CN100457110C - 稳定的医药用河豚毒素冷冻干燥制剂 - Google Patents
稳定的医药用河豚毒素冷冻干燥制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100457110C CN100457110C CNB200480016097XA CN200480016097A CN100457110C CN 100457110 C CN100457110 C CN 100457110C CN B200480016097X A CNB200480016097X A CN B200480016097XA CN 200480016097 A CN200480016097 A CN 200480016097A CN 100457110 C CN100457110 C CN 100457110C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fugu ocellatus
- ocellatus toxin
- preparation
- toxin
- fugu
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/529—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
一种包含单位剂量0.5-60μg的河豚毒素或其类似物的具有良好稳定性、并符合人体安全注射使用的冷冻干燥制剂,该制剂能够在室温下长期贮存,所述的制剂还包含能够降低河豚毒素或其类似物C-4羟基活泼性的化合物,如选自双糖、聚糖或其衍生物之任一种或其混合物的含有糖苷键的化合物,以及提高河豚毒素或其类似物溶解量的助溶剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药用冻干制剂,特别是稳定的含有符合人体安全注射使用的河豚毒素的冷冻干燥制剂。
背景技术
河豚毒素是自然界中发现的非蛋白质神经毒素之一,可高选择和高亲和性地与神经细胞膜钠离子通道SS1/SS2结合,几十年来一直在神经药理学和肌肉生理学等研究领域中被广泛用作药理学工具药,市场上典型产品为Sigma-Aldrich公司提供的1毫克河豚毒素含量的柠檬酸盐固态冻干粉(该公司货号:T5881)。
河豚毒素除了用于科研之外,1998年起,发明人所在公司已申报河豚毒素注射液(水溶液)为一类新药,用于戒毒、镇痛等治疗用途(Pan,et al.US 5,846,975;Dong,et al.US6,407,088)。
但河豚毒素注射液(水溶液)对温度很敏感,容易受温度的影响而发生降解,温度越高,降解越快。一旦有效活性物质河豚毒素含量低于其标示量的90%或有关物质的相对含量超过医药标准规定限度(大于对照溶液主峰面积)就不符合临床使用要求。我们用HPLC测定了河豚毒素注射液中河豚毒素的含量及有关物质的相对含量,结果发现,河豚毒素注射液的含量随温度和贮存时间而变化,试验结果表明:40℃条件下,1天后河豚毒素的含量从0天的100%降为91.9%,下降了8.1%,3天后降为89.37%,下降了10.63%(见表1)。以上结果表明,在40℃条件下,河豚毒素注射液在放置3天后,其含量低于规定限度,不符合药用要求。在25℃条件下,河豚毒素注射液在放置1个月后,其含量由0月的100%降为95.34%,下降了4.66%,有关物质含量大于对照溶液主峰面积,超过规定限度,不符合医药用标准要求;在放置3个月后,河豚毒素的含量降为89.77%,下降了10.23%,有关物质含量大于对照溶液主峰面积,两者均不符合医药用标准要求(见表2)。
以上结果表明,河豚毒素注射液在25℃下贮存,不能保证其产品质量,1个月后,有关物质含量就超过规定,不符合医药用标准要求。为了保证河豚毒素注射液的质量,防止河豚毒素含量下降和有关物质含量升高,必须将其置于4-8℃冰箱中保存。这就给河豚毒素的临床使用带来诸多困难和不便,相应在贮存、运输、装卸、批发、零售、医院和应用各个环节都得注意保持4-8℃低温,否则温度偏高可能影响临床效果,对此,我们必须设法尽快予以解决,研制出安全稳定,室温下就能长期贮存的可靠产品。
表1 河豚毒素注射液(990120A)40℃稳定性研究
说明:含量<90%即不符合标准规定。
表2 河豚毒素注射液25℃稳定性研究
说明:含量<90%或有关物质>对照溶液主峰面积,即不符合标准规定。
试验证明,河豚毒素注射液(水针剂)在室温下不稳定,必须将其在低温下贮藏(4-8℃),这给运输、贮存、使用带来不便。为了解决上述问题,一个简单的做法是将河豚毒素做成冻干制剂。一般在水溶液中不稳定的生物活性物质在冻干脱水后贮存期都可延长,待临床应用时,加灭菌注射用水再生即可。但河豚毒素用于医药时,其单位剂量的用量只有0.5~60μg,如此微量的河豚毒素在溶液中经冻干脱水后形成不了所要求的固态残留物,必需加入医药上能接受的赋形剂,才能提供微量河豚毒素得以附着的支架,在溶液冻干脱水后能形成固状物。
然而我们不论用河豚毒素工具药中所采用的柠檬酸盐或是最常用的甘露糖醇来作赋形剂,实验结果表明:所制成河豚毒素的冻干制剂在40℃贮存条件下,用柠檬酸盐作赋形剂时,产品的外观会收缩变形,不符合医药用规定要求,河豚毒素含量会逐渐下降,有关物质含量在5天后大于对照溶液主峰面积,超过规定限度,不符合医药用标准要求;用甘露糖醇作赋形剂时,产品外观虽符合规定,但含量会逐渐下降,有关物质含量在5天后也大于对照溶液主峰面积,超过规定限度,不符合药用要求(见表3)。在25℃条件下贮存6个月后,选用柠檬酸盐作赋形剂,河豚毒素的含量由0月的100%降为95.1%,下降了4.9%,有关物质含量大于对照溶液主峰面积,超过规定限度,不符合医药用标准要求;选用甘露糖醇作赋形剂,6个月后,河豚毒素的含量由0月的100%降为96.59%,下降了3.41%,有关物质含量大于对照溶液主峰面积,超过规定限度,也不符合医药用标准要求(见表4)。
表3 表4
说明:含量<90%或有关物质>对照溶液主峰面积,即不符合标准规定,不能供医药用。
这提示我们:现有技术的冻干制剂中,赋形剂只起到物理上的部份稳定作用,我们检索了所有公开文献,未发现有介绍在微量河豚毒素冻干粉剂制备时能增加化学稳定性的添加剂。我们逐渐意识到必须从河豚毒素的化学结构着手,开辟一条寻求提高河豚毒素实用制剂对温度稳定的新途径。
河豚毒素的化学名为10氢-12-(羟甲基)-2-亚氨基-5,9:7,10α-二甲桥-10αH-(1,3)二桥氧并(6,5-d)-嘧啶-4,7,10,11,12-戊醇,分子式为C11H17N3O8,分子量为319.28,结构式如下:
河豚毒素的结构式
河豚毒素在220℃以上变黑,但不分解,[α]D 25-8.64(C=8.55稀醋酸中)。pKa 8.76(水);9.4(50%乙醇)。溶于稀醋酸,微溶于水、无水乙醇、乙醚,不溶于其他有机溶剂,在强酸和强碱溶液中毒性破坏。(The Merck Index.13th Ed.2001,9318)
河豚毒素在固态时对热是相当稳定的,但是它的水溶液特别是低浓度的稀酸水溶液稳定性较差(Kang,et al.US 6,559,154)
技术内容
本发明的目的在于提供一种河豚毒素或其类似物的稳定的冷冻干燥制剂。
为了达到上述发明目的,本发明提供了一种稳定的医药用冷冻干燥制剂,其包含作为生物活性物质的河豚毒素或其类似物,所述的河豚毒素或其类似物的含量为单位剂量0.5-60μg,所述的制剂还包含能够降低河豚毒素或其类似物C-4羟基活泼性的化合物,优选为双糖、聚糖或其衍生物之任一种或其混合物的含有糖苷键的化合物。
具体而言,为了获得上述的技术方案,本申请的发明人对一下问题进行了深入的研究和探讨:
①河豚毒素在酸性水溶液中含量为什么会下降?
②河豚毒素含量下降后其转化产物是什么?转化产物与河豚毒素比较有什么差别?
③河豚毒素的转化机理?
④如何阻止河豚毒素的转化?
对问题①:河豚毒素在酸性水溶液中含量为什么会下降?
1965年T.GOTO等人就指出,在酸的催化作用下河豚毒素发生差向异构化,转变为4-表河豚毒素,然后再转变为4,9-脱水河豚毒素(Tetrahedron.1965.Vol.21.2059-2088),。此外,河豚毒素在水中加热迴流时会变为河豚酸(Annals New York Academy of Sciences.1985,479:32-43)。
下式表示河豚毒素和4-表河豚毒素、4,9-脱水河豚毒素以及河豚酸之间的转化。
河豚毒素及其衍生物之间相互转化方式
由于河豚毒素在酸性水溶液中会发生差向异构化而转化为4-表河豚毒素和4,9-脱水河豚毒素,从而导致含量下降。若加热回流,则直接变为河豚酸。
本申请人长期对河豚毒素的提取、纯化、结构改造及异构化后的产物4-表河豚毒素和4,9-脱水河豚毒素的测定等研究,证实了以上的结论。
对问题②:河豚毒素含量下降后其转化产物是什么?转化产物与河豚毒素有何差别?
文献报导河豚毒素在酸性水溶液中会转化为4-表河豚毒素和4,9-脱水河豚毒素,为确证这一结论,我们进行了河豚毒素在水溶液中的热动力学研究。
研究进行如下:取一定浓度的(百分浓度)不同pH值的河豚毒素溶液,分别在80℃±1℃和90℃±1℃水溶液中平衡,然后在不同的平衡时间点取样并立即冷冻到-18℃,用HPLC测定转化产物及其含量(Zhou,et al.US.6,562,968),结果见表5、表6。
表5 80℃下河豚毒素热动力学研究(溶液pH值4.67)
由表5可见,河豚毒素在80℃水溶液中会转化为4-表河豚毒素和4,9-脱水河豚毒素。
表6 90℃下河豚毒素热动力学研究(溶液PH值4.85)
由表6可见,河豚毒素在90℃水溶液中会转化为4-表河豚毒素和4,9-脱水河豚毒素,并有部分转化为河豚酸。
河豚毒素的常见衍生物
(1)4-表河豚毒素(2)4,9-脱水河豚毒素(3)河豚酸
通过以上研究,我们确认了河豚毒素在水溶液会转化为4-表河豚毒素和4,9-脱水河豚毒素,如果温度达到90℃,河豚毒素就会有部分转化为河豚酸。
河豚毒素、4-表河豚毒素、4,9-脱水河豚毒素在化学上非常类似,4-表河豚毒素与河豚毒素的分子式、分子量完全相同,唯一区别是4位羟基的立体位置不同;4,9-脱水河豚毒素与河豚毒素和4-表河豚毒素的分子式只差一个H2O,分子量少18,但它们的生物活性却有显著差异。例如河豚毒素的毒性为4500鼠单位/毫克,4-表河豚毒素的毒性为710鼠单位/毫克,4,9-脱水河豚毒素的毒性只有92鼠单位/毫克(Toxicon.1985,23:271~276),而河豚酸的毒性只有河豚毒素的约1/700。
鉴于河豚毒素、4-表河豚毒素和4,9-脱水河豚毒素的生物活性差异极为显著,故河豚毒素一旦转化为4-表河豚毒素和4,9-脱水河豚毒素后,其原有的生物活性会大大下降,并失去其医药用价值。
问题③:河豚毒素转化为4-表河豚毒素和4,9-脱水河豚毒素的化学机理?
从河豚毒素的分子结构上很容易看出C-4的特殊性,联有平伏键羟基和直立键氢原子的C-4在氮的邻位,因此,C-4上的羟基具有特殊的化学和生理活性。当溶液中有H+存在,H+将会与C-4羟基上的氧原子结合,由结构A变成带正电荷的结构B,结构B失去一分子水,生成C-4带正电荷的结构C。在溶液中结构C与水分子结合,水分子既可从原来脱去水分子的位置上进行攻击而衍生出结构E,也可从脱去水分子位置的反面进攻,而衍生出结构D。从结构E除去H+,则又产生原来的河豚毒素即结构A,从结构D除去H+,则会产生结构F。结构F和结构A之间的区别在于氢原子和羟基的位置互相交换,在结构A中,C-4的H原子是直立键,羟基是平伏键,而在结构F中,C-4上的H原子是平伏键,而羟基是直立键。结构A和结构F两者在化学上称为差向异构体。河豚毒素发生异构化的机理如下:
河豚毒素4位羟基异构化的机理
结构A称作“河豚毒素”,是自然界中从河豚鱼得到的河豚毒素(TTX)的主要成分。而结构F通常称为4-表河豚毒素。由于其C-4上的羟基与C-9上的羟基很接近,在H+的作用下,很容易失去一分子水而生成更加稳定的4,9-脱水河豚毒素。这三种所谓的“河豚毒素”,其化学性质只有稍微差别,而其生物活性却有明显不同。
从以上的分析,我们可以得出结论,河豚毒素的不稳定性是由于水分子的作用,在H+的协助下发生差向异构化,差向异构化后进一步导致4,9-脱水河豚毒素的生成。为了阻止河豚毒素的差向异构化,就是要阻止4位碳上的羟基异构化,当然想彻底改变河豚毒素的稳定性,最好的办法是把C-4上的羟基还原,为此,我们从河豚毒素合成了4-去氧河豚毒素,其结构式如下:
4-去氧河豚毒素的结构式
4-去氧河豚毒素非常稳定,HPLC分析显示其水溶液加热煮沸2h后没有转变,但是其LD50为3336.5μg/kg,毒性比河豚毒素要小330倍。进一步用小鼠醋酸扭体法测定它的镇痛效果,结果显示其镇痛效果也比河豚毒素小约330倍。
从上述所有实验结果我们得出结论:河豚毒素分子中4位碳原子上的羟基是活性中心,它的存在对河豚毒素分子的生物活性起关键作用,而使C-4羟基保持在水平位置又是它的稳定的关键所在。促使它转变为直立位置的是水分子,这就是问题④如何阻止河豚毒素的转化之所在,即我们筛选医药用微量河豚毒素冻干制剂的配方时,应寻找能使C-4羟基保持在水平位置上的辅料,以增强河豚毒素在制剂中的稳定性。
由此,发明人摸索了一种解决上述问题的方法。
由于C-4羟基的立体位置是河豚毒素具有生物活性的关键基团之一,本申请的发明人以此为出发点,寻找一种既能为医药上可接受又不改变C-4羟基的性质与立体位置,从而阻止其发生差向异构化的物质为辅料。首先考虑羟基上的氢原子能与电负性很大的原子如氧原子形成氢键。因氧原子外层有6个电子,在形成化合物后,仍有两对未用电子对,故电负性很大,很容易与C-4羟基上的氢原子和氮原子上的氢原子形成氢键,这样通过氢键的形成就生成了一个六元环的化合物,从而“锁定”了C-4上的羟基,也就是使C-4羟基立体空间位置被固定。其次考虑河豚毒素结构上两个六元环是两个椅式结构拼合而成,根据相似兼容法则,能否找到一个化合物与河豚毒素结构类似,能将河豚毒素分子包围起来。能符合以上两种要求的化合物为含糖苷键的化合物如双糖等化合物。鉴于以上分析及不断研究,我们研究发现在河豚毒素制剂中加入一定量的双糖如乳糖、蔗糖、纤维二糖、麦芽糖,通过冷冻干燥后制成的冻干剂,确实解决了河豚毒素在制剂中的稳定性,室温下贮存1年后,其河豚毒素的含量及有关物质含量均未发生明显变化,符合医药用规定标准。以下以乳糖为例描述河豚毒素和双糖通过形成氢键而阻止C-4羟基异构化的机理。
乳糖和河豚毒素通过氢键形成六元环“锁定”C-4羟基的示意图
基于同一原理,聚糖如缩合葡萄糖、右旋糖酐等及其衍生物如羟乙基淀粉、羟丙基环糊精等分子中也含有糖苷键,且分子结构与河豚毒素的结构有相似之处,也应对河豚毒素有稳定作用。我们研究发现聚糖确实有此作用。而分子中没有糖苷键的化合物,如单糖(葡萄糖、果糖、甘露糖等)则不能“锁定”C-4上羟基的空间位置,故不能阻止河豚毒素差向异构化的发生,其原因可能是由于在单糖中氧原子在环中,β异头物中存在C-1羟基偶极和环氧偶极之间平行的相互作用,它们之间相互排斥,这种排斥作用不利于环氧原子形成六元环的氢键(王镜岩等.生物化学.北京:高等教育出版社,2002.13)。
单糖β异头物环氧原子的偶极与C-1上羟基的偶极互相平行
本发明的技术方案如下:
为了克服现存技术的不足之处,本发明人发明了一种以冻干制剂形式提供原在水溶液或柠檬酸盐冻干形态都不够稳定的生物活性成分—河豚毒素的医药配方及制法,从而达到室温下就能长期贮存的目的。临床应用时加入人体可接受的水溶液载体后即可再生,供注射给药。
本发明所述的稳定的医药用河豚毒素冷冻干燥制剂,是含有微量生物活性物质河豚毒素(Tetrodotoxin TTX)、稳定剂、助溶剂的药物组合物,所述的河豚毒素在冷冻干燥制剂组合物中的量仅为单位剂量0.5-60μg,其余为稳定剂、助溶剂。
以上所述河豚毒素包括河豚毒素和其类似物脱水河豚毒素,胺基河豚毒素,甲氧基河豚毒素,乙氧基河豚毒素,具有生物活性成分的河豚毒素是从海洋动物河豚鱼的卵巢、肝脏中提取得到,或者从其它物种,如两栖类动物、扁形动物涡虫类、纽形动物的纽虫类、棘皮动物海星类、毛颚动物箭虫类、软件动物腹足类等以及某些细菌如溶藻弧菌等细菌中提取得到。提取方法可参照现有公开文献的方法,例如本申请人的专利(Zhou,et al.,US6,552,191)。其类似物是用河豚毒素经结构改造而得到的化合物。
在本发明中,作为符合人体安全注射使用的生物活性物质的河豚毒素,其含量极微,单位剂量只有0.5μg~60μg,无法制成冻干制剂,通常必须加入医药上可接受的赋形剂,以增加冻干前溶液的浓度。研究发现,只有加入一种或一种以上对河豚毒素有稳定作用的物质才能阻止河豚毒素在贮存期间发生差向异构化,阻止其转变为4-表河豚毒素和4,9-脱水河豚毒素。在本发明中,能阻止河豚毒素差向异构化并具有稳定作用的物质是乳糖、蔗糖、麦芽糖和纤维二糖等双糖或缩合葡萄糖、右旋糖酐等聚糖或其衍生物如羟乙基淀粉、羟丙基环糊精等,可以单独使用或两种以上混合使用,单位剂量的用量为5mg~100mg。
本发明中,生物活性物质河豚毒素几乎不溶于水,为了获得所需浓度的水溶液,必须加入一种能增加河豚毒素溶解度的助溶剂。从河豚毒素的化学结构分析,它是一个有机碱,故可溶于酸中,但强酸会使其分解,经过研究,只有加入不挥发的有机酸如柠檬酸、苹果酸、酒石酸、乳糖酸等最理想,它们能与河豚毒素形成有机酸盐而溶于水中,又容易控制其酸度。试验证明,本发明中所用助溶剂的量应使冻干前溶液的pH值为3.0~6.0,通常单位剂量用量为0.00005~0.0005mg。
本发明是采用冷冻干燥法将含生物活性物质河豚毒素和双糖或聚糖或其衍生物的水溶液或水溶性溶剂的溶液经冷冻干燥后而得到固体(Reminton’s Pharmaceutical Sciences.Seventeenth Edition.1985,1314.)。所述的水溶液很容易制备,通过0.22μm的膜,再通过截留分子量为10000的超滤器,经冷冻干燥后即可得到无菌和无热原的冻干制剂,如此得到的冻干制剂是稳定的,能较长时间阻止生物活性物质河豚毒素的转化。
为了使得到的冻干制剂有一个恒定合适的pH值,并避免注射时引起局部组织的刺激疼痛或坏死,通常加入计算量的助溶剂,使pH值控制在3.0~6.0之间,如果pH值低于3.0,可用稀氢氧化钠(钾)溶液或相应助溶剂的钠(钾)盐进行调节。其用量应根据冷冻干燥前溶液的pH值而定,如果溶液的pH值已在3.0~6.0之间,则可以不必调节pH值。
本发明制备含微量河豚毒素冷冻干燥制剂的方法是:将助溶剂、稳定剂和pH值调节剂分别溶解于水中,将微量河豚毒素溶于计量的助溶剂中,再加到稳定剂溶液中,加水至规定体积,混合均匀,测定pH值应在3.0~6.0之间,否则用氢氧化钠(钾)或相应的有机酸钠(钾)盐调节pH值,经除菌过滤、超滤后定量灌装于玻璃小瓶中,半加塞、冷冻干燥、压塞、轧盖即得。
以上所述的冷冻干燥制剂组合物用人体可接受的水溶液载体再生,得到可用于肌肉或皮下注射给药的无菌、无热原澄明液体,水溶液载体为灭菌注射用水或其它水溶液载体,水溶液载体的用量为0.5-5ml,最佳用量为1-2ml。
具体制备工艺是:
1.将定量助溶剂溶于注射用水中。
2.将pH值调节剂溶于注射用水中。
3.将稳定剂双糖或聚糖或其衍生物溶于注射用水中。
4.向微量河豚毒素中加入计算量的助溶剂溶液,搅拌,使溶解。
5.将4加入3中,并加注射用水至规定体积,摇匀。
6.测定溶液的pH值,应在3.0~6.0之间,否则,用pH值调节剂溶液调节。
7.除菌过滤(例如Millipore公司的过滤系统)和超滤(例如Pull公司的超滤系统)后得到无菌、无热原的澄明溶液。
8.将7得到的溶液在无菌条件下定量分装于玻璃小瓶中,半加塞后,送至冷冻干燥机中,预冻至物品温度达到-40℃以下,打开冷阱制冷,使冷阱温度下降到-50℃以下,起动真空泵,维持真空度在5帕以下,并自然升温至设定值,维持24小时,然后升温至30℃维持10小时以上,自动压塞。
9.取出轧盖即得。
与现有技术相比,本发明突出的实质性和显著的进步是:
河豚毒素注射液无论在冷藏(4-8℃)或常温下都非常难以保存,特别在常温条件下很容易发生差向异构化,转变为4-表河豚毒素和4,9-脱水河豚毒素而失去药用价值,本发明人正是经过大量的研究,找到了能阻止河豚毒素差向异构化的稳定剂,使得制剂中极微量的河豚毒素能在常温下保持稳定。具体的优点如下:
1.制剂配方中加入稳定剂双糖或聚糖或其衍生物,能有效保护河豚毒素在贮存期间不发生差向异构化,能有效阻止河豚毒素转化为4-表河豚毒素和4,9-脱水河豚毒素,产品质量得到保证。
2.采用冷冻干燥技术,产品中含水份很少,提高了产品的稳定性。
3.以上两种技术的结合,能有效解决医药用微量河豚毒素在制剂中的稳定性。
4.产品不需在4-8℃冰箱中保存,可在常温下保存,大大节约贮藏、运输成本,方便医疗使用,更重要的是提供了安全可靠、质量稳定、室温下贮存期可长达壹年以上的产品。
本发明的最佳实施方式
实施例1
以表7所示的量制备河豚毒素与双糖(乳糖、蔗糖、麦芽糖、纤维二糖)的冷冻干燥制剂。配方1用果糖(单糖)作赋形剂,配方2、3、4、5用双糖作稳定剂(同时兼作赋形剂)。将柠檬酸(助溶剂)和稳定剂分别溶于注射用水中,将河豚毒素溶于柠檬酸溶液中,后将稳定剂溶液加入其中,加注射用水至规定体积,搅拌均匀,调节pH值为4.0,除菌过滤、超滤,定量灌装于玻璃小瓶中,半加塞,送入冷冻干燥机中,预冻至物品温度达到-40℃以下,打开冷阱制冷,使冷阱温度下降到-50℃以下,起动真空泵,维持真空度在5帕以下,并自然升温至设定值,至少24小时,再自然升温至30℃至少维持10小时,压塞、轧盖即得。
表7
将以上所得到的河豚毒素冻干制剂和河豚毒素注射液(水针剂)在40℃高温下同时进行稳定性试验,于1、3、5、10天取样,HPLC法测定河豚毒素含量和有关物质含量,并与0天测定结果比较,结果见表8。
配方1用果糖作赋形剂,产品外观不符合要求,在40℃高温试验下,河豚毒素的含量会逐渐下降,由100%(0天)降为95.99%(10天),下降了4.01%,有关物质含量在5天后即超过对照溶液主峰面积,不符合规定要求,故果糖不能阻止河豚毒素的差向异构化的发生,不能解决河豚毒素的稳定性。配方2、3、4、5分别用乳糖、蔗糖、麦芽糖及纤维二糖等双糖作稳定剂时,在40℃高温试验条件下,10天后河豚毒素的含量及有关物质含量均未发生明显变化,河豚毒素的含量分别为99.97%、99.56%、99.18%和99.75%,有关物质含量均小于对照溶液主峰面积,符合医药用标准要求,稳定性大大提高,说明双糖能阻止河豚毒素的差向异构化,达到了保护河豚毒素的目的。配方6*为水针剂,在同样试验条件下,河豚毒素的含量逐渐下降,由100%(0天)降为90.06%(10天),下降了9.94%,有关物质含量自第3天起即超过对照溶液主峰面积,不符合规定要求。由此说明河豚毒素冻干剂采用双糖作稳定剂后,稳定性比水针剂有了明显提高。
将以上得到的河豚毒素冻干剂和河豚毒素注射液(水针剂)在室温下同时进行长期稳定性试验,于1、2、3、6、9、12个月取样,HPLC法测定河豚毒素含量和有关物质含量,并与0月测定结果比较,结果见表9。
配方1用果糖作赋形剂,制剂外观不合格,贮存期间河豚毒素的含量下降,12个月后含量由100%(0月)降为83.19%,下降了16.81%,2个月后有关物质含量已超过对照溶液主峰面积,不符合规定要求,不能供医药用。配方2、3、4、5分别用乳糖、蔗糖、麦芽糖及纤维二糖等双糖作稳定剂,在室温下放置12个月,其外观、河豚毒素的含量和有关物质含量均未发生明显变化,河豚毒素的含量分别为101.92%、99.89%、99.87%和99.47%,有关物质含量均小于对照溶液主峰面积,符合医药用标准要求。配方6*为水针剂,在同样条件下贮存,河豚毒素含量下降明显,12个月后由100%(0月)降为73.38%,下降了26.62%,有关物质含量自2个月后即超过对照溶液主峰面积,不符合规定要求,说明其稳定性较差。可见双糖能很好地保护微量河豚毒素,室温下贮存12个月后,其河豚毒素的含量和有关物质含量仍符合临床应用要求,解决了河豚毒素制剂的稳定性。
实施例2
制备含生物活性物质河豚毒素30μg和30mg右旋糖酐的冷冻干燥制剂。按实施例1所述的方法,将pH值为4.0,内含0.003%河豚毒素和3%右旋糖酐溶液经冷冻干燥,即可得到白色疏松饼状物,将该制剂用在40℃进行稳定性研究,于1、3、5、10天取样,HPLC法测定河豚毒素含量和有关物质含量,并与0天测定结果比较,结果见表10。
表10
以上结果表明,右旋糖酐因含有和双糖类似的化学结构,故在配方中对河豚毒素有稳定作用,在40℃高温条件下,其外观、含量及有关物质均符合标准规定。
实施例3
制备含生物活性物质河豚毒素60μg和5mg乳糖(或蔗糖、麦芽糖、纤维二糖)的冷冻干燥制剂。按实施例1所述的方法,将pH值为3.0,内含0.006%河豚毒素和0.5%乳糖的溶液经冷冻干燥,即可得到白色疏松饼状物,将该制剂用灭菌注射用水或医药上可接收的水溶性溶媒溶解,生成无菌、无热原的澄明溶液,可直接供肌肉或皮下注射给药。
实施例4
制备含生物活性物质河豚毒素0.5μg和100mg乳糖(或蔗糖、麦芽糖、纤维二糖)的冷冻干燥制剂。按实施例1所述的方法,将pH值为6.0,内含0.00005%河豚毒素和10%乳糖的溶液经冷冻干燥,即可得到白色疏松饼状物,加水溶性溶媒再生,可直接供肌肉或皮下注射给药。
实施例5
制备含生物活性物质河豚毒素5μg和15mg乳糖、15mg蔗糖(或麦芽糖、纤维二糖)的冷冻干燥制剂。按实施例1所述的方法,将pH值为4.5,内含0.0005%河豚毒素和1.5%乳糖、1.5%蔗糖的溶液经冷冻干燥,即可得到白色疏松饼状物,将该制剂用灭菌注射用水或医药上可接收的水溶性溶媒溶解,生成无菌、无热原的澄明溶液,可直接供肌肉或皮下注射给药。
实施例6
制备含生物活性物质河豚毒素20μg和15mg乳糖(或蔗糖、麦芽糖、纤维二糖)与15mg甘露糖醇的冷冻干燥制剂。按实施例1所述的方法,将pH值为5.5,内含0.002%河豚毒素和1.5%乳糖及1.5%甘露醇的溶液经冷冻干燥即可得到白色疏松饼状物,将该制剂用灭菌注射用水或医药上可接收的水溶性溶媒溶解,生成无菌、无热原的澄明溶液,可直接供肌肉或皮下注射给药。
按本实施例得到的样品,在室温上贮存一年后,其河豚毒素含量为99.65%,有关物质含量小于对照溶液主峰面积,符合临床使用要求。而仅用甘露糖醇作赋形剂时则不能达到此目的,由此更充分说明乳糖或蔗糖、麦芽糖、纤维二糖等在本冻干制剂具有明显的保护作用。
工业应用性
按照本发明的冷冻干燥制剂可以用作医药用制剂。
Claims (10)
1.一种稳定的医药用冷冻干燥制剂,包括:
(a)单位剂量0.5μg-60μg的河豚毒素或其类似物,所述的河豚毒素或其类似物选自由河豚毒素、脱水河豚毒素、氨基河豚毒素、甲氧基河豚毒素、乙氧基河豚毒素所组成的组;
(b)单位剂量5mg-100mg的稳定剂,所述的稳定剂选自由乳糖、蔗糖、麦芽糖、纤维二糖、缩合葡萄糖、右旋糖酐、羟乙基淀粉和羟丙基环糊精组成的组或其组合;以及,
(c)助溶剂,所述助溶剂为非挥发性有机酸,并且所述助溶剂的用量为单位剂量0.00005mg-0.0005mg,并且,在制备所述冻干制剂前溶液的pH为3.0~6.0。
2.如权利要求1所述的制剂,其中,所述的助溶剂选自由柠檬酸、酒石酸、苹果酸和乳糖酸组成的组。
3.如权利要求1所述的制剂,其中,所述的河豚毒素或其类似物是河豚毒素。
4.如权利要求2所述的制剂,其中,所述的河豚毒素或其类似物是河豚毒素。
5.一种制备河豚毒素或其类似物的冷冻干燥制剂的方法,所述的方法包括:
(a)将单位剂量0.5μg-60μg的河豚毒素或其类似物溶解在包含单位剂量0.00005mg-0.0005mg的助溶剂的溶液中,
(b)将单位剂量5mg-100mg的稳定剂加入步骤(a)的溶液中,
(c)调节pH为3.0~6.0,以及
(d)冷冻干燥;
其中,所述的河豚毒素或其类似物选自由河豚毒素、脱水河豚毒素、氨基河豚毒素、甲氧基河豚毒素、乙氧基河豚毒素所组成的组;
所述的稳定剂选自由乳糖、蔗糖、麦芽糖、纤维二糖、缩合葡萄糖、右旋糖酐、羟乙基淀粉和羟丙基环糊精组成的组或其组合;以及,
所述助溶剂为非挥发性有机酸。
6.如权利要求5所述的方法,进一步包括在冷冻干燥前除菌的步骤。
7.如权利要求5所述的方法,进一步包括在调节pH为3.0~6.0之前加入注射用水至确定体积的步骤。
8.如权利要求5至7之一所述的方法,其中,所述助溶剂选自由柠檬酸、酒石酸、苹果酸和乳糖酸组成的组。
9.一种可直接使用的注射制剂,包括如权利要求1至4之一所述的医药制剂和药学上可接受的水溶液。
10.如权利要求9所述的注射制剂,其中,所述的水溶液的体积为0.5毫升-5毫升。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNA031460208A CN1568999A (zh) | 2003-07-14 | 2003-07-14 | 稳定的医药用河豚毒素冷冻干燥制剂 |
CN03146020.8 | 2003-07-14 | ||
PCT/CN2004/000736 WO2005004874A1 (fr) | 2003-07-14 | 2004-07-02 | Preparation medicinale lyophilisee stable contenant de la tetrodotoxine |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1835754A CN1835754A (zh) | 2006-09-20 |
CN100457110C true CN100457110C (zh) | 2009-02-04 |
Family
ID=33752652
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA031460208A Pending CN1568999A (zh) | 2003-07-14 | 2003-07-14 | 稳定的医药用河豚毒素冷冻干燥制剂 |
CNB200480016097XA Active CN100457110C (zh) | 2003-07-14 | 2004-07-02 | 稳定的医药用河豚毒素冷冻干燥制剂 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA031460208A Pending CN1568999A (zh) | 2003-07-14 | 2003-07-14 | 稳定的医药用河豚毒素冷冻干燥制剂 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8124608B2 (zh) |
EP (1) | EP1645277A4 (zh) |
JP (1) | JP2007507422A (zh) |
KR (1) | KR20060096411A (zh) |
CN (2) | CN1568999A (zh) |
BR (1) | BRPI0412002A (zh) |
CA (1) | CA2529598C (zh) |
MX (1) | MXPA06000243A (zh) |
WO (1) | WO2005004874A1 (zh) |
ZA (1) | ZA200510106B (zh) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1568999A (zh) * | 2003-07-14 | 2005-01-26 | 南宁枫叶药业有限公司 | 稳定的医药用河豚毒素冷冻干燥制剂 |
CN101039675A (zh) * | 2004-09-22 | 2007-09-19 | 埃斯蒂文博士实验室股份有限公司 | 河豚毒素及其衍生物用于治疗外周神经源性神经痛 |
GT200600112A (es) | 2005-03-14 | 2006-11-29 | Composiciiones de tigeciclina y metodos de preparacion | |
WO2007025213A2 (en) * | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Wex Pharmaceuticals, Inc. | Use of sodium channel blockers for the management of musculoskeletal pain |
EP1928452A4 (en) * | 2005-08-25 | 2010-09-01 | Wex Medical Ltd | USE OF SODIUM CHANNEL BLOCKS FOR THE TREATMENT OF VISCERAL PAIN OR PAIN THROUGH CANCER TREATMENT |
US8158152B2 (en) * | 2005-11-18 | 2012-04-17 | Scidose Llc | Lyophilization process and products obtained thereby |
CN103271920A (zh) * | 2006-03-27 | 2013-09-04 | 威克斯医药有限公司 | 钠通道阻滞剂治疗由于化疗而产生的神经病理性疼痛的用途 |
CN101239061B (zh) * | 2006-10-18 | 2011-05-11 | 江苏宏锦天药业有限公司 | 氨基全氢化喹唑啉类化合物清除生物体内瘦肉精的用途 |
WO2008088174A1 (en) * | 2007-01-19 | 2008-07-24 | Sang Gil Lee | The composition comprising swellfish extracts using protease, and a manufacturing method thereof |
CN101450056B (zh) * | 2007-12-06 | 2013-04-24 | 江苏宏锦天药业有限公司 | 钠离子通道阻断剂用于治疗抗生素对生物耐药性的新用途 |
CN101554368B (zh) * | 2008-04-07 | 2013-06-12 | 江苏宏锦天药业有限公司 | 一种室温稳定的注射用替曲朵辛组合物制剂 |
CN101352422B (zh) * | 2008-09-17 | 2011-04-20 | 厦门朝阳生物工程有限公司 | 河豚毒素冻干粉针制剂及其制备方法 |
CN102020653A (zh) * | 2009-09-22 | 2011-04-20 | 江苏宏锦天药业有限公司 | 氨基全氢化喹唑啉类化合物及其衍生物制备提高抗癌药药效的新应用 |
IN2013MU01127A (zh) | 2013-03-26 | 2015-05-01 | Astron Res Ltd | |
KR101398764B1 (ko) | 2013-08-29 | 2014-05-27 | 강릉원주대학교산학협력단 | 입자의 이동에 의해 분석물질을 검출하는 장치 및 방법 |
CN111122752B (zh) * | 2020-02-26 | 2022-06-10 | 浙江清华长三角研究院 | 一种河豚毒素成分分析标准物质的制备方法 |
CN112704665A (zh) * | 2021-01-08 | 2021-04-27 | 江苏宏锦天药业有限公司 | 替曲朵辛口服制剂、替曲朵辛冻干片及其应用 |
CN115475151A (zh) * | 2022-08-14 | 2022-12-16 | 中国人民解放军海军军医大学 | 河豚毒素缓释微球及其制备方法和用途 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1145225A (zh) * | 1996-09-24 | 1997-03-19 | 王维国 | 用于戒毒、镇痛的药剂及其制法 |
US5846975A (en) * | 1994-03-17 | 1998-12-08 | Nanning Maple Leaf Pharmaceutical Co., Ltd. | Use of amino hydrogenated quinazoline compounds and derivatives thereof for abstaining from drug dependence |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2912361A (en) * | 1956-11-28 | 1959-11-10 | Sterling Drug Inc | Canine distemper vaccine and its preparation |
JPS5967228A (ja) * | 1982-10-07 | 1984-04-16 | Green Cross Corp:The | 寒冷不溶性グロブリンの凍結乾燥方法 |
US4816568A (en) * | 1986-05-16 | 1989-03-28 | International Minerals & Chemical Corp. | Stabilization of growth hormones |
WO1993000807A1 (en) * | 1991-07-03 | 1993-01-21 | Cryolife, Inc. | Method for stabilization of biomaterials |
EP0857484A4 (en) * | 1995-09-13 | 2000-12-06 | Nippon Shinyaku Co Ltd | PGE1- FREEZING DRIED PREPARATION AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
JP2937135B2 (ja) * | 1995-09-13 | 1999-08-23 | 日本新薬株式会社 | Pge1含有凍結乾燥製剤及び製法 |
US6030975A (en) * | 1997-03-14 | 2000-02-29 | Basf Aktiengesellschaft | Carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer |
US6030974A (en) * | 1997-04-02 | 2000-02-29 | The Regents Of The University Of California | Method of anesthesia |
US6326020B1 (en) | 1997-05-16 | 2001-12-04 | Children's Medical Center Corporation | Local anesthetic formulations |
EP1058547B1 (en) * | 1998-03-03 | 2005-11-23 | Shionogi & Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions containing the phospholipase inhibitor sodium 3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-2-ethyl-1-phenylmethyl)-1h-indol-4-yl]oxy]acetate |
US6306423B1 (en) * | 2000-06-02 | 2001-10-23 | Allergan Sales, Inc. | Neurotoxin implant |
CN1203857C (zh) * | 2000-09-18 | 2005-06-01 | 威克斯医药有限公司 | 局部麻醉与镇痛的新方法 |
CN1240702C (zh) * | 2000-09-18 | 2006-02-08 | 威克斯医药有限公司 | 高获得率提取替曲朵辛的方法 |
CN1284536C (zh) * | 2000-09-18 | 2006-11-15 | 威克斯医药有限公司 | 河豚毒素或蛤蚌毒素及其类似物在制备用于全身镇痛的镇痛药中的应用 |
CN1187356C (zh) * | 2000-11-22 | 2005-02-02 | 南宁枫叶药业有限公司 | 高获得率提取替曲朵辛的系统 |
CN1187355C (zh) * | 2000-11-22 | 2005-02-02 | 南宁枫叶药业有限公司 | 精制高纯度替曲朵辛的方法 |
CN1236773C (zh) * | 2000-11-22 | 2006-01-18 | 南宁枫叶药业有限公司 | 用于镇痛、麻醉或治疗药物依赖性的制剂 |
CN1269482C (zh) * | 2001-05-18 | 2006-08-16 | 威克斯医药有限公司 | 钠离子通道阻断剂和阿片类镇痛剂在制备用于对哺乳动物进行协同镇痛的药物中的应用 |
CN1203860C (zh) * | 2001-06-22 | 2005-06-01 | 威克斯医药有限公司 | 钠离子通道阻断剂和阿司匹林在制备用于对哺乳动物进行协同镇痛的药物中的应用 |
CN100360133C (zh) | 2002-05-23 | 2008-01-09 | 潘心富 | 用于戒毒、镇痛的河豚毒素呼吸道给药制剂 |
CN1158285C (zh) * | 2002-06-24 | 2004-07-21 | 厦门一元生物工程有限公司 | 河豚毒素高纯单体规模化制备方法 |
CN1568999A (zh) * | 2003-07-14 | 2005-01-26 | 南宁枫叶药业有限公司 | 稳定的医药用河豚毒素冷冻干燥制剂 |
US20050197303A1 (en) | 2003-10-31 | 2005-09-08 | Bausch & Lomb Incorporated | Combination of loteprednol etabonate and tobramycin for topical ophthalmic use |
US20090143415A1 (en) | 2004-09-21 | 2009-06-04 | Wex Pharmaceuticals, Inc. | Tetrodotoxin And Its Derivatives For The Treatment Of Central-Nervously Derived Neuropathic Pain |
CN101039675A (zh) | 2004-09-22 | 2007-09-19 | 埃斯蒂文博士实验室股份有限公司 | 河豚毒素及其衍生物用于治疗外周神经源性神经痛 |
EP1928452A4 (en) | 2005-08-25 | 2010-09-01 | Wex Medical Ltd | USE OF SODIUM CHANNEL BLOCKS FOR THE TREATMENT OF VISCERAL PAIN OR PAIN THROUGH CANCER TREATMENT |
CN103271920A (zh) | 2006-03-27 | 2013-09-04 | 威克斯医药有限公司 | 钠通道阻滞剂治疗由于化疗而产生的神经病理性疼痛的用途 |
-
2003
- 2003-07-14 CN CNA031460208A patent/CN1568999A/zh active Pending
-
2004
- 2004-07-02 CA CA2529598A patent/CA2529598C/en active Active
- 2004-07-02 CN CNB200480016097XA patent/CN100457110C/zh active Active
- 2004-07-02 KR KR1020067000851A patent/KR20060096411A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-07-02 JP JP2006519747A patent/JP2007507422A/ja active Pending
- 2004-07-02 BR BRPI0412002-7A patent/BRPI0412002A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-07-02 EP EP04738334A patent/EP1645277A4/en active Pending
- 2004-07-02 MX MXPA06000243A patent/MXPA06000243A/es unknown
- 2004-07-02 WO PCT/CN2004/000736 patent/WO2005004874A1/zh active Application Filing
- 2004-07-14 US US10/890,279 patent/US8124608B2/en active Active
-
2005
- 2005-12-12 ZA ZA200510106A patent/ZA200510106B/xx unknown
-
2009
- 2009-12-31 US US12/650,864 patent/US8222258B2/en active Active
-
2012
- 2012-06-26 US US13/533,907 patent/US8530481B2/en active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5846975A (en) * | 1994-03-17 | 1998-12-08 | Nanning Maple Leaf Pharmaceutical Co., Ltd. | Use of amino hydrogenated quinazoline compounds and derivatives thereof for abstaining from drug dependence |
CN1145225A (zh) * | 1996-09-24 | 1997-03-19 | 王维国 | 用于戒毒、镇痛的药剂及其制法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA200510106B (en) | 2009-09-30 |
KR20060096411A (ko) | 2006-09-11 |
CN1835754A (zh) | 2006-09-20 |
US20050020610A1 (en) | 2005-01-27 |
JP2007507422A (ja) | 2007-03-29 |
US20100249150A1 (en) | 2010-09-30 |
WO2005004874A1 (fr) | 2005-01-20 |
US8530481B2 (en) | 2013-09-10 |
US8124608B2 (en) | 2012-02-28 |
BRPI0412002A (pt) | 2006-08-15 |
CA2529598C (en) | 2017-03-07 |
CA2529598A1 (en) | 2005-01-20 |
CN1568999A (zh) | 2005-01-26 |
US20120264767A1 (en) | 2012-10-18 |
MXPA06000243A (es) | 2006-04-07 |
EP1645277A4 (en) | 2011-08-17 |
US8222258B2 (en) | 2012-07-17 |
EP1645277A1 (en) | 2006-04-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN100457110C (zh) | 稳定的医药用河豚毒素冷冻干燥制剂 | |
KR101502533B1 (ko) | 우수한 안정성을 갖는 택산 유도체 함유 주사제용동결건조 조성물 및 이의 제조방법 | |
AU655935B2 (en) | Pharmaceutical composition of florfenicol | |
KR920003331B1 (ko) | 활성성분으로 스페르구알린(Spergualin)을 함유하는 주사제 조성물과 그 제조방법. | |
KR20090031726A (ko) | 국소용 조성물 | |
MX2014014225A (es) | Composiciones que comrenden benzodiazepinas de accion corta. | |
JPH0611700B2 (ja) | アントラサイクリングリコシド含有薬学的組成物 | |
CN101209255B (zh) | 连翘酯苷注射制剂及其制备方法 | |
EP2156832B1 (en) | Pharmaceutical composition | |
CN101264063A (zh) | 室温稳定的注射用河豚毒素制剂 | |
EP3287138A1 (en) | Improved daptomycin injectable formulation | |
CN102481287B (zh) | 含维生素c或其衍生物的替莫唑胺药物组合物及其制备方法 | |
CN106265536A (zh) | 硼替佐米药物组合物及其制备方法 | |
JP6063064B2 (ja) | 安定したノカチアシン凍結乾燥製剤 | |
CN101317846A (zh) | 一种用于戒毒、镇痛的河豚毒素制剂 | |
CN101891751B (zh) | 一种河豚毒素的制备方法 | |
CN104800172A (zh) | 注射用卡络磺钠粉针剂和制法 | |
CN110139641B (zh) | 外用组合物 | |
DE602005002742T2 (de) | Verfahren zur stabilisierung von ungeordnetem cefovecin-natriumsalz | |
CN103271880A (zh) | 一种头孢地嗪钠注射剂及其制备方法 | |
CN108289897B (zh) | 一种瑞马唑仑的药物组合物 | |
CN101554368B (zh) | 一种室温稳定的注射用替曲朵辛组合物制剂 | |
TW201417825A (zh) | 含有抗真菌藥物和乳酸鹽緩衝劑的組成物 | |
CN103271878A (zh) | 一种头孢替唑钠注射剂及其制备方法 | |
WO2019069316A1 (en) | STABLE COMPOSITION OF BEGINSTAT, METHODS FOR PRODUCTION THEREOF AND USES THEREOF |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |