TWI674094B - 治療或緩解慢性骨髓性白血病用之醫藥組合物 - Google Patents
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Abstract
本申請案提供一種治療或緩解慢性骨髓性白血病患者用之醫藥組合物，其含有均為低用量之(2S)-2-[(2S,3R)-3-胺基-2-羥基-4-苯基丁醯基胺基]-4-甲基戊酸或其藥理學上容許之鹽、以及4-[(4-甲基-1-哌基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]苯基]-苯甲醯胺或其藥理學上容許之鹽作為有效成分。
Description
本發明係關於一種含有(2S)-2-[(2S,3R)-3-胺基-2-羥基-4-苯基丁醯基胺基]-4-甲基戊酸或其藥理學上容許之鹽、以及4-[(4-甲基-1-哌𠯤基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]苯基]-苯甲醯胺或其藥理學上容許之鹽作為有效成分之治療或緩解慢性骨髓性白血病患者用之醫藥組合物。
慢性骨髓性白血病(Chronic myelogenous leukemia，CML)係造血幹細胞腫瘤化而發病，確認到白血球明顯增加之血液腫瘤之一。 目前，於慢性骨髓性白血病之治療中，使用格列衛(Glivec)(註冊商標)作為首選藥(非專利文獻1)。格列衛係以4-[(4-甲基哌𠯤-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)胺基]苯基]苯甲醯胺-單甲磺酸酯(通用名稱：甲磺酸伊馬替尼)為有效成分，可選擇性地阻礙與慢性骨髓性白血病之惡化有關之Bcr-Abl之酪胺酸激酶之活性。 另一方面，藉由投予格列衛進行之治療僅緩和慢性期症狀，而並非根本性地治癒慢性骨髓性白血病。因此，患者需長期持續服用格列衛，但格列衛之一天之建議用量為400 mg～600 mg，用量相對較高，因此長期服用對患者之經濟負擔較大，又，易引起副作用之發病。 因此，需求一種患者之經濟及身體負擔較少之慢性骨髓性白血病之新穎治療方法。 已知倍他司汀(Bestatin)(註冊商標)係以(2S)-2-[(2S,3R)-3-胺基-2-羥基-4-苯基丁醯基胺基]-4-甲基戊酸(通用名：烏苯美司(Ubenimex))為有效成分，與存在於免疫活性細胞表面之胺肽酶結合而表現出癌患者之免疫增強作用。倍他司汀因適於藉由與成人急性非淋巴性白血病之緩解誘導後之維持強化療法劑併用而延長存活時間，從而被日本當局認可，得到臨床應用(非專利文獻2)。又，本發明者等人此前報告有可藉由投予低用量(10 mg/day)之倍他司汀而治療或緩解高齡或末期之癌患者(專利文獻1)。 [先前技術文獻] [專利文獻] [專利文獻1]國際公開WO2016/098546號 [非專利文獻] [非專利文獻1]Medical Supply Interview Form「抗惡性腫瘤劑(酪胺酸激酶抑制劑)格列衛®
錠100 mg 甲磺酸伊馬替尼錠」(Novartis Pharma股份有限公司，2017年7月修訂(第12版)) [非專利文獻2]Medical Supply Interview Form「處方箋醫藥品 抗惡性腫瘤劑 倍他司汀膠囊10 mg 倍他司汀膠囊30 mg」(日本化藥股份有限公司，2012年6月(修訂第5版))
[發明所欲解決之問題] 本發明之目的在於提供一種患者之經濟及身體負擔較少之慢性骨髓性白血病之新穎治療方法。 [解決問題之技術手段] 本發明者等人為了解決上述問題而反覆進行銳意研究，結果發現：將先前因適於藉由與成人急性非淋巴性白血病之緩解誘導後之維持強化療法劑併用而延長存活時間從而得到臨床應用的倍他司汀以遠低於常量(30～60 mg/body/day)之用量、且將用於治療慢性骨髓性白血病之格列衛以遠低於常量(400～600 mg/body/day)之用量併用投予，藉此對治療、緩解慢性骨髓性白血病患者有效。本發明係基於該等見解。 本發明如下所述。 [1]一種治療或緩解慢性骨髓性白血病患者用之醫藥組合物，其含有(2S)-2-[(2S,3R)-3-胺基-2-羥基-4-苯基丁醯基胺基]-4-甲基戊酸或其藥理學上容許之鹽、以及4-[(4-甲基-1-哌𠯤基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]苯基]-苯甲醯胺或其藥理學上容許之鹽作為有效成分。 [2]如[1]之醫藥組合物，其中以1天投予1～3次之方式使用每天5～20 mg之(2S)-2-[(2S,3R)-3-胺基-2-羥基-4-苯基丁醯基胺基]-4-甲基戊酸或其藥理學上容許之鹽、及每天50～200 mg之4-[(4-甲基-1-哌𠯤基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]苯基]-苯甲醯胺或其藥理學上容許之鹽。 [3]如[1]或[2]之醫藥組合物，其中以投予之方式使用每天10 mg之(2S)-2-[(2S,3R)-3-胺基-2-羥基-4-苯基丁醯基胺基]-4-甲基戊酸或其藥理學上容許之鹽、及每天100 mg之4-[(4-甲基-1-哌𠯤基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]苯基]-苯甲醯胺或其藥理學上容許之鹽。 [4]如[2]或[3]之醫藥組合物，其中上述投予為經口投予。 [5]如[1]至[4]中任一項之醫藥組合物，其中上述患者之尿之pH值處於中性至鹼性之範圍。 [6]如[1]至[5]中任一項之醫藥組合物，其以複合劑之形態包含上述2種有效成分。 [7]如[1]至[5]中任一項之醫藥組合物，其以套組製劑之形態包含上述2種有效成分。 根據本發明，可提供一種對慢性骨髓性白血病患者之副作用較少之新穎治療方法。 本說明書包含成為本申請案之優先權之基礎之日本專利申請編號2016-203662號的揭示內容。
進一步具體說明本發明。 本發明係關於一種醫藥組合物，其係治療或緩解慢性骨髓性白血病患者用，且含有(2S)-2-[(2S,3R)-3-胺基-2-羥基-4-苯基丁醯基胺基]-4-甲基戊酸或其藥理學上容許之鹽、以及4-[(4-甲基-1-哌𠯤基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]苯基]-苯甲醯胺或其藥理學上容許之鹽作為有效成分。 已知(2S)-2-[(2S,3R)-3-胺基-2-羥基-4-苯基丁醯基胺基]-4-甲基戊酸之通用名為烏苯美司，可用作功效、效果在於藉由與對成人急性非淋巴性白血病之完全緩解誘導後之維持強化化學療法劑併用而延長存活時間的抗惡性腫瘤劑之有效成分。以下，於本說明書中，將(2S)-2-[(2S,3R)-3-胺基-2-羥基-4-苯基丁醯基胺基]-4-甲基戊酸記載為「烏苯美司」。 於本發明中，烏苯美司或其藥理學上容許之鹽只要為基於先前公知之通常之方法而製造者即可，例如不僅可利用化學合成者，而且可利用作為微生物(例如，橄欖網狀鏈黴菌(Streptomyces olivoreticuli))之培養醱酵產物而產生者。或者，可利用「倍他司汀(註冊商標)」等市售品。 烏苯美司並非鹽之形態，但作為藥理學上容許者，例如亦可為與鹽酸、硫酸、磷酸等之鹽。 已知4-[(4-甲基-1-哌𠯤基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]苯基]-苯甲醯胺可用作對慢性骨髓性白血病、KIT(CD117)陽性胃腸道間質腫瘤、費城染色體陽性急性淋巴性白血病、及FIP1L1- PDGFRα(FIP1 Like 1-Platelet Derived Growth Factor Receptor α，FIP1樣1基因-血小板衍生生長因子受體α)陽性之嗜酸性球增多症候群或者慢性嗜酸性球性白血病發揮功效、效果的抗惡性腫瘤劑之有效成分。以下，於本說明書中，作為其藥理學上容許之鹽並無特別限定，單甲磺酸鹽之形態為公知而常用。以下，於本說明書中，將4-[(4-甲基-1-哌𠯤基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]苯基]-苯甲醯胺記載為「伊馬替尼」，又，將其單甲磺酸鹽記載為「甲磺酸伊馬替尼」。 於本發明中，伊馬替尼或其藥理學上容許之鹽可利用依據先前公知之通常之方法(例如，美國專利第5,521,184號公報、WO03/066613、美國專利第6,894,051號公報等)而化學合成者。或者，可利用「格列衛(註冊商標)」(甲磺酸伊馬替尼)等市售品。 本發明之醫藥組合物所包含之烏苯美司或其藥理學上容許之鹽、以及伊馬替尼或其藥理學上容許之鹽的量能夠以適於將下述範圍之量投予至患者之量包含於醫藥組合物，烏苯美司或其藥理學上容許之鹽能夠以自1～20 mg、1～10 mg或1～5 mg之範圍適當地選擇之量包含於醫藥組合物，又，伊馬替尼或其藥理學上容許之鹽能夠以自1～200 mg、1～100 mg或1～50 mg之範圍適當地選擇之量包含於醫藥組合物。例如，於本發明之醫藥組合物中，可包含10 mg之烏苯美司或其藥理學上容許之鹽，又，可包含100 mg之伊馬替尼或其藥理學上容許之鹽。 本發明之醫藥組合物亦可與作為有效成分之烏苯美司或其藥理學上容許之鹽、以及伊馬替尼或其藥理學上容許之鹽一同包含製造醫藥時通常使用之賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、稀釋劑、增溶劑、懸浮劑、等張劑、pH值調整劑、緩衝劑、穩定劑、著色劑、矯味劑、矯臭劑等，可製成適於經口投予或非經口投予(例如，靜脈內投予、動脈內投予、藉由注射進行之局部投予、腹腔或胸腔內投予、經肺投予、皮下投予、肌內投予、舌下投予、經皮吸收或直腸內投予等)之劑型。例如，本發明之醫藥組合物可製成溶液劑、乳劑、脂質體製劑、注射劑、懸浮劑、軟膏劑、乳霜劑、經皮吸收劑、經黏膜吸收劑、錠劑、丸劑、膠囊劑、散劑、粉末劑、顆粒劑、細粒劑、糖漿劑等劑型，但並不限定於該等。該等劑型可分別依據該領域內慣用之方法調製、成形或製備。又，本發明之醫藥組合物亦可於進行冷凍乾燥而製成易於保存之狀態後，利用用時、水、生理鹽水、緩衝液等稀釋劑進行溶解而製備成適當之濃度後使用。 本發明之醫藥組合物可為一併包含作為有效成分之烏苯美司或其藥理學上容許之鹽、以及伊馬替尼或其藥理學上容許之鹽的複合劑之形態，或者亦可為將作為有效成分之烏苯美司或其藥理學上容許之鹽、以及伊馬替尼或其藥理學上容許之鹽收容於適於併用投予之單一包裝內的套組製劑之形態。此處，「併用投予」不僅包含同時投予烏苯美司或其藥理學上容許之鹽與伊馬替尼或其藥理學上容許之鹽之情形，而且亦包含於各有效成分可同時發揮作用之範圍內隔開間隔投予烏苯美司或其藥理學上容許之鹽與伊馬替尼或其藥理學上容許之鹽的情形。又，於「併用投予」中，烏苯美司或其藥理學上容許之鹽與伊馬替尼或其藥理學上容許之鹽之投予路徑及投予方法可相同，亦可不同。 本發明之醫藥組合物能夠以治療或緩解慢性骨髓性白血病為目的而投予至慢性骨髓性白血病患者。 慢性骨髓性白血病可為慢性期、過渡期及急性期中之任一病期，並無特別限定。 成為本發明之醫藥組合物之投予對象之慢性骨髓性白血病患者較佳為尿之pH值為中性～鹼性之患者。能夠以尿之pH值為指標而進行確認。因此，成為本發明之醫藥組合物之投予對象之慢性骨髓性白血病患者係尿之pH值為中性～鹼性之患者。患者係包含人在內之哺乳動物，較佳為人。 癌患者之尿之pH值有處於酸性側之情形，於該情形時，可藉由攝取或投予以下之一種或複數種物質而將尿之pH值調整為中性～鹼性(即，進行體質改善)。作為此種物質，例如可列舉黃綠色蔬菜、食用碳酸氫鈉、鹼化療法劑(檸檬酸鉀-檸檬酸鈉水合物複合劑(友來特(Uralyt)(註冊商標)))等。例如，若為黃綠色蔬菜，則1天攝取350 g左右，若為食用碳酸氫鈉，則1天攝取3次左右、每次3 g，若為鹼化治療劑，則1天攝取3～4次左右、每次2 g，藉此可將尿之pH值調整為中性～鹼性。體質改善較佳為持續進行至患者之尿之pH值調整為中性～鹼性為止。 本發明之醫藥組合物向慢性骨髓性白血病患者之投予量及投予次數可根據該患者之年齡、體重、疾病之嚴重度等因素而改變，就作為有效成分之烏苯美司或其藥理學上容許之鹽之量而言，可1天1～3次每天或以1～21天為單位投予自1～20 mg/body/day、1～10 mg/body/day、5～15 mg/body/day等、或者每天之合計用量5～20 mg、7～15 mg、8～13 mg、10 mg等適當地選擇之量，且就作為有效成分之伊馬替尼或其藥理學上容許之鹽之量而言，可1天1～3次每天或以1～21天為單位投予自1～200 mg/body/day、1～100 mg/body/day、50～150 mg/body/day等、或者每天之合計用量50～200 mg、70～150 mg、80～130 mg、100 mg等適當地選擇之量。例如，本發明之醫藥組合物藉由將烏苯美司或其藥理學上容許之鹽以10 mg、以及將伊馬替尼或其藥理學上容許之鹽以100 mg之用量1天1次投予至患者，副作用較少或幾乎無副作用，且可達成治療、改善效果。 通常，烏苯美司於以成人急性非淋巴性白血病之完全緩解誘導後之強化維持為目的而與化學療法劑併用時，係以1天1次、每次30 mg之用量使用(非專利文獻2)。另一方面，伊馬替尼或其藥理學上容許之鹽通常係以1天1次、每次400 mg～600 mg、或者1天800 mg(1天2次、每次400 mg)之用量用於慢性骨髓性白血病患者(非專利文獻1)。 因此，根據本發明之醫藥組合物，烏苯美司或其藥理學上容許之鹽以及伊馬替尼或其藥理學上容許之鹽均能夠以遠低於先前用於慢性骨髓性白血病患者之投予量的用量使用。 本發明之醫藥組合物之效果可與未投予該醫藥組合物或投予前之患者進行比較而於投予該醫藥組合物之患者中將以下之(i)～(vii)之一個或複數個作為指標進行評價。 (i)末梢血液中之後骨髓球數量降低或消失。 (ii)末梢血液中之白血球數量降低。 (iii)末梢血液中之嗜中性球數量降低。 (iv)末梢血液中之血小板數量降低。 (v)末梢血液中之嗜中性球數量(N)與淋巴球數量(L)之比(NLR)降低。 (vi)末梢血液中之血小板數量(P)與淋巴球數量(L)之比(PLR)降低。 (vii)確認存活時間延長(延命效果)。 本發明之醫藥組合物可視需要而與既有之慢性骨髓性白血病之治療藥一併投予。作為此種治療藥，例如可列舉達沙替尼(dasatinib)(商品名：施達賽(Sprycel)(註冊商標))、伯舒替尼(Bosutinib)(商品名：Bosulif(註冊商標))、尼羅替尼(Nilotinib)(商品名：達希納(Tasigna)(註冊商標))等，但並不限定於該等。 進而，本發明係關於一種使用上述本發明之醫藥組合物之治療或緩解慢性骨髓性白血病患者之方法。可藉由該方法治療或緩解之慢性骨髓性白血病患者、以及上述本發明之醫藥組合物之用法及用量如上。 [實施例] 以下，表示實施例而進一步詳細地對本發明進行說明。然而，本發明並不限制於該等實施例。 實施例1：格列衛與倍他司汀之低用量-併用投予 自2014年1月9日起對71歲之女性之慢性骨髓性白血病患者投予達希納(註冊商標)(尼羅替尼)，但確認到強烈之副作用，故而中止投藥5天。 因此，自2015年8月起指導藉由攝取黃綠色蔬菜(350 g/天)、服用食用碳酸氫鈉(3 g×3次/天)、或者服用友來特(檸檬酸鉀與檸檬酸鈉水合物之複合劑)(2 g×3～4次/天)等進行體質改善(指標係尿為中性～鹼化)，並且將格列衛(100 mg/天)及倍他司汀(10 mg/天)一同以遠低於通常用量之用量併用投予。該格列衛與倍他司汀之併用療法至2016年7月為止進行了約1年。 其結果(圖1)，確認到患有慢性骨髓性白血病之患者之末梢血液中之後骨髓球消失。又，確認到患者之末梢血液中之白血球數量、嗜中性球數量、血小板數量、以及嗜中性球數量與淋巴球數量之比(N/L比)均明顯地降低。 由於在本患者之末梢血液中觀察到作為芽球之一的後骨髓球，因此認為處於慢性骨髓性白血病之急性期階段。最初投予之達希納(註冊商標)(尼羅替尼)係作為自慢性骨髓性白血病之慢性期向急性期之過渡期階段之治療藥而開發，但未能於該患者中確認到效果。另一方面，已知格列衛未對處於過渡期、急性期階段之慢性骨髓性白血病獲得充分之效果。 然而，藉由與低用量之格列衛一同併用低用量之倍他司汀之低用量-併用療法，確認到對慢性骨髓性白血病(更詳細而言，無法藉由格列衛獲得充分之治療效果之不為慢性期之慢性骨髓性白血病)之治療效果及患者狀態之改善效果。 又，未由格列衛與倍他司汀之低用量-併用療法確認到臨床上之副作用，表示格列衛與倍他司汀之低用量-併用療法對慢性骨髓性白血病患者而言為不伴隨副作用之優異之療法。 又，上述體質改善處方前之該患者之尿之pH值為酸性(pH值未達7)，但體質改善處方後之該患者之尿之pH值為中性～鹼性(7.0～7.5)。 根據以上之結果，確認到格列衛與倍他司汀之低用量-併用療法對慢性骨髓性白血病患者而言為有效之治療方法。 [產業上之可利用性] 本發明提供一種針對慢性骨髓性白血病患者之格列衛與倍他司汀之低用量-併用療法，因此可減輕患者之負擔，並且改善患者之狀態，故而於醫療產業上有用。 本說明書中所引用之所有刊物、專利及專利申請案係直接以引用之形式編入至本說明書中。
圖1係表示針對慢性骨髓性白血病患者之因格列衛與倍他司汀之低用量-併用療法引起的末梢血液中之後骨髓球數量、白血球數量、嗜中性球數量、血小板數量、淋巴球數量、以及嗜中性球數量與淋巴球數量之比(N/L比)之變化之曲線圖。
Claims (6)
- 一種作為有效成分之每天用量為10mg之(2S)-2-[(2S,3R)-3-胺基-2-羥基-4-苯基丁醯基胺基]-4-甲基戊酸或其藥理學上容許之鹽、以及每天用量為100mg之4-[(4-甲基-1-哌基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]苯基]-苯甲醯胺或其藥理學上容許之鹽之用途，其係用以製造治療或緩解過渡期及急性期之慢性骨髓性白血病患者用之醫藥組合物或套組製劑。
- 如請求項1之用途，其中以每天投予1次之方式使用(2S)-2-[(2S,3R)-3-胺基-2-羥基-4-苯基丁醯基胺基]-4-甲基戊酸或其藥理學上容許之鹽、及4-[(4-甲基-1-哌基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]苯基]-苯甲醯胺或其藥理學上容許之鹽。
- 如請求項2之用途，其中上述投予為經口投予。
- 如請求項1之用途，其中上述患者之尿之pH值處於中性至鹼性之範圍。
- 如請求項1之用途，其以複合劑之形態包含上述2種有效成分。
- 如請求項1之用途，其以套組製劑之形態包含上述2種有效成分。
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2019
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW201628608A (zh) * | 2014-12-17 | 2016-08-16 | Delta Fly Pharma Inc | 治療或緩解高齡或末期癌症患者用之醫藥組合物 |
Non-Patent Citations (3)
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|---|
| Sawafuji, Kanoko, et al. "Aminopeptidase Inhibitors Inhibit Proliferation and Induce Apoptosis of K562 and -resistant K562 Cell Lines Through the MAPK and GSK-3ß Pathways." Leukemia & lymphoma 44.11 (2003): 1987-1996. Thomas, Deborah A., et al. "Treatment of Philadelphia chromosome–positive acute lymphocytic leukemia with hyper-CVAD and imatinib mesylate." Blood 103.12 (2004): 4396-4407. * |
| Sawafuji, Kanoko, et al. "Aminopeptidase Inhibitors Inhibit Proliferation and Induce Apoptosis of K562 and STI571-resistant K562 Cell Lines Through the MAPK and GSK-3ß Pathways." Leukemia & lymphoma 44.11 (2003): 1987-1996. |
| Thomas, Deborah A., et al. "Treatment of Philadelphia chromosome–positive acute lymphocytic leukemia with hyper-CVAD and imatinib mesylate." Blood 103.12 (2004): 4396-4407. |
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