JP2024516021A - 線維化症の予防または治療用薬学的組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、線維化症の予防または治療に有用に使用できる薬学的組成物に関し、本発明により第１成分と第２成分を共に使用することによって、線維化症の予防または治療効果をより高めることができるという特徴がある。
Description
本発明は、線維化症の予防または治療に有用に使用できる薬学的組成物に関する。
線維化（Ｆｉｂｒｏｓｉｓ）とは、何らかの理由により臓器の一部が硬くなる現象をいい、肺線維化や肝線維化が代表的な病気に挙げられる。肺線維化のような場合、放射能の被曝や肺の水が溜まることによって肺が硬くなる場合がほぼ支配的であるが、一部の人に限っては肺線維化症が起こることがある。線維化症状は今のところ完治方法がほとんどなく、治療方法は開発および研究中である。線維化の種類には、間質性肺疾患（Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ、ＩＬＤ）、強皮症（Ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ）、ケロイド（Ｋｅｌｏｉｄ）、肥厚性瘢痕（Ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ ｓｃａｒ）、非アルコール性脂肪肝（Ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ Ｆａｔｔｙ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ）、原発性硬化性胆管炎（Ｐｒｉｍａｒｙ ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ、ＰＳＣ）、原発性胆汁性胆管炎（ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ、ＰＢＣ）、糖尿病網膜症（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、黄斑変性（Ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ Ｍａｃｕｌａｒ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ、ＡＭＤ）、肥大型心筋症（ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ）、心筋梗塞（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ）、筋萎縮症（Ｍｕｓｃｕｌａｒ Ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、糖尿病性腎臓疾患（Ｄｉａｂｅｔｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、巣状分節性糸球体硬化症（ｆｏｃａｌ ｓｅｇｍｅｎｔａｌ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ；ＦＳＧＳ）、炎症性腸疾患（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ、ＩＢＤ）があり、間質性肺疾患には、特発性肺線維症（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ、ＩＰＦ）、全身性硬化症関連間質性肺疾患（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ、ＳＳｃ－ＩＬＤ）、進行性慢性線維性間質性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｎｇ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｗｉｔｈ ａ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ、ＰＦ－ＩＬＤ）がある。
特発性肺線維症（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ、ＩＰＦ）は、慢性的に進行する間質性肺疾患の一つで希少疾患に相当し、病気の経過が良くなく、証明された治療方法がない疾患として知られている。現在まで原因として明確に立証されたものはなく、診断後５年生存率は４３％、１０年生存率は１５％程度と良くなく、たとえ多くの研究が施されているものの、現在まで生存率を向上させた治療方法はない。非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、特発性器質化肺炎（ＣＯＰ）などの他の間質性肺疾患が適切に治療されると比較的経過が良いということを考慮すれば、間質性肺疾患の中でも病気の経過が良くない病気といえる。最もよくある死亡原因は、呼吸不全（３９％）と心臓疾患（２７％）であり、その他、肺癌、肺塞栓症、肺炎などがある。高齢であったり男性の場合、あるいは診断当時に肺機能が良くなかったり、組織検査で線維細胞集団（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｉｃ ｆｏｃｉ）などが多い場合、予後がさらに良くない。
特発性肺線維症の治療方法は、非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）と類似して、ステロイドと細胞毒性薬物（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ｄｒｕｇ）を使用したり、最近は抗線維化剤（ａｎｔｉ－ｆｉｂｒｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ）が主流をなしていろいろ試みられている。今のところ、特発性肺線維症に対して許可された薬物としては、ピルフェニドン（Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ）およびニンテダニブ（Ｎｉｎｔｅｄａｎｉｂ）が存在し、このような薬物は、完治剤ではない肺線維化を遅延させ、症状を緩和させる役割を果たす。したがって、患者の生活の質を向上させることができるより効果的な薬物へのニーズがあった。
全身性硬化症関連間質性肺疾患（ＳＳｃ－ＩＬＤ）は、全身性硬化症（Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ；ＳＳｃ）患者のうち間質性肺疾患（ＩＬＤ）を合併症として持っている疾患であり、肺機能の低下は全身性硬化症の主な死亡原因である。米国で当該疾患に許可された治療剤として肺機能低下の減少効果を確認したニンテダニブおよびトシリズマブ（Ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ）が存在するが、特発性肺線維症と同様に、患者の生活の質を向上させることができるより効果的な薬物へのニーズが存在する。
進行性慢性線維性間質性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｎｇ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｗｉｔｈ ａ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ、ＰＦ－ＩＬＤ）は、特発性肺線維症を除いた多様な進行性線維化間質性肺疾患を意味し、自己免疫性間質性肺疾患、特発性間質性肺炎などが属している。ニンテダニブは、多様な線維化肺疾患患者において肺機能低下の減少効果を確認し、米国で治療剤として許可された。線維化間質性肺疾患は、肺線維化、肺機能減少、生活の質の悪化など進行性表現型が発現しうるため、分類および基底疾患と関係なく特定の間質性肺疾患において肺機能低下の減少効果を立証した場合、他の間質性肺疾患においても肺機能低下の減少効果を期待することができる。
一方、ＰＲＳ（ｐｒｏｌｙｌ－ｔＲＮＡ ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ）は、アミノアシル－ｔＲＮＡ合成酵素（ａｍｉｎｏａｃｙｌ－ｔＲＮＡ ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ；ＡＲＳ）ファミリー酵素群の一つであって、タンパク質合成のためにアミノ酸を活性化させる役割を果たす。つまり、ＡＲＳは、アミノアシルアデニレート（ＡＡ－ＡＭＰ）を形成した後、活性化されたアミノ酸を対応するｔＲＮＡの３末端に移動させる役割（ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）を果たす。ＡＲＳは、タンパク質の合成に核心的な役割を果たすため、ＡＲＳ阻害はすべての細胞の生長と成長を抑制する。これによって、ＡＲＳは、抗生剤や細胞過発現を抑制すべき疾病治療剤の有望なターゲットとして認識されている（Ｎａｔｕｒｅ，２０１３，４９４：１２１－１２５）。
ＰＲＳは、ＥＰＲＳ（Ｇｌｕｔａｍｙｌ－Ｐｒｏｌｙｌ－ｔＲＮＡ Ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ）形態の多重合成酵素複合体（ｍｕｌｔｉｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ ｃｏｍｐｌｅｘ、ＭＳＣ）の状態で存在し、機能する。特に、多様なＭＳＣの中でも、ＥＰＲＳは、血管新生（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）の核心因子であるＶＥＧＦ Ａ（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ Ａ）の生成を抑制する転写サイレンサー（ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｓｉｌｅｎｃｅｒ）として機能を行い、また、多様な固形癌と密接な関連性があると報告された（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２０１１，１１，７０８－７１８）。
そこで、本発明者らは、線維化症の予防または治療方法を鋭意研究した結果、特定のＰＲＳ阻害剤が既存の繊維化症治療剤と併用する場合、より効果的な線維化症の予防または治療が可能であることを確認して、本発明を完成した。
本発明は、線維化症の予防または治療に有用に使用できる薬学的組成物を提供する。
上記の課題を解決するために、本発明は、下記のような線維化症の予防または治療用薬学的組成物を提供する：
１）下記の化１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の第１成分、および
２）下記の化２で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、下記の化３で表される化合物、およびその薬学的に許容可能な塩から構成される群より選択されるいずれか１つの第２成分を含む、
線維化症の予防または治療用薬学的組成物であって、
前記第１成分および第２成分が同一の剤形または異なる剤形で併用－投与される、
薬学的組成物：
１）下記の化１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の第１成分、および
２）下記の化２で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、下記の化３で表される化合物、およびその薬学的に許容可能な塩から構成される群より選択されるいずれか１つの第２成分を含む、
線維化症の予防または治療用薬学的組成物であって、
前記第１成分および第２成分が同一の剤形または異なる剤形で併用－投与される、
薬学的組成物：
本発明による薬学的組成物は、前記のように第１成分と第２成分とを含むことによって、各成分による線維化症の予防または治療効果が互いに結合してより効果的な線維化症の予防または治療が可能である。
前記第１成分は、韓国特許登録番号第１０－２０８４７７２号に記載された化合物であって、具体的には、当該明細書の実施例４０で記載された化合物である。前記第１成分は、ＰＲＳ阻害剤として、後述のように、線維化症の予防または治療に使用されてきた第２成分と共に使用されて、より効果的な線維化症の予防または治療効果を示すことができる。
前記第２成分は、線維化症の予防または治療に使用されていた成分であって、前記化２および３は、それぞれピルフェニドン（Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ）およびニンテダニブ（Ｎｉｎｔｅｄａｎｉｂ）として知られている成分である。前記第２成分に対する従来知られた線維化症の予防または治療効果に比べて、本発明のように前記第１成分と併用して使用する場合、その効果がより上昇する効果がある。
前記第１成分と第２成分との重量比は、１：０．５～１：３０が好ましい。前記範囲内で第１成分と第２成分の各効能が互いに相互作用して線維化症の予防または治療を高めることができる。より好ましくは、前記第１成分と第２成分との重量比は、１：０．６～１：２５である。
好ましくは、前記第２成分は、前記化２で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、前記第１成分および第２成分の重量比は、１：２～１：２５であり、より好ましくは、１：２～１：２０、１：２～１：１２、１：２～１：８、１：６～１：１２、または１：６～１：８である。
好ましくは、前記第２成分は、前記化３で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、前記第１成分および第２成分の重量比は、１：０．６～１：１０であり、より好ましくは、１：０．６～１：６、１：０．６～１：１．５、または１：１～１：１．５である。
また、本発明による薬学的組成物中において、前記第１成分は、１００～１５０ｍｇを含む。さらに、前記第１成分の含有量に合わせて第２成分の含有量を調節することができる。
好ましくは、本発明による薬学的組成物において、前記第２成分は、前記化２で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、前記第１成分を１００～１５０ｍｇ含み、前記第２成分を２００～８００ｍｇ含む。
好ましくは、本発明による薬学的組成物において、前記第２成分は、前記化３で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、前記第１成分を１００～１５０ｍｇ含み、前記第２成分を１００～１５０ｍｇ含む。
好ましくは、前記第１成分および第２成分がそれぞれ１日２回または１日３回投与される。好ましくは、前記第１成分は１日２回投与され、前記第２成分は１日３回投与されたり、または前記第１成分は１日３回投与され、前記第２成分は１日２回投与される。
一方、前記化１～３で表される化合物は、それぞれ薬学的に許容可能な塩の形態で使用することができ、塩としては、薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）によって形成された酸付加塩が有用である。遊離酸としては、無機酸と有機酸を使用することができる。無機酸としては、塩酸、臭素酸、硫酸、リン酸などを使用することができ、有機酸としては、クエン酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、コハク酸、４－トルエンスルホン酸、グルタミン酸、またはアスパラギン酸などを使用することができる。
また、前記化１～３で表される化合物は、結晶形態または非結晶形態に製造可能であり、結晶形態に製造される場合、任意に水和または溶媒和される。本発明では、前記化１～３で表される化合物の化学量論的水和物だけでなく、多様な量の水を含有する化合物が含まれる。前記化１～３で表される化合物の溶媒和物は、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物のすべてを含む。
一方、前記線維化症の例としては、間質性肺疾患（Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ、ＩＬＤ）、強皮症（Ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ）、ケロイド（Ｋｅｌｏｉｄ）、肥厚性瘢痕（Ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ ｓｃａｒ）、非アルコール性脂肪肝（Ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ Ｆａｔｔｙ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ）、原発性硬化性胆管炎（Ｐｒｉｍａｒｙ ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ、ＰＳＣ）、原発性胆汁性胆管炎（ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ、ＰＢＣ）、糖尿病網膜症（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、黄斑変性（Ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ Ｍａｃｕｌａｒ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ、ＡＭＤ）、肥大型心筋症（ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ）、心筋梗塞（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ）、筋萎縮症（Ｍｕｓｃｕｌａｒ Ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、糖尿病性腎臓疾患（Ｄｉａｂｅｔｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、巣状分節性糸球体硬化症（ｆｏｃａｌ ｓｅｇｍｅｎｔａｌ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ；ＦＳＧＳ）、または炎症性腸疾患（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ、ＩＢＤ）がある。前記間質性肺疾患には、特発性肺線維症（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ、ＩＰＦ）、全身性硬化症関連間質性肺疾患（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ、ＳＳｃ－ＩＬＤ）、または進行性慢性線維性間質性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｎｇ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｗｉｔｈ ａ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ、ＰＦ－ＩＬＤ）がある。
本発明の用語「予防」は、本発明の組成物の投与により前記疾患の発生、拡散および再発を抑制させたり遅延させるすべての行為を意味し、「治療」は、本発明の組成物の投与により前記疾患の症状が好転または有利に変更されるすべての行為を意味する。
本発明の薬学的組成物は、標準薬学的実施により経口または非経口投与形態に剤形化することができる。これらの剤形は、有効成分のほか、薬学的に許容可能な担体、補助剤または希釈液などの添加物を含有することができる。
適当な担体としては、例えば、生理食塩水、ポリエチレングリコール、エタノール、植物性オイルおよびイソプロピルミリステートなどがあり、希釈液としては、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシンなどがあるが、これらに限定されるものではない。また、本発明の化合物は、注射溶液の製造に通常使用されるオイル、プロピレングリコールまたは他の溶媒に溶解させることができる。また、局所作用のために、本発明の化合物を軟膏やクリームに剤形化することができる。
本発明の化合物の薬学的投与形態は、これらの薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の形態でも使用され、また、単独でまたは他の薬学的活性化合物と結合のみならず適当な集合で使用されてもよい。
本発明の化合物は、一般的な食塩水、５％デキストロースのような水溶性溶媒または合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステルまたはプロピレングリコールのような非水溶性溶媒に化合物を溶解させたり、懸濁させたり、または乳化させて注射剤に剤形化される。本発明の剤形は、溶解剤、等張化剤（ｉｓｏｔｏｎｉｃ ａｇｅｎｔｓ）、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤および防腐剤のような通常の添加剤を含むことができる。
本発明の化合物の好ましい投与量は、患者の状態および体重、疾病の程度、薬物の形態、投与経路および期間に応じて異なるが、当業者によって適切に選択可能である。しかし、好ましい効果のために、本発明の化合物を１日０．０００１～１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは０．００１～１００ｍｇ／ｋｇ（体重）で投与するのが良い。投与は、１日１回または分割して、経口または非経口的経路を通して投与可能である。投与方法により、組成物は、本発明の化合物を０．００１～９９重量％、好ましくは０．０１～６０重量％含有することができる。
本発明の薬学組成物は、ネズミ、マウス、家畜およびヒトなどをはじめとする哺乳動物に多様な経路で投与可能である。投与のすべての方式は予想できるが、例えば、経口、直腸または静脈、筋肉、皮下、子宮内硬膜または脳血管（ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）注射によって投与可能である。
上述のように、本発明による薬学的組成物は、第１成分と第２成分を共に使用することによって、線維化症の予防または治療に有用に使用できる。
以下、下記の実施例により本発明をより詳細に説明する。ただし、下記の実施例は本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の範囲がこれらのみに限定されるものではない。
製造例１：第１成分
韓国特許登録番号第１０－２０８４７７２号の実施例４０と同様の方法で下記の化合物を製造し、以下、「第１成分」または「Ｅｘａｍｐｌｅ」と名付けた。
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.67 (s, 1H). 8.02 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 4.62 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.54 (m, 1H)
韓国特許登録番号第１０－２０８４７７２号の実施例４０と同様の方法で下記の化合物を製造し、以下、「第１成分」または「Ｅｘａｍｐｌｅ」と名付けた。
製造例２：第２成分
ニンテダニブ（以下、「第２成分（ＮＩＮ）」）およびピルフェニドン（以下、「第２成分（ＰＩＤ）」）は、それぞれ商用製品を購入して使用し、具体的には下記の通りである。
ニンテダニブ（以下、「第２成分（ＮＩＮ）」）およびピルフェニドン（以下、「第２成分（ＰＩＤ）」）は、それぞれ商用製品を購入して使用し、具体的には下記の通りである。
実験例１：非臨床抗線維化効能評価
１０ｍＭの第１成分を１００ｕＭとなるようにＤＭＳＯで希釈した。ＤＭＳＯでｄｉｌｕｔｉｏｎして１０、３、１ｕＭとなるように希釈し、１０ｍＭの第２成分（ＮＩＮ）をＤＭＳＯでｄｉｌｕｔｉｏｎして５０ｎＭとなるように希釈した。
１０ｍＭの第１成分を１００ｕＭとなるようにＤＭＳＯで希釈した。ＤＭＳＯでｄｉｌｕｔｉｏｎして１０、３、１ｕＭとなるように希釈し、１０ｍＭの第２成分（ＮＩＮ）をＤＭＳＯでｄｉｌｕｔｉｏｎして５０ｎＭとなるように希釈した。
肺線維化症細胞株のＤＨＬＦ細胞株（ＦＧＭＴＭ－２ Ｂｕｌｌｅｔ Ｋｉｔ ＴＭ、１０％ＦＢＳ）を用意して、ＦＢＭ培地を用いて、Ｔ７５ Ｅａｓｙ Ｆｌａｓｋ Ｆｉｌｔｅｒに３７℃、５％ＣＯ２の条件で培養した。培養されたＤＨＬＦ細胞株にＴＧＦ－β１０ｎｇ／ｍＬおよび試験薬物単独および併用処理して７２時間培養後、ｍｅｄｉａを除去し、タンパク質を抽出して、ＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔを用いて抽出したタンパク質を定量した。抽出した各タンパク質の定量値に基づいて、１０～２０ｕｇのタンパク質をＷｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔした。Ｒｕｎｎｉｎｇが終わったタンパク質をＰＶＤＦ ｍｅｍｂｒａｎｅにｔｒａｎｓｆｅｒし、３回のＴＢＳ－Ｔ ｗａｓｈｉｎｇを進行させた後、各ＰＶＤＦ ｍｅｍｂｒａｎｅに１ｍＬのＥＣＬ ｓｏｌｕｔｉｏｎを処理した後、ＡＩ６８０ ｉｍａｇｅｒを用いてタンパク質の発現量を測定した。それぞれのバンド値は、ＩｍａｇｅＪを通してβ－ａｃｔｉｎに対するｎｏｒｍａｌｉｚｅｄされた数値を算出して、下記表２および３と図１および２に示した。
前記結果を通して、コラーゲン合成に関与する遺伝子の発現減少効果が単独に比べて併用でより優れていることを確認し、具体的には、既存の有効濃度（Ｎｉｎｔｅｄａｎｉｂは１００ｎＭ、第１成分１０ｕｇ／ｍｌ）の半分の濃度（Ｎｉｎｔｅｄａｎｉｂ５０ｎＭ、第１成分５ｕｇ／ｍｌ）の併用でも各化合物の有効濃度より線維化因子の抑制効果がさらに優れていることを確認した。
実験例２：抗線維化効能の動物実験
５日以上順化した実験動物に、カテーテルを用いて、肺にＢＬＭ溶液（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ１～３ｍｇ／ｋｇ）７０～１００ｕＬを投与し、試験目的により、ＢＬＭ投与７日後に試験薬物を投与し、ＢＬＭ投与２１日まで２週間薬物を経口投与した。実験群の構成は下記表４の通りであり、体重、ＳｐＯ２、ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｎｅおよびｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｃｅｌｌ ｃｏｕｎｔを測定して抗線維化効能を測定した。
５日以上順化した実験動物に、カテーテルを用いて、肺にＢＬＭ溶液（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ１～３ｍｇ／ｋｇ）７０～１００ｕＬを投与し、試験目的により、ＢＬＭ投与７日後に試験薬物を投与し、ＢＬＭ投与２１日まで２週間薬物を経口投与した。実験群の構成は下記表４の通りであり、体重、ＳｐＯ２、ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｎｅおよびｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｃｅｌｌ ｃｏｕｎｔを測定して抗線維化効能を測定した。
実験例２－１：肺機能（Ｌｕｎｇ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ）評価
本肺機能評価は、肺線維化患者の症状と生活の質を左右する最も大きな影響を与える最も直接的で重要な評価指標であって、体内酸素濃度を測定することによって、肺線維化動物モデルにおける肺の機能改善効果を最も直接的に示すことができる実験である。
本肺機能評価は、肺線維化患者の症状と生活の質を左右する最も大きな影響を与える最も直接的で重要な評価指標であって、体内酸素濃度を測定することによって、肺線維化動物モデルにおける肺の機能改善効果を最も直接的に示すことができる実験である。
２１日目にマウスの腹部側を通してＳｐＯ２測定装置（Ｂｅｒｒｙ、Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｐｕｌｓｅ Ｏｘｉｍｅｔｅｒ）で測定した。結果は表５および図３に示した。
マウス腹部のＳｐＯ２測定により肺の酸素透過機能を確認しようとし、単独投与時（ＰＩＤ、７％）より併用投与時（ＰＩＤおよび第１成分、１２％）５０％以上改善されたことを確認した。これは肺線維化過程で減少する酸素透過率の増加により併用投与時に肺機能の直接的な改善効果が増大することを確認できる結果である。
実験例２－２：肺内部コラーゲン含有量（Ｔｏｔａｌ Ｃｏｌｌａｇｅｎ ｉｎ Ｌｕｎｇ）の測定
肺線維化は肺にコラーゲンが溜まって硬くなるものであって、このような肺線維化の主な病因としてコラーゲンの蓄積があり、肺組織内部コラーゲン含有量の測定により線維化の進行程度を予測することができる。
肺線維化は肺にコラーゲンが溜まって硬くなるものであって、このような肺線維化の主な病因としてコラーゲンの蓄積があり、肺組織内部コラーゲン含有量の測定により線維化の進行程度を予測することができる。
本実験例では、ＩＮＳＯＬＵＢＬＥ Ｃｏｌｌａｇｅｎ Ａｓｓａｙ（Ｂｉｏｃｏｌｏｒ、Ｓ２０００）を用いて分析した。２１日目にｓａｃｒｉｆｉｃｅ後に冷凍保管された肺組織を１００ｕＬ Ｆｒａｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔを添加して粉砕した後、３７％ＨＣｌ１００ｕＬを添加し、６５℃で３時間ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎした。３０分間隔で組織の崩壊を助けるためにチューブの内容物を振盪した。遠心分離後、１００ｕＬに合わせて濃度調整およびコラーゲン染色を進行させてサンプルを用意し、５６０ｎｍにおける吸光度を測定した。Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｎｅ値をｎｏｒｍａｌ群対比のｒａｔｉｏ値を測定し、その結果を表６に示した。
本実験を通して、単独に比べてＰＩＤおよび第１成分の併用で肺内部コラーゲン含有量が減少したことを確認し、これによって肺線維化程度が緩和されたことが分かる。
実験例２－３：組織病理学的（Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ、Ａｓｈｃｒｏｆｔ Ｓｃｏｒｅ）分析
顕微鏡により肺組織の線維化程度および炎症程度を肉眼で観察して、正規化された基準によりＦｉｂｒｏｔｉｃ Ｉｎｄｅｘで肺組織の線維化程度を測定した。Ｆｉｂｒｏｔｉｃ Ｉｎｄｅｘ値が高いほど線維化程度および病症が深刻なもので、値が低いほど病症が緩和されたと解釈される。
顕微鏡により肺組織の線維化程度および炎症程度を肉眼で観察して、正規化された基準によりＦｉｂｒｏｔｉｃ Ｉｎｄｅｘで肺組織の線維化程度を測定した。Ｆｉｂｒｏｔｉｃ Ｉｎｄｅｘ値が高いほど線維化程度および病症が深刻なもので、値が低いほど病症が緩和されたと解釈される。
２１日目に肺組織を分離してＨ＆ＥおよびＭＴ ｓｔａｉｎを用いて染色し、顕微鏡２００Ｘ倍率で観察し、Ａｓｈｃｒｏｆｔ点数化（Ｈｕｂｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００８）し、繊維症指数は、修正されたＡｓｈｃｒｏｆｔフィールド点数の合計を、検査されたフィールド数で割った値で計算して、表７および図４に示した。
顕微鏡により肺組織の線維化程度および炎症程度を肉眼で観察して、正規化された基準によりＦｉｂｒｏｔｉｃ Ｉｎｄｅｘで肺組織の線維化程度を測定した結果、ＰＩＤおよび第１成分の併用投与の場合、単独投与に比べてはるかに改善された効果を確認した。
また、図５のｖｅｈｉｃｌｅ肺組織の顕微鏡写真と、図６の第１成分および第２成分（ＰＩＤ）併用投与個体の肺組織の顕微鏡写真とを比較すれば、併用個体の肺組織が肉眼で見ても肺組織の炎症と線維化程度が大きく改善されて、正常肺組織とほぼ類似していることを確認することができる。
実験例２－４：炎症細胞浸潤（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｃｅｌｌ ｃｏｕｎｔ）分析
繊維症は過度なコラーゲン沈着と慢性炎症疾患であるので、肺組織内の炎症程度を確認するために、炎症細胞の浸潤を分析した。
繊維症は過度なコラーゲン沈着と慢性炎症疾患であるので、肺組織内の炎症程度を確認するために、炎症細胞の浸潤を分析した。
投薬２１日目にｓａｃｒｉｆｉｃｅでｍｏｕｓｅの気道洗浄により取得したＢＡＬＦ（Ｂｒｏｎｃｈｏａｌｖｅｏｌａｒ ｌａｖａｇｅ ｆｌｕｉｄ）ｃｅｌｌを１．０５ＸＰＢＳで希釈してｓｌｉｄｅに付着させた後、１、２、３ｄｉｆｆ ｑｕｉｃｋ ｓｔａｉｎ ｓｏｌｕｔｉｏｎの順序により３０秒ずつｓｌｉｄｅを浸しては取り出すことで染色した。５００ｃｅｌｌを基準としてｃｏｕｎｔした。Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅは最も大きさが大きくて単核で青く染色され、Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌとｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌは多核球をなすものの、ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌはｅｏｓｉｎが赤く染色されてｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌと区分される。Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅは細胞質が極めて少なく、単核球で大きさが小さい。総細胞をｃｏｕｎｔし、％に換算して、表８および図７に示した。
肺組織内の炎症程度を確認するために炎症細胞分析を行い、単独に比べて併用時にＴｏｔａｌ ｃｅｌｌ数値が５０％以上改善されて、肺組織炎症が改善されたことが分かる。特に、Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ細胞は肺線維化炎症に高い比率を示す炎症細胞で、この細胞の数が５０％以上減少して、主な炎症細胞の比率がはるかに改善されたことを確認した。
実験例２－５：体重（ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ）変化の測定
体重は動物モデルの全般的な体調改善の程度が分かる間接的な指標であって、体重の減少程度が少ない場合、全般的な体調や疾患に対する症状が改善されたことを推測することができる。
体重は動物モデルの全般的な体調改善の程度が分かる間接的な指標であって、体重の減少程度が少ない場合、全般的な体調や疾患に対する症状が改善されたことを推測することができる。
３週間、０、７、１４、１７、２１日目に１回ずつ体重を測定し、投薬後に薬効が目立ち始めた１４日目からは３日単位で測定した。結果は下記表９と図８に示した。
単独投与群より併用投与群の体重の減少程度が改善された点を通して、併用投与群の全体的な症状が好転したことを確認することができる。
実験例３：動物薬物動態学／薬力学分析
ＩＣＲマウスにおける第１成分の単回経口投与後、体内動態試験を表１０のように進行させた。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより得られた経時変化による血中薬物濃度を、Ｅｘｃｅｌ（登録商標）およびＷｉｎＮｏｎｌｉｎ６．１ソフトウェアを用いて薬物動態学的パラメータを算出して、第１成分の血中濃度の変化を表１１および図９に示した。
ＩＣＲマウスにおける第１成分の単回経口投与後、体内動態試験を表１０のように進行させた。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより得られた経時変化による血中薬物濃度を、Ｅｘｃｅｌ（登録商標）およびＷｉｎＮｏｎｌｉｎ６．１ソフトウェアを用いて薬物動態学的パラメータを算出して、第１成分の血中濃度の変化を表１１および図９に示した。
製造例１：第１成分を含む腸溶コーティングカプセルの製造方法
第１成分の塩酸塩形態に、追加の賦形剤なしで、主成分のみをＶｃａｐｓ（登録商標）腸溶コーティングカプセルを用いて用量別にカプセルに充填した。
第１成分の塩酸塩形態に、追加の賦形剤なしで、主成分のみをＶｃａｐｓ（登録商標）腸溶コーティングカプセルを用いて用量別にカプセルに充填した。
製造例２：第１成分を含む腸溶コーティング錠の製造方法
第１成分の塩酸塩形態に微結晶セルロース、乳糖水和物、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウムを混合して、乾式顆粒機を用いて板状の圧縮物に製造し、オシレータで粉砕して乾式顆粒物を製造した。当該顆粒物に微結晶セルロース、乳糖水和物、ステアリン酸マグネシウムを追加混合し、圧縮成形して錠剤に製造し、腸溶性コーティングを進行させて完了した。
第１成分の塩酸塩形態に微結晶セルロース、乳糖水和物、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウムを混合して、乾式顆粒機を用いて板状の圧縮物に製造し、オシレータで粉砕して乾式顆粒物を製造した。当該顆粒物に微結晶セルロース、乳糖水和物、ステアリン酸マグネシウムを追加混合し、圧縮成形して錠剤に製造し、腸溶性コーティングを進行させて完了した。
実験例４：ヒト薬物動態学／薬力学分析
人体に対する安全性／耐性／ｐＫを確認するために、表１２のように、健康な成人７２人を対象にランダム、二重盲倹、偽薬対照方式で単回投与、段階的増量により臨床を設計した。臨床試験に使用された剤形は前記製造例１および２のような方法で製造した。
人体に対する安全性／耐性／ｐＫを確認するために、表１２のように、健康な成人７２人を対象にランダム、二重盲倹、偽薬対照方式で単回投与、段階的増量により臨床を設計した。臨床試験に使用された剤形は前記製造例１および２のような方法で製造した。
前記臨床の結果、重大な異常兆候や副作用は確認されなかった。
単回投与に対するｐＫ確認の結果、下記表１３および図１０から確認できるように、投与後１．５時間～８時間内に血漿最大濃度を記録し、幾何平均半減期は６．９１時間～９．９０時間の範囲であり、血漿濃度は用量比例関係で増加することを確認した。
また、多回投与に対する１４日目のｐＫ確認の結果、表１４および図１１から確認できるように、投与後の恒常状態で１．５時間～５時間内に血漿最大濃度を記録し、幾何平均半減期は４．４時間～１２．３５時間の範囲であり、幾何平均投与間隔期間の体内露出（ＡＵＣτ）は１８３．３２－３０１２．３５ｈ・ｎｇ／ｍＬの範囲であった。活性成分２５ｍｇ～２００ｍｇの用量投与範囲内で血漿濃度が用量線形関係にあることを確認した。
このため、前記ヒト多回投与臨床試験で得られた血中薬物濃度をＥｘｃｅｌ（登録商標）およびＷｉｎＮｏｎｌｉｎ８．１ソフトウェアを用いて観察されたすべての用量での濃度変化を説明できる最適な薬物動態モデルのパラメータを推定し、多様な用量を経口投与時にヒトにおける体内露出水準を予測し、主な結果は下記表１５の通りであった。
前記実験例３の肺線維化症に対するマウス実験モデル実験から、１０ｍｇ／ｋｇを１日１回投与することがマウスに対する効果用量であり、有効用量でのマウス血漿ＡＵＣｉｎｆ値は１１９０ｈｒ・ｎｇ／ｍＬであることを確認した。したがって、人体内でマウスの有効用量と同じ水準のＡＵＣｉｎｆ値を示すと予想される用量を予測するために、投与用量に応じたＡＵＣとの相関関係を図１２のように検討し、その結果、ヒトに１日２回投与しようとする場合、１５０ｍｇの投与が必要であることを確認した。
実験例５：薬物相互作用の確認
第１成分および第２成分の併用投与時に薬物相互作用を評価するために、健康な成人計４８人に対してＰａｒｔ１とＰａｒｔ２のそれぞれ２４人ずつ２つの群に分けて臨床試験を進行させた。固定順序、３期に試験デザインされ、第１成分１５０ｍｇの腸溶錠１つを経口投与した。
第１成分および第２成分の併用投与時に薬物相互作用を評価するために、健康な成人計４８人に対してＰａｒｔ１とＰａｒｔ２のそれぞれ２４人ずつ２つの群に分けて臨床試験を進行させた。固定順序、３期に試験デザインされ、第１成分１５０ｍｇの腸溶錠１つを経口投与した。
Ｐａｒｔ１で登録された対象者は、順次に、１期で第２成分（ＰＩＤ）６００ｍｇ単回投与、２期で第１成分１５０ｍｇ単回投与、その後、３日ｗａｓｈｏｕｔ進行、第１成分１５０ｍｇ３日間多回投与、最後の３期で第１成分と第２成分（ＰＩＤ）単回併用投与され、Ｐａｒｔ２で登録された対象者は、１期で第２成分（ＮＩＮ）１５０ｍｇ単回投与、２期で第１成分１５０ｍｇ３日間多回投与、最後の３期で第１成分と第２成分（ＮＩＮ）単回併用投与された。
それぞれの投与後２４時間ｐＫ観察し、１３－１９日間異常反応の有無を確認した。
Ｐａｒｔ１で薬物相互作用の評価結果、各投与群で各薬物の露出変化が観察されず、２つの薬物が相互間有意な影響を与えないと評価され、Ｐａｒｔ２では、第２成分（ＮＩＮ）の単独投与に比べて第１成分と併用投与時に臨床的に有意な薬物相互作用はないことを確認した。
実験例６：第１成分とピルフェニドン／ニンテダニブ薬物併用効果の確認
第１成分の特発性肺線維化症患者に対する安全性および効果を確認するために、表１６のように、標準治療剤投与群または非投与群を対象にランダム、二重盲倹、偽薬対照方式で臨床を進行させる。第１成分の安全性、耐薬性を確認するために、２４週間第１成分投薬後に偽薬と比較して評価する。第１成分の特発性肺線維化症の治療効果を確認するために、２４週間第１成分投薬後２４週間基底値から努力性肺活量（ＦＶＣ）の減少率を評価する。二次有効性評価変数として、１）呼吸器関連死亡率または入院、ＩＰＦ急性悪化、ＦＶＣ値が正常予測値の１０％以上相対減少、Ｈｇｂで補正した肺拡散能（ｄｉｆｆｕｓｉｎｇ ｃａｐａｃｉｔｙ ｆｏｒ ｃａｒｂｏｎ ｍｏｎｏｘｉｄｅ、ＤＬＣＯ）値が正常予測値の１５％以上絶対減少を含むＩＰＦ疾病進行までの時間；２）２４週間すべての原因の計画されていない一番目の入院までの所要時間；３）２４週の時点で６分歩行検査（６ＭＷＴ）の距離記録で評価した機能的運動能力の基底値対比の変化；４）２４週の時点でＤＬＣＯ（Ｈｇｂで補正）数値の基底値対比の変化；５）２４週の時点でＦＶＣ正常予測値の百分率値の基底値対比の絶対変化の範疇的評価；６）２４週の時点で定量的胸部高解像ＣＴ（ｈｉｇｈ－ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ＣＴ；ＨＲＣＴ）値の基底値対比の変化；７）２４週の時点でＳｔ Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ、ＳＧＲＱおよびＬｉｖｉｎｇ ｗｉｔｈ Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ（Ｌ－ＩＰＦ）で測定したｐａｔｉｅｎｔ－ｒｅｐｏｒｔｅｄ ｏｕｔｃｏｍｅｓ（ＰＲＯ）の基底値対比の変化などを評価する。探索的な有効性評価変数として、１）２４週の時点でＩＰＦ特異バイオマーカーの基底値対比の変化；２）２４週の時点で血液内バイオマーカーの基底値対比の変化などを評価する。安全性評価変数として、１）活性成分投薬後に発生した異常反応発生率；２）身体検査；３）１２リード心電図検査；４）活力兆候；５）臨床実験実績検査などを評価する。
第１成分の特発性肺線維化症患者に対する安全性および効果を確認するために、表１６のように、標準治療剤投与群または非投与群を対象にランダム、二重盲倹、偽薬対照方式で臨床を進行させる。第１成分の安全性、耐薬性を確認するために、２４週間第１成分投薬後に偽薬と比較して評価する。第１成分の特発性肺線維化症の治療効果を確認するために、２４週間第１成分投薬後２４週間基底値から努力性肺活量（ＦＶＣ）の減少率を評価する。二次有効性評価変数として、１）呼吸器関連死亡率または入院、ＩＰＦ急性悪化、ＦＶＣ値が正常予測値の１０％以上相対減少、Ｈｇｂで補正した肺拡散能（ｄｉｆｆｕｓｉｎｇ ｃａｐａｃｉｔｙ ｆｏｒ ｃａｒｂｏｎ ｍｏｎｏｘｉｄｅ、ＤＬＣＯ）値が正常予測値の１５％以上絶対減少を含むＩＰＦ疾病進行までの時間；２）２４週間すべての原因の計画されていない一番目の入院までの所要時間；３）２４週の時点で６分歩行検査（６ＭＷＴ）の距離記録で評価した機能的運動能力の基底値対比の変化；４）２４週の時点でＤＬＣＯ（Ｈｇｂで補正）数値の基底値対比の変化；５）２４週の時点でＦＶＣ正常予測値の百分率値の基底値対比の絶対変化の範疇的評価；６）２４週の時点で定量的胸部高解像ＣＴ（ｈｉｇｈ－ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ＣＴ；ＨＲＣＴ）値の基底値対比の変化；７）２４週の時点でＳｔ Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ、ＳＧＲＱおよびＬｉｖｉｎｇ ｗｉｔｈ Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ（Ｌ－ＩＰＦ）で測定したｐａｔｉｅｎｔ－ｒｅｐｏｒｔｅｄ ｏｕｔｃｏｍｅｓ（ＰＲＯ）の基底値対比の変化などを評価する。探索的な有効性評価変数として、１）２４週の時点でＩＰＦ特異バイオマーカーの基底値対比の変化；２）２４週の時点で血液内バイオマーカーの基底値対比の変化などを評価する。安全性評価変数として、１）活性成分投薬後に発生した異常反応発生率；２）身体検査；３）１２リード心電図検査；４）活力兆候；５）臨床実験実績検査などを評価する。
対象群は、既存の標準治療剤としてピルフェニドンを投与している患者、ニンテダニブを投与している患者、いかなる治療剤も投与しない患者に分けられており、それぞれの患者群に対して第１成分または偽薬を投与して効果を確認して、単独投与に比べて標準治療剤との併用投与による効果を確認する。第１成分による異常反応が現れる場合、患者の反応を綿密に観察し、用量を減量する。
Claims (11)
- １）下記の化１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の第１成分、および
２）下記の化２で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、下記の化３で表される化合物、およびその薬学的に許容可能な塩から構成される群より選択されるいずれか１つの第２成分を含む、
線維化症の予防または治療用薬学的組成物であって、
前記第１成分および第２成分が同一の剤形または異なる剤形で併用－投与される、
薬学的組成物：
- 前記線維化症は、間質性肺疾患（Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ、ＩＬＤ）、強皮症（Ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ）、ケロイド（Ｋｅｌｏｉｄ）、肥厚性瘢痕（Ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ ｓｃａｒ）、非アルコール性脂肪肝（Ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ Ｆａｔｔｙ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ）、原発性硬化性胆管炎（Ｐｒｉｍａｒｙ ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ、ＰＳＣ）、原発性胆汁性胆管炎（ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ、ＰＢＣ）、糖尿病網膜症（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、黄斑変性（Ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ Ｍａｃｕｌａｒ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ、ＡＭＤ）、肥大型心筋症（ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ）、心筋梗塞（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ）、筋萎縮症（Ｍｕｓｃｕｌａｒ Ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、糖尿病性腎臓疾患（Ｄｉａｂｅｔｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、巣状分節性糸球体硬化症（ｆｏｃａｌ ｓｅｇｍｅｎｔａｌ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ；ＦＳＧＳ）、または炎症性腸疾患（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ、ＩＢＤ）である、
請求項１に記載の薬学的組成物。 - 前記間質性肺疾患は、特発性肺線維症（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ、ＩＰＦ）、全身性硬化症関連間質性肺疾患（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ、ＳＳｃ－ＩＬＤ）、または進行性慢性線維性間質性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｎｇ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｗｉｔｈ ａ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ、ＰＦ－ＩＬＤ）である、
請求項２に記載の薬学的組成物。 - 前記第１成分と第２成分との重量比は、１：０．５～１：３０である、
請求項１に記載の薬学的組成物。 - 前記第２成分は、前記化２で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、
前記第１成分および第２成分の重量比は、１：２～１：２５である、
請求項１に記載の薬学的組成物。 - 前記第２成分は、前記化３で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、
前記第１成分および第２成分の重量比は、１：０．６～１：１０である、
請求項１に記載の薬学的組成物。 - 前記第１成分を１００～１５０ｍｇ含む、
請求項１に記載の薬学的組成物。 - 前記第２成分は、前記化２で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、
前記第１成分を１００～１５０ｍｇ含み、
前記第２成分を２００～８００ｍｇ含む、
請求項１に記載の薬学的組成物。 - 前記第２成分は、前記化３で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、
前記第１成分を１００～１５０ｍｇ含み、
前記第２成分を１００～１５０ｍｇ含む、
請求項１に記載の薬学的組成物。 - 前記第１成分および第２成分がそれぞれ１日２回または１日３回投与される、
請求項１に記載の薬学的組成物。 - 前記第１成分は１日２回投与され、前記第２成分は１日３回投与されたり、または前記第１成分は１日３回投与され、前記第２成分は１日２回投与される、
請求項１に記載の薬学的組成物。
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