TW201919618A - 用於治療肉瘤的化合物 - Google Patents

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Abstract

本文提供了用於治療有需要的患者的肉瘤的替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽。

Description

用於治療肉瘤的化合物
本發明涉及用於治療癌症，特別是肉瘤的方法。
癌症是最危及生命的疾病之一。癌症是一種身體某部位中的細胞經歷失控生長的疾病。根據美國癌症協會的最新資料，預計2017年美國將有169萬新發癌症病例。在美國，癌症是第二大主要死因(僅次於心臟病)，並將在2017年奪去超過601,000人的生命。事實上，據估計，美國男性罹患癌症的平均終生風險為40.8%，美國女性為37.5%。因此，癌症在美國構成了主要的公共衛生負擔，並且意味著巨大的成本。這些資料在全球大多數國家的其他地方也得到反映，只是根據包括遺傳和飲食在內的許多不同因素，癌症的類型和罹患癌症的人口的相對比例有所變化。
幾十年來，手術、化學療法和放射療法是已經被接受的各種癌症的療法。患者通常根據其疾病的類型和程度接受這些治療的組合。但是，當不可能進行手術治療(即移除患病組織)時，化療是癌症患者最重要的選擇。雖然手術有時可以有效去除位於某些部位的腫瘤，例如乳房、結腸和皮膚，但它不能用於治療位於其他區域的腫瘤，如骨骼，也不能用於治療瀰漫性血液癌症包括血液和造血組織(如骨髓)的癌症。這些癌症包括多發性骨髓瘤、淋巴瘤和白血病。放射療法涉及將活體組織暴露於電離輻射，導致暴露的細胞死亡或受損。放射療法的副作用可能是急性的和暫時的，而其他的可能是不可逆轉的。 化學療法涉及破壞細胞複製或細胞代謝。它最常用於治療乳腺癌、肺癌和睾丸癌。化療失敗的主要原因之一是癌細胞產生耐藥性，這是一個可能導致疾病復發或甚至死亡的嚴重問題。因此，需要更有效的癌症治療。
固態腫瘤是異常的組織塊，通常不包含囊腫或液體區域。固態腫瘤可能是良性的(不是癌症)，或惡性的(癌症)。不同類型的固態腫瘤以形成它們的細胞類型來命名。固態腫瘤的實例是惡性腫瘤和肉瘤。全世界存在四種最常見的癌症都是固態腫瘤，即肺癌、乳腺癌、腸癌和前列腺癌。在全世界診斷的所有癌症中，這四種固態腫瘤癌症佔所有癌症中的約十分之四。
然而，並非所有固態腫瘤都是常見的。肉瘤是罕見的癌症，幾乎可以在身體的任何部位發展，包括肌肉、骨骼、神經、軟骨、肌腱、血管以及脂肪和纖維組織。肉瘤有三種主要類型：軟組織肉瘤、骨肉瘤和胃腸道基質瘤(GIST)，且在美國，每年診斷出約20,000種新的肉瘤。根據美國國家癌症研究所(NCI)的統計，軟組織肉瘤患者的總體相對5年生存率約為50%。
因此需要新的有效化學治療。
在WO-A-2010/085377中，公開了下面的式I化合物。它是首創的雙功能烷化-HDACi稠合分子，有效抑制HDAC調節的途徑。
生物學測定顯示式I化合物有效抑制HDAC酶(HDAC1 IC50為9nM)。式I化合物具有替諾司他莫司汀(tinostamustine)的國際非專利藥名(INN)，且在本領域中也稱為EDO-S101。它是一種AK-DAC(首創的烷化脫乙醯酶分子)，在臨床前研究中，已經證明其可以同時改善癌細胞內DNA鏈的 獲取，使DNA鏈斷裂並阻止損傷修復。
在本發明的第一方面，提供了用於治療需要的患者的選自軟組織肉瘤、骨肉瘤或非-KIT胃腸道基質瘤(GIST)的肉瘤的替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽。
出人意料地，替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽在治療肉瘤方面特別有效，且活性資料顯示對該化合物的強烈敏感性。因此，本發明滿足了對肉瘤進行新的且有效治療的需要。
在本發明的另一方面，提供了替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療選自軟組織肉瘤、骨肉瘤或非-KIT胃腸道基質瘤(GIST)的肉瘤的藥物中的用途。
在本發明的另一方面，提供了一種治療需要其的患者的選自軟組織肉瘤、骨肉瘤或非-KIT胃腸道基質瘤(GIST)的肉瘤的方法，包括向所述患者施用有效量的替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽。
在本發明的另一方面，提供了一種包含替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽以及治療選自軟組織肉瘤、骨肉瘤或非-KIT胃腸道基質瘤(GIST)的肉瘤的說明書的套組。
以下特徵適用於本發明的所有方面。
肉瘤可以是軟組織肉瘤。
肉瘤可以是骨肉瘤。
肉瘤可以來自腫瘤的尤文(Ewing)家族。肉瘤可以是骨的尤文腫瘤。肉瘤可以是骨外尤文腫瘤。肉瘤可以從骨骼開始。肉瘤可以從軟組織開始。肉瘤可以是原始神經外胚層腫瘤(PNET)。
肉瘤可以是脂肪肉瘤。脂肪肉瘤可以是良好分化的脂肪肉瘤。脂肪肉瘤可以是黏液樣脂肪肉瘤。脂肪肉瘤可以是多形性脂肪肉瘤。脂肪肉瘤可以是去分化脂肪肉瘤。較佳地，脂肪肉瘤可以是去分化脂肪肉瘤。
肉瘤可以是非-KIT GIST。
肉瘤可以是野生型GIST。
肉瘤可以是兒科GIST。
肉瘤可以是復發的和/或難治的。
肉瘤可以是局部的。
肉瘤可以是轉移性的。
癌症可以是晚期的。
在至少一系列標準療法後，肉瘤可能已經發展。
圖1顯示了EDO-S101對TC-71尤文肉瘤的抗腫瘤活性。
圖2顯示了EDO-S101對DD013去分化脂肪肉瘤的抗腫瘤活性。
在本申請中，使用了許多通用術語和短語，它們應被如下解釋。
式I化合物具有替諾司他莫司汀的國際非專利藥名(INN)且在本領域中也稱為EDO-S101。IUPAC名稱是7-(5-(雙(2-氯乙基)胺基)-1-甲基-IH-苯並[d]咪唑-2-基)-N-羥基庚醯胺。
“患者”包括人、非人類哺乳動物(例如狗、貓、兔、牛、馬、綿羊、山羊、豬、鹿等)和非哺乳動物(例如鳥類等)。
“藥學上可接受的鹽”是指如上定義的本發明化合物的藥學上可接受的並且具有期望的藥理學活性的鹽。這些鹽包括與無機酸形成的或與有機酸形成的酸加成鹽。藥學上可接受的鹽還包括鹼加成鹽，其可以在存在的酸性質子能夠與無機鹼或有機鹼反應時形成。通常，這些鹽例如通過使這些化合物的游離酸或鹼形式與化學計量之量的適當的鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者的混合物中反應來製備。通常，較佳非水介質如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。酸加成鹽的實例包括無機酸加成鹽，例如，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、胺基磺酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽和有機酸加成鹽，例如，如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、水楊酸鹽、甲苯磺酸鹽、乳酸鹽、萘磺酸鹽、蘋果酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。鹼加成鹽的實例包括無機鹽，例如，如鈉、鉀、鈣和銨鹽，和有機鹼鹽，例如，如乙二胺、乙醇胺、N,N-二烷基乙醇胺、三乙醇胺和鹼性胺基酸鹽。
在本發明中，替諾司他莫司汀的藥學上可接受的鹽可以較佳為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、胺基磺酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽、麩醯胺酸鹽、葡糖醛酸鹽、戊二酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、杏仁酸鹽、水楊酸鹽、乳酸鹽、對甲苯磺酸鹽、萘磺酸鹽或乙酸鹽。
出人意料地，替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽在固態腫瘤中顯示出令人意外的功效。特別是，發現了替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽可用於治療肉瘤。
肉瘤是在肌肉、骨骼、神經、軟骨、肌腱、血管以及脂肪和纖維組織中發病的罕見癌症。它們幾乎可以影響身體的任何部位，內部或外部。肉瘤通常影響手臂、腿部和軀幹。它們也出現在胃和腸以及腹部後面(腹膜後肉瘤)和女性生殖系統(婦科肉瘤)。
骨肉瘤每年在英國影響的人數不到500人，這使其成為一種非常罕見的癌症形式。並非所有的骨癌都是肉瘤。
軟組織肉瘤可以影響身體的任何部位。它們在支持或結締組織中發病，例如肌肉、神經，脂肪組織和血管。軟組織肉瘤包括：GIST，其是在胃腸(GI)道中發病的常見類型的肉瘤；女性生殖系統中發生的婦科肉瘤：子宮(子宮)、卵巢、陰道、外陰和輸卵管；和腹膜後面發生的腹膜後肉瘤。
除非可以在通過手術切除腫瘤的早期階段檢測到軟組織肉瘤，否則目前無法治癒軟組織肉瘤。大約16%的罹患軟組織肉瘤的患者是晚期(轉移性)疾病。對於這些患者，相對5年生存率為16%(美國癌症協會)。
脂肪肉瘤
一種特殊的軟組織肉瘤是脂肪肉瘤。脂肪肉瘤是一種罕見的結締組織癌，其在顯微鏡下類似於脂肪細胞。脂肪肉瘤佔所有軟組織肉瘤的18%。脂肪肉瘤幾乎可以在身體的任何部位發生，但超過一半的脂肪肉瘤病例涉及大腿，多達三分之一涉及腹腔。脂肪肉瘤往往會影響年齡在40到60歲之間的成年人。當脂肪肉瘤發生在兒童身上時，通常是在青少年時期。脂肪肉瘤有四種類型，如下所示。脂肪肉瘤的復發和轉移風險隨著更高的等級而增加。
良好分化的脂肪肉瘤是最常見的亞型且通常以低等級腫瘤開 始。低等級腫瘤細胞在顯微鏡下看起來與正常脂肪細胞非常相似，並且傾向於緩慢生長和變化。
黏液樣脂肪肉瘤是高等級腫瘤的中間體。它的細胞在顯微鏡下看起來不太正常，並且可能具有高等級成分。
多形性脂肪肉瘤是最罕見的亞型，且是一種高等級腫瘤，其細胞看起來與正常細胞非常不同。
分化脂肪肉瘤發生於當低等級腫瘤改變時，並且腫瘤中的新細胞是高等級的。
尤文腫瘤家族
尤文腫瘤家族是一組癌症，起始於骨骼或附近的軟組織，並具有一些共同的特徵。這些腫瘤可以在任何年齡發病，但它們在青少年早期最常見。尤文腫瘤的主要類型是：
尤文骨肉瘤：從骨骼開始的尤文肉瘤是該家族中最常見的腫瘤。這種類型的腫瘤首先由James Ewing博士在1921年描述，他發現尤文骨肉瘤與更常見的骨腫瘤(骨肉瘤)不同。在顯微鏡下觀察，其細胞看起來與骨肉瘤細胞不同。它也更有可能對放射治療做出回應。
骨外尤文腫瘤(EOE)：骨外尤文腫瘤始於骨骼周圍的軟組織，但它們的外觀和行為與骨骼中的尤文肉瘤非常相似。它們也被稱為骨外尤文肉瘤。
原始神經外胚層腫瘤(PNET)：這種罕見的兒童期癌症也起始於骨骼或軟組織，並與尤文肉瘤和EOE具有許多共同特徵。從胸壁開始的PNET被稱為Askin腫瘤。從骨骼中開始的PNET被稱為骨骼的周邊神經外胚層肉瘤。
構成尤文肉瘤、EOE和PNET的細胞非常相似。它們往往具有相同的DNA(基因)異常並且具有相似的蛋白質，這在其他類型的癌症中很少見。這三種癌症被認為是從相同類型的細胞發展而來，且雖然這些腫瘤之間存 在差異，但它們目前都以相同的方式治療。
大多數尤文腫瘤發生在骨骼中。最常見的部位是：骨盆(髖骨)、胸壁(如肋骨或肩胛骨)或腿部，主要位於長骨中部。骨外尤文腫瘤幾乎可以在任何地方發生。
大多數尤文腫瘤發生在兒童和青少年，但它們也可能發生在成人中。
胃腸道基質瘤(GIST)
另一種類型的軟組織肉瘤是胃腸道基質瘤(GIST)。GIST是胃腸(GI)道的罕見腫瘤。雖然它們佔所有胃腸道腫瘤的不到1%，但GIST是胃腸道中最常見的間充質(mesenchymal)腫瘤。根據美國國家癌症研究所的資料，估計美國每年有3,300至6,000個新的GIST病例。一項基於監測、流行病學和最終結果(Surveillance,Epidemiology and End Results，SEER)登記資料的研究發現從1992年到2000年，美國GIST的年齡調整的年發病率為每百萬之6.8。然而，尚未獲知真實發病率，部分原因是許多腫瘤尚未針對特徵性KIT(CD117)或血小板衍生生長因子受體α(PDGFRA)基因突變進行測試。此外，直徑僅為幾毫米的小而惰性的GIST在一般人群中很常見，並且不包括在癌症登記中。GIST在所有地理和種族群體中均等分佈，且男女受到同樣的影響。大多數患者的年齡介於50至80歲之間。絕大多數GIST是偶發的，但存在與KIT基因的特徵性遺傳突變有關的罕見的家族性形式(或者很少見於Carney-Stratakis綜合症的琥珀酸脫氫酶基因中)。家族性GIST可能表現為多發性原發性腫瘤。
GIST可以發生在沿著胃腸道的任何地方，但最常見於胃或小腸。美國癌症聯合委員會(AJCC)癌症分期手冊列出了以下近似分佈：胃(60%)；小腸(30%)；直腸(3%)；結腸(1-2%)；食道(<1%)；網膜 /腸系膜(罕見)。
不太常見的是，GIST可能出現在闌尾、膽囊、胰腺、腹膜後以及陰道和前列腺周圍組織中。大約20%至25%的胃GIST和40%至50%的小腸GIST具有臨床侵襲性。據估計，大約10%至25%的患者存在轉移性疾病。
GIST患者的臨床表現根據腫瘤的解剖位置、腫瘤大小和侵襲性變化。GIST最常見的表現是胃腸道出血，可能是急性的(黑便或吐血)或慢性的並導致貧血。
在手術、放射學研究或內視鏡檢查期間，可能偶然發現較小的病變。這些偶然腫瘤的自然病史和進展為症狀性疾病的頻率尚不清楚。可能存在相當多的小GIST腫瘤之儲器，其不會發展到症狀階段。例如，對因無關原因死亡的成年人進行的一系列連續98個系統性屍體解剖揭示了病例中22.5%經由組織學診斷為GIST的可明顯識別的胃腫瘤(1mm-6mm)。在26名患者中可獲得足夠的DNA用於分析，揭示了13名具有KIT外顯子11突變和PDGFRA突變的患者。
在一項對200例GIST病例的回顧性研究中，惡性腫瘤的典型臨床表現包括肝轉移和/或腹腔內的擴散。淋巴結受累並擴散到肺部或其他腹外部位是不尋常的。晚期疾病可能與遠處部位的轉移相關，包括肺和骨骼。腦轉移是罕見的。
通常出現在胃腸道的肌肉壁內，GIST的大小範圍從小於1釐米到大於40釐米，且臨床診斷時的平均大小約為5釐米。[2]小GIST可以形成固體漿膜下，壁內或不太常見的息肉樣腔內腫塊。大腫瘤傾向於形成附著於涉及肌肉層的腸外部的外部腫塊。GIST形態多種多樣；腫瘤由以下組成：梭形細胞(70%)；上皮樣細胞(20%)；和混合的梭形細胞和上皮樣細胞(10%)。
GIST包含廣泛連續的組織學模式，範圍從具有極低有絲分裂活 性的平淡的腫瘤(通常是先前指定的平滑肌瘤)到非常具有攻擊性的模式(以前通常稱為平滑肌肉瘤)。它們可能來源於Cajal間質(interstitial)細胞(ICC)或其幹細胞樣前體，但這並不確定。
GIST最常用的標記物是CD117抗原，一種由ICC表現的標記物。大約95%的GIST對CD117抗原呈陽性，CD117抗原是KIT受體酪胺酸激酶的表位。然而，CD117免疫組織化學對GIST不是特異性的，因為與其他間充質腫瘤發生弱反應；因此，形態學檢查和在困難情況下使用其他免疫染色是必不可少的。此外，如果在病理學實驗室中使用抗原修復技術來增強標記物表現，則可發生偽陽性CD117染色。
大約85%的GIST在兩種受體酪胺酸激酶之一中含有致癌突變：KIT或PDGFRA(血小板衍生的生長因子受體α)。這些受體酪胺酸激酶中的任一個的組成性啟動(constitutive activation)在GIST的發病機理中起著重要作用。沒有可檢測到的KIT或PDGFRA突變的野生型腫瘤佔所有GIST的12%至15%。少於5%的GIST發生於綜合症類疾病諸如神經纖維瘤病1型(NF1)、卡尼三聯綜合症(Carney triad syndrome)和其他家族性疾病的集合中。GIST的正確識別是重要的，因為可以使用KIT/PDGFRA酪胺酸激酶抑制劑(TKI)(如甲磺酸伊馬替尼(imatinib))進行特異性分子靶向治療，或者對於抗伊馬替尼GIST的情況，使用蘋果酸舒尼替尼(sunitinib)。
野生型或非KIT GIST代表甚至更窄的GIST患者子集，其也對當前療法不響應。如上所述，GIST通常出現在50至80歲的患者中。因此兒科GIST很少見，但有人提出兒科GIST的生物學與成人GIST不同。例如，罹患兒科GIST的患者主要是女性，她們的腫瘤是上皮樣或混合組織學，她們缺乏大規模的染色體畸變，並且很少(<15%)具有KIT或PDGFRA突變。因此，兒科GIST通常是非KIT。
與其他腹腔內肉瘤相比，單獨手術後GIST患者的生存率是有利的。在一項涉及200例提早使用TKI的患者的回顧性研究中，接受完全疾病切除術(N=80)的GIST原發病患者的5年疾病特異性存活率為54%，存活率由腫瘤尺寸預測；5年時整體疾病特異性生存率為35%。其他也提早使用TKI的研究報告，接受完全切除GIST的患者的5年生存率為40%至63%。
轉移性GIST患者(N=94)的疾病特異性存活期中值為19個月。在一項涉及119例轉移性GIST患者的回顧性研究中，發現一旦GIST變為轉移性的，則激酶基因型就不會影響總體生存。接受伊馬替尼的患者的復發中值時間為2年。
施用至患者的治療有效量的替諾司他莫司汀或藥學上可接受的鹽是以適用於任何醫學治療的合理的益處/風險比，根據本發明對於被治療主體具有治療效果的量。治療效果可以是客觀的(即通過某種測試或標記物可測量)或主觀的(即受試者提供徵兆或感覺到效果)。根據本發明的有效量的替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽被認為是其中包含0.3mg/m2至300mg/m2患者體表面積或60mg/m2至150mg/m2患者體表面積範圍內的劑量的替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽。在較佳的具體實例中，劑量範圍為80mg/m2至100mg/m2患者體表面積。
對任何特定患者的特定的治療有效劑量的水平將取決於多種因素，包括病症的嚴重程度；所用特定化合物的活性；所用的具體成分；患者的年齡，體重，一般健康狀況，性別和飲食；施用時間，施用途徑和所用特定化合物的排泄率；治療的持續時間；與所用特定化合物組合或同時使用的藥物；以及醫學領域眾所周知的因素。
“轉移性癌症”。癌症具有在體內傳播的能力。癌細胞可通過移動到附近的正常組織中而局部擴散。癌症還可以在區域內擴散到附近的淋巴 結、組織或器官。因此癌症可以擴散到身體的遠端部位。當這種情況發生時，它被稱為轉移性癌症(也稱為IV期癌症)，且癌細胞擴散到身體其他部位的過程稱為轉移。因此，在轉移中，癌細胞從它們最初形成的地方(原發性癌症)脫離，行進通過血液或淋巴系統，並在身體的其他部分形成新的腫瘤(轉移性腫瘤)。
轉移性癌細胞具有與原發性癌症相似的特徵，而不像發現癌症的位置處的細胞。這使醫生能夠判斷癌症是否轉移。轉移性癌症與原發癌症的名稱相同。例如，已經擴散到肺部的乳腺癌被稱為轉移性乳腺癌，而不是肺癌。它被視為IV期乳腺癌，而不是肺癌。
轉移性肉瘤(例如轉移性軟組織肉瘤、轉移性骨肉瘤或轉移性非KIT胃腸道基質瘤(GIST))是指已經轉移到體內新位置的肉瘤。癌症被視為IV期肉瘤(例如，IV期軟組織肉瘤，IV期骨肉瘤或IV期非KIT GIST)。
“晚期癌症”是一種不可治癒的、但對治療有回應的癌症。疾病指導治療仍然非常重要，因為它可以延長壽命。對於晚期癌症，由於疾病的進展性，治療不能顯著延長生存期，安寧護理是主要的治療選擇。
替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽的施用形式的合適實例包括但不限於口服、局部、腸胃外、舌下、直腸、陰道、眼和鼻內。腸胃外施用包括皮下注射、靜脈內、肌內、胸骨內注射或輸注技術。較佳地，替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽通過胃腸外施用，且最較佳靜脈內施用。
較佳地，將替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽以0.3mg/m2至300mg/m2患者體表面積的劑量水平靜脈內施用至需要的患者。
較佳地，將替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽以60mg/m2至150mg/m2患者體表面積的劑量水平靜脈內施用至需要的患者。
較佳地，將替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽以80mg/m2 至100mg/m2患者體表面積的劑量水平靜脈內施用至需要的患者。
已經發現，在本發明的具體實例中，可較佳在28天治療週期的第1、8和15天或28天治療週期的第1和15天將替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽或包含其的藥物施用至有需要的患者。
較佳地，在28天治療週期的第1天和第15天施用替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽。
已經發現，在本發明的具體實例中，可較佳在60分鐘的輸注時間；或45分鐘的輸注時間；或30分鐘的輸注時間內將替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽或包含其的藥物施用至有需要的患者。
較佳地，在60分鐘的輸注時間內施用替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽。
在較佳的具體實例中，在28天治療週期的第1天和第15天，在60分鐘的輸注時間內以80mg/m2至100mg/m2患者體表面積的劑量水平將替諾司他莫司汀或藥學上可接受的鹽施用至需要的患者。
在本發明的具體實例中，提供了包含替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽或包含其的藥物以及說明書的套組。
說明書可建議根據諸如所治療的固態腫瘤的狀態；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；施用時間、施用途徑和所採用的特定化合物的排泄率；治療的持續時間；與所採用的特定化合物組合或同時使用的藥物；以及醫學領域眾所周知的類似因素等變數施用替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽。
在本發明的另一個具體實例中，對需要所述治療的患者進行放射治療連同(包括在之前、期間或之後)使用替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽治療固態腫瘤。在本發明的具體實例中，用替諾司他莫司汀或其藥學上可 接受的鹽和放射療法治療患者。較佳地，在用替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽治療之前對患者進行放射治療。放射療法可以在連續5-10天內以1至5Gy的劑量施用，且較佳在連續5-10天內以2Gy的劑量施用。
在本發明的另一個具體實例中，在用替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽治療固態腫瘤之前或之後，對需要所述治療的患者進行放射治療。較佳地，在用替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽治療之前對患者進行放射治療。放射治療可以在連續5-10天內以1至5Gy的劑量施用，且較佳以2Gy的劑量在連續5-10天內施用。
當期望用於口服施用時，替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽或包含其的藥物可以是固體或液體形式，其中半固體、半液體，懸浮液和凝膠形式作為固體或液體被包括在本文所考慮的形式中。
可以使用製藥領域眾所周知的方法製備用於施用的替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽或包含其的藥物。合適的藥物製劑和載劑的實例描述於E.W.Martin的“Remington's Pharmaceutical Sciences”中。
作為用於口服施用的固體組合物，可以將替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽配製成粉劑、顆粒劑、壓縮片劑、丸劑、膠囊劑、咀嚼膠劑、薄片劑或類似形式。這種固體組合物通常含有一種或多種惰性稀釋劑或載劑。通常用作載劑或稀釋劑的任何惰性賦形劑可用於本發明的組合物中，例如糖、多元醇、可溶性聚合物、鹽和脂質。可以使用的糖和多元醇包括但不限於乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨糖醇。可以使用的可溶性聚合物的示例是聚氧乙烯、泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙烯吡咯啶酮和葡聚糖。可用的鹽包括但不限於氯化鈉、氯化鎂和氯化鈣。可以使用的脂質包括但不限於脂肪酸、甘油脂肪酸酯、糖脂和磷脂。
此外，可以存在下列中的一種或多種：黏合劑例如羧甲基纖維 素、乙基纖維素、微晶纖維素或明膠；賦形劑如澱粉、乳糖或糊精，崩解劑如海藻酸、海藻酸鈉，玉米澱粉和類似物；潤滑劑如硬脂酸鎂；助流劑如膠體二氧化矽；甜味劑如蔗糖或糖精；調味劑如薄荷、水楊酸甲酯或柳丁調味料；和著色劑。
當替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽組合物為膠囊形式(例如明膠膠囊)時，除了上述類型的材料外，它還可含有液體載劑如聚乙二醇、環糊精或脂肪油。
替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽組合物可以是液體形式，例如酏劑、糖漿、溶液、乳液或懸浮液。該液體可用於口服施用或通過注射遞送。當預期用於口服施用時，替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽組合物可包含一種或多種甜味劑、防腐劑、染料/著色劑和增味劑。在通過注射遞送替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽組合物中，還可以包括表面活性劑、防腐劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、緩衝劑、穩定劑和等滲劑中的一種或多種。
較佳的施用途徑是腸胃外施用，包括但不限於皮內、肌內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外、鼻內、腦內、心室內、鞘內、陰道內或透皮。較佳的施用方式由醫師自行決定，並且部分取決於醫學病症的部位(例如癌症部位)。在更較佳的具體實例中，靜脈內施用替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽或包含其的藥物。
液體形式的替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽或包含其的藥物可以是溶液、懸浮液或其他類似形式，並且還可以包括以下中的一種或多種：無菌稀釋劑例如注射用水、鹽水溶液，較佳生理鹽水、林格氏溶液(Ringer’s solution)、等滲氯化鈉、固定油如合成的單或二甘油酯、聚乙二醇，甘油或其他溶劑；抗菌劑如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；和用於調節張力的劑例如氯化鈉或葡萄糖。腸胃外組合或組合物可以被封裝在由玻璃、塑膠或 其他材料製成的安瓿、一次性注射器或多劑量小瓶中。生理鹽水是較佳的佐劑。
替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽或包含其的藥物可以通過任何方便的途徑施用，例如通過輸注或推注(bolus injection)，通過上皮或黏膜皮膚襯裏吸收，且較佳通過推注。
包含替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽的組合物的實例公開於WO2013/040286中。
通過考慮以下非限制性實施例可以進一步理解本發明。
實施例
在以下實施例中，替諾司他莫司汀被稱為EDO-S101且具有下式：
EDO-S101可以按照WO-A-2010/085377的實施例6中的描述來製備。
材料和方法
EDO-S101對人軟組織肉瘤的不同異種移植模型的抗腫瘤活性
EDO-S101和對照化合物
˙EDO-S101由EDO MundiPharma提供，並按照WO-A-2010/085377的實施例6中的描述來合成。
˙依立替康(irinotecan)購自Actavis。
˙多柔比星(doxorubicin)購自密蘇裡州聖路易士的Sigma-Aldrich。
測試系統：小鼠
用來自Harlan Laboratories(烏迪內，義大利)的9-10週齡的雌性無胸腺裸鼠進行實驗。根據機構指南(institutional guidelines)，小鼠被保持在具有恆定溫度和濕度的無特異性病原體的條件下。通過耳標識別小鼠。
研究組和治療方案
下面列出了研究組(每組至少8隻小鼠)：
˙載劑
˙EDO-S101 80mg/kg，靜脈，單劑量
˙EDO-S101 60mg/kg，靜脈，每三週一週一次(q7dx3，一週觀察時間，接著是最終隨後週期)
˙EDO-S101 40mg/kg，靜脈，每三週一週一次(q7dx3，一週觀察時間，接著是最終隨後週期)
˙依立替康(TC-71型)或多柔比星(DD013型)
以10ml/kg的體積靜脈施用EDO-S101。以10ml/kg的體積靜脈內施用50mg/kg的依立替康，每週一次持續三週。以10ml/kg的體積靜脈內施用8mg/kg的多柔比星，每週一次持續兩週。
抗腫瘤活性和藥物耐受性
通過游標卡尺每週監測腫瘤生長小鼠兩次/三次(取決於腫瘤生長速率，以避免對動物的不必要的壓力)。當腫瘤達到平均重量2±0.5gr時處死小鼠。抗腫瘤活性將表示為T/C%，其中T和C分別是治療組和對照組的平均腫瘤重量。每天監測小鼠並且每週至少稱重兩次。基於體重減輕(BWL)和臨床觀察評估耐受性。
統計分析
使用GraphPad Prism 6.01版軟件(GraphPad software，Inc.，La Jolla，CA，USA)進行統計學分析。進行ANOVA測試以評估治療組和對照組 之間是否存在統計學顯著差異。
實施例1
TC-71尤文肉瘤模型中的抗腫瘤活性和藥物耐受性
將5×106個TC-71細胞皮下接種在小鼠的右側腹中。借助於游標卡尺測量生長的腫瘤塊，並通過下式計算腫瘤重量(1mm3=1mg)：長度x(寬度)2/2。當腫瘤負荷達到約100mg時，將小鼠隨機分入實驗組並開始治療。
圖1顯示了以不同劑量和方案施用至攜帶TC-71的小鼠的EDO-S101的抗腫瘤活性。施用80mg/kg單劑量和60mg/kg q7dx3的EDO-S101在減輕腫瘤生長方面非常有效，對於80mg/kg和60mg/kg的劑量，在第21天記錄到最佳T/C分別為0.5%和1%。
用EDO-S101治療導致所有被治療小鼠的持續腫瘤消退，在80mg/kg和60mg/kg組中分別是8隻小鼠中的4隻和8隻小鼠中的3隻完全消退(CR)。以80和60mg/kg施用第二週期治療進一步延遲腫瘤再生長而不能遏止它。在實驗結束時，接受80mg/kg組中的一隻小鼠和60mg/kg組中的兩隻小鼠仍處於CR。
與未治療的腫瘤相比，以40mg/kg q7dx3施用的EDO-S101在遏止腫瘤生長方面是有效的，最佳T/C為24%(第21天)。儘管根據該劑量方案用EDO-S101治療導致腫瘤生長延遲，但未觀察到腫瘤體積的腫瘤消退。由於腫瘤尺寸(在第30天平均TW 1055.5mg)，用40mg/kg EDO-S101治療的組未給予第二劑量週期。
依立替康用作陽性對照。向攜帶腫瘤的小鼠施用50mg/kg依立替康q7dx3導致所有小鼠的腫瘤消退，其中4隻小鼠在實驗結束時表現出持續的CR。記錄的最佳T/C為第21天0.4%。
表1中報告了每隻動物和日期的腫瘤重量。統計分析報告在表2中。
用EDO-S101 40mg/kg進行的治療耐受性良好，在第10天，第一次給藥後24小時，記錄到最大BWL為5.4%。該組中的一隻小鼠因未知原因被發現死亡，可能不是該藥物的原因，因為治療組中的所有其他小鼠均未顯示出毒性跡象。在用60mg/kg EDO-S101治療的組中，在第25天，施用第三劑量後48小時觀察到最大BWL為11.7%。對於所有劑量方案，第二週期似乎耐受良好，BWL始終<9%。在80mg/kg EDO-S101的最高劑量下，在第14天，施用後5天，觀察到19.3%的最大體重減輕，表明一些劑量相關的毒性。然而，小鼠在10天內(第24天)恢復，並且第二週期是耐受的，沒有顯著的體重減輕。依立替康50mg/kg耐受性良好，在第25天記錄到7.5%的最大BWL。表3報告了整個實驗中記錄的體重。
EDO-S101顯示對尤文肉瘤是有效的。施用q7dx3的60mg/kg劑量的EDO-S101在功效和耐受性方面是最佳選擇。
實施例2
DD013去分化肉瘤模型中的抗腫瘤活性和藥物耐受性
如Frapolli R.等人在Clin Cancer Res 2010 16；4958-4967中所述，在裸鼠中建立並維持DD013去分化脂肪肉瘤。簡言之，通過在小鼠的側腹中注射來移植3-4mm腫瘤片段獲得異種移植物。借助於游標卡尺測量生長的腫瘤塊，並通過下式計算腫瘤重量(TW，1mm3=1mg)：長度x(寬度)2/2。當腫瘤負荷達到約200-400mg時，將小鼠隨機分入實驗組。
圖2顯示了以不同劑量和方案施用至攜帶DD013的小鼠的EDO-S101的抗腫瘤活性。當腫瘤在第50、58和72天開始再生時，分別施用EDO-S101劑量為40、80和60mg/kg的第二週期。用EDO-S101(80和60mg/kg)治療荷瘤小鼠導致腫瘤生長停滯，對於80和60mg/kg，最佳T/C在第50天分別為18%和14%。儘管這些劑量方案具有相似的T/C值，但與施用單劑量80mg/kg相比，施用60mg/kg q7dx3導致更持久的腫瘤生長停滯。施用第二週期EDO-S101(60mg/kg)持續腫瘤生長停滯，並且在至實驗結束的長時間段內顯著減少了腫瘤生長。在接受80mg/kg EDO-S101的組中施用第二週期後也觀察到腫瘤生長停滯。
用EDO-S101(40mg/kg)q7dx3治療的小鼠顯示腫瘤生長減少，但沒有完全停滯。然而，施用第二治療週期促進了根據該劑量方案的腫瘤生長停滯。最佳T/C在第50天為27.2%。
多柔比星用作陽性對照。與陰性對照相比，施用8mg/kg多柔比星q7dx2導致腫瘤生長速率降低，最佳T/C為34.1%。在用多柔比星治療的小鼠中未觀察到腫瘤生長停滯。表4中報告了每隻動物和日期的腫瘤重量。統計分析見表5。
所有劑量和時間表均記錄BWL<5%。用80mg/kg的EDO-S101治 療的組中的一隻小鼠被處死，原因是在自接種治療開始的第75和79天之間(第二週期施用後約三週)發生快速BWL>30%。屍檢發現沒有肉眼可檢測到的死亡原因。多柔比星8mg/kg耐受性良好，在第33天記錄到5.2%的最大BWL。表6報告了整個實驗中記錄的小鼠體重。
比較實施例1和實施例2，與TC-71異種移植物模型相比，ED0-S101似乎在DD013異種移植物模型中具有更好的耐受性。EDO-S101顯示出對脂肪肉瘤非常有效。施用q7dx3的60mg/kg的劑量在功效和耐受性方面是最佳選擇。
實施例3
1/2期研究調查EDO-S101的安全性、藥代動力學和功效，EDO-S101是一種首創的烷化組蛋白脫乙醯酶抑制劑(HDACi)稠合分子，用於晚期固態腫瘤患者。
目的
1期：確定在經過至少一(1)系列標準治療後已經進展的固態腫瘤患者中EDO-S101作為單一劑的安全性、耐受性、最大耐受劑量(MTD)和推薦的2期劑量(RP2D)。
2期：評估EDO-S101在選定腫瘤類型中的功效。
研究類型：介入
研究設計：介入模型：單一組分配
設盲(masking)：開放標籤
主要目的：治療
主要結果測量：
1期：劑量遞增直至最大施用劑量(MAD)：
- 確定最佳輸注時間表的最大耐受劑量
2期：評估選定的固態腫瘤定群(cohort)中的毒性和回應率：
- 為選擇的固態腫瘤確認推薦的2期劑量和最佳輸注時間表
- 確定選定固態腫瘤的客觀回應率和臨床受益率
次要結果測量：
1期：劑量遞增直至MAD：
- 確定EDO-S101的最大血漿濃度(Cmax)
2期：評估選定的固態腫瘤定群中的毒性和回應率：
- 評估選定的EDOS101時間表的RP2D的安全性和耐受性。
- 確定以最佳輸注時間表接受RP2D的患者的無進展生存時間
- 確定以選定的研究藥物施用時間表接受RP2D的患者的總體存活率。
- 建立EDO-S101的槽型PK曲線。
預計的登記人數：158
1期：
時間表A：EDO-S101，IV，60mg/m2至150mg/m2每28天週期的第1和15天
時間表B：EDO-S101，IV，60mg/m2至150mg/m2每28天週期的第1、8和15天
2期：
RP2D和選定的時間表將在罹患特定類型的固態腫瘤的患者中進一步研 究：復發難治的SCLC、軟組織肉瘤、非Kit GIST、三陰性乳腺和卵巢癌。
詳細說明：
EDO-S101 1實體，首創的烷化劑的稠合分子、苯達莫司汀(bendamustine)和組蛋白脫乙醯酶抑制劑(HDACi)、伏立諾他(vorinostat)。此1/2期研究將招募罹患固態腫瘤的患者。此1/2期研究將招募罹患各種晚期固態腫瘤的患者。
該研究由兩期組成：
- 1期：劑量遞增直至MAD
- 2期：評估選定的固態腫瘤定群中的毒性和回應率
該研究設計為開放標籤，單一劑EDOS101的1/2期試驗。該研究的1期部分被設計成通過評估劑量遞增期間直至MAD的毒性來定義兩(2)次施用時間表的MTD。該研究的2期部分被設計成根據固態腫瘤的類型在四(4)或六(6)個月評估ORR和CBR。
資格
有資格參與研究的年齡：18歲及以上(成人，年長者)
有資格參與研究的性別：全部
接受健康志願者：否
標準
研究的1期部分和2期部分的入選標準：
1.簽署知情同意書。
2.簽署知情同意書時患者18歲。
3.對晚期或轉移性固態腫瘤的診斷，疾病應該在至少進行一系列標準治療後發生進展。
4.如果滿足某些標準，罹患CNS繼發性轉移的患者是有資格的。
5.可評估的疾病；可以通過成像測量或使用資訊性腫瘤標記物進行測量。
6.停止先前的癌症治療至少三(3)週或5個半衰期，以較短者為准。
7.東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)的表現狀態2
8.嗜中性球細胞1,500μL。
9.血小板100,000μL。
10.天冬胺酸胺基轉移酶/丙胺酸胺基轉移酶(AST/ALT)3正常上限(ULN)。在肝臟損傷的情況下，ALT/AST5×ULN。
11.總膽紅素1.5mg/dL，除非因已知的吉伯特綜合症(Gilbert’s syndrome)而升高。
12.肌酸酐1.5ULN。
13.血清鉀在正常範圍內。
14.如果是有生育潛力的女性(即非絕經或手術不育)，則她必須願意在研究藥物的施用和追蹤期間避免性交或採用有效的屏障式或醫療避孕方法。如果男性，則在研究治療期間和最後一次治療後至少6個月，他必須是不生育的或願意避免性交或採用屏障避孕方法。
研究的1期部分和2期部分的排除標準：
1.原發性中樞神經系統(CNS)癌患者。
2.男性QTc間隔>450毫秒，女性>470毫秒的患者。
3.用已知的延長QT/QTc間隔的藥物治療的患者。
4.具有任何適應症(癲癇、情緒障礙)的用丙戊酸治療的患者必須被排除，或者必須停止使用該藥物。
5.干擾研究過程依從性的任何嚴重的醫學病症。
6.在研究參與的最後三(3)年內診斷出的固態腫瘤惡性腫瘤的既往病史，不包括充分治療的皮膚的基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌或原位子宮頸癌、原位乳腺癌、原位前列腺癌(患者必須在參與前2年未顯示出活動性疾病的證據)
7.懷孕或哺乳期的女性。
8.紐約心臟病協會(NYHA)III/IV期充血性心力衰竭、心律失常未得到充分控制或其他重大合併症[例如需要全身治療的活動性感染、人類免疫缺陷病毒(HIV)感染史或活動性B型肝炎或C型肝炎]。
9.在第一劑量的研究藥物之前30天或5個半衰期內使用其他研究劑。只要患者已從1級的任何相關毒性中恢復過來。
10.研究治療前七(7)天內進行類固醇治療。需要間歇使用支氣管擴張劑、局部類固醇或局部類固醇注射的患者不會被排除在研究之外。允許在研究藥物施用之前每天或少於七(7)天穩定至10mg口服潑尼松龍(prednisolone)PO QD(或等效物)的患者。
2期 腫瘤特異性資格標準
除了上面列出的1期和2期研究的一般入選/排除標準外，2期患者必須滿足定群特異性入選/排除標準。
定群1 患者人群：復發/難治的SCLC
1.組織學或細胞學證實SCLC的有限或廣泛的疾病期。該疾病應該在先前的治療期間進展或先前的治療之後復發。
2.至少一系列先前的聯合化學療法，包括足夠劑量的鉑化合物並且在治療期間或先前的治療後進展。
3.只要患者從1級的任何相關毒性中恢復，應該從先前治療起經過至少3週或5個半衰期(以較短者為准)。
4.如果患者已從任何放射治療相關的急性毒性中恢復，則可接受在先的 放射治療。
定群2 患者人群：復發/難治的軟組織肉瘤或非Kit GIST
1.組織學證實為晚期、不可切除的或不適合手術或放射治療的轉移性軟組織肉瘤的診斷，但不包括：軟骨肉瘤、神經母細胞瘤、骨肉瘤、胚胎性橫紋肌肉瘤或卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)。
2.必須已接受至少一種在先的一線聯合化療方案或至少兩種一線單藥方案(first line single-agent regimen)。輔助化療不考慮一線，除非治療6個月內疾病進展。
3.疾病應該在前一次治療期間或之後進展/復發。只要患者從1級的任何相關毒性恢復，應該自上一次化療起經過至少3週或5個半衰期(以較短者為准)。
4.存在由固態腫瘤的響應評估標準(the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)(RECIST 1.1，Eisenhauer等人2009)。定義的可測量疾病。
定群3 患者人群：復發難治的三陰性乳腺癌
1.組織學或細胞學證實局部晚期或轉移性三陰性轉移性乳腺癌。
2.必須接受至少一次化療，只要患者從先前治療的急性毒性恢復至1級，則自在先化療起經過至少3週或5個半衰期(以較短者為准)。
3.只要在本試驗開始前4週內應用放射治療並且患者從任何放射治療相關的急性毒性中恢復，則在先的放射治療是可接受的。
4.疾病應該在先前治療期間或之後進展/復發。
5.存在由響應評估標準定義的可測量疾病。
定群4 患者人群：復發/難治的卵巢癌
1.組織學或細胞學證實晚期卵巢癌：對鉑類治療具有耐藥性或難治性的上皮性卵巢癌、原發性腹膜癌或輸卵管癌(不包括交界性卵巢癌)。
a.耐鉑卵巢癌被定義為，對原發性鉑治療有反應然後在6個月內進展的疾病，或在完成隨後的鉑治療期間或之後的六個月內進展的疾病。
b.原發性鉑難治的疾病被定義為在完成一線基於鉑方案後3個月內對基於鉑方案無反應或經歷疾病復發的疾病。
2.在先前的治療期間或之後，疾病應該進展/復發。只要患者從先前治療的急性毒性恢復到1級，則應該自在先的化療起經過至少3週或5個半衰期(以較短者為准)。
3.存在由固態腫瘤的響應評估標準(RECIST 1.1，Eisenhauer等人2009)定義的可測量疾病。

Claims (16)

  1. 一種用於治療有需要的患者的肉瘤之替諾司他莫司汀(tinostamustine)或其藥學上可接受的鹽，該肉瘤係選自軟組織肉瘤、骨肉瘤或非-KIT胃腸道基質瘤(GIST)。
  2. 根據請求項1所述的用於治療肉瘤之替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽，其中所述肉瘤來自尤文(Ewing)腫瘤家族。
  3. 根據請求項2所述的用於治療肉瘤之替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽，其中所述肉瘤是骨骼尤文腫瘤。
  4. 根據請求項2所述的用於治療肉瘤之替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽，其中所述肉瘤是骨外尤文腫瘤。
  5. 根據請求項2所述的用於治療肉瘤之替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽，其中所述肉瘤是原始神經外胚層腫瘤(PNET)。
  6. 根據請求項1所述的用於治療肉瘤之替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽，其中所述肉瘤是脂肪肉瘤。
  7. 根據請求項6所述的用於治療肉瘤之替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽，其中所述肉瘤是良好分化的脂肪肉瘤、黏液樣脂肪肉瘤、多形性脂肪肉瘤或去分化脂肪肉瘤。
  8. 根據請求項6所述的用於治療肉瘤之替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽，其中所述肉瘤是去分化脂肪肉瘤。
  9. 根據任一前述請求項所述的用於治療肉瘤之替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽，其中所述癌症是復發的和/或難治的。
  10. 根據任一前述請求項所述的用於治療肉瘤之替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽，其中以0.3mg/m 2至300mg/m 2患者體表面積、60至150mg/m 2患者體表面積或80至100mg/m 2患者體表面積的劑量水平將替諾司他莫司 汀或其藥學上可接受的鹽靜脈內施用至有需要的患者。
  11. 根據請求項1至10中任一項所述的用於治療肉瘤之替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽，其中在28天治療週期的第1、8和15天或在28天治療週期的第1和15天，將所述替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽靜脈內施用至有需要的患者。
  12. 根據請求項1至11中任一項所述的用於治療肉瘤之替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽，其中在60分鐘的輸注時間；或45分鐘的輸注時間；或30分鐘的輸注時間內將所述替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽靜脈內施用至有需要的患者。
  13. 根據請求項1-12中任一項所述的用於治療肉瘤之替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽，其中在28天治療週期的第1和15天在60分鐘的輸注時間內以80mg/m 2至100mg/m 2患者體表面積的劑量將所述替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽靜脈內施用至有需要的患者。
  14. 根據請求項1-13中任一項所述的用於治療肉瘤之替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽，其中所述患者用所述替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽和放射療法治療。
  15. 根據請求項14所述的用於治療肉瘤之替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽，其中所述放射療法治療以1-5Gy的劑量連續5-10天施用至有需要的患者，並且較佳為以2Gy的劑量連續5-10天。
  16. 一種套組，包含替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽以及用於治療肉瘤的說明書，該肉瘤係選自軟組織肉瘤、骨肉瘤或非-KIT胃腸道基質瘤(GIST)。
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