TW202000207A

TW202000207A - 膀胱癌用抗腫瘤劑及膀胱癌的處置方法

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Publication number: TW202000207A
Application number: TW108106499A
Authority: TW
Inventors: 菲利普楊庫; 山田孝之
Original assignee: 日商富士軟片股份有限公司
Priority date: 2018-02-26
Filing date: 2019-02-26
Publication date: 2020-01-01
Also published as: WO2019164010A1

Abstract

本發明的課題在於提供一種對膀胱癌顯現效果之膀胱癌用抗腫瘤劑及膀胱癌的處置方法。依據本發明，提供一種膀胱癌用抗腫瘤劑，其包含1-（2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基）胞嘧啶或其鹽或者前驅藥。

Description

膀胱癌用抗腫瘤劑及膀胱癌的處置方法

本發明係有關一種膀胱癌用抗腫瘤劑及膀胱癌的處置方法。

已知1-（2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基）胞嘧啶（以下，有時稱為“化合物A”。）具有優異的抗腫瘤活性，且作為抗腫瘤劑有用（專利文獻1）。又，已知化合物A對小鼠口服給藥時亦具有較強的抗腫瘤活性（非專利文獻1～3）。又，亦已知化合物A的鹽、前驅藥、注射劑及製造方法（專利文獻2～6）。

膀胱癌為由膀胱的尿路上皮（移行上皮）黏膜產生之惡性腫瘤，組織病理學上其約90%以上為尿路上皮癌。針對膀胱癌之化學療法具有藉由口服或靜脈滴注等使抗癌劑作用於全身之全身抗癌劑治療及將抗癌劑注入膀胱內之膀胱內注入療法。吉西他濱、順鉑及紫杉醇等單藥及併用療法為目前進行膀胱癌的治療之化學療法。然而，該等藥劑有時治療效果亦不充分而期望新的化學療法。 [先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]國際公開第1997/038001號小冊子 [專利文獻2]國際公開第2013/146833號小冊子 [專利文獻3]國際公開第2011/074484號小冊子 [專利文獻4]國際公開第2014/027658號小冊子 [專利文獻5]國際公開第2016/068341號小冊子 [專利文獻6]國際公開第2017/150511號小冊子 [非專利文獻]

[非專利文獻1]Cancer Letters、1998年、第129卷、p103-110 [非專利文獻2]Cancer Letters、1999年、第144卷、p177-182 [非專利文獻3]Oncology report、2002年、第9卷、p1319-1322

到目前為止，沒有關於化合物A對膀胱癌具體地發揮治療效果之報告。本發明的課題在於提供一種對膀胱癌顯現效果之膀胱癌用抗腫瘤劑及膀胱癌的處置方法。

本發明人等為了解決上述課題而進行深入研究之結果，發現化合物A對膀胱癌發揮治療效果，從而完成了本發明。

亦即，本發明提供下述。（1）一種膀胱癌用抗腫瘤劑，其1次給藥量為20～200mg/m² ，且包含1-（2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基）胞嘧啶或其鹽或者前驅藥。（2）如（1）所述之抗腫瘤劑，其中反覆複數次1次給藥量為20～200mg/m² 且將每週1次給藥進行了3週之後第4週停止給藥之步驟。（3）如（1）或（2）所述之抗腫瘤劑，其中 1次給藥量為40～200mg/m² 。（4）如（1）或（2）所述之抗腫瘤劑，其中 1次給藥量為80～150mg/m² 。（5）如（1）或（2）所述之抗腫瘤劑，其中 1次給藥量為80～100mg/m² 。（6）如（1）至（5）中任一項所述之抗腫瘤劑，其為注射劑。

（7）一種方法，其為膀胱癌的處置方法或對膀胱癌患者給藥抗腫瘤劑之方法，該膀胱癌的處置方法包括向對象（包括人之哺乳動物）給藥1-（2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基）胞嘧啶或其鹽或者前驅藥的治療有效用量之步驟，且1次給藥量為20～200mg/m² ，抗腫瘤劑包含1-（2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基）胞嘧啶或其鹽或者前驅藥。（8）如（7）所述之方法，其中反覆複數次1次給藥量為20～200mg/m² 且將每週1次給藥進行了3週之後第4週停止給藥之步驟。（9）如（7）或（8）所述之方法，其中 1次給藥量為40～200mg/m² 。（10）如（7）或（8）所述之方法，其中 1次給藥量為80～150mg/m² 。（11）如（7）或（8）所述之方法，其中 1次給藥量為80～100mg/m² 。（12）如（7）至（11）中任一項所述之方法，其中抗腫瘤劑為注射劑。

（A）一種方法，其為將1-（2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基）胞嘧啶或其鹽或者前驅藥用於膀胱癌的處置的方法，該方法包括向需要該等處置的對象（包括人之哺乳動物）給藥治療有效用量之步驟。（B）一種膀胱癌的處置方法，其包括向對象給藥1-（2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基）胞嘧啶或其鹽或者前驅藥的治療有效用量之步驟。（C）用於製造膀胱癌用抗腫瘤劑的1-（2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基）胞嘧啶或其鹽或者前驅藥的使用。（D）用於在膀胱癌的治療中所使用之1-（2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基）胞嘧啶或其鹽或者前驅藥。 [發明效果]

化合物A對膀胱癌發揮治療效果。亦即，依據本發明，提供一種對膀胱癌顯現效果之膀胱癌用抗腫瘤劑及膀胱癌的處置方法。【圖示簡單說明】

圖1係示出臨床試驗中被給藥化合物A之患者的血漿中濃度的Cmax值之圖形。圖2示出針對小鼠膀胱癌細胞株MBT2之抗腫瘤活性的評價結果。

本發明中，由“～”表示之範圍除了特別記載之情況以外，包含兩端的值。 “對象”係指需要其預防或者治療之人、小鼠、猴子、家畜等哺乳動物，需要其預防或者治療之人為較佳。 “預防”係指發病的阻礙、發病風險的降低或發病的延遲等。 “治療”係指成為對象之疾病或狀態的改善或者進行的抑制（維持或延遲）等。 “處置”係指對各種疾病的預防或治療等。 “腫瘤”係指良性腫瘤或惡性腫瘤。 “良性腫瘤”係指取腫瘤細胞及其排列靠近其來源的正常細胞的形態，且沒有浸潤性或轉移性的腫瘤。 “惡性腫瘤”係指腫瘤細胞的形態或其排列與其來源的正常細胞不同，且顯示浸潤性或轉移性之腫瘤。

以下，對本發明進行詳細說明。本發明為膀胱癌用抗腫瘤劑，其包含1-（2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基）胞嘧啶（化合物A）或其鹽或者前驅藥。

（化合物A或其鹽或者前驅藥）首先，對化合物A或其鹽或者前驅藥進行說明。作為鹽，可舉出藥學上容許之鹽，具體而言，可舉出礦酸鹽、有機羧酸鹽及磺酸鹽。作為較佳的鹽，可舉出鑛酸鹽及磺酸鹽。

作為礦酸鹽，例如可舉出鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽及硫酸鹽，鹽酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽或硫酸鹽為較佳，鹽酸鹽為更佳。作為有機羧酸鹽，例如可舉出甲酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、天冬胺酸鹽、三氯乙酸鹽及三氟乙酸鹽。作為磺酸鹽，例如可舉出甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、均三甲苯磺酸鹽及萘磺酸鹽，甲磺酸鹽為較佳。

化合物A的鹽可以係酐、水合物或溶劑合物。本說明書中僅稱為“鹽”時，其形態可為酐、水合物或溶劑合物。本說明書中稱為“酐”時，除了特別記載之情況，指處於既不係水合物亦不係溶劑合物之狀態之情況。即使係本來不形成水合物或溶劑合物之物質，不具有結晶水、水合水及相互作用之溶劑之化合物A的鹽亦包含於本發明中所謂之“酐”。酐有時亦稱為“無水物”。當化合物A的鹽為水合物時，水合水的數並無特別限定，可為一水合物、二水合物等。作為溶劑合物的例子，可舉出甲醇化物、乙醇化物、丙醇化物及2-丙醇化物。

尤為佳的化合物A的鹽的具體例如下述。 1-（2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基）胞嘧啶的甲磺酸鹽； 1-（2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基）胞嘧啶的鹽酸鹽；以及上述鹽中的任一無水物。

前驅藥係指，給藥後，作為前驅藥發揮功能之官能基因由體內的酵素或胃夜等引起之反應而被切斷，並轉換為表示目標藥理活性之化合物之化合物或其鹽。作為形成前驅藥之基團，例如可舉出Stella VJ等、Prodrugs: Challenges and Rewards. Parts 1 and 2、2007年、American Association of Pharmaceutical Scientists中記載之基團。

化合物A的前驅藥係指，在活體內的生理條件下藉由因酵素或胃夜等引起之反應而轉換為化合物A或其磷酸化合物之化合物或其鹽。作為化合物A的前驅藥，能夠援用及參考國際公開第2016/068341號公報的說明，並將該等內容編入本申請說明書中。更具體而言，例如，國際公開第2016/068341號公報中記載的由通式[1]表示之硫代核苷衍生物或其鹽編入本申請說明書中，且其較佳的範圍亦與記載於國際公開第2016/068341號公報者相同。

本發明中，化合物A或其鹽或者前驅藥可以僅使用一種，或者亦可以含有兩種以上。

接著，對化合物A或其鹽或者前驅藥的製造法進行說明。化合物A例如能夠利用專利文獻1及Journal of Organic Chemistry（有機化學學報）、1999年、第64卷、p7912-7920中記載的方法來製造。化合物A的鹽或其水合物或者溶劑合物例如能夠利用專利文獻4中記載的方法來製造。化合物A的前驅藥例如能夠利用國際公開第2016/068341號公報中記載的方法來製造。本發明之化合物A或其鹽或者前驅藥能夠作為抗腫瘤劑，並且作為醫藥組成物的有效成分而使用。

（膀胱癌用抗腫瘤劑）依據本發明，提供一種膀胱癌用抗腫瘤劑，其包含1-（2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基）胞嘧啶或其鹽或者前驅藥。

膀胱癌係尿路上皮癌為較佳。

本發明的抗腫瘤劑通常可以包含乳化劑、界面活性劑、助溶劑、懸浮劑、等張化劑、緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、穩定化劑及吸收促進劑等添加劑。

作為本發明的抗腫瘤劑的給藥路徑，可舉出注射於靜脈內、動脈內、直腸內、腹腔內、筋肉內、腫瘤內或膀胱內之方法、口服給藥、透皮給藥及/或栓劑等方法。作為給藥方法，可舉出藉由注射器或靜脈滴注進行之給藥。

化合物A或其鹽或者前驅藥的每1天的給藥量為20mg/m² 以上，較佳為40mg/m² 以上，更佳為60mg/m² 以上，進一步較佳為80mg/m² 以上。每1天的給藥量的上限值係200mg/m² ，較佳為150mg/m² ，進一步較佳為120mg/m² ，特佳為100mg/m² 。每1天的給藥量較佳為20～200mg/m² ，更佳為40mg/m² ～200mg/m² ，進一步較佳為40mg/m² ～150mg/m² ，進一步較佳為80mg/m² ～150mg/m² ，更進一步較佳為80mg/m² ～120mg/m² ，特佳為80mg/m² ～100mg/m² 。藉由設為該等給藥量的範圍，能夠使副作用最小限化且使作為抗腫瘤劑的治療效果最大化。

作為給藥方法，能夠反覆複數次1次給藥量設為20～200mg/m² ，將每週1次給藥進行了3週之後第4週停止給藥之步驟。該等情況下，1次給藥量與上述每1天的給藥量相同，但是較佳為40mg/m² ～200mg/m² ，更佳為40mg/m² ～150mg/m² ，進一步較佳為80mg/m² ～150mg/m² ，更進一步較佳為80mg/m² ～120mg/m² ，特佳為80mg/m² ～100mg/m² 。

作為本發明的膀胱癌用抗腫瘤劑的劑型的例子，可舉出液狀醫藥製劑，例如可舉出注射劑。給藥劑型能夠分別藉由本領域技術人員所公知慣用的製劑方法來製造。液狀醫藥製劑含有化合物A或其鹽、分子量100以下的多元醇及水為較佳。液狀醫藥製劑中，化合物A或其鹽的含量係1～50mg/mL為較佳，5～50mg/mL為更佳，10～30mg/mL為特佳。分子量100以下的多元醇係碳數3或4的多元醇為較佳，甘油、丙二醇或丁二醇為更佳，甘油為特佳。另外，作為丁二醇，可舉出1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、2,3-丁二醇，但是1,3-丁二醇為特佳。多元醇的分子量的下限並無特別限定，但是通常為50以上。液狀醫藥製劑的分子量100以下的多元醇的含量係0.5～10質量%為較佳，0.5～5質量%為更佳，1.0～2.5質量%為進一步較佳。液狀醫藥製劑的pH係1.5～6.9為較佳，1.5～6.5為更佳，2.0～6.5為更進一步較佳，2.0～5.0為進一步較佳，2.0～4.0為進一步更佳，2.6～3.2為特佳，2.8～3.0為最佳。作為液狀醫藥製劑，能夠援用及參閱國際公開第2017/150511號公報的說明，該等內容被編入到本申請說明書中。另外，液狀醫藥製劑的適合的組成或適合的摻合比亦與國際公開第2017/150511號公報中所記載者相同。

本發明的膀胱癌用抗腫瘤劑能夠有效地用於膀胱癌的治療。本發明的膀胱癌用抗腫瘤劑能夠用作抗癌劑。

本發明提供一種方法，其為向膀胱癌患者給藥抗腫瘤劑之方法，且抗腫瘤劑包含1-（2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基）胞嘧啶或其鹽或者前驅藥。

本發明提供一種方法，其為將1-（2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基）胞嘧啶或其鹽或者前驅藥用於膀胱癌的處置之方法，該方法包括向需要該等處置的對象（包括人之哺乳動物）給藥治療有效用量之步驟。

作為對象，可以為作為前治療而被給藥吉西他濱之患者。作為對象，亦可以為作為前治療而被給藥吉西他濱之患者，且未確認到Partial Response（部分回應）以上的效果之患者。作為對象，亦可以為作為前治療而實施了包含吉西他濱之併用化學療法之患者。作為對象，亦可以為作為前治療而實施了包含吉西他濱之併用化學療法，且未確認到Partial Response以上的效果之患者。作為對象，亦可以為實施了其他化學療法之患者。作為對象，亦可以為在其它化學療法中未得到改善之患者。依據本發明，對如上所述以往未得到治療效果之患者亦可得到改善效果。

本發明提供一種膀胱癌的處置方法，該方法包括向對象給藥1-（2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基）胞嘧啶或其鹽或者前驅藥的治療有效用量之步驟。

本發明提供一種用於製造膀胱癌用抗腫瘤劑的1-（2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基）胞嘧啶或其鹽或者前驅藥的使用。

本發明提供一種用於在膀胱癌的治療中所使用之1-（2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基）胞嘧啶或其鹽或者前驅藥。 [實施例]

以下，藉由實施例對本發明進一步進行詳細說明，但是本發明並不限制於該等實施例。

實施例1 ＜化合物A的甲烷磺酸鹽的製備＞以國際公開第2013/146833號小冊子中所記載之方法（參閱0487～0492段中所記載之實施例22）為基準合成1-（2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基）胞嘧啶的甲烷磺酸鹽（以下亦稱為化合物A），在以下的試驗中使用。＜液狀醫藥組成物的製備＞將化合物A的甲烷磺酸鹽溶解於適量的注射用水中，使用1mol/L氫氧化鈉水溶液來調整了pH。加入適量的注射用水來混合成化合物A的濃度成為20mg/mL。又，添加了甘油（Merck KGaA製、分子量92），以便成為1.5質量%的濃度。該液狀醫藥製劑的pH為2.9。使用膜過濾器（0.22μm）過濾該液，從而得到了液狀醫藥製劑。將該液狀醫藥製劑用於以下的治療中。另外，在美國得克薩斯州立大學MD安德森癌症中心（以下稱為MDACC）及位於美國科羅拉多州丹佛市之莎拉·坎農研究所（以下稱為SCRI）進行了治療。

＜給藥及治療效果的判定＞對癌症患者反覆了如下投藥週期：第1週～第3週為止藉由靜脈注射每週給藥1次化合物A，且第4週未投藥。具體而言，以28天為1週期，第1天、第8天及第15天給藥化合物A，反覆了由該28天組成之週期。化合物A的每1次給藥的給藥量設為8mg/m² ～135mg/m² （包含40mg/m² ～100mg/m² ）。

藉由以下基準判定了治療的效果。藉由基於MRI（核磁共振圖像法；magnetic resonance imaging）之圖像診斷來確認評價對象，藉由以下基準進行了判定。 CR（Complete Response，完全回應）：腫瘤完全消失之狀態 PR（Partial Response）：腫瘤尺寸之和減少了30%以上之狀態 SD（Stable Disease，無變化）：腫瘤大小沒有變化之狀態 PD（Progressive Disease，進行性疾病）：腫瘤大小之和增加20%以上且絕對值亦增加5mm以上之狀態、或者出現了新病變之狀態

（膀胱癌患者1）每1次給藥以135mg/m² 給藥化合物A之膀胱癌患者1中，2週期（8週）之後確認腫瘤縮小效果，判定為PR。另外，用於從3週期出現了副作用而以90mg/m² 給藥，但是仍然判定為PR。給藥持續到7週期。關於該患者，作為前治療接受了基於順鉑、吉西他濱、METHOTREXATE（胺甲喋呤）、VINBLASTINE（長春花鹼）、DOXORUBICIN（阿黴素）、PACLITAXEL（紫杉醇）等之化學療法，但是前治療的結果為SD或PD。患者的年齡為78歲，性別為男性。

圖1中示出在包含膀胱癌患者之臨床試驗中給藥化合物A之38位患者的血漿中濃度的Cmax值之圖形。又，在臨床試驗中，2人以上的患者中最常見的藥物相關AE為發燒、惡心、發冷、瘙癢、皮疹、乾燥皮膚、皮膚剝離及疲勞。

（試驗例1）針對小鼠膀胱癌細胞株MBT2之抗腫瘤活性的評價作為被試驗物質，使用了化合物A的甲烷磺酸鹽（藥劑）。使用10%血清（Thermo Fisher Scientific Inc. 製 Cat.# 10437-028）培養基MEM（Thermo Fisher Scientific Inc.製Cat.# 11095-080）對作為小鼠膀胱癌細胞株之MBT2細胞進行了繼代培養。本試驗中，所有的細胞培養在CO₂ 恆溫箱（37℃、5%CO₂ 設定、水蒸氣飽和）中進行。使用10%血清培養基稀釋成2000cells/well/100μL，播種於96well（孔）板中。第2天，將化合物A的甲烷磺酸鹽溶解於DMSO中，製備了100mmol/L DMSO溶液。依序藉由DMSO進行稀釋，製備了最終處理濃度的1000倍濃度的DMSO溶液。使用10%血清培養基將最高濃度設為50μmol/L並以公比1/3將9濃度進行稀釋來製備1000倍濃度的化合物A的DMSO稀釋溶液，將20μL添加到各well中。除此以外，設置了僅添加了未向播種有細胞之well中加入藥劑之溶劑之群組（陽性對照群組）、僅添加了未向僅加入培養基之well中加入藥劑之溶劑之群組（陰性對照群組）。均設為n=3well。添加藥劑之後培養3天，以細胞內的ATP量指標，使用CellTiter Glo（註冊商標）Reagent（PROMEGA Co.製Cat.# G7570）來評價了細胞生存率。

將陰性對照群組的發光訊號量設為細胞生存率0%，將陽性對照群組的發光訊號量設為細胞生存率100%，求出了各孔的細胞生存率。算出各處理群組的細胞生存率的平均值及標準偏差來作成了表1。

[表1] Viability Average（生存率評價值）

Viability SD（生存率SD）

進而，圖2中示出由上述表1作成之圖形。由表1及表2可知，試驗例1中的表示化合物A的最大藥效之濃度為1,000nM（nmol/L）以上。另一方面，以40mg/m² 給藥時的膽管癌症患者中的化合物A的最大血中濃度為1,000nM。因此，1次給藥量較佳為40mg/m² 以上，更佳為60mg/m² 以上。又，由該試驗例1的結果，能夠推測即使1次給藥量為90mg/m² ，或為135mg/m² ，亦能夠發揮相同的藥效。 [產業上之可利用性]

本發明的抗腫瘤劑作為對膀胱癌顯現治療效果之抗腫瘤劑而有用。

無

Claims

一種膀胱癌用抗腫瘤劑，其1次給藥量為20mg/m² ～200mg/m² ，且包含1-（2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基）胞嘧啶或其鹽或者前驅藥。
如申請專利範圍第1項所述之抗腫瘤劑，其中反覆複數次1次給藥量為20mg/m² ～200mg/m² 且將每週1次給藥進行了3週之後第4週停止給藥之步驟。
如申請專利範圍第1項或第2項所述之抗腫瘤劑，其中 1次給藥量為40mg/m² ～200mg/m² 。
如申請專利範圍第1項或第2項所述之抗腫瘤劑，其中 1次給藥量為80mg/m² ～150mg/m² 。
如申請專利範圍第1項或第2項所述之抗腫瘤劑，其中 1次給藥量為80mg/m² ～100mg/m² 。
如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之抗腫瘤劑，其為注射劑。
一種膀胱癌的處置方法，該方法包括向對象給藥1-（2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基）胞嘧啶或其鹽或者前驅藥的治療有效用量之步驟，且1次給藥量為20mg/m² ～200mg/m² 。
如申請專利範圍第7項所述之方法，其中反覆複數次1次給藥量為20mg/m² ～200mg/m² 且將每週1次給藥進行了3週之後第4週停止給藥之步驟。
如申請專利範圍第7項或第8項所述之方法，其中 1次給藥量為40mg/m² ～200mg/m² 。
如申請專利範圍第7項或第8項所述之方法，其中 1次給藥量為80mg/m² ～150mg/m² 。
如申請專利範圍第7項或第8項所述之方法，其中 1次給藥量為80mg/m² ～100mg/m² 。
如申請專利範圍第7項至第11項中任一項所述之方法，其中抗腫瘤劑為注射劑。