JP2022524761A - 癌治療のための標準的な化学療法または免疫療法と組み合わせたカテケンチニブ（アンロチニブ）の順次使用 - Google Patents
癌治療のための標準的な化学療法または免疫療法と組み合わせたカテケンチニブ（アンロチニブ）の順次使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022524761A JP2022524761A JP2021553037A JP2021553037A JP2022524761A JP 2022524761 A JP2022524761 A JP 2022524761A JP 2021553037 A JP2021553037 A JP 2021553037A JP 2021553037 A JP2021553037 A JP 2021553037A JP 2022524761 A JP2022524761 A JP 2022524761A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- day
- cancer
- cycle
- treatment
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- KSMZEXLVHXZPEF-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-[(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxyquinolin-7-yl]oxymethyl]cyclopropan-1-amine Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)C=CN=C2C=C1OCC1(N)CC1 KSMZEXLVHXZPEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 107
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 29
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 93
- 229940124618 Anlotinib Drugs 0.000 title description 15
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 title description 12
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 title description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 30
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims abstract description 24
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 32
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 32
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 32
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 23
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 claims description 20
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 19
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 17
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 17
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 12
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 12
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims description 9
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 4
- 238000011518 platinum-based chemotherapy Methods 0.000 claims description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims description 4
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims description 3
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 claims description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 3
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 3
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229940121420 cemiplimab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002204 daratumumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 2
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 claims description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 2
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 claims description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 229950007712 camrelizumab Drugs 0.000 claims 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims 1
- 229960004137 elotuzumab Drugs 0.000 claims 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 abstract description 26
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 29
- 230000004044 response Effects 0.000 description 24
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 15
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 13
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 13
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 13
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 12
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 3
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 description 3
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 3
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 229940124617 receptor tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 2
- 238000013414 tumor xenograft model Methods 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 2
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O AEMOLEFTQBMNLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 4-fluoro-2-methyl-1H-indole-5-yloxy Chemical group 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVECGMZCTULTIS-HSUXUTPPSA-N D-galactal Chemical compound OC[C@H]1OC=C[C@@H](O)[C@H]1O YVECGMZCTULTIS-HSUXUTPPSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000851030 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 206010021027 Hypomagnesaemia Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010029379 Neutrophilia Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 102100030485 Platelet-derived growth factor receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 101710148465 Platelet-derived growth factor receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 1
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- RLDQYSHDFVSAPL-UHFFFAOYSA-L calcium;dithiocyanate Chemical compound [Ca+2].[S-]C#N.[S-]C#N RLDQYSHDFVSAPL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N caproleic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCC=C KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- HABLENUWIZGESP-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O HABLENUWIZGESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXMUXTAGFPJGTQ-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O NXMUXTAGFPJGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229960005073 erlotinib hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N erlotinib hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229950007440 icotinib Drugs 0.000 description 1
- QQLKULDARVNMAL-UHFFFAOYSA-N icotinib Chemical compound C#CC1=CC=CC(NC=2C3=CC=4OCCOCCOCCOC=4C=C3N=CN=2)=C1 QQLKULDARVNMAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000004228 ovarian endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002812 sunitinib malate Drugs 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000002476 tumorcidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960002703 undecylenic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000002689 xenotransplantation Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H20/00—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance
- G16H20/10—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance relating to drugs or medications, e.g. for ensuring correct administration to patients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Primary Health Care (AREA)
- Oncology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
本発明は、癌を治療するための化学療法併用療法レジメンに関する。より具体的には、本発明は、化合物ＡＬ３８１８（アンロチニブ、カテケンチニブ）またはその薬学的に許容される塩と標準的なプラチナベース及び他の化学療法剤または免疫療法剤との組み合わせに関する新規化学療法併用療法レジメンに関する。これらの剤の組み合わせは、任意の剤を個別に使用するよりも高い有効性を提供できる。【選択図】なし
Description
本出願は、２０１９年３月７日に出願の米国仮出願第６２／８１５，２６６号及び２０１９年７月１９日に出願の第６２／８７６，１８１号の利益を主張する。
本発明は、癌を治療するための化学療法併用療法レジメンに関する。より具体的には、本発明は、化合物ＡＬ３８１８（アンロチニブ、カテケンチニブ）またはその薬学的に許容される塩と標準的なプラチナベース及び他の化学療法剤または免疫療法剤との組み合わせに関する新規化学療法併用療法レジメンに関する。これらの剤の組み合わせは、任意の剤を個別に使用するよりも高い有効性を提供できる。
現在、癌は典型的には、外科手術、放射線療法、化学療法、及び免疫療法などの方法論の１つまたは組み合わせによって治療される。過去数十年で、化学療法の急速な進歩が観察され、これは、癌によって引き起こされる死亡率を低下させるためのはるかに多くの可能性をもたらし得る。近年では、免疫療法は癌治療法においても大きな進歩を遂げている。
パクリタキセルは、複数の種類の癌を治療するために使用される周知の化学療法医薬品である。パクリタキセルの作用機序は、パクリタキセルが細胞内の微小管ポリマーを安定化し、細胞を分解から保護できることである。この機能は、癌細胞の有糸分裂プロセスをブロックし得る。
カルボプラチン及びシスプラチンは両方とも、様々な種類の癌の治療に使用される従来のプラチナベース化学療法剤である。それらの作用機序は、プラチナベース剤が細胞内でＤＮＡの分子内連結または分子間連結を形成できることである。この操作は、特に癌細胞において、ＤＮＡ構造を変更し、その合成を阻害することができる。
プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、タンパク質中のチロシン残基のリン酸化を触媒する一連の酵素である。それらは、細胞外シグナルから膜を介して細胞質、さらには核への細胞シグナル伝達カスケードにおいて重要な役割を果たす。細胞外ドメインの異なる構造によれば、それらは上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）などとして分類され得る。多くの研究により、正常細胞は通常ＰＴＫの活性を示さないか、活性が低いことが明らかになっているが、多くの癌細胞は、ＰＴＫの過剰発現を特徴とする。ＰＴＫの異常な活動亢進は、明らかに、腫瘍細胞の成長及び血管新生と密接に関連している。このため、ＰＴＫの活動を中断するかまたはブロックすることにより、腫瘍細胞の成長が劇的に抑制され得る。その結果、有効性及び安全性プロファイルが改善されたＰＴＫ阻害剤を求めることは、潜在的な新規抗癌剤を設計するため及び開発するための重要な標的になっている。
ＡＬ３８１８（アンロチニブ、ＩＮＮ：カテケンチニブ）は、新規マルチターゲット受容体型チロシンキナーゼ阻害剤である。研究結果は、化合物ＡＬ３８１８が血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２／ＫＤＲ、及びＶＥＧＦＲ３）などのチロシンキナーゼの活性を阻害し得ることを示している。また、線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、及びＦＧＦＲ３）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ－α）、さらには幹細胞因子受容体（ｃ－ＫＩＴ）の強力な阻害剤であることも示されている。この強力な併用阻害能力により、ＡＬ３８１８（アンロチニブ）は、すでに承認されているかまたは開発中である任意の他の競合産生物よりも高い有効性及び低い毒性を発現する可能性を有するマルチターゲットキナーゼ阻害剤の優れた候補となる（Ｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ＆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１８ １１：１２０を参照のこと）。
米国特許第８１４８５３２号明細書では、化合物ＡＬ３８１８を開示し、米国特許第２０１９／０００２４３５号明細書では、化学療法剤をＡＬ３８１８と組み合わせて相乗的な抗腫瘍効果を示すマウスモデルを開示した。
Ｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ＆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１８ １１：１２０
本発明は、標準的なプラチナベースの化学療法（または免疫療法）及び化合物ＡＬ３８１８またはその薬学的に許容される塩の連続投与をベースとした併用療法レジメンについて記載する。この作用は、化合物ＡＬ３８１８またはその薬学的に許容される塩を使用して、プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）の活性を阻害し、それによって腫瘍の発生、浸潤、及び転移に密接に関連する血管新生を阻害することを試みる。
本発明は、それを必要とする対象における癌を治療するためのレジメン方法を提供し、本方法は、ＡＬ３８１８またはその薬学的に許容される塩の維持単剤療法を投与する選択肢を含む反復サイクルにおいて、標準的なプラチナベースの化学療法剤及び別の化学療法剤；またはそれぞれ個別に；または免疫療法剤；ＡＬ３８１８またはその薬学的に許容される塩との組み合わせを含む。
より具体的には、本発明は、ヒトにおいて癌を治療するために使用される化学療法または免疫療法併用療法レジメンを提供する。
したがって、この化学療法または免疫療法併用療法レジメンは、それを必要とする対象に、一種のチロシンキナーゼ阻害剤と化学療法剤または免疫療法剤を一緒に投与する。
いくつかの実施形態では、化学療法剤または免疫療法剤及びチロシンキナーゼ阻害剤は、順番に定期的に投与される。
化学療法剤または免疫療法剤の投与の１サイクルは、２～６週間（例えば、３週間、４週間、５週間及び６週間）の範囲であり得る。提示された化学療法併用療法レジメンでは、化学療法剤または免疫療法剤は、１サイクル３週間サイクル（２１日サイクル）、または１サイクルもしくは２サイクルで４週間（２８日サイクル）で定期的に投与される。提示された併用療法レジメンでは、化学療法剤または免疫療法剤は、好ましくは、１サイクルで１回３週間サイクル（２１日サイクル）で投与される。
チロシンキナーゼ阻害剤の投与サイクルは、１～４週間の範囲であり得る。提示された化学療法併用療法レジメンでは、チロシンキナーゼ阻害剤は、好ましくは、３週間サイクル（２１日サイクル）で定期的に投与される。
記載されている２１日サイクルには、投与期間及び無治療期間を含む。化学療法剤または免疫療法剤は、２１日サイクルの初日（１日目）に対象に投与される。チロシンキナーゼ阻害剤は、１日目から２１日目まで１日１回または２回投与される。チロシンキナーゼ阻害剤は、好ましくは、１日目～１４日目または８日目～２１日目までの２週間、１日１回対象に投与され、休薬期間７日間（１５日目～２１日目または１日目～７日目）を有する。したがって、この記載された投与レジメンは、化学療法剤または免疫療法剤または２～３剤の組み合わせの初期投与、２週間のチロシンキナーゼ阻害剤投与期間及び７日間のチロシンキナーゼ阻害剤休薬期間を特徴とする。この投与プロセスが繰り返され、同じレジメンが続く。
いくつかの実施形態では、記載された定期的な化学療法併用療法は、少なくとも１～１０サイクルの化学療法または免疫療法剤（複数可）、好ましくは１～６サイクルの化学療法または免疫療法剤（複数可）を含む。１～１０サイクルの化学療法併用療法完了後、１～２年間、好ましくは０．５～１年間使用できる維持療法に化学療法剤または免疫療法剤（複数可）を使用せずに、チロシンキナーゼ阻害剤を個別に投与することができる。
いくつかの実施形態では、記載された定期的な化学療法併用療法は、患者が耐え難いかまたは疾患が進行するまで、チロシンキナーゼ阻害剤による化学療法または免疫療法剤（複数可）の治療を継続することを含む。
チロシンキナーゼ阻害剤は、ＡＬ３８１８もしくはその薬学的に許容される塩であるか、またはその結晶は、これらに限定されないが、化学療法または免疫療法併用療法期間中は１２ｍｇ／日以下であり、維持療法期間中１６ｍｇ／日以下で投与することができる。好ましくは、化学療法または免疫療法併用療法期間中は、８ｍｇ／日であり、維持療法期間中は８ｍｇ／日、１０ｍｇ／日または１２ｍｇ／日である。いくつかの特別な状況では、化合物ＡＬ３８１８またはその薬学的に許容される塩の投与強度は、１６ｍｇにおいて許容され得る。
本明細書に記載している投薬量は、遊離塩基の形態に従って計算した。
特定の実施形態では、化学療法剤は、ゲムシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、パクリタキセルまたはカルボプラチン＋パクリタキセル及びシスプラチン＋パクリタキセルなど、標準的な化学療法剤である。
記載された化学療法または免疫療法併用療法レジメンは、これらに限定されないが、卵巣癌、子宮内膜癌または子宮頸癌など腫瘍を治療するために適用することができる。
卵巣癌または子宮内膜癌の実施形態では、化学療法剤はパクリタキセル及びカルボプラチンである。子宮頸癌の実施形態では、化学療法剤はパクリタキセル及びシスプラチンである。プラチナ耐性卵巣癌の実施形態では、化学療法剤は、パクリタキセル（毎週）、ｐｅｇ化リポソームドキソルビシン（ＰＬＤ）及びトポテカンから選択される。
この記載された化学療法併用療法レジメンにおいて、チロシンキナーゼ阻害剤は、これらに限定されないが、メシル酸イマチニブ、リンゴ酸スニチニブ、塩酸エルロチニブ、ダサチニブ、メシル酸ラパチニブ、ニロチニブ、ゲフィチニブ、及び塩酸イコチニブが挙げられる。特定の実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は、化合物ＡＬ３８１８（アンロチニブ）である。
いくつかの実施形態では、化合物ＡＬ３８１８の１日投薬量は、遊離塩基の含有量に対して計算される６ｍｇ～１６ｍｇである。より具体的な実施形態では、化合物ＡＬ３８１８の１日投薬量は、６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１４ｍｇ及び１６ｍｇから選択される。化学療法併用療法の段階における化合物ＡＬ３８１８の好ましい１日投薬量は、８ｍｇである。維持期間の単剤療法の段階における化合物ＡＬ３８１８の好ましい１日投薬量は、８ｍｇ、１０ｍｇ及び１２ｍｇから選択することができ、その後、２週間の治療及び１週間の無治療のパターンが続く。いくつかの特別な状況では、化合物ＡＬ３８１８またはその薬学的に許容される塩は、１６ｍｇの投薬量に耐性があり得る。
本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、図１に記載している。本発明の他の必要な目的及び特徴は、説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
化合物ＡＬ３８１８
本発明は、癌を治療するための治療レジメンを提供し、これは、患者に任意の１日投薬量の化合物ＡＬ３８１８（アンロチニブ、ＩＮＮ：カテケンチニブ）を投与することに関する。
本発明は、癌を治療するための治療レジメンを提供し、これは、患者に任意の１日投薬量の化合物ＡＬ３８１８（アンロチニブ、ＩＮＮ：カテケンチニブ）を投与することに関する。
ＡＬ３８１８（アンロチニブ）の化学名は（１－［［４－（４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イルオキシ）－６－メトキシキノリン－７－イル］オキシ］メチル］シクロプロパンアミンであり、次の化学構造を特徴とする。
化合物ＡＬ３８１８（アンロチニブ）は、遊離塩基の形態で患者に投与できる。また、塩、水和物、及びプロドラッグの形態で投与することもできる（ｉｎ ｖｉｖｏで遊離塩基の形態に変換される）。この記載された実施形態において、ＡＬ３８１８は、薬学的に許容される塩の形態で投与される。
「薬学的に許容される塩」の概念としては、これらに限定されないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸から形成される酸付加塩；または１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、２，２－ジクロロ酢酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、２－オキソグルタル酸、４－アセトアミド安息香酸、４－アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸（Ｌ）、アスパラギン酸（Ｌ）、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳酸（＋）、カンファー－１０－スルホン酸（＋）、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸（Ｄ）、グルコン酸（Ｄ）、グルクロン酸（Ｄ）、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸（ＤＬ）、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸（－Ｌ）、マロン酸、マンデル酸（ＤＬ）、メタンスルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸（－Ｌ）、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸（＋Ｌ）、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（ｐ）、ウンデシレン酸などの有機酸から形成される酸付加塩が挙げられる（Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，２００２を参照のこと）。
化合物ＡＬ３８１８の好ましい薬学的に許容される塩は塩酸塩である。この記載された実施形態において、化合物ＡＬ３８１８（アンロチニブ）は、二塩酸塩の形態で投与される。化合物ＡＬ３８１８の別の好ましい薬学的に許容される塩はマレイン酸塩である。この記載された実施形態において、化合物ＡＬ３８１８は、マレイン酸塩の形態で投与される。
化合物ＡＬ３８１８（アンロチニブ）またはその薬学的に許容される塩は、様々な投与経路を介して患者に投与することができ、これらの経路としては、これらに限定されないが、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮的、舌下、筋肉内、直腸的、経頬的、鼻腔内、吸入による、経膣的、眼内、局所投与による、皮下、脂肪内、関節内、腹腔内または髄腔内が挙げられる。この記載された実施形態では、投与は経口で行われる。
経口投与に好適である化合物ＡＬ３８１８（アンロチニブ）またはその薬学的に許容される塩の医薬組成物としては、これらに限定されないが、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、点滴剤、ペースト剤、粉末剤及びチンキ剤が挙げられる。錠剤及びカプセル剤は、それらの中で好ましい医薬組成物である。特定の実施形態では、カプセル剤は、より好ましい医薬組成物である。
本発明は、癌を治療するための治療レジメンを提供し、これは、患者に１日経口投薬量６～１６ｍｇの化合物ＡＬ３８１８（アンロチニブ）またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。一実施形態では、化合物ＡＬ３８１８（アンロチニブ）は、薬学的に許容される塩の形態で患者に投与される。さらなる実施形態では、化合物ＡＬ３８１８（アンロチニブ）は、二塩酸塩の形態で患者に投与される。さらなる実施形態では、化合物ＡＬ３８１８（アンロチニブ）は、カプセル内に二塩酸塩の形態で患者に投与される。化合物ＡＬ３８１８二塩酸塩の１日の経口投薬量としては、これらに限定されないが、遊離塩基の含有量に対して計算された６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１４ｍｇ及び１６ｍｇが挙げられる。化合物ＡＬ３８１８の別の好ましい薬学的に許容される塩はマレイン酸塩である。化合物ＡＬ３８１８のマレイン酸塩は、医薬賦形剤の有無にかかわらず患者に投与される。医薬賦形剤と共にカプセルとして使用することが好ましい。
「患者」は、哺乳動物、好ましくはヒトを指す。
２１日サイクル
既存の必要性を満たすために、本発明は、癌を治療するための化学療法併用療法レジメンを提供し、これは、化合物ＡＬ３８１８（アンロチニブ）またはその薬学的に許容される塩を、標準的なプラチナベースの化学療法または免疫療法と組み合わせて患者に間隔を置いて順次投与することを含む。
既存の必要性を満たすために、本発明は、癌を治療するための化学療法併用療法レジメンを提供し、これは、化合物ＡＬ３８１８（アンロチニブ）またはその薬学的に許容される塩を、標準的なプラチナベースの化学療法または免疫療法と組み合わせて患者に間隔を置いて順次投与することを含む。
標準的な化学療法または免疫療法では、好ましくは、２１日が１つの治療サイクルとして選択される。この提示された化学療法併用療法レジメンは、２１日サイクルを利用し、休薬期間中に化合物ＡＬ３８１８（アンロチニブ）またはその薬学的に許容される塩を患者に間隔を置いて投与する。
一種の新規マルチターゲット受容体チロシンキナーゼ阻害剤として、化合物ＡＬ３８１８またはその薬学的に許容される塩は、癌細胞におけるプロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）の異常な活動亢進を抑制し得る。この作用は、転移性癌の血管新生プロセスを阻害し、したがって、標準的な化学療法または免疫療法の無治療期間における腫瘍の発生、浸潤、及び転移を阻害する可能性がある。
実施例１：婦人科腫瘍学患者を対象としたＡＬ３８１８二塩酸塩第１相化学療法併用投与の段階的縮小試験（ｄｅ－ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ ｔｒｉａｌ）
第１相試験は、試験のパート２（第２ａ相）の推奨第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を決定するために設計した。これとは別に、この試験は、用量制限毒性（ＤＬＴ）イベントの評価を介して、患者の標準的なプラチナベースの化学療法（カルボプラチン及びパクリタキセル）に経口ＡＬ３８１８二塩酸塩を追加することの安全性及び耐容性を調査するためにも設計した。
この試験の患者は、再発または進行した子宮内膜癌、卵巣癌、及び子宮頸癌の女性であった。
この提示された化学療法併用療法レジメンでは、２１日サイクルの初日に、標準的なプラチナベースの化学療法剤を患者に静脈内投与した。子宮内膜癌または卵巣癌または子宮頸癌の実施形態では、パクリタキセル（３時間にわたる１７５ｍｇ／ｍ２の注入）及びカルボプラチン（約３０分にわたる局所標準によるＡＵＣ５／６）を化学療法剤として選択した。子宮頸癌の実施形態では、カルボプラチンの代わりにシスプラチン（推奨用量７５ｍｇ／ｍ２）を使用することができる。毎週のパクリタキセルは、プラチナ耐性卵巣患者のＳＯＣ（標準治療）治療として使用した。個々の患者ごとに１～６サイクルの化学療法を適用した。
全体として、提示された化学療法併用療法レジメンでは、化合物ＡＬ３８１８二塩酸塩カプセルを各サイクルで１４日間治療及び７日間無治療のパターンで患者に経口投与した。１日目の静脈内（ＩＶ）化学療法後、２日目から７日目は無治療期間であった。第２週の１日目（８日目）から、化合物ＡＬ３８１８（アンロチニブ）二塩酸塩カプセルを、最初の２１日サイクル（８日目から２１日目）の終わりまで２週間連続して１日１回経口投与する。
２２日目（Ｃ２Ｄ１）から（ＣＸＤＹはサイクルＸ Ｙ日目の略語である。例えば、Ｃ２Ｄ１はサイクル２第１日目を表わす）新しいサイクルが始まり、パクリタキセル及びカルボプラチン（または子宮頸癌の場合はシスプラチン）が患者に投与され、２３日目から２８日目（Ｃ２Ｄ２～Ｃ２Ｄ７）が、再び無治療期間であった。
このレジメンでは、最初の２１日サイクル及び７日（Ｃ１Ｄ１～Ｃ２Ｄ８または１日目～２８日目）が重要であり、主要な安全性評価期間と称した。推奨される第２相用量（ＲＰ２Ｄ）は、この期間における患者の用量制限毒性（ＤＬＴ）イベントの基準に従って評価することによって得た。
この評価期間は、一次安全性評価期間を通過した患者の第２サイクルの終わりまで延長することができる。２９日目（Ｃ２Ｄ９）から４２日目（Ｃ２Ｄ２１）までの２週間、化合物ＡＬ３８１８（アンロチニブ）二塩酸塩カプセルを、再び患者に経口投与した。サイクル３（Ｃ３Ｄ１）の開始後、患者は化学療法及びＡＬ３８１８を最大６サイクル継続し、その後、維持療法として、ＡＬ３８１８二塩酸塩を単剤療法で合計最大１２ヶ月継続する選択肢があった。研究全体の任意の時点において、臨床的利益、疾患の進行がないこと、及び薬物投与後の耐容性が示されているかを確認するための調査が必要であった。
この実施形態では、深刻な用量制限毒性（ＤＬＴ）イベントまたは他の深刻な副作用が発生した場合、深刻なレベルに応じて、患者は、治療を中止するか、医薬品の用量を減少させるか、または他の医薬品に切り替える必要があり得る。
合計９名の患者がこの研究に登録され、化合物ＡＬ３８１８二塩酸塩の投与強度は、１２ｍｇ、１０ｍｇ、及び８ｍｇ（遊離塩基の形態に従って計算）から選択した。その結果、それに応じて３名の患者を各群に割り当てた。
第１の群（１２ｍｇ ＡＬ３８１８二塩酸塩）では、３名中２名の患者が一次安全性評価期間中に用量制限毒性（ＤＬＴ）イベントが観察された。この結果として、１名の患者はこの研究から永久に離脱し、他の１名は投薬量を１０ｍｇまで減少するように選択し、さらに２サイクル続けた。患者１名のみは、用量制限毒性（ＤＬＴ）イベントに直面しなかったが、耐え難い化学療法の副作用のために、Ｃ３Ｄ１で化合物ＡＬ３８１８の投薬量を１０ｍｇまで減少させるように選択した。
第２の群（ＡＬ３８１８二塩酸塩１０ｍｇ）では、患者の１名が最初のサイクル（Ｃ１Ｄ１６）でパクリタキセル化学療法及び８回のＡＬ３８１８投与を受けた後、用量制限毒性（ＤＬＴ）イベントに直面し、この患者への研究は永久に中止した。この群の他の２名の患者は、一次安全性評価期間を問題なく通過したが、いくつかの非重篤な副作用を示している（ＤＬＴイベント基準を満たさなかった）。このため、研究を進めることができるように、これら２名の患者について、ＡＬ３８１８の投薬量を８ｍｇまで減少させた。
第３の群（ＡＬ３８１８ ８ｍｇ）では、いずれの患者も深刻な制限毒性（ＤＬＴ）イベントに直面しなかった。これらはすべて一次安全性評価期間を順調に通過し、この化学療法併用療法レジメンで治療を継続することができた。
上記の結果から、２１日サイクル（治療１４日、休薬７日）において、パクリタキセル及びカルボプラチン（または子宮頸癌の実施形態ではシスプラチン）などの化学療法剤の投与と組み合わせた場合、化合物ＡＬ３８１８二塩酸塩の安全な１日投薬量は８ｍｇであると結論付けた。したがって、この化学療法併用療法レジメンの推奨される第２相用量（ＲＰ２Ｄ）は、８ｍｇと決定した。プラチナ耐性卵巣患者には、毎週のパクリタキセルＳＯＣ治療と組み合わせて８ｍｇのレジメンも推奨された。
プラチナベースの化学療法と一緒に投与した場合、ＡＬ３８１８の１日投薬量１２ｍｇは過多であった。しかし、化学療法併用療法を６サイクル完全に行った後、この投薬量は、一種の維持として単剤療法期間中に許容できるようになり得る。
この研究に登録された合計９名の対照（９／９、１００％）が、治療の緊急有害事象（ＴＥＡＥ）を報告した。すべての対象が、少なくとも１回ＡＬ３８１８の投与を受けた。最も一般的なＴＥＡＥは、悪心（９．６２％）、嘔吐（５．７７％）、下痢（４．８１％）、疲労（４．８１％）、脱毛症（２．９１％）、腹痛（２．８８％）、高血圧（２．８８％）、めまい（２．８８％）、尿路感染症（２．８８％）、及び全身倦怠感（２．８８％）であった。１％を超える頻度で発生する他のＴＥＡＥとしては、胸痛（１．９２％）、脱水症（１．９２％）、肺塞栓症（１．９２％）、喉痛（１．９２％）、及び血小板減少症（１．９４％）が挙げられた。
この化学療法併用療法の有効性は、以下の表にまとめた。この記述された研究では、すべての患者が少なくとも１回のＡＬ３８１８二塩酸塩の経口投与を受けた。重篤な有害事象（ＳＡＥ）のためにこの研究から永久に離脱した３名の患者を除いて、他の６名の患者の最良の応答は、安定した疾患（ＳＤ）（１／６、１６．７％）、部分奏効（ＰＲ）（４／６、６６．６％）完全奏効（ＣＲ）（１／６、１６．７％）の範囲であった。
１．化合物ＡＬ３８１８の１日投薬量は、患者に投与された初期投薬量であり、重篤な副作用が観察された場合、投薬量の減少となり得る。
２．最良の応答は、その後の疾患進行（ＰＤ）の可能性に関係なく、治療全体の間に最も好ましい結果を表すものであった。
２．最良の応答は、その後の疾患進行（ＰＤ）の可能性に関係なく、治療全体の間に最も好ましい結果を表すものであった。
実施例２：第１相の代表的対象００４
２０１６年６月１７日に登録された子宮内膜癌の対象００４は、１日目に標準的なパクリタキセル及びカルボプラチンの化学療法と併用し、２１日サイクル（サイクル１では、８日目～２１日目まで１４日間治療、１日目～７日目まで７日間無治療）で、ＡＬ３８１８二塩酸塩８ｍｇを１日１回経口投与した。用量は第３サイクルで８ｍｇまで減少させて、同様の前述の治療レジメンを次のサイクルで使用した。維持単剤療法は、２１日サイクル（１４日間治療及び７日間無治療）で１日１回８ｍｇであった。対象を２０１８年３月１４日に無治療まで進行させて、治療の最良の応答はＰＲであった。
２０１６年６月１７日に登録された子宮内膜癌の対象００４は、１日目に標準的なパクリタキセル及びカルボプラチンの化学療法と併用し、２１日サイクル（サイクル１では、８日目～２１日目まで１４日間治療、１日目～７日目まで７日間無治療）で、ＡＬ３８１８二塩酸塩８ｍｇを１日１回経口投与した。用量は第３サイクルで８ｍｇまで減少させて、同様の前述の治療レジメンを次のサイクルで使用した。維持単剤療法は、２１日サイクル（１４日間治療及び７日間無治療）で１日１回８ｍｇであった。対象を２０１８年３月１４日に無治療まで進行させて、治療の最良の応答はＰＲであった。
実施例３：第１相の代表的対象０１０
２０１６年１２月５日に登録された子宮内膜癌の対象０１０は、１日目に標準的なパクリタキセル及びカルボプラチンの化学療法と併用し、２１日サイクル（サイクル１では、８日目～２１日目まで１４日間治療、１日目～７日目まで７日間無治療）で、ＡＬ３８１８二塩酸塩８ｍｇを１日１回経口投与した。同様の前述の治療レジメンを以下のサイクルで使用した。維持単剤療法は、２１日サイクル（１４日間治療及び７日間無治療）で１日１回８ｍｇであった。対象を２０１７年６月２９日に無治療まで進行させて（耐え難い）、治療の最良の応答はＰＲであった。
２０１６年１２月５日に登録された子宮内膜癌の対象０１０は、１日目に標準的なパクリタキセル及びカルボプラチンの化学療法と併用し、２１日サイクル（サイクル１では、８日目～２１日目まで１４日間治療、１日目～７日目まで７日間無治療）で、ＡＬ３８１８二塩酸塩８ｍｇを１日１回経口投与した。同様の前述の治療レジメンを以下のサイクルで使用した。維持単剤療法は、２１日サイクル（１４日間治療及び７日間無治療）で１日１回８ｍｇであった。対象を２０１７年６月２９日に無治療まで進行させて（耐え難い）、治療の最良の応答はＰＲであった。
実施例４：第１相の代表的対象０１１
２０１６年１２月６日に登録された子宮内膜癌の対象０１１は、１日目に標準的なパクリタキセル及びカルボプラチンの化学療法と併用し、２１日サイクル（サイクル１では、８日目～２１日目まで１４日間治療、１日目～７日目まで７日間無治療）で、ＡＬ３８１８二塩酸塩８ｍｇを１日１回経口投与した。同様の前述の治療レジメンを以下のサイクルで使用した。維持単剤療法は、２１日サイクル（１４日間治療及び７日間無治療）で１日１回８ｍｇであった。対象を２０１７年９月１３日に無治療まで進行させて、治療の最良の応答はＰＲであった。
２０１６年１２月６日に登録された子宮内膜癌の対象０１１は、１日目に標準的なパクリタキセル及びカルボプラチンの化学療法と併用し、２１日サイクル（サイクル１では、８日目～２１日目まで１４日間治療、１日目～７日目まで７日間無治療）で、ＡＬ３８１８二塩酸塩８ｍｇを１日１回経口投与した。同様の前述の治療レジメンを以下のサイクルで使用した。維持単剤療法は、２１日サイクル（１４日間治療及び７日間無治療）で１日１回８ｍｇであった。対象を２０１７年９月１３日に無治療まで進行させて、治療の最良の応答はＰＲであった。
実施例５：第１相の代表的対象００２
２０１６年３月１１日に登録された卵巣癌の対象００２は、１日目に標準的なパクリタキセル及びカルボプラチンの化学療法と併用し、２１日サイクル（サイクル１では、８日目～２１日目まで１４日間治療、１日目～７日目まで７日間無治療）で、ＡＬ３８１８二塩酸塩１２ｍｇを１日１回経口投与した。用量は第３サイクルで８ｍｇまで減少させ、同様の前述の治療レジメンを次のサイクルで使用している。維持単剤療法は、２１日サイクル（１４日間治療及び７日間無治療）で１日１回１２ｍｇであった。対象は２０１６年９月６日に耐えられず無治療にし、この治療の最良の応答はＰＲであった。
２０１６年３月１１日に登録された卵巣癌の対象００２は、１日目に標準的なパクリタキセル及びカルボプラチンの化学療法と併用し、２１日サイクル（サイクル１では、８日目～２１日目まで１４日間治療、１日目～７日目まで７日間無治療）で、ＡＬ３８１８二塩酸塩１２ｍｇを１日１回経口投与した。用量は第３サイクルで８ｍｇまで減少させ、同様の前述の治療レジメンを次のサイクルで使用している。維持単剤療法は、２１日サイクル（１４日間治療及び７日間無治療）で１日１回１２ｍｇであった。対象は２０１６年９月６日に耐えられず無治療にし、この治療の最良の応答はＰＲであった。
実施例６：第１相の代表的対象０１２
２０１６年１２月１３日に登録された卵巣癌の対象０１２は、１日目に標準的なパクリタキセル及びカルボプラチンの化学療法と併用し、２１日サイクル（サイクル１では、８日目～２１日目まで１４日間治療、１日目～７日目まで７日間無治療）で、ＡＬ３８１８二塩酸塩８ｍｇを１日１回経口投与した。同様の前述の治療レジメンを以下のサイクルで使用した。維持単剤療法は、２１日サイクル（１４日間治療及び７日間無治療）で１日１回８ｍｇであった。対象を、２０１７年４月３日に無治療まで進行させて、治療の最良の応答はＳＤであった。
２０１６年１２月１３日に登録された卵巣癌の対象０１２は、１日目に標準的なパクリタキセル及びカルボプラチンの化学療法と併用し、２１日サイクル（サイクル１では、８日目～２１日目まで１４日間治療、１日目～７日目まで７日間無治療）で、ＡＬ３８１８二塩酸塩８ｍｇを１日１回経口投与した。同様の前述の治療レジメンを以下のサイクルで使用した。維持単剤療法は、２１日サイクル（１４日間治療及び７日間無治療）で１日１回８ｍｇであった。対象を、２０１７年４月３日に無治療まで進行させて、治療の最良の応答はＳＤであった。
実施例７：婦人科腫瘍学患者においてＡＬ３８１８二塩酸塩第２ａ相化学療法併用初期有効性評価試験
第１相は、推奨される第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を決定するために、１つの研究部位で２０１７年第１四半期に完了した。ＲＰ２Ｄは、２１日サイクル（１４日間治療、７日間無治療）で、サイクルの８日目から２１日目に、ＡＬ３８１８二塩酸塩８ｍｇを１日１回経口投与し、サイクルの１日目にプラチナベースの化学療法となるように決定した。
第１相は、推奨される第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を決定するために、１つの研究部位で２０１７年第１四半期に完了した。ＲＰ２Ｄは、２１日サイクル（１４日間治療、７日間無治療）で、サイクルの８日目から２１日目に、ＡＬ３８１８二塩酸塩８ｍｇを１日１回経口投与し、サイクルの１日目にプラチナベースの化学療法となるように決定した。
第２ａ相は現在、米国の４つの研究サイトで進行中であり、第１の対象は２０１７年４月に登録された。２０１８年１２月の時点で、再発性または転移性の子宮内膜癌、卵巣癌、及び子宮頸癌の４８名の対象が登録されている。２４名の対象は依然として治療中であり、２４名の対象は治療を中止している。２１名の子宮内膜癌対象が登録され、９名の対象が治療を中止している。８名の対象が疾患の進行のために中止し、１名の対象が毒性のために中止した。１２名の対象が治療を継続している。
第１相及び第２ａ相の対象を合わせて、子宮内膜癌の２４名の対象がＡＬ３８１８－ＵＳ－００２試験に登録された。２０１８年１２月の時点で、１９名の対象が評価可能な応答を有している。一次治療として、８名の対象が本研究の第２ａ相に登録された。客観的奏効率（ＯＲＲ）は６２．５％（５／８）であり、病勢コントロール率（ＤＣＲ）は７５％（６／８）であった。最良の応答として５名が部分奏効（ＰＲ）であった。
１１名の対象が二次治療及びさらなる治療として本研究の第１相及び第２ａ相に登録された。客観的奏効率（ＯＲＲ）は５４．５％（６／１１）であり、病勢コントロール率（ＤＣＲ）は８２％（９／１１）であった。最良の応答として、１名の完全奏効（ＣＲ）及び５名の部分奏効（ＰＲ）であった。
最も一般的なＴＥＡＥは、腹痛（全ＴＥＡＥの４．２０％）、脱毛症（１．３％）、貧血（１．８％）、関節痛（１．６％）、無力症（２．２％）、腰痛（１．５％）、便秘（２．７％）、食欲不振（２．７％）、下痢（６．３％）、呼吸困難（１％）、鼻血（３％）、疲労（４．５％）、鼓腸（１．５％）、頭痛（３．２％）、高血圧（３．３％）、低カリウム血症（１．３％）、低マグネシウム血症（１％）、不眠症（１．３％）、悪心（４．７％）、末梢神経障害（２％）、好中球減少症（２％）、好中球数の減少（１％）、四肢の疼痛（１．７％）、発熱（１．２％）、血小板減少症（１．７％）、尿路感染症（１．３％）、嘔吐（２．８％）、及び体重の減少（１％）であった。
すべての有効性の結果を表３及び表４に示した。
実施例８：第２ａ相の代表的対象０１５
２０１７年４月９日に登録された子宮内膜癌の対象０１５は、１日目に標準的なパクリタキセル及びカルボプラチンの化学療法と併用し、２１日サイクル（サイクル１では、８日目～２１日目まで１４日間治療、１日目～７日目まで７日間無治療）で、ＡＬ３８１８二塩酸塩８ｍｇを１日１回経口投与した。同様の前述の治療レジメンを以下のサイクルで使用した。維持単剤療法は、２１日サイクル（１４日間治療及び７日間無治療）で１日１回８ｍｇであった。対象を、２０１７年１１月３日に無治療まで進行させて、この治療の最良の応答はＰＲであった。
２０１７年４月９日に登録された子宮内膜癌の対象０１５は、１日目に標準的なパクリタキセル及びカルボプラチンの化学療法と併用し、２１日サイクル（サイクル１では、８日目～２１日目まで１４日間治療、１日目～７日目まで７日間無治療）で、ＡＬ３８１８二塩酸塩８ｍｇを１日１回経口投与した。同様の前述の治療レジメンを以下のサイクルで使用した。維持単剤療法は、２１日サイクル（１４日間治療及び７日間無治療）で１日１回８ｍｇであった。対象を、２０１７年１１月３日に無治療まで進行させて、この治療の最良の応答はＰＲであった。
実施例９：第２ａ相の代表的対象０１７
２０１７年４月２４日に登録された子宮内膜癌の対象０１７は、１日目に標準的なパクリタキセル及びカルボプラチンの化学療法と併用し、２１日サイクル（サイクル１では、８日目～２１日目まで１４日間治療、１日目～７日目まで７日間無治療）で、ＡＬ３８１８二塩酸塩８ｍｇを１日１回経口投与した。同様の前述の治療レジメンを以下のサイクルで使用した。維持単剤療法は、２１日サイクル（１４日間治療及び７日間無治療）で１日１回８ｍｇであった。対象を、２０１８年８月１日に無治療まで進行させて、この治療の最良の応答はＳＤであった。
２０１７年４月２４日に登録された子宮内膜癌の対象０１７は、１日目に標準的なパクリタキセル及びカルボプラチンの化学療法と併用し、２１日サイクル（サイクル１では、８日目～２１日目まで１４日間治療、１日目～７日目まで７日間無治療）で、ＡＬ３８１８二塩酸塩８ｍｇを１日１回経口投与した。同様の前述の治療レジメンを以下のサイクルで使用した。維持単剤療法は、２１日サイクル（１４日間治療及び７日間無治療）で１日１回８ｍｇであった。対象を、２０１８年８月１日に無治療まで進行させて、この治療の最良の応答はＳＤであった。
実施例１０：第２ａ相の代表的対象０２６
２０１７年７月１２日に登録された子宮内膜癌の対象０２６は、１日目に標準的なパクリタキセル及びカルボプラチンの化学療法と併用し、２１日サイクル（サイクル１では、８日目～２１日目まで１４日間治療、１日目～７日目まで７日間無治療）で、ＡＬ３８１８二塩酸塩８ｍｇを１日１回経口投与した。同様の前述の治療レジメンを以下のサイクルで使用した。維持単剤療法は、２１日サイクル（１４日間治療及び７日間無治療）で１日１回８ｍｇであった。対象を２０１８年３月１９日に無治療まで進行させて、この治療の最良の応答はＳＤであった。
２０１７年７月１２日に登録された子宮内膜癌の対象０２６は、１日目に標準的なパクリタキセル及びカルボプラチンの化学療法と併用し、２１日サイクル（サイクル１では、８日目～２１日目まで１４日間治療、１日目～７日目まで７日間無治療）で、ＡＬ３８１８二塩酸塩８ｍｇを１日１回経口投与した。同様の前述の治療レジメンを以下のサイクルで使用した。維持単剤療法は、２１日サイクル（１４日間治療及び７日間無治療）で１日１回８ｍｇであった。対象を２０１８年３月１９日に無治療まで進行させて、この治療の最良の応答はＳＤであった。
実施例１１：第２ａ相の代表的対象０３７
２０１７年１０月１９日に登録された子宮内膜癌の対象０３７は、１日目に標準的なパクリタキセル及びカルボプラチンの化学療法と併用し、２１日サイクル（サイクル１では、８日目～２１日目まで１４日間治療、１日目～７日目まで７日間無治療）で、ＡＬ３８１８二塩酸塩８ｍｇを１日１回経口投与した。同様の前述の治療レジメンを以下のサイクルで使用した。維持単剤療法は、２１日サイクル（１４日間治療及び７日間無治療）で１日１回８ｍｇであった。対象を２０１８年７月１６日に無治療まで進行させて、この治療の最良の応答はＳＤであった。
２０１７年１０月１９日に登録された子宮内膜癌の対象０３７は、１日目に標準的なパクリタキセル及びカルボプラチンの化学療法と併用し、２１日サイクル（サイクル１では、８日目～２１日目まで１４日間治療、１日目～７日目まで７日間無治療）で、ＡＬ３８１８二塩酸塩８ｍｇを１日１回経口投与した。同様の前述の治療レジメンを以下のサイクルで使用した。維持単剤療法は、２１日サイクル（１４日間治療及び７日間無治療）で１日１回８ｍｇであった。対象を２０１８年７月１６日に無治療まで進行させて、この治療の最良の応答はＳＤであった。
実施例１２：第２ａ相の代表的対象０３８
２０１７年１０月２９日に登録された子宮内膜癌の対象０３８は、１日目に標準的なパクリタキセル及びカルボプラチンの化学療法と併用し、２１日サイクル（サイクル１では、８日目～２１日目まで１４日間治療、１日目～７日目まで７日間無治療）で、ＡＬ３８１８二塩酸塩８ｍｇを１日１回経口投与した。同様の前述の治療レジメンを以下のサイクルで使用した。維持単剤療法は、２１日サイクル（１４日間治療及び７日間無治療）で１日１回８ｍｇであった。対象を２０１８年７月９日に無治療まで進行させて、治療の最良の応答はＣＲであった。
２０１７年１０月２９日に登録された子宮内膜癌の対象０３８は、１日目に標準的なパクリタキセル及びカルボプラチンの化学療法と併用し、２１日サイクル（サイクル１では、８日目～２１日目まで１４日間治療、１日目～７日目まで７日間無治療）で、ＡＬ３８１８二塩酸塩８ｍｇを１日１回経口投与した。同様の前述の治療レジメンを以下のサイクルで使用した。維持単剤療法は、２１日サイクル（１４日間治療及び７日間無治療）で１日１回８ｍｇであった。対象を２０１８年７月９日に無治療まで進行させて、治療の最良の応答はＣＲであった。
実施例１３：第２ａ相の代表的対象０４６
２０１８年３月１６日に登録された子宮内膜癌の対象０４６は、１日目に標準的なパクリタキセル及びカルボプラチンの化学療法と併用し、２１日サイクル（サイクル１では、８日目～２１日目まで１４日間治療、１日目～７日目まで７日間無治療）で、ＡＬ３８１８二塩酸塩８ｍｇを１日１回経口投与した。同様の前述の治療レジメンを以下のサイクルで使用した。維持単剤療法は、２１日サイクル（１４日間治療及び７日間無治療）で１日１回８ｍｇであった。対象を２０１８年９月９日に無治療まで進行させて、治療の最良の応答はＰＲであった。
２０１８年３月１６日に登録された子宮内膜癌の対象０４６は、１日目に標準的なパクリタキセル及びカルボプラチンの化学療法と併用し、２１日サイクル（サイクル１では、８日目～２１日目まで１４日間治療、１日目～７日目まで７日間無治療）で、ＡＬ３８１８二塩酸塩８ｍｇを１日１回経口投与した。同様の前述の治療レジメンを以下のサイクルで使用した。維持単剤療法は、２１日サイクル（１４日間治療及び７日間無治療）で１日１回８ｍｇであった。対象を２０１８年９月９日に無治療まで進行させて、治療の最良の応答はＰＲであった。
実施例１４：第２ａ相の代表的対象０２４
２０１７年８月１４日に登録された卵巣癌の対象０２４は、１日目に標準的なパクリタキセル及びカルボプラチンの化学療法と併用し、２１日サイクル（サイクル１では、８日目～２１日目まで１４日間治療、１日目～７日目まで７日間無治療）で、ＡＬ３８１８二塩酸塩８ｍｇを１日１回経口投与した。同様の前述の治療レジメンを以下のサイクルで使用した。維持単剤療法は、２１日サイクル（１４日間治療及び７日間無治療）で１日１回８ｍｇであった。対象を、２０１８年２月２７日に無治療まで進行させて、この治療の最良の応答はＳＤであった。
２０１７年８月１４日に登録された卵巣癌の対象０２４は、１日目に標準的なパクリタキセル及びカルボプラチンの化学療法と併用し、２１日サイクル（サイクル１では、８日目～２１日目まで１４日間治療、１日目～７日目まで７日間無治療）で、ＡＬ３８１８二塩酸塩８ｍｇを１日１回経口投与した。同様の前述の治療レジメンを以下のサイクルで使用した。維持単剤療法は、２１日サイクル（１４日間治療及び７日間無治療）で１日１回８ｍｇであった。対象を、２０１８年２月２７日に無治療まで進行させて、この治療の最良の応答はＳＤであった。
実施例１５：免疫療法剤とのＡＬ３８１８併用療法を順次使用する
ＡＬ３８１８遊離塩基、そのＨＣｌ塩（モノ－またはビス－）、そのビスマレイン酸塩及びそのコハク酸塩を使用した発明者の研究経験に基づいて、これらに限定されないが、肺、腎臓、結腸直腸、胃、黒色腫、頭頸部、甲状腺、膵臓、肝臓、前立腺、膀胱、脳、肉腫、胸、卵巣、子宮頸癌及び子宮内膜癌；ならびにＡＬＬ、ＣＬＬ、ＡＭＬ、ＣＭＬ及び多発性骨髄腫から選択される血液癌から選択される固形腫瘍の治療において、以下の臨床的的組み合わせ効果が期待される。ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１、ＳＬＡＭ７、腫瘍溶解性ウイルス療法、二重特異性Ｔ細胞エンゲージメント（ＢｉＴＥ）及びキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法をベースにした剤、例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、ブリナツモマブ、エロツズマブ、ダラツムマブ、セミプリマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、トリパリマブ、シンチリマブ、カムレリズマブ、チスレリズマブ、ＡＫ１０５、ＫＮ０３５、ＣＳ１００１、タリモジンラヘルパレプベックから選択される免疫療法剤との組み合わせ。併用療法の方法として、上記の免疫療法剤の投与後にＡＬ３８１８またはその薬学的に許容される塩を投与するために、０～７日、好ましくは０日または７日間待機する同様の順次治療レジメンは、相乗的及び複合抗腫瘍活性を生じ得る。マウスＰＤ－１抗体と組み合わせた腫瘍異種移植モデルを実施して、図２及び図３に組み合わせた結果を示した。通常、肺（これらに限定されないが、ＮＳＣＬＣ及びＳＣＬＣなど）、腎臓、結腸直腸、胃、黒色腫、頭頸部、甲状腺、膵臓、肝臓、前立腺、膀胱、脳、肉腫、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、及びＡＬＬ、ＣＬＬ、ＡＭＬ、ＣＭＬ、及び多発性骨髄腫などの血液癌など、様々な固形腫瘍細胞株で、ｉｎ ｖｉｖｏ腫瘍阻害活性の５０％から１００％超の退縮が期待される。
ＡＬ３８１８遊離塩基、そのＨＣｌ塩（モノ－またはビス－）、そのビスマレイン酸塩及びそのコハク酸塩を使用した発明者の研究経験に基づいて、これらに限定されないが、肺、腎臓、結腸直腸、胃、黒色腫、頭頸部、甲状腺、膵臓、肝臓、前立腺、膀胱、脳、肉腫、胸、卵巣、子宮頸癌及び子宮内膜癌；ならびにＡＬＬ、ＣＬＬ、ＡＭＬ、ＣＭＬ及び多発性骨髄腫から選択される血液癌から選択される固形腫瘍の治療において、以下の臨床的的組み合わせ効果が期待される。ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１、ＳＬＡＭ７、腫瘍溶解性ウイルス療法、二重特異性Ｔ細胞エンゲージメント（ＢｉＴＥ）及びキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法をベースにした剤、例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、ブリナツモマブ、エロツズマブ、ダラツムマブ、セミプリマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、トリパリマブ、シンチリマブ、カムレリズマブ、チスレリズマブ、ＡＫ１０５、ＫＮ０３５、ＣＳ１００１、タリモジンラヘルパレプベックから選択される免疫療法剤との組み合わせ。併用療法の方法として、上記の免疫療法剤の投与後にＡＬ３８１８またはその薬学的に許容される塩を投与するために、０～７日、好ましくは０日または７日間待機する同様の順次治療レジメンは、相乗的及び複合抗腫瘍活性を生じ得る。マウスＰＤ－１抗体と組み合わせた腫瘍異種移植モデルを実施して、図２及び図３に組み合わせた結果を示した。通常、肺（これらに限定されないが、ＮＳＣＬＣ及びＳＣＬＣなど）、腎臓、結腸直腸、胃、黒色腫、頭頸部、甲状腺、膵臓、肝臓、前立腺、膀胱、脳、肉腫、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、及びＡＬＬ、ＣＬＬ、ＡＭＬ、ＣＭＬ、及び多発性骨髄腫などの血液癌など、様々な固形腫瘍細胞株で、ｉｎ ｖｉｖｏ腫瘍阻害活性の５０％から１００％超の退縮が期待される。
実施例１６：免疫療法剤ニボルマブとのＡＬ３８１８併用療法
ＡＬ３８１８及びニボルマブの投与は、両方とも１日目に開始される。ニボルマブは、２８日ごとに２回、１日目及び１５日目に注入により投与され、これは、１サイクルとして２１日間併用療法が引き続き適用される。ニボルマブは、２８日ごとに１回、１日目に注入により投与でき、併用療法には１サイクルとして２１日が引き続き適用される。ＡＬ３８１８は、２１日間１サイクルとして、１日目から１４日目まで経口投与され、１５日目から２１日目まで無治療となる。ニボルマブは、２８日ごとに２回、１日目及び１５日目に、２８日ごとに２回開始用量２４０ｍｇを注入により投与する。ニボルマブは、任意により、２８日ごとに１回、１日目に４８０ｍｇを注入により投与できる。ＡＬ３８１８は、１日目～１４日目に開始用量１２ｍｇで経口投与される。
ＡＬ３８１８及びニボルマブの投与は、両方とも１日目に開始される。ニボルマブは、２８日ごとに２回、１日目及び１５日目に注入により投与され、これは、１サイクルとして２１日間併用療法が引き続き適用される。ニボルマブは、２８日ごとに１回、１日目に注入により投与でき、併用療法には１サイクルとして２１日が引き続き適用される。ＡＬ３８１８は、２１日間１サイクルとして、１日目から１４日目まで経口投与され、１５日目から２１日目まで無治療となる。ニボルマブは、２８日ごとに２回、１日目及び１５日目に、２８日ごとに２回開始用量２４０ｍｇを注入により投与する。ニボルマブは、任意により、２８日ごとに１回、１日目に４８０ｍｇを注入により投与できる。ＡＬ３８１８は、１日目～１４日目に開始用量１２ｍｇで経口投与される。
実施例１７：ニボルマブとのＡＬ３８１８併用療法第Ｉ相試験
対象００１（脂肪肉腫）、００２（滑膜肉腫）、００３（血管肉腫）、００４（平滑筋肉腫）、００５（未分化多形性肉腫）及び００６（平滑筋肉腫）の１日目から１４日目の１０ｍｇ経口投与、１日目及び１５日目にニボルマブと組み合わせたものを２８日ごとに２回開始用量２４０ｍｇの注入では、ＤＬＴ１つ（対象００２）で完了した。子宮頸癌の対象及び他の肉腫の対象でのニボルマブとの１２ｍｇ併用療法への用量漸増を進めている。
対象００１（脂肪肉腫）、００２（滑膜肉腫）、００３（血管肉腫）、００４（平滑筋肉腫）、００５（未分化多形性肉腫）及び００６（平滑筋肉腫）の１日目から１４日目の１０ｍｇ経口投与、１日目及び１５日目にニボルマブと組み合わせたものを２８日ごとに２回開始用量２４０ｍｇの注入では、ＤＬＴ１つ（対象００２）で完了した。子宮頸癌の対象及び他の肉腫の対象でのニボルマブとの１２ｍｇ併用療法への用量漸増を進めている。
Claims (18)
- それを必要とする対象における癌を治療するためのレジメン方法であって、
ＡＬ３８１８またはその薬学的に許容される塩の維持単剤療法を投与する選択肢を含む反復サイクルにおいて、標準的なプラチナベースの化学療法剤及び別の化学療法剤、またはそれぞれ個別に；または免疫療法剤；ＡＬ３８１８またはその薬学的に許容される塩と組み合わせと、を含む、方法。 - 化学療法剤または免疫療法剤とＡＬ３８１８またはその薬学的に許容される塩との前記投与が、その後の順序で定期的に繰り返される、請求項１に記載の方法。
- 化学療法剤または免疫療法剤とＡＬ３８１８またはその薬学的に許容される塩との前記投与が、患者が耐え難いかまたは疾患が進行するまで、２１日サイクルで１～１０サイクル定期的に繰り返される、請求項１に記載の方法。
- 標準的なプラチナベース化学療法用の前記化学療法剤及び別の化学療法剤または免疫療法剤を、２１日サイクルの初日（１日目）に１回投与し、その後、別の２１日サイクルを６サイクル投与する、請求項１に記載の方法。
- 標準的なプラチナベース化学療法用の前記化学療法剤及び別の化学療法剤または免疫療法剤を、２１日サイクルの初日（１日目）に１回投与し、その後、別の２１日サイクルを、患者が耐え難いかまたは疾患が進行するまで連続投与する、請求項１に記載の方法。
- ＡＬ３８１８またはその薬学的に許容される塩が、各サイクルで１４日間治療及び７日間無治療のパターンで投与される、請求項１に記載の方法。
- ＡＬ３８１８またはその薬学的に許容される塩が、２１日サイクルのうち、各サイクルの１日目から１４日目まで毎日１４日間治療し、１５日目から２１日目まで７日間無治療であるパターンで投与される、請求項１に記載の方法。
- ＡＬ３８１８またはその薬学的に許容される塩が、２１日サイクルのうち、各サイクルの８日目から２１日目まで毎日１４日間治療し、１日目から７日目まで７日間無治療であるパターンで投与される、請求項１に記載の方法。
- 標準的なプラチナベースの化学療法のための前記化学療法剤が、カルボプラチン、シスプラチンから選択され、別の化学療法剤はパクリタキセルである、請求項１に記載の方法。
- 前記治療において使用される前記化学療法剤が、カルボプラチン及びパクリタキセルを一緒にまたは毎週のパクリタキセルから選択される、請求項１に記載の方法。
- 前記化学療法剤が、ゲムシタビン、ゲムシタビン／ドセタキセル、パクリタキセル、ｐｅｇ化リポソームドキソルビシン（ＰＬＤ）及びトポテカンから選択される、請求項１に記載の方法。
- １～６サイクルで標準的なプラチナベースの化学療法剤及び別の化学療法剤または免疫療法剤；ＡＬ３８１８またはその薬学的に許容される塩と組み合わせた後、患者が耐え難いかまたは疾患が進行するまで、ＡＬ３８１８またはその薬学的に許容される塩の維持単剤療法を行う、請求項１に記載の方法。
- 化合物ＡＬ３８１８またはその薬学的に許容される塩の１日投薬量が、併用期間で８ｍｇであり、維持単剤療法期間で８ｍｇである、請求項１に記載の方法。
- 化合物ＡＬ３８１８またはその薬学的に許容される塩の１日投薬量が、併用期間で８ｍｇであり、維持単剤療法期間で１０ｍｇまたは１２ｍｇである、請求項１に記載の方法。
- 化合物ＡＬ３８１８またはその薬学的に許容される塩の１日投薬量が、１４ｍｇまたは１６ｍｇである、請求項１に記載の方法。
- 前記癌としては、肺癌、腎癌、結腸直腸癌、胃癌、黒色腫、頭頸部癌、甲状腺癌、膵癌、肝癌、前立腺癌、膀胱癌、脳癌、肉腫癌、乳癌、卵巣癌、及び子宮頸癌、及び血液癌（ＡＬＬ、ＣＬＬ、ＡＭＬ、ＣＭＬ及び多発性骨髄腫）が挙げられる、請求項１に記載の方法。
- 前記癌としては、再発性または進行性の子宮内膜癌、卵巣癌、及び子宮頸癌が挙げられる、請求項１に記載の方法。
- 前記免疫療法剤は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１抗体であり、これらのＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、ブリナツモマブ、エロツズマブ、ダラツムマブ、セミプリマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、トリパリマブ、シンチリマブ、カムレリズマブ、チスレリズマブ、ＡＫ１０５、ＫＮ０３５、ＣＳ１００１、タリモジンラヘルパレプベックから選択される、請求項１に記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201962815266P | 2019-03-07 | 2019-03-07 | |
| US62/815,266 | 2019-03-07 | ||
| US201962876181P | 2019-07-19 | 2019-07-19 | |
| US62/876,181 | 2019-07-19 | ||
| PCT/US2020/021457 WO2020181214A1 (en) | 2019-03-07 | 2020-03-06 | Using catequentinib (anlotinib) combining with standard chemotherapy or immunotherapy in sequential order for the cancer treatment |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2022524761A true JP2022524761A (ja) | 2022-05-10 |
Family
ID=72337016
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2021553037A Pending JP2022524761A (ja) | 2019-03-07 | 2020-03-06 | 癌治療のための標準的な化学療法または免疫療法と組み合わせたカテケンチニブ（アンロチニブ）の順次使用 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220054475A1 (ja) |
| EP (1) | EP3934645A4 (ja) |
| JP (1) | JP2022524761A (ja) |
| KR (1) | KR20210151806A (ja) |
| CN (1) | CN113518621A (ja) |
| AU (1) | AU2020231236A1 (ja) |
| BR (1) | BR112021017678A2 (ja) |
| CA (1) | CA3132670A1 (ja) |
| IL (1) | IL286183A (ja) |
| WO (1) | WO2020181214A1 (ja) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019166012A1 (zh) | 2018-03-02 | 2019-09-06 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 作为c-Met激酶抑制剂的化合物的结晶及其制备方法和用途 |
| US20220160700A1 (en) * | 2018-07-18 | 2022-05-26 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Therapeutic combination of quinoline derivative and antibody |
| JP2022533211A (ja) * | 2019-05-20 | 2022-07-21 | チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド | 小細胞肺がんの併用療法用キノリン誘導体 |
| CN113939315B (zh) * | 2019-05-30 | 2024-04-02 | 正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司 | 治疗黑色素瘤的联用药物组合物 |
| CN114667159B (zh) * | 2019-11-04 | 2024-04-26 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 喹啉衍生物与pd-1单抗的药物组合 |
| CN113116896A (zh) * | 2021-04-30 | 2021-07-16 | 厦门大学附属第一医院 | 安罗替尼在制备急性髓系白血病干细胞杀伤药物中的应用 |
| WO2022242738A1 (en) * | 2021-05-20 | 2022-11-24 | Shanghai Junshi Biosciences Co., Ltd. | Use of anti-pd-1 antibody in combination with chemotherapy in treating esophageal cancer |
| EP4374875A1 (en) * | 2021-07-22 | 2024-05-29 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Combination drug for treatment of gastric carcinoma and/or esophagogastric junction cancer |
| AU2022321783A1 (en) * | 2021-08-05 | 2024-03-14 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treating small cell lung cancer |
| CN118176017A (zh) * | 2021-10-26 | 2024-06-11 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 治疗肿瘤的联用药物 |
| WO2023232100A1 (zh) * | 2022-06-02 | 2023-12-07 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 用于治疗子宫恶性肿瘤的药物组合 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6865684B2 (ja) * | 2014-12-09 | 2021-04-28 | チア タイ チオギン ファーマスーチカル グループ コーポレイテッド，リミテッド | 非小細胞肺癌に対するキノリン誘導体 |
| US9751859B2 (en) * | 2015-05-04 | 2017-09-05 | Advenchen Pharmaceuticals, LLC | Process for preparing an anti-cancer agent, 1-((4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxyquinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine, its crystalline form and its salts |
| CA2987114A1 (en) * | 2015-06-03 | 2016-12-08 | Triastek, Inc. | Method of 3d printing oral dosage forms having a drug in a compartment sealed by an erodible plug |
-
2020
- 2020-03-06 CN CN202080018441.8A patent/CN113518621A/zh active Pending
- 2020-03-06 WO PCT/US2020/021457 patent/WO2020181214A1/en active Application Filing
- 2020-03-06 JP JP2021553037A patent/JP2022524761A/ja active Pending
- 2020-03-06 EP EP20767089.4A patent/EP3934645A4/en active Pending
- 2020-03-06 AU AU2020231236A patent/AU2020231236A1/en active Pending
- 2020-03-06 CA CA3132670A patent/CA3132670A1/en active Pending
- 2020-03-06 KR KR1020217032106A patent/KR20210151806A/ko unknown
- 2020-03-06 BR BR112021017678A patent/BR112021017678A2/pt unknown
-
2021
- 2021-09-02 US US17/465,492 patent/US20220054475A1/en active Pending
- 2021-09-05 IL IL286183A patent/IL286183A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113518621A (zh) | 2021-10-19 |
| BR112021017678A2 (pt) | 2021-11-16 |
| AU2020231236A1 (en) | 2021-11-04 |
| WO2020181214A1 (en) | 2020-09-10 |
| EP3934645A1 (en) | 2022-01-12 |
| EP3934645A4 (en) | 2022-12-21 |
| US20220054475A1 (en) | 2022-02-24 |
| KR20210151806A (ko) | 2021-12-14 |
| IL286183A (en) | 2021-10-31 |
| CA3132670A1 (en) | 2020-09-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2022524761A (ja) | 癌治療のための標準的な化学療法または免疫療法と組み合わせたカテケンチニブ（アンロチニブ）の順次使用 | |
| AU2005288736B2 (en) | Cancer combination therapy comprising AZD2171 and imatinib | |
| AU2005288737B2 (en) | Combination comprising ZD6474 and imatinib | |
| AU2006328201B2 (en) | Combination of AZD2171 and pemetrexed | |
| JP2010504949A (ja) | Ｚｄ６４７４とベバシズマブの癌療法のための組合せ | |
| CN112043702A (zh) | 用于联合治疗结直肠癌的喹啉类化合物 | |
| US20110256240A1 (en) | Combination Therapy | |
| CA2610628A1 (en) | Combination therapy | |
| AU2006264620B2 (en) | Combination therapy of cancer with AZD2171 and gemcitabine | |
| EP1729807B1 (en) | Combination therapy with azd-2171 | |
| WO2005004871A1 (en) | Combination therapy | |
| TWI674094B (zh) | 治療或緩解慢性骨髓性白血病用之醫藥組合物 | |
| WO2009118560A1 (en) | Combination therapy 038 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230303 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240409 |