TW201617081A - 以妥布賴森（Ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ）結合物治療癌症之方法 - Google Patents

以妥布賴森（Ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ）結合物治療癌症之方法 Download PDF

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約瑟夫 安南 雷迪
賓 古炎
艾莉西雅 布魯佛德
瑪麗莎 奈爾森
萊恩 多頓
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Abstract

本文所述之本發明係關於用於靶向治療之藥物遞送結合物。本文所述之本發明係關於以葉酸-妥布賴森(tubulysin)結合物治療表現葉酸受體之癌症之方法。本文所述之本發明亦關於在以葉酸-妥布賴森結合物治療後產生疾病穩定的患者以葉酸妥布賴森結合物治療表現葉酸之癌症之方法。

Description

以妥布賴森(Tubulysin)結合物治療癌症之方法 相關申請案之交叉參考
本申請案根據35 U.S.C.§ 119(e)主張2014年9月25日申請的美國臨時申請案第62/055,314號、2014年10月17日申請的美國臨時申請案第62/065,423號、2015年2月25日申請的美國臨時申請案第62/126,581號、2015年4月20日申請的美國臨時申請案第62/149,927號、2015年5月12日申請的美國臨時申請案第62/160,304號、2015年5月26日申請的美國臨時申請案第62/166,332號及2015年9月18日申請的美國臨時申請案第62/220,455號之優先權，其中以上所有申請案均以全文引用的方式併入本文中。
本文所述之本發明係關於用於靶向治療之藥物遞送結合物。本文所述之本發明係關於以葉酸-妥布賴森結合物治療表現葉酸受體之癌症之方法。本文所述之本發明亦關於在以該葉酸-妥布賴森結合物治療後產生疾病穩定的患者中以葉酸妥布賴森結合物治療表現葉酸之癌症之方法。
葉酸在核苷酸生物合成及細胞分裂中起重要作用，在惡性細胞及某些正常細胞中均出現胞內活性。葉酸受體對於葉酸具有高親和力，葉酸在結合葉酸受體時影響分裂細胞之細胞週期。因此，葉酸受體已 牽涉多種癌症(例如，卵巢、子宮內膜、肺及乳腺)，其已展示展現高葉酸受體表現。相比之下，正常組織中之葉酸受體表現為有限的(例如，腎、肝、腸及胎盤)。葉酸受體在贅生性組織及正常組織中之此差異性表現使葉酸受體為小分子藥物研發之理想標靶。葉酸結合物之研發代表發現利用葉酸受體之差異性表現之新療法的一個途徑。極需要研發葉酸結合物、鑑別葉酸受體陽性癌症之方法及治療患有葉酸受體陽性癌症之患者的方法。
已確定化合物I
或其醫藥學上可接受之鹽適用於治療癌症。
在一些實施例中，提供一種治療需要此類治療之患者中癌症之方法，其包含向患者投與治療有效量之式I化合物
或其醫藥學上可接受之鹽。在此等實施例之一些態樣中，癌症為表現葉酸受體之癌症。在此等實施例之一些態樣中，化合物為至少約98%純。在此等實施例之一些態樣中，癌症選自由以下組成之群： 癌瘤、肉瘤、淋巴瘤、黑素瘤、間皮瘤、鼻咽癌、白血病、腺癌及骨髓瘤。
在此等實施例之一些態樣中，癌症選自由以下組成之群：肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭癌、頸癌、皮膚黑素瘤、眼內黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、子宮內膜癌(endometrial cancer)、直腸癌、胃癌、結腸癌、乳癌、三陰性乳癌、輸卵管癌、子宮內膜癌(carcinoma of the endometrium)、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性白血病、急性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、胸膜間皮瘤、膀胱癌、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、輸尿管癌、腎癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、膽管癌、許特耳氏細胞甲狀腺癌(Hurthle cell thyroid cancer)、平滑肌肉瘤及胃食道接合處之腺癌。在此等實施例之一些態樣中，癌症選自由以下組成之群：三陰性乳癌、胸膜間皮瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胃食道接合處之腺癌、卵巢癌、平滑肌肉瘤及子宮內膜癌。在此等實施例之一些態樣中，癌症為三陰性乳癌。在此等實施例之一些態樣中，癌症為非小細胞肺癌。在此等實施例之一些態樣中，癌症為小細胞肺癌。在此等實施例之一些態樣中，癌症為胃食道接合處之腺癌。在此等實施例之一些態樣中，癌症為卵巢癌。在此等實施例之一些態樣中，癌症為子宮內膜癌。在此等實施例之一些態樣中，癌症為胸膜間皮瘤。在此等實施例之一些態樣中，癌症為平滑肌肉瘤。在此等實施例之一些態樣中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽以非經腸劑型投與。
在此等實施例之一些態樣中，非經腸劑型選自由以下組成之 群：皮內、皮下、肌肉內、腹膜內、靜脈內及鞘內。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約20.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約19.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約18.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約17.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約16.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約15.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約14.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約13.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約12.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約11.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約10.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約9.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約8.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約7.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約6.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約5.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約4.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約3.5mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約3.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約2.5mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約2.0mg/m2。
在其他實施例中，本文所述之方法進一步包含偵測癌症之葉酸受體過度表現。在此等實施例之一些態樣中，偵測步驟在投與步驟之 前進行。在此等實施例之一些態樣中，偵測藉由成像進行，其中成像選自由SPECT成像、PET成像、IHC及FISH組成之群。在此等實施例之一些態樣中，偵測藉由SPECT成像進行。
在此等實施例之一些態樣中，偵測步驟包含向患者投與式II結合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R'為氫，或R'選自由以下組成之群：烷基、胺基烷基、羧烷基、羥烷基、雜烷基、芳基、芳烷基及雜芳烷基，其中每一者視情況經取代，其中D為二價連接子，其中n為0或1，且其中放射性核素與結合物結合。
在此等實施例之一些態樣中，偵測步驟包含投與式III結合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R'為氫，或R'選自由以下組成之群：烷基、胺基烷基、羧烷基、羥烷基、雜烷基、芳基、芳烷基及雜芳烷基，其中每一者視情況經取代，其中D為二價連接子，其中n為0或1，且其中M為放射性核素之陽離子。在此等實施例之一些態樣中，該結合物或其醫藥學上可接受之鹽中之M選自由以下組成之群：鎵同位素、銦同位素、銅同位素、鎝同位素及錸同位素。在此等實施例之一些態樣中，該結合物或其醫藥學上可接受之鹽中之M為鎝同位素。
在此等實施例之一些態樣中，結合物為下式
或其醫藥學上可接受之鹽，其中放射性核素與結合物結合。在此等實施例之一些態樣中，結合物為下式
或其醫藥學上可接受之鹽。此結合物可表示為99mTc-etarfolatide或與99mTc或99mTc EC20錯合之喋醯基-γ-D-麩胺醯基-β-L-2,3-二胺基丙醯基-L-天冬胺醯基-L-半胱胺酸。
在其他實施例中，本文所述之方法進一步包含藉由成像確定患者之葉酸受體狀態。在此等實施例之一些態樣中，成像為SPECT成像。在此等實施例之一些態樣中，葉酸受體狀態係基於患者中為葉酸受體陽性之可評估病變之百分比量測。在此等實施例之一些態樣中，患者之葉酸受體狀態與對患者之臨床益處相關。在此等實施例之一些態樣中，臨床益處選自由以下組成之群：抑制腫瘤生長、疾病穩定、部分反應及完全反應。在此等實施例之一些態樣中，臨床益處為疾病穩定。在此等實施例之一些態樣中，葉酸受體陽性病變指示功能活性葉酸受體。
在此等實施例之一些態樣中，確定步驟包含向患者投與式II結合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R'為氫，或R'選自由以下組成之群：烷基、胺基烷基、羧烷基、羥烷基、雜烷基、芳基、芳烷基及雜芳烷基，其中每一者視情況經取代，其中D為二價連接子，其中n為0或1，且其中結合物與放射性核素結合。
在此等實施例之一些態樣中，確定步驟包含投與式III結合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R'為氫，或R'選自由以下組成之群：烷基、胺基烷基、羧烷基、羥烷基、雜烷基、芳基、芳烷基及雜芳烷基，其中每一者視情況經取代，其中D為二價連接子，其中n為0或1，且其中M為放射性核素之陽離子。
在此等實施例之一些態樣中，該結合物或其醫藥學上可接受之鹽中之M選自由以下組成之群：鎵同位素、銦同位素、銅同位素、鎝同位素及錸同位素。在此等實施例之一些態樣中，該結合物或其醫藥學上可接受之鹽中之M為鎝同位素。在此等實施例之一些態樣中，結合物為下式
或其醫藥學上可接受之鹽，其中放射性核素與結合物結合。
在此等實施例之一些態樣中，結合物為下式
或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所述之其他實施例中，提供治療需要此類治療之患者中癌症之方法，其包含向患者投與治療有效量之式I化合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中在投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之後產生疾病穩定。在此等實施例之一些態樣中，患者已用至少一種先前治療來治療。在此等實施例之一些態樣中，至少一種先前治療選自由以下組成之群：化學治療劑、手術、輻射療法、免疫療法、光動力療法、幹細胞療法及熱療。在此等實施例之一些態樣中，至少一種先前治療為全身治療。在此等實施例之一些態樣中，全身治療選自由以下組成之群：帕利伐米(palifosfamide)、5-氟尿嘧啶、卡培他濱(capecitabine)、培美曲塞(pemetrexed)、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、吉西他濱(gemcitabine)、紫杉醇(paclitaxel)、長春瑞濱(vinorelbine)、艾瑞布林(eribulin)、多西他賽(docetaxel)、環磷醯胺、小紅莓(doxorubicin)、瑞格非尼(regorafinib)及其組合。在此等實施例之一些態樣中，癌症為表現葉酸受體之癌 症。在此等實施例之一些態樣中，化合物為至少約98%純。
在此等實施例之一些態樣中，癌症選自由以下組成之群：癌瘤、肉瘤、淋巴瘤、黑素瘤、間皮瘤、鼻咽癌、白血病、腺癌及骨髓瘤。在此等實施例之一些態樣中，癌症選自由以下組成之群：肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭癌、頸癌、皮膚黑素瘤、眼內黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、平滑肌肉瘤、子宮內膜癌、直腸癌、胃癌、結腸癌、乳癌、三陰性乳癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性白血病、急性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、胸膜間皮瘤、膀胱癌、伯基特氏淋巴瘤、輸尿管癌、腎癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、膽管癌、許特耳氏細胞甲狀腺癌及胃食道接合處之腺癌。
在此等實施例之一些態樣中，癌症選自由以下組成之群：三陰性乳癌、胸膜間皮瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胃食道接合處之腺癌、卵巢癌、平滑肌肉瘤及子宮內膜癌。
在此等實施例之一些態樣中，癌症為三陰性乳癌。在此等實施例之一些態樣中，癌症為非小細胞肺癌。在此等實施例之一些態樣中，癌症為小細胞肺癌。在此等實施例之一些態樣中，癌症為胃食道接合處之腺癌。在此等實施例之一些態樣中，癌症為卵巢癌。在此等實施例之一些態樣中，癌症為子宮內膜癌。在此等實施例之一些態樣中，癌症為胸膜間皮瘤。在此等實施例之一些態樣中，癌症為平滑肌肉瘤。
在此等實施例之一些態樣中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽以非經腸劑型投與。在此等實施例之一些態樣中，非經腸劑型選自 由以下組成之群：皮內、皮下、肌肉內、腹膜內、靜脈內及鞘內。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約20.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約19.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約18.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約17.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約16.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約15.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約14.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約13.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約12.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約11.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約10.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約9.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約8.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約7.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約6.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約5.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約4.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約3.5mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約3.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約2.5mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約2.0mg/m2。
在其他實施例中，本文所述之方法進一步包含偵測癌症之葉酸受體過度表現。在此等實施例之一些態樣中，偵測步驟在投與步驟之 前進行。在此等實施例之一些態樣中，偵測藉由成像進行，其中成像選自由SPECT成像、PET成像、IHC及FISH組成之群。在此等實施例之一些態樣中，偵測藉由SPECT成像進行。
在此等實施例之一些態樣中，偵測步驟包含向患者投與式II結合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R'為氫，或R'選自由以下組成之群：烷基、胺基烷基、羧烷基、羥烷基、雜烷基、芳基、芳烷基及雜芳烷基，其中每一者視情況經取代，其中D為二價連接子，其中n為0或1，且其中放射性核素與結合物結合。
在此等實施例之一些態樣中，偵測步驟包含投與式III結合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R'為氫，或R'選自由以下組成之群：烷基、胺基烷基、羧烷基、羥烷基、雜烷基、芳基、芳烷基及雜芳烷基，其中每一者視情況經取代，其中D為二價連接子，其中n為0或1，且其中M為放射性核素之陽離子。在此等實施例之一些態樣中，該結合物或其醫藥學上可接受之鹽中之M選自由以下組成之群：鎵同位素、銦同位素、銅同位素、鎝同位素及錸同位素。在此等實施例之一些態樣中，該結合物或其醫藥學上可接受之鹽中之M為鎝同位素。
在此等實施例之一些態樣中，結合物為下式
或其醫藥學上可接受之鹽，且其中放射性核素與結合物結合。在此等實施例之一些態樣中，結合物為下式
或其醫藥學上可接受之鹽。
在其他實施例中，本文所述之方法進一步包含藉由成像確定患者之葉酸受體狀態。在此等實施例之一些態樣中，成像為SPECT成像。在此等實施例之一些態樣中，葉酸受體狀態係基於患者中為葉酸受體陽性之可評估病變之百分比量測。在此等實施例之一些態樣中，患者之葉酸受體狀態與對患者之臨床益處相關。在此等實施例之一些態樣中，臨床益處選自由以下組成之群：抑制腫瘤生長、疾病穩定、部分反應及完全反應。在此等實施例之一些態樣中，臨床益處為疾病穩定。
在此等實施例之一些態樣中，確定步驟包含向患者投與式II結合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R'為氫，或R'選自由以下組成之 群：烷基、胺基烷基、羧烷基、羥烷基、雜烷基、芳基、芳烷基及雜芳烷基，其中每一者視情況經取代，其中D為二價連接子，其中n為0或1，且其中放射性核素與結合物結合。
在此等實施例之一些態樣中，確定步驟包含投與式III結合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R'為氫，或R'選自由以下組成之群：烷基、胺基烷基、羧烷基、羥烷基、雜烷基、芳基、芳烷基及雜芳烷基，其中每一者視情況經取代，其中D為二價連接子，其中n為0或1，且其中M為放射性核素之陽離子。
在此等實施例之一些態樣中，該結合物或其醫藥學上可接受之鹽中之M選自由以下組成之群：鎵同位素、銦同位素、銅同位素、鎝同位素及錸同位素。在此等實施例之一些態樣中，該結合物或其醫藥學上可接受之鹽中之M為鎝同位素。在此等實施例之一些態樣中，結合物為下式
或其醫藥學上可接受之鹽，其中放射性核素與結合物結合。
在此等實施例之一些態樣中，結合物為下式
或其醫藥學上可接受之鹽。在此等實施例之一些態樣中，在向患者投與該結合物或其醫藥學上可接受之鹽之前向患者投與未標記葉酸或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所述之一些實施例中為治療需要此類治療之患者中表現葉酸受體之癌症的方法，其包含向患者投與治療有效量之式I化合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中該患者已鑑別為患有表現葉酸受體之癌症。
在此等實施例之一些態樣中，患者已用至少一種先前治療來治療。在此等實施例之一些態樣中，至少一種先前治療選自由以下組成之群：化學治療劑、手術、輻射療法、免疫療法、光動力療法、幹細胞療法及熱療。在此等實施例之一些態樣中，至少一種先前治療為全身治療。在此等實施例之一些態樣中，全身治療選自由以下組成之群：帕利伐米、5-氟尿嘧啶、卡培他濱、培美曲塞、順鉑、卡鉑、吉西他濱、紫杉醇、長春瑞濱、艾瑞布林、多西他賽、環磷醯胺、小紅莓、瑞格非尼及其組合。在此等實施例之一些態樣中，癌症為表現葉酸受體之癌症。在此等實施例之一些態樣中，化合物為至少約98% 純。
在此等實施例之一些態樣中，癌症選自由以下組成之群：癌瘤、肉瘤、淋巴瘤、黑素瘤、間皮瘤、鼻咽癌、白血病、腺癌及骨髓瘤。在此等實施例之一些態樣中，癌症選自由以下組成之群：肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭癌、頸癌、皮膚黑素瘤、眼內黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、子宮內膜癌、平滑肌肉瘤、直腸癌、胃癌、結腸癌、乳癌、三陰性乳癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性白血病、急性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、胸膜間皮瘤、膀胱癌、伯基特氏淋巴瘤、輸尿管癌、腎癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、膽管癌、許特耳氏細胞甲狀腺癌及胃食道接合處之腺癌。
在此等實施例之一些態樣中，癌症選自由以下組成之群：三陰性乳癌、胸膜間皮瘤、非小細胞肺癌、胃食道接合處之腺癌、卵巢癌及子宮內膜癌。
在此等實施例之一些態樣中，癌症為三陰性乳癌。在此等實施例之一些態樣中，癌症為非小細胞肺癌。在此等實施例之一些態樣中，癌症為小細胞肺癌。在此等實施例之一些態樣中，癌症為胃食道接合處之腺癌。在此等實施例之一些態樣中，癌症為卵巢癌。在此等實施例之一些態樣中，癌症為子宮內膜癌。在此等實施例之一些態樣中，癌症為胸膜間皮瘤。在此等實施例之一些態樣中，癌症為平滑肌肉瘤。
在此等實施例之一些態樣中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽以非經腸劑型投與。在此等實施例之一些態樣中，非經腸劑型選自 由以下組成之群：皮內、皮下、肌肉內、腹膜內、靜脈內及鞘內。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約20.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約19.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約18.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約17.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約16.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約15.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約14.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約13.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約12.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約11.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約10.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約9.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約8.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約7.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約6.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約5.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約4.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約3.5mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約3.0mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約2.5mg/m2。在此等實施例之一些態樣中，治療有效量為約0.5mg/m2至約2.0mg/m2。
在其他實施例中，本文所述之方法進一步包含偵測癌症之葉酸受體過度表現。在此等實施例之一些態樣中，偵測步驟在投與步驟之 前進行。在此等實施例之一些態樣中，偵測藉由成像進行，且成像選自由SPECT成像、PET成像、IHC及FISH組成之群。在此等實施例之一些態樣中，偵測藉由SPECT成像進行。
在此等實施例之一些態樣中，偵測步驟包含向患者投與式II結合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R'為氫，或R'選自由以下組成之群：烷基、胺基烷基、羧烷基、羥烷基、雜烷基、芳基、芳烷基及雜芳烷基，其中每一者視情況經取代，其中D為二價連接子，其中n為0或1，且其中放射性核素與結合物結合。
在此等實施例之一些態樣中，偵測步驟包含投與式III結合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R'為氫，或R'選自由以下組成之群：烷基、胺基烷基、羧烷基、羥烷基、雜烷基、芳基、芳烷基及雜芳烷基，其中每一者視情況經取代，其中D為二價連接子，其中n為0或1，且其中M為放射性核素之陽離子。在此等實施例之一些態樣中，該結合物或其醫藥學上可接受之鹽中之M選自由以下組成之群：鎵同位素、銦同位素、銅同位素、鎝同位素及錸同位素。在此等實施例之一些態樣中，該結合物或其醫藥學上可接受之鹽中之M為鎝同位素。
在此等實施例之一些態樣中，結合物為下式
或其醫藥學上可接受之鹽，其中放射性核素與結合物結合。在此等實施例之一些態樣中，結合物為下式
或其醫藥學上可接受之鹽。
在其他實施例中，本文所述之方法進一步包含藉由成像確定患者之葉酸受體狀態。在此等實施例之一些態樣中，成像為SPECT成像。在此等實施例之一些態樣中，葉酸受體狀態係基於患者中為葉酸受體陽性之可評估病變之百分比量測。在此等實施例之一些態樣中，患者之葉酸受體狀態與對患者之臨床益處相關。在此等實施例之一些態樣中，臨床益處選自由以下組成之群：抑制腫瘤生長、疾病穩定、部分反應及完全反應。在此等實施例之一些態樣中，臨床益處為疾病穩定。
在此等實施例之一些態樣中，確定步驟包含向患者投與式II結合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R'為氫，或R'選自由以下組成之 群：烷基、胺基烷基、羧烷基、羥烷基、雜烷基、芳基、芳烷基及雜芳烷基，其中每一者視情況經取代，其中D為二價連接子，其中n為0或1，且其中放射性核素與結合物結合。
在此等實施例之一些態樣中，確定步驟包含投與式III結合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R'為氫，或R'選自由以下組成之群：烷基、胺基烷基、羧烷基、羥烷基、雜烷基、芳基、芳烷基及雜芳烷基，其中每一者視情況經取代，其中D為二價連接子，其中n為0或1，且其中M為放射性核素之陽離子。
在此等實施例之一些態樣中，該結合物或其醫藥學上可接受之鹽中之M選自由以下組成之群：鎵同位素、銦同位素、銅同位素、鎝同位素及錸同位素。在此等實施例之一些態樣中，該結合物或其醫藥學上可接受之鹽中之M為鎝同位素。在此等實施例之一些態樣中，結合物為下式
或其醫藥學上可接受之鹽，且放射性核素與結合物結合。
在此等實施例之一些態樣中，結合物為下式
或其醫藥學上可接受之鹽。在此等實施例之一些態樣中，在向患者投與該結合物或其醫藥學上可接受之鹽之前向患者投與未標記葉酸或其醫藥學上可接受之鹽。
藉由以下列舉之項進一步描述本發明之實施例：
1.一種治療需要此類治療之患者中癌症之方法，其包含向該患者投與治療有效量之式I化合物
或其醫藥學上可接受之鹽。
2.如第1項之方法，其中該癌症為表現葉酸受體之癌症。
3.如第1項或第2項之方法，其中該化合物為至少約98%純。
4.如第1項至第3項中任一項之方法，其中該癌症選自由以下組成之群：癌瘤、肉瘤、淋巴瘤、黑素瘤、間皮瘤、鼻咽癌、白血病、腺癌及骨髓瘤。
5.如第1項至第3項中任一項之方法，其中該癌症選自由以下組成之群：肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭癌、頸癌、皮膚黑素瘤、眼內黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、子宮內膜癌、平滑肌肉瘤、直腸癌、胃癌、結腸癌、乳癌、三陰性乳癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸 癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性白血病、急性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、胸膜間皮瘤、膀胱癌、伯基特氏淋巴瘤、輸尿管癌、腎癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、膽管癌、許特耳氏細胞甲狀腺癌及胃食道接合處之腺癌。
6.如第1項至第5項中任一項之方法，其中該癌症選自由以下組成之群：三陰性乳癌、胸膜間皮瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胃食道接合處之腺癌、卵巢癌、平滑肌肉瘤及子宮內膜癌。
7.如第1項至第6項中任一項之方法，其中該癌症為三陰性乳癌。
8.如第1項至第6項中任一項之方法，其中該癌症為非小細胞肺癌。
9.如第1項至第6項中任一項之方法，其中該癌症為胃食道接合處之腺癌。
10.如第1項至第6項中任一項之方法，其中該癌症為卵巢癌。
11.如第1項至第6項中任一項之方法，其中該癌症為胸膜間皮瘤。
11a.如第1項至第6項中任一項之方法，其中該癌症為小細胞肺癌。
11b.如第1項至第6項中任一項之方法，其中該癌症為平滑肌肉瘤。
12.如第1項至第11項中任一項之方法，其中該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽以非經腸劑型投與。
13.如第12項之方法，其中該非經腸劑型選自由以下組成之群： 皮內、皮下、肌肉內、腹膜內、靜脈內及鞘內。
14.如第1項至第13項中任一項之方法，其中該治療有效量為約0.5mg/m2至約20.0mg/m2。
15.如第1項至第14項中任一項之方法，其中該治療有效量為約0.5mg/m2至約19.0mg/m2。
16.如第1項至第15項中任一項之方法，其中該治療有效量為約0.5mg/m2至約18.0mg/m2。
17.如第1項至第16項中任一項之方法，其中該治療有效量為約0.5mg/m2至約17.0mg/m2。
18.如第1項至第17項中任一項之方法，其中該治療有效量為約0.5mg/m2至約16.0mg/m2。
19.如第1項至第18項中任一項之方法，其中該治療有效量為約0.5mg/m2至約15.0mg/m2。
20.如第1項至第19項中任一項之方法，其中該治療有效量為約0.5mg/m2至約14.0mg/m2。
21.如第1項至第20項中任一項之方法，其中該治療有效量為約0.5mg/m2至約13.0mg/m2。
22.如第1項至第21項中任一項之方法，其中該治療有效量為約0.5mg/m2至約12.0mg/m2。
23.如第1項至第22項中任一項之方法，其中該治療有效量為約0.5mg/m2至約11.0mg/m2。
24.如第1項至第23項中任一項之方法，其中該治療有效量為約0.5mg/m2至約10.0mg/m2。
25.如第1項至第24項中任一項之方法，其中該治療有效量為約0.5mg/m2至約9.0mg/m2。
26.如第1項至第25項中任一項之方法，其中該治療有效量為約 0.5mg/m2至約8.0mg/m2。
27.如第1項至第26項中任一項之方法，其中該治療有效量為約0.5mg/m2至約7.0mg/m2。
28.如第1項至第27項中任一項之方法，其中該治療有效量為約0.5mg/m2至約6.0mg/m2。
29.如第1項至第28項中任一項之方法，其中該治療有效量為約0.5mg/m2至約5.0mg/m2。
30.如第1項至第29項中任一項之方法，其中該治療有效量為約0.5mg/m2至約4.0mg/m2。
31.如第1項至第30項中任一項之方法，其中該治療有效量為約0.5mg/m2至約3.5mg/m2。
32.如第1項至第31項中任一項之方法，其中該治療有效量為約0.5mg/m2至約3.0mg/m2。
33.如第1項至第32項中任一項之方法，其中該治療有效量為約0.5mg/m2至約2.5mg/m2。
34.如第1項至第33項中任一項之方法，其中該治療有效量為約0.5mg/m2至約2.0mg/m2。
35.如第1項至第34項中任一項之方法，其進一步包含偵測該癌症之葉酸受體過度表現。
36.如第35項之方法，其中偵測步驟在投與步驟之前進行。
37.如第35項或第36項之方法，其中該偵測藉由成像進行，且其中該成像選自由SPECT成像、PET成像、IHC及FISH組成之群。
38.如第35項至第37項中任一項之方法，其中該偵測藉由SPECT成像進行。
39.如第1項至第38項中任一項之方法，其進一步包含藉由成像確定該患者之葉酸受體狀態。
40.如第39項之方法，其中該成像為SPECT成像。
41.如第39項或第40項之方法，其中該葉酸受體狀態係基於該患者中為葉酸受體陽性之可評估病變之百分比量測。
42.如第39項至第41項中任一項之方法，其中該患者之該葉酸受體狀態與對該患者之臨床益處相關。
43.如第42項之方法，其中該臨床益處選自由以下組成之群：抑制腫瘤生長、疾病穩定、部分反應及完全反應。
44.如第42項或第43項之方法，其中該臨床益處為疾病穩定。
45.如第41項至第44項中任一項之方法，其中該葉酸受體陽性病變指示功能活性葉酸受體。
46.如第35項至第45項中任一項之方法，其中該偵測步驟包含向該患者投與式II結合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R'為氫，或R'選自由以下組成之群：烷基、胺基烷基、羧烷基、羥烷基、雜烷基、芳基、芳烷基及雜芳烷基，其中每一者視情況經取代，其中D為二價連接子，其中n為0或1，且其中放射性核素與該結合物結合。
47.如第45項至第46項中任一項之方法，其中該偵測步驟包含投與式III結合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R'為氫，或R'選自由以下組成之 群：烷基、胺基烷基、羧烷基、羥烷基、雜烷基、芳基、芳烷基及雜芳烷基，其中每一者視情況經取代，其中D為二價連接子，其中n為0或1，且其中M為放射性核素之陽離子。
48.如第47項之方法，其中該結合物或其醫藥學上可接受之鹽中之M選自由以下組成之群：鎵同位素、銦同位素、銅同位素、鎝同位素及錸同位素。
49.如第47項或第48項之方法，其中該結合物或其醫藥學上可接受之鹽中之M為鎝同位素。
50.如第46項之方法，其中該結合物為下式
或其醫藥學上可接受之鹽，且其中放射性核素與該結合物結合。
51.如第46項至第50項中任一項之方法，其中該結合物為下式
或其醫藥學上可接受之鹽。
52.如第39項至第45項中任一項之方法，其中確定步驟包含向該患者投與式II結合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R'為氫，或R'選自由以下組成之群：烷基、胺基烷基、羧烷基、羥烷基、雜烷基、芳基、芳烷基及雜芳烷基，其中每一者視情況經取代，其中D為二價連接子，其中n為0或1，且其中放射性核素與該結合物結合。
53.如第39項至第45項中任一項之方法，其中該確定步驟包含投與式III結合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R'為氫，或R'選自由以下組成之群：烷基、胺基烷基、羧烷基、羥烷基、雜烷基、芳基、芳烷基及雜芳烷基，其中每一者視情況經取代，其中D為二價連接子，其中n為0或1，且其中M為放射性核素之陽離子。
54.如第53項之方法，其中該結合物或其醫藥學上可接受之鹽中之M選自由以下組成之群：鎵同位素、銦同位素、銅同位素、鎝同位素及錸同位素。
55.如第53項或第54項之方法，其中該結合物或其醫藥學上可接受之鹽中之M為鎝同位素。
56.如第52項至第55項中任一項之方法，其中該結合物為下式
或其醫藥學上可接受之鹽，且其中放射性核素與該結合物結合。
57.如第53項至第55項中任一項之方法，其中該結合物為下式
或其醫藥學上可接受之鹽。
58.一種治療需要此類治療之患者中癌症之方法，其包含向該患者投與治療有效量之式I化合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中在投與該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之後產生疾病穩定。
59.如第58項之方法，其中該患者已用至少一種先前治療來治療。
60.如第59項之方法，其中該至少一種先前治療選自由以下組成之群：化學治療劑、手術、輻射療法、免疫療法、光動力療法、幹細胞療法及熱療。
61.如第59項之方法，其中該至少一種先前治療為全身治療。
62.如第61項之方法，其中該全身治療選自由以下組成之群：帕利伐米、5-氟尿嘧啶、卡培他濱、培美曲塞、順鉑、卡鉑、吉西他濱、紫杉醇、長春瑞濱、艾瑞布林、多西他賽、環磷醯胺、小紅莓、瑞格非尼及其組合。
63.如第58項至第62項中任一項之方法，其中該癌症為表現葉酸受體之癌症。
64.如第58項至第63項中任一項之方法，其中該化合物為至少約98%純。
65.如第58項至第64項中任一項之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：癌、肉瘤、淋巴瘤、黑素瘤、間皮瘤、鼻咽癌、白血病、腺癌及骨髓瘤。
66.如第58項至第65項中任一項之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭癌、頸癌、皮膚黑素瘤、眼內黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、子宮內膜癌、平滑肌肉瘤、直腸癌、胃癌、結腸癌、乳癌、三陰性乳癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性白血病、急性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、胸膜間皮瘤、膀胱癌、伯基特氏淋巴瘤、輸尿管癌、腎癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、膽管癌、許特耳氏細胞甲狀腺癌及胃食道接合處之腺癌。
67.如第58項至第66項中任一項之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：三陰性乳癌、胸膜間皮瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胃食道接合處之腺癌、卵巢癌、平滑肌肉瘤及子宮內膜癌。
68.如第58項至第67項中任一項之方法，其中該癌症為三陰性乳癌。
69.如第58項至第67項中任一項之方法，其中該癌症為非小細胞肺癌。
70.如第58項至第67項中任一項之方法，其中該癌症為胃食道接 合處之腺癌。
71.如第58項至第67項中任一項之方法，其中該癌症為卵巢癌。
72.如第58項至第67項中任一項之方法，其中該癌症為胸膜間皮瘤。
73.如第58項至第72項中任一項之方法，其中該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽以非經腸劑型投與。
74.如第73項之方法，其中該非經腸劑型選自由以下組成之群：皮內、皮下、肌肉內、腹膜內、靜脈內及鞘內。
75.如第58項至第74項中任一項之方法，其中該治療有效量為約0.5mg/m2至約20.0mg/m2。
76.如第58項至第75項中任一項之方法，其中該治療有效量為約0.5mg/m2至約19.0mg/m2。
77.如第58項至第76項中任一項之方法，其中該治療有效量為約0.5mg/m2至約18.0mg/m2。
78.如第58項至第77項中任一項之方法，其中該治療有效量為約0.5mg/m2至約17.0mg/m2。
79.如第58項至第78項中任一項之方法，其中該治療有效量為約0.5mg/m2至約16.0mg/m2。
80.如第58項至第79項中任一項之方法，其中該治療有效量為約0.5mg/m2至約15.0mg/m2。
81.如第58項至第80項中任一項之方法，其中該治療有效量為約0.5mg/m2至約14.0mg/m2。
82.如第58項至第81項中任一項之方法，其中該治療有效量為約0.5mg/m2至約13.0mg/m2。
83.如第58項至第82項中任一項之方法，其中該治療有效量為約0.5mg/m2至約12.0mg/m2。
84.如第58項至第83項中任一項之方法，其中該治療有效量為約0.5mg/m2至約11.0mg/m2。
85.如第58項至第84項中任一項之方法，其中該治療有效量為約0.5mg/m2至約10.0mg/m2。
86.如第58項至第85項中任一項之方法，其中該治療有效量為約0.5mg/m2至約9.0mg/m2。
87.如第58項至第86項中任一項之方法，其中該治療有效量為約0.5mg/m2至約8.0mg/m2。
88.如第58項至第87項中任一項之方法，其中該治療有效量為約0.5mg/m2至約7.0mg/m2。
89.如第58項至第88項中任一項之方法，其中該治療有效量為約0.5mg/m2至約6.0mg/m2。
90.如第58項至第89項中任一項之方法，其中該治療有效量為約0.5mg/m2至約5.0mg/m2。
91.如第58項至第90項中任一項之方法，其中該治療有效量為約0.5mg/m2至約4.0mg/m2。
92.如第58項至第91項中任一項之方法，其中該治療有效量為約0.5mg/m2至約3.5mg/m2。
93.如第58項至第92項中任一項之方法，其中該治療有效量為約0.5mg/m2至約3.0mg/m2。
94.如第58項至第93項中任一項之方法，其中該治療有效量為約0.5mg/m2至約2.5mg/m2。
95.如第58項至第94項中任一項之方法，其中該治療有效量為約0.5mg/m2至約2.0mg/m2。
96.如第58項至第95項中任一項之方法，其進一步包含偵測該癌症之葉酸受體過度表現。
97.如第96項之方法，其中偵測步驟在投與步驟之前進行。
98.如第96項或第97項之方法，其中該偵測藉由成像進行，且其中該成像選自由SPECT成像、PET成像、IHC及FISH組成之群。
99.如第95項至第98項中任一項之方法，其中該偵測藉由SPECT成像進行。
100.如第58項至第99項中任一項之方法，其進一步包含藉由成像確定該患者之葉酸受體狀態。
101.如第100項之方法，其中該成像為SPECT成像。
102.如第100項或第101項之方法，其中該葉酸受體狀態係基於該患者中為葉酸受體陽性之可評估病變之百分比量測。
103.如第100項至第102項中任一項之方法，其中該患者之該葉酸受體狀態與對該患者之臨床益處相關。
104.如第103項之方法，其中該臨床益處選自由以下組成之群：抑制腫瘤生長、疾病穩定、部分反應及完全反應。
105.如第104項之方法，其中該臨床益處為疾病穩定。
106.如第96項至第99項中任一項之方法，其中該偵測步驟包含向該患者投與式II結合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R'為氫，或R'選自由以下組成之群：烷基、胺基烷基、羧烷基、羥烷基、雜烷基、芳基、芳烷基及雜芳烷基，其中每一者視情況經取代，其中D為二價連接子，其中n為0或1，且其中放射性核素與該結合物結合。
107.如第96項至第99項中任一項之方法，其中該偵測步驟包含 投與式III結合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R'為氫，或R'選自由以下組成之群：烷基、胺基烷基、羧烷基、羥烷基、雜烷基、芳基、芳烷基及雜芳烷基，其中每一者視情況經取代，其中D為二價連接子，其中n為0或1，且其中M為放射性核素之陽離子。
108.如第107項之方法，其中該結合物或其醫藥學上可接受之鹽中之M選自由以下組成之群：鎵同位素、銦同位素、銅同位素、鎝同位素及錸同位素。
109.如第107項或第108項之方法，其中該結合物或其醫藥學上可接受之鹽中之M為鎝同位素。
110.如第106項之方法，其中該結合物為下式
或其醫藥學上可接受之鹽，且其中放射性核素與該結合物結合。
111.如第107項至第109項中任一項之方法，其中該結合物為下式
或其醫藥學上可接受之鹽。
112.如第100項至第105項中任一項之方法，其中確定步驟包含向該患者投與式II結合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R'為氫，或R'選自由以下組成之群：烷基、胺基烷基、羧烷基、羥烷基、雜烷基、芳基、芳烷基及雜芳烷基，其中每一者視情況經取代，其中D為二價連接子，其中n為0或1，且其中放射性核素與該結合物結合。
113.如第100項至第105項中任一項之方法，其中該確定步驟包含投與式III結合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R'為氫，或R'選自由以下組成之群：烷基、胺基烷基、羧烷基、羥烷基、雜烷基、芳基、芳烷基及雜芳烷基，其中每一者視情況經取代，其中D為二價連接子，其中n為0或1，且其中M為放射性核素之陽離子。
114.如第113項之方法，其中該結合物或其醫藥學上可接受之鹽中之M選自由以下組成之群：鎵同位素、銦同位素、銅同位素、鎝同 位素及錸同位素。
115.如第113項或第114項之方法，其中該結合物或其醫藥學上可接受之鹽中之M為鎝同位素。
116.如第112項至第115項中任一項之方法，其中該結合物為下式
或其醫藥學上可接受之鹽，且其中放射性核素與該結合物結合。
117.如第112項至第116項中任一項之方法，其中該結合物為下式
或其醫藥學上可接受之鹽。
118.如第60項至第72項或第106項至第117項中任一項之方法，其中在向該患者投與該結合物或其醫藥學上可接受之鹽之前向該患者投與未標記葉酸或其醫藥學上可接受之鹽。
119.一種治療需要此類治療之患者中表現葉酸受體之癌症之方法，其包含向該患者投與治療有效量之式I化合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中該患者已鑑別為患有表現葉酸受體之癌症。
圖1：紫杉醇、EC145及EC1456對耐紫杉醇KB-PR10腫瘤之抗腫瘤作用。將KB-PR10腫瘤細胞(1×106)皮下接種至nu/nu小鼠中且在隨機小鼠上開始治療。各曲線展示5個腫瘤之平均體積。■，對照；▲，紫杉醇，20mg/kg，TIW×2；◆，EC145，2μmol/kg，TIW×2；●，EC1456，1μmol/kg，TIW×2。
圖2：EC1456在攜帶LU2505腫瘤之小鼠中的抗腫瘤作用。將LU2505腫瘤細胞皮下接種至雌性Balb/c nu/nu小鼠中。各曲線展示5個腫瘤之平均體積。■，LU2505對照；●，EC1456，2μmol/kg，BIW×2；▲，EC1456，2μmol/kg，SIW×2。
圖3：EC1456在攜帶LU1147腫瘤之小鼠中的抗腫瘤作用。將LU1147腫瘤細胞皮下接種至雌性Balb/c nu/nu小鼠中。各曲線展示5個腫瘤之平均體積。■，LU1147對照；●，EC1456，2μmol/kg，BIW×2；▲，EC1456，2μmol/kg，SIW×2。
圖4：EC1456在攜帶大KB腫瘤之小鼠中的抗腫瘤作用。EC1456在2μmol/kg(一週三次持續兩週)時產生優異抗腫瘤活性，其中1000mm3及1400mm3組中均有100%治癒。a.■，對照；b.●，700mm3腫瘤；c.●，1000mm3腫瘤；d.●，1400mm3腫瘤。
圖5：EC1456在攜帶ST040子宮內膜腫瘤之小鼠中的抗腫瘤作 用。用15mg/kg紫杉醇(一週一次持續兩週)治療產生最小抗腫瘤活性，其中0個動物展現疾病穩定。EC1456在1.5μmol/kg(一週兩次持續兩週)及3μmol/kg(一週一次持續兩週)時產生稍微較佳抗腫瘤活性，其中分別為2個動物展現疾病穩定/1個動物展現PR及2個動物展現疾病穩定。a.■，對照{0,0,0,0}/5；b.▼，紫杉醇15mg/kg，SIW×2{0,0,0,0}/3；c.▲，EC1456，1.5μmol/kg BIW×2{2,1,0,0}/5；d.▲，EC1456，3μmol/kg SIW×2{2,1,0,0}/5。點線代表給藥之最後一天。所有結果報導為疾病穩定、部分反應、完全反應、治癒{SD、PR、CR、治癒}。
圖6：EC1456在攜帶ST502 TNBC腫瘤之小鼠中的抗腫瘤作用。用1mg/kg甲磺酸艾瑞布林(一週一次持續兩週)治療產生最小抗腫瘤活性，其中1個動物展現疾病穩定/1個動物展現PR。EC1456在2μmol/kg(一週兩次持續兩週)及4μmol/kg(一週一次持續兩週)時不產生抗腫瘤活性。a.■，對照{0,0,0,0}/7；b.▼，甲磺酸艾瑞布林，1mg/kg，SIW×2{1,1,0,0}/7；c.▲，EC1456，2μmol/kg BIW×2{0,0,0,0}/7；d.▲，EC1456，4μmol/kg SIW×2{0,0,0,0}/7。點線代表給藥之最後一天。所有結果報導為{SD、PR、CR、治癒}。
圖7：EC1456在攜帶ST738 TNBC腫瘤之小鼠中的抗腫瘤作用。用1mg/kg甲磺酸艾瑞布林(一週一次持續兩週)治療產生一定抗腫瘤活性，其中5個動物展現疾病穩定/2個為PR。EC1456在2μmol/kg(一週兩次持續兩週)及4μmol/kg(一週一次持續兩週)時亦產生一定抗腫瘤活性，其中2個動物展現疾病穩定/3個動物展現PR及2個動物展現疾病穩定/5個動物展現PR。a.■，對照{0,0,0,0}/7；b.▼，甲磺酸艾瑞布林，1mg/kg，SIW×2{5,2,0,0}/7；c.▲，EC1456，2μmol/kg BIW×2{2,3,0,2}/7；d.▲，EC1456，4μmol/kg SIW×2{2,5,0,0}/7。點線代表給藥之最後一天。所有結果報導為{SD、PR、CR、治癒}。
圖8：EC1456在攜帶ST024卵巢腫瘤之小鼠中的抗腫瘤作用。用15mg/kg紫杉醇(一週一次持續兩週)治療不產生抗腫瘤活性。EC1456在2μmol/kg(一週兩次持續兩週)及4μmol/kg(一週一次持續兩週)時產生治癒性(100%動物展現治癒)抗腫瘤活性。a.■，對照{0,0,0,0}/7；b.▼，紫杉醇15mg/kg，SIW×2{0,0,0,0}/7；c.▲，EC1456，2μmol/kg BIW×2{0,1,0,6}/5；d.▲，EC1456，4μmol/kg SIW×2{0,2,0,5}/5。點線代表給藥之最後一天。所有結果報導為{SD、PR、CR、治癒}。
定義
根據本發明，「功能活性葉酸受體」意謂結合葉酸之葉酸受體。
根據本發明，「臨床益處」意謂患者對用化合物I治療之反應，其中該反應包括患者之整體存活期、接受用化合物I治療四個或四個以上週期(例如，治療四週)之能力、抑制腫瘤生長、疾病穩定、部分反應及/或完全反應，尤其美利堅合眾國之食品與藥物管理局(Food and Drug Administration)定義之臨床益處。
根據本發明，「抑制腫瘤生長」意謂在用化合物I治療之過程中腫瘤大小減小、腫瘤完全消失或患者腫瘤生長小於30%。
根據本發明，「疾病穩定」意謂在用化合物I治療之過程中患者之疾病無實質進展。
根據本發明，「部分反應」意謂在用化合物I治療之患者中腫瘤大小減小30%或更大。
根據本發明，「完全反應」意謂在用化合物I治療之患者中可偵測疾病消失。
根據本發明，「先前治療」意謂患者已用此項技術中已知之至少一種先前治療來治療。應瞭解，先前治療可為熟習此項技術者已知之 任何療法，包括(但不限於)化學治療劑、手術、輻射療法、免疫療法、光動力療法、幹細胞療法、熱療及其類似者。先前治療可包括全身治療，其包括(但不限於)用帕利伐米、5-氟尿嘧啶、卡培他濱、培美曲塞、順鉑、卡鉑、吉西他濱、紫杉醇、長春瑞濱、艾瑞布林、多西他賽、環磷醯胺、小紅莓、瑞格非尼及其組合治療。
根據本發明，術語「烷基」包括碳原子鏈，其視情況為分支鏈。如本文所使用，術語「烯基」及「炔基」包括碳原子鏈，其視情況為分支鏈，且分別包括至少一個雙鍵或參鍵。應理解，炔基亦可包括一或多個雙鍵。應進一步理解，在某些實施例中，烷基宜具有有限長度，包括C1-C24、C1-C12、C1-C8、C1-C6及C1-C4。說明性地，該等尤其有限長度烷基(包括C1-C8、C1-C6及C1-C4)可稱為低碳烷基。應進一步理解，在某些實施例中，烯基及/或炔基可各自宜具有有限長度，包括C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6及C2-C4。說明性地，該等尤其有限長度烯基及/或炔基(包括C2-C8、C2-C6及C2-C4)可稱為低碳烯基及/或炔基。在本文中應瞭解，較短烷基、烯基及/或炔基可向化合物添加較少親脂性且因此將具有不同的藥物動力學特性。在本文所述之本發明實施例中，應理解，在各情況下，烷基之列舉係指如本文所定義之烷基，且視情況為低碳烷基。在本文所述之本發明實施例中，應理解，在各情況下，烯基之列舉係指如本文所定義之烯基，且視情況為低碳烯基。在本文所述之本發明實施例中，應理解，在各情況下，炔基之列舉係指如本文所定義之炔基，且視情況為低碳炔基。說明性烷基、烯基及炔基為(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、己基、庚基、辛基及其類似基團，及含有一或多個雙鍵及/或參鍵之相應基團，或其組合。
根據本發明，術語「雜烷基」包括原子鏈，其包括碳及至少一 個雜原子，且視情況為分支鏈。說明性雜原子包括氮、氧及硫。在某些變體中，說明性雜原子亦包括磷及硒。如本文所用，術語「環雜烷基」(包括雜環基及雜環)包括原子鏈，其包括碳及至少一個雜原子，諸如雜烷基，且視情況為分支鏈，其中至少一部分鏈為環狀。說明性雜原子包括氮、氧及硫。在某些變體中，說明性雜原子亦包括磷及硒。說明性環雜烷基包括(但不限於)四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基、奎寧環基及其類似基團。
根據本發明，術語「芳基」包括具有6至14個環碳原子之單環及多環芳族碳環基，其中每一者可視情況經取代。本文所述之說明性芳族碳環基包括(但不限於)苯基、萘基及其類似基團。根據本發明，術語「雜芳基」包括具有5至10個環原子之芳族雜環基，其中每一者可視情況經取代。說明性芳族雜環基包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基及其類似基團。根據本發明，術語「雜芳烷基」包括如本文所述之「烷基」與本文所述之「雜芳基」之組合。根據本發明，術語「芳烷基」包括如本文所述之「烷基」與本文所述之「芳基」之組合，例如苄基。
根據本發明，術語「胺基」包括基團NH2、烷基胺基、胺基烷基及二烷基胺基，其中二烷基胺基中之兩個烷基可相同或不同，亦即烷基烷基胺基。說明性地，胺基包括甲胺基、乙胺基、二甲胺基、甲基乙胺基及其類似基團。另外，應理解，當胺基修飾另一術語或由另一術語修飾時，諸如胺基烷基或醯胺基，其中包括術語胺基之以上變體。說明性地，胺基烷基包括H2N-烷基、甲胺基烷基、乙胺基烷基、 二甲胺基烷基、甲基乙胺基烷基及其類似基團。說明性地，醯胺基包括醯基甲胺基、醯基乙胺基及其類似基團。
根據本發明，術語「羥基」意謂-OH，且羥基可與本文所涵蓋之許多基團附接形成例如羥烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、雜烷氧基、雜烯氧基、雜炔氧基、環烷氧基、環烯氧基、環雜烷氧基、環雜烯氧基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烯氧基、芳基炔氧基、雜芳氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基烯氧基、雜芳基炔氧基、醯氧基及其類似基團，其中每一者視情況經取代。
如本文所用之術語「視情況經取代」包括在視情況經取代之基團上氫原子經其他官能基置換。該等其他官能基說明性地包括(但不限於)胺基、羥基、鹵基、硫醇、烷基、鹵烷基、雜烷基、芳基、芳烷基、芳基雜烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳基雜烷基、硝基、磺酸及其衍生物、羧酸及其衍生物，及其類似物。說明性地，胺基、羥基、硫醇、烷基、鹵烷基、雜烷基、芳基、芳烷基、芳基雜烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳基雜烷基及/或磺酸中之任一者視情況經取代。
如本文所用，術語「視情況經取代之芳基」及「視情況經取代之雜芳基」包括在視情況經取代之芳基或雜芳基上氫原子經其他官能基置換。該等其他官能基說明性地包括(但不限於)胺基、羥基、鹵基、硫基、烷基、鹵烷基、雜烷基、芳基、芳烷基、芳基雜烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳基雜烷基、硝基、磺酸及其衍生物、羧酸及其衍生物，及其類似物。說明性地，胺基、羥基、硫基、烷基、鹵烷基、雜烷基、芳基、芳烷基、芳基雜烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳基雜烷基及/或磺酸中之任一者視情況經取代。
說明性取代基包括(但不限於)基團-(CH2)xZX，其中x為0-6之整數，且ZX選自由以下組成之群：鹵素、羥基、烷醯氧基(包括C1-C6烷 醯氧基)、視情況經取代之芳醯氧基、烷基(包括C1-C6烷基)、烷氧基(包括C1-C6烷氧基)、環烷基(包括C3-C8環烷基)、環烷氧基(包括C3-C8環烷氧基)、烯基(包括C2-C6烯基)、炔基(包括C2-C6炔基)、鹵烷基(包括C1-C6鹵烷基)、鹵烷氧基(包括C1-C6鹵烷氧基)、鹵環烷基(包括C3-C8鹵環烷基)、鹵環烷氧基(包括C3-C8鹵環烷氧基)、胺基、C1-C6烷基胺基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)胺基、烷基羰胺基、N-(C1-C6烷基)烷基羰胺基、胺基烷基、C1-C6烷基胺基烷基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)胺基烷基、烷基羰胺基烷基、N-(C1-C6烷基)烷基羰胺基烷基、氰基及硝基；或ZX選自由-CO2R4及-CONR5R6組成之群，其中R4、R5及R6在每次出現時各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基及雜芳基-C1-C6烷基。
根據本發明，如本文所用之術語「投與」包括向患者引入本文所述之化合物及葉酸-顯影劑結合物之所有手段，包括(但不限於)經口(po)、靜脈內(iv)、肌肉內(im)、皮下(sc)、經皮、吸入、經頰、經眼、舌下、經陰道、經直腸及其類似者。本文所述之化合物及葉酸-顯影劑結合物可以單位劑型及/或含有習知無毒性醫藥學上可接受之載劑、佐劑及/或媒劑之調配物形式投與。
說明性實施例之實施方式
根據本文所述之申請人發明，涵蓋上文概述中所提供之編號項的實施例或其任何組合，用於與本專利申請案之實施方式部分中所述之任何實施例組合。
在一個實施例中，本文所述之方法可用於人類臨床醫學及獸醫學應用。因此，「患者」可被投與本文所述之化合物或葉酸-顯影劑結合物，且可為人類或在獸醫學應用之情況下可為實驗室、農業、家養或野生動物。在一個態樣中，患者可為人類；實驗室動物，諸如嚙齒動物(例如，小鼠、大鼠、倉鼠等)、兔、猴、黑猩猩；家養動物，諸 如狗、貓及兔；農業動物，諸如牛、馬、豬、羊、山羊；及圈養野生動物，諸如熊、熊貓、獅子、老虎、豹、大象、斑馬、長頸鹿、大猩猩、海豚及鯨魚。
在各種實施例中，本文所述之癌症可為致瘤癌細胞群體，包括良性腫瘤及惡性腫瘤，或癌症可為非致瘤的。癌症可自發產生或由諸如患者之生殖系中存在之突變或體細胞突變之過程產生，或癌症可為化學、病毒或輻射誘導的。適用於本文所述之本發明之癌症包括(但不限於)癌瘤、肉瘤、淋巴瘤、黑素瘤、間皮瘤、鼻咽癌、白血病、腺癌及骨髓瘤。
在一些態樣中，癌症可為肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭癌、頸癌、皮膚黑素瘤、眼內黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、子宮內膜癌、平滑肌肉瘤、直腸癌、胃癌、結腸癌、乳癌、三陰性乳癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性白血病、急性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、胸膜間皮瘤、膀胱癌、伯基特氏淋巴瘤、輸尿管癌、腎癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、膽管癌、許特耳氏細胞甲狀腺癌或胃食道接合處之腺癌。
化合物I具有下式
且本文所述之結合物包括以下各式
在其他實施例中，可使用可藉由PET成像、SPECT成像及其類似者偵測之多種葉酸-顯影劑結合物中任一者。精確成像方式不限於本文所述之顯影劑。總體而言，適用於本文所述之成像之葉酸-顯影劑結合物，包括由各式描述之結合物及適用於PET成像、SPECT成像等之試劑稱為「葉酸-顯影劑結合物」。
在一個實施例中，本文所述之化合物及葉酸-顯影劑結合物與癌細胞上過度表現之葉酸受體結合。在一個說明性態樣中，由於癌細胞上葉酸受體之優先表現(或過度表現)，化合物及葉酸-顯影劑結合物能 夠有差異地與癌細胞上葉酸受體結合(相比於正常細胞)。
在一個說明性態樣中，本文所述之結合物中之化學鍵(例如「D」或「二價連接子」)可為直接鍵或該鍵可通過中間連接子。在一個實施例中，若存在，中間連接子可為此項技術中已知之任何生物相容連接子。在一個說明性實施例中，二價連接子包含約1至約30個碳原子。在另一說明性實施例中，二價連接子包含約2至約20個碳原子。在其他實施例中，採用低分子量二價連接子(亦即，近似分子量為約30至約300之連接子)。
在一個實施例中，二價連接子包含直接鍵結至葉酸或顯影劑之雜原子。在一個實施例中，雜原子為氮。在另一實施例中，二價連接子包含視情況經取代之二胺基伸烷基。在一個實施例中，視情況經取代之二胺基伸烷基為二胺基酸。在另一實施例中，二價連接子包含一或多個視情況經取代之二胺基伸烷基部分及一或多個視情況經取代之胺基酸。在一個說明性實例中，二價連接子包含麩胺酸。
在另一說明性實施例中，二價連接子包括一或多個胺基酸。在一個變體中，二價連接子包括單個胺基酸。在另一變體中，二價連接子包括具有2至約50個、2至約30個或2至約20個胺基酸之肽。在另一變體中，二價連接子包括具有約4至約8個胺基酸之肽。該等胺基酸說明性地選自天然存在之胺基酸或其立體異構體。在另一實施例中，胺基酸亦可為任何其他胺基酸，諸如具有以下通式之任何胺基酸：-N(R1)-(CR2R3)q-C(O)-
其中R1為氫、烷基、醯基或適合氮保護基，胺基酸中之R2及R3為氫或取代基，其中每一者在每次出現時經獨立地選擇，且q為諸如1、2、3、4或5之整數。說明性地，胺基酸中之R2及/或R3獨立地對應於(但不限於)氫或存在於天然存在之胺基酸上的側鏈，諸如甲基、苄基、羥甲基、硫基甲基、羧基、羧基甲基、胍基丙基及其類似物，及 其衍生物及受保護之衍生物。上述式包括所有立體異構變體。舉例而言，胺基酸可選自天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、離胺酸、麩醯胺酸、精胺酸、絲胺酸、鳥胺酸、蘇胺酸及其類似物。在一個變體中，二價連接子包括至少2個選自天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、離胺酸、麩醯胺酸、精胺酸、絲胺酸、鳥胺酸及蘇胺酸之胺基酸。在另一變體中，二價連接子包括2至約5個選自天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、離胺酸、麩醯胺酸、精胺酸、絲胺酸、鳥胺酸及蘇胺酸之胺基酸。在另一變體中，二價連接子包括由選自天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、離胺酸、精胺酸及鳥胺酸及其組合之胺基酸組成之三肽、四肽、五肽或六肽。
在另一實施例中，二價連接子亦可包括一或多個間隔基連接子。說明性間隔基連接子展示於下表中。以下描述非限制性說明性間隔基連接子，其中*指示與結合物中之葉酸或顯影劑成像部分之連接點。
在本文所述之方法之其他實施例中，提供本文所述之化合物及葉酸-顯影劑結合物之醫藥學上可接受之鹽。本文所述之化合物及葉酸-顯影劑結合物之醫藥學上可接受之鹽包括其酸加成鹽及鹼鹽。
適合之酸加成鹽由形成無毒鹽之酸形成。說明性實例包括乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲硫酸鹽、萘二甲酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、葡萄糖二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。
本文所述之化合物及葉酸-顯影劑結合物之適合鹼鹽由形成無毒 鹽之鹼形成。說明性實例包括精胺酸、苄星青黴素、鈣、膽鹼、二乙胺、二乙醇胺、甘胺酸、離胺酸、鎂、葡甲胺、乙醇胺、鉀、鈉、緩血酸胺及鋅之鹽。亦可形成酸及鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。
在一個實施例中，本文所述之化合物及葉酸-顯影劑結合物可以與一或多種醫藥學上可接受之載劑結合之調配物形式投與。載劑可為賦形劑。載劑之選擇將在很大程度上視諸如特定投與模式、賦形劑對溶解性及穩定性之影響及劑型性質之因素而定。熟習此項技術者將易於顯而易知適用於遞送本文所述之化合物及葉酸-顯影劑結合物之醫藥組合物及其製備方法。該等組合物及其製備方法可見於例如以引用的方式併入本文中之Remington：The Science & Practice of Pharmacy,第21版(Lippincott Williams及Wilkins,2005)中。
在一個說明性態樣中，醫藥學上可接受之載劑包括生理相容之任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑及其類似物及其組合。在一些實施例中，載劑適用於非經腸投與。醫藥學上可接受之載劑包括無菌水溶液或分散液及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。補充活性化合物亦可併入本發明組合物中。
在各種實施例中，液體調配物可包括懸浮液及溶液。該等調配物可包含載劑，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適合油，及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體調配物亦可藉由固體復原來製備。
在一個實施例中，水性懸浮液可含有與適當賦形劑摻合之活性物質。該等賦形劑為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑，其可為天然存在之磷脂，例如卵磷脂；環氧烷與脂肪酸之縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；環氧乙烷與長鏈脂族醇之 縮合產物，例如十七伸乙基氧基十六醇；環氧乙烷與來源於脂肪酸及己醣醇之偏酯之縮合產物，諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯；或環氧乙烷與來源於脂肪酸及己糖醇酐之偏酯之縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如抗壞血酸、乙基、正丙基或對羥基苯甲酸鹽；或一或多種著色劑。
在一個說明性實施例中，適用於藉由添加水製備水性懸浮液之分散性粉末及粒劑提供活性成分與分散劑或濕潤劑、懸浮劑及一或多種防腐劑摻合。亦可存在額外賦形劑，例如著色劑。
適合乳化劑可為天然存在之膠狀物，例如阿拉伯膠或黃蓍膠；天然存在之磷脂，例如大豆卵磷脂；及酯，包括來源於脂肪酸及己醣醇酐之偏酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯，及該偏酯與環氧乙烷之縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。
在其他實施例中，等張劑，例如糖、多元醇(諸如甘露糖醇、山梨糖醇)或氯化鈉可包括於組合物中。可藉由在組合物中包括延遲吸收之試劑(例如，單硬脂酸鹽及明膠)來達成可注射組合物之延長吸收。
用於經口投與之說明性格式包括錠劑、膠囊、酏劑、糖漿及其類似物。
視如本文所述之癌症類型、投與途徑及/或化合物及/或葉酸-顯影劑結合物是否局部或全身投與而定，本文涵蓋各種可容許劑量，包括在約1μg/kg至約1g/kg範圍內之劑量。劑量可為單次或分次的，且可根據多種方案投與，包括q.d.、b.i.d.、t.i.d.，或甚至每隔一天、每週兩次(b.i.w.)、一週一次、一月一次、一季一次及其類似者。在此等情況之每一者下，應理解，本文所述之治療有效量對應於投與個例，或者對應於如藉由給藥方案所測定之總計每日、每週、每月或每季劑量。
在一個態樣中，如本文所述之化合物或葉酸-顯影劑結合物可直接投與至血流、肌肉或內部器官中。用於非經腸投與之適合途徑包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、硬膜外、腦室內、尿道內、胸骨內、顱內、瘤內、肌肉內及皮下遞送。用於非經腸投與之適合裝置包括針(包括微針)注射器、無針注射器及輸注技術。
在一個說明性態樣中，非經腸調配物通常為水溶液，其可含有載劑或賦形劑，諸如鹽、碳水化合物及緩衝劑(pH較佳為3至9)，但對於一些應用，其可更適合調配為無菌非水性溶液或與諸如無菌無熱原質水之適合媒劑結合使用之乾燥形式。在其他實施例中，本文所述之液體調配物中之任一者可適合於非經腸投與本文所述之化合物或葉酸-顯影劑結合物。可易於使用熟習此項技術者熟知之標準製藥技術實現在無菌條件下，例如藉由在無菌條件下凍乾來製備非經腸調配物。在一個實施例中，用於製備非經腸調配物之化合物或葉酸-顯影劑結合物之溶解性可藉由使用適當調配技術，諸如併入溶解性增強劑來增加。
在各種實施例中，非經腸投與之調配物可調配為速釋及/或緩釋。在一個說明性態樣中，本發明之活性劑(亦即，化合物或葉酸-顯影劑結合物)可以延時釋放調配物，例如以包括緩慢釋放聚合物之組合物投與。活性化合物或葉酸-顯影劑結合物可用將保護化合物或葉酸-顯影劑結合物免於快速釋放之載劑製備，諸如控制釋放調配物，包括植入物及微囊封遞送系統。可使用生物可降解、生物相容聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯、聚乳酸及聚乳酸、聚乙醇酸共聚物(PGLA)。製備該等調配物之方法一般為熟習此項技術者所已知。在另一實施例中，本文所述之化合物或葉酸-顯影劑結合物或包含該等化合物或葉酸-顯影劑結合物之組合物在適當時可連續投與。
在一個實施例中，提供一種套組。若投與活性化合物與葉酸-顯影劑結合物之組合，則兩種或兩種以上醫藥組合物可以適用於依次投與或共同投與組合物之套組形式組合。此類套組包含兩種或兩種以上單獨醫藥組合物，其中至少一者含有本文所述之化合物或葉酸-顯影劑結合物，及用於分別保持該等組合物之裝置，諸如容器、分開之瓶或分開之箔包。在另一實施例中，在具有為患者選擇及/或治療提供化合物或葉酸-顯影劑結合物之使用說明書之標記的容器中提供包含一或多種本文所述之化合物或葉酸-顯影劑結合物的組合物。
在一個實施例中，可藉由在具有上文所述成分之一者或組合的適當溶劑中併入所需量之活性劑(視需要)隨後過濾滅菌來製備無菌可注射溶液。通常，藉由將活性化合物或葉酸-顯影劑結合物併入含有分散介質及上文所述成分之任何額外成分的無菌媒劑中來製備分散液。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末的情況下，較佳製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥，自其先前無菌過濾溶液產生活性成分加任何額外所要成分之粉末，或該等成分可一起進行無菌過濾。
組合物可調配為溶液、微乳液、脂質體或適合於高藥物濃度之其他有序結構。載劑可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇及液體聚乙二醇及其類似物)及其適合混合物之溶劑或分散介質。在一個實施例中，可例如藉由使用包衣(諸如卵磷脂)、藉由在分散液之情況下維持所需粒徑及藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。
可使用投與化合物I之任何有效療法。舉例而言，化合物I可以單次劑量投與，或劑量可分次且以每日多劑量方案投與。此外，交錯療法(例如每週一至五天)可用作每日治療之替代，且出於本文所述方法之目的，認為該間歇性或交錯每日方案等效於每日治療，且涵蓋該方案。在一個說明性實施例中，患者用化合物I之多次注射治療以治療 癌症。在一個實施例中，患者例如以12-72小時時間間隔或48-72小時時間間隔用化合物I注射多次(較佳約2至約50次)。在初始注射及額外注射可防止癌症復發之後，可以數天或數月之時間間隔向患者投與化合物I之額外注射。
可使用化合物I之任何適合治療過程。在一個實施例中，選擇個別劑量及給藥方案，提供在一個月期間投與之約15mg總劑量。在一個說明性實例中，化合物I以單一日劑量投與，在各4週週期之第1週、第2週及第3週一週投與五天，在第4週無劑量投與。在一替代實例中，化合物I以單一日劑量投與，各4週週期之第1週及第3週一週投與三天，在第2週及第4週無劑量投與。在一替代實例中，化合物I在第1週及第2週每週投與兩次，亦即在3週週期之第1天、第4天、第8天、第11天投與。在一替代實例中，投與化合物I，且在第1週及第2週每週一次，亦即3週週期之第1天及第8天。
化合物I之單一日劑量可視患者條件、所治療癌症、化合物I之投與途徑及組織分佈及在組合療法中共使用其他治療處理(諸如輻射療法或額外藥物)之可能性而顯著變化。待向患者投與之有效量係基於體表面積、質量及醫師對患者病狀之評估。治療有效劑量(在本文中亦稱為「治療有效量」)可在例如約0.5mg/m2至約20.0mg/m2範圍內。本文所述之治療有效劑量亦包括以下範圍：約0.5mg/m2至約19.5mg/m2、約0.5mg/m2至約19.0mg/m2、約0.5mg/m2至約18.5mg/m2、約0.5mg/m2至約18.0mg/m2、約0.5mg/m2至約17.5mg/m2、約0.5mg/m2至約17.0mg/m2、約0.5mg/m2至約16.5mg/m2、約0.5mg/m2至約16.0mg/m2、約0.5mg/m2至約15.5mg/m2、約0.5mg/m2至約15.0mg/m2、約0.5mg/m2至約14.5mg/m2、約0.5mg/m2至約14.0mg/m2、約0.5mg/m2至約13.5mg/m2、約0.5mg/m2至約13.0mg/m2、約0.5mg/m2至約12.5mg/m2、約0.5mg/m2至約12.0mg/m2、約0.5mg/m2至 約11.5mg/m2、約0.5mg/m2至約11.0mg/m2、約0.5mg/m2至約10.5mg/m2、約0.5mg/m2至約10.0mg/m2、約0.5mg/m2至約9.5mg/m2、約0.5mg/m2至約9.0mg/m2、約0.5mg/m2至約8.5mg/m2、約0.5mg/m2至約8.0mg/m2、約0.5mg/m2至約7.5mg/m2、約0.5mg/m2至約7.0mg/m2、約0.5mg/m2至約6.5mg/m2、約0.5mg/m2至約6.0mg/m2、約0.5mg/m2至約5.5mg/m2、約0.5mg/m2至約5.0mg/m2、約0.5mg/m2至約4.5mg/m2、約0.5mg/m2至約4.0mg/m2、約0.5mg/m2至約3.5mg/m2、約0.5mg/m2至約3.0mg/m2、約0.5mg/m2至約2.5mg/m2、約0.5mg/m2至約2.0mg/m2、約0.5mg/m2至約1.5mg/m2、約1.0mg/m2至約19.5mg/m2、約1.0mg/m2至約19.0mg/m2、約1.0mg/m2至約18.5mg/m2、約1.0mg/m2至約18.0mg/m2、約1.0mg/m2至約17.5mg/m2、約1.0mg/m2至約17.0mg/m2、約1.0mg/m2至約16.5mg/m2、約1.0mg/m2至約16.0mg/m2、約1.0mg/m2至約15.5mg/m2、約1.0mg/m2至約15.0mg/m2、約1.0mg/m2至約14.5mg/m2、約1.0mg/m2至約14.0mg/m2、約1.0mg/m2至約13.5mg/m2、約1.0mg/m2至約13.0mg/m2、約1.0mg/m2至約12.5mg/m2、約1.0mg/m2至約12.0mg/m2、約1.0mg/m2至約11.5mg/m2、約1.0mg/m2至約11.0mg/m2、約1.0mg/m2至約10.5mg/m2、約1.0mg/m2至約10.0mg/m2、約1.0mg/m2至約9.5mg/m2、約1.0mg/m2至約9.0mg/m2、約1.0mg/m2至約8.5mg/m2、約1.0mg/m2至約8.0mg/m2、約1.0mg/m2至約7.5mg/m2、約1.0mg/m2至約7.0mg/m2、約1.0mg/m2至約6.5mg/m2、約1.0mg/m2至約6.0mg/m2、約1.0mg/m2至約5.5mg/m2、約1.0mg/m2至約5.0mg/m2、約1.0mg/m2至約4.5mg/m2、約1.0mg/m2至約4.0mg/m2、約1.0mg/m2至約3.5mg/m2、約1.0mg/m2至約3.0mg/m2、約1.0mg/m2至約2.5mg/m2、約1.0mg/m2至約2.0mg/m2及約1.0mg/m2至約1.5mg/m2。熟習此項技術者將易於瞭解治療有效劑量可基於上文指出之因素在上文 提供之各種範圍內變化。治療有效劑量對於任何特定患者或患者群而言可為在約0.5mg/m2與約20.0mg/m2之間的任何數值，包括(但不限於)1.0mg/m2、1.5,mg/m2、2.0mg/m2、2.5mg/m2、3.0mg/m2、3.5mg/m2、4.0mg/m2、4.5mg/m2、5.0mg/m2、5.5mg/m2、6.0mg/m2、6.5mg/m2、7.0mg/m2、7.5mg/m2、8.0mg/m2、8.5mg/m2、9.0mg/m2、9.5mg/m2、10.0mg/m2、10.5mg/m2、11.0mg/m2、11.5mg/m2、12.0mg/m2、12.5mg/m2、13.0mg/m2、13.5mg/m2、14.0mg/m2、14.5mg/m2、15.0mg/m2、15.5mg/m2、16.0mg/m2、16.5mg/m2、17.0mg/m2、17.5mg/m2、18.0mg/m2、18.5mg/m2、19.0mg/m2及19.5mg/m2。總劑量可以單次劑量或分次劑量投與，且根據醫師判斷可能會超出本文所給出之典型範圍。
本文所述之葉酸-顯影劑結合物及化合物可含有一或多個對掌性中心，或另外可能能夠以多個立體異構體存在。因此，應理解，本發明包括純立體異構體，以及諸如對映異構體、非對映異構體之立體異構體的混合物，及對映異構性或非對映異構性富集混合物。本文所述之葉酸-顯影劑結合物及化合物可能能夠以幾何異構體存在。因此，應理解，本發明包括純幾何異構體或幾何異構體混合物。
應瞭解，本文所述之葉酸-顯影劑結合物及化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形式(包括水合形式)存在。一般而言，溶劑化形式等效於非溶劑化形式且涵蓋於本發明之範疇內。本文所述之葉酸-顯影劑結合物及化合物可以多晶或非晶形形式存在。一般而言，所有物理形式均等效用於本發明涵蓋之用途且意欲在本發明之範疇內。
在另一實施例中，用於投與化合物I之組合物及/或劑型由純度為至少約90%、或約95%、或約96%、或約97%、或約98%、或約99%或約99.5%之化合物I製備。在另一實施例中，用於投與化合物I之組合物及/或劑型由純度為至少90%、或至少95%、或至少96%、或至少 97%、或至少98%、或至少99%或至少99.5%之化合物I製備。
在另一實施例中，用於投與葉酸-顯影劑結合物之組合物及/或劑型由純度為至少約90%、或約95%、或約96%、或約97%、或約98%、或約99%或約99.5%之葉酸-顯影劑結合物製備。在另一實施例中，用於投與葉酸-顯影劑結合物之組合物及/或劑型由純度為至少90%、或至少95%、或至少97%、或至少98%、或至少99%或至少99.5%之葉酸-顯影劑結合物製備。
在另一實施例中，用於投與放射性標記葉酸-顯影劑結合物之組合物及/或劑型由放射性化學純度為至少約90%、或約95%、或約96%、或約97%、或約98%、或約99%或約99.5%之葉酸-顯影劑結合物製備。在另一實施例中，用於投與葉酸-顯影劑結合物之組合物及/或劑型由純度為至少90%、或至少95%、或至少96%、或至少97%、或至少98%、或至少99%或至少99.5%之葉酸-顯影劑結合物製備。
如本文所用，純度測定可基於重量百分比、莫耳百分比及其類似者。另外，純度測定可基於某些預定組分之不存在或實質性不存在，該等組分諸如(但不限於)葉酸、含有不含長春花藥物之組分的二硫化物、氧化產物、不含葉酸之二硫化物組分及其類似物。亦應理解，純度測定適用於藉由本文所述之方法純化之化合物及葉酸-顯影劑結合物之溶液。在彼等情況下，純度量測，包括重量百分比及莫耳百分比量測與溶劑獨有之溶液組分相關。
本文所述之化合物I或葉酸-顯影劑結合物之純度可使用任何習知技術量測，包括各種層析或光譜技術，諸如高壓或高效液相層析(HPLC)、核磁共振光譜、TLC、UV吸收光譜、螢光光譜及其類似者。
在另一實施例中，本文所述之化合物或葉酸-顯影劑結合物提供於無菌容器或包裝中。
在一個態樣中，患者用化合物I治療之臨床益處可使用實體腫瘤反應評估標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors；RECIST)之標準表徵。說明性地，該標準改編自原始WHO手冊(3)，考慮量測所有標靶病變之最長直徑：完全反應(CR)─所有標靶病變消失；部分反應(PR)─標靶病變之最長直徑總和至少減小30%，以基線總和最長直徑作為參考；疾病穩定(SD)─既不充分收縮以符合部分反應亦不充分增加以符合疾病進展，以自治療開始之最小總和最長直徑作為參考；疾病進展(PD)─標靶病變之最長直徑總和至少增加20%，以自治療開始所記錄之最小總和最長直徑或一或多個新病變出現作為參考。在另一態樣中，整體疾病反應率(ORR)為臨床益處且計算為達成CR或PR之最佳反應之患者的百分比。整體疾病控制率(DCR)可為另一臨床益處且計算為達成CR、PR之最佳反應或SD之患者的百分比。
在一個說明性實例中，整體存活期為特定患者至死亡之時間，其定義為自患者接受方案治療之第一天(C1D1)至患者死亡之日的天數。可包括所有死亡事件，無論事件是否發生在患者仍服用研究藥物時或在患者停用研究藥物後。若患者尚未死亡，則可在最後一次研究問診時或最後一個聯繫日或最後一個已知患者存活日(取最後一者)檢查資料。
或者，患者用化合物I治療之臨床益處可表徵為腫瘤生長抑制，其可在患者用化合物I治療後經由例如患者癌症之追蹤成像鑑別。舉例而言，腫瘤生長抑制可藉由根據本文所述之成像技術中任一者量測患者在投與化合物I後腫瘤大小來表徵，其中腫瘤生長抑制係由腫瘤大小穩定或腫瘤大小減小指示。應瞭解，腫瘤生長抑制之鑑別可使用多種技術實現，且不限於本文所述之成像方法(例如CT、MRI、PET成像、SPECT成像或胸部x射線)。
在一個實施例中，提供一種確定是否指示化合物I用於治療癌症 患者之方法，該方法包含確定癌症患者之葉酸受體狀態之步驟，其中若該患者之葉酸受體狀態為陽性，則指示化合物I用於治療該患者。
在一個實施例中，提供一種評估是否指示化合物I用於治療患有本文所述癌症之一的患者之方法。該方法包含以目測確定患者葉酸受體狀態之步驟，其中葉酸受體狀態係基於患者中葉酸受體陽性之可評估腫瘤之測量百分比，且其中在該患者之葉酸受體狀態為陽性時指示化合物I用於治療該患者。在一個說明性實施例中，陽性葉酸受體狀態意謂患者中葉酸受體陽性之可評估腫瘤之百分比為約100%。在其他說明性態樣中，陽性葉酸受體狀態意謂患者中葉酸受體陽性之可評估腫瘤之百分比為約90%、約80%、約70%、約60%、約50%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%或至少約95%。在另一實施例中，陽性葉酸受體狀態意謂患者中葉酸受體陽性之可評估腫瘤之百分比為55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%。
在此目測評估實施例中，藉由檢查影像(例如，SPECT影像)目測評估病變來判定患者具有臨限值水準之功能活性葉酸受體是否指示對患者之臨床益處。在一個態樣中，放射科醫師根據RECIST(v1.1)標準選擇各患者中用於分析之病變(亦即，腫瘤)。隨後，核醫學醫師(亦即讀者)目測評估各可評估標靶病變之本文所述之葉酸-顯影劑結合物的吸收，且將該吸收分為「正」(顯著吸收/輕度吸收)或「負」(無吸收)。在一個說明性實例中，葉酸顯影劑結合物為99mTc-etarfolatide。術語「無吸收」意謂標靶病變相比於附近組織之目視檢查指示標靶病變及附近組織中葉酸-顯影劑結合物之吸收不可辨別。術語「輕度吸收」意謂標靶病變相比於附近組織之目視檢查指示標靶病變及附近組織中葉酸-顯影劑結合物之吸收可辨別。術語「顯著吸收」意謂標靶 病變相比於附近組織之目視檢查指示標靶病變及附近組織中葉酸-顯影劑結合物之吸收明顯可辨別。
在此等實施例中，病變可為可評估或非可評估的。在一個實施例中，最長尺寸(LD)小於1.5cm之病變被視為「非可評估的」，除非核醫學讀者將其鑑別為具有葉酸-顯影劑結合物之明確吸收，在該情況下其表徵為「陽性」。此外，某些器官(例如，肝、脾、膀胱及腎)具有葉酸-顯影劑結合物之固有地高吸收。位於此等器官中之標靶病變被視為「非可評估的」。
在另一實施例中，非可評估病變符合以下標準中之一者：1)根據標靶病變評估定義為「不成像」；2)針對葉酸-顯影劑結合物吸收及小於15mm之直徑定義為陰性；或3)病變位於肝、腎/腎上腺、脾或膀胱中。在一個實施例中，可評估病變符合以下標準中之一者：1)針對如上所述之吸收定義為陽性；或2)針對吸收及大於或等於15mm之直徑定義為陰性。
在一個實施例中，各患者中陽性病變之百分比如下計算：陽性病變%=(陽性病變數目/陽性病變數目+陰性病變數目+非可評估病變數目)。
在上述實施例中，若患者屬於具有陽性葉酸受體狀態之群，則指示化合物I治療之臨床益處。在一個實施例中，對患者之臨床益處可為患者之整體存活期、接受用化合物I治療四個或四個以上週期之能力、抑制腫瘤生長、疾病穩定、患者對療法部分反應、患者對療法完全反應、疾病控制(亦即，所得最佳結果為完全反應、部分反應或疾病穩定)及/或整體疾病反應(亦即，所得最佳結果為完全反應或部分反應)。在一個說明性實例中，對於治療胸膜間皮瘤或腺癌(例如，胃食道接合處之腺癌)之患者，臨床益處為疾病穩定。
在本文所述之用於偵測或測定之成像方法中之任一者中，可在 向患者投與葉酸-顯影劑結合物或其醫藥學上可接受之鹽之前向患者投與未標記葉酸或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本文所述之方法包括以下實例。該等實例進一步說明本文所述之本發明之各種實施例之額外特徵。然而，應理解，該等實例為說明性的且不應解釋為限制本文所述之本發明之其他實施例。另外，應瞭解，該等實例之其他變體包括於本文所述之本發明之各種實施例中。
實例 1.製備化合物I：
根據以引用的方式併入本文中之國際專利公開案第WO2014062697號中所述之方法製備化合物I。參見例如WO2014062697之第76頁至第91頁。
a.實例.根據以下方法製備EC1426。
b.實例.根據以下方法製備EC1456。
c.實例.根據以下方法製備N 10 -TFA保護之EC1454。
d.實例.根據以下方法製備EC1454。
EC1454：MS(ESI,[M+2H]2+)=840.90,[M+H]+=1681.3。部分1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：8.6(s),7.6(d),6.6(d),4.45(s),4.35(t),4.15-4.3(m),3.3-3.6(m),3.25(m),3.0(m),2.7-2.9(m),2-2.3(m),1.6-2(m)。
EC1415：[M+H]+=1709.69,[M+2H]2+=855.22。部分1H NMR(D2O,300MHz)δ(ppm)：8.6(s,1H),7.45(d,2H),6.5(d,2H),4.5(s,2H),4.3-4.1(m,6H),3.95(t,1H),3.8-3.4(m,19H),3.4-2.95(m,7H),2.4-1.7(m,26H),1.6(m,1H),1.25(s,2H),1.05(s,3H)。
e.實例.根據以下方法製備EC1004。
向裝備有磁性攪拌棒及溫度探針之圓底燒瓶中添加二肽EC1458、咪唑及二氯甲烷。當所有固體均已溶解時，使用冰浴使溶液冷卻。逐滴添加三乙基氯矽烷(TESCl)且移除冰浴。監測反應之完成。必要時添加三乙基氯矽烷及/或咪唑之第二部分。藉由過濾移除咪唑鹽酸鹽且添加二氯甲烷。用氯化鈉飽和溶液(鹽水)洗滌有機物，用二氯甲烷反萃取水層一次，且用鹽水洗滌合併之有機層。有機層經硫酸鈉乾燥且在旋轉式蒸發器上濃縮。將殘餘物溶解於四氫呋喃(THF)中且冷卻至大約-45℃。逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鉀(KHMDS)於甲苯中之溶液。在攪拌下添加丁酸氯甲酯，且監測反 應。反應用甲醇淬滅，且接著添加乙酸乙酯及鹽水。丟棄水層，且有機物用鹽水洗滌一次。有機層在旋轉式蒸發器上濃縮，且使油狀殘餘物通過短矽膠塞。該塞用乙酸乙酯於石油醚中之20%溶液洗滌。合併之有機物在旋轉式蒸發器上濃縮直至蒸餾停止。粗EC1004油藉由LC及NMR分析且儲存於冷凍器中直至使用。
f.實例.根據以下方法製備EC1005。
向適當大小之氫化燒瓶中置放哌啶甲酸R-N-甲酯(MEP)、五氟苯酚、N-甲基吡咯啶酮(NMP)及乙基二甲胺基丙基碳化二亞胺(EDC)。混合物攪拌至少16h。將EC1004溶解於N-甲基吡咯啶酮(NMP)中且添加10重量% Pd/C。反應混合物在氫氣壓下攪拌/震盪直至藉由LC分析完成反應。藉由經由矽藻土過濾來移除Pd/C。矽藻土用乙酸乙酯洗滌，且合併之有機物用1%碳酸氫鈉/10%氯化鈉溶液洗滌三次。有機層經硫酸鈉乾燥且在旋轉式蒸發器上濃縮。將殘餘物溶解於DCM中，且藉由矽膠層析使用乙酸乙酯及石油醚作為溶離劑來純化。收集溶離份，檢查純度，合併且在旋轉式蒸發器上乾燥。EC1005油藉由LC分析且儲存於冷凍器中直至使用。
g.實例.根據以下方法製備EC1008。
將EC1005溶解於1,2-二氯乙烷(DCE)中且添加三甲基氫氧化錫。 加熱反應混合物，且藉由LC監測反應。在完成時，混合物用冰浴冷卻，且過濾。接著用DCE洗滌固體。有機層用水洗滌一次且經硫酸鈉乾燥。溶液在旋轉式蒸發器上濃縮，且將殘餘物溶解於四氫呋喃(THF)中。添加三氫氟化三乙胺，且攪拌混合物同時藉由LC監測。添加吡啶、二甲胺基吡啶(DMAP)及乙酸酐。攪拌反應物且藉由LC監測。將反應混合物濃縮為殘餘物，且藉由C18管柱層析用乙腈及水作為溶離劑來純化產物。收集產物溶離份，濃縮且凍乾，產生白色至灰白色粉末。
h.實例.根據以下方法製備EC1426。
將EC1422溶解於四氫呋喃(THF)中，且添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻(PyBop)及二異丙基乙胺(DIPEA)。當所有固體已溶解時添加肼，且攪拌反應物且監測完成。添加EC0607，且攪拌混合物，且藉由LC監測完成。添加乙酸乙酯，且有機物用飽和氯化銨洗滌一次、用飽和碳酸氫鈉洗滌兩次且用飽和氯化鈉洗滌一次。有機物經硫酸鈉乾燥且在旋轉式蒸發器上濃縮。粗EC1426藉由二氧化矽管柱層析用二氯甲烷及甲醇作為溶離劑來純化。收集溶離份，且合併之產物溶離份在旋轉式蒸發器上濃縮，產生黃色固體。
i.實例.根據以下方法製備EC1428。
將EC1008溶解於二氯甲烷中，且添加溶解於DCM中之五氟苯酚 以及N-環己基碳化二亞胺，N'-甲基聚苯乙烯(DCC-樹脂)。攪拌混合物，且藉由LC監測反應完成。過濾混合物以移除樹脂，且有機層在旋轉式蒸發器上濃縮，產生活化之EC1008。在單獨燒瓶中，將EC1426溶解於二氯甲烷中且添加三氟乙酸。攪拌反應混合物，且藉由LC監測完成。反應混合物在旋轉式蒸發器上濃縮，產生去保護之EC1426。將活化之EC1008溶解於DMF中且添加二異丙基乙胺(DIPEA)。將去保護之EC1426溶解於DMF中且添加至反應混合物中。攪拌反應物，且藉由LC監測完成。添加乙酸乙酯，且有機物用氯化鈉飽和水溶液洗滌三次。有機層經硫酸鈉乾燥，且藉由旋轉蒸發移除揮發物。粗EC1428藉由二氧化矽管柱層析使用二氯甲烷及甲醇作為溶離劑來純化。收集溶離份，檢查純度，且合併之產物溶離份藉由旋轉蒸發濃縮，產生黃色固體。將EC1428儲存於冷凍器中。
j.實例.說明性妥布賴森為如下：
k.實例.根據以下方法製備EC1454。
N10-TFA保護之EC1454之固相合成以樹脂結合三苯甲基保護之D-半胱胺酸開始。將樹脂懸浮於二甲基甲醯胺(DMF)中且用DMF洗滌兩次。將EC0475(葡糖胺修飾之L-麩胺酸)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻(PyBOP)及二異丙基乙胺(DIPEA)添加至反應混合物中。至少1小時後，進行凱塞爾(Kaiser)測試來確保偶合完成。樹脂用DMF洗滌三次、用IPA洗滌三次且用DMF洗滌三次。樹脂用含哌啶之DMF緩慢洗滌三次、用DMF洗滌三次且用IPA洗滌三次。進行凱塞爾測試來確認去保護。樹脂用DMF洗滌三次，且序列中之下一個胺基酸按照相同方法偶合。單體按以下順序偶合：1)EC0475、2)Fmoc-D-Glu(OtBu)-OH、3)EC0475、4)Fmoc-D-Glu(OtBu)-OH、5)EC0475、6)Fmoc-D-Glu-OtBu及7)N10-TFA-Pte-OH。
當最終偶合完成時，樹脂用甲醇洗滌三次且藉由在室溫下使氬氣通過樹脂來乾燥。將乾燥樹脂懸浮於TFA、水、乙二硫醇及三異丙基矽烷之混合物中。1小時後，藉由過濾移除樹脂且用TFA洗滌。藉由添加至冷乙醚中使產物沈澱，過濾且用醚洗滌。固體在真空下在室溫下乾燥且儲存於冷凍器中。
將N10-TFA EC1454溶解於氬氣鼓泡之水中。添加碳酸鈉(1M水，氬氣鼓泡)以達成9.4-10.1之pH。反應混合物攪拌至少20分鐘。當如藉由LC所測定反應完成時，藉由用2M鹽酸將pH調節至1.9-2.3來淬滅。產物藉由C18管柱層析使用乙腈及pH 5乙酸銨緩衝劑作為溶離劑來純化。收集溶離份且藉由HPLC檢查純度。合併之產物溶離份在旋轉式蒸發器上濃縮且接著凍乾，產生呈黃色固體狀之EC1454。MS(ESI,[M+2H]2+)=840.90,[M+H1]+=1681.3。所選1H-NMR(DMSO,300MHz)δ(ppm)：8.6(s),7.6(d),6.6(d),4.45(s),4.35(t),4.15-4.3(m),3.3-3.6(m),3.25(m),3.0(m),2.7-2.9(m),2-2.3(m),1.6-2(m)。產物儲存在-20℃下。
l.實例.根據以下方法製備EC1456。
將EC1428溶解於乙腈中，且添加EC1454於pH 7.4磷酸鈉緩衝劑中之溶液。在添加之前及之後用氬氣鼓泡溶液。反應混合物攪拌至少15分鐘且接著檢查完成。所要產物藉由C18管柱層析使用乙腈及pH 7.4磷酸鹽緩衝劑作為溶離劑來純化。收集產物溶離份，檢查純度，合併且藉由超過濾濃縮，產生10-20mg/mL EC1456水溶液。取樣最終產物溶液用於分析且接著儲存於冷凍器中。
在高解析度Waters Acquity UPLC Xevo Gs-S QTOF質譜儀上獲得EC1456之正電噴霧質譜。在UPLC入口系統上主要組分分離之後獲得光譜，解析力為大約35,000。M+H單同位素峰之準確質量量測為2625.0598，其與式C110H166N23O45S3之離子的理論值2625.0570相差1.1ppm誤差。同位素分佈亦與彼式一致。
EC1456之ES+光譜之質譜特徵
將約30mg EC1456樣品溶解於665μL之氘化二甲亞碸與氘化水之9：1混合物中。在500MHz下在26℃下在裝有含有寬頻及質子觀測線圈 的2通道探針之安捷倫(Agilent)模型DD2光譜儀上獲得1H NMR光譜。在125MHz下在相同條件下在相同儀器上獲得13C NMR光譜。所有光譜參考在2.5ppm(1H)及39.50ppm(13C)下的DMSO溶劑殘餘信號。
使用下圖中之原子編號分配以下各表中兩個NMR光譜(1H及13C)之所有光譜特徵，其中*符號指示二硫鍵連接。
基於1D及2D NMR實驗，包括經由使用COSY及TCSY 2D實驗之鍵H-H連接性、經由使用2D NOESY之空間H-H接近性、使用1D DEPT實驗之碳多樣性量測及經由使用質子偵測之2D實驗HSQC及HMBC之鍵C-H連接性來進行分配。在1D光譜中之重疊(不同質子或碳原子在相同化學位移下諧振)可在2D光譜中解析之大多數情況下，在此等情況下，各表反映根據2D光譜之化學位移量測但對共諧振種類之組求和整合。在1D重疊(諸如幾乎相同麩胺酸及葡糖胺次單元)之一些情況下，2D相關光譜中亦存在重疊，妨礙單個或多個諧振在多個原子編號之間明確分配，在此等情況下，單個表列中存在化學位移及/或原 子數分配之多個條目。
NH及OH質子經D2O氘原子交換，且除5-10ppm區域內之弱寬峰之外大多不存在於光譜中。光譜中之未列於表中之1H峰包括在3.75ppm下的寬HOD峰及在2.50ppm下的DMSO峰。HOD峰不掩蓋任何諧振，但由於廣泛基線上升而提昇在4.2ppm及3.4-3.7ppm下的附近諧振之整合。DMSO峰掩蓋H129共振，其出於此原因不整合。光譜中之未列於表中之13C峰包括在39.50ppm下之極大DMSO溶劑。DMSO峰掩蓋來自C91及C93之信號。由於因附近醯胺基周圍構形變化所致之廣泛拓寬，在13C光譜中不可觀測到C116峰。在質子偵測之2D相關光譜中可見及量測所有三個化學位移(C91、C93、C116)。
FC1456之質子NMR分配
EC1456之碳NMR分配
在裝備有Ever-Glo中/遠IR源、範圍擴展之溴化鉀(KBr)光束分光器及氘化三甘胺酸硫酸鹽(DTGS)偵測器之Nexus 6700®傅里葉變換紅外(FT-IR)分光光度計(Thermo Nicolet)上獲取EC1456之IR光譜。具有鍺(Ge)晶體之衰減全反射(ATR)附件(ThunderdomeTM,Thermo Spectra-Tech)用於資料獲取。光譜代表在4cm-1頻譜解析度下收集之256次共添掃描。用清潔Ge晶體獲取背景資料集。藉由採用此兩個資料集相對於彼此之比率來獲取Log 1/R(R=反射)光譜。使用聚苯乙烯進行波長校準。
EC1456參考物質之紅外譜帶分配
在珀金-埃爾默(Perkin-Elmer)Lambda 25 UV/Vis光譜儀上獲取紫外線光譜EC1456。在40.7uM下在0.1M NaOH溶劑中在1cm路徑長度細胞上在25℃下記錄光譜。在366nm、288nm及243nm處之局部最大值主要是分別因為喋酸、苯甲醯胺/酚及噻唑-醯胺子結構，儘管分子含有幾十種發色劑在UV區中重疊吸收。
2.臨床前研究： a.對耐紫杉醇腫瘤之抗腫瘤活性
將四至六週齡雌性nu/nu小鼠(Harlan Sprague Dawley,Inc.,Indianapolis,IN)維持在標準12h光暗週期且隨意餵食葉酸缺乏型食物(哈蘭(Harlan)飲食#TD00434,Harlan Teklad,Madison,WI)維持實驗之持續時間。在37℃下在無抗生素之5% CO2/95%空氣加濕氛圍中使用含有5%加熱不活化胎牛血清(HIFCS)之無葉酸RPMI介質(FFRPMI)使FR陽性耐紫杉醇KB-PR10細胞連續生長為單層。在背內側區之皮下組織注射100μL KB-PR10細胞(每隻nu/nu小鼠1×106個)。將小鼠分成五組，且新鮮製備測試物品且在無菌條件下以200μL體積之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)經由側尾靜脈注射。當腫瘤體積分別為大約100-145mm3、101-129mm3及100-140mm3時，用20mg/kg紫杉醇、2μmol/kg EC145(參見WO2004/069159之EC145描述)或1μmol/kg化合物I一週三次治療小鼠持續2週時程。對照組中之小鼠不接受治療。各皮下腫瘤生長之後在治療期間每週三次及治療後每週兩次量測腫瘤直至體積達到1500mm3。使用維尼爾(Vernier)測徑規在兩個垂直方向上量測腫瘤，且其體積計算為：0.5×L×W2，其中L=最長軸之量測值(以mm計)且W=垂直於L之軸之量測值(以mm計)。根據美國實驗室動物護理指南鑑定協會(American Accreditation Association of Laboratory Animal Care guidelines)進行所有活體內研究。
結果：
KB-PR10細胞耐受紫杉醇且表現高水準之p-醣蛋白。如圖1中所示，用20mg/kg紫杉醇(一週三次持續兩週)治療幾乎不產生抗腫瘤活性，具有0部分反應。此等腫瘤亦耐受化合物I，2μmol/kg劑量(一週三次持續兩週)不產生抗腫瘤活性。然而，EC1456在1μmol/kg(一週三次持續兩週)時產生良好抗腫瘤活性，其中60%為PR及40%為治癒。
b.Huprime® NSCLC PDX腫瘤模型中之抗腫瘤活性
雌性Balb/c nu/nu小鼠隨意餵食葉酸缺乏型食物(哈蘭飲食#TD01013)維持實驗之持續時間。在各小鼠之右側皮下接種初級人類NSCLC模型LU1147或LU2505片段(直徑為2-4mm)。將小鼠隨機分為如下表中6個實驗組，每組7隻小鼠，且在無菌條件下以200μL體積之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)經由側尾靜脈注射測試物品。此等研究在Crown Bioscience(Beijing)Inc.,Ground Floor,Light Muller Building,Changping Sector of Zhongguancun Scientific Park,No.21 Huoju Road,Changping District,Beijing,P.R.China進行。
各皮下腫瘤生長之後每週兩次量測腫瘤直至達到1200mm3體積。使用維尼爾測徑規在兩個垂直方向量測腫瘤，且其體積計算為：0.5×L×W2，其中L=最長軸之量測值(以mm計)且W=垂直於L之軸之量測值(以mm計)。
結果
用15mg/kg多西他賽(一劑)治療在展現疾病穩定之動物中產生一 定抗腫瘤活性，其中2個為PR、2個為CR及2個為治癒。EC1456在2μmol/kg(一週兩次持續兩週)時在攜帶LU2505腫瘤之小鼠中產生抗腫瘤活性，其中7個動物中有7個治癒。EC1456在4μmol/kg(一週一次持續兩週)時在攜帶LU2505腫瘤之小鼠中產生抗腫瘤活性，其中7個動物中有7個治癒。參見圖2。
用15mg/kg多西他賽(一劑)治療產生最小抗腫瘤活性，其中2個動物展現疾病穩定。EC1456在2μmol/kg(一週兩次持續兩週)時在攜帶LU1147腫瘤之小鼠中產生抗腫瘤活性，其中5個動物展現疾病穩定。EC1456在4μmol/kg(一週一次持續兩週)時在攜帶LU1147腫瘤之小鼠中產生抗腫瘤活性，其中6個動物展現疾病穩定。參見圖3。
c.大KB腫瘤模型中之抗腫瘤活性
雌性Balb/c nu/nu小鼠隨意餵食葉酸缺乏型食物(哈蘭飲食#TD01013)維持實驗之持續時間。在各小鼠之右側皮下接種KB腫瘤細胞。在腫瘤達到700mm3、1000mm3及1400mm3之平均值之後，在無菌條件下以200μL體積之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)經由側尾靜脈向小鼠給予2μmol/kg(TIW×2)EC1456。
各皮下腫瘤生長之後每週兩次量測腫瘤。使用維尼爾測徑規在兩個垂直方向量測腫瘤，且其體積計算為：0.5×L×W2，其中L=最長軸之量測值(以mm計)且W=垂直於L之軸之量測值(以mm計)。
結果：
EC1456在2μmol/kg(一週三次持續兩週)時產生優異抗腫瘤活性，其中1000mm3及1400mm3組中均有100%治癒。參見圖4。
d.子宮內膜、三陰性乳房及卵巢腫瘤模型中之抗腫瘤活性
雌性Balb/c nu/nu小鼠隨意餵食葉酸缺乏型食物(哈蘭飲食#TD01013)維持實驗之持續時間。在各小鼠之右側皮下接種初級人類子宮內膜模型ST040、TNBC模型ST502及ST738及卵巢模型ST024之 片段(直徑為2-4mm)。將小鼠隨機分為6個實驗組，每組5或3隻小鼠，且在無菌條件下以200μL體積之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)經由側尾靜脈注射測試物品。此等物質獲自South Texas Accelerated Research Therapeutics,4383 Medical Drive,San Antonio,TX 78229且在其下進行研究。
各皮下腫瘤生長之後每週兩次量測腫瘤直至達到1200mm3體積。使用維尼爾測徑規在兩個垂直方向量測腫瘤，且其體積計算為：0.5×L×W2，其中L=最長軸之量測值(以mm計)且W=垂直於L之軸之量測值(以mm計)。
結果：
i.子宮內膜ST040模型：用15mg/kg紫杉醇(一週一次持續兩週)治療產生最小抗腫瘤活性，其中0個動物展現疾病穩定。EC1456在1.5μmol/kg(一週兩次持續兩週)及3μmol/kg(一週一次持續兩週)時產生稍微較佳抗腫瘤活性，其中分別為2個動物展現疾病穩定/1個動物展現PR及2個動物展現疾病穩定。參見圖5。
ii.三陰性乳癌(TNBC)ST502模型：用1mg/kg甲磺酸艾瑞布林(一週一次持續兩週)治療產生最小抗腫瘤活性，其中1個動物展現疾病穩定/1個動物展現PR。EC1456在2μmol/kg(一週兩次持續兩週)及4μmol/kg(一週一次持續兩週)時不產生抗腫瘤活性。參見圖6。
iii.三陰性乳癌(TNBC)ST738模型：用1mg/kg甲磺酸艾瑞布林(一週一次持續兩週)治療產生一定抗腫瘤活性，其中5個動物展現疾病穩定/2個為PR。EC1456在2μmol/kg(一週兩次持續兩週)及4μmol/kg(一週一次持續兩週)時亦產生一定抗腫瘤活性，其中2個動物展現疾病穩定/3個動物展現PR及2個動物展現疾病穩定/5個動物展現PR。參見圖7。
iv.卵巢ST024模型：用15mg/kg紫杉醇(一週一次持續兩週)治療 不產生抗腫瘤活性。EC1456在2μmol/kg(一週兩次持續兩週)及4μmol/kg(一週一次持續兩週)時產生治癒性(100%動物展現治癒)抗腫瘤活性。參見圖8。
3.臨床研究：
研究設計：此為第1階段、多中心、開放標記、非隨機、劑量遞增腫瘤學研究，以兩個時程評估化合物I之投與：時程#1：3週時程之第1週及第2週為BIW；及時程#2：3週時程之第1週及第2週為每週一次。
研究群體：
I.納入標準
為具有參與資格，必須符合以下標準：
1.患者必須能夠理解且簽署經批准之知情同意書(ICF)。
2.患者之年齡必須18歲。
3.患者必須患有未能回應於標準療法之經組織學確認之轉移性或局部晚期實體腫瘤(較佳TNBC、NSCLC、卵巢、子宮內膜)，患者不為標準療法之候選者，或對於其而言不存在標準療法。
4.患者必須具有0或1之東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group；ECOG)效能狀態。
5.患者必須具有至少一個根據RECIST v1.1標準之可量測病變。
6.出於獲得RECIST v1.1基線掃描之目的，患者必須在開始研究療法之前不超過28天進行放射學評估。注意：對於具有CNS轉移病史之患者，基線放射成像必須包括大腦評估(較佳MRI或使用造影劑之CT)。
7.患者必須已自先前細胞毒性療法相關之急性毒性恢復(至基線/穩定)。
8.若有先前輻射療法之患者符合以下標準，則其為有資格者：
a)使先前輻射療法<25%骨髓(Cristy及Eckerman,1987)。
b)先前放射線療法必須在患者開始研究療法之前至少2週完成。
c)患者必須已在開始研究療法之前自治療之急性毒性效果恢復。
d)必須在患者開始研究療法之前至少一週完成疼痛緩解或征狀控制，且此等病變必須排除標靶及非標靶病變。
9.患者必須具有適當器官功能：
a)骨髓儲備：絕對嗜中性白血球計數(ANC)1.5×109/L。血小板100×109/L。血色素9g/dL。
b)心臟：
i左心室射血分數(LVEF)等於或大於正常體制下限。必須在C1D1之前28天內評估LVEF。
ii.心臟肌鈣蛋白I在正常限度內。
c)肝：總膽紅素1.5×正常上限(ULN)。對於具有肝轉移之患者，丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)3.0×ULN或5.0×ULN。
d)腎：血清肌酐1.5×ULN，或對於血清肌酐>1.5 ULN之患者，肌酐清除率50mL/min。
10.具有生育潛力之患者：
a)所有具有生育潛力之女性必須在99mTc-etarfolatide成像程序之前1週內及在用化合物I治療之前1週內具有陰性血清驗孕測試。
b)具有生育潛力之女性必須在最後一劑化合物I之後在其參與90天試驗之持續時間內實踐生育控制之有效方法(例如，經口、經皮或可注射避孕藥；子宮內避孕器[IUD]；或雙屏障避孕，諸如隔膜及殺精子凝膠劑)。
c)性生活活躍之男性患者必須實踐生育控制之有效方法(例如， 避孕套及殺精子凝膠劑)。應在整個研究參與中使用有效生育控制方法且在最後一劑化合物I之後持續至少90天。
II.排除標準
存在以下任一者將把患者排除在研究外：
1.轉移性疾病有超過4個先前細胞毒性/生物學方案。新輔助及輔助治療將不計入此標準(注意：激素療法亦將不計入此標準)。
2.在化合物I投與之前28天內進行化學療法、免疫療法或生物療法(包括單株抗體)。
3.對研究療法之組分或其類似物具有已知過敏性。
4.癌性腦膜炎及/或症狀性中樞神經系統(CNS)轉移。注意：在最後6個月CT或MRI掃描中具有穩定CNS轉移性病變之無征狀患者為有資格者。
5.預計改變壽命預期或可能干擾疾病評估之惡性腫瘤。患有經充分治療之非黑素瘤皮膚癌、子宮頸原位癌或低級(格里森評分(Gleason score)6)局部前列腺癌、乳腺管原位癌(DCIS)之患者及具有先前惡性腫瘤病史之已持續超過3年無疾病之患者為有資格者。
6.嚴重心臟疾病或醫學病狀，諸如不穩定絞痛症、肺栓塞或不受控制之高血壓。
7.抗葉酸療法，諸如用於類風濕性關節炎之甲胺喋呤。
8.妊娠或哺乳期女性。
9.其他並行化學療法、免疫療法、放射線療法或研究性療法。
10.主動感染(例如，肝炎或HIV攜帶者)。
治療及方案：
I.葉酸受體狀態確定(99mTc-etarfolatide投與)；在99mTc-etarfolatide成像程序之前，患者接受一次靜脈內(IV)注射0.5mg葉酸，隨後在1-3分鐘內注射由20-25mCi鎝-99m標記之0.1mg etarfolatide。在注射99mTc-etarfolatide之後大約1小時，接著患者之已知含有標靶病變之區域經歷SPECT成像。藉由目視檢查影像來確定葉酸受體狀態。
II.化合物I投與：以兩個不同時程以靜脈內快速注射投與化合物I：時程#1：在第1週及第2週每週兩次，亦即在3週週期或4週週期之第1天、第4天、第8天、第11天；及時程#2：在第1週及第2週每週一次，亦即3週週期之第1天及第8天。使治療繼續直至患者經歷疾病進展(PD)或不能忍受之毒性。患者在Compound I治療時段之持續時間停用含有葉酸之多維生素或補充劑。
II.時程#1 BIW給藥劑量發現：由每劑量水準3-6個患者組成之群組係按照3+3模式用化合物I治療。使用週期1中觀測到的DLT來根據以下概述之規則判定額外患者是否應以相同劑量水準、較低劑量水準或較高劑量水準參與。
●若0/3或1/6患者經歷DLT，則劑量水準將遞增。
●若1/3經歷DLT，則另外三個患者將在此劑量水準下評估。
●若2/6患者經歷DLT，則試驗之劑量遞增階段將終止，且直接低於當前劑量之劑量將被視為MTD。
●若2/3或3/6患者經歷DLT，則將探索6個患者之直接低於當前劑量之劑量。若有<2/6 DLT處於彼劑量水準，則其將被視為MTD。
若需要評估此類劑量下的毒性，則可探索中間而非先前研究之劑量。新劑量決策將基於可獲得之臨床前及/或臨床資料進行，且將由研究者及研究發起人聯合進行。
II.時程#1 BIW給藥劑量遞增方案：劑量群組中之所有患者在以下一個更高劑量水準開始給藥之前完成週期1劑量限制性毒性(Dose Limiting Toxicity；DLT)評估。僅在研究療法之第一個週期期間出現之毒性被視為DLT且用於通知劑量遞增決策。
下表概述時程#1 BIW給藥之化合物I劑量遞增方案，其中規劃化合物I之八個劑量水準。若在化合物I遞增至劑量水準8之後未確定MTD，則化合物I可繼續以25%增量遞增劑量。
化合物I之時程#1劑量遞增方案
注意：儘管患者之實際BSA可能超過2.0m2，但必須使用不超過2.0m2之BSA計算化合物I之最大容許劑量。
III.時程#2每週一次給藥劑量遞增方案：將使用連續重新評估模型(CRM)來確定此給藥時程之MTD。
所有患者必須在以下一個更高劑量水準開始給藥之前完成週期1DLT評估。僅在研究療法之第一個週期期間出現之毒性將被視為DLT且用於通知劑量遞增決策。
MTD定義為劑量限制性毒性(DLT)之機率等於τ=20%之劑量。
藉由使用基於似然之版本的連續重新評估方法(CRM；O'Quigley & Shen,1996)設計此劑量遞增。
為應用CRM，將劑量遞增方案分成兩個階段：初始劑量遞增階段及模型導引階段(Paoletti等人，2006)。
在初始劑量遞增階段中，一次一個分配患者劑量。開始劑量為1.5mg/m2。下一個劑量為2.0mg/m2、2.5mg/m2、3.5mg/m2、4.5mg/m2及6.0mg/m2。劑量遞增直至觀測到DLT第一次出現。此時，開 始模型導引階段。
在初始劑量遞增階段中觀測到最低劑量下之DLT的情況下，研究者與研究發起人合作將重新考慮用於試驗之劑量範圍。
在達到最高劑量而無DLT之情況下，除非DLT出現，否則繼續分配患者此劑量直至10個患者之最大值。當DLT之真實機率等於20%或20%以上時，在10個患者中未觀測到DLT之機率為至多10.7%。
在模型導引階段中，對三個患者之群組的劑量分配係基於根據劑量毒性模型估計之DLT之機率值。特定言之，假定以下模型：π(di；β)=xi β
其中β>0，π(di；β)為DLT在劑量di下之機率，且xi為劑量之適當重新編碼，假定β=1且在試驗中考慮劑量之DLT機率之先驗預期(O'Quigley & Shen,1996)。
參數β確定劑量毒性關係之形式，且用於為下一個患者選擇劑量。特定言之，在獲得關於三個患者之特定群組的DLT之資訊後，將劑量毒性模型針對所有患者擬合為DLT資料，且計算β之最大似然估計。為下一個三個患者群組分配劑量，對於其而言藉由使用β之更新值估計的DLT機率儘可能接近τ。
應注意，關於模型推薦劑量之分配的決策待藉由運行劑量遞增模型之研究者與研究發起人及統計學家合作來確認或修改。
模型導引階段在已達成30個患者之最大樣品大小時停止(包括初始劑量遞增階段)。MTD定義為所估計之DLT機率(倘若基於所有包括之患者估計參數β)最接近τ之劑量。
以下為在用於時程#2每週一次給藥之試驗的劑量下DLT機率之初始估計信：
若需要評估此類劑量下的耐受性，則可探索中間而非先前研究之劑量。新劑量決策將基於可獲得之臨床前及/或臨床資料進行，且將由研究者及研究發起人聯合進行。
IV：兩個時程之DLT定義：DLT將基於在療法之第一個週期期間A部分中出現之事件，且不良事件必須為藥物相關的(亦即，明確、可能或有可能)：
●4級血液學毒性。
●3級嗜中性球減少症伴有>38.5℃發熱及/或感染，需要抗生素或抗真菌治療。
●3級非血液學毒性
●3級噁心或嘔吐持續超過72小時。
●由於藥物相關毒性，化合物I之預定投與延遲>2週。
●時程#1：BIW給藥時程：由於藥物相關毒性，在一個週期中不能投與化合物I之4個預定劑量中之至少3個。
●時程#2：每週一次給藥時程：由於藥物相關毒性，在一個週期中不能投與兩個劑量之化合物I。
在患者退出導致缺乏關於所需觀察期內DLT之資訊的情況下，該患者將置換為新患者，其將以精確相同劑量參與。
V.投與途徑：經由靜脈內快速注射投與化合物I。
VI.臨床實驗室評估
在臨床試驗之化合物I治療階段期間，應如所指示進行以下程序：
●對於所有時程：在各週期及後續週期之第1天及第8天之前3天內之血液學(如上文所指出)。若絕對嗜中性白血球計數(ANC)測定為<1.0×109/L，或血小板計數為<100×109/L，則應以臨床研究者所選之時間間隔進行重複測試，以便確保患者安全及記錄最低點持續時間(亦即，嗜中性球減少症、貧血等)。
對於時程#1：BIW給藥時程：亦將在各週期之第15天+/-1天獲得血液學，捕獲週期之潛在最低點計數。
對於時程#2：每週一次給藥時程：亦將在各週期之第15天+/-1天獲得血液學，捕獲週期之潛在最低點計數。
●血清化學(如上文所指出)：
○對於時程#1：BIW給藥時程：在各週期及後續週期之第1天及第8天及第15天+/-1天之前3天內。
○對於時程#1：BIW給藥時程：在各週期及後續週期之第1天及第8天及第15天+/-1天之前3天內。
●對於所有時程：應在各週期及後續週期之第1天及第8天之前3天內進行完整尿分析。
●除上文所列之要求之外，主要研究者還可視醫學需要進行額外血液學、血清化學及尿分析(及管理被鑑別為此額外測試之一部分的異常)。
●肌鈣蛋白-I
○對於時程#1：BIW給藥時程：在前2個週期之第1天、第4天、第8天及第11天。
■可在第8天及第11天之前抽出至多一天。
■若在前兩個週期中無肌鈣蛋白-I升高，則將僅需要在後續週期之第1天及第8天評估其。
○對於時程#2：每週一次給藥時程：肌鈣蛋白-I在第1天及第8 天。
■可在第8天之前抽出至多一天。
進行之治療程序及評估：
I.99mTc-etarfolatide掃描
在篩選及登記之後，所有患者接受99mTc-etarfolatide掃描。
II.第1週-治療
●定向體檢重量(對於基於BSA之化合物I劑量計算-注意：儘管患者之實際BSA可能超過2.0m2，但必須使用不超過2.0m2之BSA計算化合物I之最大容許劑量)及在第1天之前3天內進行ECOG效能狀態評估。
●在第1天藥物投與之前3天內在化合物I投與之前收集血液學、血清化學、尿分析之樣品。
●在第1天(僅週期1)化合物I投與之前對所有具有生育潛力之婦女進行重複妊娠測試。
●合併用藥之文件。
●獲得基於BSA之化合物I劑量計算的重量-注意：儘管患者之實際BSA可能超過2.0m2，但必須使用不超過2.0m2之BSA計算化合物I之最大容許劑量。
●獲得預劑量ECG
●對於時程#1：BIW給藥時程：在第1天及第4天投與化合物I。
對於時程#2：每週一次給藥時程：在第1天投與化合物I。
●在第1天(僅週期1)完成化合物I劑量投與之後10cc鹽水沖洗後，在投與化合物I之前15分鐘內及在2、5、10、20、30、45、60、90、150分鐘及240分鐘(+/-30分鐘)時PK分析之樣品。
●在投與化合物I之前及接著隨後投與化合物I30分鐘之每15(+5)分鐘之生命體征(BP、PLS、RR)。
●時程#1：BIW給藥時程：肌鈣蛋白-I在前2個週期之第1天及第4天。
○可在第1天及第4天之前抽出至多一天。
○若在前兩個週期中無肌鈣蛋白-I升高，則將僅需要在後續週期之第1天及第8天評估其。
●時程#2：每週一次給藥時程：肌鈣蛋白-I在第1天。
○可在第1天之前抽出至多一天。
●腫瘤標記，在臨床指示時。
●監測AE及SAE
III.第2週-治療：
●定向體檢重量(對於基於BSA之化合物I劑量計算-注意：儘管患者之實際BSA可能超過2.0m2，但必須使用不超過2.0m2之BSA計算化合物I之最大容許劑量)及在第8天之前3天內進行ECOG效能狀態評估。
●在第8天藥物投與之前3天內在化合物I投與之前收集血液學、血清化學及尿分析之樣品。
●合併用藥之文件。
●時程#1：BIW給藥時程：在第8天、第11天投與化合物I。
時程#2：每週一次給藥時程：在第8天投與化合物I。
●在時程#1：BIW給藥時程在第11天(僅週期1)且時程#2：每週一次給藥時程在第8天(僅週期1)完成化合物I劑量投與之後10cc鹽水沖洗後，在投與化合物I之前15分鐘內及在2、5、10、20、30、45、60、90、150分鐘及240分鐘(+/-30分鐘)時PK分析之樣品。
●在投與化合物I之前及接著隨後投與化合物I30分鐘之每15(+5)分鐘之生命體征(BP、PLS、RR)。
●時程#1：BIW給藥時程：肌鈣蛋白-I在前2個週期之第8天及第 11天。
○可在第8天及第11天之前抽出至多一天。
○若在前兩個週期中無肌鈣蛋白-I升高，則將僅需要在後續週期之第1天及第8天評估其。
●時程#2：每週一次給藥時程：肌鈣蛋白-I在第1天。
○可在第1天之前抽出至多一天。
●腫瘤標記，在臨床指示時。
●監測AE及SAE
IV.第3週-休息/觀測：
●在第15天+/-1天收集血液學樣品。
●在第15天+/-1天收集化學樣品。
●腫瘤標記，在臨床指示時。
●監測不良事件及SAE(電話評估為適當的)
●合併用藥之文件(電話評估為適當的)
V.放射學評估： 在每2個療法週期(±3天)之後進行CT、MRI、PET掃描或胸部x射線以便根據RECIST V1.1標準評估病變。用於界定標靶病變之歷史或篩選成像應為用於所有後續追蹤標靶病變評估之模態。若在2個週期後患者之掃描展現腫瘤反應(CR或PR)跡象，則可在離觀測到反應時不少於4週時進行「驗證」掃描。下一個定期預定放射評估可充當「驗證」掃描。若患者已經歷可耐受毒性且在放射學評估時具有腫瘤大小穩定或消退之放射照相跡象，或若腫瘤標記[以研究者意見]指示臨床益處，則患者有資格繼續化合物I治療持續研究者認為臨床上適當之持續時間。
將在每2個療法週期(+/-3天)之後進行MUGA掃描來評估心臟功能。
後治療(追蹤)程序及評估：
在最後一劑研究藥物之後大約30天患者返回至研究處以便追蹤問診。進行以下評估：
●聚焦病史及進行體檢(包括重量及生命體征)來評估一般狀態
●監測不良事件及嚴重不良事件(SAE)
●合併用藥之文件
●ECOG狀態評估
●血清化學、血液學、尿分析及肌鈣蛋白(按照9.2.2部分)
●腫瘤標記，在臨床指示時
●對於進展PD之患者，進行(視情況選用之)重複99mTc-etarfolatide成像。在重複99mTc-etarfolatide成像之後不少於4天，需要電話連絡人監測AE及SAE。
在患者不能返回至研究處以便追蹤評估之情況下，連絡患者且獲得以下資訊：
●監測不良事件及嚴重不良事件(SAE)
●合併用藥之文件
●患者狀態
結果：
三個患者分別參與DL1及DL2。所有6個患者均符合DLT、安全及抗腫瘤評估。在DL1中，3個患者接受8個週期之中位數之研究藥物(範圍：2-9)。在DL2中，3個患者已接受DL1中1個週期之中位數(範圍：1-2)。尚無劑量延遲、遺漏或由於任一劑量水準之毒性而減少。在治療時或在研究停止、治療相關之嚴重不良事件(SAE)或DLT之30天內未發生死亡。
在DL1中，歸因於病毒症候群，存在一個SAE(在週期6中3級嘔吐)。在DL2中無SAE。在DL1中未觀測到4級或治療相關3級TEAE。 不管與研究藥物之相關性，在DL2中未觀測到>3級TEAE。迄今為止，尚無跡象表明在任一劑量水準下累積或後期出現治療相關AE。在DL1中，諸如耳鳴、便秘、乏力、共濟失調、眩暈及起立性低血壓之TEAE已受到輕度及自身限制。在DL2中，諸如腹痛、腹瀉、嘔吐、低血糖及疼痛之TEAE已受到輕度及自身限制。
已在3個葉酸受體可評估患者(1個患者患有胃食道癌、1個患有胸膜間皮瘤且1個患者患有小細胞肺癌)中之BIW給藥時程中觀測到在EC1456情況下之持久疾病穩定。已在1個葉酸受體可評估患者(非小細胞肺癌)及1個葉酸受體非可評估患者(平滑肌肉瘤)中之QW給藥時程中觀測到在EC1456情況下之持久疾病穩定。結果概述於表1中。簡寫標識符FR(%)代表「葉酸受體(患者中為葉酸受體陽性之可評估腫瘤之百分比)」。

Claims (11)

  1. 一種式I化合物 或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備治療患者癌症之藥物。
  2. 如請求項1之用途，其中該癌症為表現葉酸受體之癌症。
  3. 如請求項1之用途，其中該化合物為至少約98%純。
  4. 如請求項1或2之用途，其中該癌症係選自由以下組成之群：癌、肉瘤、淋巴瘤、黑素瘤、間皮瘤、鼻咽癌、白血病、腺癌及骨髓瘤。
  5. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該癌症係選自由以下組成之群：肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭癌、頸癌、皮膚黑素瘤、眼內黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、子宮內膜癌(endometrial cancer)、平滑肌肉瘤、直腸癌、胃癌、結腸癌、乳癌、三陰性乳癌、輸卵管癌、子宮內膜癌(carcinoma of the endometrium)、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性白血病、急性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、胸膜間皮瘤、膀胱癌、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、輸尿管癌、腎癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、膽管癌、許特耳氏細胞甲狀腺癌(Hurthle cell thyroid cancer)及胃食道接合處之腺癌。
  6. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該癌症係選自由以下組成之群：三陰性乳癌、胸膜間皮瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胃食道接合處之腺癌、卵巢癌、平滑肌肉瘤及子宮內膜癌。
  7. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該癌症為非小細胞肺癌。
  8. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該癌症為胃食道接合處之腺癌。
  9. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該癌症為胸膜間皮瘤。
  10. 如請求項1至3中任一項之用途，其中治療有效量為約0.5mg/m2至約10.0mg/m2。
  11. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該患者已鑑別為在該癌症中具有葉酸受體過度表現。
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