CN103271880A

CN103271880A - 一种头孢地嗪钠注射剂及其制备方法

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Publication number: CN103271880A
Application number: CN2012105667563A
Authority: CN
Inventors: 张宏民
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2012-12-18
Filing date: 2012-12-18
Publication date: 2013-09-04

Abstract

本发明涉及一种头孢地嗪钠剂及其制备方法，特别是一种用于治疗微生物感染的头孢地嗪钠针剂，优选为冻干粉针剂。本发明的头孢地嗪钠注射剂主要由活性成分头孢地嗪和辅料甘露醇、枸橼酸组成。本发明的注射液中溶媒为注射用水；冻干粉针中赋型剂为甘露醇，可以用氢氧化钠或是盐酸调节pH值。

Description

一种头孢地嗪钠注射剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种抗菌药物及其制备方法，尤其涉及一种稳定的头孢地嗪钠注射剂及其制备方法，属于医药制剂的技术领域。

背景技术

头孢地嗪钠，英文名：Cefodizime Sodium，化学名称为：(6R，7R)-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐，分子式：C₂₀H₁₈N₆Na₂O₇S₄，分子量：628.64，结构式：

头孢地嗪为世界上第一个具有免疫增强功能的第三代头孢菌素，具有广泛的抗菌谱，临床主要用于链球菌属、肺炎球菌等敏感菌所致的肺炎、支气管炎、咽喉炎、扁桃体炎、肾盂肾炎、尿路感染、淋菌性尿道炎、胆囊炎、胆管炎、妇科感染、败血症及中耳炎等，但头孢地嗪对凝杆菌属、肠杆菌属、表皮葡萄糖、灵杆菌有不同的敏感性，对假单胞菌属、不动杆菌属、粪肠球菌、产单核细胞李司特氏菌、支原体及衣原体等不敏感。

目前市场上头孢地嗪钠的制剂主要是注射用头孢地嗪钠无菌粉针，该制剂存在着稳定性差，对光和热很不稳定，长时间放置有关物质增加，且溶解后出现浑浊现象，导致其在使用上遇到很多困难，而且该头孢地嗪钠注射剂pH值不稳定，存在用药安全隐患。

为解决其稳定性问题，中国专利文件200910016147.9，公开了一种头孢地嗪的脂质体冻干制剂及其制备方法，但其制备过程比较复杂，其中加入大量药用辅料，由此导致注射剂中杂质含量增多，使用药安全隐患大大增加，由于杂质增多，有关物质含量在检测中难以达到药典要求，无法工业化生产。另外，脂质体的制备收率很低，导致药品成本大大增加，也是造成该产品的无法产业化生产的另一个原因。

中国专利申请201110149456公开了一种注射用头孢地嗪钠，其由头孢地嗪钠、克拉维酸钾和羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)制备而成，但是，该注射剂中需要加入活性成分头孢地嗪至少2-6倍量的克拉维酸钾和至少1-4倍量的羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)，不仅大大增加了制剂中杂质的含量，还降低了制剂的pH值，导致了用药安全隐患增加，而且，由于大量辅料的加入，导致单位制剂中有效成分的含量减少，大大降低了药效和药物的生物利用度。另外，由于克拉维酸钾本身具有活性，按照国家相关法规，该制剂属于复方制剂，其药理、毒理的研究还需进行长期观察才能确定，即该药品目前无法获得工业化生产的许可。此外，由于该制剂的制备过程复杂，需要耗时进行羟丙基-β-环糊精的包合，大大增加了制药成本。另外，虽然该文献中声称其稳定，但该专利申请中制备的头孢地嗪钠注射剂仍然不够稳定，难以长期储存，且其制备工艺复杂，耗时耗能，难以满足大批量工业化生产的需要。

发明内容

为了克服现有技术的上述缺陷，提供一种稳定的头孢地嗪钠注射剂，本发明人经过了深入研究，令人惊奇地发现，选择特定的辅料(枸橼酸)，可以得到稳定性好、有效安全的头孢地嗪钠注射剂。

因此，本发明的目的是提供一种处方工艺简单、稳定性好、有效安全的头孢地嗪钠注射剂，该注射剂含有头孢地嗪钠和枸橼酸。本发明的头孢地嗪钠注射剂，是适合注射给药的药物制剂，优选为冻干粉针剂，且该注射剂由头孢地嗪钠、枸橼酸、其他药用辅料(例如氢氧化钠等)的水溶液经冻干后制备而成。其他药用辅料可以是氢氧化钠或盐酸、甘露醇等药学上可接受的辅料。

本发明的另一目的是提供一种便于工业化大批量生产，工艺简单的头孢地嗪钠注射剂的制备方法。

本发明的头孢地嗪钠冻干粉针剂的处方为头孢地嗪钠、枸橼酸、氢氧化钠(或盐酸)以及甘露醇。各成分具体重量配比为：

本发明的头孢地嗪钠冻干粉针剂原料的处方优选为头孢地嗪钠、氢氧化钠(或盐酸)、枸橼酸、注射用水和甘露醇，其中氢氧化钠或盐酸的作用仅仅起到调节溶液的pH值的作用，因此其用量没有特别限制，只要其加入量能够使溶液的pH达到6.3～6.6的范围内即可，此时头孢地嗪钠、枸橼酸、甘露醇和水的重量配比为：10～100∶0.5～10∶50～500∶500～5000，优选为：12～80∶0.8～9∶50-200∶800～4000，更优选为15～20∶1～5.5∶60～100∶850～2000，最优选为16∶1∶75∶1000。

本发明头孢地嗪钠冻干粉针剂优选的制备方法为：

在洁净区内，先将处方量的头孢地嗪钠加入适量注射用水中，搅拌溶解作为溶液I；称取处方量的枸橼酸，加少量的注射用水溶解，加入溶液I中，混合均匀；取适量氢氧化钠，加少量注射用水溶解，用氢氧化钠水溶液或者盐酸调节溶液I的pH值至6.3～6.6，得到溶液II；在溶液II中加入处方量的甘露醇，搅拌溶解，制备得到溶液III，取占液体总重量0.1％～0.5％的活性炭加适量注射用水搅匀，加入溶液III中，补加注射用水至全量，搅拌循环15分钟以上，先粗滤脱炭，后经微孔滤膜(例如0.22μm滤膜)精滤，灌装、冻干，即得。

在上述制备工艺中，在经微孔滤膜精滤后，可以取精滤液进行含量、pH值、内毒素、可见异物等项目检测，合格后罐装，冻干，即得。

在上述制备工艺中，冻干工艺为：搁板温度设-35℃～-50℃进行预冻，品温达约-25℃(-22至-28℃)时，保温至少2小时后抽真空。30分钟内抽真空使前箱真空度值达10Pa以上(例如10-20Pa)，搁板不低于5℃进行第一次升温，品温达1～3℃后，搁板设20℃进行第二次升温，品温达20℃～30℃后，真空压塞，进洁净空气复压后出箱。冻干全过程运行时间约15个小时或以上。

本发明的头孢地嗪钠注射剂剂量范围为：10～100mg/支，优选为20～80mg/支。

本发明的活性成分头孢地嗪钠的含量也没有特别限制，可以是适于药用的任何规格，例如每1000支头孢地嗪钠注射剂中含有5～200g头孢地嗪钠，优选至10～100g，最优选至20～80g；如果换算成单位剂量，则每单位剂量(支)中含有5mg～200mg头孢地嗪钠，优选10～100mg，最优选20～80mg。

本发明的枸橼酸的用量没有特别限制，优选为每单位剂量(支)含1mg～50mg，进一步优选为每支含2mg～10mg。

本发明的头孢地嗪钠冻干粉针剂是由各组分的水溶液经冻干制备而成的，因此该冻干粉针剂中难免含有少量水分，水分含量只要符合冻干粉针剂药用标准，就不影响该制剂的稳定性和临床适用性。水分含量例如可以在0～6％(w/w)的范围内。

本发明与现有技术的头孢地嗪钠注射剂进行了对比，按照头孢地嗪钠注射剂相关文献和药品的说明书公开的处方，制备相应的头孢地嗪钠注射剂，作为对比例。

具体实施方式

下面将通过实施例对本发明作进一步说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中。本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

实施例1 1000支头孢地嗪钠冻干粉针剂

在洁净区内，取少量氢氧化钠加入少量注射用水中，搅拌溶解，备用；将处方量头孢地嗪钠加入适量注射用水中，搅拌溶解作为溶液I；称取处方量的枸橼酸，加少量的注射用水溶解，然后将其加入溶液I中，混合均匀，用氢氧化钠溶液调节pH至6.6左右，制备得到溶液II；在溶液II中加入处方量的甘露醇，搅拌溶解，得到溶液III。称取2.4g活性炭加适量注射用水搅匀，然后将其加入溶液III中，补加注射用水至全量，搅拌循环15分钟以上，先粗滤脱炭，后经0.22μm滤膜精滤，取精滤液进行含量、pH值、内毒素、可见异物等项目检测，合格后灌装、冻干，即得，其中冻干工艺为：搁板温度设-35℃～-50℃进行预冻，品温达约-25℃时，保温2.5小时后抽真空。30分钟内抽真空使前箱真空度值达10Pa以上，搁板不低于5℃进行第一次升温，品温达1～3℃后，搁板设20℃进行第二次升温，品温达20℃～30℃后，真空压塞，进洁净空气复压后出箱。冻干全过程运行时间约15个小时。

实施例2 1000支头孢地嗪钠冻干粉针剂

在洁净区内，先将处方量的头孢地嗪钠加入适量注射用水中，搅拌溶解，作为溶液I；称取处方量的枸橼酸，加少量的注射用水溶解，加入溶液I中，混合均匀，用盐酸调节pH至6.3左右，作为溶液II；在溶液II中加入处方量的甘露醇，搅拌溶解，作为溶液III。取20g活性炭加适量注射用水搅匀，加入溶液III中，补加注射用水至全量，搅拌循环15分钟以上，先粗滤脱炭，后经0.22μm滤膜精滤，取精滤液进行含量、pH值、内毒素、可见异物等项目检测，合格后灌装、冻干，即得，其中冻干工艺为：搁板温度设-35℃～-50℃进行预冻，品温达约-26℃时，保温3小时后抽真空。30分钟内抽真空使前箱真空度值达15Pa以上，搁板不低于5℃进行第一次升温，品温达1～3℃后，搁板设20℃进行第二次升温，品温达20℃～30℃后，真空压塞，进洁净空气复压后出箱。冻干全过程运行时间约16个小时。

实施例3 1000支头孢地嗪钠冻干粉针剂

在洁净区内，先将处方量的头孢地嗪钠加入适量注射用水中，搅拌溶解，作为溶液I；称取处方量的枸橼酸，加少量的注射用水溶解，加入溶液I中，混合均匀，用氢氧化钠调节pH至6.5左右，作为溶液II；在溶液II中加入处方量的甘露醇，搅拌溶解，作为溶液III。取6g活性炭加适量注射用水搅匀，加入溶液III中，补加注射用水至全量，搅拌循环15分钟以上，先粗滤脱炭，后经0.22μm滤膜精滤，取精滤液进行含量、pH值、内毒素、可见异物等项目检测，合格后灌装、冻干，即得，其中冻干工艺为：搁板温度设-35℃～-50℃进行预冻，品温达约-25℃时，保温2小时后抽真空。30分钟内抽真空使前箱真空度值达12Pa以上，搁板不低于5℃进行第一次升温，品温达1～3℃后，搁板设20℃进行第二次升温，品温达20℃～30℃后，真空压塞，进洁净空气复压后出箱。冻干全过程运行时间约16个小时

对比例：按照中国专利申请20111019456中实施例1的方法制备相应的头孢地嗪钠冻干粉针剂。

本发明实施例与对比例制备的头孢地嗪钠注射剂关键指标(性状、pH值、可见异物、澄清度、有关物质及含量)进行检验，结果见表1。

表1本发明的头孢地嗪钠注射剂实施例与对比例检测结果

试验结果说明本发明的头孢地嗪钠注射剂的澄清度符合要求，含量远高于对比例。

按中国药典2005年版二部附录XIX C稳定性试验指导原则进行试验，对实施例与对比例的关键指标(性状、pH、澄清度、有关物质及含量)进行检验，检测结果见表2、3。

影响因素高温(温度为60℃±2℃)、光照(照度4500±500lx)试验结果见表2。

表2实施例与对比例影响因素试验条件和检测结果

取样品，按市售包装进行加速(温度为40℃±2℃、相对湿度为75％±5％的条件下)6个月和长期(温度为25℃±2℃、相对湿度为60％±10％的条件下)24个月试验研究，按照表3时间点取样检测，结果如下。

表3实施例与对比例加速、长期试验检测时间和结果

本发明制备的产品在影响因素、加速、长期试验中各项关键指标无明显变化，尤其澄清度和有关物质项优于对比例，质量保证，稳定性好。

本发明的制备方法获得的头孢地嗪钠注射剂的特殊安全性试验

溶血性试验

本发明实施例1-3的头孢地嗪钠注射剂均无明显溶血作用，符合静脉注射用药安全性检查的要求。表明本发明头孢地嗪钠注射液未见溶血及凝集反应，其结果静脉注射用药血管刺激性试验符合安全性要求。

局部刺激试验

以50kg成人临床最大日用量160mg，通过meeh-rubner公式换算可得2.5kg家兔剂量为8.276mg/kg，放大剂量即按临床给药最大浓度0.32mg/ml，静脉滴注30ml/kg，滴注时间为2小时，每日1次，连续7日。家兔每日耳缘静脉滴注浓度为0.32mg/ml的头孢地嗪钠注射剂30ml/kg，另侧给予等体积的0.9％氯化钠注射液，滴注时间为2小时，每日1次，连续7日，末次给药24h后观察注射部位血管未见明显充血及水肿，血管边缘清晰，病理组织检查未见组织变性及坏死等病理改变。

过敏性试验

以50kg成人临床最大日用量160mg。通过meeh-rubner公式换算可得350g豚鼠剂量为15.47mg/kg，即350g豚鼠给药量为5.413mg/只。但由于该药临床给药最大浓度为0.32mg/ml，而足趾静脉给药体积有限，故以0.32mg/ml浓度、2ml/只为足趾静脉推注激发高剂量。豚鼠从静脉注射本发明的头孢地嗪钠注射剂进行攻击后，动物未见抓鼻、咳嗽、肌颤和竖毛等全身过敏反应。

本发明的头孢地嗪钠注射剂处方工艺简单，操作简便，降低了生产成本，且产品稳定性好，并通过药理毒理试验，无过敏性、刺激性和溶血性反应，可保证临床用药的安全，说明本发明的制备处方工艺可行。

Claims

1.一种头孢地嗪钠注射剂，其特征在于该注射剂为冻干粉针剂，该注射剂由头孢地嗪、枸橼酸、甘露醇和水制备而成，且头孢地嗪钠∶枸橼酸∶甘露醇∶水的重量比＝12～50∶0.8～9∶50～200∶800～4000。

2.根据权利要求1所述的头孢地嗪钠注射剂，其特征在于该注射剂还进一步含有氢氧化钠或盐酸作为pH调节剂，其用量为能够使该注射剂的pH值在6.3-6.6的范围内即可。

3.根据权利要求2所述的头孢地嗪钠注射剂，其特征在于该注射剂由以下重量配比的原料制备而成：头孢地嗪钠∶氢氧化钠∶枸橼酸∶甘露醇∶注射用水＝15～20∶适量∶1.0～5.5∶60～100∶850～2000。

4.根据权利要求3所述的头孢地嗪钠注射剂，其特征在于该注射剂由以下重量配比的原料制备而成：头孢地嗪钠∶氢氧化钠∶枸橼酸∶甘露醇∶注射用水＝16∶适量∶1.0∶75∶1000。

5.权利要求1至4任意之一所述的头孢地嗪钠注射剂的制备方法，该方法包括：

在洁净区内，先将处方量的头孢地嗪钠加入适量注射用水中，搅拌溶解作为溶液I；称取处方量的枸橼酸，加少量的注射用水溶解，加入溶液I中，混合均匀；取适量氢氧化钠，加少量注射用水溶解，用氢氧化钠水溶液或者盐酸调节溶液I的pH值至6.3～6.6，得到溶液II；在溶液II中加入处方量的甘露醇，搅拌溶解，制备得到溶液III，取占液体总重量0.1％～0.5％的活性炭加适量注射用水搅匀，加入溶液III中，补加注射用水至全量，搅拌循环15分钟以上，先粗滤脱炭，后经微孔滤膜精滤，灌装、冻干，即得。

6.根据权利要求5所述的头孢地嗪钠注射剂的制备方法，其中冻干工艺为：

搁板温度设-35℃～-50℃进行预冻，品温达约-25℃时，保温至少2小时后抽真空，30分钟内抽真空使前箱真空度值达10Pa以上，搁板不低于5℃进行第一次升温，品温达1～3℃后，搁板设20℃进行第二次升温，品温达20℃～30℃后，真空压塞，进洁净空气复压后出箱。

7.根据权利要求5或6所述的头孢地嗪钠注射剂的制备方法，其中微孔滤膜为0.22μm滤膜。