TWI528960B

TWI528960B - 用於治療增生性疾病的醫藥組合物

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Publication number: TWI528960B
Application number: TW098144691A
Authority: TW
Inventors: 袁開紅; 孫飄揚
Original assignee: 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
Priority date: 2009-12-24
Filing date: 2009-12-24
Publication date: 2016-04-11
Also published as: TW201121547A

Description

用於治療增生性疾病的醫藥組合物

本發明涉及增生性疾病、尤其是腫瘤的治療方法及其醫藥組合物，特別是涉及一種含有式I化合物或其可藥用鹽與抗增生劑併用的醫藥組合物。

國際癌症協會(National Cancer Institute)估計，僅在美國，每三個人中就有一人在其一生中會遭遇癌症。患有癌症的人中約50%至60%的人會死於該疾病。這種疾病的廣泛發生對改善腫瘤尤其是惡性腫瘤的治療方案提出了迫切需求。

目前已發現了多種癌症，並已對應研製了許多抗癌劑來消滅體內的癌症。根據它們的作用機理進行分類，列舉如下：一種類型的化療劑被稱為金屬配位基錯合物。認為這種類型的化療形式主要是使DNA發生鏈內和鏈間交聯，從而阻止了細胞的複製。其結果是開始抑制並然後逆轉了腫瘤的生長。另一種類型的化療劑被稱為烷化劑。這些化合物透過向分裂的癌細胞的DNA中插入外來的組合物或分子，破壞癌細胞的正常功能並阻止其增生。另一種類型的化療劑是抗腫瘤物質。這種類型的物質可預防、殺死或阻斷癌細胞的生長和擴散。還有非類固醇型芳香酶抑制劑、雙官能烷化劑等等抗癌劑。

紫杉醇則代表了一類促進微管蛋白聚合作用的抗微管劑，抑制細胞有絲分裂。已經表明Taxo17(紫杉醇)在體內具有極好的抗腫瘤活性並已將其用於各種癌症的治療，包括乳癌、卵巢癌和肺癌。但目前，已有一些腫瘤對紫杉醇形成了抗藥性。

血管生成在生命的各種過程中發揮了重要作用，例如胚胎發育、傷口癒合以及雌性生殖功能。但異常的血管生成都和疾病有聯繫，例如糖尿病導致的視網膜病、牛皮癬、癌症、類風濕性關節炎、動脈粥樣化。新血管的形成及其滲透性主要是透過血管內皮生長因子(VEGF)調節的，而腫瘤血管的生成有兩個不同的受體：VEGF-R1(fms-like酪氨酸激酶，Flt-1)和VEGF-R2(激酶轄區，KDR/胎兒肝臟激酶-1，Flk-1)。VEGF KDR受體是血管內皮細胞特有的(參照：Farrara et al. Endocr. Rev. 1992,13,18；Neufield et al. FASEBJ. 1999,13,9)。

VEGF和更多特殊的VEGF-A在人類中以三種異構體(透過改變連結)的形式存在，它們的命名是根據胺基酸基團的數位來決定的：VEGF 121,VEGF 165和VEGF189。這三種異構體根據與肝素的結合和擴散性有不同的官能性。胎盤生長因子(P1GF)僅與VEGF-R1/Flt-1結合。

VEGF的表達是由缺氧(Shweiki等,Nature 1992,359,843)和細胞介素、生長因子多樣性引起的，例如介白素-1，介白素-6，表皮生長因子和轉變生長因子α、轉變生長因子β。

VEGF受體膜邊界存在於活躍的內皮細胞表面，並控制了細胞內酪氨酸激酶結構域，這對於細胞內訊息的傳導是很必要的。有理論說VEGF二聚體是由兩個受體分子聚合而成，它引起了受體細胞內部分自身磷酸化隨之SH2抑制性蛋白質的連接。磷脂酶C,磷脂醯肌醇-3激酶和鳥苷三磷酸酶活性蛋白質(GAP)的後續磷酸化已被證明。

很多人類腫瘤，特別是神經膠質瘤和癌顯示出較高程度的VEGF及其受體。由此引出的假說是VEGF是由腫瘤細胞釋放出來的，它刺激了毛細血管的成長、以局部內泌素的形式增生腫瘤內皮細胞並透過增加血液的供給加快了腫瘤的生長。增加了的VEGF現象可以解釋神經膠質瘤病人為什麼會發生大腦水腫。對VEGF現象或者VEGF活性被抑制的研究可以直接證明VEGF所起的作用就是體內腫瘤血管生成因素。它的成功在於抗VEGF抗體、抑制訊息轉導顯性一陰性VEGF-2突變體、反義VEGF RNA技術。所有的方法均可以減少神經膠質瘤細胞系或其他體內腫瘤細胞系的生長，進而抑制腫瘤血管生成。有三個主要機制在抗腫瘤的血管生成抑制劑活性方面起著重要作用：1、抑制脈管的生長，特別是毛細血管，這樣由於細胞死亡和增生之間存在平衡，最終沒有純淨的腫瘤生長。2、由於流進、流出腫瘤的血液缺乏從而阻止了腫瘤細胞的轉移。3、抑制內皮細胞的增生，從而避免周圍組織中的內皮細胞的局部內泌素效應。

目前已陸續研發出了一些酪氨酸激酶抑制劑，透過抑制VEGF活性，抑制腫瘤血管生長，從而治療腫瘤等增生性疾病。近年來最令人矚目的藥物包括諾華(Novartis)/先靈公司研發的治療結直腸癌的VEGFR抑制劑Vatalanib(PTK787)，以及阿斯利康公司治療復發/難治性非小細胞肺癌的VEGFR和表皮生長因子受體(EGFR)雙標的抑制劑Zactima(ZD-6474)。VEGF抑制劑日漸成為一種非常具有應用前景的新型非細胞毒抗腫瘤藥物。與抑制腫瘤生長的傳統細胞毒性藥物相比，以新生血管生成為標的之治療藥物具有更高的特異性、更低的毒性，以及有利於克服腫瘤的耐藥性，並且可用於多種腫瘤的治療。

本發明的一個目的是提供式I化合物或其可藥用鹽在製備治療增生性疾病的藥物中的用途，其中所述的藥物與至少一種抗增生劑協同使用。

本發明的另一個目的是提供式I化合物或其可藥用鹽在製備治療增生性疾病的藥物中的用途，其中所述藥物含有至少一種抗增生劑。

其中所述的抗增生劑是在式I化合物投藥之前、同時或者之後投藥；所述的增生性疾病是腫瘤，較佳為實體瘤，更較佳為膀胱癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、消化系統腫瘤和乳腺癌，其中消化系統腫瘤較佳為結腸癌、結腸直腸癌、晚期結腸癌，肺癌較佳為非小細胞肺癌。

其中所述的增生性疾病是對其他治療手段產生抗性的難治療的腫瘤。

其中抗增生劑選自微管穩定劑，微管破壞劑、烷化劑、抗代謝劑、抗腫瘤酶、拓撲異構酶抑制劑、單株抗體、細胞週期抑制劑和鉑配位化合物，較佳選自蒽環素(anthracycline)類藥物、替尼泊苷(Tinipogan)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、長春花屬藥物、長春新鹼(Vincristine)、長春瑞賓(Navelbine)、喜樹鹼類(Camptothecin)、抗生素類抗腫瘤藥、紫杉烷類化合物、discodermolide、蝶啶藥物(pteridine)、diynene、芳香酶抑制劑(Aromatase inhibitor)、三苯氧胺(Tamoxifen)、來曲唑(Letrozole)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、多柔比星(doxorubicin)、氨柔比星(amrubicin)、胺甲葉酸(Methotrexate)、阿拉伯糖基胞嘧啶(cytarabine)、6-巰嘌呤(6-mercaptopurine)、6-硫代鳥嘌呤(6-Thioguanine)、吉西他濱(Gemcitabine Hydrochloride)、CPT-11、拓撲替康(TopotecanHydrochloride)、依妥普賽(Etoposide)、奧沙利鉑(Oxaliplatin)、順鉑(Cisplatin)、卡鉑定(Carboplatin)、亞葉酸鈣(Calcium Folinate)、5-氟尿嘧啶(5-Fluorouridine)、氟尿苷(Fluorouridine)、環磷醯胺(Cytoxan)、異環磷醯胺(Ifosfamide)、甲苄肼(Procarbazine)、干擾素(interferon)、介白素(interlukin)、GCSF、胸腺素(Thymosin)、阿巴斯汀(Ebastine)、赫賽汀(Herceptin)、阿瓦斯汀(Avastin)、利妥昔單株抗體(Rituximab中文名美羅華)、C225以及其可藥用鹽、溶劑化物和水合物。其中紫杉烷類化合物較佳選自紫杉烷、紫杉醇、多西他賽(Docetaxel)，抗生素類抗腫瘤藥較佳選自阿黴素(Adriamycin)、絲裂黴素(mitomycin)、表阿黴素(epiadriamycin)、博萊黴素(Blenmycin)、埃博黴素(Epothilone)。

其中所述式I化合物可藥用鹽選自甲磺酸鹽(methanesulfonic acid salt)、鹽酸鹽(hydrochloride)、三氟醋酸鹽(trifluoroacetic acid salt)、氫溴酸鹽(hydrobromic acid salt)、硫酸鹽(sulfate)、硝酸鹽(nitrate)、磷酸鹽(phosphate)、琥珀酸鹽(succinate)、馬來酸鹽(maleic acid salt)、醋酸鹽(acetate)、富馬酸鹽(fumarate)、檸檬酸鹽(citrate)、枸櫞酸鹽(citrate)、酒石酸鹽(tartrate)、苯磺酸鹽(benzene sulfonate)。

本發明的再一個目的是提供一種用於治療增生性疾病的醫藥組合物，其包含式I化合物或其可藥用鹽、至少一種前述的抗增生劑、以及可藥用載體。

本發明提供了一種用於治療抗增生性疾病的協同方法，其中所述的增生性疾病包括腫瘤，該方法包括給需要該類治療的哺乳動物包括人使用協同治療有效量的：(1)至少一種抗增生劑和(2)式I(N-[4-(1-氰基環戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲醯胺)的化合物或其可藥用鹽。

本發明進一步提供了一種用於癌症的協同治療的醫藥組合物，其包含至少一種抗增生劑、和式I的化合物或其可藥用鹽、以及可藥用載體。

在本發明的一個較佳實施方案中，該抗增生劑是與式I化合物一起投藥或是在其投藥之前或之後進行投藥。

式I化合物是酪氨酸激酶抑制劑，其製備方法參照CN1502608A中的記載，該化合物主要是透過抑制腫瘤新生血管生成而發揮其抗腫瘤作用，因此，其抗腫瘤療效主要表現為腫瘤不生長或腫瘤生長延緩(growth arrest or reduced growth)，而不易完全消除腫瘤。要完全消除腫瘤，一般需要合用傳統的細胞毒性藥物。

適用於本發明方法和組合物的式I化合物的可藥用鹽非限制性地包括，與各種有機酸和無機酸形成的鹽，其中所述的有機酸和無機酸如鹽酸(hydrochloric acid)、羥基甲磺酸(hydroxylmethanesulfonic acid)、氫溴酸(hydrobromic acid)、甲磺酸(methanesulfonic acid)、硫酸(sulfuric acid)、醋酸(acetic acid)、三氟醋酸(trifluoroacetic acid)、馬來酸(maleic acid)、苯磺酸(benzenesulfonic acid)、甲苯磺酸(toluene sulfonic acid)、磺胺酸(sulfamic acid)、乙醇酸(glycolic acid)、硬酯酸(stearic acid)、乳酸(lactic acid)、蘋果酸(malic acid)、撲酸(pamoic acid)、對氨基苯磺酸(p-anilinesulfonic acid)、2-乙酸基苯甲酸(2-acetylbenzoic acid)、富馬酸(fumaric acid)、甲苯磺酸(methylbenzene-sulfonic acid)、甲磺酸(methanesulfonic acid)、乙烷二磺酸(ethanedisulfonic acid)、草酸(oxalic acid)、羥乙基磺酸(hydroxyethanesulphonic acid)，並包括各種其他可藥用的鹽，如硝酸鹽(nitrate)、磷酸鹽(phosphate)、硼酸鹽(borate)、酒石酸鹽(tartrate)、枸櫞酸鹽(citrate)、琥珀酸鹽(succinate)、苯甲酸鹽(benzoate)、抗壞血酸鹽(ascorbate)、水楊酸鹽(salicylate)等等。對於陰離子部分而言可以考慮用陽離子如季銨離子(quaternary ammonium cation)作為可藥用的抗衡離子。

較佳的式I化合物的鹽包括甲磺酸鹽(methanesulfonic acid salt)。此外，式I化合物的可藥用鹽可以是與鹼金屬如鈉、鉀和鋰形成的鹽；與鹼土金屬如鈣和鎂形成的鹽；與有機鹼如二環己基胺(dicyclohexylamine)、三丁基胺(tributylcarbinolamine)、以及吡啶(pyrrole)形成的鹽；與胺基酸如精胺酸(arginine)、賴胺酸(lysine)形成的鹽等等。

本發明的可藥用鹽可以用常用的化學方法來合成。一般而言，該鹽可以透過在適宜的溶劑或溶劑組合物中將游離鹼或酸與化學計算量的或與過量的所需的成鹽無機或有機酸或鹼進行反應來進行製備。

因此，在一個較佳的實施方案中，本發明的化療方法包括將式I與其它的抗癌劑併用投藥。當與至少一種其他的抗癌劑併用時，這裏所公開的式I化合物表現出優良的抗腫瘤活性。

這裏所用的術語「抗腫瘤劑」、「抗癌劑」與「化療劑」和/或「抗增生劑」是同義的，指的是可以預防癌症或過度增生細胞增殖的化合物。抗增生劑可以透過如下途徑來防止癌細胞增殖：(1)干擾細胞複製DNA的能力和(2)誘導癌細胞的細胞死亡和/或細胞凋亡。

可以用作抗增生劑的化合物包括如下類別的化合物：烷化劑(非限制性地包括氮芥(nitrogen mustard)、氮丙啶(aziridine)衍生物、烷基磺酸酯(alkylsulfonate)、亞硝基脲(nitrosourea)和三氮烯(triazene))：尿嘧啶氮芥(uramustine)、Chlormethine、環磷醯胺(Cytoxan)、異環磷醯胺(ifosfamide)、苯丙氨酸氮芥(phenylalanine mustard)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、派泊溴烷(pipobroman)、曲他胺(triethylenemelamine)、Triethylenethiophosphoramine、硫酸布他卡因(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、環己亞硝(lomustine)、鏈黴佐菌素(streptozocin)、達卡巴嗪(dacarbazine)和替莫唑胺(temozolomide)。

抗代謝物(非限制性地包括，葉酸拮抗劑(antifolate)、嘧啶類似物、嘌呤類似物和腺苷去胺酶抑制劑(adenosine deaminase inhibitors))：胺甲葉酸(methotrexate)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、氟尿苷(fluorouridine)、阿拉伯糖基胞嘧啶(cytarabine)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)、6-硫代鳥嘌呤(6-thioguanine)、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)、噴司他丁(pentostatin)、和吉西他濱(gemcitabine hydrochloride)。

天然產物及其衍生物(例如，長春花屬生物鹼、抗腫瘤的抗生素、酶、淋巴因數和表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)):長春花鹼(catharanthine)、長春新鹼(vincristine)、Vindesine、博萊黴素(blenmycin)、放線菌素D(actinomycin D)、道紅鏈絲菌素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、表多柔比星(epidoxorubicin)、去甲基道紅鏈絲菌素(demethyldaunorubicin)、Ara-C,紫杉醇(紫杉醇可以以TAXOL的形式透過商業途徑獲得)、多西他賽(docetaxel)、光輝黴素(mithramycin)、去氧助間型黴素(deoxycoformycin)、絲裂黴素-C(mitomycin C)、L-天冬醯胺酶(L-asparaginase)、干擾素(尤其是IFN-a)、依託泊苷(yituobogan)、和坦尼坡賽(teniposide)。

單株抗體(非限制性的包括CD抗原的單株抗體，HER2/ERBB2的單株抗體、抗EGFR的單株抗體、抗VEGFR的單株抗體)：伊馬替尼(imatinib)、利妥昔單株抗體(rituximab)、曲妥單株抗體(transtuzumab)、阿倫單株抗體(alemtuzumab)、西妥昔單株抗體(cetuximab，C225)、阿瓦斯汀(avastin)、郝賽汀(herceptin)等。

其他抗增生的細胞毒性物質有navelbene、CPT-11、anastrazole、letrazole、capecitabine、reloxafine、環磷醯胺(Cytoxan)、異環磷醯胺(ifosamide)、和droloxafine。

術語「放射治療」非限制性地包括可以由所用的外源如光線或植入的小型放射源來釋放x-射線或γ射線。

微管影響劑干擾了細胞的有絲分裂並且在現有技術中眾所周知地具有抗增生的細胞毒素活性。本發明用的微管影響劑非限制性地包括，異秋水仙鹼(allocolchicine)(NSC 406042)、Halichondrin B(NSC609395)、秋水仙鹼(NSC 757)、秋水仙鹼衍生物(例知，NSC 33410)、dolastatin 10(NSC 376128)、美坦素(NSC 153858)、rhizoxin(NSC332598)、紫杉醇(TAXOL,NSC 125973)、TAXOL衍生物(例如，衍生物(例如，NSC 608832)、硫代秋水仙鹼NSC 361792)、三苯甲基半胱胺酸(NSC 83265)、硫酸長春花鹼(NSC 49842)、硫酸長春新鹼(NSC67574)、天然和合成的埃博黴素(epothilone)，非限制性地包括埃博黴素A(epothilone A)、埃博黴素B(epothilone B)、埃博黴素C(epothilone C)、埃博黴素D(epothilone D)、去氧埃博黴素A(deoxyepothilone A)、去氧埃博黴素B(deoxyepothilone B)。

另外的抗腫瘤物質包括，discodermolide(見Service,(1996)Science,274:2009)雌莫司汀(estramustine)、噻氨酯噠唑(nocodazole)、MAP4等等。該類物質的實例還在科學和專利文獻中進行了描述，可參照，例如，Bul inski(1997)J. Cel l. Sc i. 110:3055-3064;Panda(1997)Proc. Nat 1.Acad. Sci.USA 94:10560-10564;Muhlradt(1997)Cancer Res.57:3344-3346;Nicolaou(1997)Nature387:268-272;Vasquez(1997)Mol. Biol. Cell. 8:973-985;Panda(1996)J. Biol.Chem 271:29807-29812。

在希望使異常增生的細胞靜止的情況中，還可以與本發明的化療方法併用或在本發明的化療方法之前將激素(hormone)和類固醇類物質(包括合成類似物)投藥于患者：17a-炔雌醇(17a-ethinylestradiol)、乙菧酚(diethylstilbestrol)、睾酮(testosterone)、潑尼松、氟羥甲基睾酮(fluoxymesterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、睾內酯(testolactone)、醋酸美皆斯妥(megestrol acetate)、甲基培尼皮質醇(methylprednisolone)、甲基睪固酮(methyltestosterone)、培尼皮質醇(prednisolone)、氟羥培尼皮質醇(fluoxyprednisolone)、hlorotrianisene、羥助孕酮(hydroxyprogesterone)、氨魯米特(aminoglutethimide)、雌莫司汀(estramustine)、醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、亮丙瑞林(leuprorelin)、氟塔醯胺(flutamide)、托瑞米芬(toremifene)、醋酸性瑞林(relin acetate)。

還適用於本發明併用化療方法的物質有抗血管劑如基質金屬蛋白酶抑制劑、和其他VEGF抑制劑，如抗-VEGF抗體並且還包括一些小分子如ZD6474、SU1248和SU6668。還可以使用得自Genetech的抗-Her2抗體。一種適宜的EGFR抑制劑是EKB569(一種不可逆的抑制劑)。還包括對EGFR具有免疫特定性的Imclone抗體C225和src抑制劑。

還適用於作為抗增生的細胞抑制劑的有CasodexTM，其可以治療非增生性的雄激素依賴性的癌。細胞抑制劑的另一類實例還有可以抑制雌激素依賴性乳癌的增生和生長的抗雌激素的他莫昔芬(Tamoxifen)。細胞增生性訊息轉導的抑制劑是細胞抑制劑。其實例有表皮生長因子抑制劑、Her-2抑制劑、MEK-1激酶抑制劑、MAPK激酶抑制劑、PI3抑制劑、Src激酶抑制劑、以及PDGF抑制劑。

所述的某些抗增生劑是抗生血管和抗血管物質，其可以阻斷實體瘤的血流，透過剝奪癌細胞的營養而使癌細胞靜止。還可以使用閹割，其也可以治療非增生的雄激素依賴性癌症。用除手術破壞血流外的其他方法來進行饑餓療法是細胞抑制劑的另一種實例。一類特別較佳的抗血管細胞抑制劑是combretastatins。其他細胞抑制劑的實例包括MET激酶抑制劑、MAP激酶抑制劑、非受體和受體酪氨酸激酶抑制劑、整合蛋白訊息抑制劑、和胰島素類生長因子受體抑制劑。

本發明提供了用於協同治療各種癌症的方法，所述的癌症非限制性地包括如下的癌症：膀胱癌(包括快速和轉移性膀胱癌)、乳癌、結腸癌(包括結腸直腸癌)、腎癌、肝癌、肺癌(包括小細胞和非小細胞肺癌和肺腺癌)、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、淋巴系統癌、直腸癌、喉癌、胰腺癌(包括外分泌的胰腺癌)、食道癌、胃癌、膽囊癌、頸癌、甲狀腺癌和皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)。

淋巴系的造血腫瘤，包括白血病、急性淋巴細胞白血病、急性成淋巴細胞白血病、B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、何傑金氏淋巴瘤、非-何傑金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤、組織細胞淋巴瘤、和Burketts淋巴瘤。

脊髓系的造血腫瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、脊髓發育不良綜合症、骨髓性白血病、和早幼粒細胞白血病。

中樞和周邊神經系統的腫瘤，包括星形細胞瘤、成神經細胞瘤、神經膠質瘤、和許旺氏細胞瘤。

間質細胞瘤，包括纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、和骨肉瘤；和其他腫瘤，包括黑素瘤、色素性乾皮病(xenoderma pigmentosum)、角化棘皮瘤、精原細胞瘤、甲狀腺濾泡癌、和畸胎癌。

更較佳地，本發明被用來治療快速或轉移性膀胱癌、胰腺癌、前列腺癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、肝癌、胃癌以及乳癌的癌症。

在本發明一個較佳的實施方案中，提供了對癌性腫瘤進行協同治療的方法。本發明的協同方法可以有利地降低腫瘤的發育、減少腫瘤負荷、或使哺乳動物主體的腫瘤消退。

用於將這些化療劑中的大部分化療劑安全有效地進行投藥的方法對所屬技術領域中具有通常知識者而言是公知的。此外，在標準文獻中也對其投藥方法進行了描述，例如，在“Physicians’Desk Reference”(PDR)中對許多化療劑的投藥進行了描述，例如，在1996版PDR中進行了描述(Medical Economics Company,Montvale,NJ 07645-1742,USA)；其公開的內容在這裏被引入作為參考。

本發明還包括可用於治療癌症的醫藥組合物，包含將治療有效量的本發明的組合進行投藥，在投藥時可以將本發明的組合與可藥用的載體或稀釋劑一起進行投藥或不與可藥用載體或稀釋劑結合來進行投藥。本發明的具有協同作用的醫藥組合物包含抗增生劑、式I的化合物、以及可藥用的載體。本發明的組合物還可以進一步包含一種或多種可藥用的其他組分如明礬、穩定劑、抗菌劑、緩衝劑、著色劑、矯味劑、輔劑等等。

本發明的抗腫瘤劑、式I化合物和組合物可以口服投藥或非腸道投藥，其中所述的非腸道投藥包括靜脈內投藥、肌內投藥、腹膜內投藥、皮下投藥、直腸投藥和局部投藥。

對於口服應用而言，本發明的抗腫瘤劑、式I化合物和組合物可以以例如片劑或膠囊劑、粉劑、可分散顆粒、或扁膠囊、或水性溶液或混懸液的形式來進行投藥。在用於口服的片劑中，常用的載體包括乳糖、玉米澱粉、碳酸鎂、滑石粉、和蔗糖，並且還常使用潤滑劑如硬脂酸鎂。對於用於口服投藥的膠囊而言，可用的載體包括乳糖、玉米澱粉、碳酸鎂、滑石粉、和蔗糖。當用水性混懸液來進行口服投藥時，通常可以添加乳化劑和/或混懸劑。

此外，還可以向口服組合物中加入甜味劑和/或矯味劑。對於肌內、腹膜內、皮下和靜脈內的應用而言，通常使用活性成分的無菌溶液，並且應當對溶液的pH進行適當的調節和緩衝。對於靜脈內的應用而言，為了使製劑等張應當控制溶質的總濃度。

對於本發明栓劑的製備而言，首先將低熔點的蠟如脂肪酸甘油酯或椰子油混合物熔化，然後將活性成分均勻地分散在該蠟中，例如透過攪拌來將活性成分進行分散。然後將熔化了的均勻混合物方便地傾倒在一定型號的模具中，使之冷卻固化。

液體製劑包括溶液、混懸液和乳劑。該類製劑的實例是非腸道注射用的水或水/丙二醇溶液。液體製劑還可包括用於鼻內投藥的溶液。

適於吸入的氣霧劑製劑可以包括溶液和粉末形式的固體，其可以與可藥用載體如惰性可壓縮氣體併用。

還包括希望在使用前不久即將其轉換成用於口服或非腸道投藥的液體製劑的固體製劑。該類液體形式包括溶液、混懸液和乳液。

這裏所述的式I化合物以及抗腫瘤劑還可以進行經皮投藥。該經皮投藥的組合物可以是膏、洗劑、氣霧劑和/或乳劑的形式並且可以被包含在現有技術中經皮投藥常用的骨架或儲庫型經皮貼劑中。

本發明的組合還可以與其他眾所周知的治療併用，所選擇的其他治療可以特別有益地對抗所治療的病症。

如果以固定劑量進行配製，則可以在如下所述的劑量範圍內使用本發明併用組合物的活性組分。作為另一種供替代的選擇，抗腫瘤物質、以及式I化合物可以以如下所述的劑量範圍單獨投藥。

在本發明的一個較佳實施方案中，抗腫瘤物質是以如下所述的劑量範圍在如下所述劑量範圍的式I的化合物的投藥之後進行投藥或與其同時進行投藥。

表1列出了較佳的化療組合和本發明方法所用劑量的實例。

在上面的表1中，"5FU”表示5-氟尿嘧啶，“亞葉酸”可以以亞葉酸鈣的形式來進行使用，"UFT”是莫耳比為1:4的替加氟：尿嘧啶。

並且“埃博黴素”較佳地是在WO 99/02514或WO 00/50423中所描述的化合物，兩篇文獻在這裏被整體引入作為參考。

雖然表1提供了式I化合物以及本發明某些抗癌劑的劑量範圍的實例，但是當製備本發明的醫藥組合物時，臨床醫師可以根據所治療患者的病症所提供的資訊來使用較佳劑量。例如，式I化合物可以較佳地以每天100-800mg/m²的劑量來進行投藥。順鉑的較佳劑量為每3個星期75-120mg/m²。卡鉑的較佳劑量為200-600mg/m²，或0.5-8mg/ml x min的AUC；最較佳的是4-6mg/ml x min的AUC。當該方法使用放射治療時，較佳的劑量範圍為200-6000cGY。CPT-11的較佳劑量為100-125mg/m²，每週一次。紫杉醇的較佳劑量為每21天130-225mg/m²。吉西他濱的較佳劑量為80-1500mg/m²，每週投藥一次。較佳地，當與亞葉酸併用投藥時，所用UFT的劑量範圍為每天300-400mg/m²。亞葉酸的較佳劑量為10-600mg/m²，每週投藥一次。

所用的實際劑量可以根據患者的需要和所治療病症的嚴重程度來進行變化。對特定情況而言，決定適宜劑量是所屬技術領域中具有通常知識者的一般知識。一般而言，用低於該化合物最佳劑量的較小劑量來開始治療。其後，逐步少量的增加劑量直至獲得在該情況下的最佳作用。為了方便起見，可以將總的日劑量分成幾份，並且如果需要的話可以在該天中以各部分的形式進行投藥。

某些癌症可以用式I化合物和多種抗癌劑來有效地進行治療。這種三重或四重併用可以提供更高的功效。當使用三重和四重併用時可以使用上述的劑量。因此，在上面表1中的其他該類組合可以包括將式I化合物與(1)米托蒽醌+潑尼松；(2)多柔比星+卡鉑；或(3)herceptin+他莫昔芬的組合。在任何一種上述組合中都可以用UFT替代5-FU。

當使用本發明的方法或組合物時，還可以根據需要在臨床治療中使用如止吐劑等治療藥物。

本發明包括一種用來協同治療癌症的方法，其中可以將腫瘤劑和式I化合物同時或相繼進行投藥。因此，雖然對於一種特定的治療而言該包含抗腫瘤物質和式I化合物的藥物製劑對於該組合的投藥而言很有利，但是在另一種治療中將抗腫瘤物質優先投藥可能是有利的。還應當清楚的是本發明中抗腫瘤物質和式I化合物的組合可以與其他治療癌症(較佳地是癌性腫瘤)的方法併用，其中所述的其他治療癌症的方法非限制性地包括放射治療和手術。還應當清楚的是如果有的話，細胞抑制劑和靜止劑可以與其他協同治療中的任何一種或所有的協同治療相繼投藥或同時投藥。

本發明的組合還可以與選擇用來更有效地對抗所治療病症的其他眾所周知的治療物質共同投藥。當多種組合製劑不合適時，本發明的組合或者可以相繼與公知的可藥用物質一起使用。

化療劑和/或放射治療可以根據現有技術中眾所周知的治療方案來進行使用。化療劑和/或放射治療的投藥可以根據所治療的疾病和已知的該化療劑和/或放射治療對該疾病的作用來進行變化，這對所屬技術領域中具有通常知識者而言是顯而易見的。根據熟練臨床醫師的常識，治療方案(例如投藥劑量和投藥次數)還可以根據觀測到的所投藥的治療劑(即抗腫瘤物質或放射治療)對患者的作用以及觀測到的疾病對所投藥的治療物質的回應來進行變化。

在本發明的方法中，式I化合物可以與抗增生劑和/或放射治療同時進行投藥或相繼進行投藥。因此，化療劑和式I化合物、或放射治療和式I化合物不一定都要同時投藥或基本同時進行投藥。熟練的臨床醫師可以很好的判定出同時投藥或基本同時投藥的優點。

一般而言，式I化合物、以及化療劑不一定是在同一種醫藥組合物中來進行投藥的，因為不同的物理和化學特性，其可以或必需透過不同的投藥途徑來進行投藥。例如，式I化合物可以口服投藥以產生並維持其良好的血液水準，而化療劑可以靜脈內投藥。在可能的情況中，對投藥途徑和以同一種醫藥組合物的形式進行投藥的合理性的判定是熟練臨床醫師十分公知的。可以根據現有技術中所確立的方案來決定最初的投藥，然後以所觀測到的作用為基礎，熟練的臨床醫師可以改變投藥劑量、方式以及投藥次數。

式I化合物以及抗增生的細胞毒素物質或放射治療的特定選擇將取決於主治醫師的診斷以及對患者病症的判斷和適當的治療方案。

如果式I化合物以及抗腫瘤劑和/或放射治療不能同時或基本同時地進行投藥，則可以改變式I化合物、以及化療劑和/或放射治療投藥的初始次序。因此，例如，可以首先進行式I化合物的投藥，然後進行抗增生劑和/或放射治療的投藥；或可以首先進行該抗增生劑和/或放射治療的投藥，然後將式I化合物進行投藥。在一個單一治療方案中可以重複進行這種交替投藥。在對所治療的疾病和患者的情況進行評估後，投藥的次序、在一個治療方案期間各治療物質重複投藥的次數的判定是熟練的臨床醫師所公知的技能。例如，可以首先進行抗腫瘤劑和/或放射治療的投藥，尤其是如果使用細胞毒素物質時更是如此。然後，該治療繼續進行式I化合物的投藥並且然後可以根據需要進行或不進行細胞抑制劑的投藥，直至該治療方案結束。

因此，根據經驗和知識，隨著治療的進行，執業醫師可以根據各患者的需要而對用於該治療組分(治療劑，即式I化合物、抗腫瘤劑、或放射治療)投藥的各方案進行修改。

在判斷在投藥劑量下治療是否有效時，主治的臨床醫師會考慮患者的一般健康情況以及更明確的徵兆如相關疾病症狀的緩解、腫瘤生長的抑制、腫瘤的實際收縮量、或轉移的抑制。可以用標準的方法對腫瘤的大小進行測量，其中所述的標準方法如放射學研究，例如CAT或MRI掃描，並且可以用連續測定來判斷腫瘤的生長是否被阻止或甚至被逆轉。還可以用疾病相關症狀如疼痛的緩解以及總體情況的改善來幫助對治療的效力進行判斷。

透過實驗測定發現，式I化合物或其可藥用鹽如果與其他抗增生性藥物併用時，能夠提高治療效果，特別是針對微管影響劑、抗代謝劑、抗生素類抗腫瘤藥、鉑配位化合物這幾類化合物。

為了幫助進一步對本發明進行理解，給出如下的實施例來對本發明進行更詳細的說明。不能認為本發明的範圍會受實施例的限制，本發明包括申請專利範圍第所定義的全部主題物質。

【實施例1】製備化合物A(式I化合物的甲磺酸鹽)

在5L反應瓶中，投入式I化合物170g(0.428mol)，甲烷磺酸42.5g(0.442mol)，95%異丙醇水溶液2.55L，在氮氣保護並避光條件下攪拌加熱至全溶，得淡黃色透明溶液，趁熱過濾，冷卻析晶至室溫後過濾，異丙醇洗，真空乾燥，得白色針狀晶體180.2g(0.365mol)，收率85.4%。

在5L反應瓶中，投入化合物A 180.2g、95%異丙醇水溶液2.52L，氮氣保護並避光條件下攪拌加熱至全溶，趁熱過濾，濾液冷卻析晶至室溫，過濾，異丙醇洗，真空乾燥，得白色針狀晶體161.5g，收率89.6%。熔程：193.5～195℃。

【實施例2】化合物A單用或與奧沙利鉑合用對人結腸癌Ls174t裸小鼠移植瘤的療效

說明：化合物A即為式I化合物的甲磺酸鹽，下同。

1、實驗動物：

BALB/cA-nude裸小鼠，♀，5-6周齡，購自上海斯萊克實驗動物有限責任公司。合格證號：SCXK(滬)2004-0005。飼養環境：SPF級。

2、實驗步驟：

動物經1周適應後，皮下接種人結腸癌Ls174t瘤塊組織，待腫瘤生長至150-300mm³後，將動物隨機分組(d0)投藥。化合物A和PTK787均為75mg/kg，口服投藥(灌胃),d0-d13，每天1次，共14次；奧沙利鉑6mg/kg,靜脈注射,d0,d4,d8,共3次。合用時，化合物A和PTK787分別與奧沙利鉑合用，投藥劑量和投藥方案不變。每週測2-3次瘤體積，稱鼠重，記錄資料。腫瘤體積(V)計算公式為：

V=1/2×a×b²　其中a、b分別表示長、寬。

3、結果：

化合物A、奧沙利鉑單用對人結腸癌Ls174t的生長均有一定程度的抑制，其中化合物A療效最好，優於奧沙利鉑，維持時間相對較長。PTK787，化合物A與奧沙利鉑合用後，二者均能增效奧沙利鉑的作用；化合物A+奧沙利鉑的療效明顯好於PTK787+奧沙利鉑，化合物A的增效作用明顯優於PTK787。具體實驗結果參照表2。

【實施例3】化合物A單用或與5-Fu合用對人結腸癌Ls174t裸小鼠移植瘤的療效

1、實驗動物：

2、實驗步驟：

動物經1周適應後，皮下接種人結腸癌Ls174t瘤塊組織，待腫瘤生長至150-300mm³後，將動物隨機分組(d0)投藥。化合物A和PTK787均為75mg/kg，口服投藥(灌胃),d0-d13，每天1次，共14次；5-Fu 50mg/kg,腹腔注射,d0,d4,d8,共3次。合用時，化合物A和PTK787分別與5-Fu合用，投藥劑量和投藥方案不變。每週測2-3次瘤體積，稱鼠重，記錄資料。腫瘤體積(V)計算公式為：

V=1/2×a×b²　其中a、b分別表示長、寬。

3、結果：

化合物A、5-Fu單用對人結腸癌Ls174t的生長均有一定程度的抑制，其中化合物A療效最好，與5-Fu相當。化合物A、PTK787與5-Fu合用後，二者均能增效5-Fu的作用；化合物A+5-Fu的療效優於PTK787+5-Fu，化合物A對5-Fu的增效作用比PTK787更明顯。具體實驗結果參照表3。

【實施例4】化合物A單用或與奧沙利鉑合用對人結腸癌HT-29裸小鼠移植瘤的療效

1、實驗動物：

2、實驗步驟：

動物經1周適應後，皮下接種人結腸癌HT-29瘤塊組織，待腫瘤生長至300-600mm³後，將動物隨機分組(d0)投藥。化合物A和PTK787均為75mg/kg，口服投藥(灌胃)，d0-d17，每天1次，共18次；奧沙利鉑6mg/kg，靜脈注射,d0,d4,d8,共3次。合用時，化合物A和PTK787分別與奧沙利鉑合用，投藥劑量和投藥方案不變。每週測2-3次瘤體積，稱鼠重，記錄資料。腫瘤體積(V)計算公式為：

V=1/2×a×b²　其中a、b分別表示長、寬。

3、結果：

本次實驗的目的主要是評價並比較化合物A、奧沙利鉑與PTK787合用對晚期結腸癌模型的療效，因此，本次實驗投藥開始時腫瘤體積較大，平均在400mm³以上，屬於晚期腫瘤模型。奧沙利鉑是一線治療晚期結腸癌的主要藥物，因此，選用奧沙利鉑作為併用藥。可以看出，奧沙利鉑已經達到其最大耐受劑量，在此劑量下，奧沙利鉑能夠抑制結腸癌HT29的生長(P<0.05 vs對照)；化合物A、PTK787分別與奧沙利鉑合用後，療效均有不同程度地提高，二者均顯示出良好的合用基礎；其中尤以化合物A提高療效較明顯，合用後的療效明顯優於單用化合物A或奧沙利鉑時的療效。具體實驗結果參照表4。

【實施例5】化合物A單用或與阿黴素(ADR)、多西他賽合用對人非小細胞肺癌NCI-H460裸小鼠移植瘤的療效

1、實驗動物：

2、實驗步驟：

動物經1周適應後，皮下接種人非小細胞肺癌NCI-H460瘤塊組織，待腫瘤生長至100-300mm³後，將動物隨機分組(d0)。投藥劑量化合物A、PTK787均為150mg/kg，均口服投藥(灌胃),d0-d13天，每天1次，共14次。多西他賽單用12mg/kg,d0,d4,d8,靜脈注射，共3次；阿黴素單用10mg/kg，d0,靜脈注射，共1次。合用時，投藥劑量和投藥時間與單用相同。每週測2-3次瘤體積，稱鼠重，記錄資料。腫瘤體積(V)計算公式為：

V=1/2×a×b²　其中a、b分別表示長、寬。

3、結果：

瞭解化合物A與傳統細胞毒藥物合用時的療效及毒性有較大的臨床意義。本實驗選用臨床上常用的細胞毒藥物阿黴素和多西他賽進行研究。阿黴素是拓撲異構酶II抑制劑，小鼠靜脈投藥的最大耐受量為10mg/kg；多西他賽是抗微管藥物，小鼠靜脈投藥的最大耐受劑量為12mg/kg。前面實驗發現化合物A 200mg/kg投藥時小鼠仍能較佳耐受，但考慮到與細胞毒類藥物合用以及療效觀察的敏感性問題，我們把化合物A的劑量減少到150mg/kg，並將其與阿黴素和多西他賽的最大耐受劑量進行合用。

可以看出，阿黴素已經達到了其最大耐受劑量，化合物A和PTK787與其合用均沒有增加其毒性，相反地，如表5中所示化合物A似乎具有改善其毒性的效果。化合物A、阿黴素單用即明顯抑制人肺癌NCI-H460的生長(P<0.01 vs對照)，合用後，療效明顯提高；合用時療效均明顯大於單藥(P<0.01 vs單藥)，根據計算，合用具有協同作用。與PTK787比較，化合物A與阿黴素合用時的療效明顯優於PTK787(P<0.05)。具體實驗結果參照表5。

可以看出，多西他賽已經達到其毒性劑量。同樣地，化合物A和PTK787與其合用均沒有增加其毒性，相反地，如表6中所示化合物A似乎具有改善其毒性的效果。化合物A、多西他賽單用即明顯抑制人肺癌NCI-H460的生長(P<0.01 vs對照)。與阿黴素類似，化合物A、PTK787與多西他賽合用後，療效明顯提高；合用時療效均明顯大於單藥(P<0.01 vs單藥)，根據計算，合用具有協同作用。與PTK787比較，化合物A與多西他賽合用時的療效明顯優於PTK787(P<0.01)。具體實驗結果參照表6。

Claims

一種式I化合物或其可藥用鹽在製備治療增生性疾病的藥物中的用途，其中所述的藥物與至少一種抗增生劑協同使用；其中所述的抗增生劑是在式I化合物投藥之前、同時或者之後投藥；其中所述的增生性疾病是腫瘤；其中所述的腫瘤為實體瘤；其中所述的實體瘤為肺癌或消化系統腫瘤；其中所述的抗增生劑選自於由紫杉烷類化合物、奧沙利鉑、順鉑、卡鉑、5-氟尿嘧啶、氟尿苷以及其可藥用鹽、溶劑化物和水合物所組成之群組。
如申請專利範圍第1項所述的用途，所述消化系統腫瘤為結腸癌、結腸直腸癌、晚期結腸癌，所述肺癌為非小細胞肺癌。
如申請專利範圍第1項所述的用途，其中所述的增生性疾病是對其他治療手段產生抗性的難治療的腫瘤。
如申請專利範圍第1項所述的用途，其中紫杉烷類化合物選自於由紫杉烷、紫杉醇以及多西他賽所組成之群組。
如申請專利範圍第1項所述的用途，其中抗生素類抗腫瘤藥選自於由阿黴素、絲裂黴素、表阿黴素、博萊黴素以及埃博黴素所組成之群組。
如申請專利範圍第1項所述的用途，其中抗增生劑選自於由奧沙利鉑以及5-氟尿嘧啶所組成之群組。
如申請專利範圍第1項所述的用途，其中所述式I化合物可藥用鹽選自於由甲磺酸鹽、鹽酸鹽、三氟醋酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、醋酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、枸櫞酸鹽、酒石酸鹽以及苯磺酸鹽所組成之群組。
一種用於治療增生性疾病的醫藥套組，其包含如申請專利範圍第1項中所述的式I化合物或其可藥用鹽、至少一種如申請專利範圍第5至6項任意一項中所限定的抗增生劑以及可藥用載體。
如申請專利範圍第8項所述的醫藥套組，其中所述的式I化合物可藥用鹽選自於由甲磺酸鹽、鹽酸鹽、三氟醋酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、醋酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、枸櫞酸鹽、酒石酸鹽以及苯磺酸鹽所組成之群組。
如申請專利範圍第8項所述的醫藥套組，其中所述的式I化合物可藥用鹽為甲磺酸鹽。
一種式I化合物或其可藥用鹽在製備治療增生性疾病的套組中的用途，其中所述套組含有至少一種抗增生劑；其中所述的抗增生劑是在式I化合物投藥之前、同時或者之後投藥；其中所述的增生性疾病是腫瘤；其中所述的腫瘤為實體瘤；其中所述的實體瘤為肺癌或消化系統腫瘤；其中所述的抗增生劑選自於由紫杉烷類化合物、奧沙利鉑、順鉑、卡鉑、5-氟尿嘧啶、氟尿苷以及其可藥用鹽、溶劑化物和水合物所組成之群組。
如申請專利範圍第11項所述的用途，所述消化系統腫瘤為結腸癌、結腸直腸癌、晚期結腸癌，所述肺癌為非小細胞肺癌。
如申請專利範圍第11項所述的用途，其中所述的增生性疾病是對其他治療手段產生抗性的難治療的腫瘤。
如申請專利範圍第11項所述的用途，其中紫杉烷類化合物選自於由紫杉烷、紫杉醇以及多西他賽所組成之群組。
如申請專利範圍第11項所述的用途，其中抗生素類抗腫瘤藥選自於由阿黴素、絲裂黴素、表阿黴素、博萊黴素以及埃博黴素所組成之群組。
如申請專利範圍第11項所述的用途，其中抗增生劑選自於由奧沙利鉑以及5-氟尿嘧啶所組成之群組。
如申請專利範圍第11項所述的用途，其中所述式I化合物可藥用鹽選自於由甲磺酸鹽、鹽酸鹽、三氟醋酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、醋酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、枸櫞酸鹽、酒石酸鹽以及苯磺酸鹽所組成之群組。
一種用於治療增生性疾病的醫藥套組，其包含如申請專利範圍第1項中所述的式I化合物或其可藥用鹽、至少一種如申請專利範圍第11至16項任意一項中所限定的抗增生劑以及可藥用載體。
如申請專利範圍第18項所述的醫藥套組，其中所述的式I化合物可藥用鹽選自於由甲磺酸鹽、鹽酸鹽、三氟醋酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、醋酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、枸櫞酸鹽、酒石酸鹽以及苯磺酸鹽所組成之群組。
如申請專利範圍第18項所述的醫藥套組，其中所述的式I化合物可藥用鹽為甲磺酸鹽。