CN117180405A - 一种口服降糖药物制剂及其制备方法 - Google Patents
一种口服降糖药物制剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种口服降糖药物制剂及其制备方法。所述降糖药物制剂是由多酚有机化合物如单宁酸(Tannic acid,TA)与蛋白或多肽药物如胰岛素(Insulin,INS)、索马鲁肽(Semaglutide,SEM)通过氢键间相互作用形成的复合物。本发明公开了一种降糖药物肠溶胶囊及其制备方法，所述降糖药物肠溶胶囊是由所述多酚有机化合物与蛋白或多肽药物形成的复合物冻干粉和肠溶胶囊壳组成。本发明制备的复合物在口服时能抵抗胃蛋白酶及胰蛋白酶对蛋白多肽类药物的破坏，促进药物的肠吸收，同时具有良好的稳定性和安全性，可明显提高蛋白多肽类药物的生物利用度与药效。本发明使得多肽以口服制剂存在，为临床治疗糖尿病提供了新的剂型选择。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种口服降糖药物制剂及其制备方法和应用。
背景技术
糖尿病是一种常见的临床内分泌代谢紊乱疾病，表现为血糖偏高、胰岛素分泌失常(空腹血糖≥7.0mmol/L，糖化血红蛋白≥6.5mmol/L或随机血糖≥11.1mmol/L)并易伴有多种并发症，严重妨碍糖尿病患者的日常生活。糖尿病种类较多，根据不同的发病机制，糖尿病分为1型糖尿病(Type1 Diabetes Mellitus,T1DM)、2型糖尿病(Type2 DiabetesMellitus,T2DM)、妊娠期糖尿病和特殊类型糖尿病。全世界每年有近10％的人受到糖尿病的威胁，其中，2型糖尿病(T2DM)患者占90％～95％。根据《中国居民营养与慢性病状况报告(2020年)》显示，中国≥18岁居民的糖尿病患病率已高达11.9％。同时，男性糖尿病疾病发生率高于女性，中老年人群疾病发生率高于年轻人群。中国以2型糖尿病(T2MD)为主。
胰高糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)是一种由肠道L细胞分泌的肠促胰素,GLP-1通过与其受体GLP-1R结合，可葡萄糖依赖性促进胰岛β细胞的胰岛素分泌,抑制胰岛α细胞的胰高糖素分泌,抑制摄食,延缓胃排空。此外,GLP-1对心血管、肾脏、大脑等器官或组织具有保护作用。天然的GLP-1可被二肽基肽酶4(Dipeptidyl-peptidase 4,DPP-4)快速降解而灭活半衰期仅为1～2min,故其临床应用价值有限。胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1receptor agonist,GLP-1RA)是胰高糖素样肽-1类似物，因改变部分氨基酸序列,故可免受DPP-4的快速降解。GLP-1受体激动剂同样是以葡萄糖浓度依赖的方式抑制胰高血糖素分泌、促进胰岛素分泌并抑制胰岛β细胞凋亡。除了降糖效果显著之外，还能够减轻体重、降低血压、改善血脂紊乱、减轻脂肪肝，尤其是对心脏和肾脏具有保护作用，可以减少心血管事件的发生风险。GLP-1受体激动剂的出现拓宽了T2DM患者的治疗选择范围，因具有血糖相关性的降糖作用和保护及修复胰岛β细胞的特点而成为治疗2型糖尿病最具吸引力的药物。在2020年最新糖尿病协会发布的共识文件中，对特定患者优先推荐使用GLP-1受体激动剂。
目前，常用于临床治疗的降糖药物共有10种，其中包括注射类药物：胰岛素与GLP-1受体激动剂。口服药物类药物：二甲双胍、SGLT2抑制剂、GLP-1(Glucagon-likepeptide-1,GLP-1)受体激动剂、磺脲类促泌剂、DPP4抑制剂、α糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮(Thiazolidinedione,TZD)和非磺脲类(格列奈类)促泌剂。全球已批准上市的GLP-1受体激动剂共有10种，其中包括4种需每日注射的短效制剂(如贝那鲁肽、利拉鲁肽、利西那肽和艾塞那肽)，5种需每周注射的长效制剂(如聚乙二醇洛塞那肽、艾塞那肽微球、度拉糖肽、阿必鲁肽及索马鲁肽(Semaglutide,SEM))，以及一种需每日口服的索马鲁肽片剂。除了注射用阿必鲁肽、索马鲁肽注射液和索马鲁肽片剂尚未在中国上市外，其他FDA批准的GLP-1受体激动剂药物均已进入中国市场。世界上第一款口服GLP-1受体激动剂药物(Rybelsus)是利用SNAC技术的实现了索马鲁肽口服给药。SNAC，又名N-(8(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸钠，是一种小分子吸收促进剂。SNAC与索马鲁肽的结合能够让索马鲁肽在胃部被部分吸收，SNAC能够中和片剂周围微环境的低pH值，防止胃部降解，并通过跨细胞途径穿越肠道屏障。当Rybelsus进入血液后，索马鲁肽与SNAC很容易解离，SNAC在胃部的溶解能够提高局部环境的pH，不仅能改善索马鲁肽的溶解度，还可以缓冲胃中的酸性环境，以抵抗胃部肽酶的降解，能够与皮下注射索马鲁肽药效相比拟的方式发挥降糖作用。SNAC技术有效提高了索马鲁肽在胃中的稳定性，并促进肠吸收，使多肽药物能够顺利进入体循环。然而，口服索马鲁肽的口服生物利用度仅1％左右，远不及皮下注射。需1日1片给药，每片剂量为7或14mg，服用前6h和服用后0.5h不能进食，并且非特异性吸收促进剂的存在会导致潜在的不良反应。
近年来,针对口服递送GLP-1受体激动剂的研究已取得了一定的进展。已知公开了一种包含片芯和立即释放包衣的用于口服GLP-1给药的药物组合物(CN：107205949A)，所述片芯包含GLP-1肽和吸收增强剂；或一种索马鲁肽口服微粒制剂及其制备方法(CN：106924750A)，将PEG修饰在索马鲁肽或载体壳聚糖上，将药物与载体共同制备为口服微粒。已有专利技术与原研专利有重叠，或利用PEG化技术提高稳定性。但上述策略并不能达到预期效果，蛋白多肽类生物药的口服制剂研发始终进展缓慢，糖尿病领域药物研究还存在很大的提升空间。
胰岛素等多蛋白多肽类生物大分子药物在糖尿病治疗领域具有独特优势，但因其分子量大、性质不稳定等因素，受限于胃肠道严苛的吸收环境，难以进入肠道上皮细胞发挥作用。肠道上皮细胞顶端膜处相邻细胞紧密连接，是细胞间转运途径的屏障。，一系列细胞内途径会促使外源蛋白进入溶酶体途径，从而导致药物降解，或将外源蛋白重新送回黏膜表面进行腔分泌而不是基底外侧分泌，导致药物无法进入循环系统发挥药效。通常，生物药以皮下注射给药的方式用于临床，长期频繁用药，造成患者依从性差，用药效果不佳。因此，为了减轻患者的痛苦和频繁注射的不便，研发出治疗效果好、吸收效率高、生物利用度高、制备方法简单、性质稳定的口服多肽类降糖药物制剂，实现生物大分子药物的体内递送，是科研人员一直以来研究的热点。蛋白多肽类降糖药物非注射给药途径的研究与开发长期以来一直是国内外药剂学研究者热衷的领域，其中口服给药因为经济、便利、给药剂量准确，一直是研究的主要方向。相对而言，口服给药是更为无痛方便、相对安全、生产成本低廉的给药方式。
多酚类有机化合物具有丰富的芳香环和大量的羟基，对蛋白质和氨基酸也具有较强的亲和力。研究表明，多酚类有机化合物可以在很宽的pH值范围内与蛋白质、碳水化合物和脂类通过非共价键如氢键、疏水作用、静电作用和共价键相互作用形成稳定的复合物。天然多酚与蛋白质结合能够提高蛋白质的稳定性抑制蛋白酶活性，减少蛋白的消化，从而增强药物的吸收，提高其口服生物利用度，提高多肽的治疗效果。因此，多酚有机化合物与多肽形成的复合物可作为有广阔应用前景的生物药物口服药物递送体系。
发明内容
本发明旨在制备一种工艺简单、安全可靠、依从性高、药效好的多肽降糖药物口服制剂。
本发明提供以下技术方案：
一种药物复合物，其特征在于：所述的药物复合物为多肽药物与多酚或通过氢键间相互作用形成的复合物，多肽药物为索马鲁肽，多酚为单宁酸。
一种药物复合物，其特征在于：多酚和多肽的摩尔比为1:1-50:1。
一种药物冻干粉末，其特征在于：所述的药物冻干粉末为包含所述的复合物与冻干保护剂的冻干混合物。
所述的一种药物冻干粉末，其特征在于所述的冻干保护剂包括糖类：葡萄糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、果聚糖；甘油、木糖醇，山梨糖醇、甘露醇、甘氨酸、组氨酸、精氨酸和赖氨酸。
一种降糖药物肠溶胶囊，其特征在于：所述的胶囊由制剂和肠溶胶囊壳组成；制剂组成为所述的药物冻干粉末。
所述的降糖药物肠溶胶囊的制备方法，其特征在于，其步骤如下：
1)将多酚类有机化合物溶于水中备用；
2)将多肽类药物溶于水中备用；
3)将多肽类药物溶液进行搅拌，搅拌速度800-1500rpm，同时滴加多酚进行混合；
4)除去游离的多酚类有机化合物，获得多酚类有机化合物与蛋白多肽形成的复合物；
5)将冻干保护剂加入步骤4)制备得到的混悬液中，混合均匀后装入玻璃瓶中预冷，然后冷冻干燥，即制得多酚-多肽冻干粉；
6)将步骤5)所得冻干粉均匀装入一定体积的肠溶胶囊壳中，即制得本发明所述口服多酚-多肽肠溶胶囊。
6、根据权利要求5所述的降糖药物肠溶胶囊的制备方法，其特征在于，其步骤如下：
1)称取一定量多酚类有机化合物溶于纯化水中备用，浓度为0.1mg/mL-10mg/mL；
2)称取一定量多肽类降糖药物溶于纯化水中备用，浓度为0.01mg/mL至5.0mg/mL；
3)多酚类有机化合物和多肽类降糖药物的摩尔比为1:1-50:1；多酚滴加速度为0.5mL/min至5mL/min。
4)除去游离的多酚，获得多酚与多肽形成的复合物；
5)将冻干保护剂加入步骤4)制备得到的混悬液中，混合均匀后装入玻璃瓶中预冷，然后冷冻干燥制得本发明所述复合物冻干粉；其中冻干保护剂优为葡萄糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、甘露醇中的一种、两种或两种以上的组合；
冻干条件为复合物预冷时间为-20℃下冷冻12-24小时或-80℃下冷冻2-8小时，置于冻干机中冷冻干燥时间为24-48小时；
6)将步骤5)所得冻干粉均匀装入肠溶胶囊壳中，即制得本发明所述口服多酚多肽降糖药物肠溶胶囊；肠溶胶囊壳材质包括丙烯酸树脂、苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯(PPVP)、羟丙基甲基纤维素钛酸酯(HPMCP)、甲基丙烯酸甲酯共聚物等一种或几种。
作为进一步优化方式，其中步骤3)中多酚类有机化合物和多肽类降糖药物的摩尔比为1:1-50:1；当比例大于50：1时会出现不溶性颗粒，小于1：1时不易形成复合物，优选摩尔比为3:1为最佳比例。将多肽类降糖药物溶液置于磁力搅拌装置上，加入搅拌子，搅拌速度800-1500rpm，同时在磁力搅拌条件下，将多酚缓慢滴加到多肽类降糖药物溶液中，滴加速度为0.5mL/min至5mL/min，滴加结束，磁力搅拌半小时至三小时后，成功获得复合物。
作为进一步优化方式，步骤5)中一种药物复合物冻干粉，其特征在于所述的冻干保护剂包括糖类：冻干品中最常用的赋形剂，其结构中的羟基可以取代蛋白质和水之间的的氢键来提供稳定的效果，具体有：葡萄糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖及果聚糖等；多元醇：通过其羟基稳定蛋白质，兼作填充剂，具体有：甘油、木糖醇，山梨糖醇和甘露醇等；氨基酸离子：具有酸碱两性，能够在生物制品的低温保存和冷冻干燥过程中抑制溶液的pH变化，从而达到保护活性组分的目的，具体有：甘氨酸、组氨酸、精氨酸和赖氨酸等；盐类：主要用作缓冲剂，平衡冷冻干燥保存过程中的pH值，具体为pH缓冲剂。
具体的，所述冻干粉外观为白色粉末，呈多孔、疏松、针状，成型性较好，冻干前后体积不变。
作为进一步优化方式，步骤6)中本发明还提供一种将上述复合物冻干粉装载于肠溶胶囊的应用，本发明的口服多酚-多肽肠溶胶囊，包括制剂主体、肠溶胶囊壳，所述制剂主体包括药物复合物，以及冻干保护剂，所述的药物复合物为具有降糖作用的口服多酚有机化合物-多肽复合物，所述的冻干保护剂为能够稳定蛋白质或多肽药物的一种、两种或两种以上的保护剂，所述口服多酚-多肽肠溶胶囊通过装载一定体积的多酚-多肽复合物冻干粉制成，所述多酚-多肽复合物冻干粉通过将所述药物复合物冻干后得到。
所述的肠溶胶囊壳的肠溶材料，是在胃酸条件下不溶，到肠液环境下才开始溶解的材料；包括但不局限于丙烯酸树脂、苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯(PPVP)、羟丙基甲基纤维素钛酸酯(HPMCP)、甲基丙烯酸甲酯共聚物等一种或几种。
所述的肠溶胶囊在降血糖口服制剂中的应用。
本发明所涉及的多肽类降糖药物索马鲁肽(Semaglutide,SEM)是一种长效的胰高血糖素样肽-1受体激动剂，分子量为4113，结构式如图1。索玛鲁肽具有更长的脂肪链，疏水性增加，但经过短链的PEG化修饰后，亲水性增强，不但可以与白蛋白紧密结合，掩盖DPP-4酶水解位点，还能降低肾排泄，可延长生物半衰期，达到长循环的效果。索马鲁肽因其可以安全有效改善血糖，减轻体重，降低糖尿病患者的心血管、肾脏及低血糖事件风险，常用于治疗2型糖尿病。
索马鲁肽结构式
本发明所涉及的多酚类药物单宁酸(Tannic acid,TA)是一种天然多酚，分子量为1701，结构式如图2，富含羟基基团(3个连在一个芳香环上的-OH基团)和儿茶酚基团(2个-OH基团与1个芳香环共价连接)。TA广泛存在于食用植物中，具有抗氧化活性，可与蛋白质或多肽结合，具有降血压、降血脂、调节免疫反应等潜在功能。
单宁酸结构式
本发明原理：
本发明采用了磁力搅拌混合法，通过氢键间相互作用的机理，将多酚与多肽以特定比例(摩尔比为1:1-50:1)结合，制备稳定高效的口服多酚有机化合物-多肽复合物。多酚化合物与蛋白质可以产生强烈的相互作用，带有大量羟基的多酚对生物大分子有很强的亲和力，可以与带有羧基的化合物形成强烈的氢键，或多酚中的氢原子与多肽中的电负性离子如N、O、或S相互作用形成氢键，从而进一步加强药物稳定性。
有益效果
1、本发明制备的口服多酚有机化合物与多肽复合物有如下有益效果：
(1)采用不含吸收促进剂的制剂手段，采用了磁力搅拌混合法，通过氢键间相互作用的机理，将多肽与多酚以特定比例结合，避免非特异性吸收促进剂导致的不良反应。
(2)多酚类有机化合物具有丰富的芳香环和大量的羟基，不仅对蛋白质和氨基酸具有较强的亲和力，本身也具有抗氧化、促消化、降低血脂的药理作用，可以增强索马鲁肽多肽降糖药物的治疗效果。
(3)多酚有机化合物与多肽通过氢键结合后有助于提高多肽降糖药物的稳定性，保持其活力。多酚类有机化合物中的氢原子与多肽中的电负性离子如N、O、或S相互作用形成氢键。
(4)虽然多酚有机化合物与多肽形成了稳定的复合物，但是本发明中的复合物仍可以在模拟胃液和模拟肠液中有较高的释放率。本发明在动物实验中通过十二指肠注射给药，绕过胃直达吸收部位小肠，避免了胃部酸性环境和消化酶对药物的破坏，有效促进口服索马鲁肽、胰岛素等药物的吸收，提高口服胰岛素的生物利用度。
(6)通过本发明制备得到的口服多酚-多肽复合物安全性、稳定性好，后续可进行冻干工艺。具体说来，与其他干燥方法相比，药品冷冻干燥技术有下列优点：1)药品在低温下干燥，不会产生变性或失去生物活力。这对于热敏性药品，如蛋白质药品、多肽、疫苗、血液制品的保存特别适用；2)药品中的易挥发性成分和易受热变性的营养成分损失很少；3)药品中微生物的生长和酶的作用几乎无法进行；4)药品冻干后能最好地保持药品原来的体积和形状；复溶时，与水的接触面大，能快速还原，并保持原来的形状；5)药品在真空下干燥，环境中的氧气极少，药品中易氧化的物质可以得到保护；6)能除去药品中95％或更多的水分，便于运输和长期保存；7)冻干药品可以在室温或冰箱内长期储存。
(7)将所述制剂最终制备为口服肠溶胶囊，制备方法简单，胃不溶肠溶，定位释放，增强药物的摄取和肠吸收，以期提高药物生物利用度，具有更好的降血糖作用。
(8)口服制剂核心竞争力强，较易保存和运输，患者顺应性强，在消化系统用药方面极具竞争优势，具有非常广阔的发展前景。
2、本发明的复合物通过荧光发射光谱和圆二色谱对多酚类有机化合物与多肽的处方比例进行筛选。荧光发射光谱和能显示蛋白和多肽分子中的荧光基团所处的环境，从而研究蛋白的构象变化和分子间相互作用。多肽类药物结构中含有色氨酸残基，在激发波长295nm条件下，其于发射波长340nm处产生最大荧光强度，当多肽类药物与单宁酸结合后，会发生不同程度的荧光淬灭。CD光谱是应用最为广泛的测定蛋白质构象的方法。由于多肽类药物结构中含有α-螺旋和β-折叠，因此在208nm和222nm处有两个较宽的负峰，随着单宁酸剂量的增大，208nm-222nm处的负峰强度有着不同程度的下降，表明药物与单宁酸发生相互作用使其二级结构发生变化。综合两种光谱图和包封率载药量测定结果来看，多酚类有机化合物和多肽类降糖药物的摩尔比为3：1时多酚与多肽类药物相互作用最强，故优选摩尔比为3:1为最佳比例。
3、本研究丰富了蛋白质与多酚类物质相互作用的研究，并将有利于基于单宁酸-蛋白质复合体作为口服给药系统载体的开发。
附图说明
图1为本发明制备实施例1中制备的单宁酸索马鲁肽复合物紫外吸收光谱图。
图2为本发明制备实施例1中制备的单宁酸索马鲁肽复合物荧光发射光谱图。
图3为本发明制备实施例1中制备的单宁酸索马鲁肽复合物圆二色光谱图。
图4为本发明制备实施例1中制备的单宁酸索马鲁肽复合物包封率与载药量测定结果图。
图5为本发明制备实施例3中制备的单宁酸索马鲁肽复合物的扫描电镜拍摄结果图。
图6为本发明制备实施例1中制备的单宁酸索马鲁肽复合物的大鼠口服体内降血糖效果图。黑色曲线为索马鲁肽溶液口服对照组，红色曲线为单宁酸索马鲁肽复合物给药组。
图7为本发明制备实施例1中单宁酸索马鲁肽复合物细胞毒性实验结果图。
图8为本发明制备实施例1中单宁酸索马鲁肽复合物Caco-2细胞摄取实验结果图。
图9为本发明制备实施例1中单宁酸索马鲁肽复合物中索马鲁肽在模拟胃液中释放结果图。
图10为本发明制备实施例1中单宁酸索马鲁肽复合物中索马鲁肽在模拟肠液中释放结果图。
图11为本发明制备实施例1中单宁酸索马鲁肽复合物在药动学实验中血药浓度时间曲线。
图12为本发明制备实施例11中制备的单宁酸索马鲁肽复合物冻干粉包封率与载药量测定结果图。
图13为本发明制备实施例12中口服单宁酸索马鲁肽肠溶胶囊在模拟胃液和模拟肠液中累积释放结果图。
图14为本发明制备实施例12中口服单宁酸索马鲁肽肠溶胶囊在药动学实验中血药浓度时间曲线。
具体实施方式
本发明所用的原料或者试剂，均市售可得。采用紫外分光光度计，荧光分光光度计，圆二色谱仪等对复合物进行表征，并通过动物实验对复合物的降血糖效果、生物利用度以及吸收情况进行评价。本发明采用多酚类有机化合物与多肽相互作用，形成复合物，作为口服生物大分子药物口服递送体系。
实施例1口服单宁酸索马鲁肽复合物的制备与表征：
称取单宁酸(Tannic acid,TA)和索马鲁肽(Semaglutide,SEM)分别溶于纯化水中，以1:1-10:1的摩尔比混合，索马鲁肽浓度为0.275mg/ml，单宁酸浓度分别为0.11mg/ml,0.22mg/ml,0.32mg/ml,0.43mg/ml,0.53mg/ml，0.66mg/ml，0.77mg/ml，0.88mg/ml，0.99mg/ml，1.1mg/ml；将索马鲁肽溶液置于磁力搅拌装置上，加入搅拌子，搅拌速度1000rpm，待索马鲁肽完全溶解后，同时在磁力搅拌条件下，将单宁酸溶液缓慢滴加到索马鲁肽溶液中，滴加速度为2mL/min，滴加结束，磁力搅拌两小时后，形成乳白色溶液，成功获得单宁酸索马鲁(TA/SEM)肽复合物。制备完成后，使用Ultra-410kDa超滤管，通过超滤去除游离的单宁酸，收集超滤管上层纯化的复合物部分。
单宁酸索马鲁肽复合物的处方及用量：
将制得的复合物采用紫外分光光度法，荧光分光光度法，圆二色谱法进行表征。图1为索马鲁肽、单宁酸、单宁酸与索马鲁肽的物理混合物以及单宁酸索马鲁肽复合物在200nm-600nm波长范围下的紫外可见吸收光谱。紫外检测结果如图1所示，在吸收波长在274nm时，游离的索马鲁肽有一个强紫外吸收峰。当复合物形成时，索马鲁肽与单宁酸发生结合，在250～300nm处其紫外吸收峰的峰型和强度发生变化，出现红移与吸光度增强的现象，表明复合物的成功制备。图2为索马鲁肽和不同处方比例单宁酸索马鲁肽复合物的荧光发射光谱图。荧光光谱法被广泛用于蛋白质的构象研究。蛋白质在一定的波长区域能发出内源性荧光是因为普通蛋白质分子内部存在大量色氨酸残基，而且荧光强度变化直接反映了蛋白质中Try本身和周围疏水环境的变化。因此，通过测定索马鲁肽与单宁酸形成复合物后索马鲁肽的荧光强度变化，可简单分析药物与单宁酸的相互作用原理和强度。由实验结果可知，随着单宁酸比例的增加，索马鲁肽的荧光发生了不同程度得淬灭，表明了单宁酸与索马鲁肽的相互作用，可初步判断复合物制备成功。图3为单宁酸索马鲁肽复合物圆二色谱图。圆二色谱主要用于测定蛋白质的空间结构，主要通过蛋白质空间结构的变化反映药物与蛋白质的相互作用；远紫外波长(190nm-250nm)范围内的圆二色谱表示的是蛋白质的二级结构变化。与纯药物相比，由于单宁酸的加入，复合物中索马鲁肽的构象发生了改变，进一步确认了复合物的形成。
综合三种光谱图结果来看，多酚类有机化合物和多肽类降糖药物的摩尔比为3：1时，多肽类药物荧光淬灭最强，α-螺旋和β-折叠较宽的负峰强度下降明显，多酚与多肽类药物相互作用最强，并且载药量最高，故优选摩尔比为3:1为最佳比例。
实施例2单宁酸索马鲁肽复合物包封率和载药量的测定
为了考察单宁酸索马鲁肽复合物的包封率和载药量，采用超滤离心法分离制剂中游离的药物，高效液相色谱法测定游离药物的含量。具体步骤为：精密量取2ml实施例1中的复合物溶液于超滤管中，3500转/分钟，离心15min，取超滤液20μL进样，用高效液相色谱法测定游离的索马鲁肽的含量，通过峰面积计算得复合物制剂总的药物含量。按以下公式分别计算复合物的包封率和载药量。
包封率(％)＝(1-上清液中索马鲁肽的量/索马鲁肽总量)×100％
载药量(％)＝包封于复合物中索马鲁肽的量/载体总量×100％
如图4结果表明，口服单宁酸索马鲁肽复合物具有较高的包封率和载药量，其中当单宁酸与索马鲁肽为3：1时，载药量很高且包封率也很高，为80.74％，此时索马鲁肽的包封率为56.44％。
不同处方比例TA/SEM复合物的载药量与包封率计算结果：
实施例3单宁酸索马鲁肽复合物的扫描电镜观察
参照实施例1的最佳处方比例，即多酚类有机化合物和多肽类降糖药物的摩尔比为3：1，制备单宁酸索马鲁肽复合物。以相同浓度的游离SEM水溶液为对照，将该复合物与SEM水溶液稀释至适当浓度后，滴于硅片自然晾干，硅片固定于粘有导电胶的样品盘，真空下喷金200s，利用扫描电镜在发射电压为10kV条件下拍照。
扫描电镜结果如图5所示，结果显示，与对照组(游离SEM)相比，制剂组(TA/SEM复合物)的呈现出致密的交联网状结构，该结构有利于药物的包裹与复合物的稳定。
实施例4口服单宁酸索马鲁肽复合物的降血糖效果评价
将4只正常Sprgue-dawley雄性大鼠称量体重后，随机分成2组(n＝2)，给药前禁食12h，自由饮水。第一组为原料药对照组，肠注射给予等体积原料药溶液；第二组为肠道给药TA/SEM复合物中剂量组(0.63mg/kg)；实验组大鼠于0h给药。各组大鼠分别于分别在0h、0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、5h、6h、8h、10h、12h、24h剪尾取血，用血糖仪测定血糖水平，统计各组的降血糖效果。
根据各时间点血糖水平相对于初始值的百分率变化评价降血糖效果，以0h时血糖浓度作为100％，绘制血糖相对浓度-时间变化曲线。结果如图6所示，与原料药对照组(对照组曲线)相比，口服TA/SEM复合物组(制剂组曲线)具有显著的降低血糖的效果，在给药2小时后开始显著降低大鼠血糖，并且药效可持续10小时以上。
实施例6单宁酸索马鲁肽复合物细胞毒性实验
采用MTT法测定不同浓度单宁酸索马鲁肽复合物的细胞毒性，将处于对数生长期的Caco-2细胞用胰酶消化离心后计数，以3000个细胞每孔的密度接种于96孔培养板中，将培养板置于培养箱中培养24h使细胞贴壁。24h后弃去培养板中的培养基，每孔加入180μl的高糖DMEM空白培养基和20μl的不同浓度的各类制剂，其中索马鲁肽的终浓度为15，30，50，100，150，200，250，300μg/ml，每个样品设置5个复孔，并同时设置调零孔和对照孔。放置培养箱中继续培养4h，弃去孵育液，之后每孔再加入20μl 5mg/ml的MTT溶液，在培养箱中继续培养4h，之后弃去孔内的培养基，每孔加入200μl DMSO溶液，放置在摇床上低速震荡10mim后用酶标仪测定570nm处的吸光度，按照以下公式计算每孔的细胞存活率。
细胞生存率(％)＝(给药组吸光度-空白组吸光度)/(对照组吸光度-空白组吸光度)×100％
结果见图7所示，细胞存活率高于75％，这表明TA/SEM复合物对Caco-2细胞毒性低，具有良好的安全性。
实施例7单宁酸索马鲁肽复合物细胞摄取实验
将生长状态良好的Caco-2细胞消化，新鲜培养基重悬，以2×105个细胞/孔的密度接种于共聚焦培养皿中，加1ml培养基，过夜培养后，弃去培养液，加入单宁酸索马鲁肽复合物制剂(含荧光标记物罗丹明B异硫氰酸(RITC))，于37℃条件下无血清培养基中孵育4h，弃去荧光溶液，用PBS洗涤3次，加入免疫荧光固定液1mL，室温固定10min,弃去固定液，用PBS洗涤3次，加入DAPI染液1mL，室温染色10min,弃去染色液，PBS洗三遍，最后加入150μl的PBS。置于激光共聚焦显微镜下拍照，观察各组的细胞摄取情况。
结果见图8所示，单宁酸索马鲁肽复合物制剂随着时间延长被Caco-2细胞摄取。
实施例8单宁酸索马鲁肽复合物体外释放实验
采用透析袋法考察单宁酸索马鲁肽复合物的体外释放性质，将实施例1中的索马鲁肽用与荧光标记物(RITC)结合的索马鲁肽(SEM-RITC)代替，按照实施例1的最佳处方比进行制备。分别精密量取1ml复合物制剂，将其转移到MWCO 8000Da透析袋中，在37±2℃、转速为120转/分钟的条件下，分别在30ml释放介质中水浴恒温振荡。释放介质为模拟胃液和模拟肠液，pH值分别为1.2和6.8。并在0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、24h、36h、48h、60h和72h，从透析袋外取出1mL释放样品，并补充等体积的新鲜释放介质。采用荧光分光光度计测定释放的荧光标记的索马鲁肽含量，计算累积释放百分率。
结果见9和10所示，说明单宁酸索马鲁肽复合物在胃部无缓释效应，而在肠道缓慢释放。
实施例9单宁酸索马鲁肽复合物药动学实验
将18只正常成年雄性Sprgue-dawley大鼠称体重后，随机分成3组(n＝6)，给药前禁食12h以上，自由饮水。
第一组：对照组，肠道给药SEM-RITC组(1.26mg/kg)；
第二组：制剂组，肠道给药TA/SEM-RITC(1.26mg/kg)；
第三组：皮下组，皮下注射SEM-RITC组(0.045mg/kg)；
实验组大鼠于0h给药。各组大鼠分别于分别在0.5h、1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、24h、36h眼眶取血，从眼静脉收集血样(0.3ml)，置于1.5ml润过3.8％枸橼酸钠的离心管中，晃动离心管，离心(3300rpm,10min),吸取上层血浆并置于-80℃冰箱中保存，多功能酶标仪测定荧光药物含量。
如图11所示，药动学实验数据表明，与皮下注射原料药相比，以皮下组生物利用度为100％，制剂组相对生物利用度为对照组的3.5倍，对照组的相对生物利用度为4.1％，制剂组的相对生物利用度为14.64％，制剂显著提高了药物的生物利用度。
对照组、制剂组、皮下组在大鼠体内的药动学参数：
| Formulations | AUC(μg·h/L) | t1/2(h) | Tmax(h) | Cmax(μg/L) | BR(100％) |
| 对照组 | 4053.70±179.73 | 25.10±11.73 | 4.08±1.83 | 252.82±28.90 | 4.10 |
| 制剂组 | 14623.04±3033.60 | 16.07±1.48 | 7.33±0.94 | 787.762±96.14 | 14.64 |
| 皮下组 | 59903.13±2076.28 | 7.80±1.81 | 5.50±1.12 | 3778.832±158.99 | 100 |
实施例10单宁酸索马鲁肽复合物单向在体肠灌流实验
取体重在220±20g范围内的大鼠，腹腔注射水合氯醛(3.3％，1ml/200g)进行麻醉，背位固定在鼠板上，沿腹中线对腹腔做一长约3cm的纵向切口，小心剥离出肠道，在幽门往下10cm段(空肠)两端切口插管并结扎，采取单向灌流的方式，自上而下先用K-R氏液快速冲出内容物，然后用K-R氏液稀释的含荧光标记物的制剂稀释液以0.2mL/min流速灌流，平衡30min后，每隔10min收集2mL流出液，收集至120min后。灌流结束后，测定各样品的荧光强度。
大鼠单向在体肠灌流实验数据表明，与口服原料药组相比，制剂组药物吸收速率常数(Ka)约为对照组的2倍，制剂组药物表观吸收系数(Papp)约为对照组的2倍，制剂显著提高了药物吸收速率常数和药物表观吸收系数。
实施例11单宁酸索马鲁肽复合物冻干粉包封率和载药量的测定
为了考察肠溶胶囊的包封率和载药量，采用超滤离心法分离制剂中游离的药物，高效液相色谱法测定游离药物的含量。
具体步骤为：称取单宁酸和索马鲁肽分别溶于纯化水中，以3：1的摩尔比混合，索马鲁肽浓度为0.25mg/ml，单宁酸浓度为1.24mg/ml；将索马鲁肽溶液置于磁力搅拌装置上，加入搅拌子，搅拌速度1000rpm，待索马鲁肽完全溶解后，同时在磁力搅拌条件下，将单宁酸溶液缓慢滴加到索马鲁肽溶液中，滴加速度为0.5mL/min，滴加结束，磁力搅拌两小时后，形成乳白色溶液，成功获得单宁酸索马鲁肽复合物。制备完成后，称取一定量的甘露醇作为冻干保护剂溶于所得复合物中，浓度分别为0.2、1、2、5mg/mL，混合均匀。所得混悬液装入冻干瓶中-80℃预冻4小时，冷冻干燥48小时，即得单宁酸索马鲁肽复合物冻干粉末。精密称取复合物冻干粉末溶于5ml纯化水中，4000转/分钟，离心10min，取下层滤液20μL进样，用高效液相色谱法测定游离的索马鲁肽的含量，通过峰面积计算得复合物制剂总的药物含量。按以下公式分别计算冻干粉的包封率和载药量。
包封率(％)＝(1-游离索马鲁肽的量/索马鲁肽总量)×100％
载药量(％)＝包封于复合物中索马鲁肽的量/药物总量×100％
如图12结果表明，单宁酸索马鲁肽复合物冻干粉随着冻干保护剂加入量的增加，包封率和载药量逐渐降低，包封率受影响程度较小。
不同冻干保护剂加入量的单宁酸索马鲁肽口服肠溶胶囊载药量与包封率计算结果：
| 甘露醇用量(mg/mL) | 0.2 | 1 | 2 | 5 |
| 包封率(％) | 43.90 | 44.93 | 39.00 | 38.02 |
| 载药量(％) | 17.25 | 7.75 | 3.45 | 1.61 |
实施例12单宁酸索马鲁肽口服肠溶胶囊的制备
本发明提供一种单宁酸索马鲁肽口服肠溶胶囊的制备工艺，包括以下步骤：按照实施例11采用冷冻干燥技术制备得到单宁酸索马鲁肽复合物冻干粉末，将所得冻干粉均匀装入一定体积的肠溶胶囊壳中，即得口服多酚-多肽肠溶胶囊。
单宁酸索马鲁肽口服肠溶胶囊的处方及用量：
| 索马鲁肽 | 1mg |
| 单宁酸 | 1.24mg |
| 甘露醇 | 1、5、10、25mg |
实施例13单宁酸索马鲁肽口服肠溶胶囊体外溶出度的测定
按照《中国药典》2020版四部通则0931溶出度与释放度测定法第一法：篮法，评价肠溶胶囊的释药特性。按照转篮法操作，每个操作容器中注入300mL经脱气处理的溶出介质，溶出介质为模拟胃液和模拟肠液，pH值分别为1.2和6.8，控制温度在(37±0.5)℃，调整转速至100r/min。取本品胶囊6粒，使用沉降篮，分别将胶囊剂装入规定的沉降篮内，使胶囊完全沉入溶出介质内，立即启动机器。溶出介质为酸液时，在5、15、30、45、60、90、120min时取样4mL，并补充等体积的溶出介质，0.45μm微孔滤膜过滤。两小时后弃去上述各溶出杯中酸液，立即加入温度为37℃±0.5℃的磷酸盐缓冲液(pH6.8)，在5、10、15、30、45、60、90、120min时取样4mL，并补充等体积的溶出介质，0.45μm微孔滤膜过滤。所得各时间点滤液用高效液相色谱法测定，计算溶出度，绘制溶出曲线，如图13。
结果表明，按照最优处方制备出的肠溶胶囊在人工胃液中2h基本不释放，累积释放量小于10％，在人工肠液中45min时的溶出度均超过了标示量的70％，符合药典规定。
实施例14单宁酸索马鲁肽口服肠溶胶囊药动学实验
将15只正常成年雄性Sprgue-dawley大鼠称体重后，随机分成3组(n＝5)给药前禁食12h以上，自由饮水。
第一组：静脉注射游离SEM(0.045mg/kg)；
第二组：皮下注射游离SEM(0.045mg/kg)；
第三组：口服给药TA/SEM肠溶胶囊(1.26mg/kg)；
实验组大鼠于0h给药。各组大鼠分别于分别在0.25h、0.5h、1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、24h、36h眼眶取血，从眼静脉收集血样(0.5ml)，置于1.5ml润过3.8％枸橼酸钠的离心管中，晃动离心管，离心(3000rpm,10min),吸取上层血浆并置于-80℃冰箱中保存，采用LC-MS法测定药物含量。
如图14所示，药动学实验数据表明，与静脉注射原料药相比，制剂组绝对生物利用度为4.37％；与皮下注射原料药相比，制剂组的相对生物利用度为3.83％。口服给药剂量增加30倍，与注射给药相当。
静脉组、皮下组、口服组在大鼠体内的药动学参数：
| Formulations | AUC0-t(μg/ml*h) | AUC0-∞(μg/ml*h) | t1/2(h) | Tmax(h) | Cmax(ug/ml) |
| 静脉组(SEM) | 26.85±5.55 | 89.63±24.49 | 69.51±8.59 | 4.3±1.43 | 1.65±0.43 |
| 皮下组(SEM) | 30.66±7.81 | 149.08±15.96 | 126.35±50.90 | 4.7±1 | 1.59±0.20 |
| 口服组(TA/SEM) | 32.86±6.70 | 76.19±8.06 | 47.35±16.26 | 6.8±0.94 | 1.71±0.37 |
Claims (8)
1.一种药物复合物，其特征在于：所述的药物复合物为多肽与多酚或通过氢键间相互作用形成的复合物，多肽为索马鲁肽，多酚为单宁酸。
2.根据一种药物复合物，其特征在于：多酚和多肽的摩尔比为1:1-50:1。
3.一种药物冻干粉末，其特征在于：所述的药物冻干粉末为包含权利要求1或2所述的复合物与冻干保护剂的冻干混合物。
4.根据权利要求3所述的一种药物冻干粉末，其特征在于所述的冻干保护剂包括糖类：葡萄糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、果聚糖；甘油、木糖醇，山梨糖醇、甘露醇、甘氨酸、组氨酸、精氨酸和赖氨酸。
5.一种降糖药物肠溶胶囊，其特征在于：所述的胶囊由制剂和肠溶胶囊壳组成；制剂组成为权利要求3或4所述的药物冻干粉末。
6.根据权利要求5所述的降糖药物肠溶胶囊的制备方法，其特征在于，其步骤如下：
1)将多酚类有机化合物溶于水中备用；
2)将多肽类药物溶于水中备用；
3)将多肽类药物溶液进行搅拌，搅拌速度800-1500rpm，同时滴加多酚进行混合；
4)除去游离的多酚类有机化合物，获得多酚类有机化合物与蛋白多肽形成的复合物；
5)将冻干保护剂加入步骤4)制备得到的混悬液中，混合均匀后装入玻璃瓶中预冷，然后冷冻干燥，即制得多酚-多肽冻干粉；
6)将步骤5)所得冻干粉均匀装入一定体积的肠溶胶囊壳中，即制得本发明所述口服多酚-多肽肠溶胶囊。
7.根据权利要求6所述的降糖药物肠溶胶囊的制备方法，其特征在于，其步骤如下：
1)称取一定量多酚类有机化合物溶于纯化水中备用，浓度为0.1mg/mL-10mg/mL；
2)称取一定量多肽类降糖药物溶于纯化水中备用，浓度为0.01mg/mL至5.0mg/mL；
3)多酚类有机化合物和多肽的摩尔比为1:1-50:1；多酚滴加速度为0.5mL/min至5mL/min；多肽溶液处于800-1500rpm搅拌系统内；
4)除去游离的多酚，获得多酚与多肽形成的复合物；
5)将冻干保护剂加入步骤4)制备得到的混悬液中，混合均匀后装入玻璃瓶中预冷，然后冷冻干燥制得本发明所述复合物冻干粉；其中冻干保护剂优为葡萄糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、甘露醇中的一种、两种或两种以上的组合；冻干条件为复合物预冷时间为-20℃下冷冻12-24小时或-80℃下冷冻2-8小时，置于冻干机中冷冻干燥时间为24-48小时；
6)将步骤5)所得冻干粉均匀装入肠溶胶囊壳中，即制得本发明所述口服多酚多肽降糖药物肠溶胶囊；肠溶胶囊壳材质包括丙烯酸树脂、苯二甲酸醋酸纤维、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素钛酸酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物一种或几种。
8.根据权利要求1或2药物复合物、权利要求3或4药物冻干粉末、或权利要求5所述的降糖药物肠溶胶囊在制备降血糖药物中的应用。
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| CN109200272A (zh) * | 2018-09-12 | 2019-01-15 | 中山大学 | 一种口服艾塞那肽纳米颗粒制剂及其制备方法和应用 |
| CN109224081A (zh) * | 2018-09-12 | 2019-01-18 | 中山大学 | 一种基于氢键络合的多肽或蛋白纳米粒及其制备方法和应用 |
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