CN112704665A - 替曲朵辛口服制剂、替曲朵辛冻干片及其应用 - Google Patents

替曲朵辛口服制剂、替曲朵辛冻干片及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN112704665A
CN112704665A CN202110026236.2A CN202110026236A CN112704665A CN 112704665 A CN112704665 A CN 112704665A CN 202110026236 A CN202110026236 A CN 202110026236A CN 112704665 A CN112704665 A CN 112704665A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tetrodotoxin
acid
tumor
oral preparation
freeze
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202110026236.2A
Other languages
English (en)
Inventor
宣坚钢
李天山
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Hongjintian Pharmacy Co ltd
Original Assignee
Jiangsu Hongjintian Pharmacy Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Hongjintian Pharmacy Co ltd filed Critical Jiangsu Hongjintian Pharmacy Co ltd
Priority to CN202110026236.2A priority Critical patent/CN112704665A/zh
Publication of CN112704665A publication Critical patent/CN112704665A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/529—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2063—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

本申请公开了一种替曲朵辛口服制剂、替曲朵辛冻干片及其应用，替曲朵辛口服制剂包括活性成分和稳定剂，以及辅助添加成分，所述活性成分为替曲朵辛，所述稳定剂包括乳糖、蔗糖、葡萄糖中的一种或多种，所述辅助添加成分包括药学上可接受的辅料或载体。本发明的替曲朵辛口服制剂可以适用于多种实体瘤和血液肿瘤，具有口服使用方便、疗效确切、副反应轻微、患者依从性高等特点，有效延长了肿瘤患者生存期，提高了患者生存质量。

Description

替曲朵辛口服制剂、替曲朵辛冻干片及其应用
技术领域
本申请涉及医药研发技术领域，更具体地，涉及一种替曲朵辛口服制剂、替曲朵辛冻干片及其在肿瘤治疗领域的应用。
背景技术
现代肿瘤药物的研究趋势是从传统治疗向现代治疗和预防过渡。传统治疗直接攻击快速增殖的肿瘤细胞。其作用特点是非特异性的，针对所有细胞。而现代治疗是一种生物、免疫、分子上的靶向治疗。这种靶向治疗一是针对特定肿瘤的靶向治疗，一是针对分子的靶向治疗。另外现在还十分强调预防的作用，包括化学预防药物。癌症的发生是一个慢性过程，从正常到不典型增生，再到癌变，一系列的基因和细胞因子在很多环节上有调控作用，针对这些环节开发化学预防药物，也是抗肿瘤药物的一个研究方向。
替曲朵辛(tetrodotoxin,TTX)是鲀鱼类(俗称河豚鱼)及其它生物体内含有的一种生物碱，是典型的钠离子通道阻断剂，它能选择性与肌肉、神经细胞的细胞膜表面的钠离子通道受体结合，阻断电压依赖性钠离子通道，从而阻滞动作电位，抑制神经肌肉间兴奋的传导，导致与之相关的生理机能的障碍，主要造成肌肉和神经的麻痹。
有研究人员研究考察了替曲朵辛对20种不同组织人源肿瘤细胞株的体外抑瘤活性，以考察其对肿瘤细胞株的增殖影响。研究结果表明替曲朵辛对乳腺癌细胞MCF-7和前列腺癌细胞PC-3等细胞株的增殖有较弱的抑制作用。
研究人员虽然提到了替曲朵辛可能抑制肿瘤细胞生长，但仅仅是体外实验，并且体内药物浓度无法达到实验设计的体外浓度。并且替曲朵辛仅作为药物处方之一，白术、姜黄等均有抗肿瘤作用，因此并不能表明替曲朵辛本身具有抑制肿瘤生长或抗肿瘤作用。如何研究开发一种具有抗肿瘤作用的替曲朵辛口服制剂，成为了大家的研究热点。
发明内容
本申请的一个目的是提供一种具有抗肿瘤作用的替曲朵辛口服制剂的新技术方案。
根据本申请的第一方面，提供了一种替曲朵辛口服制剂，包括活性成分和稳定剂，以及辅助添加成分，所述活性成分为替曲朵辛，所述稳定剂包括乳糖、蔗糖、葡萄糖中的一种或多种，所述辅助添加成分包括药学上可接受的辅料或载体。
根据本发明实施例的替曲朵辛口服制剂，可以适用于多种实体瘤和血液肿瘤，具有口服使用方便、疗效确切、患者依从性高等特点，有效延长了肿瘤患者生存期，提高了患者的生存质量。
进一步地，所述替曲朵辛和乳糖、蔗糖、葡萄糖的一种或多种形成替曲朵辛冻干物料。
进一步地，所述辅助添加成分包括：崩解剂、赋形剂、润滑剂、粘合剂、助流剂和填充剂，所述赋形剂为乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和右旋糖酐40中的一种或多种；所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素、聚维酮、淀粉浆、糊精浆、糖浆、胶浆、海藻酸纳、聚乙二醇、桃胶和阿拉伯胶中的一种或多种；所述填充剂为淀粉、糊精、糖粉、预胶化淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、微晶纤维素、碳酸钙、硫酸钙和碳酸氢钙中的一种或多种；所述润滑剂为硬脂酸镁和/或硬脂酸；所述助流剂为二氧化硅和/或滑石粉。
进一步地，所述辅助添加成分还包括：抗氧化剂和pH值调节剂；所述抗氧化剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠和抗坏血酸中的一种或多种；所述pH值调节剂为枸橼酸、富马酸、谷氨酸、L-天冬氨酸、乳酸、乳糖酸、半乳糖醛酸、葡萄糖醛酸、抗坏血酸、盐酸、醋酸及其酸所对应的盐中的一种或多种，所述pH值调节剂调节后的pH值为2.5～6.8。
根据本申请的第二方面，提供了一种替曲朵辛冻干片，所述替曲朵辛冻干片由替曲朵辛和稳定剂、骨架支持剂、粘合剂、助悬剂以及矫味剂，经冷冻干燥制成，所述矫味剂为甜味剂或芳香剂中的至少一种。
根据本发明实施例的替曲朵辛冻干片，在口腔中可以迅速崩解，无砂砾感，有利于老人、小儿和吞咽困难的患者使用。同时适合旅途中，不易获得水源的条件下用药。该替曲朵辛冻干片，口腔崩解迅速，由于部分药物经口腔粘膜吸收，因而起效快，首过效应小。
进一步地，所述骨架支持剂包括：甘露醇、甘氨酸、丝氨酸、精氨酸、山梨醇、麦芽糖醇、乳糖、乳糖醇、赤藓糖醇、异麦芽糖醇、右旋糖酐、木糖、棉籽糖、麦芽糖、葡萄糖、半乳糖、海藻糖、糊精、羟丙基环糊精、磷酸钠、氯化钠和硅酸铝中的一种或多种。
进一步地，所述粘合剂包括：普鲁士蓝、海藻酸盐、纤维素及其衍生物、透明质酸、改性淀粉、聚乙烯醇、壳聚糖中的一种或多种。
进一步地，所述助悬剂包括：黄原胶、魔芋胶、海藻胶、阿拉伯胶、瓜儿豆胶、琼脂、羟甲基纤维素、角叉菜胶、果胶、聚维酮、多肽、多糖中的一种或多种。
进一步地，所述甜味剂为安赛蜜、三氯蔗糖、阿司帕坦、蔗糖等天然或人工合成的甜味剂中的一种或多种，所述芳香剂为薄荷、甜橙、菠萝、草莓等天然或人工合成的芳香剂中的一种或多种。
根据本申请的第三方面，提供了一种如上述实施例中所述的替曲朵辛口服制剂在肿瘤治疗中的应用，所述替曲朵辛口服制剂的单次给药剂量为0.02μg/kg～3.8μg/kg或1μg/人次～150μg/人次。
进一步地，所述替曲朵辛口服制剂的单次给药剂量为0.26μg/kg～0.45μg/kg或10μg/人次～25μg/人次。
进一步地，所述替曲朵辛口服制剂的给药频率为一日一次、一日二次、一日三次、一日四次、一周一次、二周一次、三周一次或一月一次。
根据本发明实施例的替曲朵辛口服制剂可以应用在肿瘤治疗中，该替曲朵辛口服制剂可以适用于多种实体瘤和血液肿瘤，具有口服使用方便、疗效确切、患者依从性高等特点，有效延长了肿瘤患者生存期，提高了患者的生存质量。
通过以下参照附图对本申请的示例性实施例的详细描述，本申请的其它特征及其优点将会变得清楚。
附图说明
被结合在说明书中并构成说明书的一部分的附图示出了本申请的实施例，并且连同其说明一起用于解释本申请的原理。
图1是本发明实施例1提供的替曲朵辛冻干物料在人结肠癌HCT116小鼠异种异体移植瘤模型中的作用示意图。
图2是本发明实施例1提供的替曲朵辛冻干物料对人结肠癌HCT116在小鼠体内的生长抑制作用示意图。
图3是本发明实施例2提供的替曲朵辛片剂对人肝癌SMMC-7721小鼠异种异体移植瘤模型中的作用示意图。
图4是本发明实施例2提供的替曲朵辛片剂对人肝癌SMMC-7721在小鼠体内的生长抑制作用示意图。
具体实施方式
现在将参照附图来详细描述本申请的各种示例性实施例。应注意到：除非另外具体说明，否则在这些实施例中阐述的部件和步骤的相对布置、数字表达式和数值不限制本申请的范围。
以下对至少一个示例性实施例的描述实际上仅仅是说明性的，决不作为对本申请及其应用或使用的任何限制。
对于相关领域普通技术人员已知的技术、方法和设备可能不作详细讨论，但在适当情况下，所述技术、方法和设备应当被视为说明书的一部分。
在这里示出和讨论的所有例子中，任何具体值应被解释为仅仅是示例性的，而不是作为限制。因此，示例性实施例的其它例子可以具有不同的值。
应注意到：相似的标号和字母在下面的附图中表示类似项，因此，一旦某一项在一个附图中被定义，则在随后的附图中不需要对其进行进一步讨论。
本发明的替曲朵辛口服制剂包括活性成分和稳定剂，以及辅助添加成分。其中，活性成分为替曲朵辛，稳定剂包括乳糖、蔗糖、葡萄糖中的一种或多种，辅助添加成分包括药学上可接受的辅料或载体。具体地，本发明的替曲朵辛口服制剂可以广泛应用在肿瘤治疗领域，适用于多种实体瘤和血液肿瘤。本发明的替曲朵辛口服制剂所针对的肿瘤疾病可以选自食管癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、结肠直肠癌、肺癌、乳腺肿瘤、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤、脑瘤、肾癌、皮肤癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、胆管癌或绒毛膜上皮癌等。
也就是说，在本申请中，替曲朵辛口服制剂采用替曲朵辛为活性成分，稳定剂可以采用乳糖、蔗糖、葡萄糖一种或多种，然后辅以药学上可接受的辅料或载体作为辅助添加成分制备形成一种口服制剂。该替曲朵辛口服制剂包括但不限于片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂或适当形式的缓释剂、控释剂等固体制剂形式的口服药物，具有口服使用方便、疗效确切、患者依从性高等特点，有效延长了肿瘤患者生存期，提高了患者的生存质量。
根据本发明的一个实施例，替曲朵辛和乳糖、蔗糖、葡萄糖中的一种或多种，可以制备形成替曲朵辛冻干物料，有利于提高药物的稳定性。
辅助添加成分主要由崩解剂、赋形剂、润滑剂、粘合剂、助留剂和填充剂组成。其中，崩解剂可自行选用，赋形剂可以采用乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和右旋糖酐40中的一种或多种，粘合剂可以采用羟丙基甲基纤维素、聚维酮、淀粉浆、糊精浆、糖浆、胶浆、海藻酸纳、聚乙二醇、桃胶和阿拉伯胶中的一种或多种。填充剂可以采用淀粉、糊精、糖粉、预胶化淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、微晶纤维素、碳酸钙、硫酸钙和碳酸氢钙中的一种或多种。润滑剂可以采用硬脂酸镁和/或硬脂酸。助流剂可以采用二氧化硅(微粉硅胶)和/或滑石粉。
辅助添加成分还可以包括：抗氧化剂和pH值调节剂。具体来说，由于替曲朵辛对高温和pH值比较敏感，为了提高药物的稳定性，可以在药物中加入稳定剂，稳定剂可以采用乳糖、蔗糖、葡萄糖等一种或多种。抗氧化剂可以采用亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠和抗坏血酸等。pH调节剂可以采用枸橼酸、富马酸、谷氨酸、L-天冬氨酸、乳酸、乳糖酸、半乳糖醛酸、葡萄糖醛酸、抗坏血酸、盐酸及枸橼酸、富马酸、谷氨酸、L-天冬氨酸、乳酸、乳糖酸、半乳糖醛酸、葡萄糖醛酸、抗坏血酸和盐酸所对应的盐中的一种或多种，所述pH为2.5～6.8，优先为pH为4.3～5.0。
在本申请中，替曲朵辛口服制剂中不同辅料成分(辅助添加成分)的稳定性比较数据如表1所示。
表1：不同辅料含量(标示量％)稳定性比较数据
Figure BDA0002890332610000061
表1示出了部分辅料成分(乳糖、蔗糖、葡萄糖和甘露醇)的稳定性比较数据，其中，乳糖在替曲朵辛口服制剂中的稳定性最好。
当然，本申请并没有对辅助添加成分中的添加剂的选择进行具体限定，只要能够制得本申请中具有抗肿瘤作用的替曲朵辛口服制剂的具体辅助添加成分，均应落入本申请的保护范围。
总而言之，本发明的替曲朵辛口服制剂可以适用于多种实体瘤和血液肿瘤，具有口服使用方便、疗效确切、患者依从性高等特点，有效延长了肿瘤患者生存期，提高了患者的生存质量。
本发明的第二方面提供一种替曲朵辛冻干片，替曲朵辛冻干片由替曲朵辛和稳定剂、骨架支持剂、粘合剂、助悬剂以及矫味剂，经冷冻干燥制成，矫味剂为甜味剂或芳香中的至少一种。
其中，骨架支持剂包括：甘露醇、甘氨酸、丝氨酸、精氨酸、山梨醇、麦芽糖醇、乳糖、乳糖醇、赤藓糖醇、异麦芽糖醇、右旋糖酐、木糖、棉籽糖、麦芽糖、葡萄糖、半乳糖、海藻糖、糊精、羟丙基环糊精、磷酸钠、氯化钠和硅酸铝中的一种或多种。
优选地，骨架支持剂为甘露醇、甘氨酸、赤藓糖醇、右旋糖酐、丝氨酸、精氨酸中的一种或多种。
粘合剂包括：普鲁士蓝、海藻酸盐、纤维素及其衍生物、透明质酸、改性淀粉、聚乙烯醇、壳聚糖中的一种或多种。优选地，粘合剂为普鲁士蓝、海藻酸盐、纤维素及其衍生物中的一种或多种。
助悬剂包括：黄原胶、魔芋胶、海藻胶、阿拉伯胶、瓜儿豆胶、琼脂、羟甲基纤维素、角叉菜胶或果胶、聚维酮、多肽、多糖中的一种或多种。优选地，助悬剂包括：黄原胶、魔芋胶、海藻胶、聚维酮中的一种或多种。
甜味剂为安赛蜜、三氯蔗糖、阿司帕坦、蔗糖等天然或人工合成的甜味剂中的一种或多种，芳香剂为薄荷、甜橙、菠萝、草莓等天然或人工合成的芳香剂中的一种或多种。
根据本发明实施例的替曲朵辛冻干片，在口腔中可以迅速崩解，无砂砾感，有利于老人、小儿和吞咽困难的患者使用。同时适合旅途中，不易获得水源的条件下用药。该替曲朵辛冻干片，口腔崩解迅速，由于部分药物经口腔粘膜吸收，因而起效快，首过效应小。
本发明的第三方面提供一种如上述实施例中的替曲朵辛口服制剂在肿瘤治疗中的应用，替曲朵辛口服制剂的给药途径为口服给药，替曲朵辛口服制剂可以单独给药，也可以与其他预防或治疗肿瘤疾病的药物联合给药。替曲朵辛口服制剂的给药剂量为0.02μg/kg～3.8μg/kg或1μg/人次～150μg/人次，优先为0.26μg/kg～0.45μg/kg或10μg/人次～25μg/人次。替曲朵辛口服制剂的给药频率为一日一次、一日二次、一日三次、一日四次、一周一次、二周一次、三周一次或一月一次。
申请人对本发明的替曲朵辛口服制剂进行了人体给药数据测试。其中，表2为单次给药受试者给药剂量一览表，表3为连续多次给药受试者给药剂量一览表，表4为单次给药安全性、耐受性研究不良事件表，表5为连续多次给药安全性、耐受性研究不良事件表。具体如下：
表2：单次给药受试者给药剂量一览表
Figure BDA0002890332610000081
Figure BDA0002890332610000091
(“*”为安慰剂，给药剂量为“0”；单次给药的范围为6.6～67.2μg/次/日)
表3：连续多次给药受试者给药剂量一览表
Figure BDA0002890332610000092
“*”为安慰剂，给药剂量为“0”；多次给药的范围为60.0～111.0μg/日。
表4：单次给药安全性、耐受性研究不良事件表
Figure BDA0002890332610000101
表5：连续多次给药安全性、耐受性研究不良事件表
Figure BDA0002890332610000102
Figure BDA0002890332610000111
如表2至表5所示，在替曲朵辛口服制剂的人体数据中，经单次给药或多次给药后，给药安全性和耐受性良好，并且均无后遗症。
总而言之，本发明制备的替曲朵辛口服制剂可以适用于多种实体瘤和血液肿瘤，具有口服使用方便、疗效确切、患者依从性高等特点，有效延长了肿瘤患者生存期，提高了患者的生存质量。
下面申请人将结合具体实施例描述替曲朵辛口服制剂的具体制备过程。
实施例1：制备替曲朵辛与稳定剂乳糖的冻干物料(简称为替曲朵辛冻干物料)
Figure BDA0002890332610000112
1)称取乳糖2200g，加水16kg，搅拌使溶解。
2)称取枸橼酸42g、枸橼酸钠58g，加入水20kg，搅拌使溶解，测定pH应为4.5～4.6；加入替曲朵辛4.0g，搅拌使溶解。
3)将上述两种溶液混合均匀，测定pH应为4.5～4.9；再加水约4kg，至总重量约43kg。
4)将上述混合后的溶液分装于容器内，置冻干机内，经冷冻干燥得替曲朵辛冻干物料。
实施例2：制备替曲朵辛片剂
Figure BDA0002890332610000121
1)取上述处方量的替曲朵辛冻干物料，过24目筛，待用。
2)取上述处方量的预胶化淀粉，过80目筛后，加8％淀粉浆用16目筛制湿粒；80℃干燥后，用24目筛整粒，待用。
3)将上述两种颗粒与处方量的聚维酮K30、硬脂酸镁混合均匀，压片(0.5g/片)，制得替曲朵辛片剂1000片。
实施例3：制备替曲朵辛冻干片
Figure BDA0002890332610000122
1)取上述处方量的枸橼酸、枸橼酸钠、乳糖、甘露醇、海藻酸钠，加入到充分溶解好的黄原胶溶液中，混合均匀后，再加入上述处方量的替曲朵辛，充分混合均匀，成为均一溶液。
2)将上述溶液进行脱气后，精确注入模具中；在-40℃～-170℃的条件下预冻1～60min后，转入冻干机中，在0.01～10mbar压力、-30℃～-30℃的条件下冷冻干燥1h～10h，即可得到替曲朵辛冻干片。
上述方法中预冻步骤后转入冻干机之前，还可以加入冰晶孵化步骤，即将预冻后注有溶液的模具，放入-5℃～-60℃的低温环境中，时间为0.5h～15h。
通过这种方法制得的冻干片剂，在口腔中科院迅速崩解，无砂砾感，有利于老人、小儿和吞咽困难的患者使用；同时适合旅途中，不易获得水源的条件下用药。口腔崩解迅速，由于部分药物经口腔粘膜吸收，因而起效快，首过效应小。
实施例4：替曲朵辛冻干物料的体外抗肿瘤作用
具体方法：将替曲朵辛冻干物料和阳性对照品顺铂(DDP)分别溶解于PBS溶液中，得到浓度为10mg/ml的溶液。再用PBS溶液作梯度稀释，分别得到浓度为1000ng/ml、100ng/ml、10ng/ml、1ng/ml、0.1ng/ml、0.01ng/ml的稀释样品。将稀释好的样品加入平底96孔板中，每孔10μl，每个浓度做两个平行测试。空白对照组每孔加入PBS溶液10μl。取处于对数生长期的细胞，经胰酶消化并洗涤后悬浮于含10％小牛血清的DMEM培养基中，经台盼蓝排斥试验计数活细胞数目，并调整细胞悬液密度至1×105/ml～2×105/ml。在平底96孔板中，每孔加入细胞悬液90μl，于37℃、5％CO2细胞培养箱中培养48小时。另设一调零孔，加入PBS溶液10μl及含10％小牛血清的DMEM培养基90μl。每孔中加入5mg/ml MTT溶液20μl，继续在培养箱中放置3～4小时。每孔加入溶解液100μl，继续在培养箱中放置过夜；在570nm的波长处测定光吸收值(OD)。
根据光吸收值计算样品处理后细胞相对存活率。计算公式如下：
Figure BDA0002890332610000131
根据不同浓度的抑制率作直线回归，计算IC50。
实验结果如下表6所示：
表6：替曲朵辛对各肿瘤细胞株的生长抑制作用IC50
Figure BDA0002890332610000132
Figure BDA0002890332610000141
实施例5：替曲朵辛在人结肠癌HCT116小鼠异种异体移植瘤模型中的抗肿瘤作用
1)实验模型：雄性BALB/c裸鼠30只，腋下注射人肠癌HCT116细胞，随机分为三组。
2)分组处理：
对照组(10只)：生理盐水200μl；
小剂量组(10只)：1/6粒药物(用生理盐水200μl稀释)；
大剂量组(10只)：1/3粒药物(用生理盐水200μl稀释)。
3)给药方式：灌胃。
4)给药频率：每天1次。
5)给药时间：自腋下注射细胞的第二天起开始给药，至3～4周后结束，根据瘤体大小和裸鼠的生长情况而定。
6)数据监测：游标卡尺测量肿瘤直径，估算肿瘤大小，每3～5天一次。实验终止时摘取肿瘤组织，拍照，称重。
实验数据如图1和图2所示，结果表明，该药物显著抑制裸鼠皮下肠癌移植瘤的生长，具有一定的抗肿瘤效果，抑制效果呈剂量相关性。
实施例6：替曲朵辛在人肝癌SMMC-7721小鼠异种异体移植瘤模型中的抗肿瘤作用
1)实验模型：雄性BALB/c裸鼠15只，腋下注射人肝癌SMMC-7721细胞，随机分为三组。
2)分组处理：
对照组(5只)：200μl生理盐水；
小剂量组(5只)：1/6粒药物(200μl生理盐水稀释)；
大剂量组(5只)：1/3粒药物(200μl生理盐水稀释)；
3)给药方式：灌胃。
4)给药频率：每天1次。
5)给药时间：自腋下注射细胞的第二天起开始给药，至2～4周后结束，根据瘤体大小和裸鼠的生长情况而定。
6)数据监测：游标卡尺测量肿瘤直径，估算肿瘤大小，每3～5天一次。实验终止时摘取肿瘤组织，拍照，称重。
实验数据如图3和图4所示，结果表明，该药物显著抑制裸鼠皮下肝癌移植瘤的生长，具有一定的抗肿瘤效果。
实施例7：替曲朵辛在小鼠腹水瘤S180同种异体移植瘤模型中的抗肿瘤作用
替曲朵辛对小鼠S180肉瘤的抑制作用实验如下表7所示。取6～7天生长旺盛的S180腹水瘤小鼠，无菌条件下抽取腹水，用生理盐水调整细胞密度为1×107～2×107个/ml，每只小鼠腋部皮下接种0.2ml。次日将小鼠随机均分为5组，每组10只。空白对照组给予生理盐水；CTX组30mg/kg(i.v.)；替曲朵辛高、中、低三个剂量组(p.o.)分别为2、0.6、0.2μg/kg。
接种次日开始给药，连续给药7天。第10天将动物麻醉后颈椎脱臼处死，解剖取瘤块并称重，比较各组瘤重大小，根据下述公式计算抑瘤率，即
Figure BDA0002890332610000151
表7：替曲朵辛对小鼠S180肉瘤的抑制作用实验
Figure BDA0002890332610000161
从表7可见，与CTX组(30mg/kg，i.v.)比较，替曲朵辛高、中、低三个剂量组(2、0.6、0.2μg/kg，p.o.)在小鼠腹水瘤S180同种异体移植瘤模型中的抗肿瘤作用效果良好，表现出良好的抑瘤率。
实施例8：替曲朵辛在小鼠黑色素瘤B16同种异体移植瘤模型中的抗肿瘤作用
替曲朵辛对小鼠黑色素瘤B16的抑制作用实验如下表8所示。取生长旺盛的小鼠黑色素瘤B16，无菌条件下剖取瘤块，匀浆，并用生理盐水调整细胞密度为1×107～2×107个/ml。每只小鼠腋部皮下接种0.2ml。次日将小鼠随机均分为5组，每组10只。空白对照组给予生理盐水；CTX组给予30mg/kg(i.v.)；替曲朵辛高、中、低三个剂量组(p.o.)分别为2、0.6、0.2μg/kg。
接种次日开始给药，连续给药7天。第14天将动物麻醉后颈椎脱臼处死，解剖取瘤块并称重，比较各组瘤重大小，根据下述公式计算抑瘤率，即
Figure BDA0002890332610000162
表8：替曲朵辛对小鼠黑色素瘤B16的抑制作用实验
Figure BDA0002890332610000163
Figure BDA0002890332610000171
从表8可见，与CTX组(30mg/kg，i.v.)比较，替曲朵辛高、中、低三个剂量组(2、0.6、0.2μg/kg，p.o.)在小鼠黑色素瘤B16同种异体移植瘤模型中的抗肿瘤作用效果良好，表现出良好的抑瘤率。
实施例9：肺腺癌患者治疗的临床观察
李女士，63岁，经CT检查左侧肺癌，病理学诊断确诊为肺腺癌，核磁共振检查进一步确诊有坐骨及耻骨转移。治疗前癌胚抗原442.10，糖类抗原CA125为44.52。给予本发明药物每日3次，每次4粒治疗1周后左肺原发灶肿瘤开始缩小，癌胚抗原降至352.20，糖类抗原CA124降至36.61。继续用本发明药物治疗7周后，癌胚抗原降至5.57(参考值0～3.4)，患者可以正常生活，身体无明显不适感。
张先生，71岁，因腰背部疼痛近2个月，近期隐痛加重，抱膝位可缓解，伴恶心纳差。经医院腹部CT检查提示胰腺及肝脏多发占位，辅助检查肿瘤标志物CEA 14.21ng/mL，CA12552.16U/mL，CA1991336U/mL，诊断为胰腺癌晚期伴肝转移。住院化疗一个疗程后因不耐受终止化疗。出现精神、食欲、睡眠欠佳情况，体重下降约10kg，生活无法自理。服用本发明药物每日3次，每次4粒，治疗3天后疼痛明显缓解，CA199降至62.58U/mL，CEA和CA125恢复正常值。患者精神和食欲明显好转。继续用本发明药物治疗3周后，患者无明显疼痛，生活能够自理。
总而言之，本发明制备的替曲朵辛口服制剂可以适用于多种实体瘤和血液肿瘤，具有口服使用方便、疗效确切、患者依从性高等特点，有效延长了肿瘤患者生存期，提高了患者的生存质量。
虽然已经通过例子对本申请的一些特定实施例进行了详细说明，但是本领域的技术人员应该理解，以上例子仅是为了进行说明，而不是为了限制本申请的范围。本领域的技术人员应该理解，可在不脱离本申请的范围和精神的情况下，对以上实施例进行修改。本申请的范围由所附权利要求来限定。

Claims (12)

1.一种替曲朵辛口服制剂，其特征在于，包括活性成分和稳定剂，以及辅助添加成分，所述活性成分为替曲朵辛，所述稳定剂包括乳糖、蔗糖、葡萄糖中的一种或多种，所述辅助添加成分包括药学上可接受的辅料或载体。
2.根据权利要求1所述的替曲朵辛口服制剂，其特征在于，所述替曲朵辛和乳糖、蔗糖、葡萄糖的一种或多种形成替曲朵辛冻干物料。
3.根据权利要求1所述的替曲朵辛口服制剂，其特征在于，所述辅助添加成分包括：崩解剂、赋形剂、润滑剂、粘合剂、助流剂和填充剂，所述赋形剂为乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和右旋糖酐40中的一种或多种；所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素、聚维酮、淀粉浆、糊精浆、糖浆、胶浆、海藻酸纳、聚乙二醇、桃胶和阿拉伯胶中的一种或多种；所述填充剂为淀粉、糊精、糖粉、预胶化淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、微晶纤维素、碳酸钙、硫酸钙和碳酸氢钙中的一种或多种；所述润滑剂为硬脂酸镁和/或硬脂酸；所述助流剂为二氧化硅和/或滑石粉。
4.根据权利要求3所述的替曲朵辛口服制剂，其特征在于，所述辅助添加成分还包括：抗氧化剂和pH值调节剂；所述抗氧化剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠和抗坏血酸中的一种或多种；所述pH值调节剂为枸橼酸、富马酸、谷氨酸、L-天冬氨酸、乳酸、乳糖酸、半乳糖醛酸、葡萄糖醛酸、抗坏血酸、盐酸、醋酸及其酸所对应的盐中的一种或多种，所述pH值调节剂调节后的pH值为2.5～6.8。
5.一种替曲朵辛冻干片，其特征在于，所述替曲朵辛冻干片由替曲朵辛和稳定剂、骨架支持剂、粘合剂、助悬剂以及矫味剂，经冷冻干燥制成，所述矫味剂为甜味剂或芳香剂中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的替曲朵辛冻干片，其特征在于，所述骨架支持剂包括：甘露醇、甘氨酸、丝氨酸、精氨酸、山梨醇、麦芽糖醇、乳糖、乳糖醇、赤藓糖醇、异麦芽糖醇、右旋糖酐、木糖、棉籽糖、麦芽糖、葡萄糖、半乳糖、海藻糖、糊精、羟丙基环糊精、磷酸钠、氯化钠和硅酸铝中的一种或多种。
7.根据权利要求5所述的替曲朵辛冻干片，其特征在于，所述粘合剂包括：普鲁士蓝、海藻酸盐、纤维素、纤维素衍生物、透明质酸、改性淀粉、聚乙烯醇、壳聚糖中的一种或多种。
8.根据权利要求5所述的替曲朵辛冻干片，其特征在于，所述助悬剂包括：黄原胶、魔芋胶、海藻胶、阿拉伯胶、瓜儿豆胶、琼脂、羟甲基纤维素、角叉菜胶、果胶、聚维酮、多肽、多糖中的一种或多种。
9.根据权利要求5所述的替曲朵辛冻干片，其特征在于，所述甜味剂为安赛蜜、三氯蔗糖、阿司帕坦、蔗糖中的一种或多种，所述芳香剂为薄荷、甜橙、菠萝、草莓中的一种或多种。
10.一种如权利要求1～4中任一项所述的替曲朵辛口服制剂在肿瘤治疗中的应用，其特征在于，所述替曲朵辛口服制剂的单次给药剂量为0.02μg/kg～3.8μg/kg或1μg/人次～150μg/人次。
11.根据权利要求10所述的替曲朵辛口服制剂在肿瘤治疗中的应用，其特征在于，所述替曲朵辛口服制剂的单次给药剂量为0.26μg/kg～0.45μg/kg或10μg/人次～25μg/人次。
12.根据权利要求10所述的替曲朵辛口服制剂在肿瘤治疗中的应用，其特征在于，所述替曲朵辛口服制剂的给药频率为一日一次、一日二次、一日三次、一日四次、一周一次、二周一次、三周一次或一月一次。
CN202110026236.2A 2021-01-08 2021-01-08 替曲朵辛口服制剂、替曲朵辛冻干片及其应用 Pending CN112704665A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110026236.2A CN112704665A (zh) 2021-01-08 2021-01-08 替曲朵辛口服制剂、替曲朵辛冻干片及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110026236.2A CN112704665A (zh) 2021-01-08 2021-01-08 替曲朵辛口服制剂、替曲朵辛冻干片及其应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112704665A true CN112704665A (zh) 2021-04-27

Family

ID=75548622

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110026236.2A Pending CN112704665A (zh) 2021-01-08 2021-01-08 替曲朵辛口服制剂、替曲朵辛冻干片及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112704665A (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1568999A (zh) * 2003-07-14 2005-01-26 南宁枫叶药业有限公司 稳定的医药用河豚毒素冷冻干燥制剂
CN1972689A (zh) * 2004-06-22 2007-05-30 威克斯药业有限公司 河豚毒素的固体口服制剂

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1568999A (zh) * 2003-07-14 2005-01-26 南宁枫叶药业有限公司 稳定的医药用河豚毒素冷冻干燥制剂
CN1972689A (zh) * 2004-06-22 2007-05-30 威克斯药业有限公司 河豚毒素的固体口服制剂

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SAMIHA M ABD EL-DAYEM，ETAL: "The antitumor effects of tetrodotoxin and/or doxorubicin on Ehrlich ascites", 《TOXICOLOGY AND INDUSTRIAL HEALTH》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105338977B (zh) 艾日布林和乐伐替尼作为治疗癌症的联合疗法的用途
CN102438588B (zh) 使用联合治疗法治疗疾病的方法
US11135199B2 (en) Sublingual pharmaceutical compositions of edaravone and (+)-2-borneol
CA3083343C (en) O-(5-amino-2-phenylbenzoxazol-7-yl)methyl-3,5-dichloro-l-tyrosine for use in treating cancer
ES2738512T3 (es) Formulación farmacéutica para tratar cáncer de páncreas
WO2019206159A1 (zh) 绿原酸及其组合物在制备治疗肉瘤的药物中的用途
CN104557909B (zh) 3-酰氧基取代右旋去氧娃儿藤宁衍生物、其制法和药物组合物与用途
CN101534840A (zh) 治疗放射性肠炎的方法
CN110279833B (zh) 一种用于治疗妇科肿瘤的中药组合物和制备方法及其用途
CN112704665A (zh) 替曲朵辛口服制剂、替曲朵辛冻干片及其应用
CN109876000A (zh) 帕布昔利布在黏膜恶性黑色素瘤中的应用
TWI788000B (zh) 苯磺醯胺組成物於減少脂肪的用途
US20230405132A1 (en) Antitumor pharmaceutical composition and use thereof
CN108853043B (zh) 一种治疗中枢性尿崩症的药物及其用途
EP3238712A1 (en) Very rapidly disintegrating tablet, and method for producing same
CN108495633A (zh) 使用阿吡莫德治疗癌症的生物标记
JP5365949B2 (ja) 低用量ラモセトロン含有口腔内崩壊錠
JP2021533144A (ja) 疼痛及び／又は発熱を予防及び／又は治療するための薬物、組成製品及びその応用
CN104873493B (zh) 2‑羟基泽兰内酯在制备抗肿瘤药物中的应用
CN1838942A (zh) 递送疏水性药物的组合物和方法
TW202000207A (zh) 膀胱癌用抗腫瘤劑及膀胱癌的處置方法
US20060264388A1 (en) Method for treating liver cancer by intrahepatic administration of nemorubicin
WO2023204380A1 (ko) 생리활성물질 전달체
CN114010642A (zh) 一种治疗kras突变型肠癌的药物组合物及其联合用药物
Stephens The place of chemotherapy in the treatment of advanced squamous carcinoma of the head and neck and in other situations

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination