RU2752172C2 - Противоопухолевый агент, усилитель противоопухолевого действия и противоопухолевый набор - Google Patents
Противоопухолевый агент, усилитель противоопухолевого действия и противоопухолевый набор Download PDFInfo
- Publication number
- RU2752172C2 RU2752172C2 RU2019105574A RU2019105574A RU2752172C2 RU 2752172 C2 RU2752172 C2 RU 2752172C2 RU 2019105574 A RU2019105574 A RU 2019105574A RU 2019105574 A RU2019105574 A RU 2019105574A RU 2752172 C2 RU2752172 C2 RU 2752172C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- paclitaxel
- salt
- antitumor
- compound
- prodrug
- Prior art date
Links
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims abstract description 43
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title description 48
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 title description 17
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims abstract description 106
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims abstract description 95
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims abstract description 86
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- NIDPJRZOVFIBQB-PXBUCIJWSA-N 4-amino-1-[(2r,3s,4s,5r)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)thiolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](F)[C@H](O)[C@@H](CO)S1 NIDPJRZOVFIBQB-PXBUCIJWSA-N 0.000 claims description 32
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 11
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 108010058566 130-nm albumin-bound paclitaxel Proteins 0.000 claims description 9
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 9
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 9
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- MODFTRASJRGKDA-NKCNMFRMSA-N 4-amino-1-[(2r,3s,4s,5r)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)thiolan-2-yl]pyrimidin-2-one;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](F)[C@H](O)[C@@H](CO)S1 MODFTRASJRGKDA-NKCNMFRMSA-N 0.000 abstract 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 119
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 59
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 53
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 53
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 20
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 20
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 19
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 10
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 10
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 108700039855 mouse a Proteins 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 nitrogen-containing organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N (2e,4e,6e,8e,10e,12e)-docosa-2,4,6,8,10,12-hexaenoic acid Chemical compound CCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-M 2,4,6-trimethylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC(C)=C(S([O-])(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 6-Ketone, O18-Me-Ussuriedine Natural products CC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150015280 Cel gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960005500 DHA-paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- LRCZQSDQZJBHAF-PUBGEWHCSA-N dha-paclitaxel Chemical compound N([C@H]([C@@H](OC(=O)CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC)C(=O)O[C@@H]1C(=C2[C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]3(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@]4([C@H]3[C@H](OC(=O)C=3C=CC=CC=3)[C@](C2(C)C)(O)C1)OC(C)=O)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 LRCZQSDQZJBHAF-PUBGEWHCSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N docosahexaenoic acid (DHA) Natural products COC(=O)C(C)NOCC1=CC=CC=C1 KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003090 exacerbative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 229960005144 gemcitabine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005450 thionucleoside Substances 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- ZPUHVPYXSITYDI-HEUWMMRCSA-N xyotax Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUHVPYXSITYDI-HEUWMMRCSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5169—Proteins, e.g. albumin, gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу лечения опухоли и к способу усиления противоопухолевого действия. Способ лечения опухоли, включающий введение 1~1000 мг/м2/день паклитаксела; и 1~2000 мг/м2/день 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина метансульфоната субъекту, где применяемое количество 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина метансульфоната составляет от 0,01 до 100-кратного молярного количества паклитаксела. Способ усиления противоопухолевого действия паклитаксела, включающий введение 1~2000 мг/м2/день 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина метансульфоната. Вышеописанные способы эффективны для лечения опухоли и усиления противовопухолевого действия паклитаксела. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл., 1 пр.
Description
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
1. Область техники
Данное изобретение относится к противоопухолевому агенту, усилителю противоопухолевого действия и противоопухолевому набору.
2. Описание известного уровня техники
Известно, что 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозин (далее иногда обозначенный как ʺСоединение Aʺ) обладает превосходным противоопухолевым действием и, поэтому, применяется в качестве противоопухолевого агента (WO1997/038001A). Также известно, что Соединение A обладает мощным противоопухолевым действием также в случае перорального введения мышам (Cancer Letters, 1999, Vol. 144, pp. 177-182 и Oncology Reports, 2002, Vol. 9, pp. 1319-1322). Соль Соединения A и способ ее получения также известны (WO2013/146833A, WO2011/074484A и WO2014/027658A).
В химиотерапии злокачественных опухолей, противоопухолевые агенты на основе таксана, такие как паклитаксел и наб-паклитаксел, также применяют в качестве полезных лекарственных средств. Однако известно, что процент положительного клинического ответа опухоли только на противоопухолевый агент на основе таксана составляет не более 10%-25%, и период жизни пациентов с раком является коротким (период жизни от 12 до 15 месяцев) (Journal of Clinical Oncology, 2005, Vol. 23, pp. 7794-7803).
В клинических условиях, мультилекарственную комбинированную терапию проводят в целях компенсации разницы в восприимчивости опухоли к каждому противоопухолевому агенту, и для повышения эффективности лекарственного средства, также известно лекарственное средство, объединяющее паклитаксел и другие лекарственные средства (WO2013/100014A). Например, комбинированное применение гемцитабина и наб-паклитаксела у пациентов с раком поджелудочной железы дает процент положительного клинического ответа 23% и средний период жизни 8,5 месяцев (New England Journal of Medicine, 2013, Vol. 369, pp. 1691-1703), поэтому нельзя сказать, что терапевтический эффект значительно выше.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В последние годы широко распространена комбинированная терапия, в отличие от введения отдельного противоопухолевого агента. Однако совершенно неизвестно, усиливается ли какой-либо противоопухолевый эффект, или эффект компенсируется в случае, когда любые противоопухолевые агенты применяют в сочетании.
Объектом данного изобретения является получение противоопухолевого агента и противоопухолевого набора, которые обладают превосходным противоопухолевым действием по сравнению с терапией гемцитабином, паклитакселом или их комбинацией; а также усилителя противоопухолевого действия.
С учетом вышесказанного, авторы данного изобретения изучили комбинированное применение различных лекарственных средств и в результате обнаружили, что комбинированное применение паклитаксела и Соединения A демонстрирует значительное противоопухолевое действие. Настоящее изобретение выполнено на основе этих открытий.
То есть в данном изобретении представлено следующее.
(1) Противоопухолевый агент, содержащий паклитаксел или его соль и 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозин или его соль или пролекарство.
(2) Противоопухолевый агент по (1), в котором применяемое количество 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина или его соли или пролекарства составляет 0,01-100-кратное молярное количество паклитаксела или его соли.
(3) Противоопухолевый агент по (1) или (2), в котором противоопухолевый агент предназначен для рака поджелудочной железы.
(4) Противоопухолевый агент по любому из (1)-(3), в котором паклитакселом является наночастица, содержащая паклитаксел и альбумин.
(5) Противоопухолевый агент по любому из (1)-(4), в котором паклитакселом является наб-паклитаксел.
(6) Усилитель противоопухолевого действия, содержащий 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозин или его соль или пролекарство, применяемый в комбинации с паклитакселом или его солью.
(7) Противоопухолевый набор, содержащий препарат, содержащий паклитаксел или его соль, и препарат, содержащий 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозин или его соль или пролекарство.
(8) Противоопухолевый агент, содержащий 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозин или его соль или пролекарство, применяемый в комбинации с паклитакселом или его солью.
(6-1) Усилитель противоопухолевого действия по (6), в котором паклитакселом является наночастица, содержащая паклитаксел и альбумин.
(6-2) Усилитель противоопухолевого действия по (6) или (6-1), в котором паклитакселом является наб-паклитаксел.
(7-1) Противоопухолевый набор по (7), в котором паклитакселом является наночастица, содержащая паклитаксел и альбумин.
(7-2) Противоопухолевый набор по (7) или (7-1), в котором паклитакселом является наб-паклитаксел.
(8-1) Противоопухолевый агент по (8), в котором паклитакселом является наночастица, содержащая паклитаксел и альбумин.
(8-2) Противоопухолевый агент по (8) или (8-1), в котором паклитакселом является наб-паклитаксел.
(9) Способ применения паклитаксела или его соли и 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина или его соли или пролекарства в лечении опухоли, предпочтительно, лечения рака поджелудочной железы, включающий стадию введения терапевтически эффективной дозы субъекту (млекопитающему, включая человека), нуждающегося в таким лечении.
(10) Способ лечения опухоли, отличающийся тем, что терапевтически эффективную дозу 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина или его соли или пролекарства в случае применения в комбинированной терапии, и терапевтически эффективную дозу паклитаксела или его соли в случае применения в комбинированной терапии, вводят в комбинации субъекту.
(11) Способ лечения опухоли, отличающийся тем, что терапевтически эффективную дозу 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина или его соли или пролекарства в случае применения в комбинированной терапии, и терапевтически эффективную дозу паклитаксела или его соли в случае применения в комбинированной терапии, вводят субъекту одновременно, отдельно, последовательно или с интервалами.
(12) Применение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина или его соли или пролекарства для производства противоопухолевого агента в сочетании с паклитакселом или его солью.
(13) Применение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина или его соли или пролекарства для противоопухолевого агента в сочетании с паклитакселом или его солью.
(14) 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозин или его соль или пролекарство для лечения опухоли введением его в единичной дозированной форме с паклитакселом или его солью или в дозированной форме, отдельной от паклитаксела или его соли.
Соединение A или его соль или пролекарство обладают значительным противоопухолевым действием в случае применения в комбинации с паклитакселом. То есть противоопухолевый агент и противоопухолевый набор в соответствии с данным изобретением обладает превосходным уменьшающим опухоль и ингибирующим рост опухоли действием по сравнению с только гемцитабином, только паклитакселом или комбинацией гемцитабина и паклитаксела. Усилитель противоопухолевого действия в соответствии с данным изобретением может вводиться в комбинации с паклитакселом или его солью для улучшения противоопухолевого действия.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг. 1 представлен график, показывающий изменение объема опухоли в мышиной модели подкожно имплантированной колонии клеток рака поджелудочной железы человека Capan-1.
На фиг. 2 представлен график, показывающий изменение массы тела в мышиной модели, подкожно имплантированной колонии клеток рака поджелудочной железы человека Capan-1.
На фиг. 3 представлен график, показывающий сочетанный эффект ингибирования роста опухоли в мышиной модели подкожно имплантированной колонии клеток рака поджелудочной железы человека Capan-1.
ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ
В данном изобретении числовые значения, представленные в ʺ%ʺ, даны по отношению к массе, если не указано иначе. Кроме того, интервал, означенный ʺ-ʺ, включает значения на обоих концах, если не указано иначе.
Термин ʺсубъектʺ относится к млекопитающему, такому как человек, мышь, обезьяна или домашний скот, которое нуждается в профилактике или лечении, предпочтительно, человеку, который нуждается в профилактике или лечении.
Термин ʺпрофилактикаʺ относится к ингибированию наступления заболевания, снижению риска наступления заболевания или задержке наступления заболевания.
Термин ʺлечитьʺ относится к улучшению или ингибированию (удерживанию или задержке) развития целевого заболевания или состояния.
Термин ʺлечениеʺ относится к профилактике, лечению или подобным действиям в отношении множества заболеваний.
Термин ʺопухольʺ относится к доброкачественной опухоли или злокачественной опухоли.
Термин ʺдоброкачественная опухольʺ относится к опухоли, в которой опухолевые клетки и их последовательность принимает форму, близкую к нормальным клеткам, из которых произошли такие опухолевые клетки, и которая не имеет свойств инвазивности или метастатических свойств.
Термин ʺзлокачественная опухольʺ относится к опухоли, в которой морфология и последовательность опухолевой клетки отличается от нормальной клетки, из которой произошла такая опухолевая клетка, и которая обладает свойствами инвазивности или метастатическими свойствами.
Далее данное изобретение описывается подробно.
Данное изобретение относится к противоопухолевому агенту, включающему паклитаксел или его фармацевтически приемлемую соль (далее иногда названную ʺего сольʺ), и 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозин (Соединение A) или его соль или пролекарство. Далее, данное изобретение также относится к противоопухолевому агенту, включающему паклитаксел или его соль в сочетании с Соединением A или его солью или пролекарством.
Во-первых, описано Соединение A или его соль или пролекарство.
Солью может быть, например, фармацевтически приемлемая соль, и ее конкретные примеры включают соль минеральной кислоты, органический карбоксилат и сульфонат. Предпочтительные примеры соли включают соль минеральной кислоты и сульфонат.
Примеры соли минеральной кислоты включают гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, фосфат и сульфат, среди которых предпочтительными являются гидрохлорид, гидройодид, нитрат или сульфат, и более предпочтительным является гидрохлорид. Примеры органического карбоксилата включают формиат, ацетат, цитрат, оксалат, фумарат, малеат, сукцинат, малат, тартрат, аспартат, трихлорацетат и трифторацетат. Примеры сульфоната включают метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, мезитиленсульфонат и нафталинсульфонат, среди которых предпочтительным является метансульфонат.
Солью Соединения A может быть ангидрид, гидрат или сольват. В случае если термин ʺсольʺ просто применяется в данном описании, она может быть в форме ангидрида, гидрата или сольвата. Термин ʺангидридʺ, применяемый в данном описании, относится к соли в состоянии, в котором она не является гидратом или сольватом, если не указано иначе. Хотя это вещество, которое изначально не образует гидрат или сольват, соль Соединения A, которая не имеет кристаллизационную воду, гидратную воду и взаимодействующий растворитель, также включена в определение ʺангидридʺ в соответствии с данным изобретением. Ангидрид также может быть назван ʺангидратʺ. В случае если соль Соединения A является гидратом, молекулярная масса гидратной воды особенно не ограничена, и гидрат может быть моногидратом, дигидратом или подобным. Примеры сольвата включают метанольный сольват, этанольный сольват, пропанольный сольват и 2-пропанольный сольват.
Особенно предпочтительными конкретными примерами Соединения A являются следующие:
метансульфонат 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина;
гидрохлорид 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина;
½ сульфат 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина;
нитрат 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина; и
гидройодид 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина; а также ангидриды указанных выше солей.
Пролекарство относится к соединению или его соли, которое превращается в соединение, обладающее желаемой фармакологической активностью, после расщепления функциональной группы, действующей как пролекарство, при взаимодействии с ферментом, желудочным соком или подобными в теле после его введения.
Примеры групп, образующих пролекарство, включают группы, описанные в Stella VJ et al., Prodrugs: Challenges and Rewards. Parts 1 and 2, 2007, American Association of Pharmaceutical Scientists.
Пролекарство Соединения A относится к соединению или его соли, которое превращается в Соединение A или фосфат соединения при взаимодействии с ферментом, желудочным соком или подобным в физиологических условиях in vivo.
Что касается Соединения A, может быть включено и упоминаться описание WO2016/068341A, содержание которого включено сюда.
Более конкретно, например, сюда включено производное тионуклеозида, представленное общей формулой [1], или его соль, описанная в WO2016/068341A, и предпочтительный интервал является таким, как описан в WO2016/068341A.
В данном изобретении Соединение A или его соль или пролекарство может применяться отдельно или в сочетании двух или более из них.
Далее описан способ получения Соединения A или его соли или пролекарства. Соединение A может быть получено, например, способом, описанным в WO1997/038001A или Journal of Organic Chemistry, 1999, Vol. 64, pp. 7912-7920. Соль Соединения A или ее гидрат или сольват может быть получена, например, способом, описанным в WO2014/027658A. Пролекарство Соединения A может быть получено, например, способом, описанным в WO2016/068341A.
Соединение A или его соль или пролекарство в соответствии с данным изобретением может применяться в качестве противоопухолевого агента или в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции.
В данном изобретении, паклитаксел или его соль может применяться отдельно или в сочетании двух или более из них. Паклитаксел или его соль могут быть содержащей их композицией, в дополнение к паклитакселу или его соли.
Солью может быть, например, фармацевтически приемлемая соль, и ее конкретные примеры включают соли в общеизвестных основных группах, таких как аминогруппа, и соль в общеизвестных кислых группах, таких как гидроксильная группа и карбоксильная группа.
Примеры солей в основных группах включают соли с минеральными кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота и серная кислота; соли с органическими карбоновыми кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, винная кислота, аспарагиновая кислота, трихлоруксусная кислота и трифторуксусная кислота; и соли с сульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, мезитиленсульфоновая кислота и нафталинсульфоновая кислота.
Примеры солей в кислотных группах включают соли со щелочными металлами, такими как натрий и калий; соли со щелочноземельными металлами, такими как кальций и магний; аммониевые соли; и соли с азотсодержащими органическими основаниями, такими как триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, пиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, диэтиламин, дициклогексиламин, прокаин, дибензиламин, N-бензил-β-фенетиламин, 1-эфенамин и N,N'-дибензилэтилендиамин.
Примеры композиции, содержащей паклитаксел или его соль, включают наночастицу, содержащую паклитаксел и альбумин (предпочтительно, альбумин человеческой сыворотки) (альбумин-связанную суспензию паклитаксела для инъекций в виде препарата наночастиц, инкапсулирующих паклитаксел с альбумином (наб-паклитаксел, торговое наименование ʺАбраксанʺ)); полимерную мицеллу (NK 105), в которой паклитаксел инкапсулирован в блоксополимер полиэтиленгликоля и полиаспарагиновой кислоты; пролекарство, в котором жирная кислота докозогексаеновая кислота (ДГК) конъюгирована с паклитакселом (Таксопрексин); пролекарство, в котором полиглутаминовая кислота конъюгирована с паклитакселом (торговое наименование ʺОпаксиоʺ); и пролекарство, в котором моноклональное антитело, нацеленное на опухолевую клетку, конъюгировано с паклитакселом.
Паклитакселом предпочтительно является наночастица, содержащая паклитаксел и альбумин, и более предпочтительно, наб-паклитаксел.
Соединение A является противоопухолевым агентом, обладающим превосходным ингибирующим действием на синтез ДНК. Если Соединение A применяют в комбинации с паклитакселом, ожидается, что такая комбинация будет иметь эффект усиления противоопухолевого действия паклитаксела без значительного обострения токсичности.
(Противоопухолевый агент)
В соответствии с данным изобретением представлен
противоопухолевый агент, включающий паклитаксел или его соль и 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозин или его соль или пролекарство; и
противоопухолевый агент, включающий 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозин или его соль или пролекарство, применяемый в комбинации с паклитакселом или его солью.
Обычно противоопухолевый агент в одном варианте данного изобретения может содержать добавки, такие как эксципиент, связующий агент, смазывающий агент, разрыхлитель, краситель, вкусовую добавку, эмульгатор, поверхностно-активное вещество, солюбилизирующий агент, суспендирующий агент, регулятор тоничности, буферный агент, консервант, антиоксидант, стабилизатор и промотор абсорбции, которые применяют в составе.
Противоопухолевый агент в одном варианте данного изобретения, включая паклитаксел или его соль и Соединение A или его соль или пролекарство может быть в единичной дозированной форме, содержащей паклитаксел или его соль и Соединение A или его соль или пролекарство, или может быть в двойной дозированной форме, содержащей паклитаксел или его соль и Соединение A или его соль или пролекарство. Предпочтительно, противоопухолевым агентом в одном варианте данного изобретения является двойная дозированная форма, в которой паклитаксел или его соль и Соединение A или его соль или пролекарство составлены отдельно.
Если паклитаксел или его соль и Соединение A или его соль или пролекарство применяют в виде отдельных препаратов, отдельные препараты могут вводиться субъекту одновременно, раздельно, последовательно или с интервалами. Кроме того, средства для введения композиции, содержащей паклитаксел, и средства для введения композиции, содержащей Соединение A, могут быть одинаковыми или разными (например, пероральное введение и инъекция).
Способом введения противоопухолевого агента в одном варианте данного изобретения может быть, например, такой способ, как внутривенная, внутриартериальная, ректальная, внутрибрюшинная, внутримышечная, внутриопухолевая или внутрипузырнаыя инъекция, пероральное введение, чрезкожное введение и/или суппозитории.
Парентеральное введение является предпочтительными способом введения. Например, парентеральным введением является внутривенная инъекция (внутривенное вливание), такая как капельное вливание, внутримышечная инъекция, внутрибрюшинная инъекция, подкожная инъекция, внутриглазная инъекция и/или интратекальная инъекция. Способ введения включает введение шприцем или капельное вливание.
Доза или смешанное количество паклитаксела или его соли и Соединения A или его соли или пролекарства, содержащаяся в противоопухолевом агенте в одном из вариантов данного изобретения, особенно не ограничена, пока она оказывает действие улучшения противоопухолевого действия, но Соединение A или его соль или пролекарство могут применяться в количестве 0,01-100 моль, предпочтительно, 0,1-50 моль, и более предпочтительно, 1-40 соль на 1 моль паклитаксела.
Что касается дозировки и частоты введения паклитаксела или его соли, например, взрослому человеку, например, доза 1-1000 мг/м2/сутки может вводиться одной или несколькими разделенными порциями пероральным или парентеральным введением (например, инъекцией, капельным вливанием или ректальным введением).
Что касается дозировки и частоты введения Соединения A или его соли или пролекарства, доза 1-2000 мг/м2/сутки может вводиться одной или несколькими отдельными порциями. Однако она не ограничена этими дозами и частотой введения.
Примеры дозированных форм противоопухолевого агента в одном варианте данного изобретения включают таблетку, капсулу, порошок, сироп, гранулу, пилюлю, суспензию, эмульсию, раствор, суппозиторий, глазные капли, капли в нос, ушные капли, пластырь, мазь и инъекцию, среди которых предпочтительна инъекция. Каждая из этих дозированных форм может быть произведена способом получения состава, известным специалисту в данной области техники.
Противоопухолевый агент в одном варианте данного изобретения может эффективно применяться для лечения различных типов опухолей, включая, например, меланому, рак печени, глиому, нейробластому, саркому и опухоли легких, толстой кишки, молочной железы, мочевого пузыря, яичников, яичек, простаты, шейки матки, поджелудочной железы, желудка, тонкого кишечника и других органов. Противоопухолевый агент в одном варианте данного изобретения предпочтительно является антинеопластическим агентом, может применяться в качестве противоракового агента, и особенно эффективен для лечения рака поджелудочной железы.
(Противоопухолевый набор)
Противоопухолевым набором в одном варианте данного изобретения является набор, включающий комбинацию (a) паклитаксела или его соли и (b) Соединения A или его соли или пролекарства.
В наборе каждый из (a) паклитаксела или его соли и (b) Соединения A или его соли или пролекарства может быть в различных известных препаративных формах, и в зависимости от препаративной формы, (a) и (b) содержатся в различных широко применяемых контейнерах.
Кроме того в наборе (a) паклитаксел или его соль и (b) Соединение A или его соль или пролекарство могут содержаться в разных контейнерах или могут быть смешаны и храниться в одним контейнере. Предпочтительно, чтобы (a) паклитаксел или его соль и (b) Соединение A или его соль или пролекарство содержались в разных контейнерах.
(Усилитель противоопухолевого действия)
Усилителем противоопухолевого действия в одном варианте данного изобретения является противоопухолевый агент, включающий 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозин или его соль или пролекарство, применяемое в комбинации с паклитакселом или его солью.
Обычно усилитель противоопухолевого действия в одном варианте данного изобретения может содержать добавки, такие как эксципиент, связующий агент, смазывающий агент, разрыхлитель, краситель, вкусовую добавку, эмульгатор, поверхностно-активное вещество, солюбилизирующий агент, суспендирующий агент, регулятор тоничности, буферный агент, консервант, антиоксидант, стабилизатор и промотор абсорбции, которые применяют в составе.
Усилитель противоопухолевого действия в одном варианте данного изобретения может вводиться субъекту одновременно с, отдельно от, последовательно с или с интервалами с паклитакселом или его солью.
Парентеральное введение является предпочтительным способом введения усилителя противоопухолевого действия в одном варианте данного изобретения. Например, парентеральное введения включает внутривенную инъекцию (внутривенное вливание), такую как капельное вливание, внутримышечную инъекцию, внутрибрюшинную инъекцию, подкожную инъекцию, внутриглазную инъекцию и/или интратекальную инъекцию. Способ введения включает введение шприцем или капельное вливание.
Доза или смешанное количество паклитаксела или его соли и Соединения A или его соли или пролекарства, содержащаяся в усилителе противоопухолевого действия в одном из вариантов данного изобретения, особенно не ограничена, пока она оказывает действие улучшения противоопухолевого действия, но Соединение A или его соль или пролекарство могут применяться в количестве 0,01-100 моль, предпочтительно, 0,1-50 моль, и более предпочтительно, 1-40 соль на 1 моль паклитаксела.
Что касается дозировки и частоты введения Соединения A или его соли или пролекарства, доза 1-2000 мг/м2/сутки.
Что касается дозировки и частоты введения Соединения A или его соли или пролекарства, содержащегося в усилителе противоопухолевого действия в одном варианте данного изобретения, доза 1-2000 мг/м2/сутки может вводиться одной или несколькими отдельными порциями. Однако она не ограничена этими дозами и частотой введения.
Усилитель противоопухолевого действия в одном варианте данного изобретения может эффективно применяться для лечения различных типов опухолей, включая, например, меланому, рак печени, глиому, нейробластому, саркому и опухоли легких, толстой кишки, молочной железы, мочевого пузыря, яичников, яичек, простаты, шейки матки, поджелудочной железы, желудка, тонкого кишечника и других органов. Усилитель противоопухолевого действия в одном варианте данного изобретения предпочтительно является антинеопластическим агентом, может применяться в качестве противоракового агента, и особенно эффективен для лечения рака поджелудочной железы.
В данном изобретении представлен способ применения паклитаксела или его соли и 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина или его соли или пролекарства для лечения опухоли, предпочтительно, рака поджелудочной железы, включающий стадию введения терапевтически эффективной дозы субъекту (млекопитающему, включая человека), нуждающемуся в таком лечении.
Далее, в данном изобретении представлен способ лечения опухоли, отличающийся тем, что терапевтически эффективную дозу 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина или его соли или пролекарства в случае применения в комбинированной терапии, и терапевтически эффективную дозу паклитаксела или его соли в случае применения в комбинированной терапии водят в комбинации субъекту.
Далее, в данном изобретении представлен способ лечения опухоли, отличающийся тем, что терапевтически эффективную дозу 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина или его соли или пролекарства в случае применения в комбинированной терапии, и терапевтически эффективную дозу паклитаксела или его соли в случае применения в комбинированной терапии водят субъекту одновременно, отдельно, последовательно или с интервалами.
Применение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина или его соли или пролекарства включает применение для производства противоопухолевого агента в комбинации с паклитакселом или его солью.
Применение 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина или его соли или пролекарства включает применение в качестве противоопухолевого агента в комбинации с паклитакселом или его солью.
В соответствии с данным изобретением возможно получить 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозин или его соль или пролекарство для лечения опухоли введением его в одной дозированной форме с паклитакселом или его солью или в дозированной форме, отдельной от паклитаксела или его соли.
Далее, в соответствии с данным изобретением, возможно получить противоопухолевый агент, включающий 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозин или его соль или пролекарство, который применяют в комбинации с паклитакселом или его солью.
Примеры
Далее данное изобретение описывается более подробно со ссылкой на Примеры и Примеры тестирования, но данное изобретение не ограничено этими Примерами и подобными. Кроме того, максимальную переносимую дозу (МПД), указанную в бумажных отчетах и подобных, применяют для установки доз различных противоопухолевых агентов, противоопухолевое действие которых улучшается, как показано в следующих Примерах тестирования.
(Пример 1)
Метансульфонат 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина (Соединение A) синтезируют способом, описанным в WO2013/146833A.
(Пример тестирования 1)
Тестирование сочетанного эффекта проводят в опухоленесущей модели подкожно имплантированных клеток Capan-1.
Гемцитабин (далее также обозначенный как Gem), Абраксан (далее также обозначенный как Abx) и метансульфонат Соединения A применяют в качестве тестируемых веществ.
Гемцитабин получают растворением гидрохлорида гемцитабина (производства Teva Pharmaceutical Industries Limited) в физиологическом растворе. Абраксан получают растворением Абраксана (производства Celgene Corporation) в физиологическом растворе.
Клетки Capan-1, колонию клеток рака поджелудочной железы человека, подкожно вводят в боковую часть бедра 5-6-недельным самкам мышей BALB/cA Jcl-nu. После имплантации опухоли измеряют наибольший диаметр (мм) и наименьший диаметр (мм) опухоли и рассчитывают объем опухоли (ОО). Мышей распределяют по группам так, чтобы средний ОО в каждой группе был одинаковым, и день проведения такого распределения по группам (n=8) обозначают как День 1.
Тестируемую жидкость в группе с только Абраксаном готовят так, чтобы вводимая доза составляла 30 мг/кг/сутки. Кроме того, тестируемую жидкость в группе с только Соединением A готовят для дозы 480 мг/кг/сутки. Соединение A вводят в хвостовую вену мыши всего три раза, начиная со Дня 1, один раз в неделю, и Абраксан так же вводят через хвостовую вену мыши всего три раза, начиная со Дня 1 один раз в неделю. В группе комбинированного введения, Соединение A вводят в дозе 480 мг/кг/сутки и Абраксан вводят в дозе 30 мг/кг/сутки.
В качестве сравнительного эксперимента, гемцитабин применяют в качестве контроля. Тестируемую жидкость для группы с только гемцитабином готовят для дозы 240 мг/кг/сутки. Гемцитабин вводят через хвостовую вену мыши всего три раза, начиная со Дня 1 один раз в неделю. В группе комбинированного введения, гемцитабин вводят в дозе 240 мг/кг/сутки и Абраксан вводят в дозе 30 мг/кг/сутки.
В этом тесте, дозы Соединения A и гемцитабина устанавливают с применением МПД каждого лекарственного средства. Абраксан применяют в максимальной дозе, применяемой в сочетании с другим лекарственным средством. Противоопухолевый агент показывает, что доза, демонстрирующая максимальную эффективность лекарственного средства, очень близка к дозе, вызывающей токсичность, и противоопухолевый агент обычно оценивают приближенно к МПД для оценки максимального противоопухолевого действия, оказываемого лекарственным средством в животной модели. В этом примере тестирования, МПД и максимальная эффективная доза являются практически равнозначными.
В качестве показателя противоопухолевого действия, ОО на День 33 измеряют в каждой группе введения лекарственного средства. Согласно следующего уравнения, относительный объем опухоли (ООО) по отношению ко Дню 1 и T/C (%) рассчитывают для оценки противоопухолевого действия. Оценочное суждение сочетанного эффекта проводят как наличие сочетанного эффекта в случае, когда среднее значение ООО группы комбинированного введения был статистически значимо (Welch's IUT, максимально p<0,05) меньше, чем среднее значение ООО для каждой группе индивидуального введения. Результаты показаны в таблице 1 и на Фиг. 1. В таблице, * означает, что статистически значимое различие наблюдалось в контрольной группе и группе только Gem или Соединения A.
ОО (мм3)=(наибольший диаметр×наименьший диаметр2)/2
ООО=(ОО на День 33)/(ОО на День1)
T/C (%)=[(среднее значение ООО группы введения тестируемой жидкости)/(среднее значение ООО контрольной группы)]×100
[Таблица 1]
| Наименование группы | Доза (мг/кг/сутки) | ООО (среднее±стандартное отклонение) | T/C (%) | к контролю | к отдельному |
| Контроль | 0 | 4,01±0,21 | 100 | - | - |
| Abx | 30 | 2,03±1,11 | 50,6 | * | - |
| Gem | 240 | 2,74±0,41 | 68,3 | * | - |
| Abx+Gem | 240+30 | 1,11±0,48 | 27,7 | * | * |
| Соединение A | 480 | 1,29±0,59 | 32,2 | * | - |
| Abx+Соединение A | 480+30 | 0,21±0,12 | 5,2 | * | * |
| *: статистически значимое | |||||
Соединение A значительно усиливает противоопухолевое действие Абраксана. В дозе 480 мг/кг/сутки, которая является наибольшей дозой (максимальной эффективной дозой) у голых мышей, комбинированное применением вызывает значительное снижение размера опухоли. Эффект считается большим, чем эффект существующего лекарственного средства гемцитабина. Более подробное объяснение дано ниже.
Также измеряют массу тела (МТ) в течение времени как показатель токсичности, и средний % изменения массы тела (ИМТ (%)) вплоть до Дня 33 по отношению ко Дню 1, рассчитывают следующим уравнением (n: день измерения массы, последний день измерения соответствует Дню 33, который является последним днем оценки). Результаты показаны на фиг. 2.
ИМТ (%)=[(МТ на День n) - (МТ на День 1)]/(МТ на День 1)×100
При объединенном введении не наблюдается усиления потери массы тела.
Для сочетанного эффекта в соответствии с данным изобретением показаны результаты оценки с применением показателя аддитивности (ПА), который является количественным показателем сочетанного эффекта. ПА может быть рассчитан следующим уравнением согласно Cancer Research, 2010, Vol. 70, pp. 440-446.
То есть в случае применения в комбинации, лекарственными средствами являются лекарственные средства 1 и 2,
ПА=(T/C во время комбинированного применения)÷100/{[(T/C лекарственного средства 1)÷100]×[(T/C лекарственного средства 2)÷100]}
ПА=1: аддитивный эффект
ПА > 1: антагонистический эффект
ПА < 1: синергетический эффект
ПА при применении Абраксана и гемцитабина в комбинации составляет 0,80 и the ПА при применении Абраксана и Соединения A в комбинации составляет 0,32. Так как ПА < 1, наблюдается синергетический эффект при комбинированном сочетании, и синергетический эффект Соединения A может считаться более значительным, чем существующего лекарственного средства гемцитабина.
Кроме того, для сочетанного эффекта в соответствии с данным изобретением показаны результаты оценки с применением ингибирующего действия на рост опухоли (рост в контроле (РК)). В качестве оценочного метода применяют метод, описанный на B с фиг. 5 из Molecular Cancer Therapeutics, 2013, Vol. 12, pp. 2585-2696.
Как описано в указанном выше документе, РК может быть рассчитан следующим уравнением.
[1] В случае, когда ООО > 1
РК (%)=[(ООО соответствующего лекарственного средства-1)/(ООО контроля-1)]×100
[2] В случае, когда ООО ≤ 1
РК (%)=(ООО соответствующего лекарственного средства-1)×100
Сочетанный эффект оценивают из эффективности лекарственного средства с Абраксаном и Соединения A или только гемцитабином с применением следующего расчетного уравнения. Результаты показаны на фиг. 3 и в таблице 2.
Расчетный РК комбинированного применения (%)=[РК (%) Абраксана×РК только лекарственного средства GC (%)]÷100
Например, в этом примере тестирования, из таблицы 1, РК (%)только Абраксана составляет
[(2,03-1)/(4,01-1)]×100=34,2 (%), так как ООО > 1,
РК (%) гемцитабина равен [(2,74-1)/(4,01-1)]×100=57,8(%), так как ООО > 1.
Поэтому расчетный РК комбинированного применения (%) равен (34,2×57,8)÷100=19,8 (%).
С другой стороны, действительный РК (%) комбинированного применения Абраксана и гемцитабина равен [(1,11-1)/(4,01-1)]×100=3,7 (%) из ООО > 1.
В результате, так как расчетный РК комбинированного применения (%) равен 19,8 (%), в то время как действительный РК комбинированного применения (%) равен 3,7 (%), считают, что имеется значительный сочетанный эффект, превышающий предполагаемый сочетанный эффект.
В случае если те же расчеты проводят для Соединения A, РК (%) Соединения A равен [(1,29-1)/(4,01-1)]×100=9,6 (%), так как ООО > 1 для отдельного лекарственного средства.
Поэтому расчетный РК комбинированного применения (%) равен (34,2×9,6)÷100=3,3 (%)
Действительный РК (%) равен (0,21-1)×100=-79,0 (%) от ООО ≤ 1. Сплошная стрелка на фиг. 3 показывает сочетанный эффект гемцитабина, и пунктирная стрелка показывает сочетанный эффект Соединения A.
В результате, также в Соединении A, оценочный РК комбинированного применения (%) равен 3,3 (%), в то время как актуальный РК комбинированного применения (%) равен -79,0 (%), из чего видно, что имеется значительный сочетанный эффект, превышающий предполагаемый сочетанный эффект. Можно сказать, что степень сочетанного эффекта более значительна, чем у существующего лекарственного средства гемцитабина.
[Таблица 2]
| Доза (мг/кг/сутки) | ООО (среднее±стандартное отклонение) | РК (%) | Расчетный РК комбинированного применения (%) | |
| Контроль | 0 | 4,01±0,21 | - | - |
| Abx | 30 | 2,03±1,11 | 34,2 | - |
| Gem | 240 | 2,74±0,41 | 57,8 | - |
| Abx+Gem | 240+30 | 1,11±0,48 | 3,7 | 19,8 |
| Соединение A | 480 | 1,29±0,59 | 9,6 | - |
| Abx+Соединение A | 480+30 | 0,21±0,12 | -79,0 | 3,3 |
Данное изобретение применяется в качестве противоопухолевого агента и противоопухолевого набора, который демонстрирует значительное противоопухолевое действие, а также в качестве усилителя противоопухолевого действия.
Claims (6)
1. Способ лечения опухоли, включающий введение 1~1000 мг/м2/день паклитаксела и 1~2000 мг/м2/день 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина метансульфоната субъекту,
где применяемое количество 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина метансульфоната составляет от 0,01 до 100-кратного молярного количества паклитаксела.
2. Способ по п. 1, где опухоль представляет собой рак поджелудочной железы.
3. Способ по любому из пп. 1 или 2, где паклитакселом является наночастица, содержащая паклитаксел и альбумин.
4. Способ по любому из пп. 1-3, где паклитакселом является наб-паклитаксел.
5. Способ усиления противоопухолевого действия паклитаксела, включающий введение 1~2000 мг/м2/день1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина метансульфоната.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2016-169167 | 2016-08-31 | ||
| JP2016169167 | 2016-08-31 | ||
| PCT/JP2017/031074 WO2018043530A1 (ja) | 2016-08-31 | 2017-08-30 | 抗腫瘍剤、抗腫瘍効果増強剤及び抗腫瘍用キット |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019105574A3 RU2019105574A3 (ru) | 2020-10-01 |
| RU2019105574A RU2019105574A (ru) | 2020-10-01 |
| RU2752172C2 true RU2752172C2 (ru) | 2021-07-23 |
Family
ID=61301073
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019105574A RU2752172C2 (ru) | 2016-08-31 | 2017-08-30 | Противоопухолевый агент, усилитель противоопухолевого действия и противоопухолевый набор |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11369625B2 (ru) |
| EP (1) | EP3508205B1 (ru) |
| JP (2) | JP7008025B2 (ru) |
| KR (1) | KR102198656B1 (ru) |
| CN (1) | CN109641009B (ru) |
| AU (1) | AU2017319260B2 (ru) |
| BR (1) | BR112019003946A2 (ru) |
| CA (1) | CA3035334C (ru) |
| IL (1) | IL265044B1 (ru) |
| MX (1) | MX2019002430A (ru) |
| RU (1) | RU2752172C2 (ru) |
| SG (1) | SG11201901815WA (ru) |
| TW (1) | TWI787201B (ru) |
| WO (1) | WO2018043530A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201901563B (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2018404329B2 (en) | 2018-01-29 | 2021-09-09 | Fujifilm Corporation | Antitumor agent for biliary tract cancer and method for treating biliary tract cancer |
| TW202002988A (zh) * | 2018-03-13 | 2020-01-16 | 日商富士軟片股份有限公司 | 抗腫瘤劑、抗腫瘤效果增強劑及抗腫瘤用試劑盒 |
| WO2019176984A1 (ja) * | 2018-03-13 | 2019-09-19 | 富士フイルム株式会社 | 抗腫瘍剤、抗腫瘍効果増強剤及び抗腫瘍用キット |
| WO2023008511A1 (ja) | 2021-07-29 | 2023-02-02 | 富士フイルム株式会社 | Ｂａｐ１およびｐｂｒｍ１の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍に対する医薬組成物および抗腫瘍剤 |
| CN118141747B (zh) * | 2024-03-07 | 2024-09-27 | 广东医科大学 | 一种治疗黑色素瘤的凝胶型微针贴片 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997038001A1 (fr) * | 1996-04-09 | 1997-10-16 | Yamasa Corporation | 1-(2-DESOXY-2-FLUORO-4-THIO-β-D-ARABINOFURANOSYL)CYTOSINES |
| JPWO2013146833A1 (ja) * | 2012-03-28 | 2015-12-14 | 富士フイルム株式会社 | １−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシンの塩 |
Family Cites Families (66)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3116282A (en) | 1960-04-27 | 1963-12-31 | Upjohn Co | Pyrimidine nucleosides and process |
| US3243425A (en) | 1962-10-29 | 1966-03-29 | Purdue Research Foundation | Novel sulfur-containing compounds |
| JPS53119810A (en) | 1977-03-25 | 1978-10-19 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | Preparation of aldehyde chloride |
| US4211773A (en) | 1978-10-02 | 1980-07-08 | Sloan Kettering Institute For Cancer Research | 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides |
| US4220774A (en) | 1978-10-26 | 1980-09-02 | Omnium Chimique | Vincadifformine synthesis process |
| JPS5692239A (en) | 1979-12-27 | 1981-07-25 | Sagami Chem Res Center | Preparation of 5-oxohexyl compound |
| US4803272A (en) | 1987-02-24 | 1989-02-07 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | S-modified adenosyl-1,8-diamino-3-thiooctane derivatives |
| IE74701B1 (en) | 1989-10-04 | 1997-07-30 | Univ Birmingham | Further antiviral pyrimidine nucleosides |
| SE9003151D0 (sv) | 1990-10-02 | 1990-10-02 | Medivir Ab | Nucleoside derivatives |
| JP3138834B2 (ja) | 1991-12-26 | 2001-02-26 | 生化学工業株式会社 | フコピラノース類縁体の製造方法およびその合成中間化合物 |
| GB9218810D0 (en) | 1992-09-04 | 1992-10-21 | Univ Birmingham | Antiviral pyrimidine nucleosides |
| WO1996001834A1 (fr) | 1994-07-12 | 1996-01-25 | Yamasa Corporation | 2'-desoxy-2'-(methylidene substitue ou non substitue)-4'-thionucleoside |
| JPH0853490A (ja) | 1994-08-09 | 1996-02-27 | Yamasa Shoyu Co Ltd | ２’−デオキシ−２’，２’−ジハロゲノ−４’−チオヌクレオシド |
| CA2224165A1 (en) | 1996-04-09 | 1997-10-16 | Yamasa Corporation | 9-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-.beta.-d-arabinofuranosyl)purine derivatives |
| JP4202327B2 (ja) | 1996-04-09 | 2008-12-24 | ヤマサ醤油株式会社 | １−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン |
| HUP9601756A3 (en) | 1996-06-25 | 1999-05-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | New anticoagulant glycosides and pharmaceutical compositions containing them |
| US7452538B2 (en) * | 1997-01-28 | 2008-11-18 | Human Genome Sciences, Inc. | Death domain containing receptor 4 antibodies and methods |
| JP4087471B2 (ja) | 1997-03-31 | 2008-05-21 | 大日本印刷株式会社 | 表面プラズモン共鳴バイオセンサー用測定チップ及びその製造方法 |
| HUP9702348A3 (en) | 1997-12-04 | 2000-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | New anticoagulant glycosides and pharmaceutical conew anticoagulant glycosides and pharmaceutical compositions containing them mpositions containing them |
| WO1999043690A1 (fr) | 1998-02-25 | 1999-09-02 | Rational Drug Design Laboratories | Compose de l-4'-arabinofuranonucleoside et composition medicinale le contenant |
| NZ509405A (en) | 1998-07-23 | 2004-10-29 | Southern Res Inst | Preparation of 1-(4-thio-thioarabinofuranosyl) cytosine derivatives and their use as anticancer agents and DNA replication inhibitors |
| AU2001240098A1 (en) | 2000-03-08 | 2001-09-17 | Southern Research Institute | 4'-thio-l-xylo furanosyl nucleosides, precursors thereof, preparation and use thereof |
| KR100426030B1 (ko) | 2000-07-22 | 2004-04-03 | (주) 한켐 | 락톤계 당화합물에서의 키랄성 전환방법 |
| TWI247609B (en) | 2001-01-23 | 2006-01-21 | Nihon Mediphysics Co Ltd | Agent for diagnosis of tissue proliferation activity or the treatment of proliferative disease |
| YU69903A (sh) | 2001-03-06 | 2006-08-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Postupak i dozni oblik za lečenje tumora primenom tegafura, uracila, folne kiseline, paklitaksela i karboplatina |
| KR20050059975A (ko) | 2001-06-22 | 2005-06-21 | 파마셋 인코포레이티드 | β-2'- 또는 3'-할로뉴클레오시드 |
| JP2003172990A (ja) | 2001-08-03 | 2003-06-20 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀乳剤及びハロゲン化銀写真感光材料 |
| WO2003043631A2 (en) | 2001-11-23 | 2003-05-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for identification of tumor targeting enzymes |
| CN1312165C (zh) | 2002-08-09 | 2007-04-25 | 大正制药株式会社 | 芳基5－硫代－β－D－吡喃葡糖苷衍生物以及含有其的糖尿病治疗药 |
| AU2003200960B2 (en) | 2002-09-18 | 2005-01-06 | Mackinnon, Sebastian Mr | System for Ordering, Tracking and Payment of Goods and Services |
| AU2004229399B2 (en) * | 2003-04-07 | 2010-08-05 | Prospect Therapeutics, Inc. | Composition and uses of galectin antagonists |
| CA2525099A1 (en) | 2003-05-12 | 2004-11-25 | Purdue Research Foundation | Cytotoxic indeno and isoindoloisoquinolones |
| JPWO2004106280A1 (ja) | 2003-05-28 | 2006-07-20 | 日本たばこ産業株式会社 | ＣａＳＲアンタゴニスト |
| JPWO2004106352A1 (ja) | 2003-05-29 | 2006-07-20 | 大正製薬株式会社 | アルドヘキソピラノース中間体の製造法 |
| GB0317009D0 (en) | 2003-07-21 | 2003-08-27 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
| CA2538252C (en) | 2003-09-18 | 2014-02-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 4'-thionucleosides and oligomeric compounds |
| TW200637839A (en) | 2005-01-07 | 2006-11-01 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 1-thio-d-glucitol derivatives |
| EP1853250B1 (en) | 2005-02-18 | 2011-11-02 | Abraxis BioScience, LLC | Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy |
| ATE516026T1 (de) | 2005-02-21 | 2011-07-15 | Shionogi & Co | Bicyclisches carbamoylpyridonderivat mit hiv- integrase-hemmender wirkung |
| JP2006335737A (ja) | 2005-06-03 | 2006-12-14 | Ihara Nikkei Kagaku Kogyo Kk | ベンゾ［ｃ］ヘテロ５員環化合物の製造方法 |
| US7888330B2 (en) | 2005-11-09 | 2011-02-15 | Wayne State University | Phosphoramidate derivatives of FAU |
| US20090069263A1 (en) | 2005-12-16 | 2009-03-12 | Damha Masad J | 4'-thioarabinonucleotide-containing oligonucleotides, compounds and methods for their preparation and uses thereof |
| CN100513395C (zh) | 2006-04-17 | 2009-07-15 | 中国科学院化学研究所 | 一种制备多羟基环状硝酮的方法 |
| US7749983B2 (en) | 2006-05-03 | 2010-07-06 | Chimerix, Inc. | Metabolically stable alkoxyalkyl esters of antiviral or antiproliferative phosphonates, nucleoside phosphonates and nucleoside phosphates |
| CN101200463B (zh) | 2007-12-11 | 2011-06-22 | 复旦大学 | 全酰化-4-硫代-d-核糖及其制备方法 |
| EP2231147A2 (en) * | 2007-12-13 | 2010-09-29 | Novartis AG | Combinations of therapeutic agents for treating cancer |
| US8859589B2 (en) | 2008-03-12 | 2014-10-14 | Southern Research Institute | Use of 4′-thio-2′-deoxynucleosides as anti orthopoxvirus agents |
| CN101880287B (zh) | 2009-05-05 | 2012-07-25 | 上海医药工业研究院 | 一类四氢噻吩核苷类似物的中间体化合物及其制备方法 |
| SG181745A1 (en) | 2009-12-18 | 2012-07-30 | Libramedicina Inc | PROCESS FOR PREPARING SUBSTITUTED 1-O-ACYL-2-DEOXY-2-FLUORO-4-THIO-ß-D-ARABINOFURANOSES |
| GB201016855D0 (en) | 2010-10-06 | 2010-11-17 | Nucana Biomed Ltd | Chemical compounds |
| CN102166190B (zh) | 2011-04-14 | 2013-04-10 | 上海市肺科医院 | 一种双重靶向肿瘤的紫杉醇纳米脂质体及其制备方法 |
| TWI594986B (zh) | 2011-12-28 | 2017-08-11 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Antineoplastic agent effect enhancer |
| JP5776564B2 (ja) | 2012-01-20 | 2015-09-09 | 日本精工株式会社 | ワーク処理装置、及びワーク処理方法 |
| SI2833905T1 (en) * | 2012-04-04 | 2018-08-31 | Halozyme, Inc. | Combination therapy with hyaluronidase and tumane-directed taxane |
| US20140029864A1 (en) | 2012-07-30 | 2014-01-30 | Dror Reif | Compression encoding and decoding method and apparatus |
| WO2014025042A1 (ja) | 2012-08-10 | 2014-02-13 | 大鵬薬品工業株式会社 | 安定なオキサリプラチン封入リポソーム水分散液及びその安定化方法 |
| EP3184112B1 (en) | 2012-08-13 | 2020-12-23 | FUJIFILM Corporation | SYNTHETIC INTERMEDIATE OF 1-(2-DEOXY-2-FLUORO-4-THIO-ß-D-ARABINOFURANOSYL)CYTOSINE |
| DK3043803T3 (da) | 2013-09-11 | 2022-08-01 | Univ Emory | Nukleotid- og nucleosidsammensætninger og deres anvendelse |
| EP3109245B1 (en) | 2014-02-18 | 2018-01-03 | FUJIFILM Corporation | Method for producting thiolane skeleton-type glycoconjugate, and thiolane skeleton-type glycoconjugate |
| JP6204223B2 (ja) | 2014-02-19 | 2017-09-27 | 富士フイルム株式会社 | チオピラノース化合物等の製造方法 |
| TWI678373B (zh) | 2014-10-31 | 2019-12-01 | 日商富士軟片股份有限公司 | 硫代核苷衍生物或其鹽及醫藥組合物 |
| CN106661077B (zh) | 2015-04-03 | 2019-02-12 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 4’-硫代核苷的新型化合物及其制备方法、药物组合物和应用 |
| CA3008769A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-29 | NuCana plc | Combination therapy comprising nuc-1031 and cisplatin |
| JP6450356B2 (ja) | 2016-02-29 | 2019-01-09 | 富士フイルム株式会社 | 液状医薬製剤 |
| AU2018404329B2 (en) | 2018-01-29 | 2021-09-09 | Fujifilm Corporation | Antitumor agent for biliary tract cancer and method for treating biliary tract cancer |
| WO2019176984A1 (ja) | 2018-03-13 | 2019-09-19 | 富士フイルム株式会社 | 抗腫瘍剤、抗腫瘍効果増強剤及び抗腫瘍用キット |
-
2017
- 2017-08-30 TW TW106129543A patent/TWI787201B/zh active
- 2017-08-30 BR BR112019003946-5A patent/BR112019003946A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2017-08-30 KR KR1020197006023A patent/KR102198656B1/ko active IP Right Grant
- 2017-08-30 RU RU2019105574A patent/RU2752172C2/ru active
- 2017-08-30 CA CA3035334A patent/CA3035334C/en active Active
- 2017-08-30 CN CN201780053185.4A patent/CN109641009B/zh active Active
- 2017-08-30 MX MX2019002430A patent/MX2019002430A/es unknown
- 2017-08-30 WO PCT/JP2017/031074 patent/WO2018043530A1/ja unknown
- 2017-08-30 IL IL265044A patent/IL265044B1/en unknown
- 2017-08-30 JP JP2018537328A patent/JP7008025B2/ja active Active
- 2017-08-30 SG SG11201901815WA patent/SG11201901815WA/en unknown
- 2017-08-30 AU AU2017319260A patent/AU2017319260B2/en active Active
- 2017-08-30 EP EP17846534.0A patent/EP3508205B1/en active Active
-
2019
- 2019-02-27 US US16/286,930 patent/US11369625B2/en active Active
- 2019-03-13 ZA ZA2019/01563A patent/ZA201901563B/en unknown
-
2020
- 2020-11-20 JP JP2020193081A patent/JP2021014474A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997038001A1 (fr) * | 1996-04-09 | 1997-10-16 | Yamasa Corporation | 1-(2-DESOXY-2-FLUORO-4-THIO-β-D-ARABINOFURANOSYL)CYTOSINES |
| JPWO2013146833A1 (ja) * | 2012-03-28 | 2015-12-14 | 富士フイルム株式会社 | １−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシンの塩 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| KHANNA C et al. A Review of Paclitaxel and Novel Formulations Including Those Suitable for Use in Dogs. //J Vet Intern Med. 2015 Jul-Aug;29(4):1006-12. * |
| MIURA S. et al. Comparison of 1(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-beta-D-arabinofluranosyl) cytosine with gemcitabine in its antitumor activity //Cancer let. 1999 Oct 1; 144(2): 177-82. * |
| MIURA S. et al. Comparison of 1(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-beta-D-arabinofluranosyl) cytosine with gemcitabine in its antitumor activity //Cancer let. 1999 Oct 1; 144(2): 177-82. MIURA S. et al. The antitumor mechanism of 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-beta-D arabinofluranosyl)- cytosine: effects of its triphosphate on mammalian DNA polymerases //Jpn Cancer Res. 2001 May: 92(5): 562-7. KHANNA C et al. A Review of Paclitaxel and Novel Formulations Including Those Suitable for Use in Dogs. //J Vet Intern Med. 2015 Jul-Aug;29(4):1006-12. VON HOFF et al. Increased Survival in Pancreatic cancer with nab-Paclitaxel plus Gemcitabine //The New England Journal of medicine, 2013, vol.369, N18, pp.1691-1703. * |
| MIURA S. et al. The antitumor mechanism of 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-beta-D arabinofluranosyl)- cytosine: effects of its triphosphate on mammalian DNA polymerases //Jpn Cancer Res. 2001 May: 92(5): 562-7. * |
| VON HOFF et al. Increased Survival in Pancreatic cancer with nab-Paclitaxel plus Gemcitabine //The New England Journal of medicine, 2013, vol.369, N18, pp.1691-1703. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20190192546A1 (en) | 2019-06-27 |
| JP7008025B2 (ja) | 2022-01-25 |
| CN109641009A (zh) | 2019-04-16 |
| EP3508205A4 (en) | 2019-09-04 |
| RU2019105574A3 (ru) | 2020-10-01 |
| WO2018043530A1 (ja) | 2018-03-08 |
| TWI787201B (zh) | 2022-12-21 |
| CA3035334C (en) | 2022-05-10 |
| CN109641009B (zh) | 2021-12-31 |
| ZA201901563B (en) | 2020-09-30 |
| SG11201901815WA (en) | 2019-04-29 |
| KR20190034310A (ko) | 2019-04-01 |
| MX2019002430A (es) | 2019-07-04 |
| RU2019105574A (ru) | 2020-10-01 |
| AU2017319260B2 (en) | 2020-01-30 |
| IL265044A (ru) | 2019-04-30 |
| EP3508205A1 (en) | 2019-07-10 |
| JPWO2018043530A1 (ja) | 2019-07-04 |
| TW201811323A (zh) | 2018-04-01 |
| BR112019003946A2 (pt) | 2019-05-21 |
| EP3508205B1 (en) | 2022-05-18 |
| JP2021014474A (ja) | 2021-02-12 |
| IL265044B1 (en) | 2024-10-01 |
| KR102198656B1 (ko) | 2021-01-05 |
| AU2017319260A1 (en) | 2019-03-21 |
| CA3035334A1 (en) | 2018-03-08 |
| US11369625B2 (en) | 2022-06-28 |
| NZ751051A (en) | 2021-09-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2752172C2 (ru) | Противоопухолевый агент, усилитель противоопухолевого действия и противоопухолевый набор | |
| JP6404242B2 (ja) | がんの治療のための併用療法としてのエリブリンおよびレンバチニブの使用 | |
| CN106470696B (zh) | 用于治疗癌症的药物组合 | |
| CN106488776B (zh) | 包含糖皮质激素和edo-s101的组合 | |
| TW201617081A (zh) | 以妥布賴森（Ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ）結合物治療癌症之方法 | |
| CN107137407B (zh) | 一种vegfr抑制剂在制备治疗胰腺癌的药物中的用途 | |
| US11141421B2 (en) | Antitumor agent for biliary tract cancer and method for treating biliary tract cancer | |
| EP4327825A1 (en) | Therapeutic or prophylactic agent for cachexia accompanied by ghrelin resistance | |
| KR20150122145A (ko) | 병용 치료 | |
| WO2021119316A1 (en) | Methods of treating cancer | |
| WO2019176985A1 (ja) | 抗腫瘍剤、抗腫瘍効果増強剤及び抗腫瘍用キット | |
| TW202000207A (zh) | 膀胱癌用抗腫瘤劑及膀胱癌的處置方法 | |
| NZ751051B2 (en) | Anti-tumor agent, anti-tumor effect enhancer, and anti-tumor kit | |
| WO2021114089A1 (en) | Methods of using crocetin in treating solid tumors | |
| KR101288894B1 (ko) | ＣＫＤ７１２, (Ｓ-1-(α-나프틸메틸)-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 및 치료용 조성물 |