TW202002988A - 抗腫瘤劑、抗腫瘤效果增強劑及抗腫瘤用試劑盒 - Google Patents
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Abstract
本發明的課題在於提供一種與吉西他濱、烷化劑及該等的併用療法相比,抗腫瘤效果優異之抗腫瘤劑及抗腫瘤用試劑盒以及抗腫瘤效果增強劑。依本發明,提供一種抗腫瘤劑,其包含烷化劑及1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽。
Description
本發明係關於一種抗腫瘤劑、抗腫瘤效果增強劑及抗腫瘤用試劑盒。
已知1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶(以下,有時稱為“化合物A”。)具有優異的抗腫瘤活性,且作為抗腫瘤劑有用(專利文獻1)。又,已知化合物A對小鼠口服給藥時亦具有強的抗腫瘤活性(非專利文獻1、2)。又,亦已知化合物A的鹽及其製造方法(專利文獻2~4)。進而,已知有藉由組合特定的醯基硫基脲化合物及抗腫瘤劑(紫杉醇、吉西他濱、拉帕替尼、替加氟/吉美嘧啶/奧替拉西鉀摻合劑、伊立替康等)來增強抗腫瘤效果之抗腫瘤藥(專利文獻5)。
癌化學療法中,烷化劑作為抗腫瘤劑的代表性藥劑而已知。作為代表性的烷化劑,能夠舉出環磷醯胺、依弗醯胺、黴法蘭、硫酸布他卡因、雷莫司汀、尼莫司汀及替莫唑胺等,用於對各種惡性腫瘤之治療。然而,在臨床實踐中容易引發高腎毒性、出血性膀胱炎及抗癌性成為問題(非專利文獻3~5)。
在臨床實踐中,以補償各抗腫瘤劑對腫瘤之敏感性的差異而增強藥效等為目的,進行多劑併用療法,關於烷化劑,亦正在認可或開發有基於與各種藥劑的組合而對各種腫瘤之併用療法。然而,即使烷化劑具有抗腫瘤效果,但並不一定藉由與其他藥劑併用而可得到抗腫瘤劑作用的增強效果。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第1997/038001號小冊子
[專利文獻2]國際公開第2013/146833號小冊子
[專利文獻3]國際公開第2011/074484號小冊子
[專利文獻4]國際公開第2014/027658號小冊子
[專利文獻5]國際公開第2013/100014號小冊子
[非專利文獻]
[非專利文獻1]癌症快報(Cancer Letters)、1999年、第144卷、p177-182
[非專利文獻2]腫瘤學報告(Oncology Reports)、2002年、第9卷、p1319-1322
[非專利文獻3]藥局、2007年、第58卷、No.2、p92-96
[非專利文獻4]泌尿外科雜誌(Journal of Urology)、1990年、第143卷、Issue 1、p1-9
[非專利文獻5]日本藥理學雜誌(Folia Pharmacologica Japonica)、2006年、第127卷、p342-347
近年來,並不單獨供給抗腫瘤劑,而是廣泛進行併用療法。然而,組合使用任意抗腫瘤劑時,關於該等的抗腫瘤效果是增強還是效果相互抵消,完全不清楚。
本發明的課題在於提供一種與吉西他濱、烷化劑及該等的併用療法相比抗腫瘤效果優異的抗腫瘤劑及抗腫瘤用試劑盒以及抗腫瘤效果增強劑。
因此,本發明者等對各種藥劑的併用進行了研究之結果,發現藉由併用烷化劑及化合物A,發揮顯著的抗腫瘤效果,從而完成了本發明。
亦即,本發明提供下述內容。
(1)一種抗腫瘤劑,其包含烷化劑及1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽。
(2)如(1)所述之抗腫瘤劑,其中
上述烷化劑為選自包括環磷醯胺、依弗醯胺、達卡巴仁、尼莫司汀、替莫唑胺、硫酸布他卡因、甲基苄肼、黴法蘭、雷莫司汀及噻替哌之群組中之至少1種。
(3)如(1)或(2)所述之抗腫瘤劑,其中
上述腫瘤為膀胱癌、腎盂/尿管腫瘤、前列腺癌、睪丸癌、卵巢癌、頭頸部癌、肺癌、食道癌、子宮頸癌、神經膠瘤、神經胚細胞瘤、胃癌、骨肉瘤、生殖細胞腫瘤(睪丸腫瘤、卵巢腫瘤、性腺外腫瘤)、惡性胸膜間皮瘤、膽道癌、大腸癌、小腸癌、惡性淋巴瘤、乳癌、胰臟癌、肝癌、腎癌、惡性黑色瘤、慢性骨髓性白血病或多發性骨髓瘤。
(4)如(1)至(3)中任一項所述之抗腫瘤劑,其中
上述腫瘤為乳癌或胰臟癌。
(5)一種抗腫瘤效果增強劑,其包含與烷化劑併用之1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽。
(6)一種抗腫瘤用試劑盒,其包含含有烷化劑之製劑及含有1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽之製劑。
(7)一種抗腫瘤劑,其包含與烷化劑併用之1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽。
(5-1)如(5)所述之抗腫瘤效果增強劑,其中
上述烷化劑為選自包括環磷醯胺、依弗醯胺、達卡巴仁、尼莫司汀、替莫唑胺、硫酸布他卡因、甲基苄肼、黴法蘭、雷莫司汀及噻替哌之群組中之至少1種。
(6-1)如(6)所述之抗腫瘤用試劑盒,其中
上述烷化為選自包括環磷醯胺、依弗醯胺、達卡巴仁、尼莫司汀、替莫唑胺、硫酸布他卡因、甲基苄肼、黴法蘭、雷莫司汀及噻替哌之群組中之至少1種。
(7-1)如(7)所述之抗腫瘤劑,其中
上述烷化為選自包括環磷醯胺、依弗醯胺、達卡巴仁、尼莫司汀、替莫唑胺、硫酸布他卡因、甲基苄肼、黴法蘭、雷莫司汀及噻替哌選之群組中之至少1種。
(8)一種方法,其為將烷化及1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽用於處置腫瘤、較佳為用於處置乳癌或胰臟癌的方法,該方法包括將治療有效用量給藥於需要該種處置之對象(包括人類之哺乳動物)之步驟。
(9)一種腫瘤的治療方法,其特徵為,
組合將1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽用於併用治療時的治療有效用量及將烷化劑用於併用治療時的治療有效用量,給藥於對象。
(10)一種腫瘤的治療方法,其特徵為,
將1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽用於併用治療時的治療有效用量及將烷化劑用於併用治療時的治療有效用量,同時、分別、且以連續或者隔開間隔的方式給藥於對象。
(11)一種1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽的、用於製造與烷化劑組合而成之抗腫瘤劑的用途。
(12)一種1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽的、用於與烷化劑組合而成之抗腫瘤劑的用途。
(13)一種1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽,其用於藉由與烷化劑作為一劑型的製劑形態或個別的製劑形態而給藥來治療腫瘤。
(14)如(1)或(2)所述之抗腫瘤劑,其中
1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽的每1天的給藥量為20~200 mg/m2
。
(15)如(14)所述之抗腫瘤劑,其中
烷化劑為替莫唑胺,且每1天的給藥量為10~1000 mg/m2
。
(16)如(14)所述之抗腫瘤劑,其中
烷化劑為環磷醯胺,且每1天的給藥量為20~2000 mg/m2
。
[發明效果]
化合物A或其鹽藉由與烷化劑併用來發揮顯著的抗腫瘤效果。亦即,與吉西他濱單藥、烷化劑單藥或吉西他濱與烷化劑的併用相比,本發明的抗腫瘤劑及抗腫瘤用試劑盒具有優異之腫瘤增殖抑制效果。本發明的抗腫瘤效果增強劑藉由與烷化劑組合而進行併用給藥,能夠增強抗腫瘤效果。
又,由“~”表示之範圍,除了特別記載之情況,包含兩端的值。
“對象”係指需要其預防或者治療之人、小鼠、猴子、家畜等哺乳動物,需要其預防或者治療之人為較佳。
“預防”係指發病的阻礙、發病風險的降低或發病的延遲等。
“治療”係指成為對象之疾病或狀態的改善或者進行的抑制(維持或延遲)等。
“處置”係指對各種疾病之予防或治療等。
“腫瘤”係指良性腫瘤或惡性腫瘤。
“良性腫瘤”係指取腫瘤細胞及其排列接近其來源的正常細胞的形態,且沒有浸潤性或轉移性的腫瘤。
“惡性腫瘤”係指腫瘤細胞的形態或其排列與其來源的正常細胞不同,且顯示浸潤性或轉移性之腫瘤。
以下,對本發明進行詳細說明。
本發明的抗腫瘤劑,其包含烷化劑及1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶(化合物A)或其鹽。又,本發明的抗腫瘤劑,其為組合烷化劑及化合物A或其鹽而成。
本發明中,“組合”係指用於併用化合物而使用之組合,包括以下兩種,亦即給藥時併用各個物質之形態及作為混合物(摻合劑)的形態。本發明中,“併用”並非僅僅係指本發明的化合物與烷化劑的給藥時期完全相同。只要在1個給藥時間表中包括供給本發明的化合物及烷化劑之態樣,則同時或分別供給該等之形態為“併用”。分別給藥之情況下,可以在事先供給本發明的化合物之後供給烷化劑。又,亦可以事先供給烷化劑之後供給本發明的化合物。
首先,對化合物A或其鹽進行說明。
作為鹽,可舉出藥學上容許之鹽,具體而言,可舉出礦酸鹽、有機羧酸鹽及磺酸鹽。作為較佳的鹽,可舉出礦酸鹽及磺酸鹽。
作為礦酸鹽,例如可舉出鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽及硫酸鹽,鹽酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽或硫酸鹽為較佳,鹽酸鹽為更佳。作為有機羧酸鹽,例如可舉出甲酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、天冬胺酸鹽、三氯乙酸鹽及三氟乙酸鹽。作為磺酸鹽,例如可舉出甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、均三甲苯磺酸鹽及萘磺酸鹽,甲磺酸鹽為較佳。
化合物A的鹽可以係酐、水合物或溶劑化物。本說明書中僅稱為“鹽”時,其形態可為酐、水合物或溶劑化物。本說明書中稱為“酐”時,除了特別記載之情況,指處於既不係水合物亦不係溶劑化物之狀態之情況。即使係本來不形成水合物或溶劑化物之物質,不具有結晶水、水合水及相互作用之溶劑之化合物A的鹽亦包含於本發明中所謂之“酐”。酐有時亦稱為“無水物”。當化合物A的鹽為水合物時,水合水的數並無特別限定,可為一水合物、二水合物等。作為溶劑化物的例子,可舉出甲醇化物、乙醇化物、丙醇化物及2-丙醇化物。
關於特佳的化合物A的鹽的具體例,如下述內容。
1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的甲磺酸鹽;
1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的鹽酸鹽;
1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的1/2硫酸鹽;
1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的硝酸鹽;及
1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的氫碘酸鹽;以及上述鹽中的任一個的無水物。
本發明中,化合物A或其鹽可以僅使用一種或亦可以含有二種以上。
接著,對化合物A或其鹽的製造法進行說明。化合物A例如能夠利用專利文獻1及Journal of Organic Chemistry(有機化學學報)、1999年、第64卷、7912~7920頁中記載的方法來製造。化合物A的鹽或其水合物或者溶劑化物例如能夠利用專利文獻4中記載的方法來製造。
本發明之化合物A或其鹽能夠用作抗腫瘤劑,又,能夠用作醫藥組成物的有效成分。
(烷化劑)
本發明中,烷化劑例如可舉出環磷醯胺、依弗醯胺、達卡巴仁、替莫唑胺、尼莫司汀、雷莫司汀、苯達莫司汀、硫酸布他卡因、甲基苄肼、黴法蘭、噻替哌及卡波醌等。
作為本發明的烷化劑,環磷醯胺、依弗醯胺、達卡巴仁、替莫唑胺、尼莫司汀、雷莫司汀、硫酸布他卡因、甲基苄肼、黴法蘭或噻替哌為較佳,環磷醯胺或替莫唑胺為更佳。
該等烷化劑能夠藉由公知的方法來製造。
又,該等烷化劑亦能夠藉由購入市售品來獲得。例如,環磷醯胺由Shionogi & Co., Ltd.作為Endoxan(註冊商標)而市售。依弗醯胺由Shionogi & Co., Ltd.作為Ifomide(註冊商標)而市售。達卡巴仁由Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.作為Dacarbazine(註冊商標)而市售。替莫唑胺由MSD K.K.作為Temodal(註冊商標)而市售。尼莫司汀由DAIICHI SANKYO COMPANY作為Nidran(註冊商標)而市售。雷莫司汀由Nipro ES Pharma Co., Ltd.作為CYMERIN(註冊商標)而市售。硫酸布他卡因由Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.作為Busulfex(註冊商標)或由Ohara Pharmaceutical Co., Ltd.作為Mablin(註冊商標)而市售。甲基苄肼由Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.作為鹽酸甲基苄肼而市售。黴法蘭由Aspen Japan K.K.作為Alkeran(註冊商標)而市售。
本發明中,烷化劑亦有時與酸或鹼形成藥學上容許之鹽(以下,有時稱為“其鹽”)。本發明的烷化劑還包含在該等藥學上容許之鹽。烷化劑可以僅使用一種或亦可以含有二種以上。作為烷化劑,除了烷化劑或其鹽以外,還可以為包含該等之組成物。
作為鹽,可舉出藥學上容許之鹽,具體而言,能夠舉出通常已知之胺基等鹼性基團、羥基及羧基等酸性基團中的鹽。
作為鹼性基團中的鹽,例如可舉出與鹽酸、氫溴酸、硝酸及硫酸等礦酸的鹽;與甲酸、乙酸、檸檬酸、草酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、天冬胺酸、三氯乙酸及三氟乙酸等有機羧酸的鹽;以及與甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、均三甲苯磺酸及萘磺酸等磺酸的鹽。
作為酸性基團中的鹽,例如可舉出與鈉及鉀等鹼金屬的鹽;與鈣及鎂等鹼土類金屬的鹽;銨鹽;以及與三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N、N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基口末啉、二乙胺、二環己胺、普魯卡因、二芐胺、N-芐基-β-苯乙胺、1-二苯羥甲胺及N、N’-二芐基乙二胺等含氮有機鹼的鹽。
化合物A為具有優異的DNA合成阻礙作用之抗腫瘤劑。將化合物A與烷化劑併用之情況下,預想到不顯示顯著的毒性的惡化而具有增強烷化劑的抗腫瘤效果之作用。
(抗腫瘤劑)
依本發明,可提供如下抗腫瘤劑:
包含烷化劑及1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽之抗腫瘤劑;以及
包含與烷化劑併用之1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽之抗腫瘤劑。
本發明的抗腫瘤劑可以包含通常用於製劑化之賦形劑、鍵結劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、矯味劑、乳化劑、界面活性劑、助溶劑、懸浮劑、等張化劑、緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、穩定化劑及吸收促進劑等添加劑。
包含烷化劑及化合物A或其鹽之本發明的抗腫瘤劑可以為包含烷化劑及化合物A或其鹽之1劑型的製劑,亦可以為包含烷化劑及化合物A或其鹽之2劑型的製劑。較佳為將烷化劑及化合物A或其鹽作為個別的製劑之2劑型的製劑。
將烷化劑及化合物A或其鹽作為個別的製劑而使用之情況下,能夠將各製劑同時、分別、且以連續或者隔開間隔的方式給藥於對象。又,包含烷化劑之組成物的給藥方式可以與包含化合物A之組成物的給藥方式相同,亦可以不同(例如,口服給藥與注射)。
作為本發明的抗腫瘤劑的給藥路徑,可舉出注射於靜脈內、動脈內、直腸內、腹腔內、筋肉內、腫瘤內或膀胱內之方法、口服給藥、透皮給藥和/或栓劑等方法。
作為給藥路徑,非口服給藥為較佳。例如,能夠舉出靜脈滴注等靜脈內注射(靜注)、筋肉內注射、腹腔內注射、皮下注射、眼內注射和/或髓腔內注射。作為給藥方法,可舉出藉由注射器或靜脈滴注進行之給藥。
只要在發揮抗腫瘤效果的增強效果之範圍內,則本發明的抗腫瘤劑中所包含之烷化劑與化合物A或其鹽的給藥量或摻合量並無特別限制。
所使用之本發明的化合物A的量依據與烷化劑的各個組合而不同,但是例如為烷化劑的約0.0001~10000倍(重量比),較佳為約0.001~1000倍(重量比)。
更具體而言,組合化合物A與替莫唑胺之情況下,並無特別限定,但是例如將本發明的化合物A的給藥量設為成人每1天20~200 mg/m2
,較佳為40~200 mg/m2
,更佳為40~150 mg/m2
,進一步較佳為80~150 mg/m2
,將替莫唑胺的給藥量設為成人每1天10~1000 mg/m2
,較佳為20~200 mg/m2
,進一步較佳為50~150 mg/m2
,進而,將本發明的化合物的給藥量設為替莫唑胺的約0.02~20倍(重量比),較佳為約0.53~3倍(重量比)。
又,組合本發明的化合物與環磷醯胺之情況下,並無特別限定,但是例如將本發明的化合物A的給藥量設為成人每1天20~200 mg/m2
,較佳為40~200 mg/m2
,更佳為40~150 mg/m2
,進一步較佳為80~150 mg/m2
,將環磷醯胺的給藥量設為成人每1天20~2000 mg/m2
,較佳為30~1500 mg/m2
,進一步較佳為50~1000 mg/m2
,進而,將本發明的化合物的給藥量設為環磷醯胺的約0.01~10倍(重量比),較佳為約0.08~3倍(重量比)。
關於烷化劑的給藥量及給藥次數,例如對於成人,藉由口服或非口服(例如注射、靜脈滴注及對直腸部位的給藥)給藥,能夠將每1天的例如1~1000 mg/m2
分成1次到複數次而進行給藥。患者經歷過度的毒性之情況下,需要減少給藥量。除了本發明的併用療法以外,在使用1或其以上的追加的化學療法劑之情況下,亦可以變更給藥量及給藥計劃。給藥計劃能夠依據治療特定的患者之醫生來決定。
關於化合物A或其鹽的給藥量及給藥方法,能夠將每1天的1~2000 mg/m2
分成1次到複數次而進行給藥。但是,並不限制於該等給藥量及給藥方法。
化合物A或其鹽的每1天的給藥量為20 mg/m2
以上,較佳為40 mg/m2
以上,較佳為60 mg/m2
以上,更佳為80 mg/m2
以上。每1天的給藥量的上限值為200 mg/m2
,較佳為150 mg/m2
,進一步較佳為120 mg/m2
,特佳為100 mg/m2
。每1天的給藥量更佳為40~200 mg/m2
,進一步較佳為40~150 mg/m2
,更進一步較佳為80~150 mg/m2
,進而進一步較佳為80~120 mg/m2
。
又,作為另一態樣,每1天的給藥量較佳為20~120 mg/m2
,更佳為40~120 mg/m2
,進一步較佳為40~100 mg/m2
,更進一步較佳為60~100 mg/m2
。
藉由設為該等給藥量的範圍,能夠使副作用最小限且使作為抗腫瘤劑的治療效果最大化。
作為化合物A或其鹽的給藥方法,能夠反覆複數次將1次給藥量設為20~200 mg/m2
、將每週1次給藥進行了3週之後第4週停止給藥之步驟。該等情況下,1次給藥量與上述每1天的給藥量相同,但是較佳為40~200 mg/m2
,更佳為40~150 mg/m2
,進一步較佳為80~150 mg/m2
。又,作為另一態樣,1次給藥量較佳為20~120 mg/m2
,更佳為40~120 mg/m2
,進一步較佳為40~100 mg/m2
。
作為本發明的抗腫瘤劑的劑形的例子,可舉出片劑、膠囊劑、粉劑、糖漿劑、顆粒劑、丸劑、懸浮劑、乳劑、液劑、栓劑、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、貼劑、軟膏劑及注射劑,但注射劑為較佳。該等給藥劑形能夠藉由各個所屬技術領域中具有通常知識者所公知慣用的製劑方法來進行製造。
本發明的抗腫瘤劑較佳為抗惡性腫瘤劑,能夠用作抗癌劑。
本發明的抗腫瘤劑例如能夠有效地用於包含膀胱癌、腎盂/尿管腫瘤、前列腺癌、睪丸癌、卵巢癌、頭頸部癌、肺癌、食道癌、子宮頸癌、神經膠瘤、神經胚細胞瘤、胃癌、骨肉瘤、生殖細胞腫瘤(睪丸腫瘤、卵巢腫瘤、性腺外腫瘤)、惡性胸膜間皮瘤、膽道癌、大腸癌、小腸癌、惡性淋巴瘤、乳癌、胰臟癌、肝癌、腎癌、惡性黑色瘤、慢性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤或其他器官的腫瘤之各種類型的腫瘤的處置。其中,前列腺癌、骨肉瘤、生殖細胞腫瘤、惡性骨/軟部腫瘤、多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤、乳癌、肺癌、子宮癌、卵巢癌、胰臟癌、惡性黑色瘤、神經芽瘤、網膜芽瘤、甲狀腺癌、胃癌、肝臟癌、大腸癌或慢性骨髓性白血病為較佳,尤其對胰臟癌或乳癌的處置有效。
(抗腫瘤效果增強劑)
又,本發明係關於一種抗腫瘤效果增強劑,該抗腫瘤效果增強劑包含用於對癌患者增強烷化劑的抗腫瘤效果之化合物A或其鹽。
亦即,依本發明,可提供一種抗腫瘤效果增強劑,該抗腫瘤效果增強劑包含與烷化劑併用之1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽。
本發明的抗腫瘤效果增強劑可以包含通常用於製劑化之賦形劑、鍵結劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、矯味劑、乳化劑、界面活性劑、助溶劑、懸浮劑、等張化劑、緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、穩定化劑及吸收促進劑等添加劑。
本發明的抗腫瘤效果增強劑能夠與烷化劑同時、分別、且以連續或者隔開間隔的方式給藥於對象。
作為本發明的抗腫瘤效果增強劑的給藥路徑,非口服給藥為較佳。例如,能夠舉出靜脈滴注等靜脈內注射(靜注)、筋肉內注射、腹腔內注射、皮下注射、眼內注射及髓腔內注射。作為給藥方法,可舉出藉由注射器或靜脈滴注進行之給藥。
只要在發揮抗腫瘤效果的增強效果之範圍內,則本發明的抗腫瘤效果增強劑中所包含之化合物A或其鹽的給藥量或摻合量並無特別限制。
所使用之本發明的化合物A的量依據與烷化劑的各個組合而不同,但是例如為烷化劑的約0.0001~10000倍(重量比),較佳為約0.001~1000倍(重量比)。
關於本發明的抗腫瘤效果增強劑中所包含之化合物A或其鹽的給藥量及給藥方法,能夠將每1天的1~2000mg/m2
分成1次到複數次而進行給藥。但是,並不限制於該等給藥量及給藥方法。
化合物A或其鹽的每1天的給藥量為20 mg/m2
以上,較佳為40 mg/m2
以上,較佳為60 mg/m2
以上,更佳為80 mg/m2
以上。每1天的給藥量的上限值為200 mg/m2
,較佳為150 mg/m2
,進一步較佳為120 mg/m2
,特佳為100 mg/m2
。每1天的給藥量更佳為40~200 mg/m2
,進一步較佳為40~150 mg/m2
,進一步較佳為80~150 mg/m2
,更進一步較佳為80~120 mg/m2
。
又,作為另一態樣,每1天的給藥量較佳為20~120 mg/m2
,更佳為40~120 mg/m2
,進一步較佳為40~100 mg/m2
,更進一步較佳為60~100 mg/m2
。
藉由設為該等給藥量的範圍,能夠使副作用最小限且使作為抗腫瘤劑的治療效果最大化。
作為化合物A或其鹽的給藥方法,能夠反覆複數次將1次給藥量設為20~200 mg/m2
、將每週1次給藥進行了3週之後第4週停止給藥之步驟。該等情況下,1次給藥量與上述每1天的給藥量相同,但是較佳為40~200 mg/m2
,更佳為40~150 mg/m2
,進一步較佳為80~150 mg/m2
。又,作為另一態樣,1次給藥量較佳為20~120 mg/m2
,更佳為40~120 mg/m2
,進一步較佳為40~100 mg/m2
。
本發明的抗腫瘤效果增強劑較佳為抗惡性腫瘤劑效果增強劑,能夠用作抗癌效果增強劑。
本發明的抗腫瘤效果增強劑能夠有效地用於包含膀胱癌、腎盂/尿管腫瘤、前列腺癌、睪丸癌、卵巢癌、頭頸部癌、肺癌、食道癌、子宮頸癌、神經膠瘤、神經胚細胞瘤、胃癌、骨肉瘤、生殖細胞腫瘤(睪丸腫瘤、卵巢腫瘤、性腺外腫瘤)、惡性胸膜間皮瘤、膽道癌、大腸癌、小腸癌、惡性淋巴瘤、乳癌、胰臟癌、肝癌、腎癌、惡性黑色瘤、慢性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤或其他器官的腫瘤之各種類型的腫瘤的處置。其中,前列腺癌、骨肉瘤、生殖細胞腫瘤、惡性骨/軟部腫瘤、多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤、乳癌、肺癌、子宮癌、卵巢癌、胰臟癌、惡性黑色瘤、神經芽瘤、網膜芽瘤、甲狀腺癌、胃癌、肝臟癌、大腸癌或慢性骨髓性白血病為較佳,尤其對胰臟癌或乳癌的處置有效。
(抗腫瘤用試劑盒)
依本發明,可提供一種抗腫瘤用試劑盒,該抗腫瘤用試劑盒包含含有烷化劑之製劑及含有1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽之製劑。
本發明的抗腫瘤用試劑盒為包含(a)烷化劑及(b)化合物A或其鹽的組合之試劑盒。
又,上述試劑盒中,(a)烷化劑及(b)化合物A或其鹽分別能夠設為公知的各種製劑形態,且依據該製劑形態,收容於通常所使用之各種容器中。
進而,上述試劑盒中,(a)烷化劑及(b)化合物A或其鹽分別可以收容於不同的容器中,亦可以混合而收容於相同的容器中。(a)烷化劑及(b)化合物A或其鹽分別收容於不同的容器中為較佳。
本發明提供一種方法,其為將烷化劑及1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽用於處置腫瘤、較佳為用於處置胰臟癌或乳癌的方法,該方法包括將治療有效用量給藥於需要該種處置之對象(包括人類之哺乳動物)之步驟。
又,本發明提供一種腫瘤的治療方法,其特徵為,組合將1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽用於併用治療時的治療有效用量及將烷化劑用於併用治療時的治療有效用量,給藥於對象。
進而,本發明提供一種腫瘤的治療方法,其特徵為,將1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽用於併用治療時的治療有效用量及將烷化劑用於併用治療時的治療有效用量,同時、分別、且以連續或者隔開間隔的方式給藥於對象。
一種1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽的、能夠用於製造與烷化劑組合而成之抗腫瘤劑。
一種1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽的、能夠用於與烷化劑組合而成之抗腫瘤劑的用途。
依本發明,能夠得到一種1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽,其用於藉由與烷化劑作為一劑型的製劑形態或個別的製劑形態而給藥來治療腫瘤。
[實施例]
以下示出實施例及試驗例,對本發明進一步進行詳細說明,但本發明並不限制於該等實施例等。
(實施例1)
1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶(化合物A)的甲磺酸鹽藉由在國際公開第2013/146833號小冊子中記載的方法進行了合成。
(試驗例1)
基於替莫唑胺的併用之對來自於人體胰臟癌的細胞株SUIT-2之抗腫瘤活性的評價
作為被試驗物質,使用了吉西他濱(以下,亦稱為Gemcitabine或Gem)、替莫唑胺(以下,亦稱為Temozolomide)及化合物A的甲烷磺酸鹽。
吉西他濱使用了將吉西他濱鹽酸鹽(Plantex公司製)溶解於二甲亞碸(DMSO)而成者。Temozolomide(LKT Laboratories, Inc. Cat.# T1849)使用了溶解於無血清培養基RPMI-1640 (Thermo Fisher Scientific Inc.製Cat.# 11875-119)而成者。
使用10%血清(Thermo Fisher Scientific Inc. 製 Cat.# 10437-028)培養基RPMI-1640將作為人體胰臟癌細胞株之SUIT-2細胞進行了繼代培養。本試驗中,所有細胞培養在CO2
恆溫箱(37℃、5%CO2
設定、水蒸氣飽和)中進行。使用10%血清培養基稀釋成15000 cells/well/100 μL,播種於96 well板。第2天,去除各well的培養上清,使用150 μL的無血清培養基清洗2次,添加100 μL的無血清培養基培養了3天。
將化合物A的甲烷磺酸鹽及Gemcitabine溶解於DMSO中,分別製備了100 mmol/L DMSO溶液。依序用DMSO進行稀釋,製備了最終處理濃度的1000倍濃度的DMSO溶液。將Temozolomide溶解於無血清培養基中,製備了Temozolomide溶液1200 μmol/L。用Temozolomide溶液(1200 μmol/L)稀釋化合物A及Gemcitabine的DMSO稀釋溶液,分別製備了最終處理濃度的6倍濃度的處理液。關於化合物A及Gemcitabine,將最高濃度設為10 μmol/L,並以公比1/3將9濃度與Temozolomide組合而進行了使用。
將20 μL的用Temozolomide溶液(1200μmol/L)稀釋之化合物A或Gemcitabine添加到各well中。除此以外,設置了向播種有細胞之well中僅添加了未加入有藥劑之溶劑之群組(陽性對照群組)、向僅加入了培養基之well中僅添加了未加入有藥劑之溶劑之群組(陰性對照群組)。均設為n=3well。
添加藥劑之後培養3天,以細胞內的ATP量為指標,使用CellTiter Glo(註冊商標)Reagent(PROMEGA Co.製 Cat.# G7570)來評價了細胞生存率。使用XLFit軟件 Ver.3(註冊商標)(CTC公司製)算出了阻礙50%細胞生存率之濃度IC50值。
將陰性對照群組的發光訊號量設為細胞生存率0%,將陽性對照群組的發光訊號量設為細胞生存率100%,求出了各孔的細胞生存率。算出各處理群組的細胞生存率的平均值及標準偏差來製作了表1。
與Temozolomide 200 μmol/L的併用試驗結果
進而,將依據上述表1製作之圖形示於圖1中。
依據表1算出之併用了吉西他濱與替莫唑胺時的IC50值為10,000 nmol/L(nM)以上,併用了化合物A與替莫唑胺時的IC50值為279.2 nmol/L。如上所述,化合物A顯著地增強了替莫唑胺的抗腫瘤效果。認為其效果大於作為現有藥的吉西他濱。更加詳細的說明將在後面進行敘述。
關於本發明的併用效果,示出使用成為併用效果的定量指標之併用係數(Combination Index:CI)來進行評價之結果。關於CI,能夠按照Cancer Research、2010年、70卷、440~446頁,藉由以下式進行計算。
亦即,若將併用之藥劑設為藥劑1及藥劑2,則某一藥劑濃度中的CI為
CI={(藥劑1及藥劑2併用時的細胞生存率)÷100}/{[(藥劑1的細胞生存率)÷100]×[(藥劑2的細胞生存率)÷100]}
CI=1:相加效果
CI>1:拮抗效果
CI<1:協同效果
併用了替莫唑胺與吉西他濱時的CI為0.74,併用了替莫唑胺與化合物A時的CI為0.23。CI<1,因此確認到基於併用化合物A與替莫唑胺之協同效果。又,推測為CI值愈小,則協同效果愈高,因此可以說化合物A的協同效果比作為現有藥之吉西他濱更顯著。
(試驗例2)
癌患者中的化合物A與烷化劑的併用效果試驗
<液狀醫藥組成物的製備>
將化合物A的甲烷磺酸鹽溶解於適量的注射用水中,使用1 mol/L氫氧化鈉水溶液來調整pH。添加適量的注射用水來進行混合,以使化合物A的濃度成為20 mg/mL。
又,添加甘油(Merck KGaA製、分子量92),以使成為1.5質量%的濃度。該液狀醫藥製劑的pH為2.9,使用膜過濾器(0.22 μm)來過濾該液,能夠得到液狀醫藥製劑。
<給藥及治療效果的判定>
併用本發明的化合物A與替莫唑胺之情況下反覆如下用藥週期,亦即,對癌症患者靜脈注射化合物A,藉由口服給藥連續5天供給替莫唑胺,停止給藥16天以上。化合物A的每1次給藥的給藥量設為8~135 mg/m2
,替莫唑胺的給藥量設為20~200 mg/m2
。
作為另一樣態,反覆如下用藥週期,亦即,第1天對癌症患者靜脈注射化合物A,藉由口服給藥來供給替莫唑胺,第2天~第5天為止僅口服供給替莫唑胺,停止給藥16天以上。化合物A的每1次給藥的給藥量設為8~135 mg/m2
,替莫唑胺的給藥量設為20~200 mg/m2
。
又,併用本發明的化合物A與環磷醯胺之情況下,反覆如下用藥週期,亦即,對癌症患者藉由靜脈注射來供給化合物A及環磷醯胺,停止給藥20天。將其設為1組,反覆4~6組。化合物A的每1次給藥的給藥量設為8~135 mg/m2
,環磷醯胺的給藥量設為50~1000 mg/m2
。
能夠藉由以下基準來判定治療的效果。
藉由基於MRI(核磁共振圖像法;magnetic resonance imaging)之圖像診斷來確認評價對象,藉由以下基準進行了判定。
CR(Complete Response,完全回應):腫瘤完全消失之狀態
PR(Partial Response,部分回應):腫瘤大小之和減少了30%以上之狀態
SD(Stable Disease,疾病穩定):腫瘤大小沒有變化之狀態
PD(Progressive Disease,進行性疾病):腫瘤大小之和增加20%以上且以絕對值計亦增加5 mm以上之狀態、或者出現了新病變之狀態
[產業上之可利用性]
本發明作為顯示顯著的抗腫瘤效果之抗腫瘤劑及抗腫瘤用試劑盒以及抗腫瘤效果增強劑而有用。
無
圖1係表示對來自於人體胰臟癌的細胞株SUIT-2的細胞生存率之化合物A與替莫唑胺的併用效果之圖形。
Claims (7)
- 一種抗腫瘤劑,其包含: 烷化劑;及 1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽。
- 如申請專利範圍第1項所述之抗腫瘤劑,其中 該烷化劑為選自包括環磷醯胺、依弗醯胺、達卡巴仁、尼莫司汀、替莫唑胺、硫酸布他卡因、甲基苄肼、黴法蘭、雷莫司汀及噻替哌之群組中之至少1種。
- 如申請專利範圍第1項或第2項所述之抗腫瘤劑,其中 該腫瘤為膀胱癌、腎盂/尿管腫瘤、前列腺癌、睪丸癌、卵巢癌、頭頸部癌、肺癌、食道癌、子宮頸癌、神經膠瘤、神經胚細胞瘤、胃癌、骨肉瘤、生殖細胞腫瘤、惡性胸膜間皮瘤、膽道癌、大腸癌、小腸癌、惡性淋巴瘤、乳癌、胰臟癌、肝癌、腎癌、惡性黑色瘤、慢性骨髓性白血病或多發性骨髓瘤。
- 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之抗腫瘤劑,其中 該腫瘤為乳癌或胰臟癌。
- 一種抗腫瘤效果增強劑,其包含與烷化劑併用之1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽。
- 一種抗腫瘤用試劑盒,其包含: 含有烷化劑之製劑;及 含有1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽之製劑。
- 一種抗腫瘤劑,其包含與烷化劑併用之1-(2-去氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽。
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