CN116173198A - 用于肝癌术后辅助治疗的联用药物 - Google Patents
用于肝癌术后辅助治疗的联用药物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116173198A CN116173198A CN202211102524.2A CN202211102524A CN116173198A CN 116173198 A CN116173198 A CN 116173198A CN 202211102524 A CN202211102524 A CN 202211102524A CN 116173198 A CN116173198 A CN 116173198A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- seq
- antibody
- amino acid
- acid sequence
- sequence shown
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
本发明属于生物医药领域,涉及用于肝癌术后辅助治疗的联用药物,其包括抗PD‑L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐。另外,本发明还提供了所述联用药物在制备用于肝癌术后辅助治疗的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域,具体涉及用于肝癌术后辅助治疗的联用药物。
背景技术
原发性肝癌(primary liver cancer,PLC)简称肝癌,是全世界范围内常见的消化系统恶性肿瘤。根据GLOBOCAN 2018公布的新数据,全球肝癌的年新发病例数达到84.1万人,居于恶性肿瘤第6位,死亡78.2万人,居于恶性肿瘤的第2位。
原发性肝癌的病理类型主要是肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)(占85%~90%),少数为肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)和HCC-ICC混合型等。
肝切除术被认为是肝细胞癌治疗的主要方法之一,是早中期HCC的首选治疗方法,但术后5年复发率仍在70%~80%。由于HCC的隐匿性和症状不明显的特点,在确诊时大部分病人已经达到中晚期,然而中晚期HCC患者从手术治疗中获益十分有限,而且肿瘤分期越晚,手术复发风险越高。有效的术后辅助治疗对预防肝癌复发,降低病死率,提高总体生存率具有重大意义。
研究表明,介入治疗、免疫治疗(α-干扰素、CIK细胞)、化疗及靶向治疗等各类辅助治疗可能降低肝细胞癌切除术后的肿瘤复发。现阶段尚无全球公认的肝癌术后辅助治疗方案。故寻找疗效更佳、安全性良好可耐受的术后辅助治疗方案成为肝癌领域亟待解决的问题之一。
发明内容
一方面,本申请提供一种用于肝癌患者术后辅助治疗的药物组合,其包括:抗PD-L1抗体,和安罗替尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,本申请提供一种用于预防患者肝癌术后复发的药物组合,其包括:抗PD-L1抗体,和安罗替尼或其药学上可接受的盐。
另一方面,本申请提供了含抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合在制备用于肝癌患者术后辅助治疗的药物中的用途。在一些实施方案中,本申请提供了含抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合在制备用于预防患者肝癌术后复发的药物中的用途。
再一方面,本申请提供了含抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合用于肝癌患者术后辅助治疗的用途。在一些实施方案中,本申请提供了含抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合用于预防患者肝癌术后复发的用途。
在一些实施方案中,所述的药物组合进一步包括化疗药物。在一些实施方案中,所述化疗药物包括但不限于铂类抗肿瘤药(包括但不限于奥沙利铂、顺铂、卡铂、奈达铂、双环铂、米铂、洛铂、吡铂(picoplatin))、喜树碱类抗肿瘤药(包括但不限于喜树碱、羟基喜树碱、氨基喜树碱、伊立替康、拓扑替康、依喜替康、鲁比替康、勒托替康(lurtotecan)、吉马替康、karenitecin)、紫杉烷类抗肿瘤药(包括但不限于紫杉醇、紫杉醇脂质体、白蛋白结合的紫杉醇以及多西他赛)、氮芥类抗肿瘤药(包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑、苯达莫司汀)、抗代谢类抗肿瘤药(包括但不限于氟尿嘧啶类抗肿瘤药(包括但不限于5-氟尿嘧啶、替加氟、卡培他滨、替吉奥)、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、吉西他滨、氟达拉滨、阿扎胞苷)、蒽环类抗肿瘤药(包括但不限于多柔比星、表柔比星、吡柔比星、氨柔比星、阿柔比星、伊达比星、柔红霉素、米托蒽醌)、长春碱类抗肿瘤药(包括但不限于长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨)、鬼臼生物碱类抗肿瘤药(包括但不限于依托泊苷、替尼泊苷)、激素类(包括但不限于泼尼松、泼尼松龙、地塞米松、甲泼尼龙琥珀酸钠)、甲基苄肼、六甲嘧胺、达卡巴嗪的一种或多种。
在一些实施方案中,所述的药物组合进一步包括靶向药物。在一些实施方案中,所述靶向药物包括但不限于索拉非尼、瑞戈非尼、阿帕替尼、卡博替尼中一种或多种。
在一些实施方案中,所述的药物组合还进一步包括药学上可接受的载体。
再一方面,本申请还提供了一种肝癌术后辅助治疗的方法,其包括向有需要的患者给予治疗有效量的抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,提供了一种预防肝癌术后复发的方法,其包括向有需要的患者给予治疗有效量的抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,所述肝癌术后辅助治疗的方法、或预防肝癌术后复发的方法,包括向有需要的患者给予治疗有效量的含抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合。
在一些实施方案中,抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐各自呈药物组合物的形式,可同时、先后或者依次序给药。
在一些实施方案中,所述肝癌术后辅助治疗的方法、或预防肝癌术后复发的方法,进一步包括向有需要的患者给予化疗药物和/或靶向药物。
再一方面,本申请提供了用于肝癌患者术后辅助治疗、或用于预防患者肝癌术后复发的试剂盒,其包括:抗PD-L1抗体;和安罗替尼或其药学上可接受的盐;在一些实施方案中,抗PD-L1抗体包含在第一隔室中,以及安罗替尼或其药学上可接受的盐包含在第二隔室中,可同时、先后或者依次序给予有需要的患者。在一些实施方案中,该试剂盒进一步包含抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐联合使用用于肝癌患者术后辅助治疗、或用于预防患者肝癌术后复发的说明。在一些实施方案中,所述试剂盒包括:含抗PD-L1抗体的药物组合物;和含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施方案中,本申请所述的药物组合,其包括:抗PD-L1人源化单克隆抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,本申请所述的含抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合,其包括:含抗PD-L1抗体的药物组合物,和含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施方案中,所述的含抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合进一步包括化疗药物和/或靶向药物。
在一些实施方案中,所述的药物组合物还进一步含有药学上可接受的载体。
在一些实施方案中,本申请所述的含抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合,其包括:含600~2400mg抗PD-L1抗体的药物组合物;在一些实施方案中,所述药物组合包括:含600~2400mg抗PD-L1抗体的药物组合物,其中含抗PD-L1抗体的药物组合物被制备成单位剂量或者多剂量的形式。
在一些实施方案中,本申请所述的含抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合,其包括:含6mg~12mg安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物;在一些实施方案中,所述药物组合包括:单位剂量为6mg、8mg、10mg和/或12mg的含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施方案中,本申请所述的含抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合,其包括:含600~2400mg抗PD-L1抗体的药物组合物和单位剂量为6mg、8mg、10mg和/或12mg的含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物,其中含抗PD-L1抗体的药物组合物被制备成单位剂量或者多剂量的形式;在一些实施方案中,其包括:含600~2400mg抗PD-L1抗体的药物组合物,所述含抗PD-L1抗体的药物组合物被制备成多剂量的形式;和单位剂量为6mg、8mg、10mg和/或12mg的含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物;在一些实施方案中,所述药物组合为适用于在单个治疗周期(例如21天的一个治疗周期)内施用的制剂,包括含600~2400mg抗PD-L1抗体的药物组合物和含84~168mg安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施方案中,本申请所述的含抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合,其包括:重量比为(0.35~29):1、(3.5~29):1、(3.5~14.5):1、或(7~14.5):1的抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐。其中,抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐可分开地包装或者包装在一起。其中,安罗替尼可以多个等份(例如2等份、7等份、14等份、28等份或更多等份)进行包装;抗PD-L1抗体能够以单等份或多个等份(例如2等份、4等份或更多等份)进行包装。
在一些实施方案中,本申请所述的含抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合,其中所述抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐各自呈药物组合物的形式,可同时、先后或依次给药。
给予抗PD-L1抗体的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。例如,给予抗PD-L1抗体的日剂量可为600~2400mg,在一些实施方案中,给予抗PD-L1抗体的日剂量可为600、800、1000、1200、1400、1600、1800、2000、2200或2400mg。在一些实施方案中,抗PD-L1抗体以胃肠道外给药的方式给药;在一些实施方案中,抗PD-L1抗体以静脉内给药的方式给药;在一些实施方案中,含抗PD-L1抗体的药物组合物中抗PD-L1抗体的浓度为10~60mg/mL;在一些实施方案中,含抗PD-L1抗体的药物组合物中抗PD-L1抗体的浓度为10、20、30、40、50或者60mg/mL。
在一些实施方案中,抗PD-L1抗体每1周、每2周、每3周、或者每4周为一个治疗周期。在一些实施方案中,在每个治疗周期抗PD-L1抗体的剂量为600~2400mg;在一些具体实施方案中,每个治疗周期中抗PD-L1抗体的剂量为1200mg。
在一些实施方案中,所述抗PD-L1抗体每1周、每2周、每3周、或者每4周施用一次;在一些实施方案中,所述抗PD-L1抗体每次以600~2400mg的剂量施用;在一些实施方案中,所述抗PD-L1抗体每3周给药一次,每次以600~2400mg的剂量施用。在一些实施方案中,所述抗PD-L1抗体每3周给药一次,每次以1200mg的剂量施用。在一些实施方案中,所述安罗替尼或其药学上可接受的盐以6mg、8mg、10mg或者12mg的日剂量,连续给药2周,停1周的给药方案给药;在一些实施方案中,所述安罗替尼或其药学上可接受的盐以6mg、8mg、10mg或者12mg的日剂量,每日给药一次,连续给药2周,停1周的给药方案给药。
在一些实施方案中,本申请所述的含抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合,其包括含抗PD-L1抗体的药物组合物和含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物,其中抗PD-L1抗体被制备成适合第一次给药时向患者给予600~2400mg的抗PD-L1抗体的单位剂量或多剂量的形式,含所述含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物被制备成适合连续14天、每天向患者给予6mg、8mg、10mg和/或12mg安罗替尼或其药学上可接受的盐的单位剂量的形式。
在一些实施方案中,本申请所述的含抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合,其包括:抗PD-L1抗体浓度为10~60mg/mL的含抗PD-L1抗体的药物组合物,和单位剂量为6mg、8mg、10mg和/或12mg的含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施方案中,本申请所述的含抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合,其包括:抗PD-L1抗体浓度为30mg/mL的含抗PD-L1抗体的药物组合物,和单位剂量为8mg、10mg和/或12mg的含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施方案中,本申请所述的含抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合,其包括:抗PD-L1抗体浓度为10mg/mL的含抗PD-L1抗体的药物组合物,和单位剂量为8mg、10mg和/或12mg的含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施方案中,本申请所述的含抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合,其包括:含1200mg的抗PD-L1抗体的药物组合物,所述药物组合物以多剂量形式提供,和单位剂量为8mg、10mg和/或12mg的含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施方案中,所述的试剂盒,其为适用于在单个治疗周期(例如21天的一个治疗周期)内施用的试剂盒,包括含600~2400mg的抗PD-L1抗体的药物组合物和含84~168mg安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施方案中,提供了一种肝癌术后辅助治疗的方法,其包括:向有需要的患者给予治疗有效量的抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐同时、先后、依次给药;在一些实施方案中,抗PD-L1抗体每1周、每2周、每3周、或者每4周给药一次;在一些实施方案中,抗PD-L1抗体每次以600~2400mg的剂量给药;在一些实施方案中,抗PD-L1抗体的单次给药剂量为600、800、1000、1200、1400、1600、1800、2000、2200或2400mg。在一些实施方案中,安罗替尼或其药学上可接受的盐以6mg~12mg的日剂量给药;在一些实施方案中,安罗替尼或其药学上可接受的盐以8mg~12mg的日剂量给药;在一些实施方案中,安罗替尼或其药学上可接受的盐以6mg、8mg、10mg或者12mg的日剂量给药;在一些实施方案中,安罗替尼或其药学上可接受的盐以每日一次6mg、8mg、10mg或者12mg的剂量给药;在一些实施方案中,安罗替尼或其药学上可接受的盐以连续用药2周,停1周的给药方案给药。在一些实施方案中,每3周为一个治疗周期;在一些实施方案中,21天为一个治疗周期,在每个治疗周期的第一天向患者给予抗PD-L1抗体;在一些实施方案中,每3周为一个治疗周期,抗PD-L1抗体在每个周期的第一天给药,安罗替尼或其药学上可接受的盐在每个周期的第1~14天给药;在一些实施方案中,抗PD-L1抗体以胃肠道外给药的方式给药;在一些实施方案中,含抗PD-L1抗体的药物组合物中抗PD-L1抗体的浓度为10~60mg/mL;在一些实施方案中,含抗PD-L1抗体的药物组合物中抗PD-L1抗体的浓度为10、20、30、40、50或者60mg/mL;在一些实施方案中,安罗替尼或其药学上可接受的盐以口服的方式给药。
安罗替尼或其药学上可接受的盐
安罗替尼的化学名为1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺,其具有如下的结构式:
所述安罗替尼药学上可接受的盐包括但不限于安罗替尼与选自以下的酸所形成的盐:盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、对甲苯磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸;在一些实施方案中,所述药学上可接受的盐为盐酸盐和马来酸盐;在一些实施方案中,所述药学上可接受的盐为二盐酸盐。
本申请中涉及的安罗替尼或其药学上可接受的盐的剂量,除非另有说明,均基于安罗替尼游离碱的分子量。
安罗替尼或其药学上可接受的盐可通过多种途径给药,该给药途径包括胃肠道给药途径以及肠胃外给药途径,包括但不限于口服、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、吸入、阴道、眼内、局部、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内给药。在一些特定的实施方案中,通过口服给药。给予安罗替尼或其药学上可接受的盐的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。例如,给予安罗替尼或其药学上可接受的盐的日剂量可为2毫克至20毫克,在一些实施方案中,给予安罗替尼或其药学上可接受的盐的日剂量可为2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15和16毫克。安罗替尼或其药学上可接受的盐可以每日施用一次或多次。在一些实施方案中,安罗替尼或其药学上可接受的盐以口服固体制剂每天给药一次。
安罗替尼或其药学上可接受的盐的给药方案可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。优选地,以间隔给药的方式给予安罗替尼或其药学上可接受的盐。所述的间隔给药包括给药期和停药期,在给药期内可以每天一次或多次给予安罗替尼或其药学上可接受的盐。例如给药期和停药期的以天数计的比值为2:(0.5~5),2:(0.5~3),2:(0.5~2),或者2:(0.5~1)。在一些实施方案中,连续给药2周停药2周。在一些实施方案中,连续给药2周停药1周。在一些实施方案中,连续给药5天停药2天。例如安罗替尼或其药学上可接受的盐可以每日一次6mg、8mg、10mg或者12mg的剂量口服给药,连续用药2周,停1周的给药方式给药。
含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物
在本申请的一些实施方案中,单位剂量的安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物中包括6mg、8mg、10mg、或12mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物为口服固体制剂。
在本申请的一些实施方案中,按照给药2周停1周的方案给药,每3周为一个治疗周期,每个治疗周期给予所述安罗替尼或其药学上可接受的盐的总剂量为84~168mg。在部分方案中,所述安罗替尼或其药学上可接受的盐的总剂量包括选自84mg、112mg、140mg、168mg或上述任意值形成的范围。在部分方案中,所述安罗替尼或其药学上可接受的盐的总剂量包括112mg~168mg。
在一些实施方案中,所述药物组合物包括但不限于适合口服、肠道外、局部给药的制剂;在一些实施方案中,所述药物组合物为适合口服的制剂;在一些实施方案中,所述药物组合物为适合口服的固体制剂;在一些实施方案中,所述药物组合物包括但不限于片剂、胶囊。
抗PD-L1抗体
在本申请的一些实施方案中,所述抗PD-L1抗体为CN107001463A中的抗体中的一种或者多种。
在本申请的一些实施方案中,所述的抗PD-L1抗体为分离的抗PD-L1抗体;在本申请的一些实施方案中,所述的抗PD-L1抗体为抗PD-L1人源化单克隆抗体;在本申请的一些实施方案中,所述的抗PD-L1抗体为分离的抗PD-L1人源化单克隆抗体;在一些实施方案中,所述的抗PD-L1抗体可为IgG1或IgG4抗体;在本申请的一些实施方案中,所述抗PD-L1抗体为IgG1抗体;在部分实施方案中,所述抗PD-L1抗体为糖基化的IgG1抗体。
在本申请的一些实施方案中,所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列:与SEQ IDNO:1或SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列有至少80%(例如81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)同源性的重链CDR1区;与SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列有至少80%(例如81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)同源性的重链CDR2区;与SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列有至少80%(例如81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)同源性的重链CDR3区;与SEQID NO:7或SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列有至少80%(例如81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)同源性的轻链CDR1区;与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列有至少80%(例如81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)同源性的轻链CDR2区;与SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列有至少80%(例如81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)同源性的轻链CDR3区。
在一些实施方案中,抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列:与SEQ ID NO:1或SEQ IDNO:4所示的氨基酸序列有至少80%同源性的重链CDR1区;或与SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列有至少80%同源性的重链CDR2区;或与SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列有至少80%同源性的重链CDR3区;或与SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列有至少80%同源性的轻链CDR1区;或与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列有至少80%同源性的轻链CDR2区;或与SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列有至少80%同源性的轻链CDR3区。
在一些实施方案中,抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列:与SEQ ID NO:1或SEQ IDNO:4所示的氨基酸序列有至少80%同源性的重链CDR1区;与SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列有至少80%同源性的重链CDR2区;与SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列有至少80%同源性的重链CDR3区;与SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列有至少80%同源性的轻链CDR1区;与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列有至少80%同源性的轻链CDR2区;与SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列有至少80%同源性的轻链CDR3区。
在本申请的一些实施方案中,所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列:选自SEQ IDNO:1或SEQ ID NO:4的重链CDR1区;选自SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:5的重链CDR2区;选自SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:6的重链CDR3区;选自SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:10的轻链CDR1区;选自SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:11的轻链CDR2区;选自SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:12的轻链CDR3区。
在本申请的一些实施方案中,本文所述的分离的抗PD-L1抗体包含:具有以SEQ IDNO:1示出的氨基酸序列的重链CDR1区,具有以SEQ ID NO:2示出的氨基酸序列的重链CDR2区,具有以SEQ ID NO:3示出的氨基酸序列的重链CDR3区;以及具有以SEQ ID NO:7示出的氨基酸序列的轻链CDR1区,具有以SEQ ID NO:8示出的氨基酸序列的轻链CDR2区,具有以SEQ ID NO:9示出的氨基酸序列的轻链CDR3区。
本文所述的各CDR区及其上述的各种变体能够特异性地识别并结合PD-L1,从而有效地阻断PD-L1和PD-1之间的信号传导。
在本申请的一些实施方案中,所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列:与SEQ IDNO:13或SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列有至少80%(例如81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)同源性的重链可变区;与SEQ ID NO:15或SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列有至少80%(例如81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)同源性的轻链可变区。
在本申请的一些实施方案中,所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列:如SEQ IDNO:13所示的重链可变区;如SEQ ID NO:15所示的轻链可变区。
在本申请的一些实施方案中,所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列:如SEQ IDNO:14所示的重链可变区;如SEQ ID NO:16所示的轻链可变区。
在本申请的一些实施方案中,所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列:如SEQ IDNO:17所示的重链氨基酸序列;如SEQ ID NO:18所示的轻链氨基酸序列。
在本申请的一些实施方案中,所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列:如SEQ IDNO:19所示的重链氨基酸序列;如SEQ ID NO:20所示的轻链氨基酸序列。
在本申请的一些实施方案中,所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列:如SEQ IDNO:21所示的重链氨基酸序列;如SEQ ID NO:18所示的轻链氨基酸序列。
在一个具体实施方案中,本申请提供的抗PD-L1人源化单抗包含选自SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQID NO:20、SEQ ID NO:21中的一个或多个的保守置换变体。包含所述保守置换变体的抗PD-L1人源化单抗保留了特异性地识别并结合PD-L1的能力。
在本申请的一些实施方案中,所述抗PD-L1抗体包含选自13C5或5G11抗体的重链互补决定区(CDR),和选自13C5或5G11抗体的轻链互补决定区。在一个实施方案中,本申请所述的抗PD-L1抗体,包含选自ch5G11-hIgG1、ch5G11-hIgG4、ch13C5-hIgG1、ch13C5-hIgG4嵌合抗体的可变重链,和选自ch5G11-hIgG1、ch5G11-hIgG4、ch13C5-hIgG1、ch13C5-hIgG4嵌合抗体的可变轻链。在一个实施方案中,本申请所述的抗PD-L1抗体,包含选自hu13C5-hIgG1、hu13C5-hIgG4、hu5G11-hIgG1或hu5G11-hIgG4人源化抗体的可变重链,和选自hu13C5-hIgG1、hu13C5-hIgG4、hu5G11-hIgG1或hu5G11-hIgG4人源化抗体的可变轻链。可以参考专利文献WO2016022630或CN107001463A的记载:13C5、ch13C5-hIgG1、ch13C5-hIgG4、hu13C5-hIgG1或hu13C5-hIgG4的HCDR1序列为SYGMS(SEQ ID NO:4),HCDR2序列为SISSGGSTYYPDSVKG(SEQ ID NO:5),HCDR3序列为GYDSGFAY(SEQ ID NO:6),LCDR1序列为ASQSVSTSSSSFMH(SEQ ID NO:10),LCDR2序列为YASNLES(SEQ ID NO:11),LCDR3序列为QHSWEIPYT(SEQ ID NO:12);5G11、ch5G11-hIgG1、ch5G11-hIgG4、hu5G11-hIgG1或hu5G11-hIgG4的HCDR1序列为TYGVH(SEQ ID NO:1),HCDR2序列为VIWRGVTTDYNAAFMS(SEQ ID NO:2),HCDR3序列为LGFYAMDY(SEQ ID NO:3),LCDR1序列为KASQSVSNDVA(SEQ ID NO:7),LCDR2序列为YAANRYT(SEQ ID NO:8),LCDR3序列为QQDYTSPYT(SEQ ID NO:9)。在一实施方案中,hu5G11-hIgG1具有如SEQ ID NO:17所示的重链氨基酸序列和如SEQ ID NO:18所示的轻链氨基酸序列。
在本申请的一些实施方案中,所述药物组合中的抗PD-L1抗体可以选自一种或多种。如本申请所用,术语“多种”可以是多于一种,例如,两种、三种、四种、五种或更多种。例如,在本申请的一些实施方案中,所述抗PD-L1抗体选自包含如SEQ ID NO:13所示的重链可变区和如SEQ ID NO:15所示的轻链可变区,或选自包含如SEQ ID NO:14所示的重链可变区和如SEQ ID NO:16所示的轻链可变区,或选自上述的组合。又例如,所述抗PD-L1抗体包含如SEQ ID NO:17所示的重链氨基酸序列和如SEQ ID NO:18所示的轻链氨基酸序列,或包含如SEQ ID NO:19所示的重链氨基酸序列和如SEQ ID NO:20所示的轻链氨基酸序列,或包含如SEQ ID NO:21所示的重链氨基酸序列和如SEQ ID NO:18所示的轻链氨基酸序列,或包含选自上述任选多种的组合。
含抗PD-L1抗体的药物组合物
在本申请的一些实施方案中,所述含抗PD-L1抗体的药物组合物含有600~2400mg的抗PD-L1抗体。在部分方案中,所述含抗PD-L1抗体的药物组合物含有选自600mg、900mg、1200mg、1500mg、1800mg、2100mg、2400mg、或上述任意值形成的范围的抗PD-L1抗体。在部分方案中,所述含抗PD-L1抗体的药物组合物含有600~2100mg、或900mg~1500mg的抗PD-L1抗体;其中所述含抗PD-L1抗体的药物组合物可以多剂量或者单位剂量形式存在。
在本申请的一些实施方案中,所述含抗PD-L1抗体的药物组合物中含300mg、600mg或者1200mg的抗PD-L1抗体;在本申请的一些实施方案中,提供了一种配制成单位剂量的含抗PD-L1抗体的药物组合物,其含有300mg、600mg或1200mg的抗PD-L1抗体。
在一个具体的实施方案中,所述含抗PD-L1抗体的药物组合物为注射用溶液剂。在一些实施方案中,所述含抗PD-L1抗体的药物组合物为注射用水溶液。在本申请的一些实施方案中,所述含抗PD-L1抗体的药物组合物包含缓冲液、等渗调节剂、稳定剂和/或表面活性剂中的一种或多种。特别地,所述含抗PD-L1抗体的药物组合物包含1~150mg/mL抗PD-L1抗体(例如单抗)、3~50mM缓冲液、2~150mg/mL等渗调节剂/稳定剂和0.01~0.8mg/mL表面活性剂,且pH为4.5~6.8。
在本申请的一些实施方案中,所述含抗PD-L1抗体的药物组合物以w/v计算,抗PD-L1单抗浓度为5~150mg/mL;在一些实施方案中所述浓度为10~60mg/mL;在一些实施方案中所述浓度为10~30mg/mL。在一些具体方案中,抗PD-L1单抗质量体积浓度为10mg/mL、20mg/mL、30mg/mL、40mg/mL、50mg/mL、60mg/mL、70mg/mL、80mg/mL、90mg/mL、100mg/mL、110mg/mL或120mg/mL;在一些实施方案中,所述浓度为10mg/mL、20mg/mL、30mg/mL、40mg/mL、50mg/mL或60mg/mL;在一些实施方案中,所述浓度为10mg/mL、20mg/mL或30mg/mL。在一些实施方案中,抗PD-L1单抗质量体积浓度为10mg/mL。在另一些实施方案中,抗PD-L1单抗质量体积浓度为30mg/mL。在另一些实施方案中,抗PD-L1单抗质量体积浓度为60mg/mL。
在本申请的一些实施方案中,所述缓冲液为组氨酸盐缓冲液。优选地,所述组氨酸盐缓冲液浓度为5~30mM,在一些实施方案中,所述浓度为10~25mM;在一些实施方案中,所述浓度为10~20mM;在一些实施方案中,所述浓度为10~15mM。在一些具体方案中,所述组氨酸盐缓冲液浓度为5mM、10mM、15mM、20mM、25mM或30mM。在一些实施方案中,所述组氨酸盐缓冲液浓度为10mM。在另一些实施方案中,所述组氨酸盐缓冲液浓度为15mM。在另一些实施方案中,所述组氨酸盐缓冲液浓度为20mM。其中,所述组氨酸盐缓冲液包含组氨酸和盐酸。
在本申请的一些实施方案中,以w/v计算,所述等渗调节剂/稳定剂为20~150mg/mL的蔗糖;在一些实施方案中,所述等渗调节剂/稳定剂为40~100mg/mL的蔗糖;在一些实施方案中,所述等渗调节剂/稳定剂为60~80mg/mL的蔗糖。在一些具体方案中,所述蔗糖的浓度为40mg/mL、50mg/mL、60mg/mL、70mg/mL、80mg/mL、90mg/mL或100mg/mL。在一些具体实施方案中,所述蔗糖的浓度为60mg/mL。在一些具体实施方案中,所述蔗糖的浓度为70mg/mL。在一些具体实施方案中,所述蔗糖的浓度为80mg/mL。在一些具体实施方案中,所述蔗糖的浓度为90mg/mL。
在本申请的一些实施方案中,所述表面活性剂选自聚山梨酯80、聚山梨酯20、泊洛沙姆188;在一些实施方案中,所述表面活性剂选自聚山梨酯80或聚山梨酯20;在一些实施方案中,所述表面活性剂选自聚山梨酯80。在一些方案中,以w/v计算,所述表面活性剂的浓度为0.05~0.6mg/mL;在一些实施方案中,所述浓度为0.1~0.4mg/mL;在一些实施方案中,所述浓度为0.2~0.3mg/mL。
在本申请的一些实施方案中,以w/v计算,所述表面活性剂为0.01~0.8mg/mL的聚山梨酯80或聚山梨酯20。在一些具体方案中,所述表面活性剂为0.05~0.6mg/mL的聚山梨酯80;在一些实施方案中,所述表面活性剂为0.1~0.4mg/mL的聚山梨酯80;在一些实施方案中,所述表面活性剂为0.2~0.3mg/mL的聚山梨酯80;在一些实施方案中,所述表面活性剂为0.2mg/mL的聚山梨酯80。在一些实施方案中,所述药物组合物中聚山梨酯80含量为0.1mg/mL、0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.4mg/mL、0.5mg/mL或0.6mg/mL;在一些实施方案中,所述药物组合物中聚山梨酯80含量为0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.4mg/mL或0.5mg/mL;在一些实施方案中,所述药物组合物中聚山梨酯80含量为0.2mg/mL、0.3mg/mL或0.4mg/mL;在一些实施方案中,所述药物组合物中聚山梨酯80含量为0.2mg/mL。在一些实施方案中,所述药物组合物中聚山梨酯80含量为0.1mg/mL。在另一些实施方案中,所述药物组合物中聚山梨酯80含量为0.2mg/mL。在一些实施方案中,所述药物组合物中聚山梨酯80含量为0.3mg/mL。在另一些实施方案中,所述药物组合物中聚山梨酯80含量为0.4mg/mL。在一些实施方案中,所述药物组合物中聚山梨酯80含量为0.5mg/mL。
在本申请的一些实施方案中,所述药物组合物的水溶液pH值选自4.0~6.8;在一些实施方案中,所述pH值为4.5~6.5;在一些实施方案中,所述pH值为5.5~6.0;在一些实施方案中,所述pH值为5.5。在一些实施方案中,药物组合物水溶液的pH值为4.5、4.8、5.0、5.2、5.4、5.5、5.6、5.8或6.0,在一些实施方案中,所述pH值为5.0、5.2、5.4、5.5或5.6;在一些实施方案中,所述pH值为5.5。在一些实施方案中,药物组合物水溶液的pH值为5.0。在一些实施方案中,药物组合物水溶液的pH值为5.2。在一些实施方案中,药物组合物水溶液的pH值为5.4。在一些实施方案中,药物组合物水溶液的pH值为5.5。在一些实施方案中,药物组合物水溶液的pH值为5.6。在一些实施方案中,药物组合物水溶液的pH值为5.8。在一些实施方案中,药物组合物水溶液的pH值为6.0。
在本申请的一些具体实施方案中,所述药物组合物包含:(a)质量体积浓度为20mg/mL的抗PD-L1抗体,(b)质量体积浓度为70mg/mL的蔗糖,(c)质量体积浓度为0.1mg/mL的聚山梨酯80,(d)摩尔浓度为20mM的组氨酸,(e)任选盐酸适量,调节组合物的pH值为5.0。本申请的一个具体实施方案中,所述药物组合物包含:(a)质量体积浓度为20mg/mL的抗PD-L1单抗,(b)质量体积浓度为70mg/mL的蔗糖,(c)质量体积浓度为0.1mg/mL的聚山梨酯80,(d)摩尔浓度为20mM的组氨酸,(e)任选盐酸适量,调节组合物的pH值为5.0。
在本申请的另一个具体实施方案中,所述药物组合物包含:(a)质量体积浓度为10mg/mL的抗PD-L1抗体,(b)质量体积浓度为80mg/mL的蔗糖,(c)质量体积浓度为0.2mg/mL的聚山梨酯80,(d)摩尔浓度为10mM的组氨酸,(e)任选盐酸适量,调节组合物的pH值为5.5。
在本申请的另一个具体实施方案中,所述药物组合物包含:(a)质量体积浓度为50mg/mL的抗PD-L1抗体,(b)质量体积浓度为80mg/mL的蔗糖,(c)质量体积浓度为0.3mg/ml的聚山梨酯80,(d)摩尔浓度为10mM的组氨酸,(e)任选盐酸适量,调节组合物的pH值为5.5。
在本申请的另一个具体实施方案中,所述药物组合物包含:(a)质量体积浓度为100mg/mL的抗PD-L1抗体,(b)质量体积浓度为80mg/mL的蔗糖,(c)质量体积浓度为0.5mg/mL的聚山梨酯80,(d)摩尔浓度为10mM的组氨酸,(e)任选盐酸适量,调节组合物的pH值为5.5。
在本申请的另一个具体实施方案中,所述药物组合物包含:(a)质量体积浓度为30mg/mL的抗PD-L1抗体,(b)质量体积浓度为80mg/mL的蔗糖,(c)质量体积浓度为0.2mg/mL的聚山梨酯80,(d)摩尔浓度为10mM的组氨酸,(e)任选盐酸适量,调节组合物的pH值为5.5。
在本申请的另一个具体实施方案中,所述药物组合物包含:(a)质量体积浓度为60mg/mL的抗PD-L1抗体,(b)质量体积浓度为80mg/mL的蔗糖,(c)质量体积浓度为0.2mg/mL的聚山梨酯80,(d)摩尔浓度为10mM的组氨酸,(e)任选盐酸适量,调节组合物的pH值为5.5。
在本申请的另一个具体实施方案中,所述药物组合物包含:(a)质量体积浓度为10mg/mL的抗PD-L1抗体,(b)质量体积浓度为70mg/mL的蔗糖,(c)质量体积浓度为0.4mg/mL的聚山梨酯80,(d)摩尔浓度为20mM的组氨酸,(e)任选醋酸适量,调节组合物的pH值为6.5。
在本申请的另一个具体实施方案中,所述药物组合物包含:(a)质量体积浓度为10mg/mL的抗PD-L1单抗,(b)质量体积浓度为80mg/mL的蔗糖,(c)质量体积浓度为0.2mg/mL的聚山梨酯80,(d)摩尔浓度为20mM的组氨酸,(e)任选盐酸适量,调节组合物的pH值为5.5。
在本申请的另一个具体实施方案中,药物组合物为水溶性注射液;在一些实施方案中,所述水溶性注射液包括但不限于未经冻干的水溶性制剂或冻干粉重构的水溶性制剂。在另一些方案中,药物组合物为冻干制剂。所述冻干制剂是指水溶液经历冻干过程制备的制剂,在该过程中物质首先被冷冻,然后先通过升华降低溶剂数量(初级干燥过程),然后通过脱附作用降低溶剂数量(二级干燥过程),直到溶剂数量为不再支持生物学活性或化学反应的值。本申请的冻干制剂还可以通过本领域已知的其它方法干燥,如喷雾干燥和鼓泡干燥(bubble drying)。
肝癌
在本申请的一些实施方案中,所述的肝癌包括但不限于肝细胞癌、肝内胆管癌。在一些实施方案中,所述的肝癌为肝细胞癌。
在本申请的一些实施方案中,所述肝癌为可切除的肝癌。在本申请的一些实施方案中,所述患者既往患有可切除的肝癌。在本申请的一些实施方案中,所述肝癌的患者既往接受过针对肝癌的手术治疗。在本申请的一些实施方案中,所述肝癌的患者既往接受过R0切除、或R1切除、或R2切除手术治疗。在本申请的一具体实施方案中,所述肝癌的患者既往接受过R0切除手术治疗。在本申请的一些实施方案中,所述患者既往接受过针对肝细胞癌的R0切除手术治疗。在本申请的一些实施方案中,所述患者既往接受过针对肝细胞癌的R0切除手术治疗,且有高危复发风险。在本申请的一些实施方案中,所述患者既往接受过R0切除手术治疗,且术后4~8周内,影像学检查未见复发和转移。
在本申请的一些实施方案中,所述的肝癌的患者既往接受过至少一种化疗药物和/或靶向药物治疗。
在本申请的一些实施方案中,所述患者的肝功能Child-Pugh分级为A级或B级。在一些实施方案中,所述患者的肝功能Child-Pugh分级为A级。
在本申请的一些实施方案中,所述肝癌的患者为评估后认为需要进行术后辅助治疗的患者。在一些实施方案中,所述患者为评估后认为具有高危复发风险的患者。
药物组合的给药方案
在本申请的一些实施方案中,上述用途或者治疗方法中,所述抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐各自呈药物组合物的形式,可同时、先后或依次给药。
在本申请的一些实施方案中,上述用途或者治疗方法中,所述抗PD-L1抗体和安罗替尼各自以间隔给药的方式给药。在一些实施方案中,所述抗体和安罗替尼分别以相同或者不同的给药方案进行给药。在一些实施方案中,分别以不同的给药方案进行给药。
在本申请的一些实施方案中,所述用途或治疗方法中,所述抗PD-L1抗体可以每1周(q1w)、每2周(q2w)、每3周(q3w)、或者每4周(q4w)施用一次。在一个具体的实施方案中,每3周给予抗PD-L1抗体一次。在一些实施方案中,所述抗PD-L1抗体每次以600~2400mg的剂量施用。
所述安罗替尼或其药学上可接受的盐可以每日一次6mg、8mg、10mg或者12mg的剂量,连续用药2周,停1周的给药方案给药。
在一些实施方案中,抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐分别具有相同或者不同的治疗周期。在一些具体的实施方案中,抗PD-L1抗体和安罗替尼具有相同的治疗周期,例如每1周、每2周、每3周或者每4周为一个治疗周期。
在本申请的一些实施方案中,所述用途或者治疗方法中,21天为一个治疗周期,在每个周期的第一天给予PD-L1抗体,在每个周期的第1-14天每天给予安罗替尼或其药学上可接受的盐。在一个具体的实施方案中,在每个周期的第一天给予PD-L1抗体一次,在每个周期的第1-14天每天一次给予安罗替尼或其药学上可接受的盐。
在本申请的一些实施方案中,所述用途或者治疗方法中,其中所述抗PD-L1抗体可以包括选自0.01至40mg/kg,0.1至30mg/kg,0.1至20mg/kg,0.1至15mg/kg,0.1至10mg/kg,1至15mg/kg,1至20mg/kg,1至3mg/kg,3至10mg/kg,3至15mg/kg,3至20mg/kg,3至30mg/kg,10至20mg/kg,或15至20mg/kg的剂量给予患者;或者以60mg至2400mg,90mg至1800mg,120mg至1500mg,300mg至900mg,600mg至900mg,300mg至1200mg,600mg至1200mg,或900mg至1200mg的剂量施用于患者。
在所述用途或者治疗方法的一些实施方案中,21天为一个治疗周期,在每个周期的第一天给予1200mg的PD-L1抗体,在每个周期的第1~14天每天给予6mg、8mg、10mg和/或12mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐。
施用方式
下述内容并非限制本申请药物组合的施用方式。
本申请的药物组合中的组分可以各自独立地、或者其中的部分或全部共同以适合的各种途径施用,包括但不限于,口服或肠胃外(通过静脉内、肌内、局部或皮下途径)。在一些实施方案中,本申请的药物组合的组分可以各自独立地、或者其中的部分或全部共同口服施用或注射施用,例如静脉注射或腹腔注射。
本申请的药物组合中的组分可以各自独立地、或者其中的部分或全部共同是适合的剂型,包括但不限于,片剂、含片、丸剂、胶囊剂(例如硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、微囊剂)、酏剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂(肌肉内、静脉内、腹腔内)、颗粒剂、乳剂、悬浮液、溶液、分散剂和用于口服或非口服给药的缓释制剂的剂型。
本申请的药物组合中的组分可以各自独立地、或者其中的部分或全部共同含有药学上可接受的载体和/或赋形剂。
技术效果
在一些实施方案中,本申请的药物组合可安全、有效地用于肝癌患者术后辅助治疗,尤其是可安全、有效地用于肝细胞癌患者术后辅助治疗。在一些实施方案中,本申请的药物组合可安全、有效地用于预防患者肝癌术后复发,尤其是可安全、有效地用于预防患者肝细胞癌的复发。
在一些实施方案中,患者在接受本申请的药物组合术后辅助治疗后,总生存率和无病生存率显著提高。在一些实施方案中,既往接受过R0切除手术的肝癌患者在接受本申请的药物组合术后辅助治疗后,1年无复发生存率达到或超过30%;达到或超过40%;达到或超过50%;达到或超过60%;达到或超过70%。
在一些实施方案中,部分既往接受过R0切除手术的肝癌患者在接受本申请的药物组合术后辅助治疗后,无复发生存时间(RFS)达到或超过7个月;达到或超过10个月;达到或超过12个月;达到或超过15个月;达到或超过18个月。
本申请的药物组合或其药物组合物可用于肝癌患者术后辅助治疗、或用于预防患者肝癌术后复发,其具有的优势包括但不限于下述的一种或多种:
(1)与单独给予该组合中的任一药物相比,在抑制肿瘤的复发方面具有更好的效果;
(2)与该组合中的任一药物单独给药相比,提供更少量的给药;
(3)患者具有良好的耐受,与单一给予的任一药物相比,其不良反应和或并发症更少;
(4)与标准的化疗相比,患者具有更长的生存期(例如无病生存期或总生存期);
(5)与单独给予该组合中的任一药物相比,肝癌复发率显著降低,表现出更优异的协同效果。
定义和说明
除非另有说明,本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的,而应该按照本领域普通的含义去理解。当本申请中出现商品名时,意在指代其对应的商品或其活性成分。
本文中,除非另有说明,其中涉及安罗替尼或其药学上可接受的盐的量,均是指其中活性成分安罗替尼游离碱的量。
除非另有说明,术语“剂量”是指,不考虑患者的重量或体表面积(BSA)施用给患者的剂量。例如,60kg人和100kg人将接受相同剂量的抗体(例如,240mg抗PD-1抗体)。
如文本所用,术语“药物组合”是指同时或先后施用的两种或两种以上的活性成分(以各自的活性成分本身的形式施用,或者以其各自的药学上可接受的盐或酯等衍生物、前药或组合物的形式施用)的组合。所述活性物质可以各自作为单一制剂同时地、或各自作为单一制剂以任何顺序依次地施用于患者。
如本文所用,术语“抗体”是指具有至少一个抗原结合结构域的结合蛋白。本申请的抗体和其片段可以是整个抗体或其任何片段。因此,本申请的抗体和片段包括单克隆抗体或其片段和抗体变体或其片段,以及免疫缀合物。抗体片段的实例包括Fab片段、Fab'片段、F(ab')2片段、Fv片段、分离的CDR区、单链Fv分子(scFv)、Fd片段和本领域已知的其它抗体片段。抗体和其片段还可以包括重组多肽、融合蛋白和双特异性抗体。本文所述的抗PD-L1抗体和其片段可以是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。术语“同种型”是指由重链恒定区基因编码的抗体种类。在一个实施方案中,本文所述的抗PD-L1抗体和其片段是IgG1或IgG4同种型。本申请的抗PD-L1抗体和其片段可以衍生自任何物种,其包括但不限于小鼠、大鼠、兔、灵长类动物、美洲驼和人。抗PD-L1抗体和其片段可以是嵌合抗体、人源化抗体或完整的人抗体。在一个实施方案中,抗PD-L1抗体是由源自小鼠的杂交瘤细胞系产生的抗体。因此,在一个实施方案中,抗PD-L1抗体是鼠类抗体。在另一个实施方案中,抗PD-L1抗体是嵌合抗体。在另一个实施方案中,嵌合抗体是小鼠-人嵌合抗体。在另一个实施方案中,抗体是人源化抗体。在另一个实施方案中,抗体衍生自鼠类抗体并且是人源化的。
“人源化抗体”是下述抗体:所述抗体含有衍生自非人抗体的互补决定区(CDR);和衍生自人抗体的框架区以及恒定区。例如,本文所述的抗PD-L1抗体可以包含衍生自一种或多种鼠类抗体的CDR以及人框架区和恒定区。因此,在一个实施方案中,本文所述的人源化抗体与所述抗体的CDR所衍生自的鼠类抗体结合PD-L1上的相同表位。在一些实施方案中,所述的抗PD-L1抗体为人源化抗体。包含本文提供的重链CDR和轻链CDR的另外的抗PD-L1抗体或其变体可以使用任何人框架序列产生,并且也包括在本申请中。在一个实施方案中,适用于在本申请中使用的框架序列包括在结构上与本文提供的框架序列类似的那些框架序列。可以在框架区中进行另外修饰以改进本文提供的抗体的特性。此类另外的框架修饰可以包括化学修饰;点突变以降低免疫原性或去除T细胞表位;或使突变回复为原始种系序列中的残基。在一些实施方案中,此类修饰包括对应于本文示例的突变的那些修饰,包括对种系序列的回复突变。例如,在一个实施方案中,本文所述的人源化抗体的VH和/或VL的人框架区中的一个或多个氨基酸被回复突变为亲本鼠类抗体中对应的氨基酸。例如,对于人源化5G11和人源化13C5的VH和VL,上述模板人抗体的框架氨基酸的几个位点被回复突变为小鼠5G11和13C5抗体中对应的氨基酸序列。在一个实施方案中,轻链可变区的位置53和/或60和/或67处的氨基酸被回复突变为在小鼠5G11或13C5轻链可变区中的所述位置处发现的对应的氨基酸。在另一个实施方案中,重链可变区的位置24和/或28和/或30和/或49和/或73和/或83和/或94处的氨基酸被回复突变为在小鼠5G11或13C5重链可变区中的所述位置处发现的对应的氨基酸。在一个实施方案中,人源化5G11抗体包含轻链可变区,其中在位置60处的氨基酸从Ser(S)突变为Asp(D),并且在位置67处的氨基酸从Ser(S)突变为Tyr(Y);以及重链可变区,其中在位置24处的氨基酸从Phe(F)突变为Val(V),在位置49处的氨基酸从Ala(A)突变为Gly(G),在位置73处的氨基酸从Thr(T)突变为Asn(N),并且在位置83处的氨基酸从Thr(T)突变为Asn(N)。在一个实施方案中,人源化13C5抗体包含轻链可变区,其中在位置53处的氨基酸从Tyr(Y)突变为Lys(K);以及重链可变区,其中在位置28处的氨基酸从Thr(T)突变为Ile(I),在位置30处的氨基酸从Ser(S)突变为Arg(R),在位置49处的氨基酸从Ser(S)突变为Ala(A),并且在位置94处的氨基酸从Tyr(Y)突变为Asp(D)。另外的或另选的回复突变可以在本文提供的人源化抗体的框架区中进行以改进抗体的特性。本申请还包括下述人源化抗体,所述人源化抗体结合PD-L1并且包含对应于本文所述的相对于任何合适的框架序列的示例性修饰的框架修饰,以及以其它方式改进抗体特性的其它框架修饰。
本申请所述的结合PD-L1的分离的抗体或其片段,其中所述抗体可以由杂交瘤产生,所述杂交瘤选自由本文称为13C5、5G11的杂交瘤组成的组。因此,本申请所述的抗体还包括杂交瘤13C5、5G11,以及产生本文公开的抗体的任何杂交瘤。本申请还包括编码本文提供的抗体和其片段的分离的多核苷酸。本申请还包括包含分离的多核苷酸的表达载体,和包含所述表达载体的宿主细胞。
“分离的抗体”表示这样的抗体:其基本上不含有具有不同抗原特异性的其它抗体(例如,分离的特异性地结合PD-1的抗体基本上不含有特异性地结合除PD-1以外的抗原的抗体)。但是,分离的特异性地结合PD-1的抗体可以具有与其它抗原(诸如来自不同物种的PD-1分子)的交叉反应性。此外,分离的抗体可以基本上不含有其它细胞材料和/或化学物质。
术语“单克隆抗体”(“mAb”)表示单一分子组成的抗体分子(即,这样的抗体分子:其基本序列是基本上相同的,并且其表现出对特定表位的单一结合特异性和亲和力)的非天然存在的制备物。mAb是分离的抗体的一个例子。通过本领域技术人员已知的杂交瘤技术、重组技术、转基因技术或其它技术,可以生产mAb。
本文所述的抗体和其抗原结合片段对PD-L1是特异性的。在一个实施方案中,抗体或和其片段对PD-L1是特异性的。在一个实施方案中,本文所述的抗体和片段结合人或灵长类动物PD-L1,但不结合来自任何其它哺乳动物的PD-L1。在另一个实施方案中,抗体或和其片段不结合小鼠PD-L1。术语“人PD-L1”、“hPD-L1”和“huPD-L1”等在本文中可互换使用,并且是指人PD-L1和人PD-L1的变体或同种型。“特异性”意指抗体和其片段以比任何其他靶标更大的亲和力结合PD-L1。
术语“辅助治疗”(Adjuvant therapy)一般是指在主要治疗(例如手术)之后给予的额外手段,以减少癌症复发率。
本文所述的“复发”包括原部位复发、淋巴引流区复发、以及远端复发。肿瘤的“远端复发”也称为“转移”。
术语“治疗”一般是指获得需要的药理和/或生理效应。该效应根据部分或完全稳定或治愈疾病和/或由于疾病产生的副作用,可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖了对患者疾病的任何治疗,包括:(a)抑制疾病的症状,即阻止其发展;或(b)缓解疾病的症状,即,导致疾病或症状退化。
术语“有效量”意指(i)治疗特定疾病、病况或障碍,(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状,或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的活性物质(例如本申请的抗体或化合物)的量可根据一些因素而变化,诸如个体的疾病状态、年龄、性别和重量,以及治疗剂或治疗剂组合在个体中引发所需应答的能力。有效量也可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“施用”和“给药”可互换使用,表示使用本领域技术人员已知的多种方法和递送系统中的任一种,向主体物理引入包含治疗剂的组合物。免疫检查点抑制剂(例如,抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体)的施用途径包括胃肠外施用途径(包括但不限于静脉内、肌肉内、皮下、腹膜内、脊柱或其它胃肠外施用途径),例如通过注射或输注。在一些实施方案中,本文中使用的短语“胃肠外施用”或“胃肠外给药”可互换使用,通常是指通过注射进行的除了肠内和局部施用以外的施用模式,且包括但不限于,静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、淋巴管内、病灶内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注、以及体内电穿孔。在某些实施方案中,所述免疫检查点抑制剂(例如,抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体)通过非胃肠外途径施用;在某些实施方案中,口服施用;其它非胃肠外途径包括局部、表皮或粘膜施用,例如,鼻内、阴道内、直肠内、舌下或局部施用。还可以执行施用,例如,一次、多次,和/或在一个或多个延长的时间段中。
术语“药学上可接受的”,是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言,它们适用于与人类和动物的组织接触使用,而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症。
术语“药学上可接受的盐”,包括游离碱与酸形成的盐或酸与游离碱形成的盐,例如包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、草酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲基苯磺酸盐;在一些实施方案中,为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、对甲基苯磺酸盐、钠盐、钾盐、铵盐、氨基酸盐等。本申请中,当形成药学上可接受的盐时,所述酸与游离碱的摩尔量之比为1:0.2~1:5;在一些实施方案中,为1:0.5、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7或1:8。
在本文中,“受试者”或“患者”可互换使用。在本文中,“患者”是哺乳动物,在一些实施方案中,所述患者是人。在部分实施方案中,所述受试者是人。
术语“单位剂量”,是指含有一定量药品的最小包装单元,例如一盒药有七粒胶囊,则每个胶囊为单位剂量;或者每瓶注射液为单位剂量。
术语“多剂量”由多个单位剂量组成。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的活性成分或其药物组合与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对患者给予本申请的化合物或其药物组合。
术语“R0切除”是指切缘肉眼未见肿瘤累积,显微镜下无残留癌细胞(切缘阴性),达到完全切除。
术语“R1切除”是指显微镜下有癌细胞残留(切缘阳性)。
术语“R2切除”是指有肉眼可见肿瘤残留(切缘阳性)。
在本文中,除非另有说明,否则术语“包含、包括和含有(comprise、comprises和comprising)”或等同物为开放式表述,意味着除所列出的要素、组分和步骤外,还可涵盖其它未指明的要素、组分和步骤。
在本文中,日本门脉癌栓分型(Vp分型)标准如下:
Vp分型 | 定义 |
Vp0 | 门静脉内无癌栓 |
Vp1 | 癌栓累及三级分支或有显微侵犯 |
Vp2 | 癌栓侵犯二级门静脉分支 |
Vp3 | 癌栓侵犯一级门静脉分支 |
Vp4 | 癌栓侵犯门静脉主干或对侧一级分支 |
在本文中,日本肝静脉癌栓分型(Vv分型)标准如下:
本文中,肝功能Child-Pugh分级标准如下:
级别(分):A=5-6;B=7-9;C=10-15。
为了描述和公开的目的,以引用的方式将所有的专利、专利申请和其它出版物在此明确地并入本文。这些出版物仅因为它们的公开早于本申请的申请日而提供。所有关于这些文件的日期的声明或这些文件的内容的表述是基于申请者可得的信息,并且不构成任何关于这些文件的日期或这些文件的内容的正确性的承认。而且,在任何国家,在本中对这些出版物的任何引用并不构成关于该出版物成为本领域的公知常识的一部分的认可。
具体实施方式
为清楚起见,进一步用实施例来阐述本申请,但是实施例并非限制本申请的范围。本申请所使用的所有试剂是市售的,无需进一步纯化即可使用。实施例中抗PD-L1抗体可按WO2016022630中所述方法制得,经亲和层析后,按常规的抗体纯化方法得到含有该抗体的洗脱液。
实施例1临床试验
符合入选标准的受试者,在术后4-8周,(研究者判断)患者已从手术切除中完全恢复(肝功能恢复良好,手术切口甲级愈合),开始接受抗PD-L1抗体注射剂和盐酸安罗替尼胶囊的治疗,疾病未复发且不良反应可耐受患者持续用药(治疗时间不超过18个周期),直至研究者认为患者不适合继续用药、或疗效评价为疾病复发或肝外转移时出组。治疗期第2周期及以后每四个周期进行一次疗效评估,以确认疾病是否复发。
用药期间同时进行安全性评价。未出组前,不能进行其它抗肿瘤治疗,直到评估复发需其他治疗。
1.1主要入选标准:
1)年龄:18~75岁;
2)ECOGPS评分:0-1分;
3)预计生存期超过3个月;
4)经组织学/细胞学确诊的肝细胞癌;
5)病灶接受过R0手术切除治疗且具有高危复发风险,有以下任何一种情况:a)多个肿瘤(≥4个);b)门脉癌栓(Vp1/2);c)肝静脉癌栓(Vv1/2),则被定义为有高危复发风险;
6)余肝体积须占标准肝体积的40%以上(肝硬化患者),或30%以上(无肝硬化患者);
7)术后4~8周内,患者从手术中完全恢复(肝功能恢复良好,手术切口甲级愈合),影像学检查未见复发和转移;
8)肝功能Child-Pugh A级,没有肝性脑病。
1.2试验药
抗PD-L1抗体hu5G11-hIgG1注射剂:1200mg抗PD-L1抗体注射液(规格:600mg/20ml)用生理盐水稀释至250mL,输注时间60±10min(输注时间以开始输注抗PD-L1抗体注射剂为起点,抗PD-L1抗体注射剂输注结束且生理盐水冲管结束为终点)。抗PD-L1抗体注射剂在每周期第一天给药,每21天给药一次,即21天为一个治疗周期(d1/q3w)。
盐酸安罗替尼胶囊(活性成分为安罗替尼二盐酸盐):每日1次(空腹口服),每次1粒(12mg)。连续口服2周停1周,即21天为一治疗周期,在每个周期的第1~14天给药。无特殊情况,建议每天固定时间服用。(即,盐酸安罗替尼胶囊:12mg/qd,d1-14/q3w)
研究者可根据疾病的状况以及安全性等方面,调整盐酸安罗替尼胶囊的剂量,例如:12mg、10mg、8mg。
1.3评价标准
安全性评价标准:采用NCI-CTCAE5.0标准评价药物的不良反应。
疗效评价:根据RECIST1.1标准评价药物疗效。
1.4研究终点
主要指标:1年无复发生存率(1-year RFS rate);
次要指标:(1)安全性(Safety);(2)1年生存率(1-year OS rate);(3)无复发生存时间(RFS)。
1.5结果
截止数据统计日,有5例受试者已接受超过7个周期的辅助治疗,部分受试者的RFS达到或超过10个月,甚至达到或超过15个月。
初步研究结果显示,联用药物组合可以安全、有效地用于肝癌患者的术后辅助治疗,可降低肝癌的复发率。接受含抗PD-L1抗体注射剂和盐酸安罗替尼胶囊的药物组合进行术后辅助治疗后,R0切除后肝细胞癌受试者的1年无复发生存率和1年生存率均得到提高,具有显著的临床获益。
Claims (10)
1.含抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合在制备用于肝癌患者术后辅助治疗的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途,其中所述肝癌为肝细胞癌。
3.根据权利要求1或2所述的用途,其中所述患者既往接受过针对肝癌的手术治疗;或者,所述患者既往接受过针对肝癌的R0切除手术;或者,所述患者为评估后认为具有高危复发风险的患者;或者,所述患者为评估后认为需要进行术后辅助治疗的患者。
4.根据权利要求1-3任一项所述的用途,其中每3周为一个治疗周期,抗PD-L1抗体在每个周期的第1天给药,安罗替尼或其药学上可接受的盐在每个周期的第1-14天给药。
5.根据权利要求1-4任一项所述的用途,所述药物组合进一步包括化疗药物和/或靶向药物。
6.根据权利要求1-5任一项所述的用途,其中,所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列:与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列有至少80%同源性的重链CDR1区;与SEQID NO:2或SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列有至少80%同源性的重链CDR2区;与SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列有至少80%同源性的重链CDR3区;与SEQ ID NO:7或SEQID NO:10所示的氨基酸序列有至少80%同源性的轻链CDR1区;与SEQ ID NO:8或SEQ IDNO:11所示的氨基酸序列有至少80%同源性的轻链CDR2区;与SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列有至少80%同源性的轻链CDR3区。
7.根据权利要求1-6任一项所述的用途,其中,所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列:选自SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:4的重链CDR1区;选自SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:5的重链CDR2区;选自SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:6的重链CDR3区;选自SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:10的轻链CDR1区;选自SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:11的轻链CDR2区;选自SEQ ID NO:9或SEQID NO:12的轻链CDR3区。
8.根据权利要求1-7任一项所述的用途,其中,所述抗PD-L1抗体包含:具有以SEQ IDNO:1示出的氨基酸序列的重链CDR1区,具有以SEQ ID NO:2示出的氨基酸序列的重链CDR2区,具有以SEQ ID NO:3示出的氨基酸序列的重链CDR3区;以及具有以SEQ ID NO:7示出的氨基酸序列的轻链CDR1区,具有以SEQ ID NO:8示出的氨基酸序列的轻链CDR2区,具有以SEQ ID NO:9示出的氨基酸序列的轻链CDR3区。
9.根据权利要求1-8任一项所述的用途,其中,所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列:与SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列有至少80%同源性的重链可变区;与SEQ ID NO:15或SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列有至少80%同源性的轻链可变区。
10.根据权利要求1-9任一项所述的用途,其中,所述抗PD-L1抗体包含:选自hu13C5-hIgG1、hu13C5-hIgG4、hu5G11-hIgG1或hu5G11-hIgG4人源化抗体的可变重链,和选自hu13C5-hIgG1、hu13C5-hIgG4、hu5G11-hIgG1或hu5G11-hIgG4人源化抗体的可变轻链。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2021110693143 | 2021-09-13 | ||
CN202111069314 | 2021-09-13 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN116173198A true CN116173198A (zh) | 2023-05-30 |
Family
ID=86451159
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202211102524.2A Pending CN116173198A (zh) | 2021-09-13 | 2022-09-09 | 用于肝癌术后辅助治疗的联用药物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN116173198A (zh) |
-
2022
- 2022-09-09 CN CN202211102524.2A patent/CN116173198A/zh active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN113347996B (zh) | 治疗肿瘤的联用药物组合物 | |
WO2020187152A1 (zh) | 治疗小细胞肺癌的联用药物组合物 | |
WO2020249018A1 (zh) | 治疗驱动基因阳性肺癌的联用药物组合物 | |
CN112168961A (zh) | 治疗结直肠癌的联用药物组合物 | |
CN113939315B (zh) | 治疗黑色素瘤的联用药物组合物 | |
CN113018429A (zh) | 治疗卵巢癌的药物组合 | |
CN112043831A (zh) | 用于联合治疗乳腺癌的喹啉类化合物 | |
WO2021219138A1 (zh) | 用于治疗肾癌的联用药物 | |
WO2022002153A1 (zh) | 用于治疗肿瘤的药物 | |
CN116173198A (zh) | 用于肝癌术后辅助治疗的联用药物 | |
CN116036265A (zh) | 用于癌症的联用药物 | |
CN116113411A (zh) | 用于治疗软组织肉瘤的联用药物 | |
CN117597146A (zh) | 用于治疗胃癌和/或食管胃结合部癌的联用药物 | |
CN117642181A (zh) | 用于治疗食管癌的药物组合 | |
WO2023098798A1 (zh) | 用于治疗非小细胞肺癌的药物组合 | |
CN116370641A (zh) | 用于治疗消化系统恶性肿瘤的联用药物 | |
WO2023232100A1 (zh) | 用于治疗子宫恶性肿瘤的药物组合 | |
KR20240046526A (ko) | 소세포폐암 치료용 약학적 조성물 | |
CN117815387A (zh) | Cdk4/6抑制剂和抗pd-l1抗体的联用药物组合物 | |
CN112043832A (zh) | 用于联合治疗胃癌的喹啉类化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication |