prostate specific androgen)(PSA)水平。
地加瑞克和相关的药物制剂
地加瑞克是有效的GnRH拮抗剂，其是GnRH十肽(pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)的类似物，其在5和6位处掺入了对脲基-苯丙氨酸(Jiang等(2001)J.Med.Chem.(药物化学杂志)44：453-67)。其适用于证明应当进行雄激素阻断的前列腺患者的治疗(包括在已经进行前列腺切除术或放射治疗后具有升高的PSA水平的患者)。
地加瑞克是选择性GnRH受体拮抗剂(阻断剂)，其竞争性地且可逆地结合垂体GnRH受体，从而快速地减少促性腺激素的释放并且因此减少睾酮(T)的释放。前列腺癌对睾酮阻断敏感，其是激素敏感性前列腺癌的治疗中的主要原理。不象GnRH激动剂，GnRH受体阻断剂不诱发黄体生成素(LH)激增，伴有在开始治疗后接着发生的睾酮激增/肿瘤刺激和潜在的突发症状(symptomatic flare)。
活性成分地加瑞克是合成的线性十肽酰胺，其含有7个非天然氨基酸，其中5个是D-氨基酸。药物物质是乙酸盐，但该物质的活性结构部分是作为游离碱的地加瑞克。地加瑞克的乙酸盐是如冻干后获得的白色至灰白色的低密度非晶态粉末。化学名称为D-丙氨酰胺，N-乙酰基-3-(2-萘基)-D-丙氨酰-4-氯-D-苯丙氨酰-3-(3-吡啶基)-D-丙氨酰-L-丝氨酰-4-[[[(4S)-六氢-2，6-二氧代-4-嘧啶基]羰基]氨基]-L苯丙氨酰-4-[(氨基羰基)氨基]-D-苯丙氨酰-L亮氨酰-N6-(1-甲基乙基)-L-赖氨酰-L-脯氨酰。其具有C82H103N18O16Cl的经验式和1,632.3Da的分子量。以前已经显示了地加瑞克的化学结构(EP 1003774，US 5,925,730，U.S.6,214,798)并且可由下式表示：
Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(Hor)-D-Aph(Cbm)-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2。
施用和用药
地加瑞克可被配制用于皮下施用(与静脉内相反)，通常在腹区，如下面进一步详述。与通过皮下注射施用的其他药物一样，注射部位可定期变换以使治疗适应于注射部位不适。通常，注射应该在患者不暴露于压力的部位进行，例如，不靠近腰带或皮带，并且不靠近肋骨的部位。
通过皮下或肌内注射施用地加瑞克效果良好，但每天注射一次通常是不可取的，因此可利用地加瑞克的长效(depot)制剂，如WO 03/006049和美国公布号20050245455和20040038903中进一步详述。简言之，地加瑞克的皮下施用可使用贮库(depot)技术来进行，在该技术中(典型地)在1-3个月的时期内，肽从生物可降解的聚合物基质中释放。地加瑞克(和相关的GnRH拮抗剂肽)具有与GnRH受体的高亲和性，并且比其他GnRH类似物更易溶于水中。地加瑞克和这些相关的GnRH拮抗剂能够在皮下注射后形成凝胶，并且此凝胶可以用作贮库，从该贮库中肽在几周或甚至几月的时期内释放。
形成有效的地加瑞克贮库的关键变量是溶液的浓度结合施用的物质本身的量。浓度必须在功能范围内。如果制剂太稀，则不形成贮库，并且丧失了作用的长持续时间，不管给予的药物物质的量是多少。如果制剂太浓，则可在药物施用前将发生凝胶形成。有效的地加瑞克形成贮库的制剂通常具有不小于5mg/mL地加瑞克的浓度，例如，5-40mg/mL地加瑞克。
因此，地加瑞克可作为用于(使用溶剂)重构为注射溶液(例如，皮下注射液，例如，以形成如上所述的贮库制剂)的粉末提供。该粉末可作为含有地加瑞克(例如，作为乙酸盐)和甘露醇的冻干粉剂(lyophilisate)提供。合适的溶剂是水(例如，注射用水，或WFI)。例如，地加瑞克可以提供在小瓶中，该小瓶包含120mg地加瑞克(乙酸盐)，用于与3mL WFI重构，使得每mL溶液含有约40mg地加瑞克。在另一个实施例中，地加瑞克可以提供在包含80mg地加瑞克(乙酸盐)的小瓶中。在与约4mL(例如，4.2mL)WFI重构后，每mL溶液含有约20mg地加瑞克。
根据本发明，提供了一种治疗受试者中的转移性前列腺癌的方法，该方法包括向该受试者施用160-320mg地加瑞克的初次剂量；和之后每20-36天一次向该受试者施用60-160mg地加瑞克的维持剂量；例如，向该受试者施用约240mg地加瑞克的初次剂量；和之后每约28天一次向该受试者施用约80mg地加瑞克的维持剂量。
该组合物可以用于以160-320mg的初次剂量；和之后每20-36天一次以60-160mg的维持剂量施用地加瑞克。
一种用于治疗患有前列腺癌的成年男性的优选用药方案为：240mg地加瑞克的单一起始剂量，作为两次120mg的皮下注射施用；和紧接着每月一次80mg地加瑞克的维持剂量，其从初次起始剂量后大概28天或1个月开始作为单次皮下注射施用。
例如，地加瑞克的用药方案可如下施用：作为240mg的初次起始剂量施用，所述起始剂量作为2次3mL约40mg/mL地加瑞克制剂的注射施用，紧接着每月一次80mg的维持剂量，该维持剂量作为4mL约20mg/mL地加瑞克制剂的单次注射施用。备选地，可以使用每月一次160mg的维持剂量，例如，通过每月一次施用4mL约40mg/mL地加瑞克进行。
重构的溶液应该是澄清的液体，不含有未溶解的物质。单一剂量的240mg地加瑞克，紧接着每月一次80mg的维持剂量快速导致黄体生成素(LH)、促卵泡激素(FSH)和随后睾酮的浓度下降。二氢睾酮(DHT)的血浆浓度以与睾酮相似的方式下降。
地加瑞克有效地达到并且将睾酮抑制充分维持在0.5ng/mL的医疗去势水平以下。如下所进一步详述，每月一次80mg的维持用药导致在97％的患者中持久的睾酮抑制持续至少1年。具体地，在此治疗1年后中位睾酮水平为0.087ng/mL。
在前列腺癌患者中评价的地加瑞克的相关药物动力学参数总结在下面的表1中。
表1.以40mg/mL的浓度皮下施用240mg后的地加瑞克药代动力学参数
  药代动力学参数   地加瑞克240mg
  Cmax(ng/mL)   53.4
  Tmax(天)   1.4
  T1/2(天)   43
  AUC(天·ng/mL)   1240
在以20mg/mL浓度的80mg维持期中，中位地加瑞克最小浓度为10.9ng/mL。
向前列腺癌患者皮下施用240mg地加瑞克(在40mg/mL的浓度下6mL)后，地加瑞克以双相模式清除，中位终末半衰期为大概43天。
皮下施用后的长半衰期是地加瑞克从(多个)注射部位形成的贮库中非常缓慢的释放的结果。
药物的药代动力学行为强烈地受其在注射混悬液中的浓度影响。
在健康老年男性中形成的分布体积为大概1L/kg。血浆蛋白结合估计为大概90％。
地加瑞克在通过肝胆系统期间经受常见的肽降解，并且主要作为粪便中的肽片段排泄。在皮下施用后在血浆样品中没有检测到明显的代谢物。体外研究已经显示地加瑞克不是人CYP450(细胞色素P450)系统的底物。因此，不可能出现临床上显著的与其他药物的药代动力学相互作用。
在健康男性中，大概20％的指定剂量的地加瑞克被肾脏排泄，这表明在人中大概80％经肝胆系统排泄。健康老年男性中的清除率为35-50mL/hr/kg。
不良事件(副作用)
已经发现地加瑞克在临床试验中普遍地被良好地耐受。治疗期间最常观察到的不良反应是由于睾酮抑制的预期生理效应所引起的，主要是热潮红(hot flushes)和体重增加，以及注射部位相关的不良事件(注射部位相关的副作用)，主要是注射部位疼痛和注射部位红斑。
实施例
实施例1：与亮丙立德相比较在用地加瑞克治疗的前列腺癌患者中的 S-ALP水平
实施例1给出了在处于前列腺癌治疗的患者上进行的血清碱性磷酸酶(S-ALP)分析的结果，所述治疗使用可选的地加瑞克(240/80mg)和亮丙立德(7.5mg)治疗。
方法：
招募患有组织学证实的前列腺腺癌的患者(所有分期)，对于所述患者需要雄激素阻断治疗。610名患者(平均年龄72岁，中位PSA 19.0ng/mL)随机分成三种用药方案中的一种：地加瑞克s.c.240mg 1个月(初次剂量)紧接着每月一次160mg(n＝202)或80mg(n＝207)的维持剂量，或每月一次肌内注射亮丙立德长效制剂7.5mg(n＝201)。接受亮丙立德的患者还可接受用于临床突发保护的比卡鲁胺。
S-AIP分析：
在多个时间点处在每个患者中通过取血样并且分析S-ALP来测量S-ALP水平。使用基于对硝基苯磷酸盐AMP缓冲法的标准化的比色测定法测量S-ALP水平。S-ALP的正常范围是44-147IU/L。在非转移性患者中的S-ALP值作为对照。使用治疗和天数作为因子，基线值作为协变量的ANOVA分析来确定第364天时的治疗间差异。治疗和天数作为因子，基线值作为协变量的重复测量分析(合并了从第112天的所有时间点)用来评估从第112天至第364天的治疗间差异。
结果：
在晚期前列腺患者中地加瑞克240/80mg和亮丙立德7.5mg组的S-ALP分析结果显示在表2和图1中。基线特征在组间是十分均衡的。在基线处大概一半患者具有局部晚期(29.2％)或转移性(20.5％)疾病，并且总体上，平均年龄为72岁，中位睾酮为39.3ng/mL，PSA为19.0ng/mL。
在局限性疾病中，不论哪个治疗组(亮丙立德或地加瑞克)，在研究期内S-ALP水平显示出在正常范围内的小而逐渐的增加。类似地，在局部晚期疾病中，在两个治疗组中在研究结束时观察到小量的增加。表2显示无论哪种治疗，在转移期患者中基线S-ALP水平很高，并且甚至在Hb＜130g/L的患者中更高。然而，在两组的初始峰后，如先前对激素治疗所述的那样，使用地加瑞克80mg和亮丙立德两者，S-ALP水平被抑制至基线以下，尽管使用地加瑞克更显著一些。S-ALP中的初始增加(峰)与增加的骨中活动性有关，并且转移期患者在所有对骨骼转移有作用的治疗开始时均经历S-ALP的激增。这是一个被较好地阐明的现象，并且完全不依赖于睾酮激增。
图1比较了使用地加瑞克(240/80mg)和亮丙立德(7.5mg)治疗对于局限性、局部晚期和转移性群体，S-ALP水平基线的平均变化随时间的变化。这些结果清晰地说明使用地加瑞克长期抑制S-ALP。在经治疗的患有前列腺癌的受试者中基线S-ALP水平的降低表明对治疗的阳性反应，例如通过减少骨骼转移活动。相反，S-ALP的增加表明增加的转移活动。图1显示地加瑞克治疗显著地减少S-ALP(在初始的和预期的激增后)，然后在研究持续期间保持所述减少。更显著地，使用亮丙立德，在研究后期S-ALP升高，表明转移活动的恢复。使用地加瑞克直至明显更晚时间时才观察到此恢复(图3)。因此，图1表明地加瑞克能够较长期地减少骨骼转移的水平(或至少保持不增加的同一水平)。相反，与地加瑞克相比，亮丙立德短期不太有效，并且长期更不有效。对于240/160mg剂量的地加瑞克获得相似的结果。
当与转移性疾病总体比较时，在患有转移性疾病且血红蛋白(Hb)含量Hb＜130g/L的患者中此作用进一步增强(参见表2，和图2)。骨转移影响骨髓，并且具有骨转移的患者可变为贫血。具有骨转移的患者中低于正常的Hb指示较高程度的转移(换言之，指示更严重的疾病)。表2和图2证明在此患有更严重的疾病的亚群中，地加瑞克对S-ALP的长期抑制甚至更有效。
在基线PSA≤50ng/mL的患者组中，在两个治疗组中观察到S-ALP水平随时间小幅增加的大趋势。然而，在基线PSA≥50ng/mL的患者中看到不同的趋势。表2(第二部分)比较了使用地加瑞克(240/80mg)和亮丙立德(7.5mg)治疗，基线PSA(＜10ng/mL)，(10-20ng/mL)，(20-50ng/mL)，(＞50ng/mL)群体的S-ALP值(IU/L)。在基线PSA≥50ng/mL的患者中看到如图1中所述的相同模式的S-ALP反应(参见图4和表2，第二部分)。使用亮丙立德不能保持初始的降低，研究结束(例如，在第364天)时其水平在基线上方结束，反映了这些患者中的骨损害。相反，使用地加瑞克(240/80mg治疗方案)在整个研究期间保持这些初始的ALP水平降低。这些结果表明地加瑞克在基线PSA≥50ng/mL的前列腺癌受试者(患者)的治疗中是特别有效的。
表2.使用地加瑞克(240/80mg/和亮丙立德(7.5mg)治疗，对于局限性、 局部晚期、转移性群体、和转移性(Hb＜130g/L)亚群的S-ALP值(IU/L)。
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表2的部分(a)显示使用地加瑞克(240/80mg)和亮丙立德(7.5mg)治疗，对于局限性、局部晚期、转移性群体、和转移性(Hb＜130g/L)亚群的S-ALP值(IU/L)。
表2的部分(b)显示使用地加瑞克(240/80mg)和亮丙立德(7.5mg)治疗，基线PSA(＜10ng/mL)，(10-20ng/mL)，(20-50ng/mL)，(＞50ng/mL)群体的S-ALP值(IU/L)。
结论：
使用地加瑞克，患有转移性疾病的患者和/或在基线处PSA水平≥50ng/mL的那些患者比使用亮丙立德经历更大的S-ALP水平降低。更显著地，使用亮丙立德，在研究后期S-ALP升高(或恢复至基线水平)，表明转移活性的恢复，而使用地加瑞克(240/80mg)直至更晚时间时才观察到此恢复。与此发现相一致的是下面的观察结果，即，地加瑞克组中的患者在以年为单位的治疗后期不显示治疗失败的迹象，如在第364天时显著较低的ALP水平所指示。最后，当与转移性疾病总体比较时，在患有转移性疾病且显示Hb＜130g/L的血红蛋含量的患者中此作用进一步增强。因此这些结果表明与亮丙立德相比，地加瑞克可以能够较好地减少和/或维持骨骼转移的水平。
实施例2：与亮丙立德相比使用地加瑞克治疗的前列腺癌患者中的PSA 异常
本实施例提供另外的来自III期临床试验CS21(在本文中说明)的PSA水平分析，该临床试验检验了地加瑞克与亮丙立德相比在12个月的前列腺癌治疗中的有效性和安全性。具体地，称为PSA异常(PSA failure)的次要终点的分析揭示了与亮丙立德治疗相比，地加瑞克治疗的令人惊奇的有利作用，特别是对于患有转移期前列腺癌的患者。
前列腺特异性抗原(PSA)是在前列腺癌诊断中常用的标志物，并且近年来还已经用来监测对治疗的反应以及疾病复发和进展(Fleming等(2006)Nat.Clin.Pract.Oncol.(自然临床诊疗：肿瘤学)3：658-67；Lilja，等(2008)Nat.Rev.Cancer(自然评论：癌症)8：268-78)。通常较高水平的PSA与前列腺癌的较严重形式相关，转移期前列腺癌与最高水平的PSA(例如，＞50ngv/mL)相关。相应地，处于前列腺癌治疗的患者中的PSA水平升高与治疗的有效性不全或无效相关。
对此分析，PSA异常(次要终点)被定义为与最低值相比两次连续的50％和≥5ng/mL的PSA增加。至PSA异常的时间被定义为从首次用药至对间隔至少两周的两个连续时刻测量记录到血清PSA从最低值增加≥50％且≥5ng/mL时的天数。第二个时刻是满足标准的时间点。也通过疾病期和基线PSA水平分析PSA异常率，在这些分析中，焦点集中于地加瑞克240/80mg与亮丙立德7.5mg的比较，因为这是目前被FDA批准用于治疗晚期前列腺癌的地加瑞克剂量。
与其他两个治疗组相比，在地加瑞克240/80mg组中PSA异常的发生率较低。对于地加瑞克240/80mg组至第364天时完成研究而未经历PSA异常的可能性最高(91.1％；95％CI：85.9-94.5)。对于亮丙立德7.5mg观察到的第364天可能性为85.9％(95％CI：79.9-90.2)。
PSA异常-基线疾病期
在所有治疗组中，在患有晚期疾病的患者中较频繁地发生PSA异常；大多数PSA异常发生在基线处患有转移性疾病的患者中(图5)。在此亚组患者中，与亮丙立德相比，在地加瑞克240/80mg治疗期间观察到较小比例的PSA异常(21.6％相对于36.2％；p＝0.1559)。这些结果表明如通过PSA异常的减小的发生率所测量，地加瑞克提供对转移期前列腺癌的有效治疗。
PSA异常-基线PSA水平
在所有治疗组中，在具有较高基线PSA水平的患者中较频繁地发生PSA异常；大多数PSA异常发生在基线PSA＞50ng/mL的患者中(图6)。在此亚组患者中，与亮丙立德相比，在地加瑞克240/80mg治疗期间观察到较小比例的PSA异常(29.2％相对于40.0％；p＝0.10)。类似地，在地加瑞克治疗期间较少的具有基线PSA 20-50ng/mL的患者发生PSA异常。因此，这些结果表明，如＞50ng/mL的基线PSA水平所反映，如通过患有晚期前列腺癌的受试者中PSA异常的减小的发生率所测量，地加瑞克提供有效的治疗。
实施例3：地加瑞克用于治疗前列腺癌的临床研究
在此实施例中，进行开放标记的、多中心、随机、平行组研究以调查地加瑞克1月用药方案的有效性和安全性。两个地加瑞克治疗组中的患者接受处于约40mg/mL的浓度的240mg的地加瑞克起始剂量，紧接着两个不同的一月一次的用药方案，160mg(约40mg/mL)和80mg(约20mg/mL)。这些地加瑞克用药方案与7.5mg的亮丙立德在需要雄激素阻断治疗的前列腺癌患者中进行比较。
该研究还调查了作为在12个月的治疗期间睾酮抑制≤0.5ng/mL的患者的比例评价的，关于达到并将睾酮抑制维持在去势水平，地加瑞克是否是安全的和有效的。该研究评估了与亮丙立德7.5mg相比较，使用地加瑞克用药方案治疗的第一个28天期间睾酮和前列腺特异性抗原(PSA)的血清水平。该研究进一步比较了使用地加瑞克用药方案与采用亮丙立德7.5mg的治疗相比的安全性和耐受性，并且进一步比较了地加瑞克用药方案与亮丙立德7.5mg相比睾酮、黄体生成素(LH)、卵泡雌激素(FSH)、和PSA反应。该研究进一步比较了地加瑞克用药方案与亮丙立德7.5mg相比治疗期间的患者报告结局(patient reported outcome)(生活质量因素和热潮红)。该研究还评价了所调查的地加瑞克用药方案的药代动力学。最后，该研究检验了使用地加瑞克治疗对患有不同分期的癌症的患者的作用。
研究设计
总计620名患者以1∶1∶1被随机分至三个治疗组之一中。其中，610名患者(平均年龄72岁，中位PSA 19.0ng/mL)施用了地加瑞克。10名随机分配的患者在用药前从研究中退出。
两个治疗组中的患者在第0天接受浓度为40mg/mL的240mg地加瑞克起始剂量(240@40)，该起始剂量作为每次120mg的两次等量皮下(s.c.)注射施用。之后，患者接受每28天皮下施用的12次另外的浓度为20mg/mL的80mg(80@20：地加瑞克240/80mg组)或浓度为40mg/mL的160mg(160@40：地加瑞克240/160mg组)的单次皮下地加瑞克剂量。在第三个治疗组中，患者在第0天和每28天接受作为单次肌内(i.m.)注射施用的亮丙立德7.5m的积极治疗。对于接受亮丙立德7.5mg治疗的患者，根据研究人员的判断，可给予比卡鲁胺作为临床突发防护。
根据地理区域(中东欧，西欧和美洲)和体重(＜90kg和≥90kg)对患者分层。
地加瑞克240/160mg组
此组在第0天接受浓度为40mg/mL的240mg初次剂量(240@40)。此起始剂量作为每次120mg的两次等量皮下(s.c.)注射施用。然后此组接受12次浓度为40mg/mL的160mg(160@40)的维持剂量，其作为每28天的地加瑞克的单次皮下剂量给予。
地加瑞克240/80mg组
此组在第0天接受浓度为40mg/mL的240mg初次剂量(240@40)。此起始剂量作为每次120mg的两次等量皮下(s.c.)注射施用。然后此组接受12次浓度为20mg/mL的80mg(80@40)的维持剂量，其作为每28天的地加瑞克的单次皮下剂量给予。
亮丙立德7.5mg组
此组接受参考治疗亮丙立德7.5mg。此治疗作为单次肌内(i.m.)注射施用，在第0天开始每28天一次。这些治疗方案概述在下表3中。
表3.治疗方法
Figure BPA00001195282300251
患者持续地进行监测，并且以每月一次的间隔门诊就诊直至1年。在每次施用研究药物后对患者临床观察至少1小时。对完成研究并满足适当标准的患者提供机会以接受长期治疗并且在延伸研究中提供支持。
筛查总计807名患者，并且将620名患者以1∶1∶1随机分成3个治疗组：地加瑞克240/160mg，地加瑞克240/80mg和亮丙立德7.5mg。在随机分配的620名患者中，610名患者实际接受了研究药物治疗，在地加瑞克240/160mg，地加瑞克240/80mg和亮丙立德7.5mg治疗组中分别包括202，207和201名患者。总计504名患者完成了研究。
诊断和研究纳入标准
年龄18岁以上，具有组织学证实(Gleason分级)的前列腺腺癌(所有分期)的男性有资格入选，所述男性有雄激素阻断治疗的指征(除新辅助激素治疗以外)。在进行任何研究相关活动之前获得签字的知情同意书。在筛查时患者应该具有＞1.5ng/mL的基线睾酮水平和≥2ng/mL的PSA水平。在已经经历具有根治目的的前列腺切除术或放疗后PSA升高的患者可包含在本研究中。患者需要具有≤2的ECOG评分和至少12个月的预期寿命。前列腺癌的既往的或目前的激素管理(手术阉割或其他激素操作，例如GnRH激动剂，GnRH拮抗剂，抗雄激素或雌激素)导致从研究中被排除。然而，在经历带有根治目的的前列腺切除术或放疗的患者中，接受最长持续时间为6个月的新辅助激素治疗，条件是此治疗在筛查访视前已结束至少6个月。与5-α-还原酶抑制剂的同期治疗也导致从研究中被排除。排除是根治性治疗(即，根治性前列腺切除术或放疗)的候选者的患者。具有严重超敏反应史或由研究人员判断可能影响研究结论的临床上明显的病症(前列腺癌以外的)的患者不被入选进入研究。具有显著的QT/QTcF间期基线延长(＞450毫秒)的患者或已经使用可能延长QT/QTcF间期的伴随药物的患者或具有尖端扭转型室性心律失常(Torsade de Pointes ventriculararrhythmias)的其他危险因素史的患者被排除。在筛查访视时具有较高的血清ALT或总胆红素水平在正常范围的上限水平以上的患者或患有已知或可疑的肝脏、症状性胆道疾病的患者也被排除。如果患者对研究的产品的任意组分具有已知的超敏性则其也被排除。另外，在最近5年内患有任意形式的癌症(除前列腺癌和手术切除的皮肤基底细胞或鳞状上皮细胞癌以外)的患者，被排除在研究之外。具有精神上无行为能力(mental incapacity)或不能充分理解或合作的语言障碍的患者也不具备参与本研究的资格。在筛查访视之前28天内不应施用其他的研究药物。
治疗持续时间
地加瑞克治疗组中的患者在第0天接受240@40的初次剂量和每28天的160@40(地加瑞克240/160mg组)或80@20(地加瑞克240/80mg组)的12次维持剂量。地加瑞克的施用在第0天，第28天(±2天)时和之后每28天(±7天)进行直至研究访视结束时，即，第364天(±7天)。对完成研究并满足适当标准的患者提供机会以接受长期治疗并且在延伸研究中提供支持。
参考治疗组中的患者在第0天和之后每28天接受亮丙立德7.5mg的治疗，共12次维持剂量。完成研究的患者总共接受13次剂量。完成研究并满足适当的标准的患者在继续研究中转换为地加瑞克治疗。这些患者随机分配为地加瑞克治疗240/80mg或240/160mg。在研究的第0天，在研究CS21中先前用亮丙立德7.5mg治疗的患者接受240mg(40mg/mL)的地加瑞克起始剂量，之后每月一次80mg(20mg/mL)或160mg(40mg/mL)的维持剂量。
比较组中的患者使用用于肌内(i.m.)注射的预充亮丙立德7.5mg的双室注射器治疗。患者在第0天和随后的每28天接受亮丙立德7.5mg，其作为单次肌内注射施用。根据研究人员的判断，可给予比卡鲁胺作为临床突发防护。
评价有效性的标准
在本发明的一个方面，该组合物(或药物)可以用于治疗，其中受试者至治疗的第28天时具有至少95％的可能性维持小于或等于0.5ng/ml的治疗性低血清睾酮水平，例如，其中受试者从治疗的第28天至第364天具有至少95％的可能性维持小于或等于0.5ng/ml的治疗性低血清睾酮水平。
该组合物(或药物)可以用于治疗，其中受试者至治疗的第28天时具有至少60％的前列腺特异性抗原(PSA)减少(例如，至少75％减少)。该组合物(或药物)可以用于这样的治疗，其在治疗期间具有至少80％的可能性维持小于5mg/ml的前列腺特异性抗原(PSA)水平。
主要有效性终点是从第28天至第364天维持≤0.5ng/mL的睾酮水平的概率。
次要有效性终点是：在治疗的前2周期间具有睾酮激增的患者的比例；在第3天时睾酮水平≤0.5ng/mL的患者的比例；至第28天PSA离基线的变化百分数；从第56天至第364天睾酮≤0.5ng/mL的概率；在整个研究期间血清睾酮，LH，FSH和PSA水平随时间的变化；至PSA异常的时间，PSA异常定义为与最低值相比两次连续的50％、和至少5ng/mL的增加；在第一个月内的地加瑞克浓度和第308天和第336天时的最低水平；与第252天时的睾酮水平相比，在第255天和/或第259天时睾酮增加的频率和大小；在研究访视的第0，28，84和168天以及结束时的生活质量；所经历的热潮红的频率和强度(从研究开始至研究访视结束每天评分一次)。另外，加入两个另外的次要终点：从第28天至第364天充分的睾酮反应的概率(如果在第28天之前患者具有一次＞1.0ng/mL的睾酮值或两次连续的＞0.5ng/mL的睾酮值，则其被认为具有不充分的睾酮反应)；和至第14天PSA离基线的变化百分数。
评价安全性的标准
用于此研究的安全性变量对于下列各项进行评估：不良事件(AEs)的频率和严重性；存在实验室参数的临床上显著的变化(临床化学，血液学和尿分析)；心电图(ECGs)和生命体征的变化；体格检查检测到的变化；和体重。
在筛查和研究访视结束时测量体重。在筛查时测量身高(不穿鞋)。身体质量指数(BMI)定义为个体的体重除以其身高的平方。在医学中普遍使用的公式产生kg/m2的测量单位。身体质量指数可以使用本领域已知的任一公式准确地计算。
统计学方法
使用统计分析软件SASTM 9或更高版进行所有统计分析，并计算概要统计学(summary statistics)。用于分析的各群体为：
意向处理(intention-to-treat)(ITT)分析组包括接受至少一个剂量的地加瑞克的所有随机患者。
每个方案(per protocol)(PP分析组)包括所有的没有任何重大违反方案(major protocol violation)的ITT分析组。
安全性群体与ITT分析组等同，因此所有安全性分析在ITT分析组上进行。
对于ITT和PP分析组分析主要有效性终点，ITT分析组被认为是主要的。使用Kaplan Meier方法分析主要有效性终点。对于三个治疗组中的各组，通过存活函数的对数-对数变换计算具有95％置信区间(CI)的睾酮反应率。使用采用合并标准差通过正态近似计算的97.5％CI评估地加瑞克治疗组和亮丙立德7.5mg之间的差异。
为了评价地加瑞克的有效性，检验两种假设：
(1)食品和药品管理局(FDA)标准是确定对于从第28天至第364天睾酮≤0.5ng/mL的累积概率的95％置信区间(CI)的下限是否不低于90％。
(2)欧洲药品管理局(EMEA)标准是确定关于从第28天至第364天睾酮≤0.5ng/mL的累积概率，地加瑞克是否不比亮丙立德7.5mg差。治疗之间(地加瑞克与亮丙立德7.5mg相比)差异的非劣效性限值为-10百分点。
除非另外说明，对ITT和PP分析组分析所有次要有效性终点。使用Fisher’s精确检验分析治疗的前2周期间具有睾酮激增的患者的比例。Fisher’s精确检验还用来分析在第3天时睾酮水平≤0.5ng/mL的患者的比例。通过Wilcoxon检验分析至第28天终点PSA离基线的变化百分数。对于Fisher’s精确检验和Wilcoxon检验两者，通过治疗组、地理区域、体重层(＜90kg，≥90kg)和对于亮丙立德7.5mg亚组制作独立的数据表达。
通过Kaplan-Meier方法分析次要终点、从第56天至第364天睾酮≤0.5ng/mL的概率、至PSA异常的时间、和从第28天至第364天充分的睾酮反应的概率。
有效性结果
此研究的主要目的是证明地加瑞克在达到和将睾酮抑制维持在阻断水平中的有效性，该有效性评价为在12个月的治疗期间睾酮抑制≤0.5ng/mL的患者的比例。
结果显示以240/80mg用药方案递送的地加瑞克产生快速的和有效的睾酮水平抑制，在治疗的整个364天期间均保持低水平(图7)。
对于地加瑞克240/160mg，地加瑞克240/80mg和亮丙立德7.5mg组，从第28天至第364天睾酮≤0.5ng/mL的概率的Kaplan-Meier估计值分别为98.3％，97.2％和96.4％。对于所有三个治疗组，95％CI的下限在预定的90％阈值之上。关于从第28天至第364天睾酮≤0.5ng/mL的概率，证明用地加瑞克治疗不比亮丙立德7.5mg治疗差。对于两个地加瑞克治疗组，对于与亮丙立德7.5mg组比较的概率差异的总97.5％CI大于-10百分点的非劣效性限值。因此，该研究满足FDA和EMEA的有效性标准。
主要有效性终点的结果的稳健性得到了观察的个例分析的支持，所述个例分析产生了从第28天至第364天睾酮≤0.5ng/mL的患者的总比例的相似估计值，对于地加瑞克240/160mg，地加瑞克240/80mg和亮丙立德7.5mg组该估计值分别为98.2％，97.0％和96.0％。主要分析的发现进一步得到了从第56天至第364天睾酮≤0.5ng/mL的概率的次要有效性分析的支持。
如所期望的，与合并的地加瑞克组(0.2％：1名患者)相比，在治疗的前两周期间，在亮丙立德7.5mg组中有明显较高比例(80.1％)的患者具有睾酮激增(离基线增加≥15％)(p＜0.0001，Fisher’s精确检验)。用地加瑞克治疗的该患者可以被认为是一种假象，因为该患者在基线处具有很低的睾酮(0.0065ng/mL)，因此从这样低的基线值的激增是不显著的。相反，96％的接受地加瑞克的患者在第3天时显示出睾酮抑制，与其相比在亮丙立德7.5mg组中没有患者显示出睾酮抑制(p＜0.0001，Fisher’s精确检验)。如图7和8中所示，地加瑞克240/80mg用药方案迅速地和有效地抑制睾酮水平，而亮丙立德7.5mg的作用是更为渐进地，并且仅在初始的睾酮激增后发生。
如图9中所示，与采用亮丙立德7.5mg的治疗相比，地加瑞克240/80mg用药方案还产生更迅速和有效的PSA水平的减少。对于用地加瑞克治疗的患者，观察到PSA水平的迅速减少。相反，在亮丙立德7.5mg组中的PSA水平在治疗的第一周期间达到平台，然后指数地降低至抑制的水平。与亮丙立德7.5mg患者相比，对于地加瑞克患者在第14天和第28天时观察到中位PSA水平离基线的显著较大的减少(p＜0.0001，Wilcoxon检验)。来自合并的地加瑞克组的PSA概率的观察结果小于来自亮丙立德7.5mg组的观察结果，该概率在第14天(0.82)时稍高于第28天(0.70)。完成研究而没有发生PSA异常的概率在地加瑞克240/80组(91.2％)中最高，地加瑞克240/160mg和亮丙立德7.5mg两组(～85.8％)稍低，尽管此差异不是统计学显著的。
在开始治疗时，对亮丙立德7.5mg组中的22名患者给予作为每个方案的抗雄激素治疗，以用于突发保护。与不接受抗雄激素治疗的亮丙立德7.5mg组中的那些患者相比，这些患者的PSA数据显示在第14天(61.7％减少)和第28天(89.1％)时较大的离基线的中位变化百分数，在不接受抗雄激素治疗的亮丙立德7.5mg组中在第14天和第28天时的减少百分数分别为15.3％和61.7％。应该注意，在亮丙立德加抗雄激素患者中的PSA水平的中位变化百分数类似于用地加瑞克治疗的患者，由此证实在治疗开始时在抑制PSA方面地加瑞克比常规的GnRH激动剂治疗更有效。地加瑞克不需要作为突发预防的附加的同期药物治疗，240mg的起始剂量就具有与GnRH激动剂加抗雄激素的组合相似的对PSA水平的作用。
LH的血清水平随时间变化的曲线与对睾酮所观察到的变化曲线相似。在施用地加瑞克后，ITT分析组的中位LH水平迅速降低，并且在第1天时为＜0.7IU/L，从基线减少大概88％。对于两个地加瑞克治疗组，中位LH水平至第364天研究结束时仍然保持为被抑制的。相反，对于亮丙立德7.5mg组中的患者观察到中位LH水平的激增，其在第1天达到31.0IU/L的峰值(从基线增加＞400％)，然后在第56天时指数地降低至0.035IU/L并且保持在该水平直至第364天(参见图10)。
在用地加瑞克治疗的患者中还观察到FSH水平的迅速降低。地加瑞克的施用导致在第7天时中位FSH水平降低至≤1.5IU/L，从基线减少＞80％。对于两个地加瑞克治疗组，中位FSH水平至第364天研究结束时仍然保持为被抑制的。对于亮丙立德7.5mg组中的患者，存在与对LH水平所观察到的类似的FSH水平的初始激增，其在第1天达到22.5IU/L的峰值(从基线增加146％)，然后在第14天时指数地降低至2.0IU/L。随后中位FSH在第56天左右增加至大概4.40IU/L的平台，并保持在该平台处直至第364天(参见图11)。
地加瑞克的药代动力学曲线是GnRH拮抗剂的特征，睾酮、LH和FSH的血清水平迅速被抑制。相反，对于亮丙立德7.5mg组中的患者，睾酮、LH和FSH的血清水平在治疗的第一周内迅速地增加，然后回落至抑制的水平(参见图7，8，10和11)。
安全性结果
通过观察到的和报道的治疗-紧急不良事件(treatment-emergent AE)评价安全性和耐受性，包括注射部位反应，血液学，临床化学和尿分析实验室参数，生命体征/临床观察，和体重测量值以及体格检查，ECG和同期药物治疗。
对于包括在ITT分析组中的所有患者评价安全性参数，所述患者包括所有610名随机分配的接受至少一个剂量的研究药物的患者。
Figure IPA00001195281800011

Claims (32)

1.一种包含地加瑞克的组合物，所述组合物用于治疗受试者中的转移期前列腺癌。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述受试者具有约150IU/L以上，例如约160IU/L以上的(治疗前)基线血清碱性磷酸酶(S-ALP)水平。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述受试者具有200IU/L以上的基线血清碱性磷酸酶(S-ALP)水平。
4.根据任意一项在先权利要求所述的组合物，其中在治疗的约第60天和第364天之间的期间，所述受试者表现出低于所述基线(S-ALP)至少50IU/L以上的血清碱性磷酸酶(S-ALP)水平的减少。
5.根据任意一项在先权利要求所述的组合物，其中在治疗的第364天和第450天之间的期间，所述受试者表现出低于所述基线(S-ALP)水平约50IU/L以上的减少。
6.根据任意一项在先权利要求所述的组合物，其中在治疗的第112天和第364天之间的期间，所述受试者表现出低于所述基线(S-ALP)水平约90IU/L以上的减少。
7.根据任意一项在先权利要求所述的组合物，其中所述受试者具有130g/L以下的血红蛋白(Hb)水平。
8.根据任意一项在先权利要求所述的组合物，其中所述受试者具有300IU/L以上的基线血清碱性磷酸酶(S-ALP)水平。
9.根据权利要求6和7中任一项所述的组合物，其中在第112天和第364天之间的期间，所述受试者表现出低于所述基线(S-ALP)水平约160IU/L以上的减少。
10.根据任意一项在先权利要求所述的组合物，其中所述受试者具有大于或等于50ng/mL的前列腺特异性雄激素(PSA)水平。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中在第112天和第364天之间的期间，所述受试者表现出低于所述基线(S-ALP)水平约60IU/L以上的减少。
12.根据任意一项在先权利要求所述的组合物，所述组合物用于以160-320mg地加瑞克的初次剂量；和之后每20-36天一次以60-160mg的维持剂量施用。
13.根据任意一项在先权利要求所述的组合物，所述组合物用于以约240mg地加瑞克的初次剂量；和每治疗约28天一次以约80mg地加瑞克的维持剂量施用。
14.根据任意一项在先权利要求所述的组合物，其中所述受试者至治疗的第28天时具有至少95％的可能性维持小于或等于0.5ng/ml的治疗性低血清睾酮水平。
15.根据任意一项在先权利要求所述的组合物，其中所述受试者从治疗的第28天至第365天具有至少95％的可能性维持小于或等于0.5ng/ml的治疗性低血清睾酮水平。
16.根据任意一项在先权利要求所述的组合物，其中所述受试者至治疗的第14天时具有至少60％的前列腺特异性抗原(PSA)的减少；诸如至治疗的第28天时具有至少75％的前列腺特异性抗原(PSA)的减少。
17.根据任意一项在先权利要求所述的组合物，所述组合物用于治疗，在治疗期间具有至少80％的可能性维持小于5ng/ml的前列腺特异性抗原(PSA)水平。
18.一种包含地加瑞克的组合物，所述组合物用于治疗具有大于或等于50ng/mL的前列腺特异性雄激素(PSA)水平的受试者中的前列腺癌。
19.根据权利要求18所述的组合物，其中所述受试者具有150IU/L以上的基线血清碱性磷酸酶(S-ALP)水平，例如其中所述受试者具有160IU/L以上的基线血清碱性磷酸酶(S-ALP)水平。
20.根据权利要求18或19所述的组合物，其中所述受试者在第112天和第364天之间的期间具有约60IU/L以上的血清碱性磷酸酶(S-ALP)水平的负基线改变。
21.根据权利要求18-20任一项所述的组合物，其中所述受试者具有130g/L以下的血红蛋白(Hb)水平。
22.一种包含地加瑞克的组合物，所述组合物用于延缓或预防受试者中局限性或局部晚期前列腺癌至转移期前列腺癌的进展。
23.根据权利要求22所述的组合物，其中所述受试者具有10-50ng/mL的前列腺特异性雄激素(PSA)水平。
24.根据权利要求22或权利要求23所述的组合物，其中所述受试者具有20-50ng/mL的前列腺特异性雄激素(PSA)水平。
25.根据权利要求22-24任一项所述的组合物，其中所述受试者具有44-147IU/L的血清碱性磷酸酶(S-ALP)水平。
26.根据权利要求22-24任一项所述的组合物，其中所述受试者具有小于160IU/L的血清碱性磷酸酶(S-ALP)水平。
27.根据权利要求26所述的组合物，其中所述受试者具有50-160IU/L的血清碱性磷酸酶(S-ALP)水平。
28.根据权利要求18-27任一项所述的组合物，所述组合物用于以160-320mg地加瑞克的初次剂量；和之后每20-36天一次以60-160mg的维持剂量施用。
29.地加瑞克在制备用于治疗受试者中的转移性前列腺癌的药物中的应用，所述治疗包括以160-320mg地加瑞克的初次剂量；和之后每20-36天一次以60-160mg的维持剂量的施用。
30.地加瑞克在制备用于延缓或预防受试者中局限性或局部晚期前列腺癌至转移期前列腺癌的进展的药物中的应用，所述治疗包括以160-320mg地加瑞克的初次剂量；和之后每20-36天一次以60-160mg的维持剂量的施用。
31.根据权利要求29或30所述的应用，其中所述治疗包括以约240mg地加瑞克的初次剂量；和之后每约28天一次以约80mg地加瑞克的维持剂量的施用。
32.一种治疗受试者中的转移期前列腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用160-320mg地加瑞克的初次剂量；和之后每20-36天一次向所述受试者施用60-160mg地加瑞克的维持剂量；诸如，向所述受试者施用约240mg地加瑞克的初次剂量；和之后每约28天一次向所述受试者施用约80mg地加瑞克的维持剂量。
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