JP2013505939A - 組合せ - Google Patents

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Abstract

本発明は、ヒトにおける癌を治療する方法及びこのような治療において有用な医薬組合せに関する。特に、前記方法は、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミド又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物と、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3、4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩とを、それを必要としているヒトに投与することを含む癌の治療方法に関する。

Description

本発明は、哺乳類の癌を治療する方法、及びこのような治療に有用な組合せに関する。特に、前記方法は、MEK阻害剤:N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミド又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物と、Akt阻害剤:N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩とを含む新規組合せ、それを含む医薬組成物、及び癌の治療においてこのような組合せを使用する方法に関する。
癌を含む過増殖性障害の有効な治療は、腫瘍学分野における継続な目標である。一般的に、癌は、細胞の分裂、分化及びアポトーシス細胞死を制御する正常なプロセスの調節解除に起因する。アポトーシス(プログラム細胞死)は、胚発生、並びに神経変性疾患、心血管疾患及び癌等の各種疾患の病変形成において重要な役割を果たす。アポトーシスのキナーゼ調節に関与している経路のうち最も広く研究されている経路のうちの1つは、細胞表面の成長因子受容体から核への細胞内シグナル伝達である(Crews及びErikson,Cell,74:215−17,1993年)。
細胞外の成長因子によって活性化された受容体チロシンキナーゼ(RTK)は、細胞内タンパク質を細胞膜に動員し、それによって、癌において一般に過活性化される鍵となるシグナル伝達構成要素を活性化する。前記構成要素は、ホスホイノシチド3−キナーゼ(以下、PI3Kと称する)及びグアノシン三リン酸(GTP)−結合タンパク質RASを含む。
PI3Kタンパク質ファミリーは、特にそのキナーゼドメイン内に配列相同性を共有する15のメンバーから成るが、しかし、それらは、基質特異性及び調節様式が異なる(Vivanco及びSawyers.Nat.Rev.Cancer,2002年.2:489−501)。クラスI PI3キナーゼは、ホスファチジルイノシトール(PtdIns)として知られているイノシトール含有脂質の3位をリン酸化する。クラスIファミリーのメンバーの一次基質であるPtdIns−4,5−P2(PIP2)は、これらキナーゼによってPtdIns−3,4,5−P3(PIP3)に変換される。PIP3は、プレクストリン相同ドメインを含有するタンパク質を、それらが活性化される細胞膜に動員する重要な二次伝達物質である。これらのタンパク質のうち最も研究されているのは、細胞の生存、成長及び増殖を促進するAKTである。AKTシグナル伝達は、PI3Kの活性化によって調節され得る。3つのAKT遺伝子ファミリーのメンバーであるAKT1、AKT2及びAKT3は、セリン/スレオニン特異的プロテインキナーゼをコードし、これは、活性化されると、細胞質及び核に移動し、そこでmTOR(TORC1)を含む多数の基質をリン酸化する。
PI3K−AKT経路は、中でもヒトの癌において最も一般に活性化される経路である。腫瘍形成及び腫瘍進行におけるこの経路の機能及び重要性は、十分に確立されている(Samuels及びEricson.Curr.Opp in Oncology,2006年.18:77−82)。したがって、腫瘍におけるPI3K/AKTシグナル伝達の調節解除は、無制限の生殖能及びアポトーシスの回避を含む悪性腫瘍の多数の特徴を示す細胞表現型の一因となる(Hanahan及びWeinberg,Cell.2000年.100:57−70)。多数の生殖細胞及び体細胞の遺伝的変化が、これらの経路を活性化する場合がある。PI3K/AKTシグナル伝達経路の体細胞活性化は、最も一般的には、(触媒p110αキナーゼサブユニットをコードする)PI3KCAにおける活性化突然変異を通して、又はがん抑制遺伝子PTEN(PI3Kの負の調節因子)の機能喪失突然変異、欠失、若しくはプロモータのメチル化によるサイレンシングを通して生じる(Vivanco及びSawyers.Nat.Rev.Cancer.2002年.2:489−501)。より頻度は低いが、PI3K独立性膜動員を導くAKT1の活性化突然変異も、卵巣、乳房、及び結腸直腸癌で同定されている(Carptenら.Nature.2007年.448:439−44)。
マイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼ/細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)キナーゼ(以下、MEKと称する)は、多数の細胞過程の調節に関与していることが知られている。Rafファミリー(B−Raf、C−Raf等)は、MEKファミリー(MEK−1、MEK−2等)を活性化し、MEKファミリーは、ERKファミリー(ERK−1及びERK−2)を活性化する。概して言えば、RAF/MEK/ERK経路のシグナル伝達活性は、mRNA翻訳を制御する。これは、細胞周期と関係する遺伝子を含む。したがって、この経路の過活性化は、無制御の細胞増殖を導き得る。すべてのヒト悪性腫瘍の約30%でERKの過活性化によるRAF/MEK/ERK経路の調節解除がみられている(Allen,LFら,Semin.Oncol.2003年.30(5 Suppl 16):105−16)。RAS(PI3K/AKT及びRAF/MEK/ERKの両方を通じてシグナル伝達することができる)は、すべての癌の15%において突然変異型の発癌性タンパク質を有している(Davies,Hら.Nature.2002年.417:949−54)。また、特定の腫瘍の種類(例えば、黒色腫)において、活性化BRAF突然変異が高頻度で同定されている(Davies,H.ら.Nature.2002年.417:949−54)。MEK自体における活性化突然変異は、ヒト癌ではそれほど頻繁に生じないと思われるが、MEKは、ERK経路において中心的な役割を果たしているので、ヒト癌を治療するための重要な薬物標的であると考えられる。さらに、MEK阻害活性は、ERK1/2活性の阻害及び細胞増殖の抑制を有効に誘導し(The Journal of Biological Chemistry,vol.276,No.4,pp.2686−2692,2001年)、化合物が腫瘍形成及び/又は癌等の望ましくない細胞増殖によって引き起される疾患に対する効果を示すと予測される。
これらの所見から、PI3K/Akt経路が腫瘍形成及び/又は癌における細胞の生存又はアポトーシスを調節するための重要な役割を果たしていることが実証されている。
これらの所見から、RAF/MEK/ERK経路が腫瘍形成及び/又は癌における細胞の生存又はアポトーシスを調節するための重要な役割を果たしていることが実証されている。
癌の作用を受けている個体のより有効な及び/又は強化された治療を提供する新規療法を提供することが有用である。
本発明の1つの実施形態は、
(i)構造(I)の化合物:
Figure 2013505939
又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物と、
(ii)構造(II)の化合物:
Figure 2013505939
又はその薬学的に許容できる塩とを含む組合せを提供する。
本発明の1つの実施形態は、ヒトにおける癌を治療する方法であって、治療上有効な量のN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミド又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物、好適にはジメチルスルホキシド溶媒和物と、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩、好適には塩酸塩との組合せを、それを必要としているヒトにインビボ投与することを含む方法を提供する。
本発明の1つの実施形態は、ヒトにおける癌を治療する方法であって、治療上有効な量のN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミド又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物、好適にはジメチルスルホキシド溶媒和物と、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩との組合せを、それを必要としているヒトにインビボ投与することを含み、
前記組合せが、一定期間内に投与され、
前記組合せが、持続時間にわたって投与される方法を提供する。
本発明の1つの実施形態は、ヒトにおける癌を治療する方法であって、治療上有効な量のN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミド又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物、好適にはジメチルスルホキシド溶媒和物と、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩、好適には塩酸塩との組合せを、それを必要としているヒトにインビボ投与することを含み、
前記化合物の組合せが、順次投与される方法を提供する。
図1は、MDA−MB−175−VII、BT474−J4及びJIMT−1についての細胞増殖阻害−用量応答曲線を示す。 SCIDマウスにおけるKRAS突然変異腫瘍異種移植片に対する化合物AとBとの組合せ、及び単独療法の効果を示す。
本発明は、抗増殖性活性を示す組合せに関する。好適には、前記方法は、N―{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミド又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物、好適にはジメチルスルホキシド溶媒和物(以後、化合物A又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物、好適にはジメチルスルホキシド溶媒和物)であって、
構造I:
Figure 2013505939
によって表される化合物と、
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩(以後、化合物B又はその薬学的に許容できる塩)であって
構造II:
Figure 2013505939
によって表される化合物とを共投与することにより癌を治療する方法に関する。
化合物Aは、その薬学的に許容できる塩及び溶媒和物と共に、特に癌の治療においてMEK活性の阻害剤として有用であることが、国際出願日が2005年6月10日である国際特許出願第PCT/JP2005/011082号に開示され、請求されている。国際公開日が2005年12月22日である国際特許公開第2005/121142号は、参照することによって全開示が本明細書に組み込まれ、化合物Aは、実施例4−1の化合物である。化合物Aは、国際特許出願第PCT/JP2005/011082号に記載の通り調製することができる。化合物Aは、参照することによって全開示が本明細書に組み込まれる2006年1月19日公開の米国特許出願公開第2006/0014768号に記載の通り調製することができる。
好適には、化合物Aは、ジメチルスルホキシド溶媒和物の形態である。好適には、化合物Aは、ナトリウム塩の形態である。好適には、化合物Aは、水和物、酢酸、エタノール、ニトロメタン、クロロベンゼン、1−ペンタン、イソプロピルアルコール、エチレングリコール及び3−メチル−1−ブタノールから選択される溶媒和物の形態である。これら溶媒和物及び塩の形態は、国際特許出願第PCT/JP2005/011082号又は米国特許出願公開第2006/0014768号の記載から当業者によって調製され得る。
化合物Bは、その薬学的に許容できる塩と共に、特に癌の治療においてAKT活性の阻害剤として有用であることが、国際出願日が2008年2月7日である国際特許出願第PCT/US2008/053269号に開示され、請求されている。国際公開日が2008年8月14日である国際特許公開第2008/098104号は、参照することによって全開示が本明細書に組み込まれ、化合物Bは、実施例224の化合物である。化合物Bは、国際特許出願第PCT/US2008/053269号に記載の通り調製することができる。
治療上有効な量の本発明の組合せの投与は、治療上有効な量の構成要素化合物の個々の投与と比較したとき、前記組合せが以下の改善された特性のうちの1つ以上を提供するという点で個々の構成要素化合物よりも有利である:i)最も活性の高い単剤よりも優れた抗癌効果、ii)相乗的又は高度に相乗的な抗癌活性、iii)副作用プロファイルを低く抑えながら強化された抗癌効果を提供する投薬プロトコール、iv)毒性作用プロファイルの低下、v)治療濃度域の拡大、又はvi)構成化合物のうちの一方又は両方の生物学的利用能の上昇。
本発明の化合物は、1つ以上のキラル原子を含有していてもよく、又は2つの鏡像異性体として存在していてもよい。したがって、本発明の化合物は、精製された鏡像異性体又は鏡像異性的に濃縮された混合物に加えて、鏡像異性体の混合物を含む。また、全ての互変異性体及び互変異性体の混合物が、化合物A及びその薬学的に許容できる塩又は溶媒和物、並びに化合物B及びその薬学的に許容できる塩の範囲内に含まれることを理解されたい。
本発明の化合物は、溶質(本発明では、化合物A又はその塩及び/又は化合物B又はその塩)及び溶媒によって形成される可変化学量論の複合体であると理解される溶媒和物を形成することができる。本発明の目的のためのこのような溶媒は、溶質の生物活性に干渉することはできない。好適な溶媒の例としては、水、メタノール、ジメチルスルホキシド、エタノール及び酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。好適には、使用される溶媒は、薬学的に許容できる溶媒である。好適な薬学的に許容できる溶媒の例としては、限定するものではないが、水、ジメチルスルホキシド、エタノール及び酢酸が挙げられる。好適には、使用される溶媒は水である。
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、当業者によって容易に調製される。
また、化合物A又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物、及び/又は化合物B若しくはその薬学的に許容できる塩がプロドラッグとして投与される、本発明の組合せを使用して癌を治療する方法も本発明で検討される。本発明の化合物の薬学的に許容できるプロドラッグは、当業者によって容易に調製される。
投薬プロトコールに言及する場合、用語「日」、「1日当たり」等は、真夜中に始まり次の真夜中に終わる1暦日内の時間を指す。
本発明で使用する用語「治療」及びその派生語は、治療的療法を意味する。特定の病態に関して、治療は、以下を意味する:(1)病態の生物学的徴候のうちの1つ以上の病態を寛解又は予防する、(2)(a)病態を導くか若しくは病態の原因となる生物学的カスケードにおける1以上の点、又は(b)病態の生物学的徴候のうちの1つ以上に干渉する(3)病態又はその治療に関連する症状、作用、又は副作用のうちの1以上を軽減する、あるいは(4)病態又は病態の生物学的徴候のうちの1つ以上の進行を遅らせる。これらによる予防的療法も検討される。当業者は、「予防」が絶対的な用語ではないことを認識する。医学では、「予防」とは、病態又はその生物学的徴候の可能性又は重篤度を実質的に低下させるか、又はこのような病態又はその生物学的徴候の発生を遅らせるために薬物を予防的に投与することを指すと理解される。例えば、被験体が強い癌の家族歴を有している場合、又は被験体が発癌物質に曝露された場合等、被験体が癌を発現するリスクが高いと考えられる場合、予防的療法が適切である。
本明細書で使用するとき、用語「有効な量」は、例えば、研究者又は臨床医によって求められている組織、系、動物、又はヒトの生物学的反応又は医学的反応を誘発する薬物又は医薬剤の量を意味する。更に、用語「治療上有効な量」は、このような量を投与されていない対応する被験体と比較したとき、疾患、障害又は副作用の治療、治癒、予防又は寛解を改善させるか、あるいは疾患又は障害の進行速度の低下させる任意の量を意味する。また、この用語は、正常な生理機能を強化するのに有効な量を範囲内に含む。
本発明で使用する用語「組合せ」及びその派生語は、治療上有効な量の化合物A又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物と化合物B又はその薬学的に許容できる塩との同時投与又は任意の方式による別々の連続投与を意味する。好ましくは、投与が同時ではない場合、互いに近接した時間に化合物を投与する。更に、同じ剤形で化合物を投与するかどうかは重要ではなく、例えば、ある化合物を局所的に投与してもよく、他の化合物を経口で投与してもよい。好適には、両方の化合物を経口で投与する。
本発明で使用する用語「組合せキット」は、本発明に係る化合物A又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物と化合物B又はその薬学的に許容できる塩とを投与するために用いられる1つ又は複数の医薬組成物を意味する。両方の化合物を同時に投与する場合、組合せキットは、化合物A又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物と化合物B又はその薬学的に許容できる塩とを、錠剤等の単一の医薬組成物に又は別々の医薬組成物に含有することができる。化合物を同時には投与しない場合、組合せキットは、化合物A又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物と、化合物B又はその薬学的に許容できる塩とを、別々の医薬組成物に含有する。組合せキットは、化合物A又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物と、化合物B又はその薬学的に許容できる塩とを、単一の包装内の別々の医薬組成物に、又は別々の包装内の別々の医薬組成物に含むことができる。
1つの態様では、以下の構成要素:
薬学的に許容できる担体を伴う、化合物A又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物、及び
薬学的に許容できる担体を伴う、化合物B又はその薬学的に許容できる塩
を含む組合せキットが提供される。
本発明の1つの実施形態では、組合せキットは以下の構成要素:
薬学的に許容できる担体を伴う、化合物A又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物、及び
薬学的に許容できる担体を伴う、化合物B又はその薬学的に許容できる塩、を含み、
前記構成要素は、順次、別々に、及び/又は同時に投与されるのに好適な形態で提供される。
1つの実施形態では、組合せキットは、
薬学的に許容できる担体を伴う、化合物A又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を含む第1の容器と、
薬学的に許容できる担体を伴う、化合物B又はその薬学的に許容できる塩を含む第2の容器と、前記第1の容器及び第2の容器を収容するための収容手段を含む。
「組合せキット」は、用法・用量に関する説明書等の説明書を備えていてもよい。このような用法・用量に関する説明書は、例えば、薬物の製品ラベルによって医師に提供される種類であってもよく、患者に対する説明書等の医師によって提供される種類であってもよい。
別段の定義がない限り、本発明に記載される全ての投薬プロトコールにおいて、投与される化合物のレジメンが治療の開始と共に始まり治療の終わりと共に終わる必要はなく、両方の化合物が投与される連続日数、及び構成要素化合物のうちの1つのみが投与される任意の連続日数、又は(投与される化合物の量を含む)指示された投薬プロトコールが治療の過程における幾つかの点で生じることのみを必要とする。
本発明で使用する用語「化合物A」は、化合物A又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を意味する。
本発明で使用する用語「化合物B」は、化合物B又はその薬学的に許容できる塩を意味する。
本発明で使用する用語「負荷用量」は、薬物の血中濃度レベルを急速に上昇させるために被験体に投与される、維持用量よりも高い投薬量を有する化合物A又は化合物Bの単回用量又は短期間レジメンを意味すると理解される。好適には、本発明で使用する短期間レジメンは、1〜14日間、好適には1〜7日間、好適には1〜3日間、好適には3日間、好適には2日間、好適には1日間である。いくつかの実施形態では、「負荷用量」は、薬物の血中濃度を治療上有効なレベルに上昇させることができる。いくつかの実施形態では、「負荷用量」は、薬物の血中濃度を前記薬物の維持用量と併せて治療上有効なレベルに上昇させることができる。「負荷用量」は、1日当たり1回投与されてもよく、あるいは1日当たり2回以上(例えば、1日当たり4回以内)投与されてもよい。好適には、「負荷用量」は、1日当たり1回投与される。好適には、負荷用量は、維持用量の2〜100倍、好適には2〜10倍、好適には2〜5倍、好適には2倍、好適には3倍、好適には4倍、好適には5倍の量である。好適には、負荷用量は、1〜7日間、好適には1〜5日間、好適には1〜3日間、好適には1日間、好適には2日間、好適には3日間投与され、次いで、維持投薬プロトコールが実施される。
本発明で使用する「維持用量」は、連続的に投与され(例えば、少なくとも2回)、化合物の血中濃度レベルを治療上有効なレベルまでゆっくり上昇させるか、又はこのような治療上有効なレベルを維持することを意図する用量を意味すると理解される。維持用量は、一般に、1日当たり1回投与され、維持用量の日用量は、負荷用量の合計日用量よりも低い。
好適には、「一定期間」内に本発明の組合せを投与する。
本発明で使用する用語「一定期間」及びその派生語は、ある化合物A及び化合物Bの投与と他の化合物A及び化合物Bの投与との間の時間間隔を意味する。別段の定義がない限り、一定期間は、同時投与を含んでもよい。本発明の両方の化合物を1日当たり1回投与する場合、一定期間は、単一日の間の化合物A及び化合物Bの投与のタイミングを指す。本発明の一方又は両方の化合物を1日当たり2回以上投与する場合、一定期間は、指定の日における各化合物の最初の投与に基づいて計算される。一定期間を計算する場合、指定の日の間の最初の投与後の本発明の化合物の全ての投与は考慮されない。
好適には、化合物が「一定期間」内に投与されるが、同時には投与されない場合、前記化合物は、約24時間内の間隔で両方とも投与され、この場合一定期間は約24時間になり、好適には、約12時間内の間隔で両方とも投与され、この場合一定期間は約12時間になり、好適には、約11時間内の間隔で両方とも投与され、この場合一定期間は約11時間になり、好適には、約10時間内の間隔で両方とも投与され、この場合一定期間は約10時間になり、好適には、約9時間内の間隔で両方とも投与され、この場合一定期間は約9時間になり、好適には、約8時間内の間隔で両方とも投与され、この場合一定期間は約8時間になり、好適には、約7時間内の間隔で両方とも投与され、この場合一定期間は約7時間になり、好適には、約6時間内の間隔で両方とも投与され、この場合一定期間は約6時間になり、好適には、約5時間内の間隔で両方とも投与され、この場合一定期間は約5時間になり、好適には、約4時間内の間隔で両方とも投与され、この場合一定期間は約4時間になり、好適には、約3時間内の間隔で両方とも投与され、この場合一定期間は約3時間になり、好適には、約2時間内の間隔で両方とも投与され、この場合一定期間は約2時間になり、好適には、約1時間内の間隔で両方とも投与され、この場合一定期間は約1時間になる。本発明で使用するとき、化合物Aの投与と化合物Bの投与との間隔が約45分間未満である場合は、同時投与とみなされる。
好適には、本発明の組合せが「一定期間」投与されるとき、化合物は、「持続時間」にわたって共投与される。
本発明で使用する用語「持続時間」及びその派生語は、本発明の両方の化合物が指定の連続日数にわたって「一定期間」内に投与され、任意で、次いで、ある連続日数、構成要素化合物のうちの一方のみが投与されることを意味する。
「一定期間」の投与に関して:
好適には、両方の化合物は、少なくとも1日間一定期間内に投与され、この場合持続時間は少なくとも1日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも3日間連続して一定期間内に投与され、この場合持続時間は少なくとも3日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも5日間連続して一定期間内に投与され、この場合持続時間は少なくとも5日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも7日間連続して一定期間内に投与され、この場合持続時間は少なくとも7日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも14日間連続して一定期間内に投与され、この場合持続時間は少なくとも14日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも30日間連続して一定期間内に投与され、この場合持続時間は少なくとも30日間になる。
好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも1日間一定期間内に投与され、この場合持続時間は少なくとも1日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも2日間連続して一定期間内に投与され、この場合持続時間は少なくとも2日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも3日間連続して一定期間内に投与され、この場合持続時間は少なくとも3日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも5日間連続して一定期間内に投与され、この場合持続時間は少なくとも5日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも7日間連続して一定期間内に投与され、この場合持続時間は少なくとも7日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも14日間連続して一定期間内に投与され、この場合持続時間は少なくとも14日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも30日間連続して一定期間内に投与され、この場合持続時間は少なくとも30日間になる。治療の過程中に、両方の化合物が30日間を超えて一定期間内に投与される場合、前記治療は、長期間治療であるとみなされ、癌の状態の再評価又は患者の病態の変化等の変化する事象によってプロトコールの変更が認められるまで続く。
更に、「一定期間」の投与に関して:
好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも1日間一定期間内に投与され、次いで、化合物Aのみが少なくとも1日間投与され、この場合持続時間は少なくとも2日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも1日間一定期間内に投与され、次いで、化合物Aのみが少なくとも2日間投与され、この場合持続時間は少なくとも3日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも1日間一定期間内に投与され、次いで、化合物Aのみが少なくとも3日間投与され、この場合持続時間は少なくとも4日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも1日間一定期間内に投与され、次いで、化合物Aのみが少なくとも4日間投与され、この場合持続時間は少なくとも5日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも1日間一定期間内に投与され、次いで、化合物Aのみが少なくとも5日間投与され、この場合持続時間は少なくとも6日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも1日間一定期間内に投与され、次いで、化合物Aのみが少なくとも6日間投与され、この場合持続時間は少なくとも7日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも1日間一定期間内に投与され、次いで、化合物Aのみが少なくとも7日間投与され、この場合持続時間は少なくとも8日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも2日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Aのみが少なくとも1日間投与され、この場合持続時間は少なくとも3日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも2日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Aのみが少なくとも2日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも4日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも2日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Aのみが少なくとも3日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも5日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも2日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Aのみが少なくとも4日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも6日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも2日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Aのみが少なくとも5日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも7日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも2日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Aのみが少なくとも6日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも8日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも2日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Aのみが少なくとも7日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも9日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも3日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Aのみが少なくとも1日間投与され、この場合持続時間は少なくとも4日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも3日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Aのみが少なくとも2日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも5日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも3日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Aのみが少なくとも3日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも6日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも3日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Aのみが少なくとも4日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも7日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも3日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Aのみが少なくとも5日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも8日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも3日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Aのみが少なくとも6日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも9日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも3日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Aのみが少なくとも7日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも10日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも4日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Aのみが少なくとも1日間投与され、この場合持続時間は少なくとも5連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも4日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Aのみが少なくとも2日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも6連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも4日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Aのみが少なくとも3日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも7連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも4日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Aのみが少なくとも4日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも8連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも4日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Aのみが少なくとも7日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも11連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも5日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Aのみが少なくとも1日間投与され、この場合持続時間は少なくとも6連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも5日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Aのみが少なくとも2日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも7連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも5日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Aのみが少なくとも3日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも8連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも5日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Aのみが少なくとも4日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも9連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも5日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Aのみが少なくとも5日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも10連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも7日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Aのみが少なくとも2日間投与され、この場合持続時間は少なくとも9連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも14日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Aのみが少なくとも7日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも21連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも30日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Aのみが少なくとも7日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも37連続日間になる。好適には、治療の過程中に、両方の化合物が1〜3日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Aのみが3〜7日間連続して投与される。好適には、治療の過程中に、両方の化合物が3〜6日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Aのみが1〜4日間連続して投与される。好適には、治療の過程中に、両方の化合物が5日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Aのみが2日間連続して投与される。好適には、治療の過程中に、両方の化合物が2日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Aのみが3〜7日間投与される。
更に、「一定期間」の投与に関して:
好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも1日間一定期間内に投与され、次いで、化合物Bのみが少なくとも1日間投与され、この場合持続時間は少なくとも2日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも1日間一定期間内に投与され、次いで、化合物Bのみが少なくとも2日間投与され、この場合持続時間は少なくとも3日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも1日間一定期間内に投与され、次いで、化合物Bのみが少なくとも3日間投与され、この場合持続時間は少なくとも4日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも1日間一定期間内に投与され、次いで、化合物Bのみが少なくとも4日間投与され、この場合持続時間は少なくとも5日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも1日間一定期間内に投与され、次いで、化合物Bのみが少なくとも5日間投与され、この場合持続時間は少なくとも6日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも1日間一定期間内に投与され、次いで、化合物Bのみが少なくとも6日間投与され、この場合持続時間は少なくとも7日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも1日間一定期間内に投与され、次いで、化合物Bのみが少なくとも7日間投与され、この場合持続時間は少なくとも8日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも2日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Bのみが少なくとも1日間投与され、この場合持続時間は少なくとも3日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも2日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Bのみが少なくとも2日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも4日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも2日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Bのみが少なくとも3日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも5日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも2日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Bのみが少なくとも4日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも6日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも2日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Bのみが少なくとも5日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも7日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも2日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Bのみが少なくとも6日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも8日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも2日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Bのみが少なくとも7日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも9日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも3日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Bのみが少なくとも1日間投与され、この場合持続時間は少なくとも4日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも3日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Bのみが少なくとも2日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも5日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも3日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Bのみが少なくとも3日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも6日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも3日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Bのみが少なくとも4日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも7日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも3日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Bのみが少なくとも5日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも8日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも3日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Bのみが少なくとも6日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも9日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも3日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Bのみが少なくとも7日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも10日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも4日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Bのみが少なくとも1日間投与され、この場合持続時間は少なくとも5連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも4日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Bのみが少なくとも2日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも6連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも4日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Bのみが少なくとも3日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも7連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも4日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Bのみが少なくとも4日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも8連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも4日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Bのみが少なくとも7日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも11連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも5日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Bのみが少なくとも1日間投与され、この場合持続時間は少なくとも6連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも5日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Bのみが少なくとも2日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも7連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも5日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Bのみが少なくとも3日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも8連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも5日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Bのみが少なくとも4日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも9連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも5日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Bのみが少なくとも5日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも10連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも7日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Bのみが少なくとも2日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも9連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも14日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Bのみが少なくとも7日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも21連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも30日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Bのみが少なくとも7日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも37連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が1〜3連続日間一定期間内に投与され、次いで、化合物Bのみが3〜7日間連続して投与され、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が3〜6連続日間一定期間内に投与され、次いで、化合物Bのみが1〜4日間連続して投与される。好適には、治療の過程中に、両方の化合物が5日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Bのみが2日間連続して投与される。好適には、治療の過程中に、両方の化合物が2日間連続して一定期間内に投与され、次いで、化合物Bのみが3〜7日間連続して投与される。
更に、「一定期間」の投与に関して:
好適には、治療の過程中に、7日間の期間のうちの1〜3日間は化合物A及び化合物Bを一定期間内に投与し、前記7日間の期間のうちの他の日には化合物Aを単独で投与する。好適には、この7日間のプロトコールを2サイクル、すなわち14日間繰り返す、好適には、4サイクル、すなわち28日間繰り返す、好適には、連続投与する。
好適には、治療の過程中に、7日間の期間のうちの1〜3日間は化合物A及び化合物Bを一定期間内に投与し、前記7日間の期間のうちの他の日には化合物Bを単独で投与する。好適には、この7日間のプロトコールを2サイクル、すなわち14日間繰り返す、好適には、4サイクル、すなわち28日間繰り返す、好適には、連続投与する。
好適には、治療の過程中に、7日間の期間のうちの3日間は化合物A及び化合物Bを一定期間内に投与し、前記7日間の期間のうちの他の日には化合物Aを単独で投与する。好適には、この7日間のプロトコールを2サイクル、すなわち14日間繰り返す、好適には、4サイクル、すなわち28日間繰り返す、好適には、連続投与する。
好適には、治療の過程中に、7日間の期間のうちの3日間は化合物A及び化合物Bを一定期間内に投与し、前記7日間の期間のうちの他の日には化合物Bを単独で投与する。好適には、この7日間のプロトコールを2サイクル、すなわち14日間繰り返す、好適には、4サイクル、すなわち28日間繰り返す、好適には、連続投与する。
好適には、治療の過程中に、7日間の期間のうちの2日間は化合物A及び化合物Bを一定期間内に投与し、前記7日間の期間のうちの他の日には化合物Aを単独で投与する。好適には、この7日間のプロトコールを2サイクル、すなわち14日間繰り返す、好適には、4サイクル、すなわち28日間繰り返す、好適には、連続投与する。
好適には、治療の過程中に、7日間の期間のうちの2日間は化合物A及び化合物Bを一定期間内に投与し、前記7日間の期間のうちの他の日には化合物Bを単独で投与する。好適には、この7日間のプロトコールを2サイクル、すなわち14日間繰り返す、好適には、4サイクル、すなわち28日間繰り返す、好適には、連続投与する。
好適には、治療の過程中に、7日間の期間のうちの1日間は化合物A及び化合物Bを一定期間内に投与し、前記7日間の期間のうちの他の日には化合物Aを単独で投与する。好適には、この7日間のプロトコールを2サイクル、すなわち14日間繰り返す、好適には、4サイクル、すなわち28日間繰り返す、好適には、連続投与する。
好適には、治療の過程中に、7日間の期間のうちの1日間は化合物A及び化合物Bを一定期間内に投与し、前記7日間の期間のうちの他の日には化合物Bを単独で投与する。好適には、この7日間のプロトコールを2サイクル、すなわち14日間繰り返す、好適には、4サイクル、すなわち28日間繰り返す、好適には、連続投与する。
好適には、治療の過程中に、14日間の期間のうちの1〜5日間は化合物A及び化合物Bを一定期間内に投与し、前記14日間の期間のうちの他の日には化合物Aを単独で投与する。好適には、この14日間のプロトコールを2サイクル、すなわち28日間繰り返す、好適には、連続投与する。
好適には、治療の過程中に、14日間の期間のうちの1〜5日間は化合物A及び化合物Bを一定期間内に投与し、前記14日間の期間のうちの他の日には化合物Bを単独で投与する。好適には、この14日間のプロトコールを2サイクル、すなわち28日間繰り返す、好適には、連続投与する。
好適には、「一定期間」中に化合物が投与されない場合、前記化合物は順次投与される。本発明で使用する用語「順次投与」及びその派生語は、化合物A及び化合物Bのうちの一方を2日間以上連続して1日当たり1回投与し、次いで、化合物A及び化合物Bのうちの他方を2日間以上連続して1日当たり1回投与することを意味する。また、本発明では、化合物A及び化合物Bのうちの一方と化合物A及び化合物Bのうちの他方との順次投与間で利用される休薬日も考えられる。本発明で使用する休薬日は、化合物A及び化合物Bのうちの一方の順次投与後且つ化合物A及び化合物Bのうちの他方の投与前の、化合物Aも化合物Bも投与されない期間である。好適には、休薬日は、以下から選択される期間になる:1日間、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間。
好適には、「一定期間」中に化合物が投与されない場合、前記化合物は順次投与される。本発明で使用する用語「順次投与」及びその派生語は、化合物A及び化合物Bのうちの一方を1日間以上連続して投与し、次いで、化合物A及び化合物Bのうちの他方を1日間以上連続して投与することを意味する。また、本発明では、化合物A及び化合物Bのうちの一方と化合物A及び化合物Bのうちの他方との順次投与間で利用される休薬日も考えられる。本発明で使用する休薬日は、化合物A及び化合物Bのうちの一方の順次投与後且つ化合物A及び化合物Bのうちの他方の投与前の、化合物Aも化合物Bも投与されない期間である。好適には、休薬日は、以下から選択される期間になる:1日間、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間。
順次投与に関して:
好適には、2〜30日間連続して化合物A及び化合物Bのうちの一方を投与し、次いで、任意の休薬日を設け、次いで、2〜30日間連続して化合物A及び化合物Bのうちの他方を投与する。好適には、2〜21日間連続して化合物A及び化合物Bのうちの一方を投与し、次いで、任意の休薬日を設け、次いで、2〜21日間連続して化合物A及び化合物Bのうちの他方を投与する。好適には、2〜14日間連続して化合物A及び化合物Bのうちの一方を投与し、次いで、1〜14日間の休薬日を設け、次いで、2〜14日間連続して化合物A及び化合物Bのうちの他方を投与する。好適には、3〜7日間連続して化合物A及び化合物Bのうちの一方を投与し、次いで、3〜10日間の休薬日を設け、次いで、3〜7日間連続して化合物A及び化合物Bのうちの他方を投与する。
好適には、1〜30日間連続して化合物A及び化合物Bのうちの一方を投与し、次いで、任意の休薬日を設け、次いで、1〜30日間連続して化合物A及び化合物Bのうちの他方を投与する。好適には、1〜21日間連続して化合物A及び化合物Bのうちの一方を投与し、次いで、任意の休薬日を設け、次いで、1〜21日間連続して化合物A及び化合物Bのうちの他方を投与する。好適には、1〜14日間連続して化合物A及び化合物Bのうちの一方を投与し、次いで、1〜14日間の休薬日を設け、次いで、1〜14日間連続して化合物A及び化合物Bのうちの他方を投与する。好適には、2〜7日間連続して化合物A及び化合物Bのうちの一方を投与し、次いで、2〜10日間の休薬日を設け、次いで、2〜7日間連続して化合物A及び化合物Bのうちの他方を投与する。
好適には、化合物Bを順序の最初に投与し、次いで、任意の休薬日を設け、次いで、化合物Aを投与する。好適には、3〜21日間連続して化合物Bを投与し、次いで、任意の休薬日を設け、次いで、3〜21日間連続して化合物Aを投与する。好適には、3〜21日間連続して化合物Bを投与し、次いで、1〜14日間の休薬日を設け、次いで、3〜21日間連続して化合物Aを投与する。好適には、3〜21日間連続して化合物Bを投与し、次いで、3〜14日間の休薬日を設け、次いで、3〜21日間連続して化合物Aを投与する。好適には、21日間連続して化合物Bを投与し、次いで、任意の休薬日を設け、次いで、14日間連続して化合物Aを投与する。好適には、14日間連続して化合物Bを投与し、次いで、1〜14日間の休薬日を設け、次いで、14日間連続して化合物Aを投与する。好適には、7日間連続して化合物Bを投与し、次いで、3〜10日間の休薬日を設け、次いで、7日間連続して化合物Aを投与する。好適には、3日間連続して化合物Bを投与し、次いで、3〜14日間の休薬日を設け、次いで、7日間連続して化合物Aを投与する。好適には、3日間連続して化合物Bを投与し、次いで、3〜10日間の休薬日を設け、次いで、3日間連続して化合物Aを投与する。
好適には、化合物Bを順序の最初に投与し、次いで、任意の休薬日を設け、次いで、化合物Aを投与する。好適には、1〜21日間連続して化合物Bを投与し、次いで、任意の休薬日を設け、次いで、1〜21日間連続して化合物Aを投与する。好適には、3〜21日間連続して化合物Bを投与し、次いで、1〜14日間の休薬日を設け、次いで、3〜21日間連続して化合物Aを投与する。好適には、3〜21日間連続して化合物Bを投与し、次いで、3〜14日間の休薬日を設け、次いで、3〜21日間連続して化合物Aを投与する。好適には、21日間連続して化合物Bを投与し、次いで、任意の休薬日を設け、次いで、14日間連続して化合物Aを投与する。好適には、14日間連続して化合物Bを投与し、次いで、1〜14日間の休薬日を設け、次いで、14日間連続して化合物Aを投与する。好適には、7日間連続して化合物Bを投与し、次いで、3〜10日間の休薬日を設け、次いで、7日間連続して化合物Aを投与する。好適には、3日間連続して化合物Bを投与し、次いで、3〜14日間の休薬日を設け、次いで、7日間連続して化合物Aを投与する。好適には、3日間連続して化合物Bを投与し、次いで、3〜10日間の休薬日を設け、次いで、3日間連続して化合物Aを投与する。
好適には、化合物Aを順序の最初に投与し、次いで、任意の休薬日を設け、次いで、化合物Bを投与する。好適には、1〜21日間連続して化合物Aを投与し、次いで、任意の休薬日を設け、次いで、1〜21日間連続して化合物Bを投与する。好適には、3〜21日間連続して化合物Aを投与し、次いで、1〜14日間の休薬日を設け、次いで、3〜21日間連続して化合物Bを投与する。好適には、3〜21日間連続して化合物Aを投与し、次いで、3〜14日間の休薬日を設け、次いで、3〜21日間連続して化合物Bを投与する。好適には、21日間連続して化合物Aを投与し、次いで、任意の休薬日を設け、次いで、14日間連続して化合物Bを投与する。好適には、14日間連続して化合物Aを投与し、次いで、1〜14日間の休薬日を設け、次いで、14日間連続して化合物Bを投与する。好適には、7日間連続して化合物Aを投与し、次いで、3〜10日間の休薬日を設け、次いで、7日間連続して化合物Bを投与する。好適には、3日間連続して化合物Aを投与し、次いで、3〜14日間の休薬日を設け、次いで、7日間連続して化合物Bを投与する。好適には、3日間連続して化合物ABを投与し、次いで、3〜10日間の休薬日を設け、次いで、3日間連続して化合物Bを投与する。好適には、7日間連続して化合物Aを投与し、次いで、1日間化合物Bを投与する。好適には、6日間連続して化合物Aを投与し、次いで、1日間化合物Bを投与する。好適には、1日間化合物Bを投与し、次いで、7日間連続して化合物Aを投与する。好適には、1日間化合物Bを投与し、次いで、6日間連続して化合物Aを投与する。
「一定期間」の投与及び「連続」投与に続いて反復投薬を行ってもよく、続いて交互投薬プロトコールを行ってもよく、また、前記反復投薬又は交互投薬プロトコールの前に休薬日を設けてもよい。
好適には、本発明に係る組合せの一部として投与される化合物Aの量は、約0.125mg〜約10mgから選択される量である、好適には、前記量は、約0.25mg〜約9mgから選択される、好適には、前記量は、約0.25mg〜約8mgから選択される、好適には、前記量は、約0.5mg〜約8mgから選択される、好適には、前記量は、約0.5mg〜約7mgから選択される、好適には、前記量は、約1mg〜約7mgから選択される、好適には、前記量は、約5mgである。したがって、本発明に係る組合せの一部として投与される化合物Aの量は、約0.125mg〜約10mgから選択される量である。例えば、本発明に係る組合せの一部として投与される化合物Aの量は、0.125mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mgであってよい。好適には、選択された量の化合物Aは、1日2回投与される。好適には、選択された量の化合物Aは、1日1回投与される。好適には、化合物Aの投与は、負荷用量で開始される。好適には、負荷用量は、維持用量の2〜100倍、好適には2〜10倍、好適には2〜5倍、好適には2倍、好適には3倍、好適には4倍、好適には5倍の量である。好適には、負荷用量は、1〜7日間、好適には1〜5日間、好適には1〜3日間、好適には1日間、好適には2日間、好適には3日間投与され、次いで、維持投薬プロトコールが実施される。
好適には、本発明に係る組合せの一部として投与される化合物Bの量は、約5mg〜約500mgから選択される量である、好適には、前記量は、約25mg〜約400mgから選択される、好適には、前記量は、約30mg〜約375mgから選択される、好適には、前記量は、約35mg〜約350mgから選択される、好適には、前記量は、約40mg〜約300mgから選択される、好適には、前記量は、約45mg〜約275mgから選択される、好適には、前記量は、約50mg〜約250mgから選択される、好適には、前記量は、約55mg〜約225mgから選択される、好適には、前記量は、約60mg〜約200mgから選択される、好適には、前記量は、約65mg〜約175mgから選択される、好適には、前記量は、約70mg〜約150mgから選択される、好適には、前記量は、約50mg〜約300mgから選択される、好適には、前記量は、約75mg〜約150mgから選択される、好適には、前記量は、約100mgである。したがって、本発明に係る組合せの一部として投与される化合物Bの量は、約5mg〜約500mgから選択される量である。例えば、本発明に係る組合せの一部として投与される化合物Bの量は、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg又は500mgであってよい。好適には、選択された量の化合物Bは、1日2回投与される。好適には、選択された量の化合物Bは、1日1回投与される。好適には、化合物Aの投与は、負荷用量で開始される。好適には、負荷用量は、維持用量の2〜100倍、好適には2〜10倍、好適には2〜5倍、好適には2倍、好適には3倍、好適には4倍、好適には5倍の量である。好適には、負荷用量は、1〜7日間、好適には1〜5日間、好適には1〜3日間、好適には1日間、好適には2日間、好適には3日間投与され、次いで、維持投薬プロトコールが実施される。
好適には、本発明に係る組合せの一部として投与される化合物Bの量は、約75mg〜約1,000mgから選択される量である、好適には、前記量は、約100mg〜約900mgから選択される、好適には、前記量は、約150mg〜約850mgから選択される、好適には、前記量は、約200mg〜約800mgから選択される、好適には、前記量は、約250mg〜約750mgから選択される、好適には、前記量は、約300mg〜約6000mgから選択される、好適には、前記量は、約450mgである。したがって、本発明に係る組合せの一部として投与される化合物Bの量は、約75mg〜約1,000mgから選択される量である。例えば、本発明に係る組合せの一部として投与される化合物Bの量は、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、825mg、850mg、875mg、900mg、925mg、950mg、975mg又は1,000mgであってよい。
本発明で使用するとき、化合物A及び化合物Bについて指定される全ての量は、1用量当たり遊離又は非塩及び非溶媒和化合物の投与量として示される。
癌治療の他の療法的方法と共に本発明の方法を使用してもよい。
療法で使用するために、治療上有効な量の本発明の組合せは、化学物質原料として投与することが可能であるが、1つ又は複数の医薬組成物として前記組合せを提示することが好ましい。したがって、本発明は、化合物A及び/又は化合物Bと1つ以上の薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を更に提供する。本発明の組合せは、上記の通りである。担体は、製剤の他の成分と適合し、医薬製剤化でき、且つそのレシピエントに対して有害でないという意味で許容可能でなければならない。本発明の別の態様によれば、化合物A及び/又は化合物Bを1つ以上の薬学的に許容できる担体と混合することを含む医薬製剤の調製プロセスも提供される。上述の通り、利用される医薬組合せのこのような要素は、別々の医薬組成物で提示されてもよく、又は1つの医薬製剤に一緒に製剤化されてもよい。
1単位用量当たり所定の量の活性成分を含有する単位用量形態で医薬製剤を提示してもよい。当業者に公知であるように、1用量当たりの活性成分の量は、治療される病態、投与経路、並びに患者の及び年齢、体重、及び病態に依存する。好ましい単位投薬量製剤は、日用量若しくはサブ用量(sub−dose)、又はその適切な割合の活性成分を含有しているものである。更に、薬学分野において周知である任意の方法によってこのような医薬製剤を調製することもできる。
化合物A及び化合物Bは、任意の適切な経路によって投与することができる。適切な経路としては、経口、直腸内、鼻内、局所(頬側及び舌下を含む)、膣内、及び非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、鞘内、及び硬膜外を含む)が挙げられる。好ましい経路は、例えば、組合せのレシピエントの病態、及び治療される癌によって変化し得ることが認識される。また、投与される剤の各々は、同一経路によって投与されても異なる経路によって投与されてもよく、且つ化合物A及び化合物Bは、1つの医薬組成物/製剤に一緒に配合されてもよいことも認識される。好適には、化合物A及び化合物Bは、別々の経口医薬組成物で投与される。
本発明の化合物又は組合せは、カプセル剤、錠剤又は注射可能な調製物等の便利な剤形に組み込まれる。固体又は液剤の医薬担体が使用される。固体の担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水塩、白土、スクロース、滑石、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸が挙げられる。液体の担体としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、生理食塩水及び水が挙げられる。同様に、担体は、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の持続放出材料を単独で又はろうと共に含んでもよい。固体の担体の量は広く変化するが、好ましくは、1投薬量単位当たり約25mg〜約1gである。液体の担体が用いられるとき、調製物は、好適には、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、軟質ゼラチンカプセル剤、アンプル等の無菌注射液、又は水性若しくは非水性の液体懸濁剤の形態である。
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態の経口投与については、活性薬物構成要素は、エタノール、グリセロール、水等の経口で無毒な薬学的に許容できる不活性担体と組合せてもよい。散剤は、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、例えばデンプン又はマンニトール等の可食性炭水化物等の同様に粉砕された医薬担体と混合することによって調製される。また、着香剤、防腐剤、分散剤及び着色剤が存在してもよい。
上述の成分に加えて、製剤が、対象の製剤の種類を考慮して当技術分野において従来用いられている他の剤を含んでもよく、例えば、経口投与に好適な製剤が、着香剤を含んでもよいことを理解すべきである
上述の通り、治療上有効な量の本発明の組合せ(化合物Bと組合せられた化合物A)がヒトに投与される。典型的に、本発明の投与される剤の治療上有効な量は、例えば、被験者の年齢及び体重、治療を必要とする正確な病態、病態の重篤度、製剤の性質、並びに投与経路を含む多くの要因に依存する。最終的に、治療上有効な量は、主治医の裁量による。
公知の手順に従って有効性、有利且つ相乗的な特性について本発明の組合せを試験する。
好適には、一般的に以下の組合せ細胞増殖アッセイに従って、有効性、有利且つ相乗的な特性について本発明の組合せを試験する。10%のFBS及び1%のペニシリン/ストレプトマイシンを添加した各細胞種に適切な培養培地中500細胞/ウェルで384ウェルプレートに細胞をプレーティングし、37℃、5%COで一晩インキュベートする。384ウェルプレートにおいて左から右に化合物Aの希釈液(20の希釈液、化合物を含まないもの、化合物によって1〜20μMから出発して2倍ずつ希釈したものを含む)で細胞を格子状方式(grid manner)で処理し、また、384ウェルプレートにおいて上から下に化合物B(20の希釈液、化合物を含まないもの、化合物によって1〜20μMから出発して2倍ずつ希釈したものを含む)でも処理し、更に72時間上記の通りインキュベートする。場合によっては、化合物を互い違いの方式(staggered manner)で添加し、インキュベーション時間を最高7日間延長してもよい。製造業者のプロトコールに従って、CellTiter−Glo(登録商標)試薬を使用して細胞増殖を測定し、0.5秒間読み取る発光モードに設定されたPerkinElmer EnVision(商標)リーダーでシグナルを読み取る。下記の通りデータを分析する。
t=0値の百分率として結果を表し、化合物濃度に対してプロットする。t=0値を100%に正規化し、化合物の添加時に存在する細胞数を表す。Microsoft ExcelソフトウェアのIDBS XLfitプラグインを使用して濃度に対する細胞の生存率の4−又は6−パラメータ曲線当てはめを用い、細胞増殖の50%の阻害に必要な濃度(gIC50)を求めて、各化合物及び/又は化合物の組合せについての細胞応答を求める。細胞を含有していないウェルから得られた値を減じることによってバックグラウンド補正を行う。各薬物の組合せについて、Chou及びTalalay(1984年)Advances in Enzyme Regulation,22,37−55;並びにBerenbaum,MC(1981年)Adv.Cancer Research,35,269−335に記載されている方法等の公知の方法に従って組合せ指数(CI)、最高の単剤に対する超過(Excess Over Highest Single Agent,EOHSA)、及びBliss超過(Excess Over Bliss,EOBliss)を計算する。
腫瘍細胞株における、化合物A、化合物B、及びこれらの組合せによるインビトロ細胞増殖阻害
方法:
乳癌細胞株の分析
細胞株及び増殖条件
ヒト乳房腫瘍株、BT−474、HCC1419、HCC1937、HCC1954、HCC202、KPL−1、MDA−MB−157、MDA−MB−175−VII、MDA−MB−361、MDA−MB−453、SK−BR−3、SUM225PE、UACC893、及びZR−75−1;肺腫瘍株、CALU−3;並びに黒色腫株CHL−1はATCCから入手した。ヒト乳房腫瘍株JIMT−1は、欧州細胞バンク(European Collection of Cell Cultures(UK))から入手した。ヒト乳房腫瘍株SUM149PT、SUM190PT、及びSUM52PEは、Asterandから入手した。これら株は、10%のウシ胎仔血清(FBS)を含有しているRPMI1640培地中で培養した。Institute of Cancer Research,Surrey,U.Kより供与頂いた頭頸部腫瘍株LICR LON HN5(HN5)は、5%のFBSを含有するダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)で培養し、KPL−4乳房腫瘍細胞株は、紅林淳一博士(川崎医科大学、岡山、日本)より供与頂き、5%のFBSを含有するDMEM中で培養した。JIMT−1は、トラスツズマブ(Herceptin(登録商標))に対して臨床的に抵抗性である患者に由来する株である。BT−474−J4は、選択したBT−474細胞のプールに由来する単一細胞クローンであり、3μMの濃度までラパチニブ中で増殖させた。
細胞増殖阻害アッセイ及び組合せのデータ分析
全ての細胞は、細胞をプレーティングする前に最低72時間培養した。KPL−4及びHN5を1ウェル当たり500細胞で5%のFBSを含有しているDMEMにプレーティングしたことを除いて、1ウェル当り2,000細胞で、すべての細胞について96ウェル組織培養プレート(NUNC 136102)中の10%FBSを含有しているRPMI培地にて細胞をアッセイした。プレーティングの約24時間後、10%FBSを含有しているRPMI培地又は5%FBSを含有しているDMEMにおいて、化合物A対化合物Bの一定モル比1:1で、化合物又は2つの剤の組合せの10、2倍、3倍連続希釈液に細胞を曝露した。3日間化合物の存在下で細胞をインキュベートした。製造業者のプロトコールに従ってCell Titer Glo(登録商標)(Promega)を添加することにより、ATPレベルを求めた。簡潔に述べると、Cell Titer Glo(登録商標)を各プレートに添加し、20分間インキュベートし、次いで、積分時間0.5秒間のSpectraMax Lプレートリーダーで発光シグナルを読み取った。
3日間化合物又は化合物の組合せで処理した後、細胞増殖の阻害を推定し、ビヒクル(DMSO)で処理された細胞とシグナルを比較した。ビヒクル(DMSO)で処理された対照ウェルに対する細胞増殖を計算した。対照細胞の増殖の50%を阻害する化合物の濃度(IC50)を、以下の等式y=(A+(B−A)/(1+(C/x)^D)))(式中、Aは、最小応答(ymin)であり、Bは最大反応(ymax)であり、Cは曲線の変曲点(EC50)であり、Dは、ヒル係数である)によって非線形回帰を用いて補間した。
後方補間されたIC50値、並びにChou及びTalalay(1)によって導かれた互いに排反ではない等式を用いて計算された組合せ指数(CI)を用いて、効力に対する組合せ効果を評価した:
CI=Da/IC50(a)+Db/IC50(b)+(Da×Db)/(IC50(a)×IC50(b))
(式中、IC50(a)は化合物AのIC50であり、IC50(b)は化合物BのIC50であり、Daは、化合物Bと組合せられた化合物Aの細胞増殖の50%を阻害した濃度であり、Dbは、化合物Aと組合せられた化合物Bの細胞増殖の50%を阻害した濃度である)。一般的に、CI値<0.9、0.9〜1.1、又は>1.1は、それぞれ、相乗作用、相加作用、及び拮抗作用を示す。一般的に、CI数が小さいほど、相乗作用の強さが大きい。
Peterson及びNovick(2007年)並びにPeterson(2010年)[(2;3)[Peterson及びNovick,2007年;Peterson,2010年]に詳細に記載されている通り、非線形混合の概念に基づいて、最高の単剤に対する超過(EOHSA)によって応答尺度に対する組合せ効果を定量した。EOHSA値は、組合せの構成要素の投薬量レベルにおいて最も優れた単剤に対する、組合せによって生じる改善の増加(本発明では、「パーセント点」(ppt)の差)と定義される。単剤及び組合せ治療について、固定用量比で細胞を化合物に曝露し、用量−応答曲線を実験データに当てはめ、回帰モデルを使用して分析した。用量−応答曲線に沿った指定されたIC50の総用量レベルでは、EOHSAの統計的推論を行うために用量の組合せ(IC50に対応する)を求めた。より具体的には、用量d1の薬物1及び用量d2の薬物2を含む組合せ薬物実験の場合(すなわち、総用量はd1+d2に等しい)は、組合せの平均応答が、用量d1の薬物1又は用量d2の薬物2に対する平均応答よりも優れている場合、正のEOHSAを有するといわれる。
乳癌細胞株の分析結果を以下の表1及び図1に報告する。
結腸、肺、及び膵臓細胞株の増殖実験
別々の実験において、ヒト結腸癌(n=26)、肺癌(n=15)、及び膵臓癌(n=6)由来の細胞株のパネルを用いて化合物AとBとの組合せ薬物試験を実施した。細胞株は、商業的供給元(ATCC及びDSMZ)から入手した。(20%のウシ胎仔血清で増殖させたCapan−1及びHuP−T4を除いて)2mMのグルタミン、1mMのピルビン酸ナトリウム、及び10%のウシ胎仔血清を添加したRPMI−1640中で細胞株を増殖させ、多湿インキュベータ内で37℃及び5%COにて維持した。384ウェルプレート内で、各細胞株に最適な播種密度にてアッセイを行った。
100%のDMSO中10mMの原液として試験化合物を調製した。DMSOで化合物の更なる希釈を行った。化合物Aは、10希釈点にわたって3倍希釈系列を用いて別々の96ウェルマイクロタイタープレートの列D〜Gにて水平希釈した。化合物Bは、10希釈点にわたって3倍希釈系列を用いて96ウェルマイクロタイタープレートの列B〜Eにて同様に水平希釈した。
等体積を用いて2つの化合物を各薬物プレートから細胞培養培地中で合わせた。これによって、薬物の1:50希釈物が得られた。化合物A及びBの両方を、マージした薬物プレートの列B及びC(化合物B)、並びにF及びG(化合物A)に個々に滴定した。
細胞に添加する前に細胞培養培地において薬物を1:10に希釈した。細胞に薬物を添加することによって、更に薬物が1:2に希釈されて、合計で1:1000に希釈された。
試験化合物の最終濃度範囲は、化合物Aで250〜0.013nMであり、化合物Bでは1000〜0.5nMであった。ポジティブコントロールは、0.1%のDMSO及び細胞を含む培養培地からなっていた。ネガティブコントロールは、0.1%のDMSOを含む培養培地からなっていた。細胞株を37℃、5%CO、湿り空気中で72時間インキュベートした。細胞の増殖は、製造業者のプロトコールに従ってCellTiter Glo(Promega)試薬を用いて測定した。プレートをCellTiter Glo溶液で処理し、Molecular Devices SpectraMax M5プレートリーダーを用いてRLU(相対光単位)について分析する。
データ分析
3つの独立したメトリック(metrics)を用いて化合物B及び化合物Aの増殖阻害に対する組合せの効果について分析した。
4パラメータロジスティック当てはめを用いてgIC50値を計算するためにMicrosoft ExcelにおけるXLfit(IDBS,Inc.)のモデル205において強度値の百分率を用いた。増殖域の中点(gIC50)は、化合物添加時(T=0)における細胞数と、72時間目におけるDMSOで処理された対象細胞の増殖との間の中間に入る。時間0における細胞数(T)を応答曲線の底部の強度値(Ymin)で除して、細胞死の尺度を求める(Ymin/T)。Ymin/Tの値が1未満であることは、より高い値と比べたとき、処理による細胞死を誘導する能力がより強いことを示す。
1.最高の単剤に対する超過(EOHSA)−これは、上記の通り計算した(Borisyら,2003n年;FDA 21 CFR 300.50)。
2.Bliss相乗作用−組合せの相乗作用を求めるために用いられることが多い第2の基準は、Bliss独立性又は「相加性」を超える過剰な阻害を評価することである(Bliss及びMexico,1939年)。このモデルは、以下を用いて独立して2つの化合物の複合応答を推定する:
+E−(E×E
(式中、Eは、化合物Aの効果(又は阻害率)であり、Eは、化合物Bの効果である)。2つの化合物の組合せから得られる効果を、Blissによって予測される相加性と比較し、応答曲線に沿って各用量について相乗作用スコアを求める。
3.組合せ指数(CI)−相乗作用の評価のために従来から用いられている第3の基準は、Chou及びTalalay(1984年)によって導かれた組合せ指数(CI)である。以下の等式は、異なる作用機序で挙動する化合物に用いられるモデルである(互いに排反ではない)。これは、上記の通り計算した。
EOHSA及びBlissによる相乗作用測定では、応答曲線に沿って各用量についてスコアをつける。これらスコアは、どのメトリックを用いて解釈するかによって、最高の剤を超える割合(EOHSA)又はBliss相加性を超える割合を反映する。用量曲線全体にわたるスコアを評価し、両方の反復についての治療濃度域において高スコア(>10)を示す組合せを相乗的であるとみなす。スコアが高いほど、2つの化合物の組合せの効果が高い。組合せ指数については、CIが低いほど、組合せについてより高い相乗作用が見られる。
組合せにおける化合物のうちの1つについて25%の阻害濃度に達しなかった細胞株については、CI値を計算することができず、表4、7、及び10にCIの値を記載していない。
細胞株のサブセットをデュープリケートで分析した(結腸:n=4;肺:n=13;膵臓:n=3)。続く全ての分析では、これら細胞株についてのデータを平均した。
細胞株の突然変異データ
選択された癌の遺伝子に関連する状態について突然変異データを集めた。データ源は、Catalog of Somatic Mutations in Cancer database(COSMIC)の一部として公開されている癌細胞株の突然変異スクリーニングデータである(Bamford S.ら.Br.J.Cancer.2004年.91:355−58)。増殖アッセイにおいて用いられる細胞株の同一性をCOSMICデータベースのものと確実に一致させるために、感受性スクリーニングにおける細胞株とCOSMICにおける細胞株との間で遺伝子型の比較を行った。
具体的には、以下の通りであった:
1.Affymetrix 500K「SNP Chip」(Affymetrix,Inc.,Sunnyvale,CA)及びLMMアルゴリズム(Rabbee及びSpeed,Bioinformatics,2006年.22:7−12)を用いて各細胞株の遺伝子型を計算する。
2.COSMICにおける突然変異プロファイルを有する各細胞株について予め計算された遺伝子型一致に対して各細胞株の遺伝子型一致を同定する。
3 .遺伝子型一致に基づいて各細胞株の突然変異状態を割り当てる。
結果:
乳癌、黒色腫、頭頸部癌、及び肺癌細胞のパネル
マイトジェン活性化タンパク質/ERK−キナーゼ(MEK)阻害剤である化合物A、AKT阻害剤である化合物B、及びこれらの組合せによる細胞の増殖阻害の効果を、ヒト腫瘍細胞株のパネルにおいて決定した。(少なくとも2つの独立した実験から得られた)平均IC50及びIC50における組合せの効果を表1に要約する。MDA−MB−175−VII、BT−474−J4 及びJIMT−1細胞株についての代表的な用量応答曲線を図1に提供する。MDA−MB−453HER2遺伝子増幅(HER2+)株である、PIK3CA_H1047R突然変異を有するKPL−4、UACC893、SUM190PT、HCC1954、及びMDA−MB−453、PIK3CA_E545K突然変異を有するMDA−MB−361、並びに野生型PIK3CAを有するSUM225PE;並びに非HER2+株であるZR−75−1、SUM52PE、及びMDA−MB−175−VIIを含む乳癌細胞株のサブセットは、IC50が1μM未満と単剤化合物Bに対して感受性であった。他方、乳房腫瘍株MDA−MB−175−VII及びSUM149PT;頭頸部株HN5;肺株Calu3;及び黒色腫株CHL−1は、単剤化合物Aに対して感受性であった(IC50<1μM)。しかし、表1に列挙した全ての細胞株は、0.01〜0.76μMという低いIC50値によって示されている通り、化合物Aと化合物Bとの組合せに対してより感受性が高かった。化合物Aと化合物Bとの組合せは、全ての株において8〜39pptというEOHSA値によって示されている通り、最も活性の高い単剤単独よりも強い成長阻害の阻害を示し(表1)、化合物A又は化合物Bのいずれに対しても感受性である株MDA−MB−175−VIIにおいて組合せ指数(CI)0.34と相乗作用を示した(図1−A)。ラパチニブに対する高い抵抗性レベルを示すBT−474親株に由来するBT−474−J4は、BT−474親細胞(IC50>1μM)に比べて単剤としての化合物Bに対して高い感受性を示した(IC50=0.271μM)。化合物Aと化合物Bとの組合せは、25pptというEOHSA値を有するBT−474−J4において細胞増殖阻害の強化という利点を示した(図1−B)。トラスツズマブに進行した患者に由来する細胞株であるJIMT−1は、単剤としての化合物A又は化合物Bのいずれに対しても感受性を示さなかった。化合物Aと化合物Bとを組合せると、EOHSA値27pptとJIMT−1細胞において有益であった(図1−C)。
結腸、肺、及び膵臓細胞株パネル
マイトジェン活性化タンパク質/ERK−キナーゼ(MEK)阻害剤である化合物A、AKT阻害剤である化合物B、及びこれらの組合せによる細胞の増殖阻害の効果を、ヒト結腸(n=26)、肺(n=15)、及び膵臓(n=6)細胞株のパネルにおいて決定した。これら結果の要約を表2及び3に表す。結腸癌では、77%(20/26)が少なくとも1メトリックによって相乗作用を示した。更に、全ての結腸癌細胞株(26/26)が、細胞殺傷の増加を示した(最高単剤を超えるYminの変化によって測定したとき)が、7/26(27%)が>20%の増加を示した。肺株は、最も高い率の相乗作用を有しており、11/15(73%)が少なくとも1メトリックによって相乗作用を示した。合計7/15(47%)の細胞株が>20%の細胞殺傷増加を示した。膵臓細胞株も、高い率の相乗性増殖阻害を示し、4/6(67%)が少なくとも1つの固有メトリックによって相乗作用を示した。同様に、4/6(67%)が最高単剤を超える>20%の細胞殺傷の増加を示した。
Figure 2013505939
MDA−MB−175−VII、BT−474−J4、及びJIMT−1についての細胞増殖阻害−用量応答曲線を以下の図1に示す。
参考文献一覧表
(1)Chou TC,Talalay P.Quantitative analysis of dose−effect relationships:the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors.Adv Enzyme Regul 1984年;22:27−55.
(2)Peterson JJ,Novick SJ.Nonlinear blending: a useful general concept for the assessment of combination drug synergy.J Recept Signal Transduct Res 2007年;27(2−3):125−46.
(3)Peterson J.A Review of Synergy Concepts of Nonlinear Blending and Dose−Reduction Profiles. Frontiers of Bioscience S2,483−503.2010年.
Figure 2013505939
Figure 2013505939
Figure 2013505939
Figure 2013505939
SCIDマウスにおけるヒト膵臓腫瘍異種移植片(HPAC及びCapan2)の増殖に対する化合物A(MEK阻害剤)と組合せられた化合物B(AKT阻害剤)の効果
方法:
メスのSCIDマウスにHPAC又はCapan2腫瘍細胞(突然変異KRAS遺伝子を有するヒト膵臓癌腫)を皮下移植した。腫瘍の体積が約150mmに達したとき、マウスを異なる処理群にブロックランダム化した(n=8マウス/群)。マウスに、1日1回(QD)10又は30mg/kgで、AKT阻害剤である化合物Bを投与した。MEK阻害剤である化合物Aは、1日1回(QD)0.1、0.3、及び1.0mg/kgで単独投与されたか、又はAKT阻害剤と組合せて1日1回0.1及び0.3mg/kgで投与された。マウスを週2回計量し、キャリパーで腫瘍を測定した。腫瘍の体積が1000mm超に達するまで処理を継続した。腫瘍の体積は、以下の式を用いて計算した:腫瘍の体積=(長さ×幅)/2。腫瘍の増殖阻害の割合は、以下の式を用いて腫瘍を測定した各日に計算した:100×[1−(化合物で処理された腫瘍の平均増殖−/ビヒクルで処理された対照腫瘍の平均増殖)]。データは、各群の腫瘍の体積について平均±平均値の標準誤差としてプロットした。
結果:
HPAC腫瘍を有するマウスの化合物Bによる処理は、2つの独立した実験において、10mg/kg群では最低限の阻害(11〜15%)、30mg/kg群では中程度の阻害(31〜40%)を示した。化合物Aによる単独療法では、それぞれ、0.1、0.3、及び1mg/kgで約40、60、及び90%の増殖阻害という、用量依存的なHPAC腫瘍増殖阻害を示した。Capan2異種移植片モデルでは、化合物Bは、10及び30mg/kgの用量の両方で同程度の増殖阻害(27〜30%)を示したが、一方0.1、0.3、及び1.0mg/kgの用量の化合物Aの投与では、それぞれ、70、80、及び104%増殖が阻害された。AKT阻害剤(化合物B)及びMEK阻害剤(化合物A)の両方による併用処理では、HPAC及びCapan2腫瘍異種移植片の両方についてそれぞれの用量でいずれの剤単独に比べても抗腫瘍活性が増加していた(データを表4及び図2に要約する)。
Figure 2013505939
本発明の組合せは上記アッセイにおいて活性であるので、前記組合せは癌の治療において有利な治療的有用性を示す。
好適には、本発明は、以下から選択される癌を治療するか又は重篤度を低下させる方法に関する:脳(神経膠腫)、膠芽腫、星状細胞腫、多形膠芽腫、Bannayan−Zonana症候群、コーデン病、レーミット−デュクロス病、乳房、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣腫、髄芽細胞腫、結腸、頭頸部、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺、
リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄性白血病、赤白血病、
悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、
神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰部癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬側癌(buccal cancer)、口腔癌(cancer of the mouth)、GIST(消化管間質腫瘍)及び睾丸癌。
好適には、本発明は、以下から選択される癌を治療するか又は重篤度を低下させる方法に関する:脳(神経膠腫)、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、Bannayan−Zonana症候群、コーデン病、レーミット−デュクロス病、乳房、結腸、頭頸部、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫及び甲状腺。
好適には、本発明は、卵巣、乳房、膵臓、及び前立腺から選択される癌を治療するか又は重篤度を低下させる方法に関する。
好適には、本発明は、ヒトを含む哺乳類における前癌症候群(pre-cancerous syndromes)を治療するか重篤度を低下させる方法に関し、前記前癌症候群は、頸部上皮内癌、意義未確定の単一クローン性免疫グロブリン血症(MGUS)、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、頸部病変、皮膚のあざ(skin nevi:前黒色腫)、前立腺の上皮内(管内)新生物(PIN)、非浸潤性乳管癌(DCIS)、大腸ポリープ及び重症肝炎又は肝硬変から選択される。
好適には、本発明は、Ras/Rafについて野性型又は突然変異型のいずれかであり且つPI3K/Ptenについて野性型又は突然変異型のいずれかである癌を治療するか又は重篤度を低下させる方法に関する。これは、Ras/Raf及びPI3K/PTENの両方について野性型である患者、Ras/Raf及びPI3K/PTENの両方について突然変異型である患者、Ras/Rafが突然変異型でありPI3K/PTENが野性型である患者、並びにRas/Rafが野性型でありPI3K/PTENが突然変異型である患者を含む。
用語「野性型」は、当技術分野において理解されている通り、遺伝子改変を含まないネイティブな集団で生じるポリペプチド又はポリヌクレオチドの配列を指す。また、当技術分野において理解されている通り、「突然変異型」は、それぞれ野性型のポリペプチド又はポリヌクレオチドで見出される対応するアミノ酸又は核酸と比べて、アミノ酸又は核酸の少なくとも1つが改変されているポリペプチド又はポリヌクレオチドを含む。突然変異型という用語には、最も広く見出される(野性型)核酸鎖と比べて、核酸鎖の配列中に単一塩基対の差異が存在する一塩基多型(SNP)が含まれる。
Ras/Rafについて野性型又は突然変異型のいずれかであり且つPI3K/Ptenについて野性型又は突然変異型のいずれかである癌は、公知の方法によって同定される。
例えば、野性型又は突然変異型のRas/Raf又はPI3K/PTEN腫瘍細胞は、DNA増幅及びシーケンシング技術、それぞれノーザンブロット及びサザンブロットが挙げられるがこれらに限定されないDNA及びRNAの検出技術、並びに/又は様々なバイオチップ及びアレイ技術によって同定することができる。野性型及び突然変異型のポリペプチドは、ELISA、ウエスタンブロット、免疫細胞化学等の免疫診断技術が挙げられるが、これらに限定されない様々な技術によって検出することができる。
本発明は、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミド又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物と、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩とを含む組合せを提供する。
また、本発明は、療法で使用するための、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミド又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物と、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩とを含む組合せを提供する。
また、本発明は、癌の治療において使用するための、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミド又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物と、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩とを含む組合せを提供する。
また、本発明は、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミド又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物と、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩との組合せを含む医薬組成物を提供する。
また、本発明は、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミド又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物と、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩とを含む組合せキットを提供する。
また、本発明は、薬剤の製造における、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミド又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物と、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩とを含む組合せの使用を提供する。
また、本発明は、癌を治療するための薬剤の製造における、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミド又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物と、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩とを含む組合せの使用を提供する。
また、本発明は、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミド又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物と、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩との組合せを、それを必要としている被験体に投与することを含む癌を治療する方法を提供する。
以下の実施例は、例示のみを意図し、いかなる方法であっても本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
実験の詳細
実施例1−カプセル剤組成物
以下の表Iに示される比率の成分を標準的な2部分硬質カプセルに充填することによって、本発明の組合せを投与するための経口剤形を作製する。
Figure 2013505939
実施例2−カプセル剤組成物
以下の表IIに示される比率の成分を標準的な2部分硬質カプセルに充填することによって、本発明の化合物のうちの1つを投与するための経口剤形を作製する。
Figure 2013505939
実施例3−カプセル剤組成物
以下の表IIIに示される比率の成分を標準的な2部分硬質カプセルに充填することによって、本発明の化合物のうちの1つを投与するための経口剤形を作製する。
Figure 2013505939
実施例4−錠剤組成物
以下の表IVに示されるように、スクロース、微結晶性セルロース及び本発明の組合せの化合物を、示されている比率で10%のゼラチン溶液と混合し、果粒化する。濡れた状態の果粒を篩にかけ、乾燥させ、デンプン、滑石及びステアリン酸と混合し、次いで、篩にかけ、錠剤に圧縮する。
Figure 2013505939
実施例5−錠剤組成物
以下の表IVに示されるように、スクロース、微結晶性セルロース及び本発明の組合せの化合物のうちの1つを、示されている比率で10%のゼラチン溶液と混合し、果粒化する。濡れた状態の果粒を篩にかけ、乾燥させ、デンプン、滑石及びステアリン酸と混合し、次いで、篩にかけ、錠剤に圧縮する。
Figure 2013505939
実施例6−錠剤組成物
以下の表VIに示されるように、スクロース、微結晶性セルロース及び本発明の組合せの化合物のうちの1つを、示されている比率で10%のゼラチン溶液と混合し、果粒化する。濡れた状態の果粒を篩にかけ、乾燥させ、デンプン、滑石及びステアリン酸と混合し、次いで、篩にかけ、錠剤に圧縮する。
Figure 2013505939
本発明の好ましい態様を上に例証しているが、本発明は、本明細書に開示される正確な説明に限定されるものではなく、以下の請求項の範囲内で行われるすべての変更に対する権利が保持されると理解するものとする。

Claims (61)

  1. (i)構造(I)の化合物:
    Figure 2013505939
    又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物と、
    (ii)構造(II)の化合物:
    Figure 2013505939
    又はその薬学的に許容できる塩と
    を含む、組合せ。
  2. 構造(I)の化合物が、ジメチルスルホキシド溶媒和物の形態である、請求項1記載の組合せ。
  3. 1つ又は複数の薬学的に許容できる担体と共に、請求項1又は2記載の組合せを含む、組合せキット。
  4. 構造(I)の化合物の量が、0.125mg〜10mgから選択される量であり、構造(II)の化合物の量が、5mg〜500mgから選択される量である、請求項1〜3のいずれか一項記載の組合せ。
  5. 癌又は前癌症候群を治療する1つ又は複数の薬剤の製造における、請求項1から4のいずれか記載の組合せの使用。
  6. ヒトにおける癌を治療する方法であって、治療上有効な量のN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドと、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩との組合せを、それを必要としているヒトにインビボ投与することを含み、
    前記組合せが、一定期間内に投与され、
    前記組合せが、持続時間にわたって投与される、方法。
  7. N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドの量が約0.125mg〜約10mgから選択され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩の量が約10mg〜約300mgから選択される、請求項6記載の方法。
  8. N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドの量が約0.25mg〜約9mgから選択され、前記量が1日当たり1回投与され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩の量が約10mg〜約300mgから選択され、前記量が1日当たり1回投与される、請求項7記載の方法。
  9. N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシド及びN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩が、12時間内の間隔で1〜3日間連続して投与され、次いで、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが3〜7日間連続して投与され、任意で、次いで1サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項8記載の方法。
  10. ヒトにおける、脳(神経膠腫)、膠芽腫、星状細胞腫、多形膠芽腫、Bannayan−Zonana症候群、コーデン病、レーミット−デュクロス病、乳房、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣腫、髄芽細胞腫、結腸、頭頸部、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺、
    リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄性白血病、赤白血病、
    悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、
    神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰部癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬側癌、口腔癌、GIST(消化管間質腫瘍)及び睾丸癌から選択される癌を治療する方法であって、
    治療上有効な量のN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドとN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩との組合せを、それを必要としているヒトにインビボ投与することを含み、
    前記組合せが、一定期間内に投与され、
    前記組合せが、持続時間にわたって投与される、方法。
  11. N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドの量が、約0.125mg〜約10mgから選択され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩の量が、約10mg〜約300mgから選択される、請求項10記載の方法。
  12. N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドの量が約0.25mg〜約9mgから選択され、前記量が1日当たり1回投与され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩の量が約10mg〜約300mgから選択され、前記量が1日当たり1回投与される、請求項11記載の方法。
  13. N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシド及びN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩が、12時間内の間隔で1〜3日間連続して投与され、次いで、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが3〜7日間連続して投与され、任意で、次いで1サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項12記載の方法。
  14. 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項10記載の方法。
  15. 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項11記載の方法。
  16. 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項12記載の方法。
  17. 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項13記載の方法。
  18. ヒトにおける癌を治療する方法であって、前記癌がRas/Rafについて野性型又は突然変異型のいずれかであり、且つPI3K/PTENについて野性型又は突然変異型のいずれかであり、治療上有効な量のN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドとN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩との組合せを、それを必要としているヒトにインビボ投与することを含み、
    前記組合せが、一定期間内に投与され、
    前記組合せが、持続時間にわたって投与される、方法。
  19. N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドの量が、約0.125mg〜約10mgから選択され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩の量が、約10mg〜約300mgから選択される、請求項18記載の方法。
  20. N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドの量が約0.25mg〜約9mgから選択され、前記量が1日当たり1回投与され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩の量が約10mg〜約300mgから選択され、前記量が1日当たり1回投与される、請求項19記載の方法。
  21. N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシド及びN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩が、12時間内の間隔で1〜3日間連続して投与され、次いで、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが3〜7日間連続して投与され、任意で、次いで1サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項20記載の方法。
  22. 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項18記載の方法。
  23. 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項19記載の方法。
  24. 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項20記載の方法。
  25. 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項21記載の方法。
  26. ヒトにおける、脳(神経膠腫)、膠芽腫、星状細胞腫、多形膠芽腫、Bannayan−Zonana症候群、コーデン病、レーミット−デュクロス病、乳房、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣腫、髄芽細胞腫、結腸、頭頸部、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺、
    リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄性白血病、赤白血病、
    悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ性T細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、
    神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰部癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬側癌、口腔癌、GIST(消化管間質腫瘍)及び睾丸癌から選択される癌を治療する方法であって、
    治療上有効な量のN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドとN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩との組合せを、それを必要としているヒトにインビボ投与することを含み、
    前記化合物の組合せが、順次投与される、方法。
  27. N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドの量が約0.125mg〜約10mgから選択され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩の量が約10mg〜約300mgから選択される、請求項26記載の方法。
  28. N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドの量が約0.25mg〜約9mgから選択され、前記量が1日当たり1回投与され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩の量が約10mg〜約300mgから選択され、前記量が1日当たり1回投与される、請求項27記載の方法。
  29. N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩が1〜21日間連続して投与され、次いで、1〜14日間の任意の休薬日が設けられ、次いで、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが1〜21日間投与される、請求項28記載の方法。
  30. 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項26記載の方法。
  31. 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項27記載の方法。
  32. 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項28記載の方法。
  33. 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項29記載の方法。
  34. ヒトにおける癌を治療する方法であって、前記癌が、Ras/Rafについて野性型又は突然変異型のいずれかであり、且つPI3K/PTENについて野性型又は突然変異型のいずれかであり、治療上有効な量のN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドとN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩との組合せを、それを必要としているヒトにインビボ投与することを含み、
    前記化合物の組合せが、順次投与される、方法。
  35. N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドの量が、約0.125mg〜約10mgから選択され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩の量が、約10mg〜約300mgから選択される、請求項34記載の方法。
  36. N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドの量が約1mg〜約9mgから選択され、前記量が1日当たり1回投与され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩の量が約10mg〜約300mgから選択され、前記量が1日当たり1回投与される、請求項35記載の方法。
  37. N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩が1〜21日間連続して投与され、次いで、1〜14日間の休薬日が設けられ、次いで、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが1〜21日間投与される、請求項36記載の方法。
  38. 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項34記載の方法。
  39. 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項35記載の方法。
  40. 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項36記載の方法。
  41. 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項37記載の方法。
  42. N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩が2〜21日間連続して投与され、次いで、3〜10日間の休薬日が設けられ、次いで、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが2〜21日間投与される、請求項37記載の方法。
  43. 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項42記載の方法。
  44. N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩が2〜21日間連続して投与され、次いで、3〜10日間の休薬日が設けられ、次いで、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが2〜21日間投与される、請求項29記載の方法。
  45. 癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項44記載の方法。
  46. N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシド及びN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩が2日間連続して12時間内の間隔で投与され、次いで、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが4〜6日間連続して投与され、任意で、次いで1サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項9記載の方法。
  47. 7日間の期間のうちの2日間はN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシド及びN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩が12時間内の間隔で投与され、前記7日間の期間のうちの他の日はN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが単独で投与され、任意で、次いで、1サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項8記載の方法。
  48. N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシド及びN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩が2日間連続して12時間内の間隔で投与され、次いで、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが4〜6日間連続して投与され、任意で、次いで1サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項13記載の方法。
  49. 7日間の期間のうちの2日間はN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシド及びN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩が12時間内の間隔で投与され、前記7日間の期間のうちの他の日はN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが単独で投与され、任意で、次いで、1サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項12記載の方法。
  50. N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシド及びN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩が2日間連続して12時間内の間隔で投与され、次いで、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが4〜6日間連続して投与され、任意で、次いで1サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項21記載の方法。
  51. 7日間の期間のうちの2日間はN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシド及びN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩が12時間内の間隔で投与され、前記7日間の期間のうちの他の日はN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが単独で投与され、任意で、次いで、1サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項20記載の方法。
  52. N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシド及びN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩が5日間連続して12時間内の間隔で投与され、次いで、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが2日間連続して投与され、任意で、次いで1サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項8記載の方法。
  53. N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシド及びN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩が5日間連続して12時間内の間隔で投与され、次いで、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが2日間連続して投与され、任意で、次いで1サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項12記載の方法。
  54. N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシド及びN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩が5日間連続して12時間内の間隔で投与され、次いで、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが2日間連続して投与され、任意で、次いで1サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項20記載の方法。
  55. ヒトにおける前癌症候群を治療する方法であって、治療上有効な量のN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドとN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩との組合せを、それを必要としているヒトにインビボ投与することを含み、
    前記組合せが、一定期間内に投与され、
    前記組合せが、持続時間にわたって投与される、方法。
  56. 前癌症候群が、頸部上皮内癌、意義未確定の単一クローン性免疫グロブリン血症(MGUS)、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、頸部病変、皮膚のあざ(前黒色腫)、前立腺の上皮内(管内)新生物(PIN)、非浸潤性乳管癌(DCIS)、大腸ポリープ及び重症肝炎又は肝硬変から選択される、請求項56記載の方法。
  57. 14日間の期間のうちの5日間はN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシド及びN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩が12時間内の間隔で投与され、前記14日間の期間のうちの他の日はN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが単独で投与され、任意で、次いで、1サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項20記載の方法。
  58. 7日間の期間のうちの2日間はN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシド及びN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩が12時間内の間隔で投与され、前記7日間の期間のうちの他の日はN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩が単独で投与され、任意で、次いで、1サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項20記載の方法。
  59. 14日間の期間のうちの5日間はN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシド及びN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩が12時間内の間隔で投与され、前記14日間の期間のうちの他の日はN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩が単独で投与され、任意で、次いで、1サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項20記載の方法。
  60. 化合物N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが先ず1〜3日間負荷用量で投与され、次いで、前記化合物の維持用量が投与される、請求項20記載の方法。
  61. 化合物N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩が先ず1〜3日間負荷用量で投与され、次いで、前記化合物の維持用量が投与される、請求項20記載の方法。
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