JP2013505939A - 組合せ - Google Patents
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Abstract
Description
前記組合せが、一定期間内に投与され、
前記組合せが、持続時間にわたって投与される方法を提供する。
前記化合物の組合せが、順次投与される方法を提供する。
構造I:
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩(以後、化合物B又はその薬学的に許容できる塩)であって
構造II:
薬学的に許容できる担体を伴う、化合物A又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物、及び
薬学的に許容できる担体を伴う、化合物B又はその薬学的に許容できる塩
を含む組合せキットが提供される。
薬学的に許容できる担体を伴う、化合物A又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物、及び
薬学的に許容できる担体を伴う、化合物B又はその薬学的に許容できる塩、を含み、
前記構成要素は、順次、別々に、及び/又は同時に投与されるのに好適な形態で提供される。
薬学的に許容できる担体を伴う、化合物A又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を含む第1の容器と、
薬学的に許容できる担体を伴う、化合物B又はその薬学的に許容できる塩を含む第2の容器と、前記第1の容器及び第2の容器を収容するための収容手段を含む。
好適には、両方の化合物は、少なくとも1日間一定期間内に投与され、この場合持続時間は少なくとも1日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも3日間連続して一定期間内に投与され、この場合持続時間は少なくとも3日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも5日間連続して一定期間内に投与され、この場合持続時間は少なくとも5日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも7日間連続して一定期間内に投与され、この場合持続時間は少なくとも7日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも14日間連続して一定期間内に投与され、この場合持続時間は少なくとも14日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも30日間連続して一定期間内に投与され、この場合持続時間は少なくとも30日間になる。
好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも1日間一定期間内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも1日間投与され、この場合持続時間は少なくとも2日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも1日間一定期間内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも2日間投与され、この場合持続時間は少なくとも3日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも1日間一定期間内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも3日間投与され、この場合持続時間は少なくとも4日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも1日間一定期間内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも4日間投与され、この場合持続時間は少なくとも5日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも1日間一定期間内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも5日間投与され、この場合持続時間は少なくとも6日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも1日間一定期間内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも6日間投与され、この場合持続時間は少なくとも7日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも1日間一定期間内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも7日間投与され、この場合持続時間は少なくとも8日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも2日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも1日間投与され、この場合持続時間は少なくとも3日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも2日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも2日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも4日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも2日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも3日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも5日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも2日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも4日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも6日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも2日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも5日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも7日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも2日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも6日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも8日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも2日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも7日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも9日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも3日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも1日間投与され、この場合持続時間は少なくとも4日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも3日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも2日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも5日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも3日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも3日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも6日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも3日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも4日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも7日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも3日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも5日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも8日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも3日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも6日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも9日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも3日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも7日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも10日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも4日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも1日間投与され、この場合持続時間は少なくとも5連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも4日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも2日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも6連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも4日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも3日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも7連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも4日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも4日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも8連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも4日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも7日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも11連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも5日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも1日間投与され、この場合持続時間は少なくとも6連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも5日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも2日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも7連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも5日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも3日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも8連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも5日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも4日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも9連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも5日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも5日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも10連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも7日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも2日間投与され、この場合持続時間は少なくとも9連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも14日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも7日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも21連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも30日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物A2のみが少なくとも7日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも37連続日間になる。好適には、治療の過程中に、両方の化合物が1〜3日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物A2のみが3〜7日間連続して投与される。好適には、治療の過程中に、両方の化合物が3〜6日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物A2のみが1〜4日間連続して投与される。好適には、治療の過程中に、両方の化合物が5日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物A2のみが2日間連続して投与される。好適には、治療の過程中に、両方の化合物が2日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物A2のみが3〜7日間投与される。
好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも1日間一定期間内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも1日間投与され、この場合持続時間は少なくとも2日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも1日間一定期間内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも2日間投与され、この場合持続時間は少なくとも3日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも1日間一定期間内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも3日間投与され、この場合持続時間は少なくとも4日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも1日間一定期間内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも4日間投与され、この場合持続時間は少なくとも5日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも1日間一定期間内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも5日間投与され、この場合持続時間は少なくとも6日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも1日間一定期間内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも6日間投与され、この場合持続時間は少なくとも7日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも1日間一定期間内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも7日間投与され、この場合持続時間は少なくとも8日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも2日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも1日間投与され、この場合持続時間は少なくとも3日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも2日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも2日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも4日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも2日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも3日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも5日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも2日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも4日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも6日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも2日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも5日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも7日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも2日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも6日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも8日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも2日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも7日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも9日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも3日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも1日間投与され、この場合持続時間は少なくとも4日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも3日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも2日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも5日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも3日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも3日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも6日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも3日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも4日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも7日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも3日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも5日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも8日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも3日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも6日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも9日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも3日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも7日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも10日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも4日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも1日間投与され、この場合持続時間は少なくとも5連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも4日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも2日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも6連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも4日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも3日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも7連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも4日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも4日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも8連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも4日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも7日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも11連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも5日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも1日間投与され、この場合持続時間は少なくとも6連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも5日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも2日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも7連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも5日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも3日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも8連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも5日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも4日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも9連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも5日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも5日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも10連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも7日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも2日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも9連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも14日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも7日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも21連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも30日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物B2のみが少なくとも7日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも37連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が1〜3連続日間一定期間内に投与され、次いで、化合物B2のみが3〜7日間連続して投与され、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が3〜6連続日間一定期間内に投与され、次いで、化合物B2のみが1〜4日間連続して投与される。好適には、治療の過程中に、両方の化合物が5日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物B2のみが2日間連続して投与される。好適には、治療の過程中に、両方の化合物が2日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物B2のみが3〜7日間連続して投与される。
好適には、治療の過程中に、7日間の期間のうちの1〜3日間は化合物A2及び化合物B2を一定期間内に投与し、前記7日間の期間のうちの他の日には化合物A2を単独で投与する。好適には、この7日間のプロトコールを2サイクル、すなわち14日間繰り返す、好適には、4サイクル、すなわち28日間繰り返す、好適には、連続投与する。
好適には、2〜30日間連続して化合物A2及び化合物B2のうちの一方を投与し、次いで、任意の休薬日を設け、次いで、2〜30日間連続して化合物A2及び化合物B2のうちの他方を投与する。好適には、2〜21日間連続して化合物A2及び化合物B2のうちの一方を投与し、次いで、任意の休薬日を設け、次いで、2〜21日間連続して化合物A2及び化合物B2のうちの他方を投与する。好適には、2〜14日間連続して化合物A2及び化合物B2のうちの一方を投与し、次いで、1〜14日間の休薬日を設け、次いで、2〜14日間連続して化合物A2及び化合物B2のうちの他方を投与する。好適には、3〜7日間連続して化合物A2及び化合物B2のうちの一方を投与し、次いで、3〜10日間の休薬日を設け、次いで、3〜7日間連続して化合物A2及び化合物B2のうちの他方を投与する。
方法:
乳癌細胞株の分析
細胞株及び増殖条件
ヒト乳房腫瘍株、BT−474、HCC1419、HCC1937、HCC1954、HCC202、KPL−1、MDA−MB−157、MDA−MB−175−VII、MDA−MB−361、MDA−MB−453、SK−BR−3、SUM225PE、UACC893、及びZR−75−1;肺腫瘍株、CALU−3;並びに黒色腫株CHL−1はATCCから入手した。ヒト乳房腫瘍株JIMT−1は、欧州細胞バンク(European Collection of Cell Cultures(UK))から入手した。ヒト乳房腫瘍株SUM149PT、SUM190PT、及びSUM52PEは、Asterandから入手した。これら株は、10%のウシ胎仔血清(FBS)を含有しているRPMI1640培地中で培養した。Institute of Cancer Research,Surrey,U.Kより供与頂いた頭頸部腫瘍株LICR LON HN5(HN5)は、5%のFBSを含有するダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)で培養し、KPL−4乳房腫瘍細胞株は、紅林淳一博士(川崎医科大学、岡山、日本)より供与頂き、5%のFBSを含有するDMEM中で培養した。JIMT−1は、トラスツズマブ(Herceptin(登録商標))に対して臨床的に抵抗性である患者に由来する株である。BT−474−J4は、選択したBT−474細胞のプールに由来する単一細胞クローンであり、3μMの濃度までラパチニブ中で増殖させた。
全ての細胞は、細胞をプレーティングする前に最低72時間培養した。KPL−4及びHN5を1ウェル当たり500細胞で5%のFBSを含有しているDMEMにプレーティングしたことを除いて、1ウェル当り2,000細胞で、すべての細胞について96ウェル組織培養プレート(NUNC 136102)中の10%FBSを含有しているRPMI培地にて細胞をアッセイした。プレーティングの約24時間後、10%FBSを含有しているRPMI培地又は5%FBSを含有しているDMEMにおいて、化合物A対化合物Bの一定モル比1:1で、化合物又は2つの剤の組合せの10、2倍、3倍連続希釈液に細胞を曝露した。3日間化合物の存在下で細胞をインキュベートした。製造業者のプロトコールに従ってCell Titer Glo(登録商標)(Promega)を添加することにより、ATPレベルを求めた。簡潔に述べると、Cell Titer Glo(登録商標)を各プレートに添加し、20分間インキュベートし、次いで、積分時間0.5秒間のSpectraMax Lプレートリーダーで発光シグナルを読み取った。
CI=Da/IC50(a)+Db/IC50(b)+(Da×Db)/(IC50(a)×IC50(b))
(式中、IC50(a)は化合物AのIC50であり、IC50(b)は化合物BのIC50であり、Daは、化合物Bと組合せられた化合物Aの細胞増殖の50%を阻害した濃度であり、Dbは、化合物Aと組合せられた化合物Bの細胞増殖の50%を阻害した濃度である)。一般的に、CI値<0.9、0.9〜1.1、又は>1.1は、それぞれ、相乗作用、相加作用、及び拮抗作用を示す。一般的に、CI数が小さいほど、相乗作用の強さが大きい。
別々の実験において、ヒト結腸癌(n=26)、肺癌(n=15)、及び膵臓癌(n=6)由来の細胞株のパネルを用いて化合物AとBとの組合せ薬物試験を実施した。細胞株は、商業的供給元(ATCC及びDSMZ)から入手した。(20%のウシ胎仔血清で増殖させたCapan−1及びHuP−T4を除いて)2mMのグルタミン、1mMのピルビン酸ナトリウム、及び10%のウシ胎仔血清を添加したRPMI−1640中で細胞株を増殖させ、多湿インキュベータ内で37℃及び5%CO2にて維持した。384ウェルプレート内で、各細胞株に最適な播種密度にてアッセイを行った。
3つの独立したメトリック(metrics)を用いて化合物B及び化合物Aの増殖阻害に対する組合せの効果について分析した。
1.最高の単剤に対する超過(EOHSA)−これは、上記の通り計算した(Borisyら,2003n年;FDA 21 CFR 300.50)。
2.Bliss相乗作用−組合せの相乗作用を求めるために用いられることが多い第2の基準は、Bliss独立性又は「相加性」を超える過剰な阻害を評価することである(Bliss及びMexico,1939年)。このモデルは、以下を用いて独立して2つの化合物の複合応答を推定する:
Ea+Eb−(Ea×Eb)
(式中、Eaは、化合物Aの効果(又は阻害率)であり、Ebは、化合物Bの効果である)。2つの化合物の組合せから得られる効果を、Blissによって予測される相加性と比較し、応答曲線に沿って各用量について相乗作用スコアを求める。
3.組合せ指数(CI)−相乗作用の評価のために従来から用いられている第3の基準は、Chou及びTalalay(1984年)によって導かれた組合せ指数(CI)である。以下の等式は、異なる作用機序で挙動する化合物に用いられるモデルである(互いに排反ではない)。これは、上記の通り計算した。
選択された癌の遺伝子に関連する状態について突然変異データを集めた。データ源は、Catalog of Somatic Mutations in Cancer database(COSMIC)の一部として公開されている癌細胞株の突然変異スクリーニングデータである(Bamford S.ら.Br.J.Cancer.2004年.91:355−58)。増殖アッセイにおいて用いられる細胞株の同一性をCOSMICデータベースのものと確実に一致させるために、感受性スクリーニングにおける細胞株とCOSMICにおける細胞株との間で遺伝子型の比較を行った。
1.Affymetrix 500K「SNP Chip」(Affymetrix,Inc.,Sunnyvale,CA)及びLMMアルゴリズム(Rabbee及びSpeed,Bioinformatics,2006年.22:7−12)を用いて各細胞株の遺伝子型を計算する。
2.COSMICにおける突然変異プロファイルを有する各細胞株について予め計算された遺伝子型一致に対して各細胞株の遺伝子型一致を同定する。
3 .遺伝子型一致に基づいて各細胞株の突然変異状態を割り当てる。
乳癌、黒色腫、頭頸部癌、及び肺癌細胞のパネル
マイトジェン活性化タンパク質/ERK−キナーゼ(MEK)阻害剤である化合物A、AKT阻害剤である化合物B、及びこれらの組合せによる細胞の増殖阻害の効果を、ヒト腫瘍細胞株のパネルにおいて決定した。(少なくとも2つの独立した実験から得られた)平均IC50及びIC50における組合せの効果を表1に要約する。MDA−MB−175−VII、BT−474−J4 及びJIMT−1細胞株についての代表的な用量応答曲線を図1に提供する。MDA−MB−453HER2遺伝子増幅(HER2+)株である、PIK3CA_H1047R突然変異を有するKPL−4、UACC893、SUM190PT、HCC1954、及びMDA−MB−453、PIK3CA_E545K突然変異を有するMDA−MB−361、並びに野生型PIK3CAを有するSUM225PE;並びに非HER2+株であるZR−75−1、SUM52PE、及びMDA−MB−175−VIIを含む乳癌細胞株のサブセットは、IC50が1μM未満と単剤化合物Bに対して感受性であった。他方、乳房腫瘍株MDA−MB−175−VII及びSUM149PT;頭頸部株HN5;肺株Calu3;及び黒色腫株CHL−1は、単剤化合物Aに対して感受性であった(IC50<1μM)。しかし、表1に列挙した全ての細胞株は、0.01〜0.76μMという低いIC50値によって示されている通り、化合物Aと化合物Bとの組合せに対してより感受性が高かった。化合物Aと化合物Bとの組合せは、全ての株において8〜39pptというEOHSA値によって示されている通り、最も活性の高い単剤単独よりも強い成長阻害の阻害を示し(表1)、化合物A又は化合物Bのいずれに対しても感受性である株MDA−MB−175−VIIにおいて組合せ指数(CI)0.34と相乗作用を示した(図1−A)。ラパチニブに対する高い抵抗性レベルを示すBT−474親株に由来するBT−474−J4は、BT−474親細胞(IC50>1μM)に比べて単剤としての化合物Bに対して高い感受性を示した(IC50=0.271μM)。化合物Aと化合物Bとの組合せは、25pptというEOHSA値を有するBT−474−J4において細胞増殖阻害の強化という利点を示した(図1−B)。トラスツズマブに進行した患者に由来する細胞株であるJIMT−1は、単剤としての化合物A又は化合物Bのいずれに対しても感受性を示さなかった。化合物Aと化合物Bとを組合せると、EOHSA値27pptとJIMT−1細胞において有益であった(図1−C)。
マイトジェン活性化タンパク質/ERK−キナーゼ(MEK)阻害剤である化合物A、AKT阻害剤である化合物B、及びこれらの組合せによる細胞の増殖阻害の効果を、ヒト結腸(n=26)、肺(n=15)、及び膵臓(n=6)細胞株のパネルにおいて決定した。これら結果の要約を表2及び3に表す。結腸癌では、77%(20/26)が少なくとも1メトリックによって相乗作用を示した。更に、全ての結腸癌細胞株(26/26)が、細胞殺傷の増加を示した(最高単剤を超えるYminの変化によって測定したとき)が、7/26(27%)が>20%の増加を示した。肺株は、最も高い率の相乗作用を有しており、11/15(73%)が少なくとも1メトリックによって相乗作用を示した。合計7/15(47%)の細胞株が>20%の細胞殺傷増加を示した。膵臓細胞株も、高い率の相乗性増殖阻害を示し、4/6(67%)が少なくとも1つの固有メトリックによって相乗作用を示した。同様に、4/6(67%)が最高単剤を超える>20%の細胞殺傷の増加を示した。
(1)Chou TC,Talalay P.Quantitative analysis of dose−effect relationships:the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors.Adv Enzyme Regul 1984年;22:27−55.
(2)Peterson JJ,Novick SJ.Nonlinear blending: a useful general concept for the assessment of combination drug synergy.J Recept Signal Transduct Res 2007年;27(2−3):125−46.
(3)Peterson J.A Review of Synergy Concepts of Nonlinear Blending and Dose−Reduction Profiles. Frontiers of Bioscience S2,483−503.2010年.
方法:
メスのSCIDマウスにHPAC又はCapan2腫瘍細胞(突然変異KRAS遺伝子を有するヒト膵臓癌腫)を皮下移植した。腫瘍の体積が約150mm3に達したとき、マウスを異なる処理群にブロックランダム化した(n=8マウス/群)。マウスに、1日1回(QD)10又は30mg/kgで、AKT阻害剤である化合物Bを投与した。MEK阻害剤である化合物Aは、1日1回(QD)0.1、0.3、及び1.0mg/kgで単独投与されたか、又はAKT阻害剤と組合せて1日1回0.1及び0.3mg/kgで投与された。マウスを週2回計量し、キャリパーで腫瘍を測定した。腫瘍の体積が1000mm3超に達するまで処理を継続した。腫瘍の体積は、以下の式を用いて計算した:腫瘍の体積=(長さ×幅2)/2。腫瘍の増殖阻害の割合は、以下の式を用いて腫瘍を測定した各日に計算した:100×[1−(化合物で処理された腫瘍の平均増殖−/ビヒクルで処理された対照腫瘍の平均増殖)]。データは、各群の腫瘍の体積について平均±平均値の標準誤差としてプロットした。
HPAC腫瘍を有するマウスの化合物Bによる処理は、2つの独立した実験において、10mg/kg群では最低限の阻害(11〜15%)、30mg/kg群では中程度の阻害(31〜40%)を示した。化合物Aによる単独療法では、それぞれ、0.1、0.3、及び1mg/kgで約40、60、及び90%の増殖阻害という、用量依存的なHPAC腫瘍増殖阻害を示した。Capan2異種移植片モデルでは、化合物Bは、10及び30mg/kgの用量の両方で同程度の増殖阻害(27〜30%)を示したが、一方0.1、0.3、及び1.0mg/kgの用量の化合物Aの投与では、それぞれ、70、80、及び104%増殖が阻害された。AKT阻害剤(化合物B)及びMEK阻害剤(化合物A)の両方による併用処理では、HPAC及びCapan2腫瘍異種移植片の両方についてそれぞれの用量でいずれの剤単独に比べても抗腫瘍活性が増加していた(データを表4及び図2に要約する)。
リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄性白血病、赤白血病、
悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、
神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰部癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬側癌(buccal cancer)、口腔癌(cancer of the mouth)、GIST(消化管間質腫瘍)及び睾丸癌。
実施例1−カプセル剤組成物
以下の表Iに示される比率の成分を標準的な2部分硬質カプセルに充填することによって、本発明の組合せを投与するための経口剤形を作製する。
以下の表IIに示される比率の成分を標準的な2部分硬質カプセルに充填することによって、本発明の化合物のうちの1つを投与するための経口剤形を作製する。
以下の表IIIに示される比率の成分を標準的な2部分硬質カプセルに充填することによって、本発明の化合物のうちの1つを投与するための経口剤形を作製する。
以下の表IVに示されるように、スクロース、微結晶性セルロース及び本発明の組合せの化合物を、示されている比率で10%のゼラチン溶液と混合し、果粒化する。濡れた状態の果粒を篩にかけ、乾燥させ、デンプン、滑石及びステアリン酸と混合し、次いで、篩にかけ、錠剤に圧縮する。
以下の表IVに示されるように、スクロース、微結晶性セルロース及び本発明の組合せの化合物のうちの1つを、示されている比率で10%のゼラチン溶液と混合し、果粒化する。濡れた状態の果粒を篩にかけ、乾燥させ、デンプン、滑石及びステアリン酸と混合し、次いで、篩にかけ、錠剤に圧縮する。
以下の表VIに示されるように、スクロース、微結晶性セルロース及び本発明の組合せの化合物のうちの1つを、示されている比率で10%のゼラチン溶液と混合し、果粒化する。濡れた状態の果粒を篩にかけ、乾燥させ、デンプン、滑石及びステアリン酸と混合し、次いで、篩にかけ、錠剤に圧縮する。
Claims (61)
- 構造(I)の化合物が、ジメチルスルホキシド溶媒和物の形態である、請求項1記載の組合せ。
- 1つ又は複数の薬学的に許容できる担体と共に、請求項1又は2記載の組合せを含む、組合せキット。
- 構造(I)の化合物の量が、0.125mg〜10mgから選択される量であり、構造(II)の化合物の量が、5mg〜500mgから選択される量である、請求項1〜3のいずれか一項記載の組合せ。
- 癌又は前癌症候群を治療する1つ又は複数の薬剤の製造における、請求項1から4のいずれか記載の組合せの使用。
- ヒトにおける癌を治療する方法であって、治療上有効な量のN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドと、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩との組合せを、それを必要としているヒトにインビボ投与することを含み、
前記組合せが、一定期間内に投与され、
前記組合せが、持続時間にわたって投与される、方法。 - N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドの量が約0.125mg〜約10mgから選択され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩の量が約10mg〜約300mgから選択される、請求項6記載の方法。
- N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドの量が約0.25mg〜約9mgから選択され、前記量が1日当たり1回投与され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩の量が約10mg〜約300mgから選択され、前記量が1日当たり1回投与される、請求項7記載の方法。
- N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシド及びN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩が、12時間内の間隔で1〜3日間連続して投与され、次いで、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが3〜7日間連続して投与され、任意で、次いで1サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項8記載の方法。
- ヒトにおける、脳(神経膠腫)、膠芽腫、星状細胞腫、多形膠芽腫、Bannayan−Zonana症候群、コーデン病、レーミット−デュクロス病、乳房、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣腫、髄芽細胞腫、結腸、頭頸部、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺、
リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄性白血病、赤白血病、
悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、
神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰部癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬側癌、口腔癌、GIST(消化管間質腫瘍)及び睾丸癌から選択される癌を治療する方法であって、
治療上有効な量のN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドとN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩との組合せを、それを必要としているヒトにインビボ投与することを含み、
前記組合せが、一定期間内に投与され、
前記組合せが、持続時間にわたって投与される、方法。 - N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドの量が、約0.125mg〜約10mgから選択され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩の量が、約10mg〜約300mgから選択される、請求項10記載の方法。
- N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドの量が約0.25mg〜約9mgから選択され、前記量が1日当たり1回投与され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩の量が約10mg〜約300mgから選択され、前記量が1日当たり1回投与される、請求項11記載の方法。
- N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシド及びN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩が、12時間内の間隔で1〜3日間連続して投与され、次いで、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが3〜7日間連続して投与され、任意で、次いで1サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項12記載の方法。
- 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項10記載の方法。
- 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項11記載の方法。
- 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項12記載の方法。
- 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項13記載の方法。
- ヒトにおける癌を治療する方法であって、前記癌がRas/Rafについて野性型又は突然変異型のいずれかであり、且つPI3K/PTENについて野性型又は突然変異型のいずれかであり、治療上有効な量のN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドとN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩との組合せを、それを必要としているヒトにインビボ投与することを含み、
前記組合せが、一定期間内に投与され、
前記組合せが、持続時間にわたって投与される、方法。 - N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドの量が、約0.125mg〜約10mgから選択され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩の量が、約10mg〜約300mgから選択される、請求項18記載の方法。
- N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドの量が約0.25mg〜約9mgから選択され、前記量が1日当たり1回投与され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩の量が約10mg〜約300mgから選択され、前記量が1日当たり1回投与される、請求項19記載の方法。
- N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシド及びN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩が、12時間内の間隔で1〜3日間連続して投与され、次いで、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが3〜7日間連続して投与され、任意で、次いで1サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項20記載の方法。
- 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項18記載の方法。
- 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項19記載の方法。
- 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項20記載の方法。
- 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項21記載の方法。
- ヒトにおける、脳(神経膠腫)、膠芽腫、星状細胞腫、多形膠芽腫、Bannayan−Zonana症候群、コーデン病、レーミット−デュクロス病、乳房、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣腫、髄芽細胞腫、結腸、頭頸部、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺、
リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄性白血病、赤白血病、
悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ性T細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、
神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰部癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬側癌、口腔癌、GIST(消化管間質腫瘍)及び睾丸癌から選択される癌を治療する方法であって、
治療上有効な量のN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドとN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩との組合せを、それを必要としているヒトにインビボ投与することを含み、
前記化合物の組合せが、順次投与される、方法。 - N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドの量が約0.125mg〜約10mgから選択され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩の量が約10mg〜約300mgから選択される、請求項26記載の方法。
- N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドの量が約0.25mg〜約9mgから選択され、前記量が1日当たり1回投与され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩の量が約10mg〜約300mgから選択され、前記量が1日当たり1回投与される、請求項27記載の方法。
- N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩が1〜21日間連続して投与され、次いで、1〜14日間の任意の休薬日が設けられ、次いで、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが1〜21日間投与される、請求項28記載の方法。
- 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項26記載の方法。
- 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項27記載の方法。
- 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項28記載の方法。
- 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項29記載の方法。
- ヒトにおける癌を治療する方法であって、前記癌が、Ras/Rafについて野性型又は突然変異型のいずれかであり、且つPI3K/PTENについて野性型又は突然変異型のいずれかであり、治療上有効な量のN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドとN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩との組合せを、それを必要としているヒトにインビボ投与することを含み、
前記化合物の組合せが、順次投与される、方法。 - N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドの量が、約0.125mg〜約10mgから選択され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩の量が、約10mg〜約300mgから選択される、請求項34記載の方法。
- N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドの量が約1mg〜約9mgから選択され、前記量が1日当たり1回投与され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩の量が約10mg〜約300mgから選択され、前記量が1日当たり1回投与される、請求項35記載の方法。
- N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩が1〜21日間連続して投与され、次いで、1〜14日間の休薬日が設けられ、次いで、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが1〜21日間投与される、請求項36記載の方法。
- 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項34記載の方法。
- 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項35記載の方法。
- 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項36記載の方法。
- 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項37記載の方法。
- N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩が2〜21日間連続して投与され、次いで、3〜10日間の休薬日が設けられ、次いで、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが2〜21日間投与される、請求項37記載の方法。
- 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項42記載の方法。
- N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩が2〜21日間連続して投与され、次いで、3〜10日間の休薬日が設けられ、次いで、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが2〜21日間投与される、請求項29記載の方法。
- 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項44記載の方法。
- N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシド及びN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩が2日間連続して12時間内の間隔で投与され、次いで、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが4〜6日間連続して投与され、任意で、次いで1サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項9記載の方法。
- 7日間の期間のうちの2日間はN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシド及びN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩が12時間内の間隔で投与され、前記7日間の期間のうちの他の日はN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが単独で投与され、任意で、次いで、1サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項8記載の方法。
- N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシド及びN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩が2日間連続して12時間内の間隔で投与され、次いで、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが4〜6日間連続して投与され、任意で、次いで1サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項13記載の方法。
- 7日間の期間のうちの2日間はN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシド及びN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩が12時間内の間隔で投与され、前記7日間の期間のうちの他の日はN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが単独で投与され、任意で、次いで、1サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項12記載の方法。
- N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシド及びN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩が2日間連続して12時間内の間隔で投与され、次いで、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが4〜6日間連続して投与され、任意で、次いで1サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項21記載の方法。
- 7日間の期間のうちの2日間はN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシド及びN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩が12時間内の間隔で投与され、前記7日間の期間のうちの他の日はN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが単独で投与され、任意で、次いで、1サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項20記載の方法。
- N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシド及びN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩が5日間連続して12時間内の間隔で投与され、次いで、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが2日間連続して投与され、任意で、次いで1サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項8記載の方法。
- N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシド及びN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩が5日間連続して12時間内の間隔で投与され、次いで、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが2日間連続して投与され、任意で、次いで1サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項12記載の方法。
- N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシド及びN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩が5日間連続して12時間内の間隔で投与され、次いで、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが2日間連続して投与され、任意で、次いで1サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項20記載の方法。
- ヒトにおける前癌症候群を治療する方法であって、治療上有効な量のN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドとN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩との組合せを、それを必要としているヒトにインビボ投与することを含み、
前記組合せが、一定期間内に投与され、
前記組合せが、持続時間にわたって投与される、方法。 - 前癌症候群が、頸部上皮内癌、意義未確定の単一クローン性免疫グロブリン血症(MGUS)、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、頸部病変、皮膚のあざ(前黒色腫)、前立腺の上皮内(管内)新生物(PIN)、非浸潤性乳管癌(DCIS)、大腸ポリープ及び重症肝炎又は肝硬変から選択される、請求項56記載の方法。
- 14日間の期間のうちの5日間はN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシド及びN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩が12時間内の間隔で投与され、前記14日間の期間のうちの他の日はN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが単独で投与され、任意で、次いで、1サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項20記載の方法。
- 7日間の期間のうちの2日間はN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシド及びN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩が12時間内の間隔で投与され、前記7日間の期間のうちの他の日はN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩が単独で投与され、任意で、次いで、1サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項20記載の方法。
- 14日間の期間のうちの5日間はN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシド及びN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩が12時間内の間隔で投与され、前記14日間の期間のうちの他の日はN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩が単独で投与され、任意で、次いで、1サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項20記載の方法。
- 化合物N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが先ず1〜3日間負荷用量で投与され、次いで、前記化合物の維持用量が投与される、請求項20記載の方法。
- 化合物N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩が先ず1〜3日間負荷用量で投与され、次いで、前記化合物の維持用量が投与される、請求項20記載の方法。
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