CN113518621A - 按顺序使用卡奎替尼(安罗替尼)和标准化学疗法或免疫疗法的组合以治疗癌症 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于治疗癌症的化学联合治疗方案。更具体地,本发明涉及一种新型化学联合治疗方案,所述方案涉及化合物AL3818(安罗替尼(anlotinib)、卡奎替尼(catequentinib))或其药学上可接受的盐与标准铂类化学治疗剂和其它化学治疗剂或免疫治疗剂的联合。这些药剂的联合应该能够提供比单独使用任何药剂更高的疗效。
Description
本申请要求于2019年3月7日提交的美国临时申请62/815,266和于2019年7月19日提交的美国临时申请62/876,181的权益。
技术领域
本发明涉及一种用于治疗癌症的化学联合治疗方案。更具体地,本发明涉及一种新型化学联合治疗方案,所述方案涉及化合物AL3818(安罗替尼(anlotinib)、卡奎替尼(catequentinib))或其药学上可接受的盐与标准铂类化学治疗剂和其它化学治疗剂或免疫治疗剂的联合。这些药剂的联合应该能够提供比单独使用任何药剂更高的疗效。
背景技术
目前,癌症通常通过一种方法或多种方法联合治疗,所述方法包括手术、放射疗法、化学疗法和免疫疗法。在过去的几十年里,观察到化学疗法的快速进步,这可以为降低癌症死亡率提供更多的可能性。近年来,免疫疗法在癌症治疗方面也取得了巨大进步。
紫杉醇(paclitaxel)是用于治疗多种类型的癌症的众所周知的化学治疗药物。紫杉醇的作用机制是紫杉醇可以稳定细胞中的微管聚合物并且防止其分解。这种功能可以阻断癌细胞的有丝分裂过程。
卡铂(carboplatin)和顺铂(cisplatin)两者均是用于治疗各种类型的癌症的传统的铂类化学治疗剂。它们的作用机制是铂类药物能够在细胞中形成DNA分子的内部或相互连接。这种操作可以修饰DNA结构并且抑制其合成,尤其是在癌细胞中。
蛋白质酪氨酸激酶(PTKs)是催化蛋白质中酪氨酸残基磷酸化的一系列酶。所述PTKs在从细胞外信号通过膜到细胞质并且甚至细胞核的细胞信号转导级联中发挥重要作用。根据细胞外结构域的不同结构,所述PTKs可以分类为表皮生长因子受体(EGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)等。大量研究表明,正常细胞通常显示PTKs没有活性或活性很低,而许多癌细胞的特点是PTKs过度表达。显然,PTKs的异常的过度活跃与肿瘤细胞的生长和血管生成密切相关。为此,中断或阻断PTKs的活性可以显著抑制肿瘤细胞的生长。因此,寻求具有更高疗效和安全性的PTK抑制剂已经成为设计和开发潜在的新型抗癌药物的重要目标。
AL3818(安罗替尼,INN:卡奎替尼)是一种新型的多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂。研究结果表明,化合物AL3818可以抑制如血管内皮生长因子受体(VEGFR1、VEGFR2/KDR和VEGFR3)等酪氨酸激酶的活性。AL3818还被证明是成纤维细胞生长因子受体(FGFR1、FGFR2和FGFR3)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR-α)并且甚至也是干细胞因子受体(c-KIT)的强抑制剂。这种强大的组合抑制能力使AL3818(安罗替尼)成为多靶点激酶抑制剂的良好候选化合物,其有可能比任何其它已获批准或仍在开发的竞争产品表出更高的疗效和更低的毒性(参见Shen等人《血液学与肿瘤学杂志(Journal of Hematology&Oncology)》2018 11:120)。
美国专利8148532公开了化合物AL3818,并且美国专利20190002435公开了一种将化学治疗剂与AL3818联合显示出协同抗肿瘤作用的小鼠模型。
本发明描述了一种联合治疗方案,所述方案基于标准铂类化学疗法(或免疫疗法)和化合物AL3818或其药学上可接受的盐的顺序给药。这种行为是试图使用化合物AL3818或其药学上可接受的盐来抑制蛋白质酪氨酸激酶(PTKs)的活性,从而抑制与肿瘤的发展、侵袭和转移密切相关的血管生成。
发明内容
本发明提供了一种在有需要的受试者中治疗癌症的方案方法,所述方法包括:在重复的周期中,标准铂类化学治疗剂和另一种化学治疗剂;或单独地,所述化学治疗剂中的每一种;或免疫治疗剂;与AL3818或其药学上可接受的盐的联合,其中任选地给予AL3818或其药学上可接受的盐的单药进行维持治疗。
更具体地,本发明提供了一种用于治疗人类癌症的化疗或免疫联合治疗方案。
因此,这种化疗或免疫联合治疗方案是向有需要的受试者给药化学治疗剂或免疫治疗剂以及一种酪氨酸激酶抑制剂。
在一些实施方案中,所述化学治疗剂或免疫治疗剂和酪氨酸激酶抑制剂按顺序周期性地给药。
所述化学治疗剂或免疫治疗剂的一个给药周期可以在2到6周的范围内(例如3周、4周、5周和6周)。在所提出的化学联合治疗方案中,所述化学治疗剂或免疫治疗剂以3周为一个周期(21天为一个周期)每个周期一次或4周为一个周期(28天为一个周期)每个周期一次或两次定期地给药。在所提出的联合治疗方案中,所述化学治疗剂或免疫治疗剂优选地以3周为一个周期(21天为一个周期)每个周期一次给药。
酪氨酸激酶抑制剂的给药周期可以在1到4周的范围内。在所提出的化学联合治疗方案中,所述酪氨酸激酶抑制剂优选地以3周为一个周期(21天为一个周期)定期地给药。
所述的21天周期包括给药期和停药期。在21天周期的第一天(第1天)向所述受试者给予所述化学治疗或免疫治疗剂。所述酪氨酸激酶抑制剂从第1天到第21天每天给药一次或两次。优选地,从第1天到第14天或第8天到第21天,每天一次向所述受试者给予所述酪氨酸激酶抑制剂,持续两周,以具有7天(第15天到第21天或第1天到第7天)的停药期。因此,所述给药方案的特征在于初始给予所述化学治疗剂或免疫治疗剂或2到3种药剂的联合、2周的酪氨酸激酶抑制剂给药期和7天的酪氨酸激酶抑制剂停药期。给药过程重复并且遵循相同的方案。
在一些实施方案中,所述的周期性化学联合治疗方案包括至少1到10个周期的一种或多种化学治疗剂或免疫治疗剂,优选地1到6个周期的一种或多种化学治疗剂或免疫治疗剂。在完成1到10个周期的化学联合治疗后,可以在不利用一种或多种化学治疗剂或免疫治疗剂的情况下单独给予酪氨酸激酶抑制剂以进行可以使用1到2年,优选地0.5到1年的维持治疗。
在一些实施方案中,所述的周期性化学联合治疗方案包括一种或多种化学治疗剂或免疫治疗剂与所述酪氨酸激酶抑制剂的持续治疗,直到患者无法耐受或疾病进展。
所述酪氨酸激酶抑制剂为AL3818或其药学上可接受的盐,或其结晶,其可以(但不限于)在化疗或免疫联合治疗期间以等于或低于每天12mg并且在维持治疗期间以等于或低于每天16mg进行给药。优选地在化疗或免疫联合治疗期间每天8mg;并且在维持治疗期间每天8mg、10mg或12mg。在一些特殊情况下,化合物AL3818或其药学上可接受的盐的剂量强度可能在16mg时是可接受的。
这里描述的剂量是根据游离碱的形式计算的。
在一个具体实施方案中,所述化学治疗剂是标准化学治疗剂,包括吉西他滨(gemcitabine)、卡铂、顺铂、紫杉醇或卡铂+紫杉醇和顺铂+紫杉醇。
所描述的化疗或免疫联合治疗方案可以用于治疗肿瘤,包括但不限于卵巢癌、子宫内膜癌或宫颈癌。
在卵巢癌或子宫内膜癌的实施方案中,所述化学治疗剂为紫杉醇和卡铂。在宫颈癌的实施方案中,所述化学治疗剂是紫杉醇和顺铂。在铂抗性卵巢癌的实施方案中,所述化学治疗剂选自紫杉醇(每周一次)、聚乙二醇化脂质体阿霉素(pegylated liposomaldoxorubicin,PLD)和拓扑替康(topotecan)。
在所述的化学联合治疗方案中,所述酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)、苹果酸舒尼替尼(sunitinib malate)、盐酸埃罗替尼(erlotinib hydrochloride)、达沙替尼(dasatinib)、甲磺酸拉帕替尼(lapatinibmesylate)、尼罗替尼(nilotinib)、吉非替尼(gefitinib)和盐酸埃克替尼(icotinibhydrochloride)。在一个具体实施方案中,所述酪氨酸激酶抑制剂是化合物AL3818(安罗替尼)。
在一些实施方案中,化合物AL3818的日剂量为按游离碱含量计算的6mg到16mg。在更具体的实施方案中,化合物AL3818的日剂量选自6mg、8mg、10mg、12mg、14mg和16mg。化合物AL3818在化学联合治疗阶段的优选日剂量为8mg。化合物AL3818在单药维持治疗阶段的优选日剂量可以选自8mg、10mg和12mg,其遵循两周用药和一周停药的模式。在一些特殊情形下,化合物AL3818或其药学上可接受的盐在16mg的剂量下可以是可忍受的。
本发明的一个或多个实施例的细节在图1中描述。本发明的其它必要目的和特征将从说明书和权利要求中显而易见。
具体实施方式
化合物AL3818
本发明提供了一种用于治疗癌症的治疗方案,所述治疗方案涉及向患者给予每日剂量的化合物AL3818(安罗替尼,INN:卡奎替尼)。
AL3818(安罗替尼)的化学名称为(1-[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺,其化学结构如下:
化合物AL3818(安罗替尼)可以以游离碱的形式给予患者。所述化合物也可以以盐、水合物和前药(将在体内转化为游离碱形式)的形式给药。在这个描述的实施例中,AL3818以药学上可接受的盐的形式给药。
所述“药学上可接受的盐”的概念包括但不限于由无机酸形成的酸加成盐,所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等;或由有机酸形成的酸加成盐,所述有机酸如1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟基乙磺酸、2-酮戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸(L)、天冬氨酸(L)、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸(+)、樟脑-10-磺酸(+)、羊蜡酸(癸酸)、羊油酸(己酸)、羊脂酸(辛酸)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸(D)、葡糖酸(D)、葡糖醛酸(D)、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸(DL)、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸(-L)、丙二酸、扁桃酸(DL)、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸(-L)、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸(+L)、硫氰酸、甲苯磺酸(p)、十一碳烯酸等(参见P.H.Stahl和C.G.Wermuth编辑,《药用盐手册:性质、选择和使用(Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use)》,魏因海姆/苏黎世威利出版社(Weinheim/ZurichrWiley-VCH/VHCA),2002)。
化合物AL3818的优选的药学上可接受的盐是盐酸盐。在一具体实施方案中,化合物AL3818(安罗替尼)以二盐酸盐的形式给药。化合物AL3818的另一种优选的药学上可接受的盐是马来酸盐。在一具体实施方案中,化合物AL3818以二马来酸盐的形式给药。化合物AL3818(安罗替尼)或其药学上可接受的盐可以通过多种给药途径向患者给药,并且这些途径包括但不限于:口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、经颊、鼻内、通过吸入、阴道、眼内、通过局部给药、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内或鞘内。在一具体实施方案中,通过口服进行给药。
适合口服给药的化合物AL3818(安罗替尼)或其药学上可接受的盐的药物组合物包括但不限于片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、滴丸剂、糊剂、粉末剂和酊剂。其中片剂和胶囊剂是优选的药物组合物。在一实施方案中,胶囊剂是更优选的药物组合物。
本发明提供了一种用于治疗癌症的治疗方案,所述方案包括向患者给予每日口服剂量为6到16mg的化合物AL3818(安罗替尼)或其药学上可接受的盐。在一实施方案中,化合物AL3818(安罗替尼)以药学上可接受的盐的形式向患者给药。在另一实施方案中,化合物AL3818(安罗替尼)以二盐酸盐的形式向患者给药。在又一实施方案中,化合物AL3818(安罗替尼)以胶囊剂中的二盐酸盐的形式向患者给药。化合物AL3818二盐酸盐的每日口服剂量包括但不限于按游离碱含量计算的6mg、8mg、10mg、12mg、14mg和16mg。化合物AL3818的另一种优选的药学上可接受的盐是马来酸盐。化合物AL3818的马来酸盐在有或没有药物赋形剂的情况下向患者给药。优选地使用制备胶囊剂的药物赋形剂。
“患者”是指哺乳动物,优选地是人。
21天周期
为满足现有的需要,本发明提供了一种用于治疗癌症的化学联合治疗方案,所述方案包括向患者间隔和顺序给予化合物AL3818(安罗替尼)或其药学上可接受的盐与标准铂类化学疗法或免疫疗法的联合。
在标准化学疗法或免疫疗法中,优选地选择21天作为一个治疗周期。所述的化学联合治疗方案利用了21天周期的优势,并且在停歇时段中向患者间隔地给予化合物AL3818(安罗替尼)或其药学上可接受的盐。
作为一种新型的多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂,化合物AL3818或其药学上可接受的盐可以抑制癌细胞中蛋白质酪氨酸激酶(PTKs)的异常高活性。这种作用可以抑制转移性癌的血管生成过程,从而在标准化学疗法或免疫疗法的无治疗时段中抑制肿瘤的发展、侵袭和转移。
实例1:在妇科肿瘤受试者中进行的AL3818二盐酸1期化疗联合给药剂量递减试验
1期试验被设计成确定研究的第2部分(2a期)的2期推荐剂量(RP2D)。除此之外,这个试验还被设计成通过对剂量限制性毒性(DLT)事件的评估,研究在受试者中向标准铂类化学疗法(卡铂和紫杉醇)中添加口服AL3818二盐酸的安全性和耐受性。
这个试验中的受试者是患有复发性或晚期子宫内膜癌、卵巢癌和宫颈癌的女性。
在所述的化学联合治疗方案中,在21天周期的第一天,向受试者静脉内给予标准铂类化学治疗剂。在子宫内膜癌或卵巢癌或宫颈癌的实施方案中,选择紫杉醇(在3小时内以175mg/m2输注)和卡铂(根据当地标准在大约30分钟内AUC 5/6)作为化学治疗剂。在宫颈癌的实施方案中,可以使用顺铂(推荐剂量为75mg/m2)代替卡铂。每周一次的紫杉醇被用作铂抗性卵巢癌受试者的SOC(护理标准)治疗。每位受试者接受1到6个周期的化学疗法。
总体而言,在所述的化学联合治疗方案中,化合物AL3818二盐酸胶囊剂以每个周期14天用药和7天停药的模式向受试者口服给药。在第1天进行静脉内(IV)化学疗法之后,第2天到第7天为无治疗时段。从第二周的第一天(第8天)开始,每天一次向受试者口服给予化合物AL3818(安罗替尼)二盐酸胶囊剂,持续两周,直至第一个21天周期(第8天到第21天)结束。
从第22天(C2D1)(CXDY是第X个周期第Y天的缩写,例如,C2D1表示第2个周期第1天)起,新的周期开始,向受试者给予紫杉醇和卡铂(或针对宫颈癌的顺铂)并且第23天到第28天(C2D2-C2D7)再次是无治疗时段。
第一个21天周期加7天(C1D1-C2D8或第1天到第28天)在这个方案中至关重要,并且其被称为初级安全性评估时段。推荐的2期剂量(RP2D)是通过根据该时间段中受试者的剂量限制性毒性(DLT)事件的标准进行评估获得的。
对于通过初级安全性评估时段的受试者,这个评估时段可以延长到第二个周期结束。从第29天(C2D9)起,再次向受试者口服给予化合物AL3818二盐酸(安罗替尼)胶囊剂,持续两周,直到第42天(C2D21)。在第3个周期(C3D1)开始之后,受试者可以选择继续化学疗法加AL3818,持续多达6个周期,然后继续AL3818二盐酸单一疗法作为维持治疗总共多达12个月。在整个研究的任何时间,都需要进行调查,看看是否示出了临床益处,没有疾病进展,以及药物给药后的耐受性。
在本实施例中,如果发生任何严重的剂量限制性毒性(DLT)事件或其它严重的副作用,根据严重水平,受试者可能需要停止治疗、减少药物剂量或换用其它药物。
本研究共招募九名受试者,并且化合物AL3818二盐酸剂量强度选自12mg、10mg、8mg(按游离碱形式计算)。因此,相应地将三名受试者分配到每个组中。
在第一组(12mgAL3818二盐酸)中,三名受试者中有两名在初级安全性评估时段期间观察到剂量限制性毒性(DLT)事件。因此,其中一名受试者不得不永久退出这个研究,另一名受试者选择将剂量降低到10mg并且继续进行另外两个周期治疗。由于无法耐受的化学疗法副作用,唯一没有面临剂量限制性毒性(DLT)事件的受试者也选择在C3D1时将化合物AL3818的剂量降低到10mg。
在第二组(10mgAL3818二盐酸)中,其中一名受试者在第一个周期(C1D16)中接受紫杉醇化学疗法和8剂量的AL3818之后面临剂量限制性毒性(DLT)事件,对这名受试者的研究被永久中止。本组中的另外两名受试者成功通过了初级安全性评估时段,但示出了一些不严重的副作用(不符合DLT事件标准)。由于这个原因,这两名受试者的AL3818剂量减少到8mg,使得研究可以继续进行。
在第三组(8mg AL3818)中,没有受试者面临严重的限制性毒性(DLT)事件。所有受试者均顺利通过了初级安全性评估时段,并且可以继续用这个化学联合治疗方案进行治疗。
从上文提到的结果可以得出的结论是,在21天周期中(治疗14天,停药7天),化合物AL3818二盐酸当与如紫杉醇和卡铂(或宫颈癌实施例中的顺铂)等化学治疗剂的给药联合给药时的安全日剂量为8mg。因此,应当决定的是,该化学联合治疗方案的2期推荐剂量(RP2D)为8mg。对于铂抗性卵巢癌受试者,还建议将8mg方案与每周一次紫杉醇SOC治疗相结合。
当12mg AL3818与铂类化学疗法一起给药时,其日剂量过高。然而,经过6个完整的化疗联合治疗周期之后,这个剂量在作为一种单药维持治疗可能会变得可接受。
参与研究的总共九名受试者(9/9,100%)报告了治疗中出现的不良事件(TEAE)。所有受试者均接受至少一个剂量的AL3818。最常见的TEAE是恶心(9.62%)、呕吐(5.77%)、腹泻(4.81%)、疲劳(4.81%)、脱发(2.91%)、腹痛(2.88%)、高血压(2.88%)、头晕(2.88%)、尿路感染(2.88%)和全身无力(2.88%)。发生频率大于1%的其它TEAE包含胸痛(1.92%)、脱水(1.92%)、肺栓塞(1.92%)、喉咙痛(1.92%)和血小板减少症(1.94%)。
这种化学联合治疗的疗效总结在下表中。在所述研究中,所有受试者口服接受至少一个剂量的AL3818二盐酸。除了三名受试者由于严重不良事件(SAE)而永久退出这个研究外,其它六名受试者的最佳疗效为疾病稳定(SD)(1/6,16.7%)、部分缓解(PR)(4/6,66.6%)到完全缓解(CR)(1/6,16.7%)。
表1:AL3818与标准铂类化学疗法的1期疗效。
受试者编号 | 癌症 | AL3818的日剂量 | 最佳疗效 |
001 | 卵巢癌 | 12mg | NE/SAE |
002 | 卵巢癌 | 12mg | PR |
003 | 宫颈癌 | 12mg | NE/SAE |
004 | 子宮内膜癌 | 10mg | PR |
006 | 卵巢癌 | 10mg | CR |
008 | 卵巢癌 | 10mg | NE/SAE |
010 | 子宮内膜癌 | 8mg | PR |
011 | 子宮内膜癌 | 8mg | PR |
012 | 卵巢癌 | 8mg | SD |
1.化合物AL3818的日剂量是向受试者给药的初始剂量,如果观察到严重的副作用,可酌情减量。
2.最佳疗效表示整个治疗期间最有利的结果,不考虑之后可能的疾病进展(PD)。
实例2:1期中的代表性受试者004
于2016年6月17日入组的患有子宫内膜癌的受试者004每天一次口服给予8mgAL3818二盐酸,以21天为一周期(在一周期中,第8天到第21天治疗14天,并且第1天到第7天停止治疗7天),并且在第1天联合标准紫杉醇和卡铂化学疗法。在第三个周期将剂量减到8mg,并且在随后的周期中使用类似的上述治疗方案。单药维持治疗的剂量为8mg,每天一次,21天为一周期(治疗14天,并且停止治疗7天)。受试者于2018年3月14日开始停止治疗,并且治疗的最佳疗效是PR。
实例3:1期中的代表性受试者010
于2016年12月5日入组的患有子宫内膜癌的受试者010每天一次口服给予8mgAL3818二盐酸,,以21天为一周期(在一周期中,第8天到第21天治疗14天,并且第1天到第7天停止治疗7天),并且在第1天联合标准紫杉醇和卡铂化学疗法。在随后的周期中使用了类似的上述治疗方案。单药维持治疗的剂量为8mg,每天一次,21天为一周期(治疗14天,并且停止治疗7天)。受试者于2017年6月29日开始停止治疗(无法耐受),并且治疗的最佳疗效是PR。
实例4:1期中的代表性受试者011
于2016年12月6日入组的患有子宫内膜癌的受试者011每天一次口服给予8mgAL3818二盐酸,以21天为一周期(在一周期中,第8天到第21天治疗14天,并且第1天到第7天停止治疗7天),并且在第1天联合标准紫杉醇和卡铂化学疗法。在随后的周期中使用了类似的上述治疗方案。单药维持治疗的剂量为8mg,每天一次,21天为一周期(治疗14天,并且停止治疗7天)。受试者于2017年9月13日开始停止治疗,并且治疗的最佳疗效是PR。
实例5:1期中的代表性受试者002
于2016年3月11日入组的患有卵巢癌的受试者002每天一次口服给予12mgAL3818二盐酸,以21天为一周期(在一周期中,第8天到第21天治疗14天,并且第1天到第7天停止治疗7天),并且在第1天联合标准紫杉醇和卡铂化学疗法。在第三个周期处将剂量减少到8mg,并且在随后的周期中已经使用了类似的上述治疗方案。单药维持治疗的剂量为12mg,每天一次,21天为一周期(治疗14天,并且停止治疗7天)。受试者无法耐受并且于2016年9月6日停止治疗,并且该治疗的最佳疗效是PR。
实例6:1期中的代表性受试者012
于2016年12月13日入组的患有卵巢癌的受试者012每天一次口服给予8mgAL3818二盐酸,以21天为一周期(在一周期中,第8天到第21天治疗14天,并且第1天到第7天停止治疗7天),并且在第1天联合标准紫杉醇和卡铂化学疗法。在随后的周期中使用了类似的上述治疗方案。单药维持治疗的剂量为8mg,每天一次,21天为一周期(治疗14天,并且停止治疗7天)。受试者于2017年4月3日开始停止治疗,并且治疗的最佳疗效是SD。
实例7:在妇科肿瘤受试者中进行的AL3818二盐酸联合化疗2a期初始疗效评估试验
1期于2017年第1季度在一个研究地点完成,以确定2期推荐剂量(RP2D)。RP2D被确定为AL3818二盐酸8mg,在21天周期(治疗14天,停止治疗7天)中的第8天到第21天每天口服一次,其中在周期的第1天进行铂类化学疗法。
2a期目前正在美国的四个研究中心进行。第一名受试者于2017年4月入组。截至2018年12月,已入组48名患有复发或转移性子宫内膜癌、卵巢癌和宫颈癌的受试者。24名受试者仍在进行治疗,24名受试者已中止治疗。已经入组21名子宫内膜癌受试者,其中9名受试者中止治疗。8名受试者由于疾病进展而中止,1名受试者由于毒性而中止。12名受试者仍在进行治疗。
组合1期和2a期受试者,患有子宫内膜癌的24名受试者已被纳入研究AL3818-US-002中。截至2018年12月,19名受试者具有可评估的应答。有8名受试者参加了研究的2a期中作为一线治疗。客观缓解率(ORR)为62.5%(5/8),并且疾病控制率(DCR)为75%(6/8)。有5个受试者的最佳疗效为部分缓解(PR)。
十一名受试者招募进了研究的第1期和第2a期,作为二线和另外线治疗。客观应答率(ORR)为54.5%(6/11),并且疾病控制率(DCR)为82%(9/11)。有一个完全应答(CR)和五个部分应答(PR)作为最佳疗效。
最常见的TEAE是腹痛(占所有TEAE的4.20%)、脱发(1.3%)、贫血(1.8%)、关节痛(1.6%)、虚弱(2.2%)、背痛(1.5%)、便秘(2.7%)、食欲下降(2.7%)、腹泻(6.3%)、呼吸困难(1%)、鼻衄(3%)、疲劳(4.5%)、肠胃气胀(1.5%)、头痛(3.2%)、高血压(3.3%)、低钾血症(1.3%)、低镁血症(1%)、失眠(1.3%)、恶心(4.7%)、周围神经病变(2%)、中性粒细胞减少(2%)、中性粒细胞计数减少(1%)、四肢疼痛(1.7%)、发热(1.2%)、血小板减少(1.7%)、尿路感染(1.3%)、呕吐(2.8%)和体重下降(1%)。
所有疗效结果列于表2和表3中。
表2:AL3818联合标准铂类化疗对子宫内膜癌受试者的2a期疗效(2018年12月)。
表3:AL3818联合标准铂类化疗对卵巢癌受试者的2a期疗效。(2018年12月)
受试者编号 | 最佳疗效(降低%) | 先前的线 |
014 | SD | 1 |
018 | NE(没有被治疗) | |
023 | NE(没有被治疗) | |
024 | SD | 1 |
030 | PD | 1 |
032(PtR) | PR | 1 |
033 | NE/无法耐受 | |
034 | 研究者决策 | 3 |
036(PtR) | PR | 1 |
038 | PR | 1 |
043(PtR) | SD | 6 |
044 | SD | 3 |
045 | PR | 5 |
053(PtR) | SD | 3 |
055(PtR) | NE/无法耐受 |
PtR:铂抗性
实例8:2a期的代表性受试者015
于2017年4月9日入组的患有子宫内膜癌的受试者015每天一次口服给予8mgAL3818二盐酸,以21天为一周期(在一周期中,第8天到第21天治疗14天,并且第1天到第7天停止治疗7天),并且在第1天联合标准紫杉醇和卡铂化学疗法。在随后的周期中使用了类似的上述治疗方案。单药维持治疗的剂量为8mg,每天一次,21天为一周期(治疗14天,并且停止治疗7天)。受试者于2017年11月3日开始停止治疗,并且治疗的最佳疗效是PR。
实例9:2a期的代表性受试者017
于2017年4月24日入组的患有子宫内膜癌的受试者017每天一次口服给予8mgAL3818二盐酸,以21天为一周期(在一周期中,第8天到第21天治疗14天,并且第1天到第7天停止治疗7天),并且在第1天联合标准紫杉醇和卡铂化学疗法。在随后的周期中使用了类似的上述治疗方案。单药维持治疗的剂量为8mg,每天一次,21天为一周期(治疗14天,并且停止治疗7天)。受试者于2018年8月1日开始停止治疗,并且治疗的最佳疗效是SD。
实例10:2a期的代表性受试者026
于2017年7月12日入组的患有子宫内膜癌的受试者026每天一次口服给予8mgAL3818二盐酸,以21天为一周期(在一周期中,第8天到第21天治疗14天,并且第1天到第7天停止治疗7天),并且在第1天联合标准紫杉醇和卡铂化学疗法。在随后的周期中使用了类似的上述治疗方案。单药维持治疗的剂量为8mg,每天一次,21天为一周期(治疗14天,并且停止治疗7天)。受试者于2018年3月19日开始停止治疗,并且治疗的最佳疗效是SD。
实例11:2a期的代表性受试者037
于2017年10月19日入组的患有子宫内膜癌的受试者037每天一次口服给予8mgAL3818二盐酸,以21天为一周期(在一周期中,第8天到第21天治疗14天,并且第1天到第7天停止治疗7天),并且在第1天联合标准紫杉醇和卡铂化学疗法。在随后的周期中使用了类似的上述治疗方案。单药维持治疗的剂量为8mg,每天一次,21天为一周期(治疗14天,并且停止治疗7天)。受试者于2018年7月16日开始停止治疗,并且治疗的最佳疗效是SD。
实例12:2a期的代表性受试者038
于2017年10月29日入组的患有子宫内膜癌的受试者038每天一次口服给予8mgAL3818二盐酸,以21天为一周期(在一周期中,第8天到第21天治疗14天,并且第1天到第7天停止治疗7天),并且在第1天联合标准紫杉醇和卡铂化学疗法。在随后的周期中使用了类似的上述治疗方案。单药维持治疗的剂量为8mg,每天一次,21天为一周期(治疗14天,并且停止治疗7天)。受试者于2018年7月9日开始停止治疗,并且治疗的最佳疗效是CR。
实例13:2a期的代表性受试者046
于2018年3月16日入组的患有子宫内膜癌的受试者046每天一次口服给予8mgAL3818二盐酸,以21天为一周期(在一周期中,第8天到第21天治疗14天,并且第1天到第7天停止治疗7天),并且在第1天联合标准紫杉醇和卡铂化学疗法。在随后的周期中使用了类似的上述治疗方案。单药维持治疗的剂量为8mg,每天一次,21天为一周期(治疗14天,并且停止治疗7天)。受试者于2018年9月9日开始停止治疗,并且治疗的最佳疗效是PR。
实例14:2a期的代表性受试者024
于2017年8月14日入组的患有卵巢癌的受试者024每天一次口服给予8mgAL3818二盐酸,以21天为一周期(在一周期中,第8天到第21天治疗14天,并且第1天到第7天停止治疗7天),并且在第1天联合标准紫杉醇和卡铂化学疗法。在随后的周期中使用了类似的上述治疗方案。单药维持治疗的剂量为8mg,每天一次,21天为一周期(治疗14天,并且停止治疗7天)。受试者于2018年2月27日开始停止治疗,并且治疗的最佳疗效是SD。
实例15:按顺序使用AL3818与免疫治疗剂的联合疗法
基于本发明人使用AL3818游离碱、其HCl盐(单-或双-)、其双马来酸盐和其琥珀酸盐的研究经验,在临床联合作用中预期如下,其与免疫治疗剂联合,所述免疫治疗剂选自PD-1或PD-L1、SLAM7、溶瘤病毒疗法、双特异性T细胞接合剂(BiTE)和基于嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法的药物,如纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、博纳吐单抗(blinatumomab)、埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、达雷木单抗(daratumumab)、西米普利单抗(cemiplimab)、阿维鲁单抗(avelumab)、度伐鲁单抗(durvalumab)、阿特朱单抗(atezolizumab)、特瑞普利单抗(toripalimab)、信迪利单抗(sintilimab)、卡瑞利珠单抗(camrelizumab)、替雷利珠单抗(tislelizumab)、AK105、KN035、CS1001、泰利莫齐拉赫帕雷pvec(talimogene laherparepvec)。不限于治疗选自以下的实体瘤:肺癌、肾癌、结肠直肠癌、胃癌、黑色素瘤、头/颈癌、甲状腺癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、膀胱癌、脑癌、肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌和子宫内膜癌;以及血癌,所述血癌选自ALL、CLL、AML、CML和多发性骨髓瘤。在给予上述免疫治疗剂之后等待0到7天,优选地0天或7天以给予AL3818或其药学上可接受的盐作为联合疗法方法的类似的序贯治疗方案可以产生协同和联合抗肿瘤活性。已经进行了与小鼠PD-1抗体联合的肿瘤异种移植模型,联合的结果在图2和图3中示出。通常,预期对各种实体瘤细胞系的体内肿瘤抑制活性有50%到>100%,所述实体瘤细胞系例如:肺癌(如但不限于:NSCLC和SCLC)、肾癌、结肠直肠癌、胃癌、黑色素瘤、头/颈癌、甲状腺癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、膀胱癌、脑癌、肉瘤、乳腺癌、卵巢癌和宫颈癌;以及血癌,如ALL、CLL、AML、CML和多发性骨髓瘤。
实例16:AL3818与免疫治疗剂纳武单抗的联合治疗
AL3818和纳武单抗均在第1天开始给药。纳武单抗在第1天和第15天通过输注给药,每28天两次,21天作为一个周期仍将适用于联合治疗。纳武单抗可以在第1天通过输注给药,每28天一次,21天作为一个周期仍将适用于联合治疗。AL3818从第1天到第14天口服给药,并且从第15天到第21天停药,持续21天,作为一个周期。纳武单抗在第1天和第15天通过输注给药,每28天两次,起始剂量为240mg,每28天两次。纳武单抗可以任选地在第1天以480mg每28天一次通过输注给药。AL3818在第1天到第14天以12mg的起始剂量口服给药。
实例17:AL3818与纳武单抗联合治疗的I期试验
已经完成用在第1天到第14天口服给药10mg联合在第1天和第15天、每28天两次、起始剂量为240mg、通过输注的纳武单抗来对受试者001(脂肪肉瘤)、002(滑膜肉瘤)、003(血管肉瘤)、004(平滑肌肉瘤)、005(未分化多形性肉瘤)和006(平滑肌肉瘤)进行的治疗,其中有一例(受试者002)具有DLT。对于宫颈癌受试者和其它肉瘤受试者,将剂量递增到12mg与纳武单抗联合治疗正在进行。
Claims (18)
1.一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方案方法,所述方法包括:
在重复周期中,标准铂类化学治疗剂和另一种化学治疗剂;或单独地,所述化学治疗剂中的每一种;或免疫治疗剂;与AL3818或其药学上可接受的盐的联合,任选地给予AL3818或其药学上可接受的盐的单药进行维持治疗。
2.根据权利要求1所述的方法,化学治疗剂或免疫治疗剂与AL3818或其药学上可接受的盐的按随后的顺序周期性地重复给药。
3.根据权利要求1所述的方法,化学治疗剂或免疫治疗剂与AL3818或其药学上可接受的盐的给药以21天的周期周期性地重复1到10个周期,直到患者无法耐受或疾病进展。
4.根据权利要求1所述的方法,所述标准铂类化学疗法的所述化学治疗剂和另一种化学治疗剂或免疫治疗剂在21天周期的第一天(第1天)给药一次,然后在另一个21天周期的第一天给药一次,持续6个周期。
5.根据权利要求1所述的方法,所述标准铂类化学疗法的所述化学治疗剂和另一种化学治疗剂或免疫治疗剂在所述21天周期的第一天(第1天)给药一次,然后连续在另一个21天周期的第一天给药一次,直到患者无法耐受或疾病进展。
6.根据权利要求1所述的方法,AL3818或其药学上可接受的盐以每个周期14天给药并且7天停药的方式给药。
7.根据权利要求1所述的方法,AL3818或其药学上可接受的盐以21天周期中的从第1天到第14天的14天每天给药并且每个周期的从第15天到第21天的7天停止给药的方式给药。
8.根据权利要求1所述的方法,AL3818或其药学上可接受的盐优选地以21天周期中的从第8天到第21天的14天每天给药并且每个周期的从第1天到第7天的7天停止给药的方式给药。
9.根据权利要求1所述的方法,所述标准铂类化学疗法的所述化学治疗剂选自卡铂(carboplatin)、顺铂(cisplatin),并且另一种化学治疗剂是紫杉醇(paclitaxel)。
10.根据权利要求1所述的方法,用于治疗的所述化学治疗剂选自卡铂和紫杉醇两者联合或每周一次的紫杉醇。
11.根据权利要求1所述的方法,所述化学治疗剂选自吉西他滨(gemcitabine)、吉西他滨/多西他赛(docetaxel)、紫杉醇、聚乙二醇化脂质体阿霉素(pegylated liposomaldoxorubicin,PLD)和拓扑替康(topotecan)。
12.根据权利要求1所述的方法,标准铂类化学治疗剂和另一种化学治疗剂或免疫治疗剂;与AL3818或其药学上可接受的盐的联合治疗1到6个周期,然后进行AL3818或其药学上可接受的盐的单药维持治疗,直至患者无法耐受或疾病进展。
13.根据权利要求1所述的方法,化合物AL3818或其药学上可接受的盐在联合治疗中日剂量为8mg,并且在单药维持治疗中日剂量为8mg。
14.根据权利要求1所述的方法,化合物AL3818或其药学上可接受的盐的在联合治疗中日剂量8mg,并且在单药维持治疗中日剂量为10mg或12mg。
15.根据权利要求1所述的方法,化合物AL3818或其药学上可接受的盐的日剂量为14mg或16mg。
16.根据权利要求1所述的方法,所述癌症包括肺癌、肾癌、结肠直肠癌、胃癌、黑色素瘤、头/颈癌、甲状腺癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、膀胱癌、脑癌、肉瘤、乳腺癌、卵巢癌和宫颈癌;以及血癌、ALL、CLL、AML、CML和多发性骨髓瘤。
17.根据权利要求1所述的方法,所述癌症包括复发性或晚期子宫内膜癌、卵巢癌和宫颈癌。
18.根据权利要求1所述的方法,所述免疫治疗剂是PD-1或PD-L1抗体,并且所述PD-1或PD-L1抗体选自纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、博纳吐单抗(blinatumomab)、埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、达雷木单抗(daratumumab)、西米普利单抗(cemiplimab)、阿维鲁单抗(avelumab)、度伐鲁单抗(durvalumab)、阿特朱单抗(atezolizumab)、特瑞普利单抗(toripalimab)、信迪利单抗(sintilimab)、卡瑞利珠单抗(camrelizumab)、替雷利珠单抗(tislelizumab)、AK105、KN035、CS1001、泰利莫齐拉赫帕雷pvec(talimogene laherparepvec)。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN113939315A (zh) * | 2019-05-30 | 2022-01-14 | 正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司 | 治疗黑色素瘤的联用药物组合物 |
WO2023072043A1 (zh) * | 2021-10-26 | 2023-05-04 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 治疗肿瘤的联用药物 |
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Families Citing this family (8)
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KR20210034613A (ko) * | 2018-07-18 | 2021-03-30 | 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사 | 퀴놀린 유도체 및 항체의 약물 조합 |
EP3973964A4 (en) * | 2019-05-20 | 2023-05-03 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | QUINOLINE DERIVATIVE USED FOR COMBINATION TREATMENT OF SMALL CELL LUNG CANCER |
WO2021088853A1 (zh) * | 2019-11-04 | 2021-05-14 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 喹啉衍生物与pd-1单抗的药物组合 |
CN113116896A (zh) * | 2021-04-30 | 2021-07-16 | 厦门大学附属第一医院 | 安罗替尼在制备急性髓系白血病干细胞杀伤药物中的应用 |
CN115364209A (zh) * | 2021-05-20 | 2022-11-22 | 上海君实生物医药科技股份有限公司 | 抗pd-1抗体联合化疗治疗食管癌的用途 |
EP4374875A1 (en) * | 2021-07-22 | 2024-05-29 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Combination drug for treatment of gastric carcinoma and/or esophagogastric junction cancer |
CN116209443A (zh) * | 2021-08-05 | 2023-06-02 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 治疗小细胞肺癌的药物组合 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20160326138A1 (en) * | 2015-05-04 | 2016-11-10 | Guoqing Paul Chen | Process for preparing an anti-cancer agent, 1-((4-(4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxyquinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine, its crystalline form and its salts |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3231797B1 (en) * | 2014-12-09 | 2020-02-26 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Quinoline derivative against non-small cell lung cancer |
KR20180014778A (ko) * | 2015-06-03 | 2018-02-09 | 트리아스텍 인코포레이티드 | 제형 및 이의 용도 |
-
2020
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2021
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- 2021-09-05 IL IL286183A patent/IL286183A/en unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20160326138A1 (en) * | 2015-05-04 | 2016-11-10 | Guoqing Paul Chen | Process for preparing an anti-cancer agent, 1-((4-(4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxyquinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine, its crystalline form and its salts |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
HAN BAOHUI,等: "Anlotinib as a third-line therapy in patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, randomised phase II trial (ALTER0302)", BRITISH JOURNAL OF CANCER, vol. 118, pages 654 - 661, XP055695984, DOI: 10.1038/bjc.2017.478 * |
TAURIN SEBASTIEN,等: "Endometrial Cancers Harboring Mutated Fibroblast Growth Factor Receptor 2 Protein Are Successfully Treated With a New Small Tyrosine Kinase Inhibitor in an Orthotopic Mouse Model", INTERNATIONAL JOURNAL OF GYNECOLOGICAL CANCER, vol. 28, no. 1, pages 152 - 160, XP055735219, DOI: 10.1097/IGC.0000000000001129 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113939315A (zh) * | 2019-05-30 | 2022-01-14 | 正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司 | 治疗黑色素瘤的联用药物组合物 |
CN113939315B (zh) * | 2019-05-30 | 2024-04-02 | 正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司 | 治疗黑色素瘤的联用药物组合物 |
WO2023072043A1 (zh) * | 2021-10-26 | 2023-05-04 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 治疗肿瘤的联用药物 |
WO2023232100A1 (zh) * | 2022-06-02 | 2023-12-07 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 用于治疗子宫恶性肿瘤的药物组合 |
Also Published As
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