CN116407494A - 一种醋酸地加瑞克注射液及其制备方法、用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及具体涉及一种醋酸地加瑞克注射液及其制备方法、用途，所述醋酸地加瑞克注射液包括醋酸地加瑞克脂质体粉针和复溶溶剂，本发明通过脂质体技术解决了醋酸地加瑞克在水中容易降解的问题，提高了醋酸地加瑞克注射液的稳定性，临床应用效果显著，适合进一步大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种醋酸地加瑞克注射液及其制备方法、用途，更具体涉及一种用于治疗前列腺癌的醋酸地加瑞克注射液及其制备方法。
背景技术
随着生活水平的提高，尤其高脂、高糖饮食摄入的增加，我国的前列腺癌发病率有逐渐增高的趋势。目前已经确定的前列腺癌的危险因素包括年龄以及遗传等。前列腺癌患者多为老年男性，一般随着年龄增长，前列腺癌的发病率不断提高，如果直系亲属有前列腺癌病史，其后代发生前列腺癌的危险性增加，这也说明该类疾病具有遗传倾向。
醋酸地加瑞克(商品名：Firmagon)由丹麦Ferring公司研制开发，于2008年12月24日获美国FDA批准上市的一种新型治疗晚期前列腺癌的药物，醋酸地加瑞克主要通过促性腺激素拮抗的作用，从而达到治疗前列腺癌的效果，使用之后对于前列腺癌手术后的患者能够降低患者复发、转移的概率，晚期的患者给予该药物，能够延长患者的生存期，在临床中已经初步探索和其他药物的联合使用。
原研注射用醋酸地加瑞克是由活性成分地加瑞克和辅料甘露醇经冷冻干燥制得的，给药周期为28天。Ferring公司申请的专利CN104334182中提及地加瑞克具有自聚集能力，最终会形成凝胶水溶液，自聚集使该化合物在皮下或肌肉内注射时在原位形成贮存制剂，根据剂量可持续释放数月。
醋酸地加瑞克是一种短肽，在水中容易降解，需要-20℃下冷冻干燥、避光保存，且随着放置时间的延长其杂质含量增加，目前技术均为将醋酸地加瑞克做成冻干粉制剂。中国专利201110137243.6公开了一种醋酸地加瑞克冻干粉针剂及其制备方法，由醋酸地加瑞克、甘露醇和醋酸钠组成，但是制备的醋酸地加瑞克冻干粉针剂有关物质含量略高，在运输、贮存过程中容易分解产生杂质，影响药品质量。
中国专利201610117207.6公开了一种注射用醋酸地加瑞克冻干组合物及其制备方法，由活性成分醋酸地加瑞克和右旋糖酐70组成，然而右旋糖酐70会有一定的过敏等副作用，发生过敏的反应发生几率约0.03～4.7％，右旋糖酐70的添加无疑减少了受众人群。
发明内容
鉴于以上技术缺陷，为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种稳定性高的醋酸地加瑞克注射液，解决了醋酸地加瑞克在水中容易降解，需要-20℃下冷冻干燥、避光保存，且随着放置时间的延长其杂质含量会增加的问题。
具体而言，本发明的技术方案如下：
本发明提供了一种醋酸地加瑞克注射液，所述醋酸地加瑞克注射液包括：醋酸地加瑞克脂质体粉针、复溶溶剂；
其中，所述醋酸地加瑞克脂质体的制备方法为：
将二硬脂酰磷脂酰胆碱和胆固醇溶于有机溶剂，置于茄形瓶内，减压旋蒸至剩余液体为原有液体体积的1/2，加入碘化钾，继续减压旋蒸，除去溶剂，得到磷脂膜，加入溶有醋酸地加瑞克的缓冲溶液A，水化，超声，洗涤，过滤，干燥，得到醋酸地加瑞克脂质体粉针。
其中，所述复溶溶剂包括缓冲溶液B、等渗调节剂、注射用水。
可以根据临床需要现配现用；也可进行复溶备存，需要时使用。
在多个实施例中，以重量比计算，所述二硬脂酰磷脂酰胆碱：胆固醇：碘化钾：醋酸地加瑞克＝1-3：0.5-1.5：0.05-0.2：1；
在一个较优的实施例中，所述二硬脂酰磷脂酰胆碱：胆固醇：碘化钾：醋酸地加瑞克＝2：1：0.1：1。
在多个实施例中，所述有机溶剂选自乙醇、正丁醇、异丙醇、三氯甲烷中的至少一种；
在一个较优的实施例中，所述有机溶剂为正丁醇。
在多个实施例中，所述缓冲溶液A为磷酸盐缓冲溶液、柠檬酸盐缓冲溶液、枸橼酸盐缓冲溶液中的一种；
在一个较优的实施例中，所述缓冲溶液A为枸橼酸盐缓冲溶液。
在多个实施例中，所述缓冲溶液A的pH范围是5.2～7.2；
在一个较优的实施例中，所述缓冲溶液A的pH＝6.2。
在多个实施例中，所述缓冲溶液B为醋酸-醋酸钠缓冲剂、枸橼酸-枸橼酸钠缓冲剂、酒石酸-酒石酸钠缓冲剂、碳酸钠缓冲剂中的一种；
在一个较优的实施例中，所述缓冲剂B为碳酸钠缓冲剂。
在多个实施例中，所述等渗调节剂为氯化钠、葡萄糖、甘油中的一种；
在一个较优的实施例中，所述等渗调节剂为氯化钠。
在多个实施例中，所述缓冲溶液B调节复溶溶剂的pH范围是6.0～8.0；
在一个较优的实施例中，所述缓冲溶液B调节复溶溶剂的pH＝7.4。
根据权利要求1所述的醋酸地加瑞克注射液，其特征在于，所述减压旋蒸的水浴温度为35℃～50℃；
优选的，所述减压旋蒸的水浴温度为42℃。
本发明技术方案所述的醋酸地加瑞克注射液在制备治疗前列癌中的用途。所述的前列癌包括腺癌(腺泡腺癌)、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明利用脂质体技术，将醋酸地加瑞克进行包封，解决了醋酸地加瑞克在水中容易降解，需要-20℃下冷冻干燥、避光保存，且随着放置时间的延长其含量会降低的问题，提高了醋酸地加瑞克注射液的稳定性，可以改变现配现用的使用方式。
本发明优选脂质体载体及其比例，提高了醋酸地加瑞克脂质体的载药量和包封率，降低其渗漏率，提高了醋酸地加瑞克脂质体的质量。
附图说明
图1为实施例1醋酸地加瑞克脂质体的微观外貌电镜图
图2为光照试验醋酸地加瑞克含量变化
图3为高温试验醋酸地加瑞克含量变化
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明做进一步的说明，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例，实施例仅用于解释本发明。本领域技术人员应该理解的是，凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1醋酸地加瑞克注射液
醋酸地加瑞克脂质体粉针的制备：
将20g二硬脂酰磷脂酰胆碱和10g胆固醇溶于正丁醇中，置于茄形瓶内，水浴42℃减压旋蒸至剩余液体为原有液体体积的1/2，加入1g碘化钾，继续减压旋蒸，除去溶剂，得到磷脂膜，加入溶有10g醋酸地加瑞克的pH＝6.2的枸橼酸盐缓冲溶液，水化，超声，洗涤，过滤，干燥，得到醋酸地加瑞克脂质体粉针；
复溶溶剂：
由氯化钠调节等渗，碳酸钠缓冲溶液调节pH＝7.4，其余量为注射用水。
实施例2醋酸地加瑞克注射液
醋酸地加瑞克脂质体粉针的制备：
将10g二硬脂酰磷脂酰胆碱和5g胆固醇溶于正丁醇中，置于茄形瓶内，水浴35℃减压旋蒸至剩余液体为原有液体体积的1/2，加入0.5g碘化钾，继续减压旋蒸，除去溶剂，得到磷脂膜，加入溶有10g醋酸地加瑞克的pH＝5.2的枸橼酸盐缓冲溶液，水化，超声，洗涤，过滤，干燥，得到醋酸地加瑞克脂质体粉针；
复溶溶剂：
由葡萄糖调节等渗，碳酸钠缓冲溶液调节pH＝7.4，其余量为注射用水。
实施例3醋酸地加瑞克注射液
醋酸地加瑞克脂质体粉针的制备：
将30g二硬脂酰磷脂酰胆碱和15g胆固醇溶于正丁醇中，置于茄形瓶内，水浴50℃减压旋蒸至剩余液体为原有液体体积的1/2，加入2g碘化钾，继续减压旋蒸，除去溶剂，得到磷脂膜，加入溶有10g醋酸地加瑞克的pH＝7.2的枸橼酸盐缓冲溶液，水化，超声，洗涤，过滤，干燥，得到醋酸地加瑞克脂质体粉针；
复溶溶剂：
由氯化钠调节等渗，碳酸钠缓冲溶液调节pH＝7.4，其余量为注射用水。
实施例4醋酸地加瑞克注射液
醋酸地加瑞克脂质体粉针的制备：
将20g二硬脂酰磷脂酰胆碱和10g胆固醇溶于乙醇中，置于茄形瓶内，水浴42℃减压旋蒸至剩余液体为原有液体体积的1/2，加入1g碘化钾，继续减压旋蒸，除去溶剂，得到磷脂膜，加入溶有10g醋酸地加瑞克的pH＝6.2的磷酸盐缓冲溶液，水化，超声，洗涤，过滤，干燥，得到醋酸地加瑞克脂质体粉针；
复溶溶剂：
由氯化钠调节等渗，枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液调节pH＝7.4，其余量为注射用水。
实施例5醋酸地加瑞克注射液
醋酸地加瑞克脂质体粉针的制备：
将20g二硬脂酰磷脂酰胆碱和10g胆固醇溶于三氯甲烷中，置于茄形瓶内，水浴42℃减压旋蒸至剩余液体为原有液体体积的1/2，加入1g碘化钾，继续减压旋蒸，除去溶剂，得到磷脂膜，加入溶有10g醋酸地加瑞克的pH＝6.2的柠檬酸盐缓冲溶液，水化，超声，洗涤，过滤，干燥，得到醋酸地加瑞克脂质体粉针；
复溶溶剂：
由甘油调节等渗，酒石酸-酒石酸钠缓冲溶液调节pH＝8.0，其余量为注射用水。
实施例6醋酸地加瑞克注射液
醋酸地加瑞克脂质体粉针的制备：
将20g二硬脂酰磷脂酰胆碱和10g胆固醇溶于异丙醇中，置于茄形瓶内，水浴42℃减压旋蒸至剩余液体为原有液体体积的1/2，加入1g碘化钾，继续减压旋蒸，除去溶剂，得到磷脂膜，加入溶有10g醋酸地加瑞克的pH＝6.2的枸橼酸盐缓冲溶液，水化，超声，洗涤，过滤，干燥，得到醋酸地加瑞克脂质体粉针；
复溶溶剂：
由氯化钠调节等渗，醋酸-醋酸钠缓冲溶液调节pH＝6.0，其余量为注射用水。
对比实施例1醋酸地加瑞克注射液
醋酸地加瑞克脂质体粉针的制备：
将20g二硬脂酰磷脂酰胆碱和10g胆固醇溶于正丁醇中，置于茄形瓶内，水浴42℃减压旋蒸，除去溶剂，得到磷脂膜，加入溶有10g醋酸地加瑞克的pH＝6.2的枸橼酸盐缓冲溶液，水化，超声，洗涤，过滤，干燥，得到醋酸地加瑞克脂质体粉针；
复溶溶剂：
由氯化钠调节等渗，碳酸钠缓冲溶液调节pH＝7.4，其余量为注射用水。
对比实施例2醋酸地加瑞克注射液
醋酸地加瑞克脂质体粉针的制备：
将20g二硬脂酰磷脂酰胆碱和10g胆固醇溶于正丁醇中，置于茄形瓶内，水浴42℃减压旋蒸至剩余液体为原有液体体积的1/2，加入3g碘化钾，继续减压旋蒸，除去溶剂，得到磷脂膜，加入溶有10g醋酸地加瑞克的pH＝6.2的枸橼酸盐缓冲溶液，水化，超声，洗涤，过滤，干燥，得到醋酸地加瑞克脂质体粉针；
复溶溶剂：
由氯化钠调节等渗，碳酸钠缓冲溶液调节pH＝7.4，其余量为注射用水。
对比实施例3醋酸地加瑞克注射液
醋酸地加瑞克脂质体粉针的制备：
将20g二硬脂酰磷脂酰胆碱和10g胆固醇和1g碘化钾溶于正丁醇中，置于茄形瓶内，水浴42℃减压旋蒸，除去溶剂，得到磷脂膜，加入溶有10g醋酸地加瑞克的pH＝6.2的枸橼酸盐缓冲溶液，水化，超声，洗涤，过滤，干燥，得到醋酸地加瑞克脂质体粉针；
复溶溶剂：
由氯化钠调节等渗，碳酸钠缓冲溶液调节pH＝7.4，其余量为注射用水。
对比实施例4醋酸地加瑞克注射液
醋酸地加瑞克脂质体粉针的制备：
将20g二硬脂酰磷脂酰胆碱和10g胆固醇溶于正丁醇中，置于茄形瓶内，水浴42℃减压旋蒸至剩余液体为原有液体体积的1/2，加入1g碘化钾，继续减压旋蒸，除去溶剂，得到磷脂膜，加入溶有10g醋酸地加瑞克的pH＝8.2的磷酸盐缓冲溶液，水化，超声，洗涤，过滤，干燥，得到醋酸地加瑞克脂质体粉针；
复溶溶剂：
由氯化钠调节等渗，碳酸钠缓冲溶液调节pH＝7.4，其余量为注射用水。
对比实施例5注射用醋酸地加瑞克(批准文号H20180053)
验证实施例
一、醋酸地加瑞克脂质体电镜扫描
利用Apreo S HiVac场发射扫描电子显微镜对醋酸地加瑞克脂质体进行样品表面微观形貌表征。本发明实施例中醋酸地加瑞克脂质体的微观外貌完整、粒径均一。如图1为本发明实施例1过滤后的醋酸地加瑞克脂质体的微观外貌和粒径尺寸，微粒外形完整、粒径均一，醋酸地加瑞克脂质体粒径尺寸在20-30nm左右。而对比实施例1-4醋酸地加瑞克脂质体外貌均有损漏情况，质量不佳，会影响载药效果。
二、醋酸地加瑞克脂质体载药量、包封率、渗漏率
载药量、包封率、渗漏率是评价脂质体质量的重要指标。
载药量＝包合物中所含药物的量/载药包合物的总量×100％。
包封率＝(投入总药量-未包入包合物内的游离药物量)/投入总药量×100％。
渗漏率＝贮藏后渗漏到介质中的药物量/贮藏前脂质体中包封的药物量。
表1醋酸地加瑞克脂质体载药量、包封率(％)
本发明实施例中过滤后的醋酸地加瑞克脂质体的载药量较高、包封率较高，渗漏情况不显著，对比实施例醋酸地加瑞克脂质体的各个指标均不如本发明实施例。
三、醋酸地加瑞克注射液含量变化
1.光照稳定性试验
将实施例与对比实施例醋酸地加瑞克脂质体复溶配制成注射液，作为供试品，放在装有日光灯的光照箱中，于照度为4500lx±500lx的条件下放置20天，分别于第0天、第5天、第10天、第20天取样，检测醋酸地加瑞克含量变化。
2.高温稳定性试验
将实施例与对比实施例醋酸地加瑞克脂质体复溶配制成注射液，作为供试品，置于40℃下放置20天，分别于第0天、第5天、第10天、第20天取样，检测醋酸地加瑞克含量变化。
图2为光照试验醋酸地加瑞克含量变化，图3为高温试验醋酸地加瑞克含量变化，显示，本发明醋酸地加瑞克注射液含量基本不变，显著提高了其稳定性。
Claims (10)
1.一种醋酸地加瑞克注射液，其特征在于，所述醋酸地加瑞克注射液包括：醋酸地加瑞克脂质体粉针、复溶溶剂；
所述醋酸地加瑞克脂质体粉针的制备方法为：
将二硬脂酰磷脂酰胆碱和胆固醇溶于有机溶剂，置于茄形瓶内，减压旋蒸至剩余液体为原有液体体积的1/2，加入碘化钾，继续减压旋蒸，除去溶剂，得到磷脂膜，加入溶有醋酸地加瑞克的缓冲溶液A，水化，超声，洗涤，过滤，干燥，得到醋酸地加瑞克脂质体粉针。
2.根据权利要求1所述的醋酸地加瑞克注射液，其特征在于，所述复溶溶剂包括缓冲溶液B、等渗调节剂、注射用水。
3.根据权利要求1所述的醋酸地加瑞克注射液，其特征在于，以重量比计算，所述二硬脂酰磷脂酰胆碱：胆固醇：碘化钾：醋酸地加瑞克＝1-3：0.5-1.5：0.05-0.2：1；
优选的，所述二硬脂酰磷脂酰胆碱：胆固醇：碘化钾：醋酸地加瑞克＝2：1：0.1：1。
4.根据权利要求1所述的醋酸地加瑞克注射液，其特征在于，所述有机溶剂选自乙醇、正丁醇、异丙醇、三氯甲烷中的至少一种；
优选的，所述有机溶剂为正丁醇。
5.根据权利要求1所述的醋酸地加瑞克注射液，其特征在于，所述缓冲溶液A为磷酸盐缓冲溶液、柠檬酸盐缓冲溶液、枸橼酸盐缓冲溶液中的一种，优选的，所述缓冲溶液A为枸橼酸盐缓冲溶液；所述缓冲溶液A的pH范围是5.2～7.2，优选的，所述缓冲溶液A的pH＝6.2。
6.根据权利要求2所述的醋酸地加瑞克注射液，其特征在于，所述缓冲溶液B为醋酸-醋酸钠缓冲剂、枸橼酸-枸橼酸钠缓冲剂、酒石酸-酒石酸钠缓冲剂、碳酸钠缓冲剂中的一种；
优选的，所述缓冲剂B为碳酸钠缓冲剂。
7.根据权利要求2所述的醋酸地加瑞克注射液，其特征在于，所述等渗调节剂为氯化钠、葡萄糖、甘油中的一种；
优选的，所述等渗调节剂为氯化钠。
8.根据权利要求2所述的醋酸地加瑞克注射液，其特征在于，所述缓冲溶液B调节复溶溶剂的pH范围是6.0～8.0；
优选的，pH＝7.4。
9.根据权利要求1所述的醋酸地加瑞克注射液，其特征在于，所述减压旋蒸的水浴温度为35℃～50℃；
优选的，所述减压旋蒸的水浴温度为42℃。
10.一种权利要求1-9所述的醋酸地加瑞克注射液在制备治疗前列癌中的用途。
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