CN112043832A

CN112043832A - 用于联合治疗胃癌的喹啉类化合物

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Publication number: CN112043832A
Application number: CN202010514639.7A
Authority: CN
Inventors: 徐萍; 王诚倩
Original assignee: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2019-06-06
Filing date: 2020-06-08
Publication date: 2020-12-08

Abstract

本申请属于医药技术领域，本申请提供一种用于联合治疗胃癌的喹啉类化合物，具体提供化合物I或其药学上可接受的盐和第二治疗剂的联用在制备治疗胃癌药物中的用途，以及用于治疗胃癌的联用药物组合物，其包括：(i)化合物I或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种第二治疗剂，化合物I的化学名为1‑[[[4‑(4‑氟‑2‑甲基‑1H‑吲哚‑5‑基)氧基‑6‑甲氧基喹啉‑7‑基]氧基]甲基]环丙胺。

Description

用于联合治疗胃癌的喹啉类化合物

技术领域

本发明属于医药领域，本发明属于药物制剂技术领域，具体用于联合治疗胃癌的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐。

背景技术

胃癌(gastric carcinoma)是起源于胃壁表层黏膜上皮的恶性肿瘤，发病部位以幽门窦及小弯侧为最多。在我国，胃癌发病率在各种恶性肿瘤中居首位，每年有352,300人死于胃癌，死亡率位居第三。据统计，每年全球胃癌新增胃癌病例中，中国占40～50％，发病率远高于欧美等国家。我国胃癌发病有明显的地域性差别，西北与东部沿海地区胃癌发病率比南方地区明显为高。

胃癌的病理类型分为腺癌(包括乳头状腺癌、管状腺癌、粘液腺癌)、印戒细胞癌(也称黏液癌)、肝样腺癌、未分化癌、特殊类型癌(包括腺鳞癌、鳞状细胞癌、类癌、未分类癌和混合型癌)；其中腺癌占较大比例，后多种类型较少见。根据病理分期，早期胃癌主要分为表浅型、肿块型、溃疡型3种，中、晚期癌组织浸润到粘膜下层以下，即浸润型，属进展期胃癌(advanced gastric carcinoma)，癌组织浸润越深，预后越差。

目前，胃癌常采用手术治疗、放射治疗、靶向治疗、化学治疗和免疫治疗等。目前，胃癌的治疗以手术切除为主。由于早期症状不典型且胃镜常规检查未普及，我国60％～80％的胃癌患者就诊时已到中晚期，单纯手术的疗效甚差，术后五年生存率仅20％～30％。

化疗作为胃癌手术后的辅助治疗，能提高手术治疗效果，降低复发率，是综合治疗胃癌的主要方式。然而至今的化疗方案仅能缓解症状，延长生存期，仍缺少有效治疗胃癌的药物。同时，现有的化疗药物大多选择性不强，在抑制或杀伤肿瘤细胞的同时，对正常细胞也有抑制杀伤作用。因此，化疗药物在一般治疗剂量时就可使机体产生不良反应，出现不同程度的消化道反应、骨髓抑制和肝肾及神经毒性。

基于目前化疗较强的副作用以及缺乏更有效的治疗药物，提示了亟需提供更加有效的治疗手段。

发明概述

一方面，本申请提供化合物I或其药学上可接受的盐和第二治疗剂的联用在制备治疗胃癌药物中的用途，另一方面，本申请提供用于治疗胃癌的联用药物组合物，其包括(i)化合物I或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种第二治疗剂。

另一方面，本申请还提供药物组合物在制备用于治疗胃癌的药物中的用途。

再一方面，本申请还提供治疗胃癌的方法，其包括向主体给予本申请的药物组合物。所述药物组合物包括(i)化合物I或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种第二治疗剂。

发明内容

一方面，本申请提供化合物I或其药学上可接受的盐和第二治疗剂的联用在制备治疗胃癌药物中的用途，另一方面，本申请提供用于治疗胃癌的联用药物组合物，其包括(i)化合物I或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种第二治疗剂，化合物化合物

在一些实施方案中，所述胃癌为晚期和/或转移性和/或在先治疗失败的胃癌；优选的，手术治疗、放射治疗、靶向治疗、化学治疗和免疫治疗失败的胃癌，进一步优选金属铂配合物和/或氟嘧啶衍生物治疗失败的晚期和/或转移性胃癌。

在一些实施方案中，所述胃癌为胃腺癌、乳头状腺癌、管状腺癌、粘液腺癌、印戒细胞癌或上述组织学类型的混合性腺癌和胃食管结合部腺癌。

在一些实施方案中，所述乳头状腺癌为晚期和/或转移性乳头状腺癌；在一些典型的实施方案中，所述的乳头状腺癌为铂配合物和/或氟嘧啶衍生物治疗失败的晚期和/或转移性乳头状腺癌。

在一些实施方案中，所述管状腺癌为晚期和/或转移性管状腺癌；在一些典型的实施方案中，所述的管状腺癌为铂配合物和/或氟嘧啶衍生物治疗失败的晚期和/或转移性管状腺癌。

在一些实施方案中，所述粘液腺癌为晚期和/或转移性粘液腺癌；在一些典型的实施方案中，所述的粘液腺癌为铂配合物和/或氟嘧啶衍生物治疗失败的晚期和/或转移性粘液腺癌。

在一些实施方案中，所述印戒细胞癌为晚期和/或转移性印戒细胞癌；在一些典型的实施方案中，所述的印戒细胞癌为铂配合物和/或氟嘧啶衍生物治疗失败的晚期和/或转移性印戒细胞癌。

在一些实施方案中，所述胃食管结合部腺癌为晚期和/或转移性胃食管结合部腺癌；在一些典型的实施方案中，所述的胃食管结合部腺癌为铂配合物和/或氟嘧啶衍生物治疗失败的晚期和/或转移性胃食管结合部腺癌。

在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物包括：(i)化合物I或其药学上可接受的盐的药物组合物；和(ii)至少一种第二治疗剂的药物组合物，以及任选地与放射治疗联合。在一些的实施方案中，提供了一种用于治疗胃癌的联用药物组合物，其包括：(i)化合物I或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种小分子靶向抗肿瘤药物，以及任选地与放射治疗联合。在一些的实施方案中，提供了一种用于治疗胃癌的联用药物组合物，其包括：(i)化合物I或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种免疫治疗药物，以及任选地与放射治疗联合。在一些的实施方案中，提供了一种用于治疗胃癌的联用药物组合物，其包括：(i)化合物I或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种大分子抗体药物，以及任选地与放射治疗联合。

另一方面，本申请提供了一种联用药物组合物，其包括：(i)化合物I或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种第二治疗剂，以及任选地与放射治疗联合，在制备用于治疗胃癌的药物中的用途。

再一方面，本申请还提供治疗胃癌的方法，其包括向主体给予本申请的联用药物组合物。所述联用药物组合物包括(i)化合物I或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种第二治疗剂。

本申请提供了一种用于治疗患有胃癌的主体的方法。在本申请的一些方案中，所述主体先前已接受手术、化疗和/或放射治疗。在一些具体实施方式中，所述主体经手术、化疗和/或放射治疗后获完全缓解后再次出现疾病进展。在一些具体实施方式中，所述主体经手术、化疗和/或放射治疗后未能完全缓解或未能部分缓解。

本申请提供了一种治疗胃癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者化合物I或其药学上可接受的盐和至少一种的第二治疗剂。在一些实施方案中，本申请提供了一种治疗未接受过化疗方案的胃癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者化合物I或其药学上可接受的盐，和至少一种的第二治疗剂。在一些实施方案中，本申请提供了一种在先接受过至少一种化疗后出现进展或复发的胃癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者化合物I或其药学上可接受的盐，和至少一种的第二治疗剂。在一些实施方案中，本申请提供了一种治疗二线和二线以上治疗失败的胃癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者化合物I或其药学上可接受的盐，和至少一种的第二治疗剂。在一个实施方案中，本申请提供了一种治疗难治性复发的胃癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者化合物I或其药学上可接受的盐，和至少一种的第二治疗剂。在一些实验方案中，所述化合物I或其药学上可接受的盐和至少一种的第二治疗剂联用，用于治疗原发性胃癌或继发性胃癌。在一些实施方案中，所述的胃癌为无法耐受化疗的胃癌。

在本申请的一些方案中，主体先前未接受过系统化疗。在一些方案中，主体先前已接受手术治疗、放射治疗、诱导化疗、同期的化疗和/或辅助化疗。在一些具体实施方式中，主体先前未接受过系统化疗，但是接受过手术治疗、放射治疗、诱导化疗、同期的化疗和/或辅助化疗。在一些具体实施方式中，主体经手术治疗、放射治疗、诱导化疗、同期的化疗和/或辅助化疗后，获完全缓解后再次出现疾病进展。在一些具体实施方式中，主体经手术治疗、放射治疗、诱导化疗、同期的化疗和/或辅助化疗后，未能完全缓解或未能部分缓解。在一些具体实施方式中，主体经手术治疗、放射治疗、诱导化疗、同期的化疗和/或辅助化疗后癌症发生转移。

在本申请的一些方案中，所述的治疗胃癌的方法，其包括向主体给予化合物I或其药学上可接受的盐，同时给药、间隔给药或依次给药至少一种第二治疗剂。

给药的方法可根据药物的活性、毒性以及主体的耐受性等来综合确定。在本申请的一些实施方案中，所述用途或治疗方法，包括但不限于所述第二治疗剂可以每天(qd)、隔日(qod)、每3天(q3d)、每4天(q4d)、每5天(q5d)、每周(q1w)、每2周(q2w)、每3周(q3w)、或者每4周(q4w)施用一次，或者每天施用两次(bid)、每周施用两次(biw)、每天施用三次(tid)、每天施用四次(qid)等。在本申请的一些实施方案中，所述用途或治疗方法，也可以以间隔给药的方式给予第二治疗剂。所述的间隔给药包括给药期和停药期，例如在给药期内每天给予第二治疗剂，然后停药期内停止给药一段时间，接着给药期，然后停药期，如此可以反复进行多次。

在本申请的一些实施方案中，所述用途或治疗方法，包括但不限于所述化合物I或其药学上可接受的盐可以每日一次6mg、8mg、10mg或者12mg的剂量；连续用药2周，停1周的给药方案给药；和/或，以连续用药2周，停2周的给药方案给药。

在一些实施方案中，第二治疗剂和化合物I或其药学上可接受的盐分别具有相同或者不同的治疗周期。在一些具体的实施方案中，第二治疗剂和化合物I或其药学上可接受的盐具有相同的治疗周期，例如每1周、每2周、每3周或者每4周为一个治疗周期。在一些具体的实施方案中，第二治疗剂和化合物I或其药学上可接受的盐均为每3周一个治疗周期。

又一方面，本申请提供用于治疗胃癌的试剂盒，所述试剂盒包括各自独立包装的化合物I或其药学上可接受的盐和至少一种第二治疗药物，以及任选的说明书。

胃癌

在本申请的一些实施方案中，胃癌按照病理类型分为包括但不限于腺癌(包括乳头状腺癌、管状腺癌、粘液腺癌)、印戒细胞癌、肝样腺癌、未分化癌、特殊类型癌(包括腺鳞癌、鳞状细胞癌、类癌、未分类癌和混合型癌)。在一些实施方案中，所述的胃癌为胃腺癌。在一些实施方案中，根据胃癌的病理分期，包括但不限于早期胃癌(表浅型、肿块型、溃疡型、隆起型、平坦型、凹陷型)，中、晚期胃癌或进展期胃癌(息肉型、局限溃疡型、浸润溃疡型、弥漫浸润型)。

在一些实施方案中，所述胃癌为胃腺癌、乳头状腺癌、管状腺癌、粘液腺癌、印戒细胞癌、肝样腺癌或上述组织学类型的混合性腺癌和胃食管结合部腺癌。

在一些实施方案中，所述的胃癌为胃食管结合部腺癌。在一些实施方案中，所述的胃癌为Siewert II型胃食管结合部腺癌或Siewert III型胃食管结合部腺癌。

在一些实施方案中，所述的胃癌为原发性胃癌和/或继发性胃癌。在一些实施方案中，所述的胃癌，其临床分期包括但不限于局部晚期、和/或晚期(例如IIIB/IV期)的胃癌。在一些实施方案中，在一些实施方案中为转移性的胃癌。其中转移性胃癌包括但不限于远处转移、病灶单个转移、播散性转移、弥漫性转移；所述转移病灶包括但不限于肺部、淋巴结、胸膜、骨、脑、心包、肾上腺、肝脏；在一些实施方案中，所述的胃癌为肺转移的胃癌。在一些实施方案中，所述的胃癌为脑转移的胃癌。在一些实施方案中，所述的胃癌为淋巴结转移的胃癌。

在本申请的一些实施方案中，所述的胃癌为复发性的；在某些实施方案中，所述的胃癌为难治性的；在某些实施方案中，所述的胃癌为不可切除的。在一些实施方案中，所述的胃癌为化疗药物和/或靶向药物治疗失败的胃癌。在一些实施方案中，所述的胃癌为接受过至少两种化疗方案的胃癌。在一些实施方案中，所述的胃癌为接受过至少两种化疗药物的胃癌。在一些实施方案中，所述的胃癌为二线和二线以上化疗失败的胃癌。在一个实施方案中，所述的胃癌为难治性复发的胃癌，其中所述的“难治性复发的胃癌”是指化疗无缓解的胃癌，和化疗有效但在化疗结束后3个月内出现病情进展的胃癌。

在本发明的一些实施方案中，本申请提供用于治疗胃腺癌的联用药物组合物。所述的胃腺癌包括但不限于乳头状腺癌、管状腺癌、粘液腺癌、印戒细胞癌、肝样腺癌或上述组织学类型的混合性腺癌。

在一些实施方案中，所述胃腺癌为晚期和/或转移性胃腺癌；在一些典型的实施方案中，所述胃腺癌为铂配合物和/或氟嘧啶衍生物治疗失败的晚期和/或转移性胃腺癌。

第二治疗剂

本申请所述的第二治疗剂包括但不限于化疗药物、小分子靶向抗肿瘤药物、免疫治疗药物、大分子抗体药物。在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为化疗药物，包括但不限于铂配合物、氟嘧啶衍生物、喜树碱及其衍生物、蒽环类化合物、紫杉烷类化合物、鬼臼类化合物中的一种或多种。

本申请中，所述的化疗药物，包括但不限于铂配合物、氟嘧啶衍生物、喜树碱及其衍生物、蒽环类化合物、紫杉烷类化合物、鬼臼类化合物中的一种或多种。

在一些实施方案中，所述的铂配合物包括但不限于顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、双环铂(dicycloplatin)、乐铂(Lobaplatin)、四硝酸三铂、菲铂、吡铂、沙铂中的一种或多种；

在一些实施方案中，氟嘧啶衍生物包括但不限于吉西他滨、卡培他滨、氟尿嘧啶、双呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、替加氟、卡莫氟、三氟尿苷、优福定中的一种或多种；

在一些实施方案中，喜树碱及其衍生物包括但不限于喜树碱、羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、7-乙基喜树碱、伊立替康、拓扑替康中的一种或多种；

在一些实施方案中，蒽环类化合物包括但不限于表柔比星(表阿霉素)、阿霉素、柔红霉素、吡柔比星、氨柔比星、伊达柔比星、米托蒽醌、阿柔比星、戊柔比星、佐柔比星、匹杉琼、吡喃阿霉素、脂质体阿霉素中的一种或多种；

在一些实施方案中，紫杉烷类化合物包括但不限于紫杉醇、白蛋白结合的紫杉醇以及多烯紫杉醇(多西他赛)的一种或多种；

所述鬼臼类化合物包括但不限于依托泊苷(足叶乙苷)、替尼铂苷、表鬼臼毒吡喃葡萄糖甙中的一种或多种。

所述化疗药物还包括环磷酰胺、异环磷酰胺、卡氮芥、美法仑、长春瑞滨、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春富宁(vinflunine)、去甲长春花碱、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、安西他滨、阿扎胞苷、巯鸟嘌呤、培美曲塞、丝裂霉素、苯达莫司汀、醛氢叶酸、替莫唑胺、放线菌素D(更生霉素)、博来霉素、平阳霉素、氨烯咪胺、培洛霉素、艾日布林、Sapacitabine、普那布林、曲奥舒凡、¹⁵³Sm-EDTMP、替吉奥和encequidar中的一种或多种。

视需要，所述的第二治疗剂配合化疗辅助药物使用，所述的化疗辅助药物包括但不限于甲酰四氢叶酸钙(CF)、醛氢叶酸、美司钠、双膦酸盐、氨磷汀、造血细胞集落刺激因子(CSFs)、恩丹西酮。在一些实施方案中，所述的化疗辅助药物为甲酰四氢叶酸钙(CF)、美司钠、醛氢叶酸。

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为小分子靶向抗肿瘤药物，靶向药物包括但不限于蛋白激酶抑制剂。

其中，所述的蛋白激酶抑制剂包括但不限于胸苷磷酸化酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂；靶点包括但不限于Her2、EGFR、VEGF、VEGFR-2、PIK3、Akt、mTOR、FGFR2、MET。

小分子靶向抗肿瘤药物包括但不限于伊马替尼(Imatinib)、舒尼替尼(Sunitinib)、尼罗替尼(Nilotinib)、波舒替尼(bosutinib)、塞卡替尼(Saracatinib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、曲贝替定(Trabectedin)、瑞格非尼(Regorafenib)、尼达尼布(Nintedanib)、呋喹替尼(Fruquintinib)、西地尼布(Cediranib)、硼替佐米(Bortezomib)、卡非佐米(Carfilzomib)、伊沙佐米(Ixazomib)、阿帕替尼(apatinib)、阿柏西普(Aflibercept)、厄洛替尼(Erlotinib)、阿法替尼(Afatinib)、克唑替尼(Crizotinib)、色瑞替尼(Ceritinib)、威罗菲尼(Vemurafenib)、达拉菲尼(Dabrafenib)、卡博替尼(Cabozantinib)、吉非替尼(Gefitinib)、达可替尼(Dacomitinib)、奥希替尼(Osimertinib)、奥美替尼、艾乐替尼(Alectinib)、布格替尼(Brigatinib)、劳拉替尼(Lorlatinib)、曲美替尼(Trametinib)、拉罗替尼(Larotrectinib)、埃克替尼(icotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、凡德他尼(Vandetanib)、司美替尼(Selumetinib)、索拉非尼(Sorafenib)、奥莫替尼(Olmutinib)、沃利替尼(Savolitinib)、恩曲替尼(Entrectinib)、达沙替尼(Dasatinib)、恩沙替尼(Ensartinib)、乐伐替尼(Lenvatinib)、itacitinib、吡咯替尼(Pyrotinib)、比美替尼(Binimetinib)、厄达替尼(Erdafitinib)、阿西替尼(Axitinib)、来那替尼(Neratinib)、考比替尼(Cobimetinib)、阿卡替尼(Acalabrutinib)、法米替尼(Famitinib)、马赛替尼(Masitinib)、伊布替尼(Ibrutinib)、trifluridine、tipiracil、rociletinib、来那度胺、依维莫斯、LOXO-292、Vorolanib、bemcentinib、capmatinib、entrectinib、TAK-931、ALT-803、palbociclib、famitinib L-malate、LTT-462、BLU-667、ningetinib、tipifarnib、poziotinib、DS-1205c、capivasertib、SH-1028、二甲双胍、seliciclib、OSE-2101、APL-101、berzosertib、idelalisib、lerociclib、ceralasertib、PLB-1003、tomivosertib、AST-2818、SKLB-1028、D-0316、LY-3023414、allitinib、MRTX-849、AP-32788、AZD-4205、lifirafenib、vactosertib、mivebresib、napabucasin、sitravatinib、TAS-114、molibresib、CC-223、rivoceranib、CK-101、LXH-254、simotinib、GSK-3368715、TAS-0728、masitinib、tepotinib、HS-10296、AZD-4547、merestinib、olaptesed pegol、galunisertib、ASN-003、gedatolisib、defactinib、lazertinib、CKI-27、S-49076、BPI-9016M、RF-A-089、RMC-4630、AZD-3759、antroquinonol、SAF-189s、AT-101、TTI-101、naputinib、LNP-3794、HH-SCC-244、ASK-120067、CT-707、epitinib succinate、tesevatinib、SPH-1188-11、BPI-15000、copanlisib、niraparib、olaparib、veliparib、talazoparib tosylate、DV-281、Siremadlin、Telaglenastat、MP-0250、GLG-801、ABTL-0812、bortezomib、帕比司他(panobinostat)、tucidinostat、vorinostat、resminostat、epacadostat、tazemetostat、entinostat、mocetinostat、quisinostat、LCL-161、KML-001中的一种或者多种。

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为免疫治疗药物，包括但不限于干扰素(干扰素α、干扰素α-1b、干扰素α-2b)、白介素、西罗莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)、替西罗莫司的一种或多种。

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为大分子抗体药物。其中，抗体的靶点包括但不限于PD-1、PD-L1、细胞毒性T淋巴细胞抗原4(cytotoxic T-lymphocyte antigen4,CTLA-4)、血小板衍生生长因子受体α(PDGFR-α)、血管内皮生长因子(VEGF)、人表皮生长因子受体-2(HER2)、表皮生长因子受体(EGFR)、神经节苷脂GD2、B细胞表面蛋白CD20、B细胞表面蛋白CD52、B细胞表面蛋白CD38、B细胞表面蛋白CD319、B细胞表面蛋白CD30、B细胞表面蛋白CD19/CD3中的任意一种或多种。

在一些实施方案中，所述的抗体药物为PD-1受体和其配体PD-L1之间的相互作用的抑制剂；在一些实施方案中，所述的抗体药物为细胞毒性T淋巴细胞抗原4(cytotoxic T-lymphocyte antigen4,CTLA-4)抑制剂。在一些实施方案中，所述的抗体药物为血小板衍生生长因子受体α(PDGFR-α)抑制剂。

在一些方案中，PD-1受体和其配体PD-L1之间的相互作用的抑制剂是结合程序性死亡受体1(PD-1)和/或抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分，或者，是结合程序性死亡配体1(PD-L1)和/或抑制PD-L1活性的抗体或其抗原结合部分，例如是抗PD-1抗体或者抗PD-L1抗体。在一些具体实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分是(a)单克隆抗体，或其抗原结合片段，其特异地结合人PD-1且阻断人PD-L1与人PD-1的结合；或(b)单克隆抗体，或其抗原结合片段，其特异地结合人PD-L1且阻断人PD-L1与人PD-1的结合。

在一些方案中，所述抗PD-1或PD-L1抗体是抗PD-1或PD-L1单克隆抗体。

在一些方案中，所述抗PD-1或PD-L1抗体为人源性抗体或鼠源性抗体。

在一些方案中，所述抗PD-1抗体可以选自纳武利尤单抗(Nivolumab)、帕姆单抗(Pembrolizumab)、德瓦鲁单抗(Durvalumab)、特瑞普利单抗(toripalimab，JS-001)、信迪利单抗(IBI308)、卡瑞利株单抗(Camrelizumab)、替雷利株单抗(BGB-A317)、杰诺单抗(GB226)、丽珠单抗(LZM009)、HLX-10、BAT-1306、AK103(HX008)、AK104(康方生物)、CS1003、SCT-I10A、F520、SG001、GLS-010中的任意一种或多种。

在一些方案中，所述抗PD-L1抗体可以选自Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、KL-A167、SHR-1316、BGB-333、JS003、STI-A1014(ZKAB0011)、KN035、MSB2311、HLX-20、CS-1001中的任意一种或多种。

在一些具体的实施方案中，所述抗PD-1抗体为纳武利尤单抗。

在一些具体的实施方案中，所述抗PD-1抗体为帕姆单抗。

在一些方案中，所述细胞毒性T淋巴细胞抗原4(cytotoxic T-lymphocyteantigen4,CTLA-4)抑制剂是抗CTLA-4抗体。在一些具体实施方案中，所述的抗CTLA-4抗体是抗CTLA-4单克隆抗体。

在一些方案中，所述抗CTLA-4抗体可以选自伊匹单抗(Ipilimumab)、替西木单抗(Tremelimumab)、AGEN-1884、BMS-986249、BMS-986218、AK-104、IBI310中的任意一种或多种。

在一些具体的实施方案中，所述抗CTLA-4抗体为伊匹单抗。

在一些方案中，所述血小板衍生生长因子受体α(PDGFR-α)抑制剂是抗-PDGFRα抗体。在一些具体实施方案中，所述的抗-PDGFRα抗体是抗-PDGFRα单克隆抗体。

在一些具体的实施方案中，所述抗-PDGFRα抗体为奥拉单抗(Olaratumab)。

在一些具体的实施方案中，所述的抗体药物还可以包括但不限于贝伐珠单抗(Bevacizumab)、雷莫芦单抗(Ramucirumab)、帕妥珠单抗(Pertuzumab)、曲妥珠单抗(Trastuzmab)、曲妥珠单抗-Emtansine(TDM1)、西妥昔单抗(Cotuximab)、尼妥珠单抗(Nimotuzumab)、帕尼单抗(Panitumumab)、马妥珠单抗(Matuzumab)、耐昔妥珠单抗(Necitumumab)、Dinutuximab、利妥昔单抗(Rituximab)、替依莫单抗(Ibritumomab)、奥法木单抗(Ofatumumab)、Obinutuzumab、阿仑单抗(Alemtuzumab)、达雷木单抗(Daratumumab)、吉妥单抗(Gemtuzumab)、埃罗妥珠单抗(Elotuzumab)、本妥昔单抗(Brentuximab)、奥英妥珠单抗(Inotuzumab Ozogamicin)、博纳吐单抗(Blinatumomab)中的任意一种或多种。在一些具体的实施方案中，所述的抗体药物为雷莫芦单抗。

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为氟尿嘧啶、阿霉素、丝裂霉素的一种、两种或三种，具体为FAM方案。

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为表阿霉素、顺铂、氟尿嘧啶的一种、两种或三种，具体为EDF方案。

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为表柔比星、顺铂、氟尿嘧啶的一种、两种或三种，具体为ECF方案。

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为依托泊苷、氟尿嘧啶、顺铂的一种、两种或三种，具体为EFP方案。

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为氟尿嘧啶、阿霉素、甲氨蝶呤、醛氢叶酸的一种、两种、三种或四种，具体为FAMTX方案。

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为依托泊苷、醛氢叶酸、氟尿嘧啶的一种、两种或三种，具体为ELF方案。

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为依托泊苷、阿霉素、顺铂的一种、两种或三种，具体为EAP方案。

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为依托泊苷、顺铂、阿霉素的一种、两种或三种，具体为PAV方案。

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为顺铂、氟尿嘧啶的一种或两种，具体为DF小剂量持续给药方案。

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为UFT、醛氢叶酸的一种或两种，具体为LVUFT方案。

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为顺铂、醛氢叶酸、氟尿嘧啶的一种、两种或三种，具体为DLF方案。

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为顺铂、表阿霉素、醛氢叶酸、氟尿嘧啶的一种、两种、三种或四种，具体为PELF方案。

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为依托泊苷、表阿霉素、氟尿嘧啶、醛氢叶酸的一种、两种、三种或四种，具体为EELF方案。

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为顺铂、醛氢叶酸、氟尿嘧啶的一种、两种或三种，具体为DLG方案。

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为羟基喜树碱、依托泊苷、醛氢叶酸、氟尿嘧啶的一种、两种、三种或四种，具体为HELF方案。

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为紫杉醇、顺铂、依托泊苷的一种、两种或三种，具体为TEP方案。

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为紫杉醇、氟尿嘧啶、顺铂的一种、两种或三种，具体为PEG方案。

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为多烯紫杉醇、顺铂、氟尿嘧啶的一种、两种或三种，具体为DCF方案。

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为紫杉醇、卡培他滨的一种或两种；

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为卡培他滨、奥沙利铂的一种或两种；

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为替吉奥和铂配合物的一种或多种；在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为替吉奥、奥沙利铂的一种或两种，具体为SOX方案；

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为替吉奥和顺铂的一种或两种；在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为替吉奥和卡铂的一种或两种；

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为奈达铂、多西他赛的一种或两种；

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为奥沙利铂、氟尿嘧啶的一种或两种。

在某些具体实施方案中，所述第二治疗剂是替吉奥。

在某些具体实施方案中，所述第二治疗剂是信迪利单抗。

在某些具体实施方案中，所述第二治疗剂是特瑞普利单抗。

化合物I或其药学上可接受的盐

化合物I的化学名为1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺，其具有如下的结构式：

本申请中，凡是涉及安罗替尼，均是指化合物I。

化合物I可以以它的游离碱形式给药，也可以以其盐、水合物和前药的形式给药，该前药在体内转换成化合物I的游离碱形式。例如，化合物I药学上可接受的盐在本发明的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生所述盐。

进一步的，所述其药学上可接受的盐为化合物I与任意如下酸所形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、对甲苯磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸；优选为盐酸盐或马来酸盐的形式，更优选为二盐酸盐。

在一些实施方案中，以化合物I盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物I一盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物I二盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物I盐酸盐的晶体形式给药。在特定的实施方案中，以化合物I二盐酸盐的晶体形式给药。在一些实施方案中，以化合物I马来酸盐的形式给药。

进一步的，联用药物中，化合物I或其药学上可接受的盐的给予量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为3毫克至30毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为5毫克至20毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克至16毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克至14毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为12毫克。

化合物I或其药学上可接受的盐可以每日施用一次或多次。在一些实施方案中，每天一次给予化合物I或其药学上可接受的盐。

化合物I给药的方法可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。

优选的，以间隔给药的方式给予化合物I或其药学上可接受的盐。所述的间隔给药包括给药期和停药期，在给药期内可以每天一次或多次给予化合物I或其药学上可接受的盐。例如在给药期内每天给予化合物I或其药学上可接受的盐，然后停药期内停止给药一段时间，接着给药期，然后停药期，如此可以反复进行多次。其中，给药期和停药期的以天数计的比值为2:0.5～5，优选2:0.5～3，较优选2:0.5～2，更优选2:0.5～1。

进一步优选，化合物I或其药学上可接受的盐采用如下方式间隔给药方式中的一种：连续给药2周停药2周、连续给药2周停药1周或连续给药5天停药2天；所述间隔给药方式可以反复进行多次。

进一步的，所述化合物I或其药学上可接受的盐，以及第二治疗剂采用同时给药、或不分次序先后单独给药。

进一步的，所述胃癌的联用药物为适于口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、吸入、阴道、眼内、局部、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内或鞘内任意给药方式的制剂。

其中，化合物I或其药学上可接受的盐优选适于口服的制剂，包括片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、滴丸、糊剂、散剂等，优选片剂和胶囊剂。其中片剂可以是普通片剂、分散片、泡腾片、缓释片、控释片或肠溶片，胶囊剂可以是普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊或肠溶胶囊。所述的口服制剂可使用本领域公知的药学上可接受的载体通过常规方法制得。药学上可接受的载体包括填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂包括淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素等；吸收剂包括硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；润湿剂包括水、乙醇等；粘合剂包括羟丙甲纤维素、聚维酮、微晶纤维素等；崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、表面活性剂、低取代羟丙基纤维素等；润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、滑石粉等。药用辅料还包括着色剂、甜味剂等。

在一个实施方案中，该药物组合物是适于口服的固体制剂。该组合物例如可以是片剂或胶囊的形式。在一个特定的实施方案中，该药物组合物是胶囊。在本发明的一个特定实施方案中，口服固体制剂的药学上可接受的载体包括甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素、硬脂酸镁。

在某些特定的实施方案中，以每日一次12mg的剂量口服给药，连续用药2周，停1周的给药方式给药。

联用药物组合物或药物组合

在某些实施方案中，化合物I与手术切除和/或辐射疗法组合。

本申请所述的药物组合物中的各组分可任选地与一种或者多种药学上可接受的载体并用，其中组分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同含有药学上可接受的载体和/或赋形剂。本申请所述的药物组合物可以各自分开配制，或者其中的部分或全部共同配制。优选的，所述药物组合物的各组分分开配制，或各自配制成合适的药物组合物。在一些实施方案中，本申请的药物组合物可以配制成适合于单次或多次施用的药物组合物。在一些特定的实施方案中，含有化合物I或其药学上可接受的盐的药物组合物可选自固体药物组合物，所述固体药物组合物包括但不限于片剂或胶囊。

本申请的药物组合物中的组分可以各自单独施用，或者其中的部分或全部共同施用。本申请的药物组合物中的组分可以基本上不同时施用，或者其中的部分或全部基本上同时施用。

本申请的药物组合物中的组分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同以适合的途径施用，包括，但不限于，口服或肠胃外(通过静脉内、肌内、局部或皮下途径)。在一些实施方案中，本申请的药物组合物的组分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同口服施用或注射施用，例如静脉注射或腹腔注射。

本申请的药物组合物中的组分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同是适合的剂型，包括，但不限于，片剂、含片、丸剂、胶囊剂(例如硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、微囊剂)、酏剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂(肌肉内、静脉内、腹腔内)、颗粒剂、乳剂、悬浮液、溶液、分散剂和用于口服或非口服给药的缓释制剂的剂型。

在本申请的一些方案中，所述药物组合物是固定组合。在一些方案中，所述固定组合呈固体药物组合物形式或液体药物组合物形式。

在本申请的一些方案中，所述药物组合物是非固定组合。在一些方案中，所述非固定组合中的第二治疗剂和化合物I各自呈药物组合物形式。

在本申请是一些实施方案中，化合物I与一种或多种第二治疗剂同时或先后给予。在某些实施方案中，一种或多种第二治疗剂在给予化合物I前或在与化合物I组合物前已给予主体。在某些实施方案中，一种或多种第二治疗剂在给予化合物I后或在与化合物I组合后再次给予主体。在某些实施方案中，化合物I在给予一种或多种第二治疗剂前或在与一种或多种第二治疗剂组合物前已给予主体。在某些实施方案中，化合物I在给予一种或多种第二治疗剂后或在与一种或多种第二治疗剂组合物后再次给予主体。在一些实施方案中，化合物I与一种或多种第二治疗剂组合物给予主体后，序贯给予主体化合物I。在某些实施方案中，一种或多种第二治疗剂在治疗癌症中无效。在一些实施方案中，所述第二治疗剂是本文描述或本领域已知的任何抗癌剂。

在某些特定的实施方案中，采用化合物I或其药学上可接受的盐与FAM方案联用。方法为：氟尿嘧啶600mg/m² iv2hd1、8、29、36，阿霉素30mg/m² iv d1、29、丝裂霉素10mg/m²iv d1；化合物I或其药学上可接受的盐可选自但不限于每日3～30mg的剂量一次或多次的口服给药，连续给药5天停药2天；42天为一周期。

在某些特定的实施方案中，采用化合物I或其药学上可接受的盐与EDF方案联用。方法为：表阿霉素50mg/m² iv d1、顺铂60mg/m² ivd d1、氟尿嘧啶200mg/m² civ 24h；化合物I或其药学上可接受的盐可选自但不限于每日3～30mg的剂量一次或多次的口服给药，连续给药5天停药2天；21天为一周期，重复8周期。

在某些特定的实施方案中，采用化合物I或其药学上可接受的盐与EFP方案联用。方法为：依托泊苷80mg/m² iv d1、3、5，氟尿嘧啶900mg/m² civ d1～5，顺铂20mg/m² ivd d1～5。化合物I或其药学上可接受的盐可选自但不限于每日3～30mg的剂量一次或多次的口服给药，以连续给药2周，停药1周的给药方式给药。21～28天为一周期。

在某些特定的实施方案中，采用化合物I或其药学上可接受的盐与FAMTX方案联用。方法为：氟尿嘧啶1500mg/m² iv d1、阿霉素30mg/m² iv d14、甲氨蝶呤1500mg/m² ivd1、醛氢叶酸15mg/m²po Q6H48H；化合物I或其药学上可接受的盐可选自但不限于每日3～30mg的剂量一次或多次的口服给药，连续给药5天停药2天；28天为一周期。

在某些特定的实施方案中，采用化合物I或其药学上可接受的盐与ELF方案联用。方法为：依托泊苷120mg/m² iv d1～3、醛氢叶酸200mg/m² iv d1～3、氟尿嘧啶500mg/m² ivd1～3；化合物I或其药学上可接受的盐可选自但不限于每日3～30mg的剂量一次或多次的口服给药，连续给药5天停药2天；28天为一周期

在某些特定的实施方案中，采用化合物I或其药学上可接受的盐与EAP方案联用。方法为：依托泊苷120mg/m² iv d4～6，阿霉素20mg/m² iv d1、7，顺铂40mg/m² ivd d2、8；化合物I或其药学上可接受的盐可选自但不限于每日3～30mg的剂量一次或多次的口服给药，以连续给药2周，停药1周的给药方式给药。28天为一周期。

在某些特定的实施方案中，采用化合物I或其药学上可接受的盐与PAV方案联用。方法为：依托泊苷100mg/m² iv d1～3，顺铂30mg/m² ivd d1～3，阿霉素45mg/m² iv d1；化合物I或其药学上可接受的盐可选自但不限于每日3～30mg的剂量一次或多次的口服给药，以连续给药2周，停药2周的给药方式给药。28天为一周期。

在某些特定的实施方案中，采用化合物I或其药学上可接受的盐与DF小剂量持续给药方案联用。方法为：顺铂3mg/m² ivd d1～5，氟尿嘧啶160mg/m² civ d1～28；化合物I或其药学上可接受的盐可选自但不限于每日3～30mg的剂量一次或多次的口服给药，连续给药5天停药2天。

在某些特定的实施方案中，采用化合物I或其药学上可接受的盐与LVUFT方案联用。方法为：UFT360mg/m² po d1～21，醛氢叶酸25mg/m² po d1～21；化合物I或其药学上可接受的盐可选自但不限于每日3～30mg的剂量一次或多次的口服给药，连续给药5天停药2天，28天为一周期。

在某些特定的实施方案中，采用化合物I或其药学上可接受的盐与DLF方案联用。方法为：顺铂20mg/m² ivd d1～5，醛氢叶酸20mg/m² iv d1～5(先于氟尿嘧啶给药)，氟尿嘧啶1000mg/m²civ12h d1～5；化合物I或其药学上可接受的盐可选自但不限于每日3～30mg的剂量一次或多次的口服给药，连续给药5天停药2天，28天为一周期。

在某些特定的实施方案中，采用化合物I或其药学上可接受的盐与PELF方案联用。方法为：顺铂40mg/m² ivd每周1次重复8周，表阿霉素35mg/m² iv周1次重复8周,醛氢叶酸250mg/m² iv周1次重复8周，氟尿嘧啶500mg/m² iv周1次重复8周，给药次日加用G-CSF，皮下5μg/kg共5天；化合物I或其药学上可接受的盐可选自但不限于每日3～30mg的剂量一次或多次的口服给药，以连续给药2周，停药2周的给药方式给药，8周为一周期。

在某些特定的实施方案中，采用化合物I或其药学上可接受的盐与EELF方案联用。方法为：依托泊苷40mg/m² iv30min d1，表阿霉素10mg/m² iv5min d1，氟尿嘧啶2.2mg/m²civ24h d1，醛氢叶酸120mg/m² civ24h d1；化合物I或其药学上可接受的盐可选自但不限于每日3～30mg的剂量一次或多次的口服给药，连续给药5天停药2天，3周为一周期。

在某些特定的实施方案中，采用化合物I或其药学上可接受的盐与PELF方案联用。方法为：顺铂20mg/m² ivd d1～3，表阿霉素50mg/m² iv d1,醛氢叶酸20mg/m² iv d1～3，或氟尿嘧啶500mg/m² civ24h d1～3；化合物I或其药学上可接受的盐可选自但不限于每日3～30mg的剂量一次或多次的口服给药，连续给药5天停药2天，3周为一周期。

在某些特定的实施方案中，采用化合物I或其药学上可接受的盐与DLG方案联用。方法为：顺铂33mg/m² ivd d1、8、15，醛氢叶酸300mg/m² iv d1、8、15，氟尿嘧啶500mg/m²civ d1、8、15；化合物I或其药学上可接受的盐可选自但不限于每日3～30mg的剂量一次或多次的口服给药，连续给药5天停药2天，28天为一周期。

在某些特定的实施方案中，采用化合物I或其药学上可接受的盐与HELF方案联用。方法为：羟基喜树碱10mg/m² iv4h d1～5，依托泊苷100mg/m² iv2h d8～10，醛氢叶酸20mg/m² iv2h d1～5，氟尿嘧啶500mg/m² iv d1～5；化合物I或其药学上可接受的盐可选自但不限于每日3～30mg的剂量一次或多次的口服给药，以连续给药2周，停药2周的给药方式给药，28天为一周期。

在某些特定的实施方案中，采用化合物I或其药学上可接受的盐与TEP方案联用。方法为：紫杉醇50mg/m² iv每周2次重复3周，顺铂15mg/m² ivd每周2次重复3周，依托泊苷40mg/m² iv每周2次重复3周；化合物I或其药学上可接受的盐可选自但不限于每日3～30mg的剂量一次或多次的口服给药，以连续给药2周，停药1周的给药方式给药，28天为一周期。

在某些特定的实施方案中，采用化合物I或其药学上可接受的盐与PEG方案联用。方法为：紫杉醇50mg/m² iv d1～5，氟尿嘧啶750mg/m² civ 24h d1～5，顺铂20mg/m² ivd2hd1～5；化合物I或其药学上可接受的盐可选自但不限于每日3～30mg的剂量一次或多次的口服给药，以连续给药2周，停药1周的给药方式给药，3周为一周期。

在一些方案中，还提供一种用于治疗胃癌的药物组合物的试剂盒，其中含有(a)第一种药物组合物，含有小分子靶向抗肿瘤药物作为活性成分；和(b)第二种药物组合物，其中含有化合物I作为活性成分。在一些方案中，还提供一种用于治疗胃癌的药物组合物的试剂盒，其中含有(a)第一种药物组合物，含有免疫治疗药物作为活性成分；和(b)第二种药物组合物，其中含有化合物I作为活性成分。在一些方案中，还提供一种用于治疗胃癌的药物组合物的试剂盒，其中含有(a)第一种药物组合物，含有大分子抗体药物作为活性成分；和(b)第二种药物组合物，其中含有化合物I作为活性成分。

与现有技术相比，本发明有益效果在于：本发明将化合物I或其药学上可接受的盐与第二治疗剂联合应用，化合物I或其药学上可接受的盐能够明显增强药物尤其是化疗药物对胃癌的杀伤作用，增强疗效的同时，降低化疗药物的使用剂量，从而降低副作用。本发明为胃癌治疗，特别是对在先放、化疗药物治疗失败的胃癌的二线治疗提供了新的思路。

定义和说明

除非另有说明，为本申请的目的，本说明书和权利要求书中所用的下列术语应具有下述含义。

如本文所用，术语“治疗”一般是指获得需要的药理和/或生理效应。该效应根据部分或完全稳定或治愈疾病和/或由于疾病产生的副作用，可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖了对主体疾病的任何治疗，包括：(a)抑制疾病的症状，即阻止其发展；或(b)缓解疾病的症状，即，导致疾病或症状退化。

如本文所用，术语“治疗失败”是指毒副作用不可耐受、治疗过程中疾病进展或治疗结束后复发。

如本文所用，术语“主体”表示哺乳动物，诸如啮齿动物、猫科动物、犬科动物和灵长类动物。优选地，根据本申请的主体是人。术语“主体”、“患者”在本文中可互换地使用。

“施用”表示，使用本领域技术人员已知的多种方法和递送系统中的任一种，向主体物理引入包含治疗剂的组合物。施用途径包括静脉内、肌肉内、皮下、腹膜内、脊柱或其它胃肠外施用途径，例如通过注射或输注。本文中使用的短语“胃肠外施用”是指，通常通过注射进行的除了肠内和局部施用以外的施用模式，且包括但不限于，静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、淋巴管内、病灶内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注、以及体内电穿孔。在某些实施方案中，药物通过非胃肠外途径施用，在某些实施方案中，口服施用。其它非胃肠外途径包括局部、表皮或粘膜施用途径，例如，鼻内地、阴道地、直肠地、舌下地或局部地。还可以执行施用，例如，一次、多次，和/或在一个或多个延长的时间段中。

如本文所用，术语“抗体”是指具有至少一个抗原结合结构域的结合蛋白。本申请的抗体和其片段可以是整个抗体或其任何片段。因此，本申请的抗体和片段包括单克隆抗体或其片段和抗体变体或其片段，以及免疫缀合物。抗体片段的实例包括Fab片段、Fab'片段、F(ab)'片段、Fv片段、分离的CDR区、单链Fv分子(scFv)和本领域已知的其他抗体片段。抗体和其片段还可以包括重组多肽、融合蛋白和双特异性抗体。本文公开的抗PD-L1抗体和其片段可以是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。

术语“单克隆抗体”(“mAb”)是指单分子组合物的抗体分子。单克隆抗体组合物显示出对于特定表位的单一结合特异性和亲和力，或就双特异性单克隆抗体而言，显示出对于两种不同表位的双重结合特异性。mAb是分离的抗体的一个例子。通过本领域技术人员已知的杂交瘤技术、重组技术、转基因技术或其它技术，可以生产mAb。分离的单克隆抗体的例子包括但不限于纳武利尤单抗(Nivolumab)

帕博利珠单抗(Pembrolizumab)

Durvalumab、Avelumab、特瑞普利单抗(JS-001，君实生物)、信迪利单抗(Sintilimab，IBI308，信达生物)、卡瑞利株单抗(SHR-1210，Camrelizumab，恒瑞医药，可以参见CN105026428B或WO2015085847A1)、替雷利株单抗(BGB-A317，百济神州)、杰诺单抗(GB226，嘉和生物)、丽珠单抗(LZM009，丽珠制药)、HLX-10(复宏汉霖)、BAT-1306(百奥泰)、HX008(AK103，康方生物/翰中生物)、AK104(中山康方)、CS1003(基石药业)、SCT-I10A(神州细胞)、F520(山东新时代药业/鲁南制药)、SG001(尚健生物)、GLS-010(誉衡药业)、Atezolizumab(

罗氏)、Avelumab(

默克/辉瑞)、Durvalumab(

阿斯利康)KL-A167(科伦药业)、SHR-1316(恒瑞医药)、BGB-333(百济神州)、JS003(君实生物)、STI-A1014(ZKAB0011，兆科药业)、KN035(康宁杰瑞/思路迪)、MSB2311(迈博斯生物)、HLX-20(复宏汉霖)、CS-1001(基石药业)等。

抗体的“抗原结合部分”(也称为“抗原结合片段”)表示抗体的一个或多个片段，其保留特异性地结合被完整抗体结合的抗原的能力。

“程序性死亡受体-1(PD-1)”表示属于CD28家族的免疫抑制性受体。PD-1主要在体内先前活化的T细胞上表达，并且结合两种配体PD-L1和PD-L2。本文使用的术语“PD-1”包括人PD-1(hPD-1)，hPD-1的变体、同种体和物种同系物，以及与hPD-1具有至少一个共同表位的类似物。

“程序性死亡配体-1(PD-L1)”是针对PD-1的两种细胞表面糖蛋白配体(另一种是PD-L2)之一，其在结合PD-1后下调T细胞活化和细胞因子分泌。

“复发性”癌症是在对初始治疗(例如手术)产生应答后，在初始部位或远处部位再生的癌症。“局部复发性”癌症是在治疗后，在与先前治疗的癌症相同的位置出现的癌症。

“不能切除的”癌症是无法通过手术去除的。

“转移性”癌症是指从身体的一部分(例如肺部)扩散到身体的另一部分的癌症。

备选方案(例如，“或”)的应用应当被理解为是指备选方案中的任一个、两个或它们的任意组合。本文中使用的不定冠词“一个”或“一种”应当理解为表示任何列举或枚举的组分中的“一个或多个/一种或多种”。

术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。

术语“药学上可接受的盐”，包括碱根离子与自由酸形成的盐或酸根离子与自由碱形成的盐，例如包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、草酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲基苯磺酸盐，优选盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、对甲基苯磺酸盐、钠盐、钾盐、铵盐、氨基酸盐等。本申请中，当形成药学上可接受的盐时，所述自由酸与碱根离子的摩尔量之比为约1:0.5～1:5，优选1:0.5、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7或1:8。本申请中，当形成药学上可接受的盐时，所述自由碱与酸根离子的摩尔量之比为约1:0.5～1:5，优选1:0.5、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7或1:8。

术语“固定组合”指活性组分(例如化疗药物或化合物I)以固定总剂量或剂量比例，或以单一实体、药物组合物或制剂的形式同时给予主体。

术语“非固定组合”指两种以上活性组分作为独立的实体(例如药物组合物、制剂)同时、并行或依序且无具体时间限制地给予主体，其中所述给予主体的活性成份达到治疗有效量水平。非固定组合可列举的例子是鸡尾酒疗法，例如给予3种或以上之活性组分。在非固定组合中，所述各个活性组分可以作为完全独立的药物组合物进行包装、销售或给药。所述“非固定组合”也包括“固定组合”之间、或“固定组合”与任一或多种活性组分的独立实体的联合使用。

如本文所用，“联用”或“联合使用”意指两种或更多种活性物质可以在混合物中一起、作为单一制剂同时地或作为单一制剂以任何顺序依次地施用于主体。

术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的活性成分(例如化疗第二治疗剂或化合物I)或其药物组合与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对主体给予本申请的化合物或其药物组合。

本申请中的“临床有收益”，包括但不限于：临床患者无进展生存期(PFS)得到延长、总生存期(OS)得到延长、客观缓解率(ORR)得到提高、疾病控制率(DCR)得到提高、不良反应数量减少和/或程度降低、远处转移率以及局部控制率下降等。具体来说，在本申请的一些具体的实施方案中，尤其是在本申请的具体实施例中，在临床试验中对于胃癌人类患者的客观缓解率达到约10％以上，优选达到约15％以上，进一步优选达到约20％以上，更优选达到约30％以上，尤其是达到35％以上；患者的疾病控制率达到50％以上，优选达到约60％以上，进一步优选达到约70％以上，更优选达到约80％以上，尤其达到90％以上。

具体实施方式

下述是结合具体实施例和实验例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法，按照常规条件。

实施例1

经病理学确诊的晚期胃腺癌(包括胃食管结合部腺癌，Siewert II型、III型)患者，联合给药安罗替尼、顺铂和替吉奥，具体给药方案如下：

盐酸安罗替尼胶囊：早餐前，空腹服用盐酸安罗替尼胶囊，每日1次，每次12mg(1粒)。连续口服2周，停1周，即3周(21天)为一治疗周期。如出现漏服，确认距下次用药时间短于12小时，则不再补服。

顺铂注射液：60～80mg/m²静脉滴注，d1给药，3周(21天)为一治疗周期；

替吉奥胶囊：40-60mg po bid，d1-14，3周(21天)为一治疗周期。

观察疗效指标：客观缓解率(ORR＝CR+PR)、无进展生存期(PFS)、疾病控制率(DCR)(CR+PR+SD)、总生存期(OS)、生活质量评分、安全性评价、生物标记物评估等。

该研究表明，对于胃腺癌患者，安罗替尼联用顺铂和替吉奥的治疗方案临床有收益。

实施例2

经病理组织学和/或细胞学检查证实的无法手术切除的晚期或转移性胃和胃食管结合部腺癌患者(包括印戒细胞癌、粘液腺癌、肝样腺癌)，联合给药安罗替尼和特瑞普利单抗，具体给药方案如下：

盐酸安罗替尼胶囊，口服，1次/天，12mg/次，每周期第1天至第14天用药，每3周为1个治疗周期；特瑞普利单抗，3mg/kg，静脉滴注1h±5min，每2周给药1次(每周期第1天和第15天给药)，每4周为1个治疗周期，直至达到终止治疗标准。每8周按照RECIST1.1标准进行疗效评价。

观察疗效指标：

客观缓解率(ORR＝PR+CR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、疾病控制率(DCR＝SD+PR+CR)、缓解持续时间(DOR)、在所有经过确认符合RECIST标准的PR或CR的患者中计算缓解维持时间、缓解维持时间是从首次记录到PR或CR直到死亡或疾病进展(以先出现者计算)之间的时间、截至分析之日尚存活且未出现疾病进展的患者以他们接受最后一次影像学评估的日期作为截止时间。

该研究表明，对于胃癌患者，安罗替尼联用特瑞普利单抗的治疗方案临床有收益。

Claims

1.化合物I或其药学上可接受的盐和至少一种第二治疗剂的联用在制备治疗胃癌中的用途，所述第二治疗剂为化疗药物和/或小分子靶向抗肿瘤药物和/或免疫治疗药物和/或大分子抗体药物的一种或多种，

化合物I。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述胃癌为胃腺癌，优选的，所述胃腺癌为乳头状腺癌、管状腺癌、粘液腺癌、印戒细胞癌或上述组织学类型的混合性腺癌和胃食管结合部腺癌。

3.根据权利要求1-2任一项所述的用途，其特征在于，所述胃癌为晚期和/或转移性和/或在先治疗失败的胃癌；优选的，金属铂配合物和/或氟嘧啶衍生物治疗失败的晚期和/或转移性胃癌。

4.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其特征在于，所述化疗药物为铂配合物、氟嘧啶衍生物、喜树碱及其衍生物、蒽环类化合物、紫杉烷类化合物、鬼臼类化合物中的一种或多种；铂类药物为顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、双环铂、乐铂、四硝酸三铂、菲铂、吡铂、沙铂中的一种或多种；

所述氟嘧啶衍生物为吉西他滨、卡培他滨、氟尿嘧啶、双呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、替加氟、卡莫氟、三氟尿苷、优福定中的一种或多种；

紫杉烷类化合物为紫杉醇、白蛋白结合的紫杉醇以及多烯紫杉醇中的一种或多种；

喜树碱及其衍生物为喜树碱、羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、7-乙基喜树碱、伊立替康、拓扑替康中的一种或多种；

蒽环类化合物为表柔比星、阿霉素、柔红霉素、吡柔比星、氨柔比星、伊达柔比星、米托蒽醌、阿柔比星、戊柔比星、佐柔比星、匹杉琼、吡喃阿霉素、脂质体阿霉素中的一种或多种；

鬼臼类化合物为依托泊苷、替尼铂苷、表鬼臼毒吡喃葡萄糖甙中的一种或多种；

所述化疗药物还包括环磷酰胺、异环磷酰胺、卡氮芥、美法仑、长春瑞滨、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春富宁(vinflunine)、去甲长春花碱、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、安西他滨、阿扎胞苷、巯鸟嘌呤、培美曲塞、丝裂霉素、苯达莫司汀、醛氢叶酸、替莫唑胺、放线菌素D(更生霉素)、博来霉素、平阳霉素、氨烯咪胺、培洛霉素、艾日布林、Sapacitabine、普那布林、曲奥舒凡、153Sm-EDTMP、替吉奥和encequidar中的一种或多种。

5.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其中，所述小分子靶向抗肿瘤药物为伊马替尼、舒尼替尼、尼罗替尼、波舒替尼、塞卡替尼、帕唑帕尼、曲贝替定、瑞格非尼、尼达尼布、呋喹替尼、西地尼布、硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米、阿帕替尼、阿柏西普、厄洛替尼、阿法替尼、克唑替尼、色瑞替尼、威罗菲尼、达拉菲尼、卡博替尼、吉非替尼、达可替尼、奥希替尼、艾乐替尼、布格替尼、劳拉替尼、曲美替尼、拉罗替尼、埃克替尼、拉帕替尼、凡德他尼、司美替尼、索拉非尼、奥莫替尼、沃利替尼、恩曲替尼、达沙替尼、恩沙替尼、乐伐替尼、itacitinib、吡咯替尼、比美替尼、厄达替尼、阿西替尼、来那替尼、考比替尼、阿卡替尼、法米替尼、马赛替尼、伊布替尼、rociletinib、来那度胺、依维莫斯、LOXO-292、Vorolanib、bemcentinib、capmatinib、entrectinib、TAK-931、ALT-803、palbociclib、famitinib L-malate、LTT-462、BLU-667、ningetinib、tipifarnib、poziotinib、DS-1205c、capivasertib、SH-1028、二甲双胍、seliciclib、OSE-2101、APL-101、berzosertib、idelalisib、lerociclib、ceralasertib、PLB-1003、tomivosertib、AST-2818、SKLB-1028、D-0316、LY-3023414、allitinib、MRTX-849、AP-32788、AZD-4205、lifirafenib、vactosertib、mivebresib、napabucasin、sitravatinib、TAS-114、molibresib、CC-223、rivoceranib、CK-101、LXH-254、simotinib、GSK-3368715、TAS-0728、masitinib、tepotinib、HS-10296、AZD-4547、merestinib、olaptesedpegol、galunisertib、ASN-003、gedatolisib、defactinib、lazertinib、CKI-27、S-49076、BPI-9016M、RF-A-089、RMC-4630、AZD-3759、antroquinonol、SAF-189s、AT-101、TTI-101、naputinib、LNP-3794、HH-SCC-244、ASK-120067、CT-707、epitinib succinate、tesevatinib、SPH-1188-11、BPI-15000、copanlisib、niraparib、olaparib、veliparib、talazoparibtosylate、DV-281、Siremadlin、Telaglenastat、MP-0250、GLG-801、ABTL-0812、bortezomib、帕比司他、tucidinostat、vorinostat、resminostat、epacadostat、tazemetostat、entinostat、mocetinostat、quisinostat、LCL-161、KML-001中的一种或者多种。

6.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其中，所述的免疫治疗药物为干扰素类、白介素、西罗莫司、依维莫司、地磷莫司、替西罗莫司的一种或多种。

7.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其中，所述的大分子抗体药物贝伐珠单抗、雷莫芦单抗、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗-Emtansine、西妥昔单抗、尼妥珠单抗、帕尼单抗、马妥珠单抗、耐昔妥珠单抗、Dinutuximab、利妥昔单抗、替依莫单抗、奥法木单抗、Obinutuzumab、阿仑单抗、达雷木单抗、吉妥单抗、埃罗妥珠单抗、本妥昔单抗、奥英妥珠单抗、博纳吐单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、德瓦鲁单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗、卡瑞利株单抗、替雷利株单抗、杰诺单抗、丽珠单抗、HLX-10、BAT-1306、AK103、AK104、CS1003、SCT-I10A、F520、SG001、GLS-010、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、KL-A167、SHR-1316、BGB-333、JS003、STI-A1014、KN035、MSB2311、HLX-20、CS-1001、伊匹单抗、替西木单抗、AGEN-1884、BMS-986249、BMS-986218、AK-104、IBI310中的任意一种或多种。

8.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其特征在于，所述第二治疗剂为氟尿嘧啶、阿霉素、丝裂霉素的一种、两种或三种；

或者，所述第二治疗剂为表阿霉素、顺铂、氟尿嘧啶的一种、两种或三种；

或者，所述第二治疗剂为依托泊苷、氟尿嘧啶、顺铂的一种、两种或三种；

或者，所述第二治疗剂为氟尿嘧啶、阿霉素、甲氨蝶呤、醛氢叶酸的一种、两种、三种或四种；

或者，所述第二治疗剂为依托泊苷、醛氢叶酸、氟尿嘧啶的一种、两种或三种；

或者，所述第二治疗剂为依托泊苷、阿霉素、顺铂的一种、两种或三种；

或者，所述第二治疗剂为依托泊苷、顺铂、阿霉素的一种、两种或三种；

或者，所述第二治疗剂为顺铂、氟尿嘧啶的一种或两种；

或者，所述第二治疗剂为优福定、醛氢叶酸的一种或两种；

或者，所述第二治疗剂为顺铂、醛氢叶酸、氟尿嘧啶的一种、两种或三种；

或者，所述第二治疗剂为顺铂、表阿霉素、醛氢叶酸、氟尿嘧啶的一种、两种、三种或四种；

或者，所述第二治疗剂为依托泊苷、表阿霉素、氟尿嘧啶、醛氢叶酸的一种、两种、三种或四种；

或者，所述第二治疗剂为羟基喜树碱、依托泊苷、醛氢叶酸、氟尿嘧啶的一种、两种、三种或四种；

或者，所述第二治疗剂为紫杉醇、顺铂、依托泊苷的一种、两种或三种；

或者，所述第二治疗剂为紫杉醇、卡培他滨的一种或两种；

或者，所述第二治疗剂为紫杉醇、氟尿嘧啶、顺铂的一种、两种或三种；

或者，所述第二治疗剂为多烯紫杉醇、顺铂、氟尿嘧啶的一种、两种或三种；

或者，所述第二治疗剂为卡培他滨、奥沙利铂的一种或两种；

或者，所述第二治疗剂为替吉奥、奥沙利铂的一种或两种；

或者，所述第二治疗剂为替吉奥、卡铂的一种或两种；

或者，所述第二治疗剂为奈达铂、多西他赛的一种或两种；

或者，所述第二治疗剂为奥沙利铂、氟尿嘧啶的一种或两种；

或者，所述第二治疗剂是信迪利单抗；

或者，所述第二治疗剂是特瑞普利单抗。

9.根据权利要求1-8任一项所述的用途，其特征在于，所述给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为3毫克至30毫克，优选为5毫克至20毫克，更优选为8毫克至16毫克，进一步优选为8毫克至14毫克，最优选为8毫克、10毫克、12毫克。

10.根据权利要求1-8任一项所述的用途，其特征在于，所述化合物I或其药学上可接受的盐以给药期和停药期间隔的给药方式；优选的给药期和停药期以天数计的比值为2:0.5～5，更优选2:0.5～3，较优选2:0.5～2，进一步优选2:0.5～1；作为更进一步优选的间隔给药方式，为如下方式中的一种：连续给药2周停药2周、连续给药2周停药1周或连续给药5天停药2天；所述间隔给药方式可以反复进行多次。