JP2022533211A - 小細胞肺がんの併用療法用キノリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
(i)化合物I又は薬学的に許容されるその塩と、(ii)少なくとも1種の第2治療薬とを含む小細胞肺がんを治療するための併用医薬組成物であって、化合物Iの化学名は1-[[[4-(4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ-6-メトキシキノリン-7-イル]オキシ]メチル]シクロプロピルアミンである。
Description
本願は医薬品分野に属し、キノリン誘導体の抗腫瘍のための用途に関する。具体的には、本願はキノリン誘導体の小細胞肺がん併用療法のための用途に関する。
小細胞肺がん(small cell lung cancer、SCLC)は肺がんの中で悪性度が最も高いタイプで、進展が早い、早期のうちに転移する、再発しやすいなどを特徴としており、新規肺がんのうち約15-20%を占め、その発生は長期の喫煙に密接に関係している。SCLCは侵襲性が高く、早期発見率が低く効果的な治療法が欠けているため、予後が不良である。未治療のSCLC患者は確診からの生存期間の中央値はわずか2-4ヶ月で、5年生存率が5%未満である。
アメリカ退役軍人省肺がん研究会(Veterans Administration Lung Study Group、VALG)によって定められたSCLC病期分類は利用しやすいため、長らく使用されている。当該病期分類においてSCLCは限局型(limited disease、LD)と進展型(extensive disease、ED)に大別されている。前者は病変部が片側の胸腔に限定されたもので、反対側の縦隔と両側の鎖骨上リンパ節に転移があるもの、同じ側に胸水があるものを含み、なお且つ許容される完全照射野が含まれる。病変部が上記の範囲を超えたものの全ては進展型と定義される。前者は約30-40%を占める。未治療のSCLC患者の生存期間中央値(median survival time、MST)はわずか2-4ヶ月で、治療後に、限局型患者のMSTは約15-20ヶ月で、進展型患者のMSTは8-13ヶ月である。他タイプの肺がんと比べて、SCLCは化学療法と放射線療法に感受性が高い一方、再発率と薬剤耐性率が高いため、治療上は依然として多くの課題に直面している。
本願の1つの態様では、(i)化合物I又は薬学的に許容されるその塩と、(ii)少なくとも1種の第2治療薬とを含む小細胞肺がんを治療するための併用医薬組成物が提供される。
本願のもう1つの態様では、さらに、小細胞肺がんの治療薬物を製造するための医薬組成物の使用が提供される。本願では、さらに、小細胞肺がんを治療するための医薬組成物の用途が提供される。
本願のさらなる態様では、さらに、適用者に本願の医薬組成物を投与することを含む小細胞肺がんの治療方法が提供される。前記医薬組成物は、(i)化合物I又は薬学的に許容されるその塩と、(ii)少なくとも1種の第2治療薬とを含む。
本願のいくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、(i)化合物I又は薬学的に許容されるその塩の医薬組成物と、(ii)少なくとも1種の第2治療薬の医薬組成物とを含む。いくつかの実施形態において、(i)化合物I又は薬学的に許容されるその塩と、(ii)少なくとも1種の化学療法薬とを含み、且つ所望により放射線療法と併用される小細胞肺がんを治療するための医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、(i)化合物I又は薬学的に許容されるその塩と、(ii)少なくとも1種の小分子標的化抗腫瘍薬と含み、且つ所望により放射線療法と併用される小細胞肺がんを治療するための医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、(i)化合物I又は薬学的に許容されるその塩と、(ii)少なくとも1種の免疫療法薬とを含み、且つ所望により放射線療法と併用される小細胞肺がんを治療するための医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、(i)化合物I又は薬学的に許容されるその塩と、(ii)少なくとも1種の大分子抗体薬とを含み、且つ所望により放射線療法と併用される小細胞肺がんを治療するための医薬組成物が提供される。
いくつかの特定の実施形態において、(i)化合物I又は薬学的に許容されるその塩と、(ii)フルオロピリミジン誘導体とを含み、且つ所望により放射線療法と併用される小細胞肺がんを治療するための医薬組成物が提供される。いくつかの特定の実施形態において、(i)化合物I又は薬学的に許容されるその塩と、(ii)テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウムとを含み、且つ所望により放射線療法と併用される小細胞肺がんを治療するための医薬組成物が提供される。いくつかの特定の実施形態において、(i)化合物I又は薬学的に許容されるその塩と、(ii)ポドフィルム系及び少なくとも1種の白金系薬とを含み、且つ所望により放射線療法と併用される小細胞肺がんを治療するための医薬組成物が提供される。いくつかの特定の実施形態において、(i)化合物I又は薬学的に許容されるその塩と、(ii)エトポシド及び少なくとも1種の白金系薬とを含み、且つ所望により放射線療法と併用される小細胞肺がんを治療するための医薬組成物が提供される。いくつかの特定の実施形態において、(i)化合物I又は薬学的に許容されるその塩と、(ii)エトポシド及びシスプラチンとを含み、且つ所望により放射線療法と併用される小細胞肺がんを治療するための医薬組成物が提供される。いくつかの特定の実施形態において、(i)化合物I又は薬学的に許容されるその塩と、(ii)エトポシド及びカルボプラチンとを含み、且つ所望により放射線療法と併用される小細胞肺がんを治療するための医薬組成物が提供される。いくつかの特定の実施形態において、(i)化合物I又は薬学的に許容されるその塩と、(ii)エトポシド及びロバプラチンとを含み、且つ所望により放射線療法と併用される小細胞肺がんを治療するための医薬組成物が提供される。いくつかの特定の実施形態において、(i)化合物I又は薬学的に許容されるその塩と、(ii)抗PD-1抗体とを含み、且つ所望により放射線療法と併用される小細胞肺がんを治療するための医薬組成物が提供される。いくつかの特定の実施形態において、(i)化合物I又は薬学的に許容されるその塩と、(ii)シンチリマブとを含み、且つ所望により放射線療法と併用される小細胞肺がんを治療するための医薬組成物が提供される。いくつかの特定の実施形態において、(i)化合物I又は薬学的に許容されるその塩と、(ii)カンプトテシン系薬とを含み、且つ所望により放射線療法と併用される小細胞肺がんを治療するための医薬組成物が提供される。いくつかの特定の実施形態において、(i)化合物I又は薬学的に許容されるその塩と、(ii)イリノテカンとを含み、且つ所望により放射線療法と併用される小細胞肺がんを治療するための医薬組成物が提供される。
本願のもう1つの態様では、小細胞肺がんの治療薬物を製造するための、(i)化合物I又は薬学的に許容されるその塩と、(ii)少なくとも1種の第2治療薬とを含み、且つ所望により放射線療法と併用される医薬組成物の使用が提供される。本願では、さらに、小細胞肺がんを治療するための医薬組成物の用途が提供される。
本願のさらなる態様では、さらに、適用者に本願の医薬組成物を投与することを含む小細胞肺がんの治療方法が提供される。前記医薬組成物は、(i)化合物I又は薬学的に許容されるその塩と、(ii)少なくとも1種の第2治療薬とを含む。
本願では、小細胞肺がんに罹患する対象の治療方法が提供される。本願のいくつかの実施形態において、前記対象は手術、化学療法及び/又は放射線療法を受けたことがある。いくつかの特定の実施形態において、前記対象は手術、化学療法及び/又は放射線療法により完全寛解後に再び疾患が進展している。いくつかの特定の実施形態において、前記対象は手術、化学療法及び/又は放射線療法後に完全寛解又は部分寛解と認められない。
本願では、治療を必要とする患者に化合物I又は薬学的に許容されるその塩と少なくとも1種の第2治療薬とを投与することを含む小細胞肺がんの治療方法が提供される。本願のいくつかの実施形態において、化学療法を受けたことのない小細胞肺がんの治療方法が提供され、前記方法は治療を必要とする患者に化合物I又は薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種の第2治療薬とを投与することを含む。本願のいくつかの実施形態において、少なくとも1種の化学療法を受けた後に進展又は再発と認められた小細胞肺がんの治療方法が提供され、前記方法は治療を必要とする患者に化合物I又は薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種の第2治療薬とを投与することを含む。本願のいくつかの実施形態において、少なくとも2種の化学療法を受けたことのある小細胞肺がんの治療方法が提供され、前記方法は治療を必要とする患者に化合物I又は薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種の第2治療薬とを投与することを含む。本願の一実施形態において、難治性再発小細胞肺がんの治療方法が提供され、前記方法は治療を必要とする患者に化合物I又は薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種の第2治療薬とを投与することを含む。いくつかの実施形態において、前記化合物I又は薬学的に許容されるその塩と少なくとも1種の第2治療薬とが、原発性小細胞肺がん又は続発性小細胞肺がんを治療するために併用される。いくつかの実施形態において、前記小細胞肺がんは化学療法に忍容性がない小細胞肺がんである。本願のいくつかの実施形態において、対象は系統的化学療法を受けたことがない。いくつかの実施形態において、対象は手術治療、放射線療法、誘導化学療法、同時化学療法及び/又は補助化学療法を受けたことがある。いくつかの特定の実施形態において、対象は系統的化学療法を受けたことはないが、手術治療、放射線療法、誘導化学療法、同時化学療法及び/又は補助化学療法を受けたことはある。いくつかの特定の実施形態において、対象は手術治療、放射線療法、誘導化学療法、同時化学療法及び/又は補助化学療法により完全寛解後に、再び疾患が進展している。いくつかの特定の実施形態において、対象は手術治療、放射線療法、誘導化学療法、同時化学療法及び/又は補助化学療法後に完全寛解又は部分寛解と認められない。いくつかの特定の実施形態において、対象は手術治療、放射線療法、誘導化学療法、同時化学療法及び/又は補助化学療法後に、がんが転移している。
投与方法は薬物の活性、毒性や適用者の忍容性などから総合的に決定されてもよい。本願のいくつかの実施形態において、前記用途又は治療法で、非限定的に前記第2治療薬は1日に1回(qd)、隔日に1回(qod)、3日に1回(q3d)、4日に1回(q4d)、5日に1回(q5d)、週に1回(q1w)、2週に1回(q2w)、3週に1回(q3w)、もしくは4週に1回(q4w)投与され、又は1日に2回(bid)、1週に2回(biw)、1日に3回(tid)、1日に4回(qid)など投与される。本願のいくつかの実施形態において、前記用途又は治療法で、第2治療薬は間隔投与で投与されてもよい。前記間隔投与は投与期間と休養期間とを含み、例えば、投与期間内において毎日に第2治療薬を投与し、その後、休養期間内において一定期間投与をやめ、続いては投与期間、その後、休養期間となる。このとおりに複数回繰り返すことができる。
本願のいくつかの実施形態において、前記用途又は治療法で、非限定的に前記化合物I又は薬学的に許容されるその塩は1日に1回6mg、8mg、10mg又は12mgの用量での2週連続投与と1週休養の投与計画で投与され、且つ/又は、2週連続投与と2週休養の投与計画で投与される。
いくつかの実施形態において、第2治療薬と化合物I又は薬学的に許容されるその塩は治療サイクルが同じでもよいし異なってもよい。いくつかの特定の実施形態において、第2治療薬と化合物I又は薬学的に許容されるその塩は治療サイクルが同じで、例えば、1週、2週、3週又は4週が1治療サイクルである。いくつかの特定の実施形態において、第2治療薬と化合物I又は薬学的に許容されるその塩はいずれも3週が1治療サイクルである。
本願のいくつかの実施形態において、1治療サイクル(例えば、3週が1治療サイクルである)内での投与に適する製剤として、84-168mg、好ましくは112-168mgの化合物I又は薬学的に許容されるその塩と少なくとも1種の第2治療薬とを含む併用医薬組成物が提供される。化合物I又は薬学的に許容されるその塩は複数の部分に等しく分割して(例えば、2等分、7等分、14等分、28等分又はそれ以上の等分で)単独包装されてもよい。
本願のさらにもう1つの態様では、小細胞肺がんを治療するためのキットが提供され、前記キットはそれぞれ独立して包装された化合物I又は薬学的に許容されるその塩及び少なくとも1種の第2治療薬と、所望により取扱説明書とを含む。
「小細胞肺がん」
本願のいくつかの実施形態において、前記小細胞肺がんは再発性である。いくつかの実施形態において、前記小細胞肺がんは難治性である。いくつかの実施形態において、前記小細胞肺がんは切除不能である。いくつかの実施形態において、前記小細胞肺がんは晩期小細胞肺がんである。いくつかの実施形態において、前記小細胞肺がんは化学療法薬及び/又は標的薬での治療が失敗した小細胞肺がんである。いくつかの実施形態において、前記小細胞肺がんは少なくとも2種の化学療法を受けたことのある小細胞肺がんである。一実施形態において、前記小細胞肺がんは難治性再発小細胞肺がんであり、前記「難治性再発小細胞肺がん」とは化学療法で寛解できない小細胞肺がん、化学療法が効果的であったが化学療法終了後の3ヶ月以内に進展が認められた小細胞肺がんである。一実施形態において、前記小細胞肺がんは感受性再発小細胞肺がんである。一実施形態において、前記小細胞肺がんは薬剤耐性再発小細胞肺がんである。いくつかの実施形態において、前記小細胞肺がんの臨床病期分類は局所晩期、及び/又は晩期(例えば、IIIB/IV期)、及び/又は転移性の小細胞肺がんを含み、ただしそれらに限定されない。そのうち、転移性小細胞肺がんは単一臓器転移、播種性転移、びまん性転移を含み、ただしそれらに限定されず、前記転移臓器はリンパ節、胸膜、骨、脳、心膜、副腎腺、肝臓を含み、ただしそれらに限定されず、いくつかの実施形態において、前記小細胞肺がんは脳転移のある小細胞肺がんである。いくつかの実施形態において、前記小細胞肺がんは化学療法に忍容性がない小細胞肺がんである。当業者が理解したように、患者は前記化学療法と同時に又は連続して、放射線療法を受けることができる。
本願のいくつかの実施形態において、前記小細胞肺がんは再発性である。いくつかの実施形態において、前記小細胞肺がんは難治性である。いくつかの実施形態において、前記小細胞肺がんは切除不能である。いくつかの実施形態において、前記小細胞肺がんは晩期小細胞肺がんである。いくつかの実施形態において、前記小細胞肺がんは化学療法薬及び/又は標的薬での治療が失敗した小細胞肺がんである。いくつかの実施形態において、前記小細胞肺がんは少なくとも2種の化学療法を受けたことのある小細胞肺がんである。一実施形態において、前記小細胞肺がんは難治性再発小細胞肺がんであり、前記「難治性再発小細胞肺がん」とは化学療法で寛解できない小細胞肺がん、化学療法が効果的であったが化学療法終了後の3ヶ月以内に進展が認められた小細胞肺がんである。一実施形態において、前記小細胞肺がんは感受性再発小細胞肺がんである。一実施形態において、前記小細胞肺がんは薬剤耐性再発小細胞肺がんである。いくつかの実施形態において、前記小細胞肺がんの臨床病期分類は局所晩期、及び/又は晩期(例えば、IIIB/IV期)、及び/又は転移性の小細胞肺がんを含み、ただしそれらに限定されない。そのうち、転移性小細胞肺がんは単一臓器転移、播種性転移、びまん性転移を含み、ただしそれらに限定されず、前記転移臓器はリンパ節、胸膜、骨、脳、心膜、副腎腺、肝臓を含み、ただしそれらに限定されず、いくつかの実施形態において、前記小細胞肺がんは脳転移のある小細胞肺がんである。いくつかの実施形態において、前記小細胞肺がんは化学療法に忍容性がない小細胞肺がんである。当業者が理解したように、患者は前記化学療法と同時に又は連続して、放射線療法を受けることができる。
いくつかの実施形態において、前記小細胞肺がんは進展型小細胞肺がんである。
いくつかの実施形態において、前記小細胞肺がんは限局型小細胞肺がんである。
いくつかの実施形態において、前記小細胞肺がんは転移性小細胞肺がんであり、転移臓器はリンパ節、胸膜、骨、心膜、副腎腺、肝臓、脳を含み、ただしそれらに限定されない。いくつかの実施形態において、前記小細胞肺がんは脳転移のある小細胞肺がんである。
いくつかの実施形態において、前記小細胞肺がんはイリノテカン、白金系薬、パクリタキセル及びドセタキセルのうちの1種又は複数種での治療を受けたことのある難治性再発小細胞肺がんである。
いくつかの実施形態において、前記小細胞肺がんはイリノテカン及び白金系薬(例えば、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ジシクロプラチン、ロバプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、ミリプラチン、サトラプラチンを含み、ただしそれらに限定されない)での治療を受けたことのある難治性再発小細胞肺がんである。
「第2治療薬」
本願に記載の第2治療薬は化学療法薬、小分子標的化抗腫瘍薬、免疫療法薬、大分子抗体薬を含み、ただしそれらに限定されない。
本願に記載の第2治療薬は化学療法薬、小分子標的化抗腫瘍薬、免疫療法薬、大分子抗体薬を含み、ただしそれらに限定されない。
いくつかの実施形態において、前記第2治療薬は化学療法薬であり、白金系薬、フルオロピリミジン誘導体、カンプトテシン系、タキサン系、ビンブラスチン糸、アントラサイクリン糸、抗生物質糸、ポドフィルム系、抗代謝薬系抗腫瘍薬のうちの1種又は複数種を含み、ただしそれらに限定されず、その例として挙げられるのは白金系薬(例えば、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ジシクロプラチン(dicycloplatin)、ロバプラチン(Lobaplatin)、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、ミリプラチン、サトラプラチン)、フルオロピリミジン誘導体(例えば、ゲムシタビン、カペシタビン、アンシタビン、フルオロウラシル、テガディフール、ドキシフルリジン、テガフール、カルモフール、トリフルリジン、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム)、タキサン系(例えば、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル)、カンプトテシン系(例えば、カンプトテシン、ヒドロキシカンプトテシン、9-アミノカンプトテシン、7-エチルカンプトテシン、イリノテカン、トポテカン)、ビンブラスチン糸(ビノレルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン(vinflunine))、アントラサイクリン糸(エピルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、ピラルビシン、アムルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、アクラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン、ピクサントロン)、ペメトレキセド、カルムスチン、メルファラン、エトポシド(ラステット)、テニポシド、マイトマイシン、イホスファミド、シクロホスファミド、アザシチジン、メトトレキサート、ベンダムスチン、リポソーム化アドリアマイシン、アクチノマイシンD(ダクチノマイシン)、ブレオマイシン、ピンヤンマイシン、テモゾロミド、ダカルバジン、ペプロマイシン、エリブリン、プリナブリン(plinabulin)、サパシタビン(Sapacitabine)、トレオスルファン(treosulfan)、153Sm-EDTMP、エンセキダル(encequidar)のうちの1種又は複数種を含み、ただしそれらに限定されない。
いくつかの特定の実施形態において、前記第2治療薬は、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、ミリプラチン、ロバプラチンなどを含み、ただしそれらに限定されない白金系薬のうちの1種又は複数種である。
いくつかの実施形態において、前記化学療法薬はエトポシド、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、テモゾロミド、ビノレルビン、ゲムシタビン、シクロホスファミド、アドリアマイシン、ビンクリスチン、ベンダムスチン、エピルビシン、メトトレキサート、アムルビシン、テガフール、ギメラシル、オテラシル、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウムから選ばれる1種又は複数種である。
所望により、前記第2治療薬は化学療法補助薬と組み合わせて使用される。前記化学療法補助薬はホリン酸カルシウム(CF)、フォリン酸、メスナ、ビスホスホネート、アミフォスチン、コロニー刺激因子(CSFs)を含み、ただしそれらに限定されない。いくつかの実施形態において、前記化学療法補助薬はホリン酸カルシウム(CF)、メスナ、フォリン酸である。
いくつかの実施形態において、前記第2治療薬は免疫療法薬であり、インターフェロン(インターフェロンα、インターフェロンα-1b、インターフェロンα-2b)、インターロイキン、シロリムス(temsirolimus)、エベロリムス(everolimus)、リダホロリムス(ridaforolimus)、テムシロリムスのうちの1種又は複数種を含み、ただしそれらに限定されない。
いくつかの実施形態において、前記第2治療薬は小分子標的化抗腫瘍薬であり、プロテインキナーゼ阻害剤を含み、ただしそれに限定されない。前記プロテインキナーゼ阻害剤はチロシンキナーゼ阻害剤、セリン及び/又はスレオニンキナーゼ阻害剤、ポリADP-リボースポリメラーゼ(PARP、poly ADP-ribose polymerase)阻害剤を含み、ただしそれらに限定されず、前記阻害剤の標的はファスシン-1(Fascin-1)タンパク質、HDAC(ヒストン脱アセチル化酵素)、プロテアソーム(Proteasome)、CD38、SLAMF7(CS1/CD319/CRACC)、RANKL、EGFR(上皮成長因子受容体)、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)、MET遺伝子、ROS1遺伝子、HER2遺伝子、RET遺伝子、BRAF遺伝子、PI3Kシグナル伝達経路、DDR2(ディスクデスレセプタ2)遺伝子、FGFR1(線維芽細胞増殖因子受容体1)、NTRK1(神経栄養因子チロシンキナーゼ受容体1型)遺伝子、KRAS遺伝子を含み、ただしそれらに限定されず、前記小分子標的化抗腫瘍薬の標的はCOX-2(シクロオキシゲナーゼ-2)、APE1(脱プリン/脱ピリミジン部位エンドヌクレアーゼ1)、VEGFR(血管内皮増殖因子受容体)、CXCR-4(ケモカイン受容体-4)、MMP(マトリックスメタロプロテイナーゼ)、IGF-1R(インスリン様成長因子1受容体)、エズリン(Ezrin)、PEDF(色素上皮由来因子)、AS、ES、OPG(骨保護分子)、Src、IFN、ALCAM(活性化白血球細胞接着分子)、HSP、JIP1、GSK-3(グリコーゲン合成酵素キナーゼ3)、CyclinD1(サイクリン)、CDK4(サイクリン依存性キナーゼ)、TIMP1(組織メタロプロテアーゼ阻害剤)、THBS3、PTHR1(副甲状腺ホルモン関連ペプチド1)、TEM7(ヒト腫瘍血管内皮マーカー7)、COPS3、カテプシンKをさらに含む。小分子標的化抗腫瘍薬の例として挙げられるのは、イマチニブ(Imatinib)、スニチニブ(Sunitinib)、ニロチニブ(Nilotinib)、ボスチニブ(bosutinib)、サラカチニブ(Saracatinib)、パゾパニブ(Pazopanib)、トラベクテジン(Trabectedin)、レゴラフェニブ(Regorafenib)、セディラニブ(Cediranib)、ボルテゾミブ(Bortezomib)、パノビノスタット(Panobinostat)、カルフィルゾミブ(Carfilzomib)、イキサゾミブ(Ixazomib)、アパチニブ(apatinib)、エルロチニブ(Erlotinib)、アファチニブ(Afatinib)、クリゾチニブ(Crizotinib)、セリチニブ(Ceritinib)、ベムラフェニブ(Vemurafenib)、ダブラフェニブ(Dabrafenib)、カボザンチニブ(Cabozantinib)、ゲフィチニブ(Gefitinib)、ダコミチニブ(Dacomitinib)、オシメルチニブ(Osimertinib)、オルムチニブ、アレクチニブ(Alectinib)、ブリガチニブ(Brigatinib)、ロルラチニブ(Lorlatinib)、トラメチニブ(Trametinib)、ラロトレクチニブ(Larotrectinib)、イコチニブ(icotinib)、ラパチニブ(Lapatinib)、バンデタニブ(Vandetanib)、セルメチニブ(Selumetinib)、ソラフェニブ(Sorafenib)、オルムチニブ(Olmutinib)、サボリチニブ(Savolitinib)、フルキンチニブ(Fruquintinib)、エヌトレクチニブ(Entrectinib)、ダサチニブ(Dasatinib)、エンサルチニブ(Ensartinib)、レンバチニブ(Lenvatinib)、イタシチニブ(itacitinib)、ピロチニブ(Pyrotinib)、ビニメチニブ(Binimetinib)、エルダフィチニブ(Erdafitinib)、アキシチニブ(Axitinib)、ネラチニブ(Neratinib)、コビメチニブ(Cobimetinib)、アカラブルチニブ(Acalabrutinib)、ファミチニブ(Famitinib)、マシチニブ(Masitinib)、イブルチニブ(Ibrutinib)、ロシレチニブ(rociletinib)、ニンテダニブ(nintedanib)、レナリドミド、LOXO-292、ボロラニブ(Vorolanib)、ベムセンチニブ(bemcentinib)、カプマチニブ(capmatinib)、エヌトレクチニブ(entrectinib)、TAK-931、ALT-803、パルボシクリブ(palbociclib)、ファミチニブL-リンゴ酸塩(famitinib L-malate)、LTT-462、BLU-667、ニンゲチニブ(ningetinib)、ティピファルニブ(tipifarnib)、ポジオチニブ(poziotinib)、DS-1205c、カピバセルチブ(capivasertib)、SH-1028、メトホルミン、セリシクリブ(seliciclib)、OSE-2101、APL-101、ベルゾセルチブ(berzosertib)、イデラリシブ(idelalisib)、レロシクリブ(lerociclib)、セララセルチブ(ceralasertib)、PLB-1003、トミボセルチブ(tomivosertib)、AST-2818、SKLB-1028、D-0316、LY-3023414、アリチニブ(allitinib)、MRTX-849、AP-32788、AZD-4205、リフィラフェニブ(lifirafenib)、バクトセルティブ(vactosertib)、ミベブレシブ(mivebresib)、ナパブカシン(napabucasin)、シトラバチニブ(sitravatinib)、TAS-114、モリブレシブ(molibresib)、CC-223、リボセラニブ(rivoceranib)、CK-101、LXH-254、シモチニブ(simotinib)、GSK-3368715、TAS-0728、マシチニブ(masitinib)、テポチニブ(tepotinib)、HS-10296、AZD-4547、メレスチニブ(merestinib)、オラプテストペゴル(olaptesed pegol)、ガルニセルチブ(galunisertib)、ASN-003、ジェダトリシブ(gedatolisib)、デファクチニブ(defactinib)、ラゼルチニブ(lazertinib)、CKI-27、S-49076、BPI-9016M、RF-A-089、RMC-4630、AZD-3759、アントロキノノール(antroquinonol)、SAF-189s、AT-101、TTI-101、ナプチニブ(naputinib)、LNP-3794、HH-SCC-244、ASK-120067、CT-707、エピチニブコハク酸塩(epitinib succinate)、テセバチニブ(tesevatinib)、SPH-1188-11、BPI-15000、コパンリシブ(copanlisib)、ニラパリブ(niraparib)、オラパリブ(olaparib)、ベリパリブ(veliparib)、タラゾパリブトシル酸塩(talazoparib tosylate)、DV-281、シレマドリン(Siremadlin)、テラグレナスタット(Telaglenastat)、MP-0250、GLG-801、ABTL-0812、ボルテゾミブ(bortezomib)、ツシジノスタット(tucidinostat)、ボリノスタット(vorinostat)、レスミノスタット(resminostat)、エパカドスタット(epacadostat)、タゼメトスタット(tazemetostat)、エンチノスタット(entinostat)、モセチノスタット(mocetinostat)、キシノスタット(quisinostat)、LCL-161、KML-001のうちの1種又は複数種を含み、ただしそれらに限定されない。いくつかの実施形態において、前記小分子標的化抗腫瘍薬はソラフェニブ、エルロチニブ、アファチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、カボザンチニブ、ゲフィチニブ、ダコミチニブ、オシメルチニブ、アレクチニブ、ブリガチニブ、ロルラチニブ、トラメチニブ、ラロトレクチニブ、イコチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、セルメチニブ、オルムチニブ、サボリチニブ、フルキンチニブ、エヌトレクチニブ、ダサチニブ、エンサルチニブ、レンバチニブ、イタシチニブ(itacitinib)、ピロチニブ、ビニメチニブ、エルダフィチニブ、アキシチニブ、ネラチニブ、コビメチニブ、アカラブルチニブ、ファミチニブ、マシチニブ、イブルチニブ、ニンテダニブのうちの1種又は複数種である。
いくつかの実施形態において、前記第2治療薬は大分子抗体薬である。前記大分子抗体薬の標的はPD-1、PD-L1、細胞傷害性Tリンパ球抗原4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4、CTLA-4)、血小板由来成長因子受容体α(PDGFR-α)、血管内皮成長因子(VEGF)、ヒト上皮成長因子受容体-2(HER2)、上皮成長因子受容体(EGFR)、ガングリオシドGD2、B細胞の表面免疫グロブリンCD20、B細胞の表面免疫グロブリンCD52、B細胞の表面免疫グロブリンCD38、B細胞の表面免疫グロブリンCD319、B細胞の表面免疫グロブリンCD30、B細胞の表面免疫グロブリンCD19/CD3のうちの任意の1種又は複数種を含み、ただしそれらに限定されない。
いくつかの実施形態において、前記抗体薬はPD-1受容体とそのリガンドPD-L1の間の相互作用の阻害剤である。いくつかの実施形態において、前記抗体薬は細胞傷害性Tリンパ球抗原4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4、CTLA-4)阻害剤である。いくつかの実施形態において、前記抗体薬は血小板由来成長因子受容体α(PDGFR-α)阻害剤である。
いくつかの実施形態において、PD-1受容体とそのリガンドPD-L1の間の相互作用の阻害剤はプログラム細胞死受容体1(PD-1)と結合し且つ/もしくはPD-1活性を阻害する抗体又はその抗原結合部分であり、又は、プログラム細胞死リガンド1(PD-L1)と結合し且つ/もしくはPD-L1活性を阻害する抗体又はその抗原結合部分であり、例えば、抗PD-1抗体又は抗PD-L1抗体である。いくつかの特定の実施形態において、前記抗体又はその抗原結合部分は、(a)ヒトPD-1と特異的に結合し且つヒトPD-L1とヒトPD-1の結合を遮断する抗PD-1モノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメント、又は(b)ヒトPD-L1と特異的に結合し且つヒトPD-L1とヒトPD-1の結合を遮断する抗PD-L1モノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントである。
いくつかの実施形態において、前記抗PD-1又はPD-L1抗体は抗PD-1又はPD-L1モノクローナル抗体である。
いくつかの実施形態において、前記抗PD-1又はPD-L1抗体はヒト抗体又はマウス抗体である。
いくつかの実施形態において、前記抗PD-1抗体はニボルマブ(Nivolumab)、ペンブロリズマブ(Pembrolizumab)、デュルバルマブ(Durvalumab)、トリパリマブ(toripalimab、JS-001)、シンチリマブ(IBI308、Sintilimab)、カムレリズマブ(Camrelizumab)、チスレリズマブ(BGB-A317)、ゲノリムズマブ(GB226)、リズマブ(LZM009)、HLX-10、BAT-1306、AK103(HX008)、AK104(康方生物)、CS1003、SCT-I10A、F520、SG001、GLS-010から選ばれる任意の1種又は複数種であってもよい。
いくつかの実施形態において、前記抗PD-L1抗体はアテゾリズマブ(Atezolizumab)、アベルマブ(Avelumab)、デュルバルマブ(Durvalumab)、KL-A167、SHR-1316、BGB-333、JS003、STI-A1014(ZKAB0011)、KN035、MSB2311、HLX-20、CS-1001から選ばれる任意の1種又は複数種であってもよい。
いくつかの特定の実施形態において、前記抗PD-1抗体はトリパリマブである。
いくつかの特定の実施形態において、前記抗PD-1抗体はペンブロリズマブである。
いくつかの実施形態において、前記細胞傷害性Tリンパ球抗原4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4、CTLA-4)阻害剤は抗CTLA-4抗体である。いくつかの特定の実施形態において、前記抗CTLA-4抗体は抗CTLA-4モノクローナル抗体である。
いくつかの実施形態において、前記抗CTLA-4抗体はイピリムマブ(Ipilimumab)、トレメリムマブ(Tremelimumab)、AGEN-1884、BMS-986249、BMS-986218、AK-104、IBI310から選ばれる任意の1種又は複数種であってもよい。
いくつかの特定の実施形態において、前記抗CTLA-4抗体はイピリムマブである。
いくつかの実施形態において、前記血小板由来成長因子受容体α(PDGFR-α)阻害剤は抗-PDGFRα抗体である。いくつかの特定の実施形態において、前記抗-PDGFRα抗体は抗-PDGFRαモノクローナル抗体である。
いくつかの特定の実施形態において、前記抗-PDGFRα抗体はオララツマブ(Olaratumab)である。
いくつかの特定の実施形態において、前記抗体薬はベバシズマブ(Bevacizumab)、ラムシルマブ(Ramucirumab)、ペルツズマブ(Pertuzumab)、トラスツズマブ(Trastuzmab)、セツキシマブ(Cotuximab)、ニモツズマブ(Nimotuzumab)、パニツムマブ(Panitumumab)、ネシツムマブ(Necitumumab)、ジヌツキシマブ(Dinutuximab)、リツキシマブ(Rituximab)、イブリツモマブ(Ibritumomab)、オファツムマブ(Ofatumumab)、オビヌツズマブ(Obinutuzumab)、アレムツズマブ(Alemtuzumab)、ダラツムマブ(Daratumumab)、ゲムツズマブ(Gemtuzumab)、エロツズマブ(Elotuzumab)、ブレンツキシマブ(Brentuximab)、イノツズマブ オゾガマイシン(Inotuzumab Ozogamicin)、ブリナツモマブ(Blinatumomab)のうちの任意の1種又は複数種をさらに含んでもよく、ただしそれらに限定されない。
いくつかの特定の実施形態において、前記第2治療薬はテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウムである。
いくつかの特定の実施形態において、前記第2治療薬はエトポシド及び少なくとも1種の白金系薬である。
いくつかの特定の実施形態において、前記第2治療薬はエトポシド、シスプラチンのうちの1種又は2種である。特定の一実施形態において、前記第2治療薬はEP療法(エトポシド+シスプラチン)である。
いくつかの特定の実施形態において、前記第2治療薬はカルボプラチン、エトポシドのうちの1種又は2種である。特定の一実施形態において、前記第2治療薬はEC療法(カルボプラチン+エトポシド)である。
いくつかの特定の実施形態において、前記第2治療薬はエトポシド、ロバプラチンのうちの1種又は2種である。
いくつかの特定の実施形態において、前記第2治療薬はシクロホスファミド、ビンクリスチン、メトトレキサート、エトポシドのうちの1種、2種、3種又は4種である。特定の一実施形態において、前記第2治療薬はCOME療法(シクロホスファミド+ビンクリスチン+メトトレキサート+エトポシド)である。
いくつかの特定の実施形態において、前記第2治療薬はシクロホスファミド、アドリアマイシン、ビンクリスチンのうちの1種、2種又は3種である。特定の一実施形態において、前記第2治療薬はCAV療法(シクロホスファミド+アドリアマイシン+ビンクリスチン)である。
いくつかの特定の実施形態において、前記第2治療薬はシクロホスファミド、アドリアマイシン、エトポシドのうちの1種、2種又は3種である。特定の一実施形態において、前記第2治療薬はCAE療法(シクロホスファミド+アドリアマイシン+エトポシド)である。
いくつかの特定の実施形態において、前記第2治療薬はイホスファミド、エトポシド、シスプラチンのうちの1種、2種又は3種である。特定の一実施形態において、前記第2治療薬はIEP療法(イホスファミド+エトポシド+シスプラチン)である。
いくつかの特定の実施形態において、前記第2治療薬はカルボプラチン、パクリタキセル、エトポシドのうちの1種、2種又は3種である。特定の一実施形態において、前記第2治療薬はCPE療法(カルボプラチン+パクリタキセル+エトポシド)である。
いくつかの特定の実施形態において、前記第2治療薬はシスプラチン、ビンクリスチン、アドリアマイシン、エトポシドのうちの1種、2種、3種又は4種である。特定の一実施形態において、前記第2治療薬はCODE療法(シスプラチン+ビンクリスチン+アドリアマイシン+エトポシド)である。
いくつかの特定の実施形態において、前記第2治療薬はトポテカンである。
「化合物I又は薬学的に許容されるその塩」
化合物Iの化学名は1-[[[4-(4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ-6-メトキシキノリン-7-イル]オキシ]メチル]シクロプロピルアミンであり、その構造式は次のとおりである。
化合物Iの化学名は1-[[[4-(4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ-6-メトキシキノリン-7-イル]オキシ]メチル]シクロプロピルアミンであり、その構造式は次のとおりである。
本願において、アンロチニブが言及される場合は、化合物Iである。
化合物Iはその遊離塩基の形態で投与されてもよいし、その塩、水和物又はプロドラッグの形態で投与されてもよく、当該プロドラッグは生体内において化合物Iの遊離塩基の形態に変換される。例えば、薬学的に許容される化合物Iの塩は、本願の範囲内において本分野で周知される方法で異なる有機酸又は無機酸から生成される。
いくつかの実施形態において、化合物Iの塩酸塩の形態で投与される。いくつかの実施形態において、化合物Iの一塩酸塩の形態で投与される。いくつかの実施形態において、化合物Iの二塩酸塩の形態で投与される。いくつかの実施形態において、化合物Iの塩酸塩の結晶の形態で投与される。特定の実施形態において、化合物Iの二塩酸塩の結晶の形態で投与される。
化合物I又は薬学的に許容されるその塩、第2治療薬は複数種の経路で投与されてもよく、当該経路は経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経頬、鼻腔内、吸入、経膣、眼内、局所、皮下、脂肪内、関節内、腹腔内及び髄腔内から選ばれる経路を含み、ただしそれらに限定されない。特定の一実施形態において、経口で投与される。
化合物I又は薬学的に許容されるその塩、第2治療薬の投与量は疾患の重症度、疾患の応答、任意の治療関連毒性、適用者の年齢及び健康状態から決定されてもよい。いくつかの実施形態において、化合物I又は薬学的に許容されるその塩の1日投与量は3-30mgである。いくつかの実施形態において、化合物I又は薬学的に許容されるその塩の1日投与量は5-20mgである。いくつかの実施形態において、化合物I又は薬学的に許容されるその塩の1日投与量は8-16mgである。いくつかの実施形態において、化合物I又は薬学的に許容されるその塩の1日投与量は10-14mgである。いくつかの実施形態において、化合物I又は薬学的に許容されるその塩の1日投与量は6-12mgである。特定の一実施形態において、化合物I又は薬学的に許容されるその塩の1日投与量は6mgである。特定の一実施形態において、化合物I又は薬学的に許容されるその塩の1日投与量は8mgである。特定の一実施形態において、化合物I又は薬学的に許容されるその塩の1日投与量は10mgである。特定の一実施形態において、化合物I又は薬学的に許容されるその塩の1日投与量は12mgである。本願において、例えば、錠剤又はカプセル剤の場合は、「単位用量基準で12mgの化合物I又は薬学的に許容されるその塩を含む」とは最終的な錠剤又はカプセル剤は1錠あたり12mgの化合物Iを含むことである。
化合物I又は薬学的に許容されるその塩、第2治療薬を1日に1回又は複数回投与してもよい。いくつかの実施形態において、化合物I又は薬学的に許容されるその塩を1日1回投与する。一実施形態において、経口固形製剤を1日1回投与する。
前記治療法において、投与方法は薬物の活性、毒性や適用者の忍容性などから総合的に決定されてもよい。好ましくは、間隔投与で化合物I又は薬学的に許容されるその塩を投与する。前記間隔投与は投与期間と休養期間とを含み、投与期間内において化合物I又は薬学的に許容されるその塩を1日1回又は複数回投与してもよい。例えば、投与期間内において化合物I又は薬学的に許容されるその塩を毎日に投与し、その後、休養期間内において一定期間投与をやめ、続いては投与期間、その後、休養期間となる。このとおりに複数回繰り返すことができる。なお、投与期間と休養期間の日数基準の比は2:(0.5-5)であり、好ましくは2:(0.5-3)であり、より好ましくは2:(0.5-2)であり、さらに好ましくは2:(0.5-1)である。
いくつかの実施形態において、2週連続投与して2週休養する。いくつかの実施形態において、1日1回投与し、投与が14日持続し、その後、14日休養し、続いて1日1回投与し、投与が14日持続し、その後、14日休養し、このような2週連続投与と2週休養の間隔投与は複数回繰り返すことができる。
いくつかの実施形態において、2週連続投与して1週休養する。いくつかの実施形態において、1日1回投与し、投与が14日持続し、その後、7日休養し、続いて1日1回投与し、投与が14日持続し、その後、7日休養し、このような2週連続投与と1週休養の間隔投与は複数回繰り返すことができる。特定の一実施形態において、化合物I又は薬学的に許容されるその塩は各サイクルの1-14日目に投与し、21日を1投与サイクルとする。
いくつかの実施形態において、5日連続投与して2日休養する。いくつかの実施形態において、1日1回投与し、投与が5日持続し、その後、2日休養し、続いて1日1回投与し、投与が5日持続し、その後、2日休養し、このような5日連続投与と2日休養の間隔投与は複数回繰り返すことができる。
いくつかの特定の実施形態において、1日1回12mgの用量で経口投与し、2週連続投与と1週休養で投与する。
「薬物組み合わせ」
いくつかの実施形態において、化合物I又は薬学的に許容されるその塩は手術による切除及び/又は放射線療法と組み合わされる。
いくつかの実施形態において、化合物I又は薬学的に許容されるその塩は手術による切除及び/又は放射線療法と組み合わされる。
本願に記載の薬物組み合わせの各成分は所望により薬学的に許容される1種又は複数種の担体と併用されてもよく、成分はそれぞれ独立して、又はその一部もしくは全部が同時に薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤を含んでもよい。本願に記載の薬物組み合わせはそれぞれ単独で調製されてもよいし、又はその一部もしくは全部が同時に調製されてもよい。好ましくは、前記医薬組成物の各成分は単独で調製され、又はそれぞれ適切な医薬組成物として調製される。いくつかの実施形態において、本願の薬物組み合わせは1回又は複数回の投与に適する医薬組成物として製造されてもよい。いくつかの特定の実施形態において、化合物I又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物は錠剤、カプセルを含み、ただしそれらに限定されない固形医薬組成物から選ばれてもよい。
本願の薬物組み合わせの成分はそれぞれ単独で投与されてもよいし、又はその一部もしくは全部が同時に投与されてもよい。本願の薬物組み合わせの成分は実質的に非同時に投与されてもよいし、又はその一部もしくは全部が実質的に同時に投与されてもよい。
本願の薬物組み合わせの成分はそれぞれ独立して、又はその一部もしくは全部が、経口、非経口(静脈内、筋肉内、局所又は皮下)を含み、ただしそれらに限定されない適切な経路で同時に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本願の医薬組成物の成分はそれぞれ独立して、又はその一部もしくは全部が同時に経口投与又は注射投与、例えば、静脈注射又は腹腔内注射投与されてもよい。
本願の薬物組み合わせの成分はそれぞれ独立して、又はその一部もしくは全部が同時に錠剤、トローチ、ピル、カプセル(例えば、ハードカプセル、ソフトカプセル、腸溶カプセル、マイクロカプセル)、エリキシル剤、顆粒剤、シロップ、注射剤(筋肉内、静脈内、腹腔内)、顆粒剤、エマルジョン、懸濁液、溶液、分散剤、経口又は非経口投与用の徐放性製剤用剤形を含み、ただしそれらに限られない適切な剤形であってもよい。
本願のいくつかの実施形態において、前記薬物組み合わせは確定の組み合わせである。いくつかの実施形態において、前記確定の組み合わせは固形医薬組成物の形態又は液体医薬組成物の形態である。
本願のいくつかの実施形態において、前記薬物組み合わせは不確定の組み合わせである。いくつかの実施形態において、前記不確定の組み合わせの第2治療薬、化合物I又は薬学的に許容されるその塩はそれぞれ医薬組成物の形態である。
本願のいくつかの実施形態において、化合物I又は薬学的に許容されるその塩は1種又は複数種の第2治療薬と同時に又は連続して投与される。いくつかの実施形態において、1種又は複数種の第2治療薬は化合物Iもしくは薬学的に許容されるその塩の投与前に又は化合物Iもしくは薬学的に許容されるその塩と組み合わせる前に適用者に投与されている。いくつかの実施形態において、1種又は複数種の第2治療薬は化合物Iもしくは薬学的に許容されるその塩の投与後に又は化合物Iもしくは薬学的に許容されるその塩と組み合わせた後に適用者に投与される。いくつかの実施形態において、化合物I又は薬学的に許容されるその塩は1種もしくは複数種の第2治療薬の投与前に又は1種もしくは複数種の第2治療薬と組み合わせる前に適用者に投与されている。いくつかの実施形態において、化合物I又は薬学的に許容されるその塩は1種もしくは複数種の第2治療薬の投与後に又は1種もしくは複数種の第2治療薬と組み合わせた後に適用者に投与される。いくつかの実施形態において、化合物I又は薬学的に許容されるその塩を1種又は複数種の第2治療薬と組み合わせて適用者に投与する場合に、適用者に化合物I又は薬学的に許容されるその塩、1種又は複数種の第2治療薬を逐次投与する。
いくつかの実施形態において、さらに、(a)化学療法薬を有効成分として含む第1種の医薬組成物と、(b)化合物I又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む第2種の医薬組成物と、を含む小細胞肺がんを治療するための医薬組成物のキットが提供される。いくつかの実施形態において、さらに、(a)小分子標的化抗腫瘍薬を有効成分として含む第1種の医薬組成物と、(b)化合物I又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む第2種の医薬組成物と、を含む小細胞肺がんを治療するための医薬組成物のキットが提供される。いくつかの実施形態において、さらに、(a)免疫療法薬を有効成分として含む第1種の医薬組成物と、(b)化合物I又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む第2種の医薬組成物と、を含む小細胞肺がんを治療するための医薬組成物のキットが提供される。いくつかの実施形態において、さらに、(a)大分子抗体薬を有効成分として含む第1種の医薬組成物と、(b)化合物I又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む第2種の医薬組成物と、を含む小細胞肺がんを治療するための医薬組成物のキットが提供される。いくつかの実施形態において、さらに、(a)テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウムを有効成分として含む第1種の医薬組成物と、(b)化合物I又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む第2種の医薬組成物と、を含む小細胞肺がんを治療するための医薬組成物のキットが提供される。いくつかの実施形態において、さらに、(a)エトポシド及び白金系薬を有効成分として含む第1種の医薬組成物と、(b)化合物I又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む第2種の医薬組成物と、を含む小細胞肺がんを治療するための医薬組成物のキットが提供される。いくつかの実施形態において、さらに、(a)エトポシド及びシスプラチンを有効成分として含む第1種の医薬組成物と、(b)化合物I又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む第2種の医薬組成物と、を含む小細胞肺がんを治療するための医薬組成物のキットが提供される。いくつかの実施形態において、さらに、(a)エトポシド及びロバプラチンを有効成分として含む第1種の医薬組成物と、(b)化合物I又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む第2種の医薬組成物と、を含む小細胞肺がんを治療するための医薬組成物のキットが提供される。
「定義と説明」
本明細書において、特に説明がある場合を除き、本願の目的、本明細書及び特許請求の範囲で使用する用語の意味は下記のとおりである。
本明細書において、特に説明がある場合を除き、本願の目的、本明細書及び特許請求の範囲で使用する用語の意味は下記のとおりである。
本明細書で使用する用語「治療」とは一般に所望の薬理学的及び/又は生理学的な効果を得ることである。当該効果は疾患及び/又は疾患に伴う副作用を部分的に又は完全に安定させ又は治癒することである場合に、治療目的である。本明細書で使用する用語「治療」は、適用者の疾患に対する任意の治療として、(a)疾患の症状の阻害、即ちその進展の阻止、又は(b)疾患の症状の寛解、即ち疾患もしくは症状を解消させることを含む。
本明細書で使用する用語「治療失敗」とは毒性と副作用に忍容性がなく、治療中に疾患進行又は治療終了後に再発と認められることである。
本明細書で使用する用語「適用者」とは哺乳類、例えば、げっ歯類、ネコ、イヌ、霊長類である。好ましくは、本願において適用者はヒトである。
用語「投与」とは、当業者の知っている様々な方法及び送達システムの任意の1種を利用して、治療剤を含む組成物を対象に物理的に導入することである。投与経路は静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、髄腔内、又は他の非経口投与経路、例えば、注射、注入を含む。本明細書で使用する用語「非経口投与」とは、腸内及び局所投与以外の一般に注射で行われる投与経路であり、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ管内、臓器内、被膜内、眼窩内、心臓内、皮膚内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊椎内、硬膜外、胸骨内の注射及び注入、生体内エレクトロポレーションを含み、ただしそれらに限定されない。いくつかの実施形態において、薬物は非経口以外の経路で投与され、いくつかの実施形態において、経口投与される。他の非経口以外の経路は、局所、表皮、粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下、局所を含む。投与は1回であってもよいし、複数回であってもよく、且つ/又は1つもしくは複数の延長期間内において行われてもよい。
「対象」には任意のヒト又は非ヒト動物を含む。用語「非ヒト動物」は脊椎動物(例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ)、げっ歯類(例えば、マウス、ラット、モルモット)を含み、ただしそれらに限定されない。いくつかの実施形態において、前記対象はヒトである。本明細書において用語「対象」と「適用者」は特定の文脈で入れ替えて使用する。
一例として、「抗がん剤」は対象におけるがんの解消又は腫瘍の更なる増殖の阻止を促進する。いくつかの実施形態において、薬物はがんの解消を消失するまで促進している。「がんの解消を促進する」とは、薬物を単独で又は抗腫瘍剤と併用して投与することによる腫瘍の増殖又はサイズの縮小、腫瘍の壊死、少なくとも1種の症状の重症度の軽減、無症状期の頻度及び持続期間の増加である。また、治療に関連する用語「有効」、「有効性」には薬理学的な有効性及び生理学的な安全性を含む。薬理学的な有効性は薬物が適用者におけるがんの解消を促進する能力である。生理学的な安全性は薬物の投与による細胞、器官及び/もしくは全身レベルの毒性のレベル又は他の不利な生理学的効果(不良事象)を表す。
腫瘍の治療の一例として、未治療の対象と比べて、又は、いくつかの実施形態において、標準療法を受けた患者と比べて、抗がん剤は細胞又は腫瘍の増殖を少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約40%、少なくとも約60%、又は少なくとも約80%阻害することができる。本願の他の実施形態において、腫瘍が少なくとも約20日、少なくとも約40日、又は少なくとも約60日解消していることは目視にて確認される。治療有効性に関するこれらの測定結果はあるものの、薬物を評価するには「免疫に関連する」応答パターンを考慮しなければならない。
「免疫に関連する」応答パターンは臨床上免疫治療剤で治療されるがん患者によく見られる応答パターンであり、前記免疫治療剤はがんへの特異的免疫応答を誘導し又は自然免疫を変えることで抗腫瘍効果をもたらす。当該応答パターンの特徴は初期の腫瘍量の増加又は新規病変の出現後の有益な治療効果にあり、従来の化学療法剤の評価では、薬物の無効と同じ意味で疾患進行と見なされる。これに鑑みて、免疫治療剤を適切に評価するには目的疾患に対するこれらの薬剤の影響を長期に監視する必要がある。
本明細書で使用する用語「抗体」とは、少なくとも1つの抗原結合ドメインを含む結合タンパク質である。本願の抗体及びそのフラグメントは抗体全体であってもよいし、その任意のフラグメントであってもよい。したがって、本願の抗体及びそのフラグメントはモノクローナル抗体又はそのフラグメント、抗体バリアント又はそのフラグメント、並びに免疫複合体を含む。抗体フラグメントの例は、Fabフラグメント、Fab’フラグメント、F(ab)’2フラグメント、Fvフラグメント、分離されたCDR領域、一本鎖Fv分子(scFv)、Fdフラグメント及び本分野で既知の他の抗体フラグメントを含む。抗体及びそのフラグメントは組換えポリペプチド、融合タンパク質、二重特異性抗体をさらに含む。本明細書で開示されている抗PD-L1抗体及びそのフラグメントはIgG1、IgG2、IgG3又はIgG4アイソタイプであってもよい。
用語「アイソタイプ」とは、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体種である。一実施形態において、本明細書で開示されている抗PD-1/PD-L1抗体及びそのフラグメントはIgG1又はIgG4アイソタイプである。本願において抗PD-1/PD-L1抗体及びそのフラグメントは、マウス、ラット、ウサギ、霊長類、ラマ、ヒトなどを含み、ただしそれらに限定されない任意の生物種から誘導されてもよい。PD-1/PD-L1抗体及びそのフラグメントはキメラ抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体であってもよい。
用語「ヒト化」とは、抗原結合部位が非ヒト生物種に由来し且つ可変領域フレームワークがヒト免疫グロブリン配列に由来する抗体である。ヒト化抗体がフレームワーク領域に置換を含んでもよいため、当該フレームワークは発現されるヒト免疫グロブリン又は生殖細胞系遺伝子配列の正確なコピーでない可能性がある。
「分離された抗体」とは、異なる抗原特異性を持つ他の抗体を実質的に含まない抗体である(例えば、PD-1/PD-L1と特異的に結合する分離された抗体は、PD-1/PD-L1以外の抗原と特異的に結合する抗体を実質的に含まない)。しかし、抗体と特異的に結合する分離されたPD-1/PD-L1は他の抗原(例えば、異なる生物種からのPD-1/PD-L1分子)との交差反応性を有してもよい。また、分離された抗体は他の細胞物質及び/又は化学物質を実質的に含まないものであってもよい。
用語「モノクローナル抗体(mAb)」とは、単一の分子の抗体分子である。モノクローナル抗体組成物は特定のエピトープに単一の結合特異性及び親和性を示し、又は二重特異性モノクローナル抗体の場合は、2種の異なるエピトープに二重の結合特異性を示す。mAbは分離された抗体の一例である。当業者が周知するハイブリドーマ技術、遺伝子組換え技術、又は他の技術で、mAbを生産することができる。分離されたモノクローナル抗体の例は、ニボルマブ(Nivolumab、Opdivo(登録商標))、ペンブロリズマブ(Pembrolizumab、Keytruda(登録商標))、デュルバルマブ(Durvalumab)、アベルマブ(Avelumab)、トリパリマブ(JS-001、君実生物)、シンチリマブ(Sintilimab、IBI308、信達生物)、カムレリズマブ(SHR-1210、Camrelizumab、恒瑞医薬、CN105026428B又はWO2015085847A1を参照)、チスレリズマブ(BGB-A317、百済神州)、ゲノリムズマブ(GB226、嘉和生物)、リズマブ(LZM009、麗珠製薬)、HLX-10(復宏漢霖)、BAT-1306(百奥泰)、HX008(AK103、康方生物/翰中生物)、AK104(中山康方)、CS1003(基石薬業)、SCT-I10A(神州細胞)、F520(山東新時代薬業/魯南制薬)、SG001(尚健生物)、GLS-010(誉衡薬業)、アテゾリズマブ(Atezolizumab、Tecentriq(登録商標)、エフ・ホフマン・ラ・ロシュ)、アベルマブ(Avelumab、Bavencio(登録商標)、メルク/ファイザー)、デュルバルマブ(Durvalumab、Imfinzi(登録商標)、アストラゼネカ)、KL-A167(科倫薬業)、SHR-1316(恒瑞医薬)、BGB-333(百済神州)、JS003(君実生物)、STI-A1014(ZKAB0011、兆科薬業)、KN035(康寧傑瑞/思路迪)、MSB2311(邁博斯生物)、HLX-20(復宏漢霖)、CS-1001(基石薬業)などを含み、ただしそれらに限定されない。
抗体の「抗原結合部分」(「抗原結合フラグメント」ともいう)は、無傷抗体に結合された抗原と特異的に結合する能力が保持された、抗体の1つ又は複数のフラグメントである。
「プログラム細胞死受容体-1(PD-1)」は、CD28ファミリーに属する免疫抑制性受容体である。PD-1は主に生体内の既に活性化されていたT細胞において発現され、且つ2種のリガンドPD-L1、PD-L2と結合する。本明細書で使用する用語「PD-1」にはヒトPD-1(hPD-1)、hPD-1のバリアント、同族体、種間同族体、hPD-1と少なくとも1つの共通のエピトープを有する類似体を含む。
「プログラム細胞死リガンド-1(PD-L1)」はPD-1を対象とする2種の細胞表面糖タンパク質リガンドの1つであり(もう1つはPD-L2)、PD-1と結合するとT細胞の活性化及びサイトカインの分泌をダウンレギュレートする。
「再発性」がんとは最初の治療(例えば、手術)への応答が現われた後、その場で又は遠隔の部位に再発するがんである。「局所再発性」がんとは治療後に、既に治療を受けていたがんと同じ場所に出現するがんである。
「切除不能な」がんは手術によって除去できない。
「転移性」がんとは、体の特定の部分(例えば、肺)から他の部分に拡散するがんである。
代替の実施形態(例えば、「又は」に続いて記載される実施形態)を用いるのは代替の実施形態の任意の1つ、2つの又はそれらの任意の組み合わせと理解される。本明細書で使用する非限定性の修飾語「1つ」又は「1種」とは列挙されている構成要素のうちの「1つ又は複数/1種又は複数種」と理解される。
用語「薬学的に許容される」とは、毒性、刺激、アレルギー反応や他の問題、合併症がなく、ヒト又は動物の組織に接触して使用することに適し、リスク対メリット比が合理的であると医学的に判断される化合物、材料、組成物及び/又は剤形に対して使用される。
用語「薬学的に許容される塩」は塩基イオンと遊離酸が形成した塩、酸性イオンと遊離塩基が形成した塩を含み、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、アミノ酸塩であり、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、アミノ酸塩などであることが好ましい。本願において、薬学的に許容される塩を形成する場合は、前記遊離酸と塩基イオンのモル比は約1:0.5-1:5であり、好ましくは1:0.5、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7又は1:8である。本願において、薬学的に許容される塩を形成する場合は、前記遊離塩基と酸性イオンのモル比は約1:0.5-1:5であり、好ましくは1:0.5、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7又は1:8である。
用語「確定の組み合わせ」とは、有効成分(例えば、化学療法薬又は化合物I)は確定の総用量もしくは用量比で、又は単一の実体、医薬組成物もしくは製剤の形態で同時に適用者に投与されることである。
用語「不確定の組み合わせ」とは、2種以上の有効成分は独立している実体(例えば、医薬組成物、製剤)として同時に、又は特に時間上の制限がなく順に適用者に投与されることであり、適用者に投与される前記有効成分は治療有効量のレベルに達している。不確定の組み合わせとして挙げられる例はカクテル療法であり、例えば、3種以上の有効成分を投与する。不確定の組み合わせにおいて、前記各有効成分は完全に独立している医薬組成物として包装、販売又は投与されてもよい。前記「不確定の組み合わせ」には複数の「確定の組み合わせ」、又は「確定の組み合わせ」と任意の1種もしくは複数種の有効成分を含む独立の実体と組み合わせて使用されることを含む。
本明細書で使用する用語「併用」又は「組み合わせて使用」とは2種又はそれ以上の複数種の有効物質が混合物において、単一の製剤として同時に、又は単一の製剤として任意の順番で順に適用者に投与されることである。
用語「医薬組成物」とは1種又は複数種の本願の有効成分(例えば、第2治療薬又は化合物I)又はその薬物組み合わせと薬学的に許容される添加物からなる混合物である。医薬組成物は適用者に本願の化合物又はその薬物組み合わせを投与しやすいようにしたものである。
本願において「臨床的に有益」とは、臨床患者の無増悪生存期間(PFS)の延長、全生存期間(OS)の延長、客観的奏効率(ORR)の向上、疾患制御率(DCR)の向上、有害事象の数量の減少及び/又は程度の低減を含み、ただしそれらに限定されない。
本願において用語「約」は、記載された具体的な数値範囲±5%の範囲で変化することで、±2%の範囲で変化することが好ましく、±1%の範囲で変化することがより好ましい。
本明細書において、特に説明がある場合を除き、用語「含む、含有(comprise、comprises、comprising)」又は同等な用語は開放的な表現で、列挙されている要素、成分又はステップの他に、明記していない要素、成分又はステップを含んでもよいことをいう。
本明細書では説明及び開示のために、特許、特許出願又は既存の刊行物の全てがここに組み込まれる。これらの刊行物は本願の出願日前に発表されたため提供可能である。これらの書類の開示日に関する声明やその内容に関する記載は出願人が知り得た情報に基づくもので、これらの書類の開示日やその内容が正しいと承諾するものではない。しかもどの国においても、これらの刊行物の援用で、当該刊行物が本分野の周知の常識になると認めるものではない。
次にいくつかの実施例を用いて本願のさらなる説明を行う。ただし、本願のこれらの実施例は説明のためのもので、本願の範囲を限定するものではない。本願は、本明細書に記載されている特定の好ましい実施形態にも限定されない。当業者が理解したように、本願の技術的特徴に行う同等な置換や、対応する改善はなおも本願の保護範囲に含まれる。特に説明がある場合を除き、次の実施例で使用される試薬は全て市販品であり、溶液の調製は本分野通常の技術を用いる。
(実施例1)
測定可能病変を持ち病理学的に小細胞肺がん(進展型、限局型を含む)と確診された患者に、2つの併用投与群を設け、それぞれはEP又はEC療法(エトポシド+シスプラチン/カルボプラチン)+アンロチニブの併用投与群であり、同時にEP又はEC(エトポシド+シスプラチン/カルボプラチン)単独を対照投与群とした。投与計画の詳細は次のとおりである。
併用投与群において、患者にはエトポシド100mg/m2、i.v.を、120分間持続して、各サイクルのd1-3に投与し、21日を1サイクルとし、シスプラチン75mg/m2又はカルボプラチンAUC 5、i.v.を、120分間持続して、各サイクルのd1に投与し、21日を1サイクルとし、アンロチニブ12mg/日を、朝起床した後に空腹経口で、各サイクルのd1-14に投与し、21日を1サイクルとし、併用療法が4-6サイクルになると、アンロチニブ12mg/日での維持治療とし、朝起床した後に空腹経口で、各サイクルのd1-14に投与し、21日を1サイクルとし、疾患進行まで続けていた。
測定可能病変を持ち病理学的に小細胞肺がん(進展型、限局型を含む)と確診された患者に、2つの併用投与群を設け、それぞれはEP又はEC療法(エトポシド+シスプラチン/カルボプラチン)+アンロチニブの併用投与群であり、同時にEP又はEC(エトポシド+シスプラチン/カルボプラチン)単独を対照投与群とした。投与計画の詳細は次のとおりである。
併用投与群において、患者にはエトポシド100mg/m2、i.v.を、120分間持続して、各サイクルのd1-3に投与し、21日を1サイクルとし、シスプラチン75mg/m2又はカルボプラチンAUC 5、i.v.を、120分間持続して、各サイクルのd1に投与し、21日を1サイクルとし、アンロチニブ12mg/日を、朝起床した後に空腹経口で、各サイクルのd1-14に投与し、21日を1サイクルとし、併用療法が4-6サイクルになると、アンロチニブ12mg/日での維持治療とし、朝起床した後に空腹経口で、各サイクルのd1-14に投与し、21日を1サイクルとし、疾患進行まで続けていた。
対照投与群において、患者にはエトポシド100mg/m2、i.v.を、120分間持続して、各サイクルのd1-3に投与し、21日を1サイクルとし、シスプラチン75mg/m2又はカルボプラチンAUC 5、i.v.を、120分間持続して、各サイクルのd1に投与し、21日を1サイクルとした。
観察指標は、主要評価項目として、無増悪生存期間(PFS)であり、副次的評価項目として、客観的奏効率(ORR)、全生存期間(OS)、疾患制御率(DCR)、安全性、忍容性であった。
当該臨床試験研究を実施するために、2018年2月から2019年10月にかけて、31例の患者を組み入れた。これまでの併用投与群の効果評価結果はPFS中央値が8.9ヶ月で、完全寛解(CR)の患者が3例(3/31)、部分寛解(PR)の患者が20例(20/31)、安定(SD)の患者が9例(9/31)、疾患進行(PD)の患者はなく(0/31)で、客観的奏効率(ORR)が74.2%(21/31)、疾患制御率(DCR)が100%(31/31)であった。アンロチニブとEP療法又はEC療法の併用は臨床効果が優れており、臨床安全性が良好であることが分かった。
(実施例2)
病理組織学的又は細胞学的検査で小細胞肺がんと確診され、系統的化学療法を1回、及び白金系薬を基本とする化学療法を受けたことがあり、治療後再発又は失敗と認められた患者から、小細胞と非小細胞混合型の患者を含め非小細胞肺がんを除外した者を、併用投与群及び単剤化学療法対照群の2群に分け、投与計画の詳細は次のとおりである。
併用投与群は、塩酸アンロチニブカプセル12mg qd po d1-14+イリノテカン60-80mg/m2 i.v. d1、d8のq3wであり、化学療法サイクルは最大6サイクルであった。
単剤化学療法対照群は、イリノテカン 60-80mg/m2 i.v. d1、d8のq3wであり、化学療法サイクルは最大6サイクルであった。
病理組織学的又は細胞学的検査で小細胞肺がんと確診され、系統的化学療法を1回、及び白金系薬を基本とする化学療法を受けたことがあり、治療後再発又は失敗と認められた患者から、小細胞と非小細胞混合型の患者を含め非小細胞肺がんを除外した者を、併用投与群及び単剤化学療法対照群の2群に分け、投与計画の詳細は次のとおりである。
併用投与群は、塩酸アンロチニブカプセル12mg qd po d1-14+イリノテカン60-80mg/m2 i.v. d1、d8のq3wであり、化学療法サイクルは最大6サイクルであった。
単剤化学療法対照群は、イリノテカン 60-80mg/m2 i.v. d1、d8のq3wであり、化学療法サイクルは最大6サイクルであった。
完全寛解(CR)、部分寛解(PR)又は安定(SD)と認めた患者は疾患進行(PD)、毒性に耐えられない、もしくは患者が休養を申し入れるまで投与を続け、又は疾患進行(PD)の患者は投与を終了する。効果評価観察指標は無増悪生存期間(PFS)、全生存期間(OS)、客観的奏効率(ORR)、疾患制御率(DCR)、寛解持続期間(DOR)、生活の質スコア、薬物安全性を含む。
当該研究から、小細胞肺がん患者にはアンロチニブとイリノテカンの併用療法が臨床的に有益であることが示された。
(実施例3)
病理学的に小細胞肺がんと確診され、しかも第二選択化学療法が失敗した(2種の化学療法を受けたことがある)進展型小細胞肺がん患者に、アンロチニブとエトポシドを併用投与し、投与計画の詳細は次のとおりである。
エトポシドソフトカプセルを1日1回、朝食前に経口投与し、1回は100mg(エトポシドの重量で計算する)として、各サイクルのd1-10に投与し、21日を1治療サイクルとした。
塩酸アンロチニブカプセルを1日1回、朝食前に経口投与し、1回は12mgとして、各サイクルのd1-14に投与し、21日を1治療サイクルとした。
病理学的に小細胞肺がんと確診され、しかも第二選択化学療法が失敗した(2種の化学療法を受けたことがある)進展型小細胞肺がん患者に、アンロチニブとエトポシドを併用投与し、投与計画の詳細は次のとおりである。
エトポシドソフトカプセルを1日1回、朝食前に経口投与し、1回は100mg(エトポシドの重量で計算する)として、各サイクルのd1-10に投与し、21日を1治療サイクルとした。
塩酸アンロチニブカプセルを1日1回、朝食前に経口投与し、1回は12mgとして、各サイクルのd1-14に投与し、21日を1治療サイクルとした。
2剤の投与間隔は30分以上で、服用し忘れた場合は、次回の投与まで12時間が経過しないうちは服用し、そうでないと服用しなくてよい。投与の過程で、患者における薬物関連の毒性反応の程度と見込まれる有益な効果から、用量を調整することができる。アンロチニブについては、10mgと8mgの2つの用量レベルに調整することができる。2レベル以上の用量低減が必要となる場合は、治療終了とする。エトポシドの用量を50mgに低減することができる。
効果評価観察指標は無増悪生存期間(PFS)、全生存期間(OS)、客観的奏効率(ORR=CR+PR)、疾患制御率(DCR=CR+PR+SD)、安全性指標を含む。
当該研究から、小細胞肺がん患者にはアンロチニブとエトポシドの併用療法が臨床的に有益であることが示された。
(実施例4)
組織学的に又は細胞学的に小細胞肺がんと判断され(限局型か進展型かは問わない)、少なくとも白金系薬を基本とするSCLC第一選択標準治療を受けたことがあり、しかも画像学から進展と認められた患者であった。次のような患者を含む。
[1]感受性再発:最終の化学療法から90日以上となって進展と認めた。
[2]薬剤耐性再発:化学療法中に進展と認め、又は最終の化学療法から90日未満で進展と認めた。
3週を1投与サイクルとして6サイクルにわたるアンロチニブとS-1(テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム)の併用投与治療、及びS-1での維持治療とし、各サイクルは初日に前記2種の薬物を順に投与して治療し、投与可能時間域は±3日としてもよく、ただし各回の投与前3日以内に、画像学検査の他に、適用者はバイタルサイン、身体検査、臨床検査、パフォーマンスステータススコアなどを含む様々な検査を受けなければならない。また、適用者は初回投与後の48週以内に6週に1回(±7日)の頻度で、初回投与後の48週後に9週に1回(±7日)の頻度で、画像学的な腫瘍評価を完了しなければならない(評価方法はCT、MRIのいずれかを選ぶ)。投与計画の詳細は次のとおりである。
併用療法(6サイクル):
塩酸アンロチニブカプセル12mg 1回/日+S-1 60mg/m2 bidを、2週連続投与と1週休養で投与した。
維持治療:
誘導治療が完了した後、維持治療段階になる。適用者には引き続きS-1維持治療(20mg/m2 bidを、2週連続投与と1週休養の21日を1サイクルとして投与)を、疾患進行、耐えられない毒性と副作用、インフォームド・コンセント撤回、研究者が適用者の退出を命ずる、治療もしくは研究手順の不遵守又はあらかじめ規定された他の事項があるまで行っていた。
組織学的に又は細胞学的に小細胞肺がんと判断され(限局型か進展型かは問わない)、少なくとも白金系薬を基本とするSCLC第一選択標準治療を受けたことがあり、しかも画像学から進展と認められた患者であった。次のような患者を含む。
[1]感受性再発:最終の化学療法から90日以上となって進展と認めた。
[2]薬剤耐性再発:化学療法中に進展と認め、又は最終の化学療法から90日未満で進展と認めた。
3週を1投与サイクルとして6サイクルにわたるアンロチニブとS-1(テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム)の併用投与治療、及びS-1での維持治療とし、各サイクルは初日に前記2種の薬物を順に投与して治療し、投与可能時間域は±3日としてもよく、ただし各回の投与前3日以内に、画像学検査の他に、適用者はバイタルサイン、身体検査、臨床検査、パフォーマンスステータススコアなどを含む様々な検査を受けなければならない。また、適用者は初回投与後の48週以内に6週に1回(±7日)の頻度で、初回投与後の48週後に9週に1回(±7日)の頻度で、画像学的な腫瘍評価を完了しなければならない(評価方法はCT、MRIのいずれかを選ぶ)。投与計画の詳細は次のとおりである。
併用療法(6サイクル):
塩酸アンロチニブカプセル12mg 1回/日+S-1 60mg/m2 bidを、2週連続投与と1週休養で投与した。
維持治療:
誘導治療が完了した後、維持治療段階になる。適用者には引き続きS-1維持治療(20mg/m2 bidを、2週連続投与と1週休養の21日を1サイクルとして投与)を、疾患進行、耐えられない毒性と副作用、インフォームド・コンセント撤回、研究者が適用者の退出を命ずる、治療もしくは研究手順の不遵守又はあらかじめ規定された他の事項があるまで行っていた。
S-1と塩酸アンロチニブによる再発性小細胞肺がんの併用治療を、無増悪生存期間(PFS)、客観的奏効率(ORR)、全生存期間(OS)、及び疾患制御率(DCR)、6ヶ月と1年の時のPFS率、1年と2年の時のOS率、安全性などの効果評価指標で評価した。
(実施例5)
組織学的に又は細胞学的に判断され病理学的に確診された、少なくとも1種の系統的化学療法を受けた後に再発した小細胞肺がん患者に、アンロチニブとシンチリマブを併用投与した。投与計画の詳細は次のとおりである。
塩酸アンロチニブカプセルを1日1回、朝食前に経口投与し、1回は12mgで、各サイクルのd1-14に投与し、2週連続投与と1週休養の21日を1治療サイクルとした。
シンチリマブを200mg静脈注入し、各サイクルのd1に投与し、21日を1治療サイクルとした。
組織学的に又は細胞学的に判断され病理学的に確診された、少なくとも1種の系統的化学療法を受けた後に再発した小細胞肺がん患者に、アンロチニブとシンチリマブを併用投与した。投与計画の詳細は次のとおりである。
塩酸アンロチニブカプセルを1日1回、朝食前に経口投与し、1回は12mgで、各サイクルのd1-14に投与し、2週連続投与と1週休養の21日を1治療サイクルとした。
シンチリマブを200mg静脈注入し、各サイクルのd1に投与し、21日を1治療サイクルとした。
全ての患者は治療持続時間が最大12ヶ月で、又は疾患進行、耐えられない毒性反応、インフォームド・コンセント撤回、死亡又はあらかじめ規定された治療終了に該当する他の状況があるまで続けた。前記事象は有効となるのは1回目の発生だけであった。
効果評価観察指標は無増悪生存期間(PFS)、全生存期間(OS)、客観的奏効率(ORR=CR+PR)、疾患制御率(DCR=CR+PR+SD)、安全性指標を含む。当該研究から、小細胞肺がん患者にはアンロチニブとシンチリマブの併用療法が臨床的に有益であり、無増悪生存期間が延長していることが示され、無増悪生存期間が6ヶ月延長している患者もいた。
本願の前記実施例において、塩酸アンロチニブカプセルの量はその中に含まれるアンロチニブ遊離塩基の重量で計算する。
本開示では、好ましい実施形態で本願の組成物及び方法を説明しているが、当業者が理解したように、本願の基本原理、趣旨から逸脱しなければ、組成物及び/又は方法並びに前記方法のステップ又はステップの順番を変更することができる。
本明細書で援用される全ての文献は、その記載内容に係るプロセス及び他に関する例示的な詳細によって本明細書の内容が補足されるように本明細書に組み込まれる。
Claims (15)
- 前記小細胞肺がんは再発性の、及び/又は難治性の、及び/又は切除不能な、及び/又は晩期の、及び/又は転移性の小細胞肺がんであり、好ましくは化学療法薬及び/又は標的薬での治療が失敗した小細胞肺がん、少なくとも2種の化学療法を受けたことのある小細胞肺がん、難治性再発小細胞肺がん、局所晩期及び/又は晩期転移性の小細胞肺がんである請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記第2治療薬は化学療法薬、小分子標的化抗腫瘍薬、免疫療法薬、及び大分子抗体薬のうちの1種又は複数種である請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 前記化学療法薬はオキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ジシクロプラチン、ロバプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、ミリプラチン、サトラプラチン、ゲムシタビン、カペシタビン、アンシタビン、フルオロウラシル、テガディフール、ドキシフルリジン、テガフール、カルモフール、トリフルリジン、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル及びドセタキセル、カンプトテシン、ヒドロキシカンプトテシン、9-アミノカンプトテシン、7-エチルカンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、ビノレルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、エピルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、ピラルビシン、アムルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、アクラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン、ピクサントロン、ペメトレキセド、カルムスチン、メルファラン、エトポシド、テニポシド、マイトマイシン、イホスファミド、シクロホスファミド、アザシチジン、メトトレキサート、ベンダムスチン、リポソーム化アドリアマイシン、アクチノマイシンD、ブレオマイシン、ピンヤンマイシン、テモゾロミド、ダカルバジン、ペプロマイシン、エリブリン、プリナブリン、サパシタビン(Sapacitabine)、トレオスルファン、153Sm-EDTMP、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム、及びエンセキダル(encequidar)のうちの1種又は複数種である請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記免疫療法薬はインターフェロン、インターロイキン、シロリムス、エベロリムス、リダホロリムス、テムシロリムスのうちの1種又は複数種である請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記小分子標的化抗腫瘍薬はイマチニブ、スニチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、サラカチニブ、パゾパニブ、トラベクテジン、レゴラフェニブ、セディラニブ、ボルテゾミブ、パノビノスタット、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、アパチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、カボザンチニブ、ゲフィチニブ、ダコミチニブ、オシメルチニブ、オルムチニブ、アレクチニブ、ブリガチニブ、ロルラチニブ、トラメチニブ、ラロトレクチニブ、イコチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、オルムチニブ、サボリチニブ、フルキンチニブ、エヌトレクチニブ、ダサチニブ、エンサルチニブ、レンバチニブ、イタシチニブ(itacitinib)、ピロチニブ、ビニメチニブ、エルダフィチニブ、アキシチニブ、ネラチニブ、コビメチニブ、アカラブルチニブ、ファミチニブ、マシチニブ、イブルチニブ、ロシレチニブ(rociletinib)、ニンテダニブ、レナリドミド、LOXO-292、ボロラニブ(Vorolanib)、ベムセンチニブ(bemcentinib)、カプマチニブ(capmatinib)、エヌトレクチニブ(entrectinib)、TAK-931、ALT-803、パルボシクリブ、ファミチニブL-リンゴ酸塩(famitinib L-malate)、LTT-462、BLU-667、ニンゲチニブ(ningetinib)、ティピファルニブ(tipifarnib)、ポジオチニブ(poziotinib)、DS-1205c、カピバセルチブ(capivasertib)、SH-1028、メトホルミン、セリシクリブ(seliciclib)、OSE-2101、APL-101、ベルゾセルチブ(berzosertib)、イデラリシブ(idelalisib)、レロシクリブ(lerociclib)、セララセルチブ(ceralasertib)、PLB-1003、トミボセルチブ(tomivosertib)、AST-2818、SKLB-1028、D-0316、LY-3023414、アリチニブ(allitinib)、MRTX-849、AP-32788、AZD-4205、リフィラフェニブ(lifirafenib)、バクトセルティブ(vactosertib)、ミベブレシブ(mivebresib)、ナパブカシン(napabucasin)、シトラバチニブ(sitravatinib)、TAS-114、モリブレシブ(molibresib)、CC-223、リボセラニブ(rivoceranib)、CK-101、LXH-254、シモチニブ(simotinib)、GSK-3368715、TAS-0728、マシチニブ(masitinib)、テポチニブ(tepotinib)、HS-10296、AZD-4547、メレスチニブ(merestinib)、オラプテストペゴル(olaptesed pegol)、ガルニセルチブ(galunisertib)、ASN-003、ジェダトリシブ(gedatolisib)、デファクチニブ(defactinib)、ラゼルチニブ(lazertinib)、CKI-27、S-49076、BPI-9016M、RF-A-089、RMC-4630、AZD-3759、アントロキノノール(antroquinonol)、SAF-189s、AT-101、TTI-101、ナプチニブ(naputinib)、LNP-3794、HH-SCC-244、ASK-120067、CT-707、エピチニブコハク酸塩(epitinib succinate)、テセバチニブ(tesevatinib)、SPH-1188-11、BPI-15000、コパンリシブ(copanlisib)、ニラパリブ(niraparib)、オラパリブ(olaparib)、ベリパリブ(veliparib)、タラゾパリブトシル酸塩(talazoparib tosylate)、DV-281、シレマドリン(Siremadlin)、テラグレナスタット(Telaglenastat)、MP-0250、GLG-801、ABTL-0812、ボルテゾミブ(bortezomib)、ツシジノスタット(tucidinostat)、ボリノスタット(vorinostat)、レスミノスタット(resminostat)、エパカドスタット(epacadostat)、タゼメトスタット(tazemetostat)、エンチノスタット(entinostat)、モセチノスタット(mocetinostat)、キシノスタット(quisinostat)、LCL-161、及びKML-001のうちの1種又は複数種である請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記大分子抗体薬は抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体、抗-PDGFRα抗体、ベバシズマブ、ラムシルマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ、パニツムマブ、ネシツムマブ、ジヌツキシマブ(Dinutuximab)、リツキシマブ、イブリツモマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ(Obinutuzumab)、アレムツズマブ、ダラツムマブ、ゲムツズマブ、エロツズマブ、ブレンツキシマブ、イノツズマブ オゾガマイシン、及びブリナツモマブのうちの任意の1種又は複数種である請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記抗PD-1抗体はニボルマブ、ペンブロリズマブ、デュルバルマブ、トリパリマブ、シンチリマブ、カムレリズマブ、チスレリズマブ、ゲノリムズマブ、リズマブ、HLX-10、BAT-1306、AK103、AK104、CS1003、SCT-I10A、F520、SG001、及びGLS-010から選ばれる任意の1種又は複数種であり、前記抗PD-L1抗体はアテゾリズマブ(Atezolizumab)、アベルマブ(Avelumab)、デュルバルマブ(Durvalumab)、KL-A167、SHR-1316、BGB-333、JS003、STI-A1014、KN035、MSB2311、HLX-20、及びCS-1001から選ばれる任意の1種又は複数種であり、前記抗CTLA-4抗体はイピリムマブ、トレメリムマブ、AGEN-1884、BMS-986249、BMS-986218、AK-104、及びIBI310から選ばれる任意の1種又は複数種である請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記第2治療薬はフルオロピリミジン誘導体、ポドフィルム系薬、白金系薬、カンプトテシン系薬、及び抗PD-1抗体のうちの1種又は複数種である請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記第2治療薬は(1)テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム、(2)エトポシドと少なくとも1種の白金系薬、(3)シクロホスファミド、ビンクリスチン、メトトレキサート、及びエトポシドのうちの1種、2種、3種又は4種、(4)シクロホスファミド、アドリアマイシン、及びビンクリスチンのうちの1種、2種又は3種、(5)シクロホスファミド、アドリアマイシン、及びエトポシドのうちの1種、2種又は3種、(6)イホスファミド、エトポシド、及びシスプラチンのうちの1種、2種又は3種、(7)カルボプラチン、パクリタキセル、及びエトポシドのうちの1種、2種又は3種、(8)シスプラチン、ビンクリスチン、アドリアマイシン、及びエトポシドのうちの1種、2種、3種又は4種、(9)トポテカン、(10)エトポシドとロバプラチン、(11)エトポシドとシスプラチン、(12)エトポシドとカルボプラチン、(13)シンチリマブ、及び(14)イリノテカンである前記(1)-(14)のうちの任意の1種又は複数種である請求項1-8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 化合物I又は薬学的に許容されるその塩の1日投与量は3-30mgであり、好ましくは5-20mgであり、より好ましくは8-16mgであり、さらに好ましくは8-14mgであり、最も好ましくは8mg、10mg又は12mgである請求項1-10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 化合物I又は薬学的に許容されるその塩は各サイクルの1-14日目に投与され、21日が1投与サイクルとなる請求項1-11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 小細胞肺がんの治療薬物を製造するための請求項1-12のいずれか1項に記載の医薬組成物の使用。
- (a)化学療法薬及び/又は小分子標的化抗腫瘍薬及び/又は免疫療法薬及び/又は大分子抗体薬を有効成分として含む第1種の医薬組成物と、(b)請求項1-12のいずれか1項に記載の化合物I又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む第2種の医薬組成物と、を含む小細胞肺がんを治療するためのキット。
- 治療を必要とする適用者に請求項1-12のいずれか1項に記載の医薬組成物を投与することを含む小細胞肺がんの治療方法。
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