JP2008501650A - オキサリプラチンおよびｅｇｆｒ阻害剤を用いた処置 - Google Patents

Abstract

本発明は、治療的に有効量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびオキサリプラチンが、追加の物質又は処置、例えば他の抗癌薬又は放射線治療を用いることなく使用されることを特徴とする、腫瘍または腫瘍転移物を処置することを対象とする医薬品を製造するための方法を提供する。本発明はまた、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とオキサリプラチンの組み合わせを、医薬として許容される担体を含んでなる医薬組成物を包含する。本発明を実施するのに使用することができるＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の好ましい例は、化合物エルロチニブＨＣｌ（タルセバ（登録商標）としても知られている）である。

Description

本発明は、ガンを処置することを目的とする組成物、および、ガンを処置することを目的とした医薬品を製造するための方法に関する。具体的には、本発明は、オキサリプラチンおよび上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）キナーゼ阻害剤を含む医薬品を製造するための方法に関する。

ガンは、調節されない成長、分化の喪失、および、局所組織に侵入し、かつ、転移する能力によって特徴づけられる広範囲の様々な細胞悪性腫瘍に対する総称である。これらの新生物悪性腫瘍は様々な程度の罹患度で体内の全ての組織および器官を冒す。

多数の治療剤が、様々なタイプのガンを処置するためにこの２０〜３０年の間にわたって開発されている。最も一般的に使用されているタイプの抗ガン剤には、ＤＮＡアルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド）、代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート、葉酸アンタゴニストおよび５−フルオロウラシル、ピリミジン系アンタゴニスト）、微小管破壊剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル）、ＤＮＡインターカレーター（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、シスプラチン）およびホルモン治療剤（例えば、タモキシフェン、フルタミド）が含まれる。

結腸直腸ガンは合衆国におけるガン関連の病状および死亡の主要な原因の１つである。このガンの処置は主として、腫瘍のサイズ、存在位置および段階、悪性腫瘍が身体の他の部分に拡大しているかどうか（転移）、ならびに、患者の全身的な健康状態に依存する。選択肢には、初期段階の局在化している疾患に対する腫瘍の手術的除去、化学療法および放射線療法が含まれる。しかしながら、化学療法が現在、転移性疾患に対する唯一の処置である。５−フルオロウラシルが現在、進行した結腸直腸ガンに対する最も有効な単剤処置であり、応答率は約１０％である。加えて、新規な薬剤、例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤のイリノテカン（ＣＰＴ１１）、白金ベースの細胞毒性剤のオキサリプラチン（例えば、ＴＫ／２９．０４．２００５ エロキサチン（登録商標））、および、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤のエルロチニブ（［６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリン−４−イル］−（３−エチニルフェニル）アミン、例えば、エルロチニブＨＣｌ、タルセバ（登録商標））などが処置において有望であることが示されている。

上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）キナーゼまたはそのリガンド（ＴＧＦ−α）の過剰発現が、乳ガン、肺ガン、結腸直腸ガンおよび頭部頸部ガンをはじめとする多くのガンとしばしば関連づけられ（Ｓａｌｏｍｏｎ Ｄ．Ｓ．ら（１９９５）、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．、１９：１８３〜２３２；Ｗｅｌｌａ，Ａ．（２０００）、Ｓｉｇｎａｌ、１：４〜１１）、また、これらの腫瘍の悪性成長の一因であると考えられる。ＥＧＦＲ遺伝子における特定の欠失変異もまた、細胞の腫瘍形成性を増大させることが見出されている（Ｈａｌａｔｓｃｈ、Ｍ−Ｅ．ら（２００１）、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．９２：２９７〜３０５；Ａｒｃｈｅｒ，Ｇ．Ｅ．ら（１９９９）、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、５：２６４６〜２６５２）。ＥＧＦＲにより刺激されるシグナル伝達経路の活性化は、潜在的にはガン促進性である多数のプロセス（例えば、増殖、血管形成、細胞の運動性および侵入、低下したアポトーシス、ならびに、薬物抵抗性の誘導）を促進させる。ＥＧＦＲのキナーゼ活性を直接に阻害する化合物の、抗腫瘍剤としての使用のための開発は、ＥＧＦＲの活性化を阻止することによりＥＧＦＲキナーゼ活性を低下させる抗体と同様に、精力的な研究活動の分野である（ｄｅ Ｂｏｎｏ Ｊ．Ｓ．およびＲｏｗｉｎｓｋｙ、Ｅ．Ｋ．（２００２）、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｍｏｌ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、８：Ｓ１９〜Ｓ２６；Ｄａｎｃｅｙ，Ｊ．およびＳａｕｓｖｉｌｌｅ，Ｅ．Ａ．（２００３）、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２：９２〜３１３）。いくつかの研究では、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤のいくつかが、ある種の他の抗ガン剤または抗ガン処置あるいは化学療法剤または化学療法処置との組合せで使用されたときに腫瘍細胞または新生物の殺傷を改善し得ることが明らかにされているか、または、開示されている（例えば、Ｒａｂｅｎ，Ｄ．ら（２００２）、Ｓｅｍｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．、２９：３７〜４６；Ｈｅｒｂｓｔ，Ｒ．Ｓ．ら（２００１）、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．、１：７１９〜７３２；Ｍａｇｎｅ，Ｎ．ら（２００３）、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎ．Ｒｅｓ．、９：４７３５〜４７３２；Ｍａｇｎｅ，Ｎ．ら（２００３）、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ、８６：８１９〜８２７；Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃ．Ｊ．ら（２０００）、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．、６：１０２４〜１０２８；Ｇｕｐｔａ，Ｒ．Ａ．およびＤｕＢｏｉｓ，Ｒ．Ｎ．（２０００）、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．、６：９７４〜９７５；Ｔｏｒｔｏｒａら（２００３）、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、９：１５６６〜１５７２；Ｓｏｌｏｍｏｎ，Ｂ．ら（２００３）、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．、５５：７１３〜７２３；Ｋｒｉｓｈｎａｎ，Ｓ．ら（２００３）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、８：ｅ１〜１３；Ｈｕａｎｇ，Ｓ．ら（１９９９）、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、５９：１９３５〜１９４０；Ｃｏｎｔｅｓｓａ，Ｊ．Ｎ．ら（１９９９）、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、５：４０５〜４１１；Ｌｉ，Ｍ．ら（２００２）、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、８：３５７０〜３５７８；Ｃｉａｒｄｉｅｌｌｏ，Ｆ．ら（２００３）、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、９：１５４６〜１５５６；Ｃｉａｒｄｉｅｌｌｏ，Ｆ．ら（２０００）、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、６：３７３９〜３７４７；Ｇｒｕｎｗａｌｄ，Ｖ．およびＨｉｄａｌｇｏ，Ｍ．（２００３）、Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．、９５：８５１〜８６７；Ｓｅｙｍｏｕｒ Ｌ．（２００３）、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ、４（６）：６５８〜６６６；Ｋｈａｌｉｌ，Ｍ．Ｙ．ら（２００３）、Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．、３：３６７〜３８０；Ｂｕｌｇａｒｕ，Ａ．Ｍ．ら（２００３）、Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．、３：２６９〜２７９；Ｄａｎｃｅｙ，Ｊ．およびＳａｕｓｖｉｌｌｅ，Ｅ．Ａ．（２００３）、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２：９２〜３１３；Ｋｉｍ．Ｅ．Ｓ．ら（２００１）、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｏｎｃｏｌ．、１３：５０６〜５１３；Ａｒｔｅａｇａ，Ｃ．Ｌ．およびＪｏｈｎｓｏｎ，Ｄ．Ｈ．（２００１）、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｏｎｃｏｌ．、１３：４９１〜４９８；Ｃｉａｒｄｉｅｌｌｏ，Ｆ．ら（２０００）、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、６：２０５３〜２０６３；米国特許出願公開第２００３／０１０８５４５号、同第２００２／００７６４０８号および同第２００３／０１５７１０４号、ならびに、国際特許出願公開ＷＯ９９／６００２３、同ＷＯ０１／１２２２７、同ＷＯ０２／０５５１０６、同ＷＯ０３／０８８９７１、同ＷＯ０１／３４５７４、同ＷＯ０１／７６５８６、同ＷＯ０２／０５７９１および同ＷＯ０２／０８９８４２）。

抗新生物薬物は理想的にはガン細胞を選択的に殺し、一方で、非悪性細胞に対するその毒性と比較して広い治療指数を有する。抗新生物薬物はまた、薬物に対する長期間の暴露の後でさえ、悪性細胞に対するその有効性を保持する。残念なことに、現在の化学療法剤はどれも、そのような理想的なプロフィルを有していない。代わりに、ほとんどが非常に狭い治療指数を有する。さらに、わずかに亜致死的な濃度の化学療法剤にさらされたガン性細胞は、非常に多くの場合、そのような薬剤に対する抵抗性を発達させ、また、かなり多くの場合、数種の他の抗新生物剤に対する交差抵抗性を同様に発達させる。

従って、より有効な処置が新生物および他の増殖性障害のために求められている。既存の薬物の治療有効性を高めるための方策には、それらを投与するためのスケジュールにおける変化、および、同様に、他の抗ガン剤または生化学的調節剤との組合せでのそれらの使用が含まれている。併用治療が、それぞれの薬剤の単独での治療的に適切な用量の使用と比較して、より大きな有効性および低下した副作用をもたらし得る方法として周知である。一部の場合には、薬物組合せの有効性は相加的であり（組合せの有効性がそれぞれの薬物の単独での効果の和にほぼ等しい）、しかし、他の場合には、その有効性は相乗的である（組合せの有効性がそれぞれの薬物の単独での効果の和よりも大きい）。例えば、５−ＦＵおよびロイコボリンと組み合わされたとき、オキサリプラチンは、結腸直腸ガンのための最初に選択される処置として２５％〜４０％の応答率を示す（Ｒａｙｍｏｎｄ、Ｅ．ら（１９９８）、Ｓｅｍｉｎ Ｏｎｃｏｌ．、２５（２ Ｓｕｐｐｌ．５）：４〜１２）。

しかしながら、結腸直腸ガンおよび他のガンのための改善された処置の必要性は依然として大きい。本発明は、有効性のために要求される個々の成分についての投薬量を減少させ、それにより、それぞれの薬剤に関連した副作用を低下させ、その一方で、治療価値を維持または増大させる抗ガン併用治療を提供する。本明細書に記載の発明は、新規な薬物組合せ、ならびに、結腸直腸ガンおよび他のガンの処置において薬物組合せを使用するための方法を提供する。

本発明は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびオキサリプラチンが使用されることを特徴とする、腫瘍または腫瘍転移物を処置することを対象とする医薬品を製造するための方法を提供する。好ましくは、治療的に有効量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびオキサリプラチンの組合せが、さらなる薬剤または処置（例えば、他の抗ガン薬物または放射線治療など）とともに、さらなる薬剤または処置を伴うことなく、同時または連続での患者への投与のために意図される。

本発明はまた、医薬として許容される担体との組合せで、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびオキサリプラチンの組合せを含んで成る医薬組成物を包含する。

本発明を実施する際において使用することができるＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の好ましい一例が化合物エルロチニブＨＣｌ（これはまたタルセバ（登録商標）として知られている）である。

動物における「ガン」の用語は、ガンを引き起こす細胞に典型的な特徴（例えば、調節されない増殖、不死性、転移の潜在的能力、迅速な成長速度および増殖速度、ならびに、いくつかの特徴的な形態学的特徴など）を有する細胞の存在を示す。多くの場合、ガン細胞は腫瘍の形態であり、しかし、そのような細胞は動物の体内に単独で存在し得るか、または、白血病細胞などの独立した細胞として血流において循環し得る。

本明細書中で使用する「異常な細胞成長」は、別途示されない限り、正常な調節機構とは無関係である細胞成長（例えば、接触阻害の喪失）を示す。これには、下記の細胞の異常な成長が含まれる。（１）変異したチロシンキナーゼの発現または受容体チロシンキナーゼの過剰発現により増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）正常でないチロシンキナーゼ活性化が存在する他の増殖性疾患の良性細胞および悪性細胞；（４）受容体チロシンキナーゼにより増殖する任意の腫瘍；（５）正常でないセリン／トレオニンキナーゼ活性化により増殖する任意の腫瘍；および（６）正常でないセリン／トレオニンキナーゼ活性化が存在する他の増殖性疾患の良性細胞および悪性細胞。

本明細書中で使用する用語「処置する」は、別途示されない限り、部分的または完全のいずれかであっても、患者において、腫瘍、腫瘍転移物、または、他のガン原因細胞もしくは新生物細胞の成長を逆戻りさせること、その成長を緩和すること、その成長の進行を阻害すること、または、その成長を妨げることを意味する。本明細書中で使用する用語「処置」は、別途示されない限り、処置するという行為を示す。

表現「処置する方法」またはその同等表現は、例えば、ガンに対して適用されるとき、動物におけるガン細胞の数を減少または削減するために、あるいは、ガンの症状を緩和するために設計される行動手順または行動方針を示す。ガンまたは他の増殖性障害を「処置する方法」は、ガン細胞または他の障害が実際に消失すること、細胞の数または障害が実際に縮小すること、あるいは、ガンまたは他の障害の症状が実際に緩和されることを必ずしも意味しない。多くの場合、ガンを処置する方法は、成功の可能性が低い場合でさえ行われ、しかし、これは、動物の病歴および推定余命を考えた場合、それにもかかわらず、全体として有益な行動方針であると見なされる。

用語「治療的に有効な薬剤」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的応答または医学的応答を誘発する組成物を意味する。

用語「薬物の製造方法」は、本明細書で規定する兆候に使用するための、特に腫瘍、腫瘍転移物または通常のガンに使用するための薬物の製造に関する。当該用語は、規定した兆候における、いわゆる「スイスタイプ」クレームフォーマットに関する。

用語「治療的に有効量」または用語「有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的応答または医学的応答を誘発する、問題としている化合物または組合せの量を意味する。

本明細書中下記の実施例において示されるデータは、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とのオキサリプラチンの同時投与が進行ガン（例えば、結腸直腸ガンなど）の処置のために効果的であることを明らかにしている。従って、本発明は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびオキサリプラチンの組合せの治療的に有効量が使用されることを特徴とする、患者の腫瘍または腫瘍転移物を処置することを対象とする医薬品を製造するための方法を提供する。好ましくは、そのような組合せは同時または連続での患者への投与のために意図される。１つの実施形態において、処置される腫瘍または腫瘍転移物は結腸直腸の腫瘍または腫瘍転移物である。

好ましくは、そのような物質は同時または連続での患者への投与のために意図される。従って、本発明はさらに、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびオキサリプラチンの組合せの治療的に有効量が使用され、かつ、同時または連続での患者への投与のために意図されることを特徴とする、腫瘍または腫瘍転移物を処置するための医薬品を製造するための方法を提供する。好ましくは、加えて、１又は複数の他の細胞毒性剤または化学療法剤または抗ガン剤、あるいは、そのような薬剤の効果を高める化合物が使用される。

本発明に関連して、さらなる他の細胞毒性剤または化学療法剤または抗ガン剤、あるいは、そのような薬剤の効果を高める化合物には、下記のものが含まれる。例えば、アルキル化剤、または、アルキル化作用を有する薬剤、例えば、シクロホスファミド（ＣＴＸ；例えば、シトキサン（登録商標））、クロラムブシル（ＣＨＬ；例えば、ロイケラン（登録商標））、シスプラチン（ＣｉｓＰ；例えば、プラチノール（登録商標））、ブスルファン（例えば、ミレラン（登録商標））、メルファラン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ストレプトゾトシン、トリエチレンメラミン（ＴＥＭ）、マイトマイシンＣなど；代謝拮抗剤、例えば、メトトレキサート（ＭＴＸ）、エトポシド（ＶＰ１６；例えば、ベペシド（登録商標））、６−メルカプトプリン（６ＭＰ）、６−チオグアニン（６ＴＧ）、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン（例えば、ゼローダ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）など；抗生物質、例えば、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン（ＤＸＲ；例えば、アドリアマイシン（登録商標））、ダウノルビシン（ダウノマイシン）、ブレオマイシン、ミトラマイシンなど；アルカロイド、例えば、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン（ＶＣＲ）、ビンブラスチンなど）など；および、他の抗腫瘍剤、例えば、パクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標））およびパクリタキセル誘導体、細胞増殖抑制剤、グルココルチコイド（例えば、デキサメタゾン（ＤＥＸ；例えば、デカドロン（登録商標））など）およびコルチコステロイド（例えば、プレドニゾンなど）、ヌクレオシド酵素阻害剤（ヒドロキシウレアなど）、アミノ酸枯渇化酵素（例えば、アスパラギナーゼなど）、ロイコボリン、ホリニン酸、ラルチトレキセドおよび他の葉酸誘導体、ならびに、類似する多様な抗腫瘍剤。下記の薬剤もまた、さらなる薬剤として使用することができる。アルニホスチン（例えば、エチオール（登録商標））、ダクチノマイシン、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、ロルヌスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシンリポ（例えば、ドキシル（登録商標））、ゲムシタビン（例えば、ジェムザール（登録商標））、ダウノルビシンリポ（例えば、ダウノキソム（登録商標））、プロカルバジン、マイトマイシン、ドセタキセル（例えば、タキソテレ（登録商標））、アルデスロイキン、カルボプラチン、クラドリビン、カンプトテシン、ＣＰＴ１１（イリノテカン）、１０−ヒドロキシ−７−エチル−カンプトテシン（ＳＮ３８）、フロクスウリジン、フルダラビン、イホスファミド、イダルビシン、メスナ、インターフェロン−α、インターフェロン−β、ミトキサントロン、トポテカン、ロイプロリド、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、プリカマイシン、ミトタン、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、タモキシフェン、テニポシド、テストラクトン、チオグアニン、チオテパ、ウラシルマスタード、ビノレルビン、クロラムブシル。

同様に、より好ましい方法が、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびオキサリプラチンの組合せの治療的に有効量が使用され、かつ、同時または連続での患者への投与のために意図されることを特徴とし、加えて、１又は複数の抗ホルモン剤が使用される、腫瘍または腫瘍転移物を処置するための医薬品を製造するための方法である。本明細書中で使用する用語「抗ホルモン剤」には、腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する天然または合成の有機化合物またはペプチド化合物が含まれる。

抗ホルモン剤には、下記のものが含まれる。例えば、ステロイド受容体アンタゴニスト、抗エストロゲン剤、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害の４（５）−イミダゾール系化合物、他のアロマターゼ阻害剤、４２−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストンおよびトレミフェン（例えば、フェアストン（登録商標））など；抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリドおよびゴセレリンなど；および、上記のいずれかの医薬として許容される塩、酸または誘導体；糖タンパク質ホルモン（例えば、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）ならびに黄体形成ホルモン（ＬＨ）およびＬＨＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン）など）のアゴニストおよび／またはアンタゴニスト；ＬＨＲＨアゴニストの酢酸ゴセレリン（これはゾラデックス（登録商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）として市販されている）；ＬＨＲＨアンタゴニストのＤ−アラニンアミドＮ−アセチル−３−（２−ナフタレニル）−Ｄ−アラニル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル−３−（３−ピリジニル）−Ｄ−アラニル−Ｌ−セリル−Ｎ６−（３−ピリジニルカルボニル）−Ｌ−リシル−Ｎ６−（３−ピリジニルカルボニル）−Ｄ−リシル−Ｌ−ロイシル−Ｎ６−（１−メチルエチル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン（例えば、Ａｎｔｉｄｅ（登録商標）、Ａｒｅｓ−Ｓｅｒｏｎｏ）；ＬＨＲＨアンタゴニストの酢酸ガニレリキシ；ステロイド系抗アンドロゲン剤の酢酸シプロテロン（ＣＰＡ）および酢酸メゲストロール（これはメゲース（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）から市販されている）；非ステロイド系抗アンドロゲン剤のフルタミド（２−メチル−Ｎ−［４，２０−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルプロパンアミド）（これはＥｕｌｅｘｉｎ（登録商標）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐ．）から市販されている）；非ステロイド系抗アンドロゲン剤のニルタミド（５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル−４’−ニトロフェニル）−４，４−ジメチルイミダゾリジンジオン）；ならびに、他の非許容性受容体に対するアンタゴニスト、例えば、ＲＡＲ、ＲＸＲ、ＴＲおよびＶＤＲなどに対するアンタゴニストなど。

化学療法の計画における上記の細胞毒性剤および他の抗ガン剤の使用は一般に、ガン治療分野では十分に特徴づけられており、本明細書におけるそれらの使用は、何らかの調節を伴って、寛容性および有効性をモニターするための、また、投与経路および投薬量を管理するための同じ考慮の下で行われる。例えば、細胞毒性剤の実際の投薬量は、組織培養方法を使用することによって明らかにされる患者の培養細胞の応答に依存して変化し得る。一般には、投薬量は、さらなる他の薬剤の非存在下で使用される量と比較して少なくされる。

有効な細胞毒性剤の典型的な投薬量は、製造者によって勧められる範囲が可能であり、また、インビトロ応答または動物モデルでの応答によって示される場合には、約１桁小さい濃度または量にまで下げることができる。従って、実際の投薬量は、医師の判断、患者の症状、および、初代培養の悪性細胞または組織培養された組織サンプルのインビトロ応答性に基づく治療方法の有効性、あるいは、適切な動物モデルにおいて観測される応答に依存する。

本発明の関連において、上記のさらなる他の細胞毒性剤または化学療法剤または抗ガン剤の中で、化合物５−フルオロウラシルが好ましい。都合よいことに、５−フルオロウラシルとロイコボラン(leucovoran)の組み合わせは、本発明のＥＦＧＲキナーゼ阻害剤とオキサリプラチンとの組み合わせとともに使用することができる。５−フルオロウラシル、ロイコボラン、そしてオキサリプラチンの組み合わせは、しばしばＦＯＬＦＯＸ４として称される。

同様に、より好ましい方法が、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびオキサリプラチンの組合せの治療的に有効量が使用され、かつ、同時または連続での患者への投与のために意図されることを特徴とし、加えて、１又は複数の血管形成阻害剤が使用される、腫瘍または腫瘍転移物を処置するための医薬品を製造するための方法である。

抗血管形成剤には、下記のものが含まれる。例えば、ＶＥＧＦＲ阻害剤、例えば、ＳＵ−５４１６およびＳＵ−６６６８（Ｓｕｇｅｎ Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆ．、米国）、または、例えば、国際特許出願公開ＷＯ９９／２４４４０、同ＷＯ９９／６２８９０、同ＷＯ９５／２１６１３、同ＷＯ９９／６１４２２、同ＷＯ９８／５０３５６、同ＷＯ９９／１０３４９、同ＷＯ９７／３２８５６、同ＷＯ９７／２２５９６、同ＷＯ９８／５４０９３、同ＷＯ９８／０２４３８、同ＷＯ９９／１６７５５および同ＷＯ９８／０２４３７、ならびに、米国特許第５，８８３，１１３号、同第５，８８６，０２０号、同第５，７９２，７８３号、同第５，８３４，５０４号および同第６，２３５，７６４号に記載されているようなＶＥＧＦＲ阻害剤など；ＶＥＧＦ阻害剤、例えば、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ Ｉｎｃ．、Ｋｉｒｋｌａｎｄ、Ｗａｓｈ．、米国）など；アンギオザイム（これは、Ｒｉｂｏｚｙｍｅ（Ｂｏｕｌｄｅｒ、Ｃｏｌｏ．）から得られる合成リボザイムである）；および、ＶＥＧＦに対する抗体、例えば、ベバシズマブ（例えば、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）（これは、ＶＥＧＦに対する組換えヒト化抗体である）；インテグリン受容体アンタゴニストおよびインテグリンアンタゴニスト、例えば、ａｖβ_３、ａ_ｖβ_５およびａ_ｖβ_６のインテグリンなど、ならびに、そのサブタイプに対するもの、例えば、シレンギチブ（ＥＭＤ１２１９７４）、または、抗インテグリン抗体、例えば、ａ_ｖβ_３特異的ヒト化抗体（例えば、Ｖｉｔａｘｉｎ（登録商標））など；様々な因子、例えば、ＩＦＮ−α（米国特許第４１５３０，９０１号、同第４，５０３，０３５号および同第５，２３１，１７６号）など；アンギオスタチンおよびプラスミノーゲンフラグメント（例えば、クリングル１〜４、クリングル５、クリングル１〜３（Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ，Ｍ．Ｓ．ら（１９９４）、Ｃｅｌｌ、７９：３１５〜３２８；Ｃａｏら（１９９６）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７１：２９４６１〜２９４６７；Ｃａｏら（１９９７）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７２：２２９２４〜２２９２８）；エンドスタチン（Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ，Ｍ．Ｓ．ら（１９９７）、Ｃｅｌｌ、８８：２７７；および国際特許出願公開ＷＯ９７／１５６６６）；トロンボスポンジン（ＴＳＰ−１；Ｆｒａｚｉｅｒ（１９９１）、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、３：７９２）；血小板因子４（ＰＦ４）；プラスミノーゲン活性化因子／ウロキナーゼ阻害剤；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；へパリナーゼ；フマギリンアナログ、例えば、ＴＮＰ−４７０１など；スラミンおよびスラミンアナログ；血管形成阻害性ステロイド；ｂＦＧＦアンタゴニスト；ｆｌｋ−１およびｆｌｔ−１アンタゴニスト；抗血管形成剤、例えば、ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテイナーゼ２）阻害剤およびＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテイナーゼ９）阻害剤。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の様々な例が、国際特許出願公開ＷＯ９６／３３１７２、同ＷＯ９６／２７５８３、同ＷＯ９８／０７６９７、同ＷＯ９８／０３５１６、同ＷＯ９８／３４９１８、同ＷＯ９８／３４９１５、同ＷＯ９８／３３７６８、同ＷＯ９８／３０５６６、同ＷＯ９０／０５７１９、同ＷＯ９９／５２９１０、同ＷＯ９９／５２８８９、同ＷＯ９９／２９６６７および同ＷＯ９９／０７６７５、欧州特許出願公開第８１８，４４２号、同第７８０，３８６号、同第１，００４，５７８号、同第６０６，０４６号および同第９３１，７８８号、英国特許出願公開第９９１２９６１号、ならびに、米国特許第５，８６３，９４９号および同第５，８６１，５１０号に記載されている。好ましいＭＭＰ−２阻害剤およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性をほとんど有しないか、または、全く有しない阻害剤である。より好ましいものは、それ以外のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１３）と比較してＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を選択的に阻害する阻害剤である。

同様に、より好ましい方法が、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびオキサリプラチンの組合せの治療的に有効量が使用され、かつ、同時または連続での患者への投与のために意図されることを特徴とし、加えて、１又は複数の腫瘍細胞プロアポトーシス剤または腫瘍細胞アポトーシス刺激剤が使用される、腫瘍または腫瘍転移物を処置するための医薬品を製造するための方法である。

同様に、より好ましい方法が、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびオキサリプラチンの組合せの治療的に有効量が使用され、かつ、同時または連続での患者への投与のために意図されることを特徴とし、加えて、１又は複数のシグナル伝達阻害剤が使用される、腫瘍または腫瘍転移物を処置するための医薬品を製造するための方法である。

シグナル伝達阻害剤には、下記のものが含まれる。例えば、ｅｒｂＢ２受容体阻害剤、例えば、有機分子、または、ｅｒｂＢ２受容体に結合する抗体、例えば、トラスツズマブ（例えば、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））など；他のプロテインチロシンキナーゼの阻害剤、例えば、イミチニブ（例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；ｒａｓ阻害剤；ｒａｆ阻害剤；ＭＥＫ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；サイクリン依存性キナーゼの阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤；およびＰＤＫ−１阻害剤（そのような阻害剤のいくつかの例、および、ガンを処置するための臨床試験でのそれらの使用の記載については、Ｄａｎｃｅｙ．Ｊ．およびＳａｕｓｖｉｌｌｅ，Ｅ．Ａ．（２００３）、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２：９２〜３１３を参照のこと）。

ｅｒｂＢ２受容体阻害剤には、下記のものが含まれる。例えば、ｅｒｂＢ２受容体阻害剤、例えば、ＧＷ−２８２９７４（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ｐｌｃ）など、モノクローナル抗体、例えば、ＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．、Ｔｈｅ Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ、Ｔｅｘ．、米国）など、および、ｅｒｂＢ２阻害剤、例えば、国際特許出願公開ＷＯ９８／０２４３４、同ＷＯ９９／３５１４６、同ＷＯ９９／３５１３２、同ＷＯ９８／０２４３７、同ＷＯ９７／１３７６０および同ＷＯ９５／１９９７０、ならびに、米国特許第５，５８７，４５８号、同第５，８７７，３０５号、同第６，４６５，４４９号および同第６，５４１，４８１号に記載されているｅｒｂＢ２阻害剤など。

同様に、より好ましい方法が、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびオキサリプラチンの組合せの治療的に有効量が使用され、かつ、同時または連続での患者への投与のために意図されることを特徴とし、加えて、抗ＨＥＲ２抗体またはその免疫療法上活性なフラグメントが使用される、腫瘍または腫瘍転移物を処置するための医薬品を製造するための方法である。

同様に、より好ましい方法が、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびオキサリプラチンの組合せの治療的に有効量が使用され、かつ、同時または連続での患者への投与のために意図されることを特徴とし、加えて、１又は複数のさらなる抗増殖剤が使用される、腫瘍または腫瘍転移物を処置するための医薬品を製造するための方法である。

さらなる抗増殖剤には、下記のものが含まれる。例えば、酵素ファルネシルプロテイントランスフェラーゼの阻害剤、および、受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦＲの阻害剤、これらには、米国特許第６，０８０，７６９号、同第６，１９４，４３８号、同第６，２５８，８２４号、同第６，５８６，４４７号、同第６，０７１，９３５号、同第６，４９５，５６４号、同第６，１５０，３７７号、同第６，５９６，７３５号および同第６，４７９，５１３号、ならびに、国際特許出願公開ＷＯ０１／４０２１７に開示および特許請求される化合物が含まれる。

同様に、より好ましい方法が、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびオキサリプラチンの組合せの治療的に有効量が使用され、かつ、同時または連続での患者への投与のために意図されることを特徴とし、加えて、ＣＯＸＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤が使用される、腫瘍または腫瘍転移物を処置するための医薬品を製造するための方法である。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例には、アレコキシブ（例えば、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、バルデコキシブおよびロフェコキシブが含まれる。

同様に、より好ましい方法が、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびオキサリプラチンの組合せの治療的に有効量が使用され、かつ、同時または連続での患者への投与のために意図されることを特徴とし、加えて、放射性医薬品が使用される、腫瘍または腫瘍転移物を処置するための医薬品を製造するための方法である。放射性医薬品を加えることの代わりに、または、さらには、放射線による処置を行うことができる。

放射線源は、処置されている患者に対して外部または内部のいずれかが可能である。線源が患者に対して外部であるとき、治療は外部ビーム放射線治療（ＥＢＲＴ）として知られている。放射線源が患者に対して内部であるとき、処置は近接照射療法（ＢＴ）と呼ばれる。本発明の関連で使用される放射性原子は、ラジウム、セシウム−１３７、イリジウム−１９２、アメリシウム−２４１、金−１９８、コバルト−５７、銅−６７、テクネチウム−９９、ヨウ素−１２３、ヨウ素−１３１およびインジウム−１１１（これらに限定されない）を含む群から選択することができる。本発明によるＥＧＦＲキナーゼ阻害剤が抗体である場合、抗体をそのような放射性同位体で標識することもまた可能である。

放射線治療は、切除不可能または手術不可能な腫瘍および腫瘍転移物を抑制するための標準的な処置である。改善された結果が、放射線治療を化学療法と組み合わせたときに認められている。放射線治療は、標的領域に送達された高線量の放射線が腫瘍および正常な組織の両方において増殖性細胞の死を生じさせるという原理に基づいている。放射線投与様式は、放射線吸収線量（Ｇｙ）、回数および分割化に関して一般に規定され、腫瘍学者によって慎重に規定されなければならない。患者が受ける放射線の量は様々な検討事項に依存し、しかし、２つの最も重要な事項が、身体の他の重要な構造体または器官に対する腫瘍の存在位置、および、腫瘍が広がっている程度である。放射線治療を受ける患者について典型的な処置経過は１週間〜６週間の期間にわたる処置スケジュールであり、この場合、１０Ｇｙ〜８０Ｇｙの総線量が、約１．８Ｇｙ〜２．０Ｇｙの１回の１日量で１週間に５日間、患者に投与される。本発明の好ましい実施形態において、ヒト患者の腫瘍が、本発明の組合せ処置と、放射線とにより処置されるとき、相乗作用が存在する。すなわち、さらなる化学療法剤または抗ガン剤を任意に用いて、放射線と組み合わせられたとき、本発明の組合せを含む薬剤による腫瘍成長の阻害が強化される。補助的な放射線治療のパラメーターが、例えば、国際特許出願公開ＷＯ９９／６００２３に含まれる。

同様に、より好ましい方法が、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびオキサリプラチンの組合せの治療的に有効量が使用され、かつ、同時または連続での患者への投与のために意図されることを特徴とし、加えて、抗腫瘍免疫応答を強化することができる１又は複数の薬剤が使用される、腫瘍または腫瘍転移物を処置するための医薬品を製造するための方法である。

抗腫瘍免疫応答を強化することができる薬剤には、下記のものが含まれる。例えば、ＣＴＬＡ４（細胞毒性リンパ球抗原４）抗体（例えば、ＭＤＸ−ＣＴＬＡ４）、および、ＣＴＬＡ４を阻止することができる他の薬剤。本発明において使用することができる具体的なＣＴＬＡ４抗体には、米国特許第６，６８２，７３６号に記載されているＣＴＬＡ４抗体が含まれる。

同様に、より好ましい方法が、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびオキサリプラチンの組合せの治療的に有効量が使用され、かつ、相加的または超相加的または相乗的な抗腫瘍効果をもたらすために効果的であり、また、腫瘍の成長を阻害することにおいて効果的である量での、同時または連続での患者への投与のために意図されることを特徴とする、腫瘍または腫瘍転移物の処置によって引き起こされる副作用を軽減するための医薬品を製造するための方法である。

本発明はさらに、ガンを処置するための方法であって、そのような処置を必要とする対象に、（ｉ）第一有効量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤またはその医薬として許容される塩と、（ｉｉ）第二有効量のオキサリプラチンとを投与することを含む方法を提供する。

本発明はまた、ガンを処置するための方法であって、そのような処置を必要とする対象に、（ｉ）治療量以下の第１の量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤のエルロチニブまたはその医薬として許容される塩と、（ｉｉ）治療量以下の第２の量のオキサリプラチンとを投与することを含む方法を提供する。

加えて、本発明は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびオキサリプラチンを医薬として許容される担体中に含む医薬組成物を提供する。

本発明はさらに、（ｉ）第一有効量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤またはその医薬として許容される塩と、（ｉｉ）第二有効量のオキサリプラチンとを含む、特にガンにおいて使用される医薬組成物を提供する。そのような組成物は、医薬として許容される担体および／または賦形剤を任意に含む。

本発明はさらに、（ｉ）治療量以下の第１の量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤のエルロチニブまたはその医薬として許容される塩と、（ｉｉ）治療量以下の第２の量のオキサリプラチンとを含む、特にガンにおいて使用される医薬組成物を提供する。そのような組成物は、医薬として許容される担体および／または賦形剤を任意に含む。

本明細書中で使用する用語「患者」は、好ましくは、何らかの目的のためにＥＧＦＲキナーゼ阻害剤による処置を必要とするヒト、より好ましくは、ガン、あるいは、前ガン性の症状または病変を処置ためのそのような処置を必要とするヒトを示す。しかしながら、用語「患者」はまた、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤による処置を必要とする非ヒト動物、好ましくは、哺乳動物（例えば、特に、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジおよび非ヒト霊長類）を言及することがある。

好ましい態様において、患者は癌、又は前癌性の症状若しくは病変の処置が必要とされるヒトである。

ガンは、好ましくは、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の投与によって、部分的または完全のいずれかであっても、処置可能な任意のガンである。そのようなガンは、例えば、肺ガン、非小細胞肺（ＮＳＣＬ）ガン、細気管支肺胞細胞肺ガン、骨ガン、膵臓ガン、皮膚ガン、頭部または頸部のガン、皮膚メラノーマまたは眼内メラノーマ、子宮ガン、卵巣ガン、直腸ガン、肛門領域のガン、胃ガン、胃のガン、結腸ガン、乳ガン、子宮ガン、ファロピウス管のガン腫、子宮内膜のガン腫、子宮頸部のガン腫、膣のガン腫、外陰部のガン腫、ホジキン病、食道のガン、小腸のガン、内分泌系のガン、甲状腺のガン、副甲状腺のガン、副腎のガン、軟組織の肉腫、尿道のガン、陰茎のガン、前立腺ガン、膀胱のガン、腎臓または尿管のガン、腎細胞ガン、腎盂のガン腫、中皮腫、肝細胞ガン、胆管ガン、慢性白血病または急性白血病、リンパ性リンパ腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、多形性神経膠芽細胞腫、星状膠細胞腫、神経線維腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、髄膜腫、扁平上皮ガン、下垂体腺腫、ならびに、上記ガンのいずれかの不応性型、あるいは、上記ガンの１又は複数の組合せであり得る。前ガン性の症状または病変には、例えば、口内白斑症、紫外線角化症（日光角化症）、結腸または直腸の前ガン性ポリープ、胃上皮異形成、腺腫様異形成、遺伝性非ポリープ性ガン症候群（ＨＮＰＣＣ）、バレット食道、膀胱異形成、および、子宮頸部の前ガン性症状が含まれる。好ましくは、ガンは結腸ガンであり、最も好ましくは結腸直腸ガンである。同様に好ましくは、ガンは肺ガンであり、最も好ましくは非小細胞肺ガン（ＮＳＣＬ）である。

本発明の目的のために、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とのオキサリプラチン「の同時投与」、および、オキサリプラチンをＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とともに「同時投与する」（両成分は本明細書中以降、「２つの活性な薬剤」と称する）は、これら２つの活性な薬剤が、併用治療の利益を得るために設計された適切な服用様式の一部として投与される、別個または一緒のいずれかであっても、これら２つの活性な薬剤の任意の投与を示す。従って、これら２つの活性な薬剤は、同じ医薬組成物の一部として、または、別個の医薬組成物として、そのいずれかで投与することができる。オキサリプラチンを、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の投与の前に、または、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の投与と同時に、または、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の投与に続いて、または、その何らかの組合せで投与することができる。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤が、反復した間隔で、例えば、標準的な処置経過の期間中に患者に投与される場合、オキサリプラチンを、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤のそれぞれの投与の前に、または、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤のそれぞれの投与と同時に、または、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤のそれぞれの投与に続いて、または、その何らかの組合せで、または、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤処置に関連した異なる間隔で、あるいは、１回だけの服用で、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤による処置経過の前に、または、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤による処置経過の期間中の任意のときに、または、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤による処置経過に続いて投与することができる。

ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、典型的には、当業界で知られているように、また、例えば、国際特許出願公開ＷＯ０１／３４５７４に開示されるように、患者が処置されているガンの最も有効な処置を（有効性および安全性の両方の観点から）提供する服用様式で患者に投与される。本発明の処置方法を行うことにおいて、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を、処置されているガンのタイプ、使用されているＥＧＦＲキナーゼ阻害剤のタイプ（例えば、小分子、抗体、ＲＮＡｉコンストラクトまたはアンチセンスコンストラクト）、および、例えば、発表された臨床研究の結果に基づくような処方医の医学的判断に依存して、当業界で知られている任意の有効な様式で、例えば、経口経路、局所的経路、静脈内経路、腹腔内経路、筋肉内経路、関節内径路、皮下経路、鼻腔内径路、眼内経路、膣経路、直腸経路または皮内経路などによって投与することができる。

投与されたＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の量およびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤投与の時期は、処置されている患者のタイプ（生物種、性別、年齢、体重など）および症状、処置されている疾患または症状の重篤度、ならびに、投与経路に依存する。例えば、小分子のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、単回服用または分割服用で、あるいは、連続注入によって、１日または１週間あたり０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で患者に投与することができる（例えば、国際特許出願公開ＷＯ０１／３４５７４を参照のこと）。具体的には、エルロチニブＨＣｌを、単回服用または分割服用で、あるいは、連続注入によって、５ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日または１００ｍｇ／週〜１６００ｍｇ／週の範囲の用量で患者に投与することができる。好ましい用量は１５０ｍｇ／日である。抗体型のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、あるいは、アンチセンスコンストラクト、ＲＮＡｉコンストラクトまたはリボザイムコンストラクトを、単回服用または分割服用で、あるいは、連続注入によって、１日または１週間あたり０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で患者に投与することができる。任意に、上記範囲の下限よりも低い投薬量レベルが非常に十分である場合があり、その一方で、他の場合には、さらにより大きい用量が、１日を通した投与のためにいくつかの小さい用量に最初に分割されるとすれば、そのようなより大きい用量が、何らかの有害な副作用を生じさせることなく用いられる場合がある。

ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびオキサリプラチンは、同じ経路または異なる経路によって別個または一緒のいずれかで投与することができ、また、広範囲の様々な異なる剤形で投与することができる。例えば、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、好ましくは、経口投与または非経口投与により投与され、これに対して、オキサリプラチンは、好ましくは、非経口投与により投与される。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤がエルロチニブＨＣｌ（タルセバ（登録商標））である場合、経口投与が好ましい。

ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、錠剤、カプセル、薬用キャンディー、トローチ剤、ハードキャンディー、粉末剤、スプレー剤、クリーム、膏薬、坐薬、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、エリキシル剤およびシロップなどの形態で、様々な医薬として許容される不活性な担体とともに投与することができる。そのような剤形の投与は単回服用または多回服用で行うことができる。担体には、固体の希釈剤または充填剤、無菌の水性媒体、および、様々な非毒性の有機溶媒などが含まれる。経口用の医薬組成物は好適には、甘味剤および／または香料を加えることができる。

ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびオキサリプラチンは、スプレー剤、クリーム、膏薬、坐薬、ゼリー、ゲル、ペースト、ローションおよび軟膏などの形態で、様々な医薬として許容される不活性な担体と一緒に組み合わせることができる。そのような剤形の投与は単回服用または多回服用で行うことができる。担体には、固体の希釈剤または充填剤、無菌の水性媒体、および、様々な非毒性の有機溶媒などが含まれる。

タンパク質性のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を含む製剤は全て、阻害剤の変性および／または分解ならびに生物学的活性の喪失を避けるように選択されなければならない。

ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物を調製する様々な方法が当業界では知られており、例えば、国際特許出願公開ＷＯ０１／３４５７４に記載されている。オキサリプラチンを含む医薬組成物を調製する様々な方法もまた、当業界では周知である。本発明の教示に照らして、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびオキサリプラチンの両方を含む医薬組成物を調製する方法が、上記の引用された刊行物から、また、他の知られている参考文献から、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、第１８版（１９９０））などから明らかである。

ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の経口投与のために、活性な薬剤の一方または両方を含有する錠剤が、様々な崩壊剤（例えば、デンプン（および、好ましくは、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン）、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩）と一緒に、また、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムのような造粒結合剤と一緒に、様々な賦形剤（例えば、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウムおよびグリシンなど）のいずれかとともに組み合わされる。加えて、滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなど）が、多くの場合、錠剤化目的のために非常に有用である。類似するタイプの固体組成物もまた、ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることができ、この関連での好ましい物質にはまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに、高分子量のポリエチレングリコールが含まれる。水性の分散物および／またはエリキシル剤が経口投与のために所望されるときには、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびその様々な同様な組合せのような希釈剤と一緒に、様々な甘味剤または矯味矯臭剤、着色物質または色素と組み合わせることができ、また、そうすることが所望されるならば、同様に、乳化剤および／または懸濁化剤とも組み合わせることができる。

活性な薬剤のいずれかまたは両方の非経口投与のために、ゴマ油またはピーナッツ油のいずれかでの溶液、あるいは、水性プロピレングリコールでの溶液を、活性な薬剤またはその対応する水溶性塩を含む無菌の水溶液と同様に用いることができる。そのような無菌の水溶液は、好ましくは、好適に緩衝化され、また、好ましくは、例えば、十分な生理的食塩水またはグルコースを用いて等張性にされる。これらの特定の水溶液は、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射および腹腔内注射の目的のために特に好適である。油性溶液は、関節内注射、筋肉内注射および皮下注射の目的のために好適である。無菌条件下でのこれらの全ての溶液の調製は、当業者に周知の標準的な製薬技術によって容易に達成される。タンパク質性のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を投与するために選択された非経口用製剤はどれも、阻害剤の変性および生物学的活性の喪失を避けるように選択されなければならない。

加えて、活性な薬剤のいずれかまたは両方を、標準的な薬学実務に従って、例えば、クリーム、ローション、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏および膏薬などによって局所的に投与することが可能である。例えば、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤またはオキサリプラチンのいずれかを約０．１％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）の濃度で含む局所用製剤を調製することができる。

獣医学的目的のために、活性な薬剤は、上記で記載された形態のいずれかを使用して、また、上記で記載された経路のいずれかによって、別個または一緒に動物に投与することができる。好ましい実施形態において、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤が、カプセル、ボーラス剤、錠剤、液体ドレンチ剤の形態で、または、注射によって、または、インプラントとして投与される。代替として、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を動物飼料とともに投与することができ、この目的のために、高濃度の飼料添加物またはプリミックスを通常の動物飼料のための調製することができる。オキサリプラチンは、好ましくは、液体ドレンチ剤の形態で、または、注射によって、または、インプラントとして投与される。そのような製剤は標準的な獣医学実務に従って従来の様式で調製される。

本発明はさらに、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびオキサリプラチンの両方を含む単一の容器を含むキットを提供する。本発明はさらに、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を含む第１の容器と、オキサリプラチンを含む第２の容器とを含むキットを提供する。好ましい実施形態において、キットの容器はさらに、医薬として許容される担体を含むことができる。キットはさらに、別個のさらなる容器に好ましくは貯蔵される無菌の希釈剤を含むことができる。キットはまた、ガンを処置するための方法としての組み合わされた処置の使用を導く印刷された説明書を含む包装添付物をさらに含むことができる。

本明細書中で使用する用語「ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤」は、この分野において現時点で知られているか、または、将来において同定される任意のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を示し、患者に投与されたとき、患者のＥＧＦ受容体の活性化に関連する生物学的活性の阻害、ならびに、そうでない場合には、ＥＧＦＲがその天然のリガンドに結合することから生じる下流側の生物学的作用のいずれかの阻害をもたらす任意の化学的実体を包含する。そのようなＥＧＦＲキナーゼ阻害剤には、ＥＧＦＲの活性化、または、患者のガンを処置することに適切な、ＥＧＦＲの活性化の下流側の生物学的作用のいずれかを阻止することができる任意の薬剤が含まれる。そのような阻害剤は、受容体の細胞内ドメインに直接に結合し、そのキナーゼ活性を阻害することによって作用することができる。あるいは、そのような阻害剤は、ＥＧＦＲ受容体のリガンド結合部位またはその一部分を占拠し、それにより、受容体がその天然のリガンドに接近できなくし、その結果、その正常な生物学的活性を妨げるか、または、低下させることによって作用することができる。あるいは、そのような阻害剤は、ＥＧＦＲポリペプチドの二量体化、または、ＥＧＦＲポリペプチドと他のタンパク質との相互作用を調節することによって作用することができ、あるいは、ＥＧＦＲのユビキチン化および食作用分解を高めることができる。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤には、低分子量の阻害剤、抗体または抗体フラグメント、アンチセンスコンストラクト、阻害的低分子ＲＮＡ（すなわち、ｄｓＲＮＡによるＲＮＡ干渉；ＲＮＡｉ）、および、リボザイムが含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、ヒトＥＧＦＲに特異的に結合する小さい有機分子または抗体である。

ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤には、例えば、キナゾリン系ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ピリドピリミジン系ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ピリミドピリミジン系ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ピロロピリミジン系ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ピラゾロピリミジン系ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、フェニルアミノピリミジン系ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、オキシインドール系ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、インドロカルバゾール系ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、フタラジン系ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、イソフラボン系ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、キナロン系ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびチルホスチン系ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、下記の特許公報に記載されているＥＧＦＲキナーゼ阻害剤など）、ならびに、前記ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の全ての医薬として許容される塩および溶媒和物が含まれる。国際特許出願公開ＷＯ９６／３３９８０、同ＷＯ９６／３０３４７、同ＷＯ９７／３００３４、同ＷＯ９７／３００４４、同ＷＯ９７／３８９９４、同ＷＯ９７／４９６８８、同ＷＯ９８／０２４３４、同ＷＯ９７／３８９８３、同ＷＯ９５／１９７７４、同ＷＯ９５／１９９７０、同ＷＯ９７／１３７７１、同ＷＯ９８／０２４３７、同ＷＯ９８／０２４３８、同ＷＯ９７／３２８８１、同ＷＯ９８／３３７９８、同ＷＯ９７／３２８８０、同ＷＯ９７／３２８８、同ＷＯ９７／０２２６６、同ＷＯ９７／２７１９９、同ＷＯ９８／０７７２６、同ＷＯ９７／３４８９５、同ＷＯ９６／３１５１０、同ＷＯ９８／１４４４９、同ＷＯ９８／１４４５０、同ＷＯ９８／１４４５１、同ＷＯ９５／０９８４７、同ＷＯ９７／１９０６５、同ＷＯ９８／１７６６２、同ＷＯ９９／３５１４６、同ＷＯ９９／３５１３２、同ＷＯ９９／０７７０１および同ＷＯ９２／２０６４２；欧州特許出願公開ＥＰ５２０７２２、同ＥＰ５６６２２６、同ＥＰ７８７７７２、同ＥＰ８３７０６３および同ＥＰ６８２０２７；米国特許第５，７４７，４９８号、同第５，７８９，４２７号、同第５，６５０，４１５号および同第５，６５６，６４３；およびドイツ国特許出願公開ＤＥ１９６２９６５２。低分子量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤のさらなる非限定的な例には、Ｔｒａｘｌｅｒ，Ｐ．、１９９８、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、８（１２）：１５９９〜１６２５に記載されているＥＧＦＲキナーゼ阻害剤のいずれかが含まれる。

本発明に従って使用することができる低分子量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の具体的な好ましい例には、［６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリン−４−イル］−（３−エチニルフェニル）アミン（これはまた、ＯＳＩ−７７４、エルロチニブまたはタルセバ（登録商標）（エルロチニブＨＣｌ）として知られている；ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）（米国特許第５，７４７，４９８号；国際特許出願公開ＷＯ０１／３４５７４、および、Ｍｏｙｅｒ，Ｊ．Ｄ．ら（１９９７）、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、５７：４８３８〜４８４８）；ＣＩ−１０３３（これは以前にはＰＤ１８３８０５として知られていた；Ｐｆｉｚｅｒ）（Ｓｈｅｒｗｏｏｄら、１９９９、Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、４０：７２３）；ＰＤ−１５８７８０（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＧ−１４７８（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；ＣＧＰ−５９３２６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）；ＧＷ−２０１６（これはまた、ＧＷ−５７２０１６またはラパチニブジトシラートとして知られている；ＧＳＫ）；およびゲフィニチブ（これはまた、ＺＤ１８３９またはイレッサ（登録商標）として知られている；Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）（Ｗｏｏｄｂｕｒｎら、１９９７、Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、３８：６３３）が含まれる。本発明に従って使用することができる特に好ましい低分子量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、［６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリン−４−イル］−（３−エチニルフェニル）アミン（すなわち、エルロチニブ）、その塩酸塩（すなわち、エルロチニブＨＣｌ、タルセバ（登録商標））または他の塩形態（例えば、エルロチニブメシラート）である。

抗体型ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤には、その天然のリガンドによるＥＧＦＲの活性化を部分的または完全に阻止することができる任意の抗ＥＧＦＲ抗体または抗体フラグメントが含まれる。抗体型ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の非限定的な例には、Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ，Ｈ．ら、１９９３、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、６７：２４７〜２５３；Ｔｅｒａｍｏｔｏ，Ｔ．ら、１９９６、Ｃａｎｃｅｒ、７７：６３９〜６４５；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら、１９９５、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、１：１３１１〜１３１８；Ｈｕａｎｇ，Ｓ．Ｍ．ら、１９９９、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、１５：５９（８）：１９３５〜４０；および、Ｙａｎｇ，Ｘ．ら、１９９９、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、５９：１２３６〜１２４３に記載されている抗体型ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤が含まれる。従って、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤はモノクローナル抗体のＭａｂ Ｅ７．６．３（Ｙａｎｇ，Ｘ．Ｄ．ら（１９９９）、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、５９：１２３６〜４３）またはＭａｂ Ｃ２２５（ＡＴＣＣアクセション番号ＨＢ−８５０８）、あるいは、その結合特異性を有する抗体または抗体フラグメントが含まれる。好適なモノクローナル抗体ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤には、ＩＭＣ−Ｃ２２５（これはまた、セツキシマブまたはＥｒｂｉｔｕｘ（登録商標）として知られている；Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＡＢＸ−ＥＧＦ（Ａｂｇｅｎｉｘ）、ＥＭＤ７２０００（Ｍｅｒｃｋ ＫｇａＡ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）、ＲＨ３（Ｙｏｒｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ．）およびＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ／Ｍｅｒｃｋ ＫｇａＡ）が含まれるが、これらに限定されない。

さらなる抗体型ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を、適切な抗原またはエピトープを、例えば、特に、ブタ、ウシ、ウマ、ウサギ、ヤギ、ヒツジおよびマウスから選択される宿主動物に投与することによって知られている方法に従って産生することができる。当業界で知られている様々なアジュバントを、抗体産生を高めるために使用することができる。

本発明を実施することにおいて有用な抗体はポリクローナルが可能であるが、モノクローナル抗体が好ましい。ＥＧＦＲに対するモノクローナル抗体を、連続培養細胞系による抗体分子の産生を規定する任意の技術を使用して調製および単離することができる。産生および単離のための技術には、ＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎ（Ｎａｔｕｒｅ、１９７５、２５６：４９５〜４９７）によって最初に記載されたハイブリドーマ技術；ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術（Ｋｏｓｂｏｒら、１９８３、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ、４：７２；Ｃｏｔｅら、１９８３、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８０：２０２６〜２０３０）；およびＥＢＶハイブリドーマ技術（Ｃｏｌｅら、１９８５、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．、７７頁〜９６頁）が含まれるが、これらに限定されない。

あるいは、単鎖抗体の作製について記載される技術（例えば、米国特許第４，９４６，７７８号を参照のこと）を、抗ＥＧＦＲ単鎖抗体を作製するために適合化することができる。本発明を実施することにおいて有用な抗体型ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤にはまた、抗ＥＧＦＲ抗体フラグメント、例えば、限定しないが、インタクトな抗体分子のペプシン消化により生成することができるＦ（ａｂ’）₂フラグメント、及びＦ（ａｂ’）₂フラグメントのジスルフィド架橋を還元することにより生成することができるＦａｂフラグメントが含まれることがある。あるいは、Ｆａｂ発現ライブラリーおよび／またはｓｃＦｖ発現ライブラリーを、ＥＧＦＲに対する所望の特異性を有するフラグメントの迅速な同定を可能にするために構築することができる（例えば、Ｈｕｓｅら、１９８９、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４６：１２７５〜１２８１を参照のこと）。

モノクローナル抗体および抗体フラグメントの作製および単離のための様々な技術が当業界では広く知られており、ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ（１９８８）、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）に、また、Ｊ．Ｗ．Ｇｏｄｉｎｇ（１９８６）、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ）に記載されている。ヒト化された抗ＥＧＦＲ抗体および抗体フラグメントもまた、知られている様々な技術に従って、例えば、Ｖａｕｇｈｎ，Ｔ．Ｊ．ら、１９９８、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．、１６：５３５〜５３９、および、その引用参考文献に従って調製することができ、そのような抗体またはそのフラグメントもまた、本発明を実施することにおいて有用である。

あるいは、本発明において使用されるＥＧＦＲキナーゼ阻害剤はアンチセンスオリゴヌクレオチドコンストラクトに基づくことができる。アンチセンスＲＮＡ分子およびアンチセンスＤＮＡ分子をはじめとするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＥＧＦＲのｍＲＮＡに結合し、従って、タンパク質の翻訳を妨げるか、または、ｍＲＮＡの分解を増大させることによってＥＧＦＲのｍＲＮＡの翻訳を直接的に阻止するように作用し、従って、細胞におけるＥＧＦＲキナーゼタンパク質のレベル、従って、活性を低下させる。例えば、少なくとも約１５個の塩基を有し、かつ、ＥＧＦＲをコードするｍＲＮＡ転写物配列の特異な領域に対して相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを、例えば、従来のホスホジエステル技術によって合成することができ、そのようなアンチセンスオリゴヌクレオチドを、例えば、静脈内注射または静脈内注入によって投与することができる。その配列が知られている遺伝子の遺伝子発現を特異的に阻害するためにアンチセンス技術を使用するための様々な方法が当業界では周知である（例えば、米国特許第６，５６６，１３５号；同第６，５６６，１３１号；同第６，３６５，３５４号；同第６，４１０，３２３号；同第６，１０７，０９１号；同第６，０４６，３２１号；および同第５，９８１，７３２号を参照のこと）。

阻害的低分子ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）もまた、本発明において使用されるＥＧＦＲキナーゼ阻害剤として機能し得る。ＥＧＦＲ遺伝子の発現を、腫瘍、対象または細胞を小さい二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、あるいは、小さい二本鎖ＲＮＡの産生を生じさせるベクターまたはコンストラクトと接触させ、その結果、ＥＧＦＲの発現が特異的に阻害されるようにすることによって低下させることができる（すなわち、ＲＮＡ干渉またはＲＮＡｉ）。適切なｄｓＲＮＡまたはｄｓＲＮＡコードベクターを選択するための様々な方法が、その配列が知られている遺伝子について当業界では周知である（例えば、Ｔｕｓｃｈｉ，Ｔ．ら（１９９９）、Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．、１３（２４）：３１９１〜３１９７；Ｅｌｂａｓｈｉｒ，Ｓ．Ｍ．ら（２００１）、Ｎａｔｕｒｅ、４１１：４９４〜４９８；Ｈａｎｎｏｎ，Ｇ．Ｊ．（２００２）、Ｎａｔｕｒｅ、４１８：２４４〜２５１；ＭｃＭａｎｕｓ，Ｍ．Ｔ．およびＳｈａｒｐ，Ｐ．Ａ．（２００２）、Ｎａｔｕｒｅ、Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、３：７３７〜７４７；Ｂｒｅｍｍｅｌｋａｍｐ，Ｔ．Ｒ．ら（２００２）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９６：５５０〜５５３；米国特許第６，５７３，０９９号および同第６，５０６，５５９号；ならびに、国際特許出願公開ＷＯ０１／３６６４６、同ＷＯ９９／３２６１９および同ＷＯ０１／６８８３６を参照のこと）。

リボザイムもまた、本発明において使用されるＥＧＦＲキナーゼ阻害剤として機能し得る。リボザイムは、ＲＮＡの特異的な切断を触媒することができる酵素的なＲＮＡ分子である。リボザイムの作用機構には、相補的な標的ＲＮＡに対するリボザイム分子の配列特異的なハイブリダイゼーション、それに続くエンドヌクレアーゼ的切断が伴う。従って、ＥＧＦＲのｍＲＮＡ配列のエンドヌクレアーゼ的切断を特異的かつ効率的に触媒する操作されたハンマーヘッド型モチーフのリボザイム分子が本発明の範囲において有用である。可能性のある任意のＲＮＡ標的の内部における特異的なリボザイム切断部位が、ＧＵＡ、ＧＵＵおよびＧＵＣの配列を典型的には含むリボザイム切断部位について標的分子を調べることによって最初に同定される。同定されると、切断部位を含有する標的遺伝子の領域に対応する約１５リボヌクレオチド〜２０リボヌクレオチドの間の短いＲＮＡ配列を、そのオリゴヌクレオチド配列を不適にし得る予測される構造的特徴（例えば、二次構造など）について評価することができる。候補となる標的の好適性はまた、例えば、リボヌクレアーゼ保護アッセイを使用して、相補的なオリゴヌクレオチドとのハイブリダイゼーションに対するその利用性を調べることによって評価することができる。

ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤として有用なアンチセンスオリゴヌクレオチドおよびリボザイムはともに、既知の方法によって調製することができる。これらには、化学合成のための技術、例えば、固相ホスホルアミダイト化学合成などによる技術が含まれる。あるいは、アンチセンスＲＮＡ分子を、ＲＮＡ分子をコードするＤＮＡ配列のインビトロ転写またはインビボ転写によって生じさせることができる。そのようなＤＮＡ配列は、好適なＲＮＡポリメラーゼプロモーター、例えば、Ｔ７ポリメラーゼプロモーターまたはＳＰ６ポリメラーゼプロモーターなどを含む広範囲の様々なベクターに組み込むことができる。本発明のオリゴヌクレオチドに対する様々な改変を、細胞内の安定性および半減期を増大させる手段として導入することができる。可能な改変には、分子の５’末端および／または３’末端へのリボヌクレオチドまたはデオキシリボヌクレオチドの隣接配列の付加、あるいは、オリゴヌクレオチド骨格内における、ホスホジエステル連結ではなく、ホスホロチオアート連結または２’−Ｏ−メチル連結の使用が含まれるが、これらに限定されない。

本発明はまた、医薬として許容される担体との組合せで、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびオキサリプラチンの組合せから構成される医薬組成物を包含する。

好ましくは、組成物は、医薬として許容される担体と、毒性のない治療的に有効量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤化合物およびオキサリプラチンの組合せ（その各成分の医薬として許容される塩を含む）とから構成される。

さらには、この好ましい実施形態において、本発明は、新生物細胞、良性腫瘍もしくは悪性腫瘍、または、転移物の成長阻害がその使用によりもたらされる、疾患を処置するための医薬組成物であって、医薬として許容される担体と、毒性のない治療的に有効量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤化合物およびオキサリプラチンの組合せ（その各成分の医薬として許容される塩を含む）とを含む医薬組成物を包含する。

用語「医薬として許容される塩」は、医薬として許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩を示す。本発明の化合物が酸性であるとき、その対応する塩を、無機塩基および有機塩基を含む医薬として許容される非毒性の塩基から都合良く調製することができる。そのような無機塩基に由来する塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩（第二銅塩および第一銅塩）、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩（第二マンガン塩および第一マンガン塩）、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩などが含まれる。特に好ましい塩が、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。医薬として許容される有機の非毒性の塩基に由来する塩には、第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミン、ならびに、環状アミンおよび置換アミン（例えば、天然に存在する置換アミンおよび合成された置換アミンなど）の塩が含まれる。塩が形成され得る他の医薬として許容される有機の非毒性の塩基には、イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトロメタミンなどが含まれる。

本発明の化合物が塩基性であるとき、その対応する塩を、無機酸および有機酸を含む医薬として許容される非毒性の酸から都合良く調製することができる。そのような酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。特に好ましい酸が、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。

本発明の医薬組成物は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤化合物およびオキサリプラチンの組合せ（その各成分の医薬として許容される塩を含む）を有効成分として含み、かつ、医薬として許容される担体、および、任意に、他の治療的成分または補助成分を含む。他の治療的薬剤には、上記で列挙されたように、そのような細胞毒性剤、化学療法剤もしくは抗ガン剤、または、そのような薬剤の効果を高める薬剤が含まれ得る。組成物には、経口投与、直腸投与、局所的投与および非経口投与（皮下投与、筋肉内投与および静脈内投与を含む）のために好適な組成物が含まれる。だが、任意の所与の場合における最も好適な経路は、特定の宿主、ならびに、有効成分が投与されている症状の性質および重篤度に依存する。医薬組成物は単位剤形で都合良く提供することができ、また、製薬分野で周知の様々な方法のいずれかによって調製することができる。

実際、本発明のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤化合物およびオキサリプラチンの組合せ（その各成分の医薬として許容される塩を含む）によって表される化合物は、従来の薬学的配合技術に従って医薬用担体との十分な混合で有効成分として組み合わせることができる。担体は、投与（例えば、経口または非経口（静脈内を含む））のために所望される調製形態に依存して広範囲の様々な形態を取ることができる。従って、本発明の医薬組成物は、所定量の有効成分をそれぞれが含有する経口投与のために好適な個別的な単位物（例えば、カプセル、カシェ剤または錠剤など）として提供することができる。さらに、組成物は、粉末剤として、顆粒として、溶液として、水性液体における懸濁物として、非水性液体として、水中油型エマルションとして、または、油中水型エマルションとして提供することができる。上記で示された一般的な剤形に加えて、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤化合物およびオキサリプラチンの組合せ（その各成分の医薬として許容される塩を含む）はまた、制御された放出手段および／または送達デバイスによって投与することができる。組合せ組成物は様々な製薬方法のいずれかによって調製することができる。一般に、そのような方法は、有効成分を、１又は複数の必要な成分を構成する担体とともに一緒にする工程を含む。一般には、組成物は、有効成分を液体担体または細かく分割された固体担体または両方と均一かつ十分に混合することによって調製される。製造物は、その後、所望される提供物に都合良く形状化することができる。

従って、本発明の医薬組成物は、医薬として許容される担体と、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤化合物およびオキサリプラチンの組合せ（その各成分の医薬として許容される塩を含む）とを含むことができる。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤化合物およびオキサリプラチンの組合せ（その各成分の医薬として許容される塩を含む）はまた、１又は複数の他の治療活性な化合物との組合せで医薬組成物に含めることができる。他の治療活性な化合物には、上記で列挙されたように、そのような細胞毒性剤、化学療法剤もしくは抗ガン剤、または、そのような薬剤の効果を高める薬剤が含まれ得る。

従って、本発明の１つの実施形態において、医薬組成物は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤化合物およびオキサリプラチンを抗ガン剤との組合せで含むことができ、この場合、前記抗ガン剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、微小管阻害剤、ポドフィロトキシン、抗生物質、ニトロソウレア剤、ホルモン治療剤、キナーゼ阻害剤、腫瘍細胞アポトーシスの活性化剤、および、抗血管形成剤からなる群から選択される薬剤である。

用いられる医薬用担体は、例えば、固体、液体または気体が可能である。固体担体の例には、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が含まれる。液体担体の例には、糖シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油および水が含まれる。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素が含まれる。

経口用剤形のための組成物を調製することにおいて、任意の好都合な医薬用媒体を用いることができる。例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、矯味矯臭剤、保存剤および着色剤などを、経口用の液体調製物（例えば、懸濁物、エリキシル剤および溶液など）を形成するために使用することができ、一方で、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤および崩壊剤などの担体を、経口用の固体調製物（例えば、粉末剤、カプセルおよび錠剤など）を形成させるために使用することができる。それらの容易な投与のために、錠剤およびカプセルが、好ましい経口用の投薬単位物であり、それにより、固体の医薬用担体が用いられる。任意に、錠剤は標準的な水性技術または非水性技術によって被覆することができる。

本発明の組成物を含有する錠剤は、任意に１又は複数の補助的成分または補助成分を用いて、圧縮または成型によって調製することができる。圧縮された錠剤を、任意に、結合剤、滑剤、不活性な希釈剤、表面活性剤または分散化剤と混合された、自由流動性の形態（例えば、粉末または顆粒）での有効成分を好適な装置で圧縮することによって調製することができる。成型された錠剤を、不活性な液体希釈剤により湿らされた粉末化されている化合物の混合物を好適な装置で成型することによって作製することができる。それぞれの錠剤は好ましくは約０．０５ｍｇ〜約５ｇの有効成分を含有し、それぞれのカシェ剤またはカプセルは好ましくは約０．０５ｍｇ〜約５ｇの有効成分を含有する。

例えば、ヒトへの経口投与のために意図される製剤は、約０．５ｍｇ〜約５ｇの活性な薬剤を、組成物全体の約５パーセント〜約９５パーセントで変化し得る適切かつ好都合な量の担体物質と配合されて含有することができる。単位剤形は一般に、約１ｍｇ〜約２ｇの間の有効成分（典型的には、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇ）を含有する。

非経口投与のために好適な本発明の医薬組成物は、活性な化合物の水における溶液または懸濁物として調製することができる。好適な界面活性剤を含めることができる（例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなど）。分散物もまた、グリセロール、液状ポリエチレングリコール、および、オイルにおけるその混合物において調製することができる。さらに、保存剤を、微生物の有害な成長を防止するために含めることができる。

注射使用のために好適な本発明の医薬組成物には、無菌の水溶液または水性分散物が含まれる。さらに、組成物は、そのような無菌の注射可能な溶液または分散物を即座に調製するための無菌粉末の形態にすることができる。全ての場合において、最終的な注射可能な形態は無菌でなければならず、かつ、容易なシリンジ注入性のために効果的に流動性でなければならない。医薬組成物は製造および貯蔵の条件の下で安定でなければならず、従って、好ましくは、微生物（例えば、細菌および菌類など）の混入作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール）、植物油およびそれらの好適な混合物を含有する溶媒または分散媒体であり得る。

本発明の医薬組成物は局所的使用のために好適な形態（例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローションまたは散布用粉末など）にすることができる。さらに、組成物は、経皮デバイスでの使用のために好適な形態にすることができる。これらの製剤は、本発明のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤化合物およびオキサリプラチンの組合せ（その各成分の医薬として許容される塩を含む）を利用して、従来の加工方法によって調製することができる。一例として、クリームまたは軟膏が、親水性物質および水を約５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の化合物と一緒に混合して、所望する粘稠度を有するクリームまたは軟膏を作製することによって調製される。

本発明の医薬組成物は直腸投与のために好適な形態にすることができ、この場合、担体は固体である。混合物が単位用量の坐薬を形成することが好ましい。好適な担体には、当業界で一般に使用されているカカオ脂および他の物質が含まれる。坐薬は、最初に組成物を軟化または融解させた担体と混合し、その後、鋳型において冷却および形状化することによって都合良く形成させることができる。

上記の担体成分に加えて、上記で記載された医薬製剤は、適する場合には、１又は複数のさらなる担体成分（例えば、希釈剤、緩衝剤、矯味矯臭剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、滑剤および保存剤（酸化防止剤を含む）など）を含むことができる。さらに、他の補助剤を、製剤を意図された被投与者の血液と等張性にするために含ませることができる。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤化合物およびオキサリプラチンの組合せ（その各成分の医薬として許容される塩を含む）を含有する組成物はまた、粉末または液体の高濃度形態で調製することができる。

本発明の組合せの化合物についての投薬量レベルはおおまかには、本明細書に記載の通りであるか、または、これらの化合物について当業界で記載される通りである。しかしながら、任意の特定の患者についての具体的な用量レベルは、年齢、体重、全身的な健康状態、性別、食事、投与回数、投与経路、排出速度、薬物の組合せ、および、治療を受けている特定の疾患の重篤度を含む様々な要因に依存することが理解される。

本発明は下記の実験の詳細からより良く理解される。しかしながら、当業者であれば、議論されている具体的な方法および結果は、下記の請求項においてより詳しく記載されている本発明を単に例示しているに過ぎず、また、それらに限定された様式で決して考慮されるべきでないことを容易に理解するであろう。

実験の詳細：

要約および結論

エルロチニブ（タルセバ（登録商標）、ＯＳＩ−７７４）は、強力、かつ、経口投与による生物学的利用能を有する、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１、ｅｒｂＢ１）チロシンキナーゼ（ＴＫ）の小分子阻害剤である。エルロチニブはＥＧＦＲチロシンキナーゼドメインのリン酸化を阻害し、それにより、受容体から下流側の重要なシグナル伝達分子を遮断する。エルロチニブはＮＳＣＬＣにおける第ＩＩＩ相臨床試験において試験中であり、また、他のタイプの固形腫瘍においても試験中である。オキサリプラチンは、進行結腸直腸癌を有する患者の管理において使用される。我々の研究では、エルロチニブの抗腫瘍活性は、無胸腺マウスにおける２つのヒト結腸直腸腫瘍異種移植モデル（Ｌｏｖｏ及びＨＣＴ１１６）において評価した。両細胞型はＥＧＦＲを発現し、そして、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏにおいて同様の倍増時間を有している。エルロチニブは、単剤療法として又はオキサリプラチンと組み合わせて、樹立したＬｏＶｏ又はＨＣＴ１１６腫瘍を有するマウスに投与した。薬物は、それらの最大治療量又は最適以下の用量で組み合わせた。

ＬｏＶｏモデルにおいて、エルロチニブを１００ｍｇ／ｋｇで用いたマウスの処置は、顕著な腫瘍成長阻害（ＴＧＩ＞１００％、ｐ＜０．００１）をもたらし、１０匹中６匹のマウスが部分的退行（ＰＲ）を示した。２５ｍｇ／ｋｇでは、エルロチニブ処置は著しい腫瘍成長阻害を引き起こした（ＴＧＩ＝７９％、ｐ＜０．００１）。１０ｍｇ／ｋｇ又は５ｍｇ／ｋｇで投与したオキサリプラチンは、ＬｏＶｏモデルにおいてわずかな抗腫瘍活性を示した（ＴＧＩ＝３９％、ｐ＝０．０５６；ＴＧＩ＝３３％、ｐ＝０．０６）。エルロチニブとオキサリプラチンの、それぞれ最大治療量での組み合わせは、処置したマウスの大多数において抗腫瘍活性の増大を示した（ＴＧＩ＞１００％、ｐ＜０．００１）。この活性の増大は、単剤の活性と比較して優れていた。エルロチニブ／オキサリプラチンの最適以下の用量での同時投与は、単剤療法活性と比較して、抗腫瘍活性の増大をもたらした（ＴＧＩ＝７５％）。

１０ｍｇ／ｋｇ又は５ｍｇ／ｋｇで投与したオキサリプラチンは、ＨＣＴ１１６モデルにおいてわずかな抗腫瘍活性を示した（それぞれＴＧＩ＝２６％、ｐ＝０．３０７；ＴＧＩ＝２１％、ｐ＝０．２３７；データは示さない）。このことは、ＬｏＶｏモデルにおける我々の知見に類似しており、そしてこの文献が導いた用量及び投与計画が最適であるかという疑問を抱かせた。それぞれ最大治療量又は最適以下の用量でのエルロチニブとオキサリプラチンの組み合わせは、処置したマウスにおけるＨＣＴ１１６腫瘍モデルに対する抗腫瘍活性を全く増強させなかった（データは示さない）。従って、オキサリプラチンとタルセバ（登録商標）との組み合わせについてのデータは、所定の結腸直腸癌腫瘍株又は腫瘍の分子生物学的差異に基づき変動することがある。

まとめると、これらのデータは、エルロチニブが、最適以下の用量では特に、ヒト結腸直腸腫瘍異種移植片モデルにおいて、毒性の増大を伴うことなく、オキサリプラチンの抗腫瘍活性を増強し得るという結論を裏付けている。これらのデータはヒト結腸直腸ガンにおけるエルロチニブの評価を裏付けている。

略号の用語集
Ｂｗｌ 体重減少
ＣＭＣ カルボキシメチルセルロース
ＥＧＦＲ 上皮増殖因子受容体
ＥＧＦＲｉ 上皮増殖因子受容体阻害剤
ｉｐ 腹腔内
ｉｖ 静脈内
ＭＴＤ 最大耐用量
ＮＳＣＬＣ 非小細胞肺ガン
ｑ３ｄ ３日毎での服用
ｑ４ｄ ４日毎での服用
ｑ６ｄ ６日毎での服用
ｑ７ｄ ７日毎での服用
ｑｄ １日１回（服用）
ｐｏ 経口
ＰＢＳ リン酸塩緩衝化生理的食塩水
ＳＥＭ 平均の標準誤差
ＴＧＩ 腫瘍成長阻害

材料および方法
本研究の目標は、雌性の無胸腺ｎｕ／ｎｕマウスにおいて成長させたＬｏＶｏまたはＨＣＴ１１６の結腸直腸ヒト異種移植片腫瘍に対する、オキサリプラチンとの組合せでの小分子の上皮増殖因子受容体阻害剤（ＥＧＦＲｉ）タルセバ（登録商標）の抗腫瘍有効性を評価することである。オキサリプラチンは、疾患の段階に依存して、単独で、また、他の化学療法剤および／または放射線との組合せで結腸直腸ガンの処置において現在臨床的に使用されている薬剤である。本研究では、これらの薬物をそれらのそれぞれの最大耐用量（ＭＴＤ）で組み合わせ、また、同様に、最適以下の用量でも一緒に組み合わせた。組合せ群に含められる全ての用量はまた、単剤療法群として研究に含めた。その意図は、増大した毒性を伴うことなく最大有効性／退行を達成をすることであった。

動物
雌性のヌードマウス（１０匹／群）をＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）から４週齢〜６週齢で得て、約１０週齢〜１２週齢になり、体重が約２３グラム〜２５グラムになったときに使用した。全ての動物の健康状態を、実験動物の全体的な観察によって毎日、また、共用の棚ラックで飼育されている歩哨動物の血液サンプルの分析によって明らかにした。全ての動物は、実験操作前の１週間、順応させ、輸送に関連した何らかのストレスから回復させた。オートクレーブ処理した水および放射線照射した食物（５０５８−ｍｓ Ｐｉｃｏ規定食（マウス）、Ｐｕｒｉｎａ、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、ＩＮ）が自由に与えられ、動物は１２時間の明暗サイクルで飼育された。ケージ、床敷きおよび給水ビンは使用前にオートクレーブ処理され、毎週交換した。マウスを、Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ ＢｅｔａＣｈｉｐ床敷き（Ｎｏｒｔｈｅａｓｔｅｒｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｗａｒｒｅｎｓｂｕｒｇ、ＮＹ）とともにポリカーボネート製ケージ（１７．５インチ×９インチ×６インチ）あたり１０匹〜１２匹で飼育した。全てのインビボ実験は、Ｒｏｃｈｅ動物管理使用委員会（ＲＡＣＵＣ）によって承認されたプロトコルに従って行われた。Ｒｏｃｈｅ動物管理施設は、ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ（ＡＡＡＬＡＣ）によって完全に認定されている。

腫瘍
ＬｏＶｏ細胞をＦ−１２Ｋ＋２０％ＦＢＳ（熱不活化されず）において成長させ、集めた。ＰＢＳ（リン酸塩緩衝化生理的食塩水）での５×１０⁶細胞／０．２ｍｌ／マウスを有効性研究５２５のために２００２年０７月１２日に右脇腹の皮下に移植した。

試験剤
研究５２５または研究５３１のためのタルセバ（登録商標）を、注射用滅菌水におけるナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）−７Ｌ２（３ｍｇ／ｍｌ）およびＴｗｅｅｎ８０（１ｍｇ／ｍｌ）での懸濁物（１２．５ｍｇ／ｍｌまたは３．１２５ｍｇ／ｍｌ）として配合した。配合された化合物を全３週間の研究のための１つのバッチ物で作製した。

オキサリプラチンは臨床型で準備した。これは、ラベルの指示に従い、５％デキストロースと一緒に包装済みのバイアル中で調製し、５ｍｇ／ｍｌの活性化合物を含む溶液にした。各用量グループにつき、全研究期間の間そのグループに必要とされた薬物に相当するストックバイアル溶液のアリコートを採って、生理食塩水で更に希釈してそれぞれ個々の動物につき０．２ｍｌの投与容量をもたらす溶液を準備した。

ランダム化
研究５４０のために、動物を、全ての群が１００ｍｍ³〜１５０ｍｍ³の類似する開始時の平均腫瘍容積を有するように腫瘍移植後１７日目に腫瘍容積に従ってランダム化した。

研究設計
それぞれの研究の設計を表１に示す。

表１：タルセバ（登録商標）およびオキサリプラチンを用いてのＬｏＶｏ有効性５４０研究のための用量群

処置
有効性研究５４０のために、処置を０２年９月５日（腫瘍移植後１８日目）に開始した。タルセバ（登録商標）を、１ｃｃのシリンジおよび１８ゲージの胃管栄養法用ニードルを使用して投与した（０．２ｍｌ／動物）。オキサリプラチンを、１ｃｃのシリンジおよび２６ゲージのニードルを使用してｉｐ投与した（０．２ｍｌ／動物）。全ての群を３週間にわたってｑ４ｄで処置した（合計で６回の注入）。処置を０２年９月２３日（腫瘍移植後３９日目）に終了した。非常に多数の研究薬物暴露分析を本研究に対して行った。

病理学／検死
完全な検死を、全ての残っている群からの処置あたり５匹のマウスに対して行った。全血もまた、血液学および臨床化学のために採取した。腫瘍を摘出し、亜鉛ホルマリンにおいて固定処理し、続いてパラフィンに包埋した。免疫組織化学を、ＴＵＮＥＬによるアポトーシスおよびＫｉ６７による増殖指数を評価するために、これらの切片に対して行うことができる。壊死もまた、Ｈ＆Ｅ染色切片で評価することができる。

モニタリング
腫瘍の大きさおよびマウスの体重をＬｏＶｏについて１週間に２回〜３回測定した。全ての動物は、経過が、実験期間中を通して個々に監視された。

計算及び統計学的分析
体重減少を、下記の式を使用して平均群体重におけるパーセント変化としてグラフにより表した：

（（Ｗ−Ｗ０）／Ｗ０）×１００

式中、「Ｗ」は特定の日における処置群の平均体重を表し、「Ｗ０」は処置開始時における同じ処置群の平均体重を表す。最大体重減少もまた、上記の式を使用して表され、特定の群について実験全期間の期間中の任意の時点で観測された最大パーセント体重減少として示された。

有効性データを平均腫瘍容積＋平均の標準誤差（ＳＥＭ）としてグラフにより表した。処置群の腫瘍容積を、下記の式を使用してコントロール群の腫瘍容積の百分率（％Ｔ／Ｃ）として表した：

１００×（（Ｔ−Ｔ０）／（Ｃ−Ｃ０））

式中、Ｔは実験期間中の特定の日における処置群の平均腫瘍容積を表し、Ｔ０は処置の初日における同じ処置群の平均腫瘍容積を表した；Ｃは実験期間中の特定の日におけるコントロール群の平均腫瘍容積を表し、Ｃ０は処置の初日における同じ処置群の平均腫瘍容積を表した。

腫瘍容積（立方ミリメートル単位で）を、下記の楕円式を使用して計算した：

（Ｄ×（ｄ２））／２

式中、「Ｄ」は腫瘍の長直径を表し、「ｄ」は短直径を表す。

任意に、腫瘍退行および／または腫瘍容積のパーセント変化を、下記の式を使用して計算した：

（（Ｔ−Ｔ０）／Ｔ０）×１００

式中、「Ｔ」は特定の日における処置群の平均腫瘍容積を表し、「Ｔ０」は処置の初日における同じ処置群の平均腫瘍容積を表す。

統計学的分析を順位和検定および一元配置Ａｎｏｖａおよび事後ボンフェローニｔ検定によって求めた（ＳｉｇｍａＳｔａｔ、バージョン２．０、Ｊａｎｄｅｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）。群間の差は、確率値（ｐ）が０．０５未満であったとき、有意であると見なした。

結果および考察

結果

毒性

予定外の死亡

タルセバ（登録商標）およびオキサリプラチン−実験５４０。

腫瘍移植後２８日目に、タルセバ（登録商標）の１００ｍｇ／ｋｇとオキサリプラチンに由来するマウス＃４及び＃７はともに約２０％体重が減少していた（図１及び４）。検死では、明白な知見が認められなかった。

体重の変化及び臨床的な変化

タルセバ（登録商標）及びオキサリプラチン 実験５４０

タルセバ（登録商標）１００ｍｇ／ｋｇ、オキサリプラチン１０ｍｇ／ｋｇの組み合わせ（第６グループ）における毒性は、研究の最初の段階で、−１５％の平均減量及び処置から５〜７日後の皮膚の深刻な発赤により、明白であった（腫瘍移植から２２〜３０日後）（図１及び４）。腫瘍移植から２５日後までに、このグループは平均１５％体重が減少した。二匹の動物が腫瘍移植から２６日後に死んだ。動物は、その後、残りの研究のために用量調節された。

１００ｍｇ／ｋｇのタルセバ（登録商標）（第２グループ）で処置したマウスは、複数の過去の研究で見られたように、皮膚の古典的な発赤を示した。毒性のその他の徴候は、体重変化の観察及び個々の動物の巨視的観察によって評価した限りでは全く他の用量グループで認められなかった（図１及び図４）。

有効性

タルセバ（登録商標）およびオキサリプラチン 実験５４０（図２および図５）。

研究終了時（腫瘍移植後３９日目、処置の１９日目）に、ＬｏＶｏ結腸直腸異種移植片に対する著しい腫瘍有効性が、１００ｍｇ／ｋｇ（ｑｄ）でのタルセバ（登録商標）単剤療法では認められ（＞１００％、Ｔ／Ｃ＝約２％、Ｐ＝＜０．００１）、６０％の腫瘍の部分的退行を伴っていた。２５ｍｇ／ｋｇ（ｑｄ）での最適でない単剤低用量も５３％（％Ｔ／Ｃ＝４７％）の腫瘍成長阻害を示した。

オキサリプラチンを本研究では２つの単剤療法用量で調べた。有意な腫瘍増殖阻害は、１０ｍｇ／ｋｇ ｑ７ｄ ｉｐのオキサリプラチンでは見られなかった（３９％、％Ｔ／Ｃ＝６１％、Ｐ＝０．０５６）。最適用量以下の５ｍｇ／ｋｇ ｑ７ｄ ｉｐでは、わずかに３３％の腫瘍増殖阻害が見られた（％Ｔ／Ｃ＝６７％）。

オキサリプラチンおよびタルセバ（登録商標）の組合せを、アンタゴニスト的または相加的または相乗的な活性が優勢であるかどうかを確かめるために、ＬｏＶｏ結腸直腸異種移植片において評価した。オキサリプラチンおよびタルセバ（登録商標）を６０ｍｇ／ｋｇ（ｑ４ｄ ｉｖ）および１００ｍｇ／ｋｇ（ｑｄ ｐｏ）の高用量でそれぞれ組み合わせた。毒性が、１匹のマウスの死亡により研究開始後の５日目の早期に現れたが、用量調節により、この群における大部分のマウスが生存した。著しい腫瘍成長阻害がこの組合せ群において認められ（＞１００％、％Ｔ／Ｃ＝約１６％、Ｐ＝＜０．００１）、８０％の腫瘍が部分的に退行し、完全な退行は見られなかった。オキサリプラチンとタルセバ（登録商標）は、５ｍｇ／ｋｇを７日毎に腹腔投与（ｑ７ｄ ｉｐ）するのと、２５ｍｇ／ｋｇを１日１回経口投与（ｑｄ ｐｏ）するという最適以下の用量で組み合わせた。この組み合わせでは、全てのマウスが良好な耐容性を示し、中程度の減量をもたらしたが後に回復した。ビヒクルコントロールよりも優れた有意な腫瘍増殖阻害が見られた（７５％、％Ｔ／Ｃ＝２５％、Ｐ＝＜０．００１）この腫瘍増殖阻害は相乗作用として分類することができ、これは最適用量以下のオキサリプラチン（Ｐ＜０．０１）及び最適用量以下のタルセバ（登録商標）（Ｐ＜０．０１）よりも有意に優れている。処置したマウス由来の代表的な腫瘍を図３に示す。

考察
近年、ＥＧＦＲは、抗ガン治療剤のための重要な標的として現れている。タルセバ（登録商標）は、ガン細胞の増殖および生存に関係するシグナル伝達経路を遮断する経口投与活性かつ選択的な上皮増殖因子受容体阻害剤であり、第ＩＩＩ相臨床試験中である。本研究において、本発明者らは、ＬｏＶｏヒト結腸直腸異種移植片モデルを使用することによって、タルセバ（登録商標）と、古典的な化学療法薬物との組合せ使用を評価した。Ｌｏｖｏ腫瘍モデルは、ＥＧＦＲを発現する結腸直腸ガンを表し、従って、上皮増殖因子受容体阻害剤に応答すると考えられる（Ｍａｇｎｅ Ｎら（２００２）、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、８６（９）：１５１８〜１５２３）。

ヒト結腸直腸ガンは最も一般的なヒトガン腫の１つである。外科的切除が唯一の治療的処置である。大部分の患者は、転移による拡大を伴う進行した疾患段階にあるので、手術単独は良好かつ十分な臨床的方法ではない。より新しい処置が、この疾患をより良好に管理するために探索し続けられている。理想的には、これらは新しい単剤成分の形態で提供される。しかしながら、新規な薬剤についての傾向は、ガン細胞にだけ固有的な標的を追求することである。これに関して、精密な標的化では、従来の細胞毒性剤と比較して、より良好な毒性プロフィルが想定される。

インビボでの最初の研究では、非小細胞肺ガン（ＮＳＣＬＣ）、結腸直腸ガンおよび乳ガンなどを含む広範囲のガンモデルにおける明瞭な抗腫瘍効果が明らかにされた。本研究では、新規なＥＧＦＲ阻害剤のタルセバ（登録商標）をＬｏＶｏ異種移植片モデルにおいて様々な臨床的に適切な化学療法剤との二重様式で組み合わせた。これらの薬剤を、最も強力な臨床的様式を表すためにそれらのＭＴＤで組み合わせた。タルセバ（登録商標）について１／４のＭＴＤを表す最適以下の用量と、化学療法との組合せもまた、強化された有効性またはおそらくはアンタゴニスト作用を観察するために評価した。

多くの従来の細胞毒性剤は、ＣＰＴ−１１、タキソール、５−フルオロウラシルおよびオキサリプラチンを含めて、結腸直腸ガンにおいて単剤活性を有する。ほんの限られた客観的応答が単剤療法様式により認められただけであったので、組合せによる方法がより良好な方法であると見なされる。理想的な様式は、異なる機構を有する、従って、低下した毒性または単剤療法処置と類似する毒性を伴って相乗的または相加的な有効性を潜在的に達成することができる２つの薬剤であると考えられる。上皮増殖因子受容体阻害剤は、従来の化学療法剤と組み合わされたとき、この目標を達成するための有望な見込みを有するようである。

いくつかのＥＧＦＲ阻害剤が臨床開発の後期段階にある。ＥＧＦＲに対する２つの抗体が開発されている。Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ（Ｃ２２５、Ｅｒｂｉｔｕｘ）（これは、ＥＧＦＲの活性化を競合的に阻害するキメラ抗体である）、および、ＡＢＸ−ＥＧＦ（これは、内在化後の分解を逃れることが主張され、従って再使用される、ＥＧＦＲに対する完全ヒト化抗体である）。目覚ましい臨床結果がＣｅｔｕｘｉｍａｂに関して認められており、また、ＡＢＸ−ＥＧＦからの第ＩＩ相の結果が整理中である。いくつかの小分子もまた開発中である。特に注目されるものが、イレッサ（登録商標）（ＺＤ１８３９）、ＣＩ−１０３３およびタルセバ（登録商標）（ＯＳＩ−７７４）である。ＣＩ−１０３３は開発が最も早く、全てのＥＧＦＲファミリーメンバーの非特異的な不可逆的阻害剤である。この化合物を用いた後期段階の治験からのデータが整理中である。イレッサ（登録商標）が２００３年５月にＮＳＣＬＣのための第３の処置としてＦＤＡ承認を受けた。

予備的研究を、タルセバ（登録商標）およびオキサリプラチンの最大耐用量（ＭＴＤ）を明らかにするために、実験未使用の雌性のヌードマウスにおいて行った。ＭＴＤを、２０％未満の体重減少および死亡の非存在を１４日間の研究においてもたらす用量として定義した。ＭＴＤ研究におけるＣＭＣ／Ｔｗｅｅｎ配合でのタルセバ（登録商標）についてのＭＴＤは１００ｍｇ／ｋｇ（ｑｄ）であり、２００ｍｇ／ｋｇ（ｑｄ）は毒性を示した。しかしながら、本発明者らの以前の有効性研究ではまた、ＣＭＣ／Ｔｗｅｅｎで１日に１回与えられた１５０ｍｇ／ｋｇのタルセバ（登録商標）が３週間にわたって十分に耐えられることが示されている。文献に基づいて、１０ｍｇ／ｋｇの週一回のオキサリプラチンの用量が本研究で採用された(Cividalli A, et al. (2002) Int. J Radiat. Oncol. Biol. Phys. 52(4): 1092-1098)。

本研究では、新規なＥＧＦＲ阻害剤のタルセバ（登録商標）をＬｏＶｏ結腸直腸異種移植片モデルにおいて臨床的に適切な化学療法剤のオキサリプラチンと組み合わせた。これらの薬剤を、最も強力な臨床的様式を表すためにそれらの最大治療量で組み合わせた。最適以下の用量のタルセバ（登録商標）＋オキサリプラチンの組合せもまた、強化された有効性またはおそらくはアンタゴニスト作用を観察するために評価した。

データは、腫瘍の４０％〜６０％が部分的に退行したこととともに、それらのそれぞれの最大治療量でのＬｏＶｏ結腸直腸ヒト腫瘍異種移植片におけるそれぞれの薬剤の目覚ましい単剤活性を明瞭に示している（１００ｍｇ／ｋｇでのタルセバ（登録商標）、＞１００％のＴＧＩ、ｐ＝０．００１、９８％のＴＧＩ、ｐ＝０．００１（それぞれ、実験５２５および実験５４０））。最適でない単剤低用量のタルセバ（登録商標）（２５ｍｇ／ｋｇ（ｑｄ））はおよそ５３％〜７９％の腫瘍成長阻害を示した。

タルセバ（登録商標）とオキサリプラチンの組み合わせはまた、ＬｏＶｏ結腸直腸異種移植において、拮抗的、相加的又は相乗的活性が優勢であるか否かを確認するために評価された。オキサリプラチンとタルセバ（登録商標）は、それぞれ１０ｍｇ／ｋｇ ｑ７ｄ ｉｐと１００ｍｇ／ｋｇ ｑｄ ｐｏという高用量で、そして５ｍｇ／ｋｇ ｑ７ｄ ｉｐオキサリプラチンと２５ｍｇ／ｋｇ ｑｄ ｐｏタルセバという低用量で組み合わされた。研究開始から５日後という早さでマウスが死ぬという毒性が現れたが、用量を調整することでグルー内のマウスの多くが生存した。有意な腫瘍増殖阻害が高用量のグループで見られ（＞１００％、％Ｔ／Ｃ＝−１２％、Ｐ＝＜０．００１）、腫瘍の８０％が部分的に緩解した。この腫瘍増殖阻害は相乗作用として分類することができ、これは、単剤で高用量のオキサリプラチン（Ｐ＜０．００１）及びタルセバ（登録商標）（Ｐ＜０．００１）のいずれよりも有意に優れていた。５ｍｇ／ｋｇ ｑ７ｄ ｉｐオキサリプラチンと２５ｍｇ／ｋｇ ｑｄ ｐｏタルセバという最適用量以下の組み合わせも行った。この組み合わせでは、全てのマウスが良好な耐容性を示し、ごくわずかな減量又は毒性の巨視的な徴候がもたらされた。ビヒクルコントロールよりも優れた有意な腫瘍増殖阻害が見られた（７５％、％Ｔ／Ｃ＝２５％、Ｐ＝＜０．００１）この腫瘍増殖阻害は相乗作用として分類することができ、これは最適用量以下のオキサリプラチン（Ｐ＝０．００９）及び最適用量以下のタルセバ（登録商標）（Ｐ＜０．００１）よりも有意に優れている。

結論
エルロチニブ（タルセバ（登録商標）、ＯＳＩ−７７４）は、強力、かつ、経口投与による生物学的利用能を有する、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１、ｅｒｂＢ１）チロシンキナーゼ（ＴＫ）の小分子阻害剤である。エルロチニブはＥＧＦＲチロシンキナーゼドメインのリン酸化を阻害し、それにより、受容体から下流側の重要なシグナル伝達分子を遮断する。エルロチニブはＮＳＣＬＣにおける第ＩＩＩ相臨床試験を完了しており、また、他のタイプの固形腫瘍においても試験中である。オキサリプラチンは、進行したＣＲＣの患者の管理において使用されている。本発明者らの研究では、エルロチニブの抗腫瘍活性が無胸腺マウスでの２つのヒト結腸直腸腫瘍異種移植片モデル（ＬｏＶｏおよびＨＣＴ１１６）において評価されている。両方の細胞タイプはＥＧＦＲを発現し、類似する倍加時間インビトロおよびインビボで有する。エルロチニブを、定着したＬｏＶｏ腫瘍またはＨＣＴ１１６腫瘍を有するマウスに対して単剤療法として、または、オキサリプラチンとの組合せで投与した。薬物はそれらのそれぞれの最大治療量または最適以下の用量で組み合わせた。ＬｏＶｏモデルにおいて、１００ｍｇ／ｋｇでのエルロチニブによるマウスの処置は、顕著な腫瘍阻害（ＴＧＩ＞１００％、ｐ＜０．００１）をもたらし、６／１０のマウスが部分緩解（ＰＲ）を示した。２５ｍｇ／ｋｇでのエルロチニブ処置は有意な腫瘍増殖阻害を引き起こした（ＴＧＩ＝７９％、ｐ＜０．００１）。１０ｍｇ／ｋｇ又は５ｍｇ／ｋｇで投与されたオキサリプラチンは、ＬｏＶｏモデルにおいて、わずかな抗腫瘍活性を示した（ＴＧＩ＝３９％、ｐ＝０．０５６；ＴＧＩ＝３３％、ｐ＝０．０６）。それぞれ最大治療量でのエルロチニブとオキサリプラチンとの組み合わせは、処置したマウスの大部分で抗腫瘍活性の増大をもたらした（ＴＧＩ＞１００％、ｐ＜０．００１）。この活性の増大は単剤の活性よりも優れていた。エルロチニブとオキサリプラチンの最適用量以下での同時投与は、単剤療法の活性と比較して抗腫瘍活性の増大をもたらした（ＴＧＩ＝７５％）。

１０ｍｇ／ｋｇ又は５ｍｇ／ｋｇでの投与したオキサリプラチンは、ＨＣＴ１１６モデルにおいてわずかな抗腫瘍活性を示した（それぞれ、ＴＧＩ＝２６％、ｐ＝０．３０７；ＴＧＩ＝２１％、ｐ＝０．２３７；データは示さない）。このことは、ＬｏＶｏモデルにおける我々の知見に類似しており、そしてこの文献が導いた用量及び投与計画が最適であるかという疑問を抱かせた。それぞれ最大治療量又は最適以下の用量でのエルロチニブとオキサリプラチンの組み合わせは、処置したマウスにおけるＨＣＴ１１６腫瘍モデルに対する抗腫瘍活性を全く増強させなかった（データは示さない）。しかしながら、オキサリプラチンとタルセバ（登録商標）を組み合わせることについてのデータは、所定の結腸直腸癌腫瘍株の分子生物学的差異に基づき変動することがある。

まとめると、これらのデータは、エルロチニブが、最適以下の用量では特に、ヒト結腸直腸腫瘍異種移植片モデルにおいて、毒性の増大を伴うことなく、オキサリプラチンの抗腫瘍活性を増強し得るという結論を裏付けている。これらのデータはヒト結腸直腸ガンにおけるエルロチニブの評価を裏付けている。

引用による組み入れ
本明細書中に開示される全ての特許、公開された特許出願および他の参考文献は、本明細書によって、引用により本明細書中に特に組み入れられる。

均等物
当業者は、本明細書に具体的に記載されている本発明の具体的な実施形態に対する多くの均等物を、単にルーチンな実験を使用して認識し、または、確認することができる。そのような均等物は、下記の請求項の範囲に包含されることが意図される。

腫瘍移植後の動物の体重に対する薬物処置の効果。 ヌードマウスにおけるＬｏＶｏヒト結腸異種移植における腫瘍容積に対する薬物処置の効果。 有効性試験５４０由来の代表的な処置済みの腫瘍。 試験５４０についての毒性の要約。 試験５４０についての有効性の要約。

Claims (36)

1. ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびオキサリプラチンを医薬として許容される担体中に含む、特にガンに使用するための医薬組成物。
2. ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤がエルロチニブである、請求項１に記載の医薬組成物。
3. エルロチニブが組成物中で塩酸塩として存在する、請求項２に記載の医薬組成物。
4. １又は複数の他の抗ガン剤をさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
5. ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびオキサリプラチンが使用されることを特徴とする、腫瘍または腫瘍転移物を処置することを対象とする医薬品を製造するための方法。
6. 前記医薬品がガンを対象とする、請求項５に記載の方法。
7. ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびオキサリプラチンが同じ製剤中に含まれる、請求項５または６に記載の方法。
8. ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびオキサリプラチンが異なる製剤中に含まれる、請求項５または６に記載の方法。
9. ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびオキサリプラチンが、同じ経路による患者への投与を対象とする、請求項５〜８のいずれか一項に記載の方法。
10. ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびオキサリプラチンが、異なる経路による患者への投与を対象とする、請求項５〜９のいずれか一項に記載の方法。
11. ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤エルロチニブが使用される、請求項５〜１０のいずれか一項に記載の方法。
12. エルロチニブが非経口投与または経口投与による患者への投与を対象とする、請求項５〜１１のいずれか一項に記載の方法。
13. オキサリプラチンが非経口投与による患者への投与を対象とする、請求項５〜１２のいずれか一項に記載の方法。
14. １又は複数の他の抗ガン剤をさらに含む、請求項５〜１３のいずれか一項に記載の方法。
15. 前記他の抗ガン剤が、アルキル化剤、シクロホスファミド、クロラムブシル、シスプラチン、ブスルファン、メルファラン、カルムスチン、ストレプトゾトシン、トリエチレンメラミン、マイトマイシンＣ、代謝拮抗剤、メトトレキサート、エトポシド、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、シタラビン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ダカルバジン、抗生物質、アクチノマシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ブレオマイシン、ミトラマイシン、アルカロイド、ビンブラスチン、パクリタキセル、グルココルチコイド、デキサメタゾン、コルチコステロイド、プレドニゾン、ヌクレオシド酵素阻害剤、ヒドロキシウレア、アミノ酸枯渇化酵素、アスパラギナーゼ、ロイコボリンおよび葉酸誘導体から選択される、請求項５〜１４のいずれか一項に記載の方法。
16. オキサリプラチンをＥＧＦＲキナーゼ阻害剤と組み合わせることを含む、患者の腫瘍または腫瘍転移物を処置するために有用な医薬組成物を調製するための方法。
17. ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤がエルロチニブである、請求項１６に記載の方法。
18. 医薬として許容される担体をオキサリプラチンおよびエルロチニブと組み合わせることをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
19. オキサリプラチンおよびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を含む容器を含むキット。
20. 無菌の希釈剤をさらに含む、請求項１９に記載のキット。
21. ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤がエルロチニブである、請求項１９に記載のキット。
22. 患者の腫瘍、腫瘍転移物または他のガンを処置するための方法として患者に対するオキサリプラチンおよびエルロチニブの併用処置の使用を導く印刷された説明書を含む包装添付物をさらに含む、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載のキット。
23. １又は複数の他の抗ガン剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
24. 前記他の抗ガン剤が、アルキル化薬物、代謝拮抗剤、微小管阻害剤、ポドフィロトキシン類、抗生物質、ニトロソウレア剤、ホルモン治療剤、キナーゼ阻害剤、腫瘍細胞アポトーシスの活性化剤、および、抗血管形成剤からなる群から選択される薬剤である、請求項２３に記載の組成物。
25. ガンを処置するための方法であって、そのような処置を必要とする対象に、（ｉ）第一有効量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤またはその医薬として許容される塩と、（ｉｉ）第二有効量のオキサリプラチンとを投与することを含む方法。
26. ガンを処置するための方法であって、そのような処置を必要とする対象に、（ｉ）第一の治療量以下の(sub-therapeutic)の量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤またはその医薬として許容される塩と、（ｉｉ）第二の治療量以下の量のオキサリプラチンとを投与することを含む方法。
27. ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤がエルロチニブである、請求項２５または２６に記載のガンを処置するための方法。
28. 処置される腫瘍または腫瘍転移物が結腸直腸の腫瘍または腫瘍転移物である、請求項５に記載の方法。
29. （ｉ）第一有効量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤またはその医薬として許容される塩と、（ｉｉ）第二有効量のオキサリプラチンとを含む、特にガンにおいて使用される医薬組成物。
30. （ｉ）治療量以下の第１の量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤またはその医薬として許容される塩と、（ｉｉ）治療量以下の第２の量のオキサリプラチンとを含む、特にガンにおいて使用される医薬組成物。
31. ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤がエルロチニブである、請求項２９または３０に記載の医薬組成物。
32. 医薬品として使用するための、特に、ガンに使用するためのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびオキサリプラチン。
33. 医薬品として使用するための、特に、ガンに使用するためのエルロチニブおよびオキサリプラチン。
34. 腫瘍または腫瘍転移物を処置するための医薬品を製造するための、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびオキサリプラチンの使用。
35. ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤がエルロチニブである、請求項３４に記載の使用。
36. 本明細書に記載の新規な化合物、プロセス、医薬組成物、方法および使用。

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