ES2602475T3 - Potenciación de la actividad anticáncer por terapia de combinación con inhibidores de la vía BER - Google Patents

Potenciación de la actividad anticáncer por terapia de combinación con inhibidores de la vía BER Download PDF

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ES2602475T3 ES11769710.2T ES11769710T ES2602475T3 ES 2602475 T3 ES2602475 T3 ES 2602475T3 ES 11769710 T ES11769710 T ES 11769710T ES 2602475 T3 ES2602475 T3 ES 2602475T3
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Abstract

a) Metoxiamina; b) veliparib; y c) temozolomida; para uso simultáneo, separado o secuencial para tratar el cáncer, en los que la metoxiamina y veliparib potencian la actividad citotóxica de la temozolomida.

Description

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DESCRIPCION
Potenciacion de la actividad anticancer por terapia de combinacion con inhibidores de la via BER Campo de la invencion
La descripcion se refiere generalmente a composiciones farmaceuticas y metodos para el tratamiento de ciertos canceres. Se proporcionan aqm composiciones farmaceuticas y metodos para tratar el cancer en los que la actividad citotoxica de un agente anticancer o terapia de radiacion se potencian por la combinacion con inhibidores de la via de reparacion de escision de bases (BER), tales como metoxiamina e inhibidores de la PARP.
Antecedentes de la invencion
El cancer es un problema mundial. Como tal, encontrar composiciones y metodos para el tratamiento del cancer es de vital interes. El tratamiento del cancer se divide en tres categonas generales: quimioterapia, terapia de radiacion, y cirugfa. Frecuentemente, las terapias se combinan dado que una combinacion de terapias a menudo incrementa la probabilidad de que sea erradicado el cancer comparado con las estrategias de tratamiento que utilizan una sola terapia. Lo mas tipicamente, la escision quirurgica de grandes masas tumorales va seguida de quimioterapia y/o terapia de radiacion.
Los agentes anticancer quimioterapeuticos funcionan de varios modos. Por ejemplo, los agentes anticancer funcionan interfiriendo con la progresion del ciclo celular o generando roturas de la cadena de ADN. Si la celula cancerosa no es capaz de superar el bloqueo del ciclo celular o la lesion celular, la celula morira a menudo via mecanismos apoptoticos. Sin embargo, en ciertos casos las celulas cancerosas desarrollan resistencia a agentes anticancer, lo que da como resultado la extension renovada del cancer y/o el requerimiento de mas altas dosis del agente anticancer, que en algunos casos es toxico para el paciente.
El melanona, el mas fatal cancer de piel, ha incrementado su incidencia en 15 veces en los ultimos 40 anos; la mas alta velocidad de incremento de cualquier tumor maligno humano. Esta enfermedad se metastatiza rapidamente y es muy resistente a la quimioterapia. La temozolomida (TMZ) es una parte importante de los regfmenes de tratamiento para melanoma metastasico avanzado. Sin embargo, la resistencia a los farmacos da como resultado a menudo el fallo del tratamiento. Un factor principal de la resistencia es la presencia de elaborados mecanismos de reparacion de ADN. El documento US2002/0198264 describe que la temozolomida (TMZ) y la metoxiamina se pueden usar como tratamiento para ciertos tumores que son resistentes al tratamiento con TMZ solo. Describe adicionalmente que se puede usar TMZ y un inhibidor de la PARP como tratamiento para ciertos tumores que son resistentes al tratamiento con TMZ solo.
Sumario
La presente invencion proporciona a) metoxiamina; b) veliparib; y c) temozolomida; para uso simultaneo, separado o secuencial para tratar el cancer, en la que la metoxiamina y veliparib potencian la actividad citotoxica de la temozolomida.
Se describen aqm nuevas composiciones farmaceuticas y metodos de tratamiento que sinergicamente potencian la citotoxicidad de un agente anticancer o terapia de radiacion combinando el agente anticancer o terapia de radiacion con por lo menos dos inhibidores de la via de reparacion de escision de bases (BER), tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP.
Se describe aqm una composicion farmaceutica que comprende (a) un agente anticancer seleccionado del grupo que consiste de un agente alquilante y un antimetabolito, (b) metoxiamina (como un primer inhibidor de la via de reparacion de escision de bases (BER)) y (c) un inhibidor de la PARP (como un segundo inhibidor de la via BER), en la que la metoxiamina y el inhibidor de la PARP potencian la actividad citotoxica del agente anticancer. En algunos casos, la metoxiamina y el inhibidor de la PARP potencian sinergicamente la actividad citotoxica de dicho agente anticancer.
En algunos casos, el agente alquilante se selecciona del grupo que consiste en ciclofosfamida, clorambucilo, melfalan, clormetina (mustina), ifosfamida, trofosfamida, prednimustina, bendamustina, busulfan, treosulfan, mannosulfan, tiotepa, triazicuona, carbocuona, carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina, fotemustina, nimustina, ranimustina, etoglucido, mitobronitol, pipobroman, temozolomida (TMZ) y dacarbazina. En casos espedficos, el agente alquilante es TMZ o una de sus sales farmaceuticamente aceptable. En algunos casos, el antimetabolito se selecciona del grupo que consiste en metotrexato, ralitrexed, pemetrexed, pralatrexato, mercaptopurina, azatioprina, tioguanina, clabridina, fludarabina, clofarabina, nelarabina, pentostatina, citarabina, fluorouracilo, floxuridina, tegafur, carmofur, gemcitabina, capecitabina, azacitidina, decitabina, combinaciones de fluorouracilo y combinaciones de tegafur. En casos espedficos, el antimetabolito es pemetrexed o una de sus sales farmaceuticamente aceptable.
En algunos casos, el inhibidor de la PARP se selecciona del grupo que consiste en 4-yodo-3-nitrobenzamida, olaparib (AZD-2281; KU0059436), iniparib (BSI-201), veliparib (ABT-888), AG-014.699, CEP9722, MK4827, INO-
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Se describe aqu un metodo para tratar el cancer, comprendiendo dicho metodo administrar a un individuo que lo necesite (a) un agente anticancer seleccionado del grupo que consiste en un agente alquilante y un antimetabolito, (b) metoxiamina (como un primer inhibidor de la via BER), y (c) un inhibidor de la PARP (como un segundo inhibidor de la via BER), en el que la metoxiamina y el inhibidor de la PARP potencian la actividad citotoxica del agente anticancer. En algunos casos, la metoxiamina y el inhibidor de la PARP potencian sinergicamente la actividad citotoxica del agente anticancer.
En algunos casos, el agente alquilante se selecciona del grupo que consiste en ciclofosfamida, clorambucilo, melfalan, clormetina (mustina), ifosfamida, trofosfamida, prednimustina, bendamustina, busulfan, treosulfan, mannosulfan, tiotepa, triaziquona, carbocuona, carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina, fotemustina, nimustina, ranimustina, etoglucido, mitobronitol, pipobroman, TMZ, dacarbazina. En casos espedficos, el agente alquilante es TMZ, o una de sus sales farmaceuticamente aceptable. En ciertos casos, el antimetabolito se selecciona del grupo que consiste en metotrexato, ralitrexed, pemetrexed, pralatrexato, mercaptopurina, azatioprina, tioguanina, clabridina, fludarabina, clofarabina, nelarabina, pentostatina, citarabina, fluorouracilo, floxuridina, tegafur, carmofur, gemcitabina, capecitabina, azacitidina, decitabina, combinaciones de fluorouracilo, combinaciones de tegafur. En casos espedficos, el antimetabolito es pemetrexed, o una de sus sales farmaceuticamente aceptable.
En algunos casos, el inhibidor de la PARP se selecciona del grupo que consiste en 4-yodo-3-nitrobenzamida, olaparib (AZD-2281; KU0059436), iniparib (BSI-201), veliparib (ABT-888), AG-014699, CEP9722, MK4827, INO- 1o0l, E70l6, AZD2461, LT-673, PD128763, y 3-aminobenzamida. En casos espedficos, dicho inhibidor de la PARP es ABT-888.
En ciertos casos, el cancer es cancer cerebral, cancer de vejiga, cancer de mama, cancer cervical, cancer de colon y de recto, glioblastoma multiforme, cancer hepatocelular, cancer de rinon (renal), leucemia, cancer de pulmon, cancer de pulmon de celulas no pequenas, melanoma, mesotelioma, linfoma no Hodgkin, cancer de ovario, cancer de pancreas, cancer de prostata, cancer de piel (no melanoma), cancer de tiroides. En algunos casos, el cancer es cancer de pulmon, cancer de pulmon de celulas no pequenas, mesotelioma, cancer cerebral, glioblastoma multiforme, cancer de piel o melanoma. En realizaciones espedficas, el cancer es melanoma.
En algunos casos, el agente anticancer, la metoxiamina, y el inhibidor de la PARP se administran oralmente, intravenosamente, intraperitonealmente, directamente por inyeccion a un tumor, topicamente, o una de sus combinaciones. En algunos casos, el agente anticancer, la metoxiamina, y el inhibidor de la PARP se administran en forma de una formulacion de combinacion. En algunos casos el agente anticancer, la metoxiamina, y el inhibidor de la PARP se administran en forma de formulaciones individuales. En ciertos casos, el agente anticancer y la metoxiamina, el agente anticancer y el inhibidor de la PARP, o la metoxiamina y el inhibidor de la PARP se administran en forma de una formulacion de combinacion. En algunos casos, las formulaciones se administran de forma secuencial. En otros casos, las formulaciones se administran de forma simultanea.
En ciertos casos, la temozolomida se administra en dosis de alrededor de 5 mg/m2 por dfa, 10 mg/m2 por dfa, 25 mg/m2 por dfa, alrededor de 50 mg/m2 por dfa, alrededor de 75 mg/m2 por dfa, alrededor de 100 mg/m2 por dfa, alrededor de 125 mg/m2 por dfa, alrededor de 150 mg/m2 por dfa, alrededor de 175 mg/m2 por dfa, alrededor de 200 mg/m2 por dfa, alrededor de 225 mg/m2 por dfa, o alrededor de 250 mg/m2 por dfa. En casos espedficos, la temozolomida se administra en dosis de alrededor de 25 mg/m2 por dfa a alrededor de 200 mg/m2 por dfa. En algunos casos, el pemetrexed se administra en dosis de alrededor de 100 mg/m2 por dfa, alrededor de 125 mg/m2 por dfa, alrededor de 150 mg/m2 por dfa, alrededor de 175 mg/m2 por dfa, alrededor de 200 mg/m2 por dfa, alrededor de 225 mg/m2 por dfa, alrededor de 250 mg/m2 por dfa, alrededor de 275 mg/m2 por dfa, alrededor de 300 mg/m2 por dfa, alrededor de 325 mg/m2 por dfa, alrededor de 350 mg/m2 por dfa, alrededor de 375 mg/m2 por dfa, alrededor de 400 mg/m2 por dfa, alrededor de 425 mg/m2 por dfa, alrededor de 450 mg/m2 por dfa, alrededor de 475 mg/m2 por dfa, alrededor de 500 mg/m2 por dfa, alrededor de 525 mg/m2 por dfa, alrededor de 550 mg/m2 por dfa, alrededor de 600 mg/m2 por dfa, o alrededor de 650 mg/m2 por dfa. En casos espedficos, se administra pemetrexed en dosis de alrededor de 200 mg/m2 por dfa a alrededor de 500 mg/m2 por dfa. En ciertos casos, se administra metoxiamina en dosis de alrededor de 1 mg/m2 por dfa, alrededor de 2 mg/m2 por dfa, alrededor de 5 mg/m2 por dfa, alrededor de 10 mg/m2 por dfa, alrededor de 15 mg/m2 por dfa, alrededor de 20 mg/m2 por dfa, alrededor de 25 mg/m2 por dfa, alrededor de 30 mg/m2 por dfa, alrededor de 35 mg/m2 por dfa, alrededor de 40 mg/m2 por dfa, alrededor de 45 mg/m2 por dfa, alrededor del 50 mg/m2 por dfa, alrededor de 55 mg/m2 por dfa, alrededor de 60 mg/m2 por dfa, alrededor de 70 mg/m2 por dfa, alrededor de 80 mg/m2 por dfa, alrededor de 90 mg/m2 por dfa, alrededor de 100 mg/m2 por dfa. En casos espedficos, se administra metoxiamina en dosis de alrededor de 5 mg/m2 por dfa a alrededor de 100 mg/m2 por dfa. En algunos casos, el inhibidor de la PARP se administra en dosis de alrededor de 1 mg/kg por dfa, alrededor de 2 mg/kg por dfa, alrededor de 5 mg/kg por dfa, alrededor de 10 mg/kg por dfa, alrededor de 15 mg/kg por dfa, alrededor de 20 mg/kg por dfa, alrededor de 25 mg/kg por dfa, alrededor de 30 mg/kg por dfa, alrededor de 35 mg/kg por dfa, alrededor de 40 mg/kg por dfa, alrededor de 45 mg/kg por dfa, alrededor de 50 mg/kg por dfa, alrededor de 60 mg/kg por dfa, alrededor de 70 mg/kg por dfa, alrededor de 80 mg/kg por dfa, alrededor de 90 mg/kg por dfa, alrededor de 100 mg/kg por dfa, alrededor de 125 mg/kg por dfa, alrededor de 150 mg/kg por dfa,
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alrededor de 175 mg/kg por dfa, alrededor de 200 mg/kg por d^a, alrededor de 250 mg/kg por d^a, o alrededor de 300 mg/kg por dfa.
Se describe aqu un metodo para tratar el cancer, comprendiendo dicho metodo administrar a un individuo que lo necesite, (a) terapia de radiacion, (b) metoxiamina (como un primer inhibidor de la via BER), y (c) un inhibidor de la PAPR (como un segundo inhibidor de la via BER), en el que el metoxiamina y el inhibidor de la PARP potencian la efectividad de la terapia de radiacion. En algunos casos, la metoxiamina y el inhibidor de la PARP potencian sinergicamente la actividad citotoxica de la terapia de radiacion.
En ciertos casos, el inhibidor de la PARP se selecciona del grupo que consiste en 4-yodo-3-nitrobenzamida, olaparib (AZD-2281; KU0059436), iniparib (BSI-201), veliparib (ABT-888), AG-014699, CEP9722, MK4827, INO-1001, E7016, AZD2461, LT-673, PD 128763, y 3-aminobenzamida. En casos espedficos, dicho inhibidor de la PARP es ABT-888.
En ciertos casos, el cancer es cancer cerebral, cancer de vejiga, cancer de mama, cancer cervical, cancer de colon y de recto, glioblastoma multiforme, cancer hepatocelular, cancer de rinon (renal), leucemia, cancer de pulmon, cancer de pulmon de celulas no pequenas, melanoma, mesotelioma, linfoma no Hodgkin, cancer de ovario, cancer de pancreas, cancer de prostata, cancer de piel (no melanoma), cancer de tiroides. En algunos casos, dicho cancer es cancer de pulmon, cancer de pulmon de celulas no pequenas, mesotelioma, cancer cerebral, glioblastoma multiforme, cancer de piel o melanoma. En casos espedficos, dicho cancer es melanoma.
En ciertos casos, la metoxiamina y el inhibidor de la PARP se administran oralmente, intravenosamente, intraperitonealmente, directamente por inyeccion a un tumor, topicamente, o una de sus combinaciones. En algunos casos, la metoxiamina y el inhibidor de la PARP se administran en forma de una formulacion de combinacion. En ciertos casos, la metoxiamina y el inhibidor de la PARP se administran en forma de formulaciones individuales. En algunos casos, la terapia de radiacion y las formulaciones se administran de forma secuencial. En otros casos, la terapia de radiacion y las formulaciones se administran simultaneamente.
En ciertos casos, se administra metoxiamina en dosis de alrededor de 1 mg/m2 por dfa, alrededor de 2 mg/m2 por dfa, alrededor de 5 mg/m2 por dfa, alrededor de 10 mg/m2 por dfa, alrededor de 15 mg/m2 por dfa, alrededor de 20 mg/m2 por dfa, alrededor de 25 mg/m2 por dfa, alrededor de 30 mg/m2 por dfa, alrededor de 35 mg/m2 por dfa, alrededor de 40 mg/m2 por dfa, alrededor de 45 mg/m2 por dfa , alrededor de 50 mg/m2 por dfa, alrededor de 55 mg/m2 por dfa, alrededor de 60 mg/m2 por dfa, alrededor de 70 mg/m2 por dfa, alrededor de 80 mg/m2, alrededor de 90 mg/m2, alrededor 100 mg/m2. En casos espedficos, se administra metoxiamina en dosis de alrededor de 5 mg/m2 por dfa a alrededor de 100 mg/m2 por dfa. En algunos casos, se administra inhibidor de la PARP en dosis de alrededor de 1 mg/kg por dfa, alrededor de 2 mg/kg por dfa, alrededor de 5 mg/kg por dfa, alrededor de 10 mg/kg por dfa, alrededor de 15 mg/kg por dfa, alrededor de 20 mg/kg por dfa, alrededor de 25 mg/kg por dfa, alrededor de 30 mg/kg por dfa, alrededor de 35 mg/kg por dfa, alrededor de 40 mg/kg por dfa, alrededor de 45 mg/kg por dfa, alrededor de 50 mg/kg por dfa, alrededor de 60 mg/kg por dfa, alrededor de 70 mg/kg por dfa, alrededor de 80 mg/kg por dfa, alrededor de 90 mg/kg por dfa, alrededor de 100 mg/kg por dfa, alrededor de 125 mg/kg por dfa, alrededor de 150 mg/kg por dfa, alrededor de 175 mg/kg por dfa, alrededor de 200 mg/kg por dfa, alrededor de 250 mg/kg por dfa, o alrededor de 300 mg/kg por dfa
Breve descripcion de los dibujos
La presente invencion se describe en las reivindicaciones adjuntas. Se obtendra un mejor entendimiento de las caractensticas y ventajas de los casos descritos aqu por referencia a la siguiente descripcion detallada que describe casos ilustrativos, en la que se utilizan los principios de los casos, y los dibujos adjuntos.
La figura 1 ilustra la potenciacion de la muerte celular combinando un inhibidor de la PARP (ATB-888) con temozolomida (TMZ) y metoxiamina (MX) en celulas de melanoma A375.
La figura 2 ilustra la potenciacion de la muerte celular combinando un inhibidor de la PARP (ATB-888) con temozolomida (TMZ) y metoxiamina (MX) en celulas de melanoma WM9.
Descripcion detallada de la invencion
La reparacion de escision de bases (BER) es un importante factor de resistencia a farmacos debido a la variedad de sus substratos y su capacidad para reparar rapidamente y eficientemente lesiones de ADN. La reparacion de sitios abasicos [apurmicos/apirimidmicos(AP)] es una etapa crucial en BER. Se ha mostrado que en la via BER, la reparacion de un sitio Ap avanza mucho mas rapidamente que la reparacion de una anomalfa de una sola base, tal como un uracilo o una base de 8-oxoguanina. De este modo, el efecto de los sitios AP en la muerte celular es mmimo en presencia de BER eficiente. Aunque los sitios AP potencialmente actuan como substrato de topoisomerasa Iia (topo II), es evidente que la topo II no puede competir con exito contra la maquinaria de BER para el procesado de las lesiones de ADN. Por lo tanto, solo cuando se interrumpe la via BER, se vuelven toxicos los sitios AP no reparados.
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La topo II es una enzima esencial que juega un papel cntico en muchos procesos de ADN, incluyendo la replicacion/recombinacion de ADN y la segregacion de cromosomas. Para llevar a cabo sus importantes funciones fisiologicas, la topo II altera la topologfa del ADN haciendo pasar una doble helice intacta a traves de una rotura transitoria de la doble cadena en el material genetico. De este modo, mientras que la enzima es necesaria para la supervivencia celular, tambien tiene la capacidad de fragmentar el genoma. Durante la reaccion de paso del ADN de doble cadena, la topo II tiene sitios de escision preferente en el ADN. Sus dos sitios activos (restos tirosilo) se unen covalentemente a un grupo 5-fosforilo en cada cadena de ADN, formando un complejo topo II-ADN escindible. Normalmente, estos complejos de escision estan presentes en bajos niveles y pueden ser tolerados por las celulas. Sin embargo, las condiciones que incrementan significativamente la concentracion fisiologica de este complejo de escision convertira este proceso fisiologico en una toxicidad letal. Muchas lesiones de ADN, tales como los sitios abasicos [sitios apurmicos/pirimidmicos (AP)], cortes, o aductos menores, actuan como substratos de topo II, de cuyos sitios AP parecen ser los mas activos. Cuando los sitios AP estan situados dentro de los sitios de escision de topo II, estimulan notablemente la fragmentacion de ADN mediada por topo II. Por lo tanto, los sitios AP son potencialmente letales.
Los sitios AP son el dano mas comun inducido por los agentes terapeuticos alquilantes y se forman como una consecuencia de la retirada de bases por N-glicolasas de ADN. Por ejemplo, el agente anticancer temozolomida (TMZ) forma aductos de ADN con O6-metilguanidina, N7-metilguanidina, y N3-metiladenina. Estas lesiones de ADN se reparan por lo menos por dos mecanismos. Primero, por ejemplo, el aducto de ADN y O6-metilguanidina, una lesion citotoxica y genotoxica, se repara por la O6-metilguanidina ADN-metiltransferasa. De este modo la O6- metilguanidina ADN-metiltransferasa es el mecanismo principal de resistencia a los agentes alquilantes. Segundo, los aductos de ADN de N7-metilguanidina, y N3-metiladenina se reparan por BER por medio de la retirada de estas bases inapropiadas por glicosilasas de ADN, generando sitios AP en la doble cadena de ADN. Los sitios AP, los intermedios toxicos de BER, son subsecuentemente reconocidos por las endonucleasas de AP que cortan la cadena principal de fosfodiester inmediatamente 5' de la lesion, dejando atras una rotura de la cadena con un grupo 3- hidroxilo normal y un termino 5-abasico anormal. La BER de “via corta” avanza con la ADN polimerasa retirando el resto 5-abasico via su actividad de 5-desoxiribosa-fosfodiesterasa y llenando el hueco de un solo nucleotido. Para completar el proceso, la ADN ligasa I o un complejo de XRCC1 y ligasa III sella el corte. La via BER celular es rapida y eficiente, contribuyendo de este modo a la resistencia al efecto de muerte terapeutica de la TMZ.
Metoxiamina como inhibidor de la BER
El papel de la reparacion de escision de bases (BER) al conferir resistencia a TMZ ha sido explorado en una terapia combinada atacando la BER con metoxiamina (MX), un ligante del sitio AP e inhibidor de la BER. La MX se une a sitios AP abasicos e interrumpe la via BER. La MX anteriormente se ha estudiado como un modulador estructural de los sitios AP que mejora el efecto terapeutico de los agentes alquilantes, tales como TMZ, por medio de su capacidad para bloquear la reparacion de los sitios AP formados por TMZ. La MX se une covalentemente a los sitios AP para formar sitios AP unidos a metoxiamina (MX-AP), que son sitios AP modificados estructuralmente. Estos sitios MX-AP son resistentes al reconocimiento y reparacion por AP endonucleasa, y la persistencia de las lesiones conducen a la muerte celular. La potenciacion de la TMZ por metoxiamina ha sido validada en diferentes tipos de tumores in vitro y en modelos de xenoinjerto. La potenciacion de la TMZ por MX esta acompanada por una notable induccion de roturas de la cadena de ADN.
El bloqueo de la BER por MX mejora la eficacia terapeutica de los agentes alquilantes y antimetabolitos. En los estudios de xenoinjerto, la MX mejoraba de manera eficiente el efecto antitumoral de la TMZ en varias lmeas celulares de cancer de colon independientemente del estado genetico. En comparacion con la TMZ sola, la combinacion de TMZ y MX no tema toxicidad aditiva demostrable en ratones desnudos que llevan xenoinjertos de tumores humanos. La inhibicion del crecimiento tumoral se asocio a la muerte apoptotica y aberraciones cromosomicas en tumores de xenoinjerto despues de que los ratones recibieron tratamiento con TMZ y MX. En ciertos casos, los sitios de MX-AP se considera que son las lesiones principales producidas por la combinacion de TMZ y MX y son responsables de la induccion de roturas del ADN actuando como substratos para la topo II, con roturas de la doble cadena de ADN mediadas por topo II que a continuacion conducen a la muerte celular.
La BER es un sistema bioqmmico celular altamente coordinado esencial para la supervivencia celular. Sin embargo, en algunos casos, la variabilidad de expresion de protemas BER afecta a la dinamica de la via de reparacion o cambia la velocidad de reparacion que determina la sensibilidad celular a la citotoxicidad ejercida por agentes alquilantes como TMZ. Las protemas BER se expresan coordinada y diferencialmente en lmeas celulares de melanoma y, por ejemplo, son mas altas en A375 y mucho mas bajas en celulas WM164. Cuando estas celulas se trataron con la combinacion de TMZ y MX, la MX potencio eficientemente la citotoxicidad de la MTZ en alrededor de 3 veces en la A375, pero no logro mejorar significativamente el efecto letal de la TMZ en celulas WM164. Se observaron resultados similares en el modelo de xenoinjerto ya que no se observo ninguna mejora significativa de la actividad antitumoral de la TMZ con MX en ratones portadores de xenoinjertos de melanoma WM164. En algunos casos, el fracaso de la potenciacion de la TMZ por MX en celulas WM164 esta relacionado con la baja actividad de las protemas BER, en particular los bajos niveles de metilpurina-ADN glicolasa. Esta deficiencia de protemas BER disminuye la formacion de sitios AP, las dianas de la accion de MX, y por lo tanto reduce el efecto de potenciacion de MX cuando se dosifica con TMZ.
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Inhibidores de la PARP
Otra protema implicada en procesos celulares relacionados con la reparacion del ADN por medio de la BER y la muerte celular programada es la poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP). La PARP es un sensor de cortes de ADN que senala la presencia de dano en el ADN y facilita la reparacion del ADN. La polimerasa cataliza la adicion de unidades de ADP-ribosa al ADN, histonas, y diversas enzimas de reparacion del ADN, que afecta a procesos celulares tan diversos como replicacion, transcripcion, diferenciacion, regulacion de genes, degradacion de protemas, y mantenimiento del huso.
El incremento de la actividad de la PARP es uno de los mecanismos por los que las celulas tumorales evitan la apoptosis causada por agentes que danan el ADN. La PARP es esencial para la reparacion de roturas de ADN de cadena sencilla (SSB) por medio de las vfas de reparacion de escision de bases (BER). La inhibicion de la PARP sensibiliza las celulas tumorales a la terapia citotoxica (por ejemplo TMZ, platinos, inhibidores de la topoisomerasa I, radiacion), que inducen danos en el ADN que normalmente serian reparados por medio del sistema BER. La inhibicion de la PARP inhibe la BER con la acumulacion de un gran numero de roturas de la cadena de ADN sin reparar.
Terapia de combinacion
Se describen aqu composiciones farmaceuticas y metodos de tratamiento que potencian sinergicamente la efectividad de la terapia anticancer mediante la combinacion de la terapia anticancer con por lo menos dos inhibidores de la via de reparacion de escision de bases (BER). En ciertos casos, los inhibidores de la via BER tienen un modo de accion diferente. En algunos casos, los inhibidores de la via BER se unen a sitios AP abasicos y bloquean la BER (ligantes del sitio AP). En ciertos casos, los inhibidores de la via BER son inhibidores de la PARP. En algunos casos, la terapia anticancer se combina con dos inhibidores de la via BER con un modo de accion diferente. En ciertos casos, la terapia anticancer se combina con un inhibidor de la via BER, que es un ligante del sitio AP, y un inhibidor de la via BER, que es un inhibidor de la PARP. En algunos casos, el inhibidor de la via BER es el ligante del sitio AP metoxiamina (MX). En algunos casos, el inhibidor de la PARP se selecciona del grupo que consiste en, pero no esta limitado a, 4-yodo-3-nitrobenzamida, olaparib (AZD-2281; KU0059436), iniparib (BSI-201), veliparib (ABT-888), AG-014699, CEP9722, MK4827, INO-1001, E7016, AZD2461, LT-673, PD128763, y 3- aminobenzamida. En casos espedficos, el inhibidor de la PARP es ABT-888.
En algunos casos, una composicion farmaceutica que comprende terapia anticancer, metoxiamina, y un inhibidor de la PARP, potencia la actividad citotoxica de dicha terapia anticancer. En ciertos casos, una composicion farmaceutica que comprende terapia anticancer, metoxiamina y ABT-888 potencia la actividad citotoxica de dicha terapia anticancer.
En algunos casos, la combinacion de MX y un inhibidor de la PARP potencia el efecto anti-tumor citotoxico de la terapia anticancer por medio de la inhibicion dual de la BER. En ciertos casos, la combinacion de MX y un inhibidor de la PARP potencia sinergicamente el efecto anti-tumor citotoxico de la terapia anticancer. Sinergicamente significa que la potenciacion resultante de la citotoxicidad de la terapia anticancer es mayor que solo anadir el efecto potenciador que la BER individual tiene sobre la terapia anticancer.
En algunos casos, los agentes potenciadores son compuestos quimioterapeuticos que por sf mismos no tienen o tienen solamente actividad anticancer muy limitada, pero que interfieren con los mecanismos de reparacion del ADN. En ciertos casos, si la terapia anticancer se usa en conjunto con uno o mas agentes potenciadores, la dosis de cualquier farmaco solo (por ejemplo, agente anticancer quimioterapeutico) o terapia (por ejemplo, terapia de radiacion) se puede rebajar. En algunos casos, esto es beneficioso para el paciente dado que usar niveles mas bajos de agentes anticancer quimioterapeuticos o de terapia de radiacion es generalmente mas seguro para el paciente. En ciertos casos, las celulas cancerosas son menos propensas a generar resistencia a la combinacion de tratamientos de lo que lo son a una sola forma de tratamiento.
En algunos casos, la terapia anticancer se divide en tres categonas principales: cirugfa, terapia de radiacion y quimioterapia con agentes anticancer. En ciertos casos, estas terapias se combinan para aumentar la probabilidad de exito de la terapia y disminuir la probabilidad de que el cancer desarrolle resistencia a la terapia anticancer.
Estan disponibles un gran numero de agentes anticancer quimioterapeuticos, que se han clasificado en diferentes clases. En algunos casos, la terapia anticancer comprende agentes anticancer quimioterapeuticos. Los ejemplos de agentes anticancer quimioterapeuticos incluyen agentes alquilantes, antimetabolitos, alcaloides de plantas y otros productos naturales, antibioticos citotoxicos y substancias relacionadas, y otros agentes antineoplasicos.
En algunos casos, la terapia anticancer comprende la terapia con agentes alquilantes quimioterapeuticos. Los ejemplos de agentes alquilantes incluyen las mostazas de nitrogeno, alquilsulfonatos, etileniminas, nitrosoureas, epoxidos, y otros agentes alquilantes.
En ciertos casos, la terapia anticancer comprende la terapia con un agente alquilante de mostaza nitrogenada. Los ejemplos de agentes alquilantes de mostaza nitrogenada incluyen ciclofosfamida, clorambucilo, melfalan, clormetina
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(mustina), ifosfamida, trofosfamida, prednimustina, bendamustina. En algunos casos, la terapia anticancer comprende la terapia con un alquilsulfonato. Los ejemplos de agentes alquilantes alquilsulfonatos incluyen busulfan, treosulfan, mannosulfan. En ciertos casos la terapia anticancer incluye el tratamiento con un agente alquilante de etilenimina. Los ejemplos de agentes alquilantes de etilenimina incluyen tiotepa, triaziquona, carboquona. En algunos casos, la terapia anticancer incluye el tratamiento con un agente alquilante de nitrosourea. Los ejemplos de agentes alquilantes de nitrosourea incluyen carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina, fotemustina, nimustina, ranimustina. En ciertos casos la terapia anticancer incluye el tratamiento con un agente alquilante de epoxido. Los ejemplos de agentes alquilantes de epoxido incluyen etoglucido. En ciertos casos la terapia anticancer incluye terapia con otros agentes alquilantes. Los ejemplos de otros agentes alquilantes incluyen mitobronitol, pipobroman, temozolomida (TMZ), dacarbazina. Un ejemplo adicional de otros agentes alquilantes incluye uramustina, procarbazina, altretamina, mitozolomida.
En algunos casos, la terapia anticancer comprende la terapia con antimetabolitos quimioterapeuticos. Los ejemplos de antimetabolitos incluyen analogos de acido folico, analogos de purina y analogos de pirimidina.
En ciertos casos, la terapia anticancer comprende la terapia con un antimetabolito analogo del acido folico. Los ejemplos de antimetabolitos analogos del acido folico incluyen metotrexato, ralitrexed, pemetrexed, pralatrexato. En algunos casos, la terapia anticancer comprende la terapia con un antimetabolito analogo de purina. Los ejemplos de antimetabolitos analogos de la purina incluyen mercaptopurina, tioguanina, clabridina, fludarabina, clofarabina, nelarabina. En ciertos casos, la terapia anticancer comprende la terapia con un antimetabolito analogo de pirimidina. Los ejemplos de antimetabolitos analogos de pirimidina incluyen citarabina, fluorouracilo, tegafur, carmofur, gemcitabina, capecitabina, azacitidina, decitabina, combinaciones de fluorouracilo, combinaciones de tegafur.
En algunos casos, la terapia anticancer comprende la terapia con alcaloides vegetales quimioterapeuticos y otros productos naturales. Los ejemplos de alcaloides vegetales y otros productos naturales incluyen alcaloides de la vinca y analogos, derivados de podofilotoxina, derivados de colchicina, taxanos y otros alcaloides vegetales y productos naturales.
En ciertos casos, la terapia anticancer comprende la terapia con un alcaloide de la vinca o analogo. Los ejemplos de alcaloides de la vinca y analogos incluyen vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, vinflunina. En algunos casos, la terapia anticancer comprende el tratamiento con un derivado de la podofilotoxina. Los ejemplos de derivados de podofilotoxina incluyen etoposido, teniposido. En ciertos casos, la terapia anticancer comprende el tratamiento con un derivado de la colchicina. Los ejemplos de derivados de colchicina incluyen demecolcina. En algunos casos, la terapia anticancer comprende la terapia con un taxano. Los ejemplos de taxanos incluyen paclitaxel, docetaxel, paclitaxel poliglumex. En ciertos casos, la terapia anticancer comprende la terapia con otros alcaloides vegetales y productos naturales. Los ejemplos de otros alcaloides vegetales y productos naturales incluyen trabectedina.
En algunos casos, la terapia anticancer comprende la terapia con antibioticos citotoxicos quimioterapeuticos y substancias relacionadas. Los ejemplos de antibioticos citotoxicos y substancias relacionadas incluyen actinomicinas, antraciclinas y substancias relacionadas, y otros antibioticos citotoxicos.
En ciertos casos, la terapia anticancer comprende la terapia con un antibiotico citotoxico de actinomicina. Los ejemplos de antibioticos citotoxicos de actinomicina incluyen dactinomicina. En algunos casos, la terapia anticancer comprende la terapia con un antibiotico citotoxico de antraciclina. Los ejemplos de antibioticos citotoxicos de antraciclina incluyen doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, aclarrubicina, zorubicina, idarubicina, mitoxantrona, pirarubicina, valrubicina. En ciertos casos, la terapia anticancer comprende la terapia con otros antibioticos citotoxicos. Los ejemplos de otros antibioticos citotoxicos incluyen bleomicina, plicamicina, mitomicina, ixabepilona.
En algunos casos, la terapia anticancer comprende la terapia con otros agentes antineoplasicos. Los ejemplos de otros agentes antineoplasicos incluyen compuestos de platino u metilhidrazinas.
En ciertos casos, la terapia anticancer comprende la terapia con un compuesto de platino antineoplasico. Los ejemplos de compuestos de platino antineoplasicos incluyen cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, satraplatino. En algunos casos, la terapia anticancer comprende la terapia con un antineoplasico de metilhidracina. Los ejemplos de antineoplasicos de metilhidracina incluyen procarbazina.
Terapia de agente alquilante
En ciertos casos, una composicion farmaceutica que comprende un agente anticancer y dos inhibidores de la via BER, como metoxiamina y un inhibidor de la PARP, potencia la actividad citotoxica de dicho agente anticancer. En algunos casos, una composicion farmaceutica que comprende un agente anticancer alquilante y dos inhibidores de la via BER, como metoxiamina y un inhibidor de la PARP potencia la actividad citotoxica de dicho agente anticancer alquilante. En ciertos casos, los dos inhibidores de la via BER tienen un modo de accion diferente. En algunos casos, una composicion farmaceutica que comprende un agente alquilante antineoplasico, un ligante del sitio AP, y un inhibidor de la PARP potencian la actividad citotoxica de dicho agente alquilante antineoplasico. En ciertos casos, una composicion farmaceutica que comprende un agente anticancer alquilante, la metoxiamina (MX) ligante del sitio
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AP, y un inhibidor de la PARP potencian la actividad citotoxica de dicho agente anticancer alquilante. En algunos casos, una composicion farmaceutica que comprende un agente anticancer alquilante, metoxiamina, y el inhibidor de la PARP ABT-888 potencia sinergicamente la actividad citotoxica de dicho agente anticancer alquilante. En ciertos casos, la actividad citotoxica del agente anticancer citotoxico alquilante se potencia sinergicamente por los dos inhibidores de la via BER. En algunos casos, una composicion farmaceutica que comprende un agente alquilante anticancer, un ligante del sitio AP, y un inhibidor de la PARP potencia sinergicamente la actividad citotoxica de dicho agente anticancer alquilante. En ciertos casos, una composicion farmaceutica que comprende un agente anticancer alquilante, el ligante del sitio AP metoxiamina (MX), y un inhibidor de la PARP potencia sinergicamente la actividad citotoxica de dicho agente anticancer alquilante. En algunos casos, una composicion farmaceutica que comprende un agente anticancer alquilante, la metoxiamina (MX) ligante del sitio AP, y el inhibidor de la PARP aBT-888 potencia sinergicamente la actividad citotoxica de dicho agente anticancer alquilante.
En ciertos casos, el agente anticancer alquilante se selecciona de, pero no esta limitado a, ciclofosfamida, clorambucilo, melfalan, clormetina, ifosfamida, trofosfamida, prednimustina, bendamustina, busulfan, treosulfano, mannosulfan, tiotepa, triaziquona, carboquona, carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina, fotemustina, nimustina, ranimustina, etoglucido, mitobronitol, pipobroman, temozolomida (TMZ), dacarbazina.
En algunos casos, una composicion farmaceutica que comprende temozolomida (TMZ) y dos inhibidores de la via BER, como metoxiamina y un inhibidor de la PARP, potencia la actividad citotoxica de dicha TMZ. En ciertos casos, una composicion farmaceutica que comprende TMZ, metoxiamina, y un inhibidor de la PARP potencia la actividad citotoxica de dicha TMZ. En algunos casos, una composicion farmaceutica que comprende TMZ, metoxiamina, y el inhibidor de la PARP ABT-888 potencia la actividad citotoxica de dicha TMZ. En algunos casos, una composicion farmaceutica que comprende TMZ, metoxiamina, y un inhibidor de la PARP potencia sinergicamente la actividad citotoxica de dicha TMZ. En algunos casos, una composicion farmaceutica que comprende TMZ, metoxiamina, y el inhibidor de la PARP ABT-888 potencia sinergicamente la actividad citotoxica de dicha TMZ. En ciertos casos, sinergicamente significa que la potenciacion resultante de la citotoxicidad de la terapia anticancer es mayor que solo anadir el efecto de potenciacion que tiene sobre la terapia anticancer el inhibidor individual de la via BER (tal como metoxiamina o un inhibidor de la PARP). En algunos casos, sinergicamente tambien quiere decir que hay una significativa potenciacion de la actividad citotoxica del agente anticancer en combinacion con dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP), cuando no hay una potenciacion significativa de la actividad citotoxica de agente anticancer en combinacion con solo un inhibidor de la via BER individualmente.
Terapia de radiacion
La terapia de radiacion tambien funciona danando el ADN de las celulas. El dano es causado por un haz de fotones, electrones, protones, neutrones, o iones que ioniza directa o indirectamente los atomos que constituyen la cadena de ADN. La ionizacion indirecta ocurre como resultado de la ionizacion de agua, formando radicales libres, en particular radicales hidroxilo, que a continuacion danan el ADN. En las formas mas comunes de la terapia de radiacion, la mayor parte del efecto de la radiacion es por medio de los radicales libres. Debido a que las celulas tienen mecanismos para reparar de danos en el ADN, romper el ADN en ambas cadenas resulta ser la tecnica mas significativa para modificar las caractensticas celulares.
Las celulas tumorales han mostrado una sensibilidad incrementada a la radiacion gamma y X en presencia de inhibidores de la PARP. La radiosensibilizacion por la inhibicion de la PARP parece tener mayor efecto sobre las celulas en las fases S y G2 del ciclo celular, y las celulas fuera del ciclo exhiben sensibilidad minima. Aunque la radiosensibilizacion se debe en parte a la inhibicion de la reparacion de SSB, es probable que la reparacion de las roturas de la doble cadena de ADN (DSB), que es mas citotoxica, tambien se vea afectada.
En algunos casos, una composicion farmaceutica que comprende dos inhibidores de la via BER, como metoxiamina y un inhibidor de la PARP, potencia la actividad citotoxica de la terapia de radiacion. En ciertos casos, los dos inhibidores de la via BER tienen un modo de accion diferente. En algunos casos, los dos inhibidores de la via BER son un inhibidor de la PARP y un ligante del sitio AP. En ciertos casos, una composicion farmaceutica que comprende un ligante del sitio AP y un inhibidor de la PARP potencia la actividad citotoxica de la terapia de radiacion. En algunos casos, una composicion farmaceutica que comprende la metoxiamina (MX) ligante del sitio AP y un inhibidor de la PARP potencia la actividad citotoxica de la terapia de radiacion. En ciertos casos, una composicion farmaceutica que comprende metoxiamina y el inhibidor de la PARP ABT-888 potencia la actividad citotoxica de la terapia de radiacion. En algunos casos, la actividad citotoxica de la terapia de radiacion se potencia sinergicamente por los dos inhibidores de la via BER, tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP. En ciertos casos, una composicion farmaceutica que comprende metoxiamina y el inhibidor de la PARP potencia sinergicamente la actividad citotoxica de la terapia de radiacion. En algunos casos, una composicion farmaceutica que comprende metoxiamina y el inhibidor de la PARP ABT-888 potencia sinergicamente la actividad citotoxica de la terapia de radiacion. En ciertos casos, sinergicamente significa que la potenciacion resultante de la actividad de citotoxicidad de la terapia de radiacion es mayor que simplemente anadir el efecto potenciador que el inhibidor de la via BER individual (tal como metoxiamina o un inhibidor de la PARP) tiene sobre la terapia de radiacion. En algunos casos, sinergicamente tambien significa que hay una potenciacion significativa de la actividad citotoxica de la terapia de radiacion en combinacion con dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina o un inhibidor de la PARP),
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cuando no hay potenciacion significativa de la actividad citotoxica de la terapia de radiacion en combinacion con solo un inhibidor de la v^a BER individualmente.
Terapia de antimetabolitos
Los antimetabolitos se usan en la terapia del cancer para interrumpir la produccion de ARN y ADN e inducir la muerte celular. Muchas lesiones del ADN creadas por la quimioterapia de antimetabolitos se reparan mediante BER.
La reparacion del ADN inducible es requerida por las celulas para contrarrestar los efectos perjudiciales de la exposicion continua a agentes endogenos y medioambientales que danan el ADN. La reparacion de escision de bases (BER) es responsable de tratar una amplia gama de lesiones del ADN que surgen como resultado de la inestabilidad intrmseca del ADN o de especies reactivas de origen tanto endogeno como exogeno. En la BER, la reparacion de todas las lesiones se canaliza a traves de la generacion mediada por glicosilasas de sitios apurmicos/apiriirndicos (AP) que se resuelven como resultado de la actividad de la via aguas abajo. La via BER se compone de tres etapas principales: reconocimiento del dano y la escision de la base por una ADN glicosilasa espedfica del dano; escision del enlace fosfodiester y generacion de rotura de una sola cadena por AP endonucleasa (APE); adicion de nucleotidos por la ADN polimerasa y ligadura del hueco por ADN ligasas. En algunos casos, la induccion de varias ADN glicosilasas es un componente de la respuesta celular al dano del ADN. En ciertos casos, la induccion de glicosilasa mejora la reparacion de la lesion por medio del aumento de la escision de bases modificadas. Sin embargo, en algunos casos, la expresion incrementada de glicosilasa tambien da como resultado la acumulacion de sitios AP que puede conducir a roturas de la doble cadena (DSBs) o la incorporacion de bases al azar durante la replicacion semiconservadora. La uracilo ADN glicosilasa (UDG) es la principal ADN glicosilasa para la retirada de uracilo, que surge de la incorporacion de uracilo durante la replicacion o desaminacion espontanea de citosina por todo el genoma.
Se mejora la UDG ARNm y protemas en respuesta al tratamiento con antimetabolitos, como por ejemplo, fludarabina y pemetrexed. Esta induccion de UDG se acopla con las roturas de la cadena de ADN y la senalizacion apoptotica. El bloqueo de la metoxiamina (MX) de la BER exacerba adicionalmente la respuesta al dano del ADN y potencia la citotoxicidad de los antimetabolitos y tambien potencia la expresion de uDg. La induccion UDG contribuye a incrementar la formacion de sitios AP y de sitios AP ligados a MX. Estas lesiones actuan como substratos de alfa toposiomerasa II (topo II), que conducen a roturas de la doble cadena (DSBs) mediadas por topo II y apoptosis.
En casos espedficos, el antimetabolito antifolato pemetrex inhibe la timidilato sintetasa (TS) que provoca una reduccion de los niveles de dTTP con una elevacion concomitante de dUTP. En este entorno, el uracilo se incorpora de forma aberrante en el genoma, se retira por la uracilo DNA glicosilasa (UDG), y se reincorpora durante la replicacion del ADN. En algunos casos, la MX inhibe la BER uniendose y estabilizando los sitios abasicos (AP) despues de la retirada por glicosilasa de bases anormales y potencia la citotoxicidad de pemetrexed en celulas cancerosas de pulmon, mama y colon. En ciertos casos, la MX mejora la citotoxicidad del antimetabolito fludarabina, un analogo de purina, en celulas de leucemia humana (Jurkat), y decitabina en celulas de cancer de colon, melanoma y leucemia mielogena aguda primaria.
En algunos casos, una composicion farmaceutica que comprende un agente anticancer antimetabolito y dos inhibidores de la via BER, tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP, potencia la actividad citotoxica de dicho agente anticancer antimetabolito. En algunos casos, una composicion farmaceutica que comprende un agente anticancer antimetabolito, un ligante del sitio AP, y un inhibidor de la PARP potencia la actividad citotoxica de dicho agente anticancer antimetabolito. En ciertos casos, una composicion farmaceutica que comprende un agente anticancer antimetabolito, la metoxiamina ligante del sitio AP, y un inhibidor de la PARP potencia la actividad citotoxica de dicho agente anticancer antimetabolito. En algunos casos, una composicion farmaceutica que comprende un agente anticancer antimetabolito, metoxiamina, y el inhibidor de la PARP ABT-888 potencia la actividad citotoxica de dicho agente anticancer antimetabolito. En ciertos casos, la actividad citotoxica del agente anticancer citotoxico antimetabolito se potencia sinergicamente por los dos inhibidores de la via BER, tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP. En algunos casos, una composicion farmaceutica que comprende un agente anticancer antimetabolito, metoxiamina, y un inhibidor de la PARP potencia sinergicamente la actividad citotoxica de dicho agente anticancer antimetabolito. En algunos casos, una composicion farmaceutica que comprende un agente anticancer antimetabolito, metoxiamina, y el inhibidor de la PARP ABT-888 potencia sinergicamente la actividad citotoxica de dicho agente anticancer antimetabolito.
En ciertos casos, el agente anticancer antimetabolito se selecciona de, pero no esta limitado a, metotrexato, ralitrexed, pemetrexed, pralatrexato, mercaptopurina, tioguanina, clabridina, fludarabina, clofarabina, nelarabina, citarabina, fluorouracilo, tegafur, carmofur, gemcitabina, capecitabina, azacitidina, decitabina, combinaciones de fluorouracilo y combinaciones de tegafur.
En algunos casos, una composicion farmaceutica que comprende pemetrexed y dos inhibidores de la via BER potencia la actividad citotoxica de dicho pemetrexed. En ciertos casos, una composicion farmaceutica que comprende pemetrexed, metoxiamina, y un inhibidor de la PARP potencia la actividad citotoxica de dicho pemetrexed. En algunos casos, una composicion farmaceutica que comprende pemetrexed, metoxiamina, y el inhibidor de la PARP ABT-888 potencia la actividad citotoxica de dicho pemetrexed. En ciertos casos, la actividad
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Metodos de tratamiento (no parte de la invencion)
En algunos casos se describe aqrn un metodo para tratar el cancer, comprendiendo dicho metodo administrar a un individuo que lo necesite dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP), y un agente anticancer, en el que los dos inhibidores de la via BER potencian la actividad citotoxica del agente anticancer.
En ciertos casos, se describe aqrn un metodo para tratar el cancer, comprendiendo dicho metodo administrar a un individuo que lo necesite dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP), y un agente anticancer alquilante, en el que los dos inhibidores de la via BER potencian la actividad citotoxica del agente anticancer alquilante.
En algunos casos, el metodo para tratar el cancer comprende administrar un agente anticancer alquilante, un ligante del sitio AP, y un inhibidor de la PARP a un individuo que lo necesite, en el que se potencia la actividad citotoxica de dicho agente anticancer alquilante. En ciertos casos, el metodo para tratar el cancer comprende administrar un agente anticancer alquilante, metoxiamina, y un inhibidor de la PARP, en el que la actividad citotoxica de dicho agente anticancer alquilante se potencia. En algunos casos, el metodo para tratar el cancer comprende administrar un agente anticancer alquilante, metoxiamina, y el inhibidor de la PARP ABT-888, en el que la actividad citotoxica de dicho agente anticancer alquilante se potencia. En ciertos casos, la actividad citotoxica del agente anticancer citotoxico alquilante se potencia sinergicamente por los dos inhibidores de la via BER, tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP. En ciertos casos, el metodo para tratar el cancer comprende administrar un agente anticancer alquilante, metoxiamina, y un inhibidor de la PARp, en el que la actividad citotoxica de dicho agente anticancer alquilante esta sinergicamente potenciada. En algunos casos, el metodo para tratar el cancer comprende administrar un agente anticancer alquilante, metoxiamina, y el inhibidor de la PARP ABT-888, en el que la actividad citotoxica de dicho agente anticancer alquilante esta sinergicamente potenciada.
En ciertos casos, el agente anticancer alquilante se selecciona de, pero no esta limitado a, ciclofosfamida, clorambucilo, melfalan, clormetina, ifosfamida, trofosfamida, prednimustina, bendamustina, busulfan, treosulfan, mannosulfan, tiotepa, triazicuona, carbocuona, carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina, fotemustina, nimustina, ranimustina, etoglucido, mitobronitol, pipobroman, temozolamida (TMZ), dacarbazina.
En algunos casos, un metodo para tratar el cancer que comprende la administracion de temozolomida (TMZ) y dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) potencia la actividad citotoxica de dicha TMZ. En ciertos casos, los dos inhibidores de la via BER tienen un modo de accion diferente. En algunos casos, el metodo para tratar el cancer comprende la administracion de temozolomida (TMZ), un ligante del sitio AP, y un inhibidor de la PARP a un individuo que lo necesite, en el que se potencia la actividad citotoxica de dicha TMZ. En ciertos casos, el metodo para tratar el cancer comprende la administracion de TMZ, la metoxiamina (MX) ligante del sitio AP, y un inhibidor de la PARP, en el que se potencia la actividad citotoxica de dicha TMZ. En algunos casos, el metodo para tratar el cancer comprende la administracion de TMZ, metoxiamina, y el inhibidor de la PARP ABT- 888, en el que se potencia la actividad citotoxica de dicha TMZ. En ciertos casos, la actividad citotoxica de TMZ se potencia sinergicamente por los dos inhibidores de la via BER, tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP. En ciertos casos, el metodo para tratar el cancer comprende la administracion de TMZ, la metoxiamina (MX) ligante del sitio AP, y un inhibidor de la PARP, en el que la actividad citotoxica de dicha TMZ se potencia sinergicamente. En algunos casos, el metodo para tratar el cancer comprende la administracion de TMZ, metoxiamina, y el inhibidor de la PARP ABT-888, en el que la actividad citotoxica de dicha TMZ se potencia sinergicamente. En ciertos casos, sinergicamente significa que la potenciacion resultante de la citotoxicidad de la terapia anticancer es mayor que simplemente anadir el efecto potenciador que tiene el inhibidor de la via BER individual (tal como metoxiamina o un inhibidor de la PARP) en la terapia anticancer. En algunos casos, sinergicamente significa tambien que hay una potenciacion significativa de la actividad citotoxica del agente anticancer en combinacion con dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP), cuando no hay potenciacion significativa de la actividad citotoxica del agente anticancer en combinacion con solo un inhibidor de la via BER individualmente.
En ciertos casos, se describe aqrn un metodo para tratar el cancer, comprendiendo dicho metodo administrar a un individuo que lo necesite dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) y un agente anticancer antimetabolito, en el que los dos inhibidores de la via BER potencian la actividad citotoxica de
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dicho agente anticancer antimetabolito. En algunos casos, los dos inhibidores de la v^a BER tienen un modo de accion diferente.
En algunos casos, el metodo para tratar el cancer comprende la administracion de un agente anticancer agente antimetabolito, un ligante del sitio AP, y un inhibidor de la PARP a un individuo que lo necesite, en el que se potencia la actividad citotoxica de dicho agente anticancer antimetabolito. En ciertos casos, el metodo para tratar el cancer comprende la administracion de un agente anticancer antimetabolito, metoxiamina, y un inhibidor de la PARP, en el que se potencia la actividad citotoxica de dicho agente anticancer antimetabolito. En algunos casos, el metodo para tratar el cancer comprende la administracion de un agente anticancer antimetabolito, metoxiamina, y el inhibidor de la PARP ABT-888, en el que se potencia la actividad citotoxica de dicho agente anticancer antimetabolito. En ciertos casos, la actividad citotoxica del agente anticancer antimetabolito se potencia sinergicamente por los dos inhibidores de la via BER, tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP. En ciertos casos, el metodo para tratar el cancer comprende la administracion de un agente anticancer antimetabolito, metoxiamina, y un inhibidor de la PARP, en el que la actividad citotoxica de dicho agente anticancer antimetabolito se potencia sinergicamente. En algunos casos, el metodo para tratar el cancer comprende administrar un agente anticancer antimetabolito, metoxiamina, y el inhibidor de la PARP ABT-888, en el que la actividad citotoxica de dicho agente anticancer antimetabolito se potencia sinergicamente.
En ciertos casos, el agente anticancer antimetabolito se selecciona de, pero no esta limitado a, metotrexato, ralitrexed, pemetrexed, pralatrexato, mercaptopurina, tioguanina, clabridina, fludarabina, clofarabina, nelarabina, citarabina, fluorouracilo, tegafur, carmofur, gemcitabina, capecitabina, azacitidina, decitabina, combinaciones de fluorouracilo y combinaciones de tegafur.
En ciertos casos, el metodo para tratar el cancer comprende administrar pemetrexed, metoxiamina, y un inhibidor de la PARP, en el que se potencia la actividad citotoxica de dicho pemetrexed. En algunos casos, el metodo para tratar el cancer comprende la administracion de pemetrexed, metoxiamina, y el inhibidor de la PARP ABT-888, en el que se potencia la actividad citotoxica de dicho pemetrexed. En ciertos casos, la actividad citotoxica del pemetrexed se potencia sinergicamente por los dos inhibidores de la via BER, tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP. En ciertos casos, el metodo para tratar el cancer comprende la administracion de pemetrexed, metoxiamina, y un inhibidor de la PARP, en el que la actividad citotoxica de dicho pemetrexed se potencia sinergicamente. En algunos casos, el metodo para tratar el cancer comprende administrar pemetrexed, metoxiamina, y el inhibidor de la PARP ABT-888, en el que la actividad citotoxica de dicho pemetrexed se potencia sinergicamente.
En algunos casos, se describe aqrn un metodo para tratar el cancer, que comprende administrar a un individuo que lo necesite terapia de radiacion y dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP), en el que los dos inhibidores de la via BER potencian la efectividad de la terapia de radiacion. En ciertos casos, los dos inhibidores de la via BER tienen un modo de accion diferente. En algunos casos, los dos inhibidores de la via BER son un inhibidor de la PARP y un ligante del sitio AP. En algunos casos, el metodo para tratar el cancer comprende terapia de radiacion, metoxiamina, y un inhibidor de la PARP, en el que se potencia la efectividad de la terapia de radiacion. En ciertos casos, el metodo para tratar el cancer comprende terapia de radiacion, metoxiamina, y el inhibidor de la PARP ABT-888, en el que se potencia la efectividad de la terapia de radiacion. En algunos casos, la actividad citotoxica de la terapia de radiacion se potencia sinergicamente por los dos inhibidores de la via BER, tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP. En algunos casos, el metodo para tratar el cancer comprende terapia de radiacion, metoxiamina, y un inhibidor de la PARP, en el que se potencia sinergicamente la efectividad de la terapia de radiacion. En ciertos casos, el metodo para tratar el cancer comprende terapia de radiacion, metoxiamina, y el inhibidor de la PARP ABT-888, en el que la efectividad de la terapia de radiacion se potencia sinergicamente.
En algunos casos, se describe aqrn un metodo para tratar el cancer, comprendiendo dicho metodo administrar a un individuo que lo necesite dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) en combinacion con un agente anticancer o terapia de radiacion, en el que los dos inhibidores de la via BER potencian la actividad citotoxica del agente anticancer o terapia de radiacion.
En ciertos casos, el cancer es susceptible de terapia anticancer citotoxica, ya sea con terapia de radiacion o con agentes anticancer. En algunos casos, el cancer es leucemia linfoblastica aguda, leucemia mieloide aguda, carcinoma adrenocortical, cancer anal, cancer del apendice, astrocitomas, carcinoma de celulas basales, cancer del conducto biliar, cancer de vejiga, cancer de huesos, tumor cerebral, cancer de mama, tumores bronquiales, linfoma de Burkitt, linfoma del SNC, cancer cervical, cordoma, leucemia linfocftica cronica, leucemia mielogena cronica, cancer de colon, cancer colorrectal, cancer endometrial, cancer de esofago, sarcoma de Ewing, cancer de ojo, cancer de vesfcula biliar, cancer gastrico, tumor carcinoide gastrointestinal, cancer del estroma gastrointestinal, tumores de celulas germinales, tumor trofoblastico gestacional, glioma, leucemia de celulas peludas, cancer de cabeza y cuello, cancer hepatocelular, linfoma de Hodgkin, cancer hipofaringeo, melanoma intraocular, tumor de celulas islote, sarcoma de Kaposi, cancer de rinon, histiocitosis de las celulas de Langerhans, cancer de laringe, cancer de los labios y de la cavidad oral, cancer de tugado, cancer de pulmon (de celulas no pequenas), cancer de pulmon (de celulas pequenas), meduloblastoma, meduloepitelioma, melanoma, carcinoma de celulas de Merkel, mesotelioma, cancer escamoso metastasico del cuello, cancer de boca, mieloma multiple, micosis fungoide,
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smdromes mielodisplasicos, cancer de la cavidad nasal y de los senos paranasales, cancer nasofarmgeo, neuroblastoma, linfoma no Hodgkin, cancer orofarmgeo, osteosarcoma, cancer de ovarios, cancer de pancreas, polilomatosis, cancer de paratiroides, cancer farmgeo, pineoplastoma, tumor pituitario, blastoma pleuropulmonar, cancer de prostata, cancer rectal, cancer de celulas renales, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cancer de la glandula salival, cancer de piel (no melanoma), cancer del intestino delgado, sarcoma de tejidos blandos, carcinoma de celulas escamosas, cancer de estomago, linfoma de celulas T, cancer testicular, cancer de garganta, timonoma, cancer de tiroides, cancer de la uretra, sarcoma uterino, cancer vaginal, cancer de vulva, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumor de Wilms.
En ciertos casos, el cancer es cancer de vejiga, cancer cerebral, cancer de mama, cancer cervical, cancer de colon y de recto, glioblastoma multiforme, cancer hepatocelular, cancer de rinon (renal), leucemia, cancer de pulmon, cancer de pulmon de celulas no pequenas, melanoma, mesotelioma, linfoma no Hodgkin, cancer de ovario, cancer de pancreas, cancer de prostata, cancer de piel (no melanoma), cancer de tiroides.
Un tumor o cancer a tratar en los metodos descritos aqrn incluye, pero no esta limitado a, un cancer de pulmon, un tumor maligno ginecologico, un melanoma, un cancer de mama, un cancer cerebral (por ejemplo, glioblastoma multiforme, "GBM"), un cancer pancreatico, un cancer de ovario, cancer uterino, un cancer colorrectal, un cancer de prostata, un cancer de rinon, un cancer de cabeza, un cancer de tngado (cancer hepatocelular), un cancer uterino, un cancer de cuello, un cancer de rinon (cancer de celulas renales), un sarcoma, un mieloma y linfoma. En un caso, un tumor a tratar es un tumor solido o semi-solido. En otro caso, un tumor a tratar es un tumor primario. En otro caso, un tumor a tratar es un tumor metastasico. En un caso, un tumor o cancer a tratar es de origen epitelial. En otro caso, el cancer a tratar es mieloma. En otro caso, el cancer a tratar es cancer de ovario. En otro caso, el cancer a tratar es cancer de rinon/renal). En otro caso mas, el cancer a tratar es cancer de tngado/hepatocelular.
Cancer de pulmon
En un aspecto, se proporciona aqrn un metodo para tratar el cancer de pulmon. El tipo mas comun de cancer de pulmon es el cancer de pulmon de celulas no pequenas (NSCLC), que representa aproximadamente el 80-85% de los canceres de pulmon y se divide en carcinomas de celulas escamosas, adenocarcinomas y carcinomas no diferenciados de celulas grandes. El cancer de pulmon de celulas pequenas representa el 15-20% de los canceres de pulmon.
La estadificacion del cancer de pulmon es una evaluacion del grado de diseminacion del cancer desde su fuente original. Es un factor importante que afecta al diagnostico y al tratamiento potencial del cancer de pulmon. El carcinoma de pulmon de celulas no pequenas se agrupa por estadios de IA ("uno A"; el mejor diagnostico) a IV ("cuatro"; el peor diagnostico). El carcinoma de pulmon de celulas pequenas se clasifica como estadio limitado si esta confinado a una mitad del pecho y dentro del alcance de un unico campo de radioterapia; de lo contrario, es un estadio extensivo.
El cancer de pulmon de celulas no pequenas se puede estadificar usando EUS (ecograffa endoscopica) o tomograffa computarizada o resonancia magnetica o con cirugfa para clasificar la extension de la enfermedad de acuerdo con el sistema TNM. Estos sujetos se someten a estadificacion como parte del proceso de considerar el diagnostico y tratamiento. La AJCC recomienda la estadificacion TNM seguida de agrupacion por estadios adicional.
Tumor primario (T): TX: El tumor primario no se puede evaluar, o hay celulas malignas en el esputo o lavado broncoalveolar pero no se ve en las imagenes o broncoscopia; Tis: Carcinoma in situ. T0: No hay evidencia de tumor primario. T1: tumor menor de 3 cm en su mayor dimension, rodeado de pulmon o pleura visceral y sin invasion broncoscopica en el bronquio principal. T2: Un tumor con cualquiera de: mas de 3 cm en su mayor dimension; que se extiende dentro del bronquio principal (pero mas de 2 cm distal de la carina), y neumonitis obstructiva (pero que no afecta a todo el pulmon). T3: Un tumor con cualquiera de: invasion de la pared toracica, diafragma, pleura mediastmica o pericardio parietal; que se extiende dentro del bronquio principal, a 2 cm de la carina, pero que no afecta a la carina; y neumonitis obstructiva de todo el pulmon. T4: Un tumor con cualquiera de: invasion del mediastino, corazon, grandes vasos, traquea, esofago, vertebras, o carina; nodulos tumorales separados en el mismo lobulo; efusion pleural maligna. Nodulos linfaticos (N): NX: Los nodulos linfaticos no se pueden evaluar; N0: No hay nodulos linfaticos implicados; N1: metastasis a los nodulos linfaticos hiliares ipsilaterales o peribronquiales ipsilaterales; N2: metastasis a los nodulos linfaticos mediastinales ipsilaterales o subcarinales; y N3: metastasis a cualquiera de: los nodulos supraclaviculares ipsilaterales; nodulos linfaticos escalenos ipsilaterales; y nodulos linfaticos contralaterales. Metastasis distante (M): MX: la metastasis distante no se puede evaluar; m0: No hay metastasis distante; y M1: esta presente metastasis distante.
Canceres uterinos / Tumor maligno ginecologico
Los canceres uterinos se pueden referir a cualquiera de varios tipos diferentes de cancer que ocurren en el utero, a saber: sarcomas uterinos (por ejemplo, sarcomas del miometrio, o capa muscular del utero, son leiomiosarcomas lo mas comunmente); cancer endometrial; y cancer cervical.
En otro aspecto, se proporciona aqrn un metodo para tratar el cancer de endometrio. El cancer de endometrio es un
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cancer que comienza en el endometrio, el revestimiento interno del utero. Algunos de los ejemplos de cancer de utero y endometrio incluyen, pero no estan limitados a, adenocarcinomas, adenoacantomas, carcinomas adenoescamosos, adenocarcinomas papilares serosos, adenocarcinomas de celulas claras, sarcomas uterinos, sarcomas estromales, tumores mesodermicos mixtos malignos, y leiomiosarcomas.
En otro aspecto, el metodo trata el cancer cervical, preferentemente un adenocarcinoma en el cervix epitelial. Existen dos tipos principales de este tipo de cancer: carcinoma de celulas escamosas y adenocarcinomas. El primero constituye aproximadamente el 80-90% de todos los canceres cervicales y se desarrolla donde se unen el ectocervix (la parte mas cercana a la vagina) y el endocervix (la parte mas cercana al utero). Este ultimo se desarrolla en las celulas de las glandulas que producen mucosa del endocervix. Algunos canceres cervicales tienen caractensticas de ambos y se denominan carcinomas adenoescamosos o carcinomas mixtos.
Cancer de ovario
En otro aspecto, se proporciona aqrn un metodo para tratar el cancer de ovario, incluyendo tumores de ovario epiteliales.
El cancer de ovario se clasifica segun la histologfa del tumor, que se obtiene en un informe de patologfa. El tumor epitelial-estromal de superficie, tambien conocido como carcinoma epitelial de ovario, es el tipo mas comun de cancer de ovario. Incluye tumor seroso, tumor endometrioide y cistadenocarcinoma mucinoso. El tumor del estroma del cordon sexual, que incluye tumor de celulas granulosas que producen estrogenos y tumor de celulas de Sertoli- Leydig virilizante o arrenoblastoma, representa el 8% de los canceres de ovario. El tumor de celulas germinales representa aproximadamente el 30% de los tumores de ovario, pero solo el 5% de los canceres de ovario porque la mayona de los tumores de celulas germinales son teratomas y la mayona de los teratomas son benignos. El tumor de celulas germinales tiende a ocurrir en mujeres jovenes y ninas. El diagnostico depende de la histologfa espedfica del tumor de celulas germinales, pero en general es favorable. Los tumores mixtos contienen elementos de mas de una de las anteriores clases de histologfa tumoral.
El cancer de ovario tambien puede ser un cancer secundario, el resultado de metastasis de un cancer primario en otras partes del cuerpo. Los canceres primarios comunes son el cancer de mama y el cancer gastrointestinal (en cuyo caso el cancer de ovario es un cancer de Krukenberg). El tumor epitelial-estromal superficial se puede originar en el peritoneo (el revestimiento de la cavidad abdominal), en cuyo caso el cancer de ovario es secundario del cancer peritoneal primario, pero el tratamiento es basicamente el mismo que para el tumor epitelial-estromal superficial primario que implica al peritoneo.
La estadificacion del cancer de ovario es por el sistema de estadificacion de la FIGO y usa informacion obtenida despues de la cirugfa, que puede incluir una histerectoirna abdominal total, la extirpacion de ambos ovarios y las trompas de Falopio, el epiplon, y los lavados pelvicos (peritoneales) para citologfa. La estadificacion de la AJCC es la misma que la estadificacion de la FIGO.
El estadio 1 se refiere al cancer de ovario limitado a uno o ambos ovarios: IA - implica a un ovario; capsula intacta; no hay tumor en la superficie ovarica; no hay celulas malignas en la ascitis o lavados peritoneales; IB - implica a ambos ovarios; capsula intacta; no hay tumor en la superficie ovarica; lavados negativos; e IC - tumor limitado a los ovarios con cualquiera de las siguientes: ruptura capsular, tumor en la superficie ovarica, lavados positivos.
El estadio II se refiere a la extension o implantes pelvicos: IIA - extension o implantes sobre el utero o las trompas de Falopio; lavados negativos; IIB - extension o implantes en otras estructuras pelvicas; lavados negativos; y IIC - extension o implantes pelvicos con lavados peritoneales positivos
El estadio III se refiere a implantes peritoneales microscopicos fuera de la pelvis; o limitados a la pelvis con extension al intestino delgado o al epiplon: IIIA - metastasis peritoneal microscopica mas alla de la pelvis; IIIB - metastasis peritoneal macroscopica mas alla de la pelvis de menos de 2 cm de tamano; y IIIC - metastasis peritoneal fuera de la pelvis > 2 cm o metastasis a nodulos linfaticos
El estadio IV se refiere a metastasis distante al fugado o fuera de la cavidad peritoneal.
Las metastasis de los nodulos linfaticos paraaorticos se consideran nodulos linfaticos regionales (estadio IIIC).
En algunos casos, los metodos descritos aqrn tratan un cancer de ovario seleccionado de los siguientes: un adenocarcinoma en el ovario y un adenocarcinoma que ha migrado desde el ovario a la cavidad abdominal.
Melanoma
Un melanoma es un tumor maligno de los melanocitos que se encuentran predominantemente en la piel, pero tambien en el intestino y el ojo (melanoma uveal). Es uno de los tipos mas raros de cancer de piel, pero causa la mayona de las muertes relacionadas con el cancer de piel. El melanoma maligno es un tipo grave de cancer de piel causado por el crecimiento incontrolado de celulas pigmentarias, llamadas melanocitos. Los melanomas tambien incluyen, pero no estan limitados a, melanoma coroideo, melanomas malignos, melanomas cutaneos y melanomas
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intraoculares.
El melanoma se puede dividir en los siguientes tipos: lentigo maligno, melanoma lentigo maligno, melanoma de extension superficial, melanoma lentiginoso acral, melanoma de la mucosa, melanoma nodular, melanoma polipoide, melanoma desmoplasico, melanoma amelanotico, melanoma de tejidos blandos, y melanoma uveal. Los estadios del melanoma son los siguientes:
Estadio 0 - melanoma in situ (nivel de Clark I).
Estadio I/II - melanoma invasivo: T1a: primario de menos de 1,00 mm, sin ulceracion, nivel de Clark II-NI; T1b: primario de menos de 1,00 mm, con ulceracion o nivel de Clark IV-V; y T2a: primario de 1,00-2,00 mm, sin ulceracion.
Estadio II - melanoma de alto riesgo: T2b: primario de 1,00-2,00 mm, con ulceracion; T3a: primario de 2,00-4,00 mm, sin ulceracion; T3b: primario de 2,00 a 4,00 mm, con ulceracion; T4a: primario de 4,00 mm o mas sin ulceracion; y T4b: primario de 4,00 mm o mas con ulceracion.
Estadio III - metastasis regional: N1: un solo nodulo linfatico positivo; N2: 2-3 nodulos linfaticos positivos o metastasis en transito a la piel regional; y N3: 4 nodulos positivos o nodulo linfatico y metastasis en transito a la piel regional.
Estadio IV - metastasis distante: M1a: metastasis a la piel distante, LDH normal; M1b: metastasis pulmonar, LDH normal; y M1c: Otras metastasis distantes o cualquier metastasis distante con elevada LDH.
En un caso, los metodos descritos aqrn tratan un melanoma.
Cancer de colon y cancer colorrectal
El cancer colorrectal (tambien llamado cancer de colon o cancer de intestino grueso) incluye crecimientos cancerosos en el colon, recto (ano) y apendice. Con 655.000 muertes en todo el mundo por ano, es la tercera forma mas comun de cancer y la segunda causa principal de muerte por cancer en el mundo occidental. Se cree que muchos tipos de cancer colorrectal surgen de polipos adenomatosos en el colon. Estos crecimientos de tipo de hongo usualmente son benignos, pero algunos se pueden convertir en cancer con el tiempo.
En otro caso, se puede usar la clasificacion de Dukes para clasificar el cancer colorrectal basado en los estadios AD. El estadio A se refiere a cancer colorrectal que esta limitado a la mucosa (es decir, no ha penetrado a traves de la pared intestinal). El estadio B1 se refiere a la extension dentro de la muscularis propria, pero no penetrando a traves de ella (es decir, los nodulos linfaticos no han sido invadidos); mientras que en el estadio B2 el cancer ha penetrado en la muscularis propria, pero no penetrando a traves de ella (es decir, los nodulos linfaticos no han sido invadidos). El estadio C1 se refiere a cancer que se extiende dentro de la muscularis propia, pero no penetrando a traves de ella (es decir, estan implicados los nodulos linfaticos); mientras que el estadio C2 se refiere a cancer que se extiende dentro de la muscularis propia y penetra a traves de ella (es decir, estan implicados los nodulos linfaticos). El estadio D se refiere a la extension metastasica distante. El sistema TNM se puede usar tambien para estadificar el cancer segun los medios convencionales conocidos en la tecnica.
Cancer de mama
Existen varios tipos de cancer de mama que se pueden tratar por los metodos descritos aqrn. Un carcinoma lobular in situ y un carcinoma ductal in situ son canceres de mama que se han desarrollado en los lobulos y conductos, respectivamente, pero no se han extendido al tejido graso que rodea la mama o a otras areas del cuerpo. Los carcinomas lobulares y ductales infiltrantes (o invasivos) son canceres que se han desarrollado en los lobulos y conductos, respectivamente, y se han extendido al tejido graso de la mama y/o a otras partes del cuerpo. En un aspecto, se proporciona aqrn un metodo para tratar el cancer de mama, tal como un carcinoma ductal en el tejido ductal en una glandula mamaria, un cancer de mama que es Her2- y/o ER- y/o PR-. Otros canceres de mama que se beneficianan del tratamiento por los metodos son carcinomas medulares, carcinomas coloidales, carcinomas tubulares, y cancer de mama inflamatorio.
En un caso, el cancer de mama se estadifica segun el sistema TNM. El diagnostico esta muy ligado a los resultados de la estadificacion, y la estadificacion se usa tambien para distribuir los pacientes para los tratamientos tanto en ensayos clmicos como en la practica clmica.
Brevemente, la informacion para la estadificacion es la siguiente: TX: el tumor primario no se puede evaluar. T0: no hay evidencia de tumor. Tis: carcinoma in situ, sin invasion; T1: el tumor es de 2 cm o menos; T2: el tumor es de mas de 2 cm pero no mas de 5 cm; T3: el tumor es de mas de 5 cm; T4: tumor de cualquier tamano que crece dentro de la pared o piel de la mama, o cancer de mama inflamatorio. NX: los nodulos linfaticos cercanos no se pueden evaluar; N0: el cancer no se ha extendido a los nodulos linfaticos regionales, N1: el cancer se ha extendido a de 1 a 3 nodulos linfaticos maxilares o a uno interno mamario, N2: el cancer se ha extendido a de 4 a 9 nodulos linfaticos maxilares o a multiples mamarios internos, N3: se cumple una de las siguientes: el cancer se ha extendido
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a 10 o mas nodulos linfaticos maxilares, o el cancer se ha extendido a los nodulos linfaticos bajo la clavfcula (clavfcula), o el cancer se ha extendido hasta los nodulos linfaticos por encima de la clavfcula, o el cancer implica a los nodulos linfaticos maxilares y ha alargado los nodulos linfaticos mamarios internos, o el cancer implica 4 o mas nodulos linfaticos maxilares, y se encuentran pequenas cantidades de cancer en nodulos linfaticos mamarios internos en la biopsia del nodulo linfatico centinela. MX: la presencia de extension distante (metastasis) no se puede evaluar. M0: no extension distante. M1: ha ocurrido la extension a organos distantes (no incluyendo el nodulo linfatico supraclavicular).
Cancer pancreatico
En otro aspecto, se proporciona aqrn un metodo para tratar el cancer pancreatico seleccionado de lo siguiente: un carcinoma epitelioide en el tejido ductal pancreatico y un adenocarcinoma en un conducto pancreatico. El tipo mas comun de cancer pancreatico es un adenocarcinoma, que ocurre en el revestimiento del conducto pancreatico.
En un caso, los metodos descritos aqrn tratan un cancer pancreatico.
Cancer de prostata
En otro aspecto, se proporciona aqrn un metodo para tratar el cancer de prostata seleccionado de los siguientes: un adenocarcinoma o un adenocarcinoma que ha migrado al hueso. El cancer de prostata se desarrolla en el organo prostatico en los hombres, que rodea la primera parte de la uretra. La prostata tiene varios tipos de celulas pero el 99% de los tumores son adenocarcinomas que se desarrollan en las celulas glandulares responsables de la generacion del fluido seminal.
Hay dos esquemas que se usan comunmente para estadificar el cancer de prostata. El mas comun es el sistema TNM, que evalua el tamano del tumor, la extension de los nodulos linfaticos implicados, y cualquier metastasis (extension distante). Como con muchos otros tipos de canceres, estos se agrupan a menudo en cuatro estadios (I- IV). Otro esquema, usado menos comunmente es la estadificacion de Whitmore-Jewett.
Brevemente, la enfermedad en el estadio I es cancer que se encuentra incidentalmente en una pequena parte de la muestra cuando se ha retirado tejido prostatico por otros motivos, tal como hipertrofia benigna de prostata, y las celulas se parecen mucho a celulas normales y la glandula parece normal para el examen con el dedo. En el estadio II esta implicada mas de la prostata y se puede sentir un bulto dentro de la glandula. En el estadio III, el tumor se ha extendido a traves de la capsula prostatica y el bulto se puede sentir sobre la superficie de la glandula. En el estadio IV de la enfermedad, el tumor ha invadido las estructuras cercanas, o se ha extendido a los nodulos linfaticos u otros organos. La graduacion esta basada en el contenido celular y arquitectura tisular de biopsias (Gleason) que proporcionan una estimacion del potencial destructor y diagnostico ultimo de la enfermedad.
En un caso, los metodos descritos aqrn tratan un cancer de prostata.
Canceres de cabeza y cuello
Los canceres de cabeza y cuello (por ejemplo, oral, larmgeo, nasofarmgeo, esofagal, etc.), se refieren a un grupo de canceres biologicamente similares que se originan en el tracto digestivo superior, que incluye el labio, cavidad oral (boca), cavidad nasal, senos paranasales, faringe y laringe. La mayona de los canceres de cabeza y cuello son carcinomas de celulas escamosas, procedentes de la capa mucosa (epitelio) de estas regiones. Los canceres de cabeza y cuello a menudo se propagan a los nodulos linfaticos del cuello, y esta es a menudo la primera (y a veces la unica) manifestacion de la enfermedad en el momento del diagnostico. El cancer de cabeza y cuello esta fuertemente asociado a ciertos factores de riesgo medioambientales y de estilo de vida, que incluyen el consumo de tabaco, consumo de alcohol y ciertas cepas del virus del papiloma humano transmitido sexualmente. El tratamiento de los pacientes con canceres de cabeza y cuello sigue siendo una tarea formidable. Los canceres tales como el cancer de hipofaringe, cancer de laringe, cancer de nasofaringe, cancer de orofaringe, se pueden tratar usando los compuestos descritos aqrn.
En un caso, los metodos descritos aqrn tratan un cancer de cabeza o cuello.
Cancer de rinon
En otro aspecto, se proporciona aqrn un metodo para tratar el cancer de rinon. El cancer de rinon (tambien llamado cancer de celulas renales, carcinoma de celulas renales, adenocarcinoma renal, e hipernefroma) es una enfermedad en la que se encuentran celulas malignas en el revestimiento de tubulos en el rinon. El carcinoma de celulas renales es la forma mas comun de cancer de rinon que se origina en el tubulo renal proximal. Es el tipo mas comun de cancer de rinon en adultos, responsable de alrededor del 80% de los casos.
En un caso, los metodos descritos aqrn tratan un cancer de rinon.
Cancer de hfgado
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En otro aspecto, se proporciona aqrn un metodo para tratar el cancer primario de tugado (cancer que se origina en el tugado). El cancer primario de tugado puede ocurrir tanto en adultos como ninos. El cancer de tugado se caracteriza por la presencia de tumores hepaticos malignos - tumores o crecimientos sobre o en el tugado. Se pueden descubrir en las imagenes medicas (incluso por una razon diferente del cancer mismo), o pueden estar presentes en los pacientes en forma de una masa abdominal, dolor abdominal, ictericia, o alguna otra disfuncion hepatica. Hay varios tipos de cancer de tugado.
Hemangiomas: Estos son el tipo mas comun de tumor benigno del tugado. Comienzan en los vasos sangumeos. La mayona de estos tumores no causan smtomas, no necesitan tratamiento. Algunos pueden sangrar y necesitan ser retirados si es de leve a grave.
Adenomas hepaticos: Estos tumores hepaticos epiteliales benignos se desarrollan en el tugado. Estan, en la mayona de los casos, localizados en el lobulo hepatico derecho y se ven frecuentemente en forma aislada. El tamano de los adenomas vana de 1 a 30 cm. Los smtomas asociados a los adenomas hepaticos estan todos asociados a lesiones de gran tamano que pueden causar dolor abdominal intenso.
Hiperplasia nodular focal: La hiperplasia nodular focal (FNH) es el segundo tumor mas frecuente del tugado. Este tumor es el resultado de una respuesta del hepatocito a la malformacion arteriovenosa congenita. Este proceso es uno en el que estan presentes todos los constituyentes normales del tugado, pero el patron por el que estan presentes es anormal. Aunque existan esas condiciones el tugado todavfa parece funcionar en el intervalo normal.
Cancer hepatocelular: El cancer hepatocelular (HCC) es el cancer mas comun del tugado. Se asocia con el abuso del alcohol y la infeccion por hepatitis B y es particularmente prevalente en Asia. La mayona de los HCC se detectan en un momento en el que la cura por la extirpacion quirurgica no es posible; el tratamiento sistemico de un HCC no extirpable se asocia a una supervivencia de menos de un ano.
En un caso, los metodos descritos aqrn tratan un cancer de hfgado.
Linfoma
El linfoma es un tipo de cancer que se origina en los linfocitos del sistema inmune. A menudo se originan en los nodulos linfaticos, presentandose en forma de una ampliacion del nodulo (un tumor). Los linfomas estan estrechamente relacionados con las leucemias linfoides, que tambien se originan en los linfocitos, pero que solo implican tfpicamente a la sangre circulante y la medula osea (donde se generan las celulas sangumeas en un proceso denominado hematopoyesis) y usualmente no forman tumores. Hay muchos tipos de linfomas, y a su vez, los linfomas son una parte del amplio grupo de enfermedades denominadas neoplasias hematologicas. Algunas formas de linfoma son indolentes (por ejemplo, linfoma linfodtico pequeno), compatibles con una larga vida incluso sin tratamiento, mientras que otras formas son agresivas (por ejemplo, el linfoma de Burkitt), causando un rapido deterioro y muerte.
La clasificacion de la OMS, publicada en 2001 y actualizada en 2008;
http://en.wikipedia.org/wiki/Lymphoma- cite_note-isbn92-832-2411-6-2#cite_note-isbn92-832-2411-6-2 es la ultima clasificacion de linfoma y se basa en los fundamentos establecidos en la “Revised European-American Lymphoma classification" (REAL). Este sistema agrupa los linfomas por el tipo de celula (es decir, el tipo normal de las celulas al que mas se parece el tumor) y que define las caractensticas fenotfpicas, moleculares o citogeneticas. Hay tres grandes grupos: los tumores de celulas B, celulas T, y celulas asesinas naturales. Tambien se reconocen otros grupos menos comunes. El linfoma de Hodgkin, aunque se considera por separado dentro de las clasificaciones de la OMS (y anteriores), ahora se reconoce que es un tumor de, aunque marcadamente anormal, linfocitos de linaje de celulas B maduras.
En un caso, los metodos descritos aqrn tratan un linfoma.
Sarcoma
Un sarcoma es un cancer del tejido conectivo (hueso, cartflago, grasa) que da como resultado la proliferacion de mesodermo.
Esto es en contraste con los carcinomas, que son de origen epitelial (mama, colon, pancreas, y otros). Sin embargo, debido a una comprension evolutiva del origen del tejido, el termino "sarcoma" se aplica a veces a tumores que ahora se sabe que se originan en tejido epitelial. El termino sarcoma de tejido blando se usa para describir tumores de tejido blando, que incluye elementos que se encuentran en tejido conectivo, pero no se derivan de el (tales como los musculos y los vasos sangumeos).
A los sarcomas se les da una serie de nombres diferentes, en funcion del tipo de tejido del que surgen. Por ejemplo, osteosarcoma surge de hueso, condrosarcoma surge de cartflago, leiomiosarcoma surge de musculo liso. Los sarcomas atacan a personas de todas las edades, pero son muy raros, representando solo el 1% de todos los casos de cancer. El GIST es la forma mas comun de sarcoma, con aproximadamente 3.000 a 3.500 casos por ano en los Estados Unidos. Esto se debe comparar con el cancer de mama, con aproximadamente 200.000 casos por ano en America del Norte.
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Aproximadamente el 50% de los sarcomas oseos y el 20% de los sarcomas de tejido blando son diagnosticados en personas por debajo de 35 anos de edad. Algunos sarcomas, tales como leiomiosarcoma, condrosarcoma, y tumor estromal gastrointestinal (GIST), son mas comunes en adultos que en ninos. La mayona de los sarcomas oseos de estadio alto, incluyendo el sarcoma de Ewing y el osteosarcoma, son mucho mas comunes en ninos y adultos jovenes.
En un caso, los metodos descritos aqm tratan un sarcoma.
Carcinoma
Un carcinoma es cualquier tipo de cancer maligno que surge de las celulas epiteliales. Los carcinomas invaden tejidos y organos circundantes y se pueden metastatizar o propagar, a los nodulos linfaticos y otros sitios.
El carcinoma, como todas las neoplasias, se clasifica por su aspecto histopatologico.
El adenocarcinoma y el carcinoma de celulas escamosas, dos terminos descriptivos comunes para tumores, reflejan el hecho de que estas celulas pueden tener aspecto de celulas glandulares o escamosas, respectivamente. Los tumores severamente anaplasicos pueden ser tan indiferenciados que no tienen un aspecto histologico distinto (carcinoma indiferenciado).
A veces, a un tumor se le conoce por el presunto organo del primario (por ejemplo, carcinoma de la prostata) o la celula putativa de origen (carcinoma hepatocelular, carcinoma de celulas renales).
El adenocarcinoma es un tumor maligno que se origina en las celulas epiteliales del tejido glandular y que forman estructuras glandulares. Este es comun en el pulmon (formando el 30-40% de todos los carcinomas de pulmon). Se encuentra perifericamente, surgiendo de las celulas caliciformes o neumocitos detipo II.
El carcinoma de celulas escamosas es el resultado de la metaplasia escamosa. Este representa el 20-30 por ciento de los tumores de pulmon y es usualmente de origen hiliar.
El carcinoma de celulas pequenas es casi seguro debido al consumo de tabaco. Estos se metastatizan tempranamente, y pueden secretar ADH (que rebaja la concentracion de sodio del paciente).
Los carcinomas de celulas grandes indiferenciados representan el 10-15 por ciento de los neoplasmas de pulmon. Estos son agresivos y diffciles de reconocer debido a la naturaleza no diferenciada. Estos son lo mas comunmente centrales en el pulmon.
Carcinoma indiferenciado senonasal.
En un caso, los metodos descritos aqm tratan un carcinoma.
Mieloma
El mieloma multiple (tambien conocido como MM, mieloma, mieloma de celulas plasmaticas, o enfermedad de Kahler por Otto Kahler) es un cancer de celulas plasmaticas. Estas celulas inmunes se forman en la medula osea, son numerosas en los vasos linfaticos y producen anticuerpos. El mieloma es considerado como incurable, pero se pueden inducir remisiones con esteroides, quimioterapia, talidomida y trasplantes de celulas madre. El mieloma es parte del amplio grupo de enfermedades denominado tumores malignos hematologicos.
El mieloma multiple se desarrolla en los linfocitos B centrales post-germinales. Una translocacion cromosomica entre el gen de cadena pesada de inmunoglobulina (en el cromosoma decimocuarto, locus 14q32) y un oncogen (a menudo 11q13, 4p16.3, 6p21, 16q23 y 20q11) se observa con frecuencia en pacientes con mieloma multiple. Esta mutacion da como resultado la desregulacion del oncogen que se cree que es un suceso iniciador importante en la patogenesis del mieloma. El resultado es la proliferacion de un clon de celula plasmatica y la inestabilidad genomica que conduce a mutaciones y translocaciones adicionales. La anomalfa del cromosoma 14 se observa en aproximadamente el 50% de todos los casos de mieloma. Tambien se observa la supresion del (partes del) cromosoma decimotercero en alrededor del 50% de los casos.
La produccion de citoquinas (especialmente IL-6) por las celulas plasmaticas provoca mucho de su dano localizado, tal como osteoporosis, y crea un micromedioambiente en el que las celulas malignas prosperan. Se incrementa la angiogenesis (la atraccion de nuevos vasos sangmneos).
En un caso, los metodos descritos aqm tratan un mieloma.
Cancer de estomago
El cancer de estomago o cancer gastrico se puede desarrollar en cualquier parte del estomago y se puede extender a lo largo del estomago y otros organos; particularmente el esofago, los pulmones y el tugado. El cancer de estomago causa alrededor de 800.000 muertes en todo el mundo por ano.
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La metastasis ocurre en el 80-90% de los individuos con cancer de estomago, con una tasa de supervivencia de seis mes del 65% de los diagnosticados en etapas tempranas y de menos del 15% de los diagnosticados en etapas tardfas.
El cancer de estomago a menudo es asintomatico o solo causa smtomas inespedficos en sus primeras etapas. Para el momento en el que se presentan los smtomas, el cancer se ha metastatizado generalmente a otras partes del cuerpo, una de las principales razones de su mal diagnostico.
En un caso, los metodos descritos aqrn tratan un cancer de estomago.
Cancer de tiroides
El neoplasma tiroideo o cancer de tiroides usualmente se refiere a cualquiera de los cuatro tipos de tumores malignos de la glandula tiroides: papilar, folicular, medular o anaplasico. Los tumores papilares y foliculares son los mas comunes. Crecen lentamente y pueden reaparecer, pero generalmente no son fatales en pacientes menores de 45 anos de edad. Los tumores medulares tienen un buen diagnostico si se limitan a la glandula tiroidea y un peor diagnostico si se produce metastasis. Los tumores anaplasicos son de crecimiento rapido y no responden bien a la terapia.
El cancer de tiroides se encuentra usualmente en un paciente eutiroideo, pero los smtomas de hipertiroidismo o hipotiroidismo pueden estar asociados a un tumor bien diferenciado grande o metastasico. Los nodulos son de particular preocupacion cuando se encuentran en los menores de 20 anos de edad. La presentacion de nodulos benignos a esta edad es menos probable, y de este modo el potencial de tumor maligno es mucho mayor.
Los canceres de tiroides se pueden clasificar segun sus caractensticas patologicas. Se pueden distinguir las siguientes variantes (la distribucion en varios subtipos puede mostrar variaciones regionales): cancer tiroideo papilar (hasta 75%); cancer tiroideo folicular (hasta 15%); cancer tiroideo medular (hasta 8%); y cancer tiroideo anaplasico (menos de 5%). Los tipos folicular y papilar juntos se pueden clasificar como "cancer tiroideo diferenciado". Estos tipos tienen un diagnostico mas favorable que los tipos medular e indiferenciado. El adenoma tiroideo es un tumor benigno de la glandula tiroides.
En un caso, los metodos descritos aqrn tratan un cancer de tiroides.
Cancer de vejiga
El cancer de vejiga se refiere a cualquiera de varios tipos de tumores malignos de la vejiga urinaria. Es una enfermedad en la que las celulas anormales se multiplican sin control en la vejiga. La vejiga es un organo muscular hueco, que almacena la orina; que se encuentra en la pelvis. El tipo mas comun de cancer de vejiga comienza en las celulas que revisten el interior de la vejiga y se llama carcinoma de celulas transicionales (a veces carcinoma de celulas uroteliales).
El 90% de los canceres de vejiga son carcinomas de celulas transicionales. El otro 10% son carcinomas de celulas escamosas, adenocarcinoma, sarcoma, carcinoma de celulas pequenas y depositos secundarios de canceres en otras partes del cuerpo.
Se usan los siguientes estadios para clasificar la localizacion, tamano y extension del cancer, segun el sistema de estadificacion TNM (tumor, nodulo linfatico y metastasis): Estadio 0: Las celulas cancerosas se encuentran solo en el revestimiento interno de la vejiga. Estadio I: Las celulas cancerosas han proliferado a la capa mas alla del revestimiento interno de la vejiga urinaria, pero no a los musculos de la vejiga urinaria. Estadio II: Las celulas cancerosas han proliferado a los musculos de la pared de la vejiga, pero no al tejido graso que rodea la vejiga urinaria. Estadio III: Las celulas cancerosas han proliferado en el tejido graso que rodea la vejiga urinaria y la glandula prostatica, vagina, o utero, pero no a los nodulos linfaticos u otros organos. Estadio IV: Las celulas cancerosas han proliferado a los nodulos linfaticos, pared pelvica o abdominal, y/o a otros organos. Recurrente: El cancer ha recurrido en la vejiga urinaria o en otro organo cercano despues de haber sido tratado.
El TCC de vejiga se estadifica segun el sistema TNM de 1997: Ta tumor papilar no invasivo; T1 invasivo, pero no tan alla como la capa muscular de la vejiga; T2 invasivo dentro de la capa muscular; T3 invasivo mas alla del musculo dentro de la grasa fuera de la vejiga; y T4 invasivo dentro de las estructuras circundantes, como la prostata, el utero o la pared pelvica.
En un caso, los metodos descritos aqrn tratan un cancer de vejiga.
Combinaciones
En ciertos casos, la combinacion de la terapia anticancer con dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP), y sus composiciones, tambien se usa en combinaciones adicionales con otros agentes terapeuticos que se seleccionan por su valor terapeutico para el estado a tratar. En algunos casos, es apropiado administrar la terapia anticancer y los dos inhibidores de la via BER descritos aqrn (por ejemplo, metoxiamina y un
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inhibidor de la PARP) en combinacion con otro agente terapeutico. A modo de ejemplo solamente, si uno de los efectos secundarios experimentados por un paciente al recibir la combinacion de la terapia anticancer con los dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) descrita aqm son las nauseas, entonces puede ser apropiado administrar un agente anti-nauseas en combinacion con el agente anticancer y los dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) descritos aqm. O bien, a modo de ejemplo solamente, la efectividad terapeutica de la combinacion de la terapia anticancer con dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) descrita aqm se puede mejorar mediante la administracion de un adyuvante (es decir, por sf mismo el adyuvante puede tener beneficio terapeutico mmimo, pero en combinacion con otro agente terapeutico, el beneficio terapeutico global para el paciente se mejora). O bien, a modo de ejemplo unicamente, el beneficio experimentado por un paciente se puede incrementar administrando la combinacion de terapia anticancer con dos inhibidores de la via bEr (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) descritos aqm con otro agente terapeutico (que tambien incluye un regimen terapeutico), que tambien tiene un beneficio terapeutico. En ciertos casos, el beneficio global experimentado por el paciente es simplemente aditivo de los agentes terapeuticos o el paciente experimenta un beneficio sinergico.
En algunos casos, la combinacion de la terapia anticancer con dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) descritos aqm y, en los casos en los que se emplea terapia combinatoria, adicional, no se tienen que administrar otros agentes en la misma composicion farmaceutica y, debido a las diferentes caractensticas ffsicas y qmmicas, tienen que ser administrados por vfas diferentes. La determinacion del modo de administracion y la conveniencia de administracion, cuando sea posible, en la misma composicion farmaceutica, estan completamente dentro del conocimiento del medico. En ciertos casos, la administracion inicial se realiza de acuerdo con protocolos establecidos reconocidos en el campo y, a continuacion, en base a los efectos observados, la dosificacion, modos de administracion y tiempos de administracion son modificados por el medico.
En algunos casos, la eleccion particular de la via de administracion y la eleccion del tratamiento usado dependen del diagnostico de los medicos adjuntos y de su juicio del estado del paciente y del protocolo de tratamiento apropiado. En ciertos casos, la combinacion de la terapia anticancer con dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) se administra concurrentemente (por ejemplo, simultaneamente, esencialmente simultaneamente o dentro del mismo protocolo de tratamiento) o secuencialmente, dependiendo de la naturaleza de la enfermedad, trastorno o estado, del estado del paciente, y de la eleccion real de los compuestos usados. En algunos casos, la determinacion del orden de administracion de la combinacion de la terapia anticancer y dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP), y el numero de repeticiones de la administracion de cada agente terapeutico y terapias durante un protocolo de tratamiento, esta completamente dentro del conocimiento del medico despues de la evaluacion de la enfermedad que se esta tratando y del estado del paciente.
En algunos casos, las dosis terapeuticamente efectivas vanan cuando los farmacos se usan en combinaciones de tratamiento. Los metodos para determinar experimentalmente las dosis terapeuticamente efectivas de farmacos y otros agentes para su uso en regfmenes de tratamiento de combinacion se describen en la bibliograffa. Por ejemplo, el uso de dosificacion metronomica, es decir, proporcionar dosis mas bajas, mas frecuentes, con el fin de minimizar los efectos toxicos secundarios, se ha descrito ampliamente en la bibliograffa. En algunos casos, el tratamiento de combinacion incluye ademas tratamientos periodicos que arrancan y paran en varias ocasiones para ayudar en el manejo cffnico del paciente.
En ciertos casos, los multiples agentes terapeuticos, que incluyen el agente anticancer y los dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP), se administran en cualquier orden o simultaneamente. En algunos casos, si se administran de forma simultanea, los multiples agentes terapeuticos se proporcionan en una sola forma, unificada, o en multiples formas (a modo de ejemplo solamente, ya sea en forma de una sola pfldora o de dos pfldoras separadas). En ciertos casos, uno de los agentes terapeuticos se da en dosis multiples, o varios de los agentes terapeuticos se dan en forma de dosis multiples. En algunos casos, si no se administran de forma simultanea, el tiempo entre las multiples dosis es de alrededor de 1 dfa, alrededor de 2 dfas, alrededor de 3 dfas, alrededor de 4 dfas, alrededor de 5 dfas, alrededor de 6 dfas, alrededor de 7 dfas, alrededor de 10 dfas, alrededor de 2 semanas, alrededor de 3 semanas, alrededor de 4 semanas.
En algunos casos, para las combinaciones de la terapia anticancer con dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) descritos aqm, las dosificaciones de los compuestos co-administrados por supuesto variaran dependiendo del tipo de co-farmaco empleado, del farmaco espedfico empleado, de la enfermedad o estado que se esta tratando y asf sucesivamente. En ciertos casos, cuando la combinacion de la terapia anticancer con dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) descritos aqm se co-administra con uno o mas agentes biologicamente activos, los compuestos de la combinacion proporcionada aqm se administran o bien simultaneamente con el(los) agente(s) biologicamente activo(s), o secuencialmente. En algunos casos, si se administra secuencialmente, el medico adjunto decidira sobre la secuencia apropiada de administracion de la combinacion de la terapia anticancer con dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) descritos aqm en combinacion con el(los) agente(s) biologicamente activo(s).
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En ciertos casos, el regimen de dosificacion para tratar, prevenir, o mejorar el cancer, se modifica de acuerdo con una variedad de factores. Estos factores incluyen el trastorno o estado que padece el sujeto, asf como la edad, peso, sexo, dieta y estado medico del sujeto. De este modo, en ciertos casos, el regimen de dosificacion realmente empleado vana ampliamente.
En algunos casos, los agentes farmaceuticos que forman la combinacion de la terapia anticancer con dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) descritos aqm estan presentes en una forma de dosificacion combinada o en formas de dosificacion separadas destinadas a la administracion substancialmente simultanea. En ciertos casos, los agentes farmaceuticos que forman la combinacion de la terapia anticancer con dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) descritos aqm se administran de forma secuencial, siendo administrado cada uno de los compuestos terapeuticos por un regimen que requiere la administracion de dos etapas. En algunos casos, el regimen de administracion de dos etapas requiere la administracion secuencial de los agentes activos o la administracion espaciada de los agentes activos separados. En ciertos casos, el penodo de tiempo entre la administracion de multiples etapas vana desde unos pocos minutos a varias horas, dependiendo de las propiedades de cada agente farmaceutico, tales como potencia, solubilidad, biodisponibilidad, semivida en plasma y perfil cinetico del agente farmaceutico. En casos espedficos, la variacion circadiana de la concentracion de la molecula diana tambien determina el intervalo de dosis optimo.
En algunos casos, la combinacion de la terapia anticancer con dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) como se describe aqm se usa en combinacion con procedimientos que proporcionan beneficio adicional o sinergico al paciente. A modo de ejemplo solamente, se espera que los pacientes encuentren beneficio terapeutico cuando la composicion farmaceutica o metodo de tratamiento que comprende una combinacion de la terapia anticancer con dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) descritos aqm se combinan con ensayos geneticos para determinar si ese individuo es portador de un gen mutante que se sabe que esta correlacionado con ciertas enfermedades o estados.
En ciertos casos, el agente anticancer y/o los dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) se administran oralmente, parenteralmente, directamente al tumor, transdermicamente, bucalmente, o una de sus combinaciones. En algunos casos, el agente anticancer se administra oralmente, parenteralmente, directamente al tumor, transdermicamente, o bucalmente. En algunos casos, el ligante del sitio Ap se administra oralmente, parenteralmente, directamente al tumor, transdermicamente, o bucalmente. En ciertos casos, la metoxiamina se administra oralmente, parenteralmente, directamente al tumor, transdermicamente, o bucalmente. En algunos casos, un inhibidor de la PARP se administra oralmente, parenteralmente, directamente al tumor, transdermicamente, o bucalmente. En ciertos casos, el ABT-888 se administra oralmente, parenteralmente, directamente al tumor, transdermicamente, o bucalmente. En algunos casos, los agentes individuales se co-formulan en la misma forma de dosificacion. En ciertos casos, el agente anticancer se co-formula con el ligante del sitio AP. En algunos casos, el agente anticancer se co-formula con el inhibidor de la PARP. En ciertos casos, el ligante del sitio AP se co-formula con el inhibidor de la PARP. En algunos casos, el agente anticancer se co-formula con los dos inhibidores de la BER.
En algunos casos, un agente, tal como cualquier combinacion de terapia anticancer con dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) como se describe aqm, se administra en una cantidad efectiva para la mejora de los smtomas de la enfermedad o trastorno (es decir, una cantidad terapeuticamente efectiva). En casos espedficos, una cantidad terapeuticamente efectiva es una cantidad que es capaz de revertir por lo menos parcialmente una enfermedad o trastorno. En ciertos casos, la dosis requerida para obtener una cantidad efectiva vana dependiendo del agente, la formulacion, la enfermedad o trastorno, e individuo al que se administra el agente.
En algunos casos, la determinacion de las cantidades efectivas implica tambien ensayos in vitro en los que se administran dosis variables de agente a celulas en cultivo y se determina la concentracion de agente efectiva para mejorar algunos o todos los smtomas para calcular la concentracion requerida en vivo. En ciertos casos, las cantidades efectivas estan basadas tambien en estudios en animales in vivo.
En ciertos casos, las composiciones, tales como cualquier combinacion de terapia anticancer con dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) como se describe aqm, se administran a un paciente que ya padece una enfermedad o estado, en una cantidad suficiente para curar o por lo menos detener parcialmente los smtomas de la enfermedad o estado. Las cantidades efectivas para este uso dependeran de la gravedad y curso de la enfermedad o estado, la terapia previa, el estado de salud del paciente, el peso, y la respuesta a los farmacos, y el juicio del medico que le trate.
En algunos casos, la cantidad de un agente dado de una combinacion de terapia anticancer con dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) variara dependiendo de factores tales como el compuesto particular, la enfermedad o estado y su gravedad, la identidad (por ejemplo, peso) del sujeto o huesped que necesite tratamiento, pero sin embargo se determina de una manera reconocida en el campo de acuerdo con las circunstancias particulares que rodean al caso, incluyendo, por ejemplo, el agente espedfico que se administra, la ruta de administracion, el estado a tratar, y el sujeto o huesped que se esta tratando. En ciertos casos, las dosis empleadas para el tratamiento de un ser humano adulto estaran tfpicamente en el intervalo de alrededor de 0,02 mg
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a alrededor de 5000 mg por dfa, En algunos casos, de alrededor de 1 a alrededor de 1500 mg por dfa. En un caso, de alrededor de 10 a alrededor de 1000 mg por dfa. En otro caso, de alrededor de 50 a alrededor de 750 mg por dfa. En otro caso mas, de alrededor de 100 a 500 mg por dfa. En un caso adicional, de alrededor de 250 a 400 mg por dfa. En algunos casos, la dosis deseada convenientemente se presentara en una dosis unitaria o como dosis divididas administradas simultaneamente (o en un corto penodo de tiempo) o a intervalos apropiados, por ejemplo, en forma de dos, tres, cuatro o mas sub-dosis por dfa.
En ciertos casos, la toxicidad y la eficacia terapeutica de cualquier combinacion de la terapia anticancer con dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) se determina mediante procedimientos farmaceuticos estandar en cultivos celulares o animales experimentales, que incluyen, pero no estan limitados a, la determinacion de la LD50 (la dosis letal para el 50% de la poblacion) y la ED50 (la dosis terapeuticamente efectiva en el 50% de la poblacion). En casos espedficos, la relacion de dosis entre los efectos toxicos y terapeuticos es el mdice terapeutico y se expresa como la relacion entre LD50 y ED50. Se prefieren los compuestos que exhiben altos indices terapeuticos. En algunos casos, los datos obtenidos de ensayos de cultivo celular y estudios en animales se usan para formular un intervalo de dosificacion para uso en seres humanos. En ciertos casos, la dosificacion de tales compuestos se encuentra preferentemente dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen la ED50 exhibiendo toxicidad minima.
En ciertos casos, la dosis de un agente anticancer alquilante, por ejemplo, temozolomida, es alrededor de 1 mg/m2 por dfa, es alrededor de 2 mg/m2 por dfa, es alrededor de 5 mg/m2 por dfa, es alrededor de 10 mg/m2 por dfa, es alrededor de 15 mg/m2 por dfa, es alrededor de 20 mg/m2 por dfa, es alrededor de 25 mg/m2 por dfa, es alrededor de 30 mg/m2 por dfa, es alrededor de 35 mg/m2 por dfa, es alrededor de 40 mg/m2 por dfa, es alrededor de 45 mg/m2 por dfa, es alrededor de 50 mg/m2 por dfa, es alrededor de 55 mg/m2 por dfa, es alrededor de 60 mg/m2 por dfa, es alrededor de 65 mg/m2 por dfa, es alrededor de 70 mg/m2 por dfa, es alrededor de 75 mg/m2 por dfa, es alrededor de 80 mg/m2 por dfa, es alrededor de 85 mg/m2 por dfa, es alrededor de 90 mg/m2 por dfa, es alrededor de 100 mg/m2 por dfa, es alrededor de 110 mg/m2 por dfa, es alrededor de 120 mg/m2 por dfa, es alrededor de 130 mg/m2 por dfa, es alrededor de 140 mg/m2 por dfa, es alrededor de 150 mg/m2 por dfa, es alrededor de 160 mg/m2 por dfa, es
alrededor de 170 mg/m2 por dfa, es alrededor de 180 mg/m2 por dfa, es alrededor de 190 mg/m2 por dfa, es
alrededor de 200 mg/m2 por dfa, es alrededor de 210 mg/m2 por dfa, es alrededor de 220 mg/m2 por dfa, es
alrededor de 230 mg/m2 por dfa, es alrededor de 240 mg/m2 por dfa, o es alrededor de 250 mg/m2 por dfa. En
algunos casos, la dosis de un agente anticancer alquilante, por ejemplo, temozolomida, es menos de 1 mg/m2 por dfa, es menos de 2 mg/m2 por dfa, es menos de 5 mg/m2 por dfa, es menos de 10 mg/m2 por dfa, es menos de 15 mg/m2 por dfa, es menos de 20 mg/m2 por dfa, es menos de 25 mg/m2 por dfa, es menos de 30 mg/m2 por dfa, es menos de 35 mg/m2 por dfa, es menos de 40 mg/m2 por dfa, es menos de 45 mg/m2 por dfa, es menos de 50 mg/m2 por dfa, es menos de 55 mg/m2 por dfa, es menos de 60 mg/m2 por dfa, es menos de 65 mg/m2 por dfa, es menos de 70 mg/m2 por dfa, es menos de 75 mg/m2 por dfa, es menos de 80 mg/m2 por dfa, es menos de 85 mg/m2 por dfa, es menos de 90 mg/m2 por dfa, es menos de 100 mg/m2 por dfa, es menos de 110 mg/m2 por dfa, es menos de 120 mg/m2 por dfa, es menos de 130 mg/m2 por dfa, es menos de 140 mg/m2 por dfa, es menos de 150 mg/m2 por dfa, es menos de 160 mg/m2 por dfa, es menos de 170 mg/m2 por dfa, es menos de 180 mg/m2 por dfa, es menos de 190 mg/m2 por dfa, es menos de 200 mg/m2 por dfa, es menos de 210 mg/m2 por dfa, es menos de 220 mg/m2 por dfa, es menos de 230 mg/m2 por dfa, es menos de 240 mg/m2 por dfa, o es menos de 250 mg/m2 por dfa. En algunos casos, la dosis de un agente anticancer alquilante, por ejemplo, temozolomida es mas de 1 mg/m2 por dfa, es mas de 2 mg/m2 por dfa, es mas de 5 mg/m2 por dfa, es mas de 10 mg/m2 por dfa, es mas de 15 mg/m2 por dfa, es mas de 20 mg/m2 por dfa, es mas de 25 mg/m2 por dfa, es mas de 30 mg/m2 por dfa, es mas de 35 mg/m2 por dfa, es mas de 40 mg/m2 por dfa, es mas de 45 mg/m2 por dfa, es mas de 50 mg/m2 por dfa, es mas de 55 mg/m2 por dfa, es mas de 60 mg/m2 por dfa, es mas de 65 mg/m2 por dfa, es mas de 70 mg/m2 por dfa, es mas de 75 mg/m2 por dfa, es mas de 80 mg/m2 por dfa, es mas de 85 mg/m2 por dfa, es mas de 90 mg/m2 por dfa, es mas de 100 mg/m2 por dfa, es mas de 110 mg/m2 por dfa, es mas de 120 mg/m2 por dfa, es mas de 130 mg/m2 por dfa, es mas de 140 mg/m2 por dfa es mas de 150 mg/m2 por dfa, es mas de 160 mg/m2 por dfa, es mas de 170 mg/m2 por dfa, es mas de 180 mg/m2 por dfa, es mas de 190 mg/m2 por dfa, es mas de 200 mg/m2 por dfa, es mas de 210 mg/m2 por dfa, es mas de 220 mg/m2 por dfa, es mas de 230 mg/m2 por dfa, es mas de 240 mg/m2 por dfa, o es mas de 250 mg/m2 por dfa. En ciertos casos, la dosis de un agente anticancer alquilante, por ejemplo, temozolomida es mas de 25 mg/m2 por dfa y menos de 100 mg/m2 por dfa. En algunos casos, la dosis de un agente anticancer alquilante, por ejemplo, temozolamida, es mas de 1 mg/m2 por dfa y menos de 50 mg/m2 por dfa. En algunos casos la dosis de un agente anticancer alquilante, por ejemplo, temozolomida, es mas de 100 mg/m2 por dfa y menos de 250 mg/m2 por dfa.
En algunos casos, la dosis de un agente anticancer alquilante, por ejemplo, pemetrexed, es alrededor de 10 mg/m2 por dfa, es alrededor de 25 mg/m2 por dfa, es alrededor de 50 mg/m2 por dfa, es alrededor de 75 mg/m2 por dfa, es alrededor de 100 mg/m2 por dfa, es alrededor de 125 mg/m2 por dfa, es alrededor de 150 mg/m2 por dfa, es

alrededor de 175 mg/m2 por dfa, es alrededor de 200 mg/m2 por dfa, es alrededor de 225 mg/m2 por dfa, es

alrededor de 250 mg/m2 por dfa, es alrededor de 275 mg/m2 por dfa, es alrededor de 300 mg/m2 por dfa, es

alrededor de 325 mg/m2 por dfa, es alrededor de 350 mg/m2 por dfa, es alrededor de 375 mg/m2 por dfa, es

alrededor de 400 mg/m2 por dfa, es alrededor de 425 mg/m2 por dfa, es alrededor de 450 mg/m2 por dfa, es

alrededor de 475 mg/m2 por dfa, es alrededor de 500 mg/m2 por dfa, es alrededor de 525 mg/m2 por dfa, es

alrededor de 550 mg/m2 por dfa, es alrededor de 575 mg/m2 por dfa, es alrededor de 600 mg/m2 por dfa, es
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alrededor de 650 mg/m2 por d^a, es alrededor de 700 mg/m2 por dfa, es alrededor de 800 mg/m2 por d^a, es alrededor de 900 mg/m2 por dfa, o es alrededor de 1000 mg/m2 por dfa. En ciertos casos, la dosis de un agente anticancer alquilante, por ejemplo, pemetrexed, es menos de 10 mg/m2 por dfa, es menos de 25 mg/m2 por dfa, es menos de 50 mg/m2 por dfa, es menos de 75 mg/m2 por dfa, es menos de 100 mg/m2 por dfa, es menos de 125 mg/m2 por dfa, es menos de 150 mg/m2 por dfa, es menos de 175 mg/m2 por dfa, es menos de 200 mg/m2 por dfa, es menos de 225 mg/m2 por dfa, es menos de 250 mg/m2 por dfa, es menos de 275 mg/m2 por dfa, es menos de 300 mg/m2 por dfa, es menos de 325 mg/m2 por dfa, es menos de 350 mg/m2 por dfa, es menos de 375 mg/m2 por dfa, es menos de 400 mg/m2 por dfa, es menos de 425 mg/m2 por dfa, es menos de 450 mg/m2 por dfa, es menos de 475 mg/m2 por dfa, es menos de 500 mg/m2 por dfa, es menos de 525 mg/m2 por dfa, es menos de 550 mg/m2 por dfa, es menos de 575 mg/m2 por dfa, es menos de 600 mg/m2 por dfa, es menos de 650 mg/m2 por dfa, es menos de 700 mg/m2 por dfa, es menos de 800 mg/m2 por dfa, es menos de 900 mg/m2 por dfa, o es menos de 1000 mg/m2 por dfa. la dosis de un agente anticancer alquilante, por ejemplo, pemetrexed, es mas de 10 mg/m2 por dfa, es mas de 25 mg/m2 por dfa, es mas de 50 mg/m2 por dfa, es mas de 75 mg/m2 por dfa, es mas de 100 mg/m2 por dfa, es mas de 125 mg/m2 por dfa, es mas de 150 mg/m2 por dfa, es mas de 175 mg/m2 por dfa, es mas de 200 mg/m2 por dfa, es mas de 225 mg/m2 por dfa, es mas de 250 mg/m2 por dfa, es mas de 275 mg/m2 por dfa, es mas de 300 mg/m2 por dfa, es mas de 325 mg/m2 por dfa, es mas de 350 mg/m2 por dfa es mas de 375 mg/m2 por dfa, es mas de 400 mg/m2 por dfa, es mas de 425 mg/m2 por dfa, es mas de 450 mg/m2 por dfa, es mas de 475 mg/m2 por dfa, es mas de 500 mg/m2 por dfa, es mas de 525 mg/m2 por dfa, es mas de 550 mg/m2 por dfa, es mas de 575 mg/m2 por dfa, es mas de 600 mg/m2 por dfa, es mas de 650 mg/m2 por dfa, es mas de 700 mg/m2 por dfa, es mas de 800 mg/m2 por dfa, es mas de 900 mg/m2 por dfa, o es mas de 1000 mg/m2 por dfa. En algunos casos, la dosis de un agente anticancer alquilante, por ejemplo, pemetrexed, es mas de 200 mg/m2 por dfa y menos de 500 mg/m2 por dfa. En ciertos casos, la dosis de un agente anticancer alquilante, por ejemplo, pemetrexed, es mas de 10 mg/m2 por dfa y menos de 200 mg/m2 por dfa. En algunos casos, la dosis de un agente anticancer alquilante, por ejemplo, pemetrexed, es mas de 150 mg/m2 por dfa y menos de 800 mg/m2 por dfa.
En ciertos casos, la dosis de un ligante del sito AP, por ejemplo, metoxiamina, es alrededor de 1 mg/m2 por dfa, es alrededor de 2 mg/m2 por dfa, es alrededor de 5 mg/m2 por dfa, es alrededor de 10 mg/m2 por dfa, es alrededor de 20 mg/m2 por dfa, es alrededor de 25 mg/m2 por dfa, es alrededor de 30 mg/m2 por dfa, es alrededor de 35 mg/m2 por dfa, es alrededor de 40 mg/m2 por dfa, es alrededor de 45 mg/m2 por dfa, es alrededor de 50 mg/m2 por dfa, es alrededor de 55 mg/m2 por dfa, es alrededor de 60 mg/m2 por dfa, es alrededor de 65 mg/m2 por dfa, es alrededor de 70 mg/m2 por dfa, es alrededor de 75 mg/m2 por dfa, es alrededor de 80 mg/m2 por dfa, es alrededor de 85 mg/m2 por dfa, es alrededor de 90 mg/m2 por dfa, es alrededor de 100 mg/m2 por dfa, es alrededor de 110 mg/m2 por dfa, es alrededor de 120 mg/m2 por dfa, es alrededor de 130 mg/m2 por dfa, es alrededor de 140 mg/m2 por dfa, o es alrededor de 150 mg/m2 por dfa. En algunos casos, la dosis de un ligante del sitio AP, por ejemplo, metoxiamina, es menos de 1 mg/m2 por dfa, es menos de 2 mg/m2 por dfa, es menos de 5 mg/m2 por dfa, es menos de 10 mg/m2 por dfa, es menos de 20 mg/m2 por dfa, es menos de 25 mg/m2 por dfa, es menos de 30 mg/m2 por dfa, es menos de 35 mg/m2 por dfa, es menos de 40 mg/m2 por dfa, es menos de 45 mg/m2 por dfa, es menos de 50 mg/m2 por dfa, es menos de 55 mg/m2 por dfa, es menos de 60 mg/m2 por dfa, es menos de 65 mg/m2 por dfa, es menos de 70 mg/m2 por dfa, es menos de 75 mg/m2 por dfa, es menos de 80 mg/m2 por dfa, es menos de 85 mg/m2 por dfa, es menos de 90 mg/m2 por dfa, es menos de 100 mg/m2 por dfa, es menos de 110 mg/m2 por dfa, es menos de 120 mg/m2 por dfa, es menos de 130 mg/m2 por dfa, es menos de 140 mg/m2 por dfa, o es menos de 150 mg/m2 por dfa, En ciertos casos, la dosis de un agente ligante del sitio AP, por ejemplo, metoxiamina, es mas de 1 mg/m2 por dfa, es mas de 2 mg/m2 por dfa, es mas de 5 mg/m2 por dfa, es mas de 10 mg/m2 por dfa, es mas de 20 mg/m2 por dfa, es mas de 25 mg/m2 por dfa, es mas de 30 mg/m2 por dfa, es mas de 35 mg/m2 por dfa, es mas de 40 mg/m2 por dfa, es mas de 45 mg/m2 por dfa, es mas de 50 mg/m2 por dfa, es mas de 55 mg/m2 por dfa, es mas de 60 mg/m2 por dfa, es mas de 65 mg/m2 por dfa, es mas de 70 mg/m2 por dfa, es mas de 75 mg/m2 por dfa, es mas de 80 mg/m2 por dfa, es mas de 85 mg/m2 por dfa, es mas de 90 mg/m2 por dfa, es mas de 100 mg/m2 por dfa, es mas de 110 mg/m2 por dfa es mas de 120 mg/m2 por dfa, es mas de 130 mg/m2 por dfa, es mas de 140 mg/m2 por dfa, o es mas de 150 mg/m2 por dfa. En algunos casos, la dosis de un ligante del sitio AP, por ejemplo, metoxiamina, es mas de 5 mg/m2 por dfa y menos de 100 mg/m2 por dfa. En ciertos casos la dosis de un ligante del sitio AP, por ejemplo, metoxiamina, es mas de 1 mg/m2 por dfa y menos de 20 mg/m2 por dfa. En algunos casos la dosis de un ligante del sitio AP, por ejemplo, metoxiamina, es mas de 50 mg/m2 por dfa y menos de 150 mg/m2 por dfa.
En ciertos casos, la dosis de un inhibidor de la PARP, por ejemplo, ABT-888, es alrededor de 0,5 mg/kg por dfa, es alrededor de 1 mg/kg por dfa, es alrededor de 2 mg/kg por dfa, es alrededor de 5 mg/kg por dfa, es alrededor de 10 mg/kg por dfa, es alrededor de 15 mg/kg por dfa, es alrededor de 20 mg/kg por dfa, es alrededor de 25 mg/kg por dfa, es alrededor de 30 mg/kg por dfa, es alrededor de 35 mg/kg por dfa, es alrededor de 40 mg/kg por dfa, es alrededor de 45 mg/kg por dfa, es alrededor de 50 mg/kg por dfa, es alrededor de 55 mg/kg por dfa, es alrededor de 60 mg/kg por dfa, es alrededor de 65 mg/kg por dfa, es alrededor de 70 mg/kg por dfa, es alrededor de 75 mg/kg por dfa, es alrededor de 80 mg/kg por dfa, es alrededor de 85 mg/kg por dfa, es alrededor de 90 mg/kg por dfa, es alrededor de 100 mg/kg por dfa, es alrededor de 110 mg/kg por dfa, es alrededor de 120 mg/kg por dfa, es alrededor de 130 mg/kg por dfa, es alrededor de 140 mg/kg por dfa, o es alrededor de 150 mg/kg por dfa. En algunos casos, la dosis de un inhibidor de la PARP, por ejemplo, aBT-888, es menos de 0,5 mg/kg por dfa, es menos de 1 mg/kg por dfa, es menos de 2 mg/kg por dfa, es menos de 5 mg/kg por dfa, es menos de 10 mg/kg por dfa, es menos de 15 mg/kg por dfa, es menos de 20 mg/kg por dfa, es menos de 25 mg/kg por dfa, es menos de 30 mg/kg por dfa, es menos de 35 mg/kg por dfa, es menos de 40 mg/kg por dfa, es menos de 45 mg/kg por dfa, es menos de 50 mg/kg
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por d^a, es menos de 55 mg/kg por dfa, es menos de 60 mg/kg por d^a, es menos de 65 mg/kg por d^a, es menos de 70 mg/kg por dfa, es menos de 75 mg/kg por dfa, es menos de 80 mg/kg por dfa, es menos de 85 mg/kg por dfa, es menos de 90 mg/kg por dfa, es menos de 100 mg/kg por dfa, es menos de 110 mg/kg por dfa, es menos de 120 mg/kg por dfa, es menos de 130 mg/kg por dfa, es menos de 140 mg/kg por dfa, o es menos de 150 mg/kg por dfa. En ciertos casos, la dosis de un inhibidor de la PARP, por ejemplo, ABT-888, es mas de 0,5 mg/kg por dfa, es mas de 1 mg/kg por dfa, es mas de 2 mg/kg por dfa, es mas de 5 mg/kg por dfa, es mas de 10 mg/kg por dfa, es mas de 15 mg/kg por dfa, es mas de 20 mg/kg por dfa, es mas de 25 mg/kg por dfa, es de mas que 30 mg/kg por dfa, es mas de 35 mg/kg por dfa, es mas de 40 mg/kg por dfa, es mas de 45 mg/kg por dfa, es mas de 50 mg/kg por dfa, es mas que 55 mg/kg por dfa, es mas de 60 mg/kg por dfa, es mas de 65 mg/kg por dfa, es mas de 70 mg/kg por dfa, es mas de 75 mg/kg por dfa, es mas que 80 mg/kg por dfa, es mas de 85 mg/kg por dfa, es mas de 90 mg/kg por dfa, es mas de 100 mg/kg por dfa, es mas de 110 mg/kg por dfa, es mas que 120 mg/kg por dfa, es mas de 130 mg/kg por dfa, es mas de 140 mg/kg por dfa, o es mas de 150 mg/kg por dfa. En algunos casos, la dosis de un inhibidor de la PARP, por ejemplo, ABT-888, es mas de 1 mg/kg por dfa y menos de 50 mg/kg por dfa. En ciertos casos, la dosis de un inhibidor de la PARP, por ejemplo, ABT-888, es mas de 0,5 mg/kg por dfa y menos de 20 mg/kg por dfa. En algunos casos, la dosis de un inhibidor de la PARP, por ejemplo, ABT-888, es mas de 50 mg/kg por dfa y menos de 150 mg/kg por dfa,
En ciertos casos, la dosis de una terapia de radiacion es alrededor de 1 Gy, alrededor de 2 Gy, alrededor de 5 Gy, alrededor de 10 Gy, alrededor de 15 Gy, alrededor de 20 Gy, alrededor de 25 Gy, alrededor de 30 Gy, alrededor de 35 Gy, alrededor de 40 Gy, alrededor de 45 Gy, alrededor de 50 Gy, alrededor de 55 Gy, alrededor de 60 Gy, alrededor de 65 Gy, alrededor de 70 Gy, alrededor de 75 Gy, alrededor de 80 Gy, alrededor de 90 Gy, o alrededor de 100 Gy. En algunos casos, la dosis de una terapia de radiacion es menos de 1 Gy, menos de 2 Gy, menos de 5 Gy, menos de 10 Gy, menos de 15 Gy, menos de 20 Gy, menos de 25 Gy, menos de 30 Gy, menos de 35 Gy, menos de 40 Gy, menos de 45 Gy, menos de 50 Gy, menos de 55 Gy, menos de 60 Gy, menos de 65 Gy, menos de 70 Gy, menos de 75 Gy, menos de 80 Gy, menos de 90 Gy, o menos de 100 Gy. En ciertos casos, la dosis de una terapia de radiacion es mas de 1 Gy, mas de 2 Gy, mas de 5 Gy, mas de 10 Gy, mas de 15 Gy, mas de 20 Gy, mas de 25 Gy, mas de 30 Gy, mas de 35 Gy, mas de 40 Gy, mas de 45 Gy, mas de 50 Gy, mas de 55 Gy, mas de 60 Gy, mas de 65 Gy, mas de 70 Gy, mas de 75 Gy, mas de 80 Gy, mas de 90 Gy, o mas de 100 Gy. En algunos casos, la dosis de una terapia de radiacion es mas de 20 Gy y menos de 60 Gy. En ciertos casos, la dosis de una terapia de radiacion es mas de 40 Gy y menos de 80 Gy. En algunos casos, la dosis de una terapia de radiacion es mas de 1 Gy y menos de 50 Gy.
Definiciones generales
Los terminos "sujeto", "paciente" o "individuo" se usan indistintamente aqrn y se refieren a mairnferos y no mamfferos, por ejemplo, que padecen un trastorno descrito aqrn. Los ejemplos de marnfferos incluyen, pero no estan limitados a, cualquier miembro de la clase de los mamfferos: seres humanos, primates no humanos tales como chimpances y otras especies de simios y monos; animales de granja tales como vacas, caballos, ovejas, cabras, cerdos; animales domesticos como conejos, perros, y gatos; animales de laboratorio que incluyen roedores, tales como ratas, ratones y cobayas, y similares. Los ejemplos de no marnfferos incluyen, pero no estan limitados a, aves, peces y similares. En un caso de los metodos y composiciones proporcionados aqrn, el mamffero es un ser humano.
Los terminos "trata", "tratar" o "tratamiento", y otros equivalentes gramaticales tal como se usan aqrn, incluyen aliviar, inhibir o reducir los smtomas, reducir o inhibir la gravedad de, reducir la incidencia de, el tratamiento profilactico de, reducir o inhibir la recurrencia de, retrasar la aparicion de, retrasar la recafda de, disminuir o aliviar los smtomas de una enfermedad o estado, mejorar las causas metabolicas subyacentes de los smtomas, inhibir la enfermedad o estado, por ejemplo, detener el desarrollo de la enfermedad o estado, aliviar la enfermedad o estado, provocar la regresion de la enfermedad o estado, aliviar un estado causado por la enfermedad o estado, o detener los smtomas de la enfermedad o estado. Los terminos incluyen adicionalmente conseguir un beneficio terapeutico. Por beneficio terapeutico se entiende la erradicacion o mejora del trastorno subyacente que se esta tratando, y/o la erradicacion o mejora de uno o mas de los smtomas fisiologicos asociados al trastorno subyacente, tal que se observa una mejora en el paciente.
Los terminos "previene", "prevenir" o "prevencion", y otros equivalentes gramaticales tal como se usan aqrn, incluyen prevenir los smtomas adicionales, prevenir las causas metabolicas subyacentes de los smtomas, inhibir la enfermedad o estado, por ejemplo, detener el desarrollo de la enfermedad o estado y se desea que incluyan la profilaxis. Los terminos adicionalmente incluyen conseguir un beneficio profilactico. Para el beneficio profilactico, las composiciones se administran opcionalmente a un paciente en riesgo de desarrollar una enfermedad particular, a un paciente que presenta uno o mas de los smtomas fisiologicos de una enfermedad, o a un paciente en riesgo de recurrencia de la enfermedad.
Las expresiones "cantidad efectiva" o "cantidad terapeuticamente efectiva" tal como se usan aqrn, se refieren a una cantidad suficiente de por lo menos un agente que se administra que consigue un resultado deseado, por ejemplo, para aliviar en cierta medida uno o mas smtomas de una enfermedad o estado que se esta tratando. En ciertos casos, el resultado es una reduccion y/o alivio de los signos, smtomas, o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteracion deseada de un sistema biologico. En ciertos casos, una "cantidad efectiva" para usos terapeuticos es
la cantidad de la composicion que comprende un agente tal como se describe aqrn requerida para proporcionar una disminucion clmicamente significativa en una enfermedad. Una cantidad "efectiva" apropiada en cualquier caso individual se determina usando cualquier tecnica apropiada, tal como un estudio de aumento de la dosis.
Los terminos "administra", "administrar", "administracion" y similares, tal como se usan aqrn, se refieren a los 5 metodos que se usan para permitir la administracion de agentes o composiciones al sitio deseado de accion biologica. Estos metodos incluyen, pero no estan limitados a, las vfas oral, intraduodenal, inyeccion parenteral (incluyendo intravenosa, subcutanea, intraperitoneal, intramuscular, intravascular o infusion), topica y administracion rectal. Las tecnicas de administracion que en algunos casos se emplean con los agentes y metodos descritos aqrn incluyen, por ejemplo, como se discute en Goodman y Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (edicion 10 actual), Pergamon; y Remington's, Pharmaceutical Sciences (edicion actual), Mack Publishing Co., Easton, Pa. En ciertos casos, los agentes y composiciones descritos aqrn se administran oralmente. En algunos casos, las composiciones descritas aqrn se administran parenteralmente.
La expresion "farmaceuticamente aceptable" tal como se usa aqrn, se refiere a un material que no anula la actividad biologica o propiedades de los agentes descritos aqrn, y es relativamente no toxico (es decir, el beneficio del 15 material supera significativamente a la toxicidad). En algunos casos, un material farmaceuticamente aceptable se administra a un individuo sin provocar efectos biologicos indeseables significativos o interactuar significativamente de una manera perjudicial con cualquiera de los componentes de la composicion en la que esta contenido.
Formas adicionales de Compuestos
Los metodos y composiciones descritas aqrn incluyen el uso de formas amorfas asf como formas cristalinas 20 (tambien conocidas como polimorfos). En algunos casos, los compuestos descritos aqrn estan en la forma de sales farmaceuticamente aceptables. Ademas, los metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad estan incluidos en el alcance de la presente descripcion. En otros casos, los compuestos descritos aqrn existen en formas no solvatadas asf como solvatadas con disolventes farmaceuticamente aceptables tales como agua, etanol, y similares. Tambien se considera que se describen aqrn las formas solvatadas de los compuestos 25 presentados aqrn.
Las formas de profarmaco de los compuestos descritos aqrn, en las que el profarmaco se metaboliza in vivo para producir cualquiera de los agentes anticancer o los dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) como se describe aqrn, estan incluidos dentro del alcance de las reivindicaciones. En algunos casos, algunos de los compuestos descritos aqrn son un profarmaco para otro derivado o compuesto activo.
30 Los profarmacos son a menudo utiles porque, en algunos casos, son mas faciles de administrar que el farmaco original. En ciertos casos, estan biodisponibles para administracion oral, mientras que el original no lo esta. En algunos casos, el profarmaco tambien tiene solubilidad mejorada en composiciones farmaceuticas sobre el farmaco original. En algunos casos, los profarmacos se disenan como derivados de farmaco reversibles, para uso como modificadores para mejorar el transporte del farmaco a tejidos espedficos del sitio. En algunos casos, el diseno de 35 un profarmaco aumenta la solubilidad efectiva en agua. Vease, por ejemplo, Fedorak et al., Am. J. Physiol, 269: G210-218 (1995); McLoed et al, Gastroenterol, 106: 405-413 (1994); Hochhaus et al, Biomed. Chrom, 6: 283-286 (1992); J. Larsen y H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J. Larsen et al., Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988); Sinkula et al., J. Pharm. Sci, 64: 181-210 (1975); T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series; y Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, 40 American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, todos incorporados aqrn para dicha descripcion).
En algunos casos, los compuestos descritos aqrn estan marcados isotopicamente (por ejemplo, con un radioisotopo) o por otros medios, que incluyen, pero no estan limitados a, el uso de cromoforos o restos fluorescentes, marcadores bioluminiscentes, marcadores fotoactivables o quimioluminiscentes.
Los compuestos descritos aqrn incluyen compuestos marcados isotopicamente, que son identicos a los citados aqrn, 45 excepto por el hecho de que uno o mas atomos estan reemplazados por un atomo que tiene una masa atomica o numero masico diferente de la masa atomica o numero masico usualmente encontrado en la naturaleza. Los ejemplos de isotopos que se pueden incorporar en los presentes compuestos incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fluor y cloro, tales como, por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl, respectivamente. Ciertos compuestos isotopicamente marcados descritos aqrn, por ejemplo, aquellos en los que se 50 incorporan isotopos radiactivos tales como 3H y 14C, son utiles en ensayos de distribucion de farmaco y/o substrato tisular. En algunos casos, la substitucion con isotopos tales como deuterio, es decir, 2H, ofrece ciertas ventajas terapeuticas que son el resultado de una mayor estabilidad metabolica, tales como, por ejemplo, el aumento in vivo de la semivida o requerimientos reducidos de dosificacion.
En casos adicionales, los compuestos descritos aqrn se metabolizan tras la administracion a un organismo que 55 necesite producir un metabolito que se usa a continuacion para producir un efecto deseado, incluyendo un efecto terapeutico deseado.
En algunos casos, los compuestos descritos aqrn estan y/o se usan en forma de sales farmaceuticamente
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aceptables. El tipo de sales farmaceuticamente aceptables, incluye, pero no esta limitado a: (1) sales de adicion de acido, formadas haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto con un farmaceuticamente aceptable: acido inorganico, tal como, por ejemplo, acido clorhndrico, acido bromhHdrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido meta fosforico, y similares; o con un acido organico, tal como, por ejemplo, acido acetico, acido procionido, acido hexanoico, acido ciclopentanopropionico, acido glicolico, acido piruvico, acido lactico, acido malonico, acido succmico, acido malico, acido maleico, acido fumarico, acido trifluoroacetico, acido tartarico, acido cftrico, acido benzoico, acido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido 1,2-etanodisulfonico, acido 2-hidroxietanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido toluenosulfonico, acido 2-naftalenosulfonico, acido 4-metilbiciclo[2.2.2]oct-2-eno-1-carboxflico, acido glucoheptonico, 4,4'-metilenbis-(acido 3-hidroxi-2-eno-1-carboxflico), acido 3-fenilpropionico, acido trimetilacetico, acido butilacetico terciario, acido laurilsulfurico, acido gluconico, acido glutamico, acido hidroxinaftoico, acido salidlico, acido estearico, acido muconico, acido butmco, acido fenilacetico, acido fenilbutmco, acido valproico, y similares; (2) sales formadas cuando un proton acido presente en el compuesto original se reemplaza por un ion metalico, por ejemplo, un ion de metal alcalino (por ejemplo litio, sodio, potasio), un ion alcalinoterreo (por ejemplo magnesio o calcio), o un ion de aluminio. En algunos casos, los compuestos descritos aqrn se coordinan con una base organica, tal como, pero no limitada a, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, diciclohexilamina, tris(hidroximetil)metilamina. En otros casos, los compuestos descritos aqrn forman sales con aminoacidos tales como, pero no limitados a, arginina, lisina, y similares. Las bases inorganicas aceptables usadas para formar sales con compuestos que incluyen un proton acido, incluyen, pero no estan limitadas a, hidroxido de aluminio, hidroxido de calcio, hidroxido de potasio, carbonato de sodio, hidroxido de sodio, y similares.
Se debe entender que una referencia a una sal farmaceuticamente aceptable incluye las formas de adicion de disolvente o sus formas cristalinas, particularmente solvatos o polimorfos. Los solvatos contienen cantidades estequiometricas o no estequiometricas de un disolvente, y se forman durante el proceso de cristalizacion con disolventes farmaceuticamente aceptables tales como agua, etanol, y similares. Se forman hidratos cuando el disolvente es agua, o se forman alcoholatos cuando el disolvente es alcohol. En algunos casos, los solvatos de los compuestos descritos aqrn se preparan o forman convenientemente durante los procedimientos descritos aqrn. En otros casos, los compuestos proporcionados aqrn existen en formas no solvatadas asf como solvatadas. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de los compuestos y metodos proporcionados aqrn.
En algunos casos, los compuestos descritos aqrn, tales como cualquier combinacion de un agente anticancer con dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) como se describe aqrn, se encuentran en diversas formas, que incluyen pero no estan limitadas a, formas amorfas, formas molidas y formas de nanopartfculas. Ademas, los compuestos descritos aqrn incluyen formas cristalinas, tambien conocidas como polimorfos. Los polimorfos incluyen las diferentes disposiciones de empaquetado cristalino de la misma composicion elemental de un compuesto. Los polimorfos usualmente tienen diferentes patrones de difraccion de rayos X, puntos de fusion, densidad, dureza, forma cristalina, propiedades opticas, estabilidad y solubilidad. En ciertos casos, varios factores tales como el disolvente de recristalizacion, la velocidad de cristalizacion, y la temperatura de almacenamiento provocan que domine una sola forma cristalina.
En algunos casos, el analisis y caracterizacion de las sales, polimorfos y/o solvatos farmaceuticamente aceptables se lleva a cabo usando una variedad de tecnicas que incluyen, pero no estan limitadas a, analisis termico, difraccion de rayos X, espectroscopia, sorcion de vapor, y microscopfa. Los metodos de analisis termico se refieren a procesos termoffsicos o de degradacion termoqmmica, que incluyen, pero no estan limitados a, transiciones polimorficas, y tales metodos se usan para analizar las relaciones entre formas polimorficas, determinar la perdida de peso, para encontrar la temperatura de transicion vftrea, o para estudios de compatibilidad de excipientes. Tales metodos incluyen, pero no estan limitados a, calorimetna diferencial de barrido (DSC), calorimetna diferencial de barrido modulada (MDCS), analisis termogravimetrico (TGA), y analisis termogravimetrico e infrarrojos (TG/IR). Los metodos de difraccion de rayos X incluyen, pero no estan limitados a, difractometros de un solo cristal y de polvo y fuentes de sincrotron. Las diversas tecnicas espectroscopicas usadas incluyen, pero no estan limitadas a, Raman, FTIR, UV- VIS, y RMN (de estado lfquido y solido). Las diversas tecnicas de microscopfa incluyen, pero no estan limitadas a, microscopfa de luz polarizada, microscopfa electronica de barrido (SEM) con analisis de rayos X de energfa dispersiva (EDX), microscopfa electronica de barrido medioambiental con EDX (en gas o atmosfera de vapor de agua), microscopfa de IR y microscopfa Raman.
Composiciones farmaceuticas y metodos de administracion
En algunos casos, las composiciones farmaceuticas se formulan de una manera convencional usando uno o mas vehfculos fisiologicamente aceptables que incluyen excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se usan farmaceuticamente. La formulacion apropiada depende de la via de administracion elegida. Se encuentran detalles adicionales sobre excipientes apropiados para las composiciones farmaceuticas descritas aqrn, por ejemplo, en Remington, The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Septima Ed.
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(Lippincott Williams & Wilkins 1999), incorporados aqm como referencia para dicha descripcion.
Una composicion farmaceutica, tal como se usa aqm, se refiere a una mezcla de un agente anticancer, un inhibidor de la via BER (tal como metoxiamina o un inhibidor de la PARP), una combinacion de un agente anticancer con uno o mas inhibidores de la via BER, o una combinacion de dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP), con otros componentes qmmicos, tales como vehnculos, estabilizantes, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspension, agentes espesantes, y/o excipientes. La composicion farmaceutica facilita la administracion del compuesto a un organismo. En la practica de los metodos de tratamiento o uso proporcionados aqm, las cantidades terapeuticamente efectivas de los compuestos descritos aqm se administran en una composicion farmaceutica a un mamffero que tiene una enfermedad, trastorno, o estado a tratar. En algunos casos, el mairnfero es un ser humano. En ciertos casos, una cantidad terapeuticamente efectiva vana ampliamente dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado y otros factores. En algunos casos, cualquier combinacion de terapia anticancer con dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) como se describe aqm se usa en combinacion con uno o mas de otros agentes terapeuticos como componentes de mezclas (como en la terapia de combinacion).
En ciertos casos, las formulaciones farmaceuticas descritas aqm se administran a un sujeto por varias vfas de administracion, que incluyen, pero no estan limitadas a, oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutanea, intramuscular), intranasal, bucal, topica, rectal, o vfas de administracion transdermica. En algunos casos, las composiciones farmaceuticas descritas aqm, que incluyen cualquier combinacion de terapia anticancer con dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) como se describe, se formulan en cualquier forma de dosificacion apropiada, que incluye pero no esta limitada a, dispersiones acuosas orales, lfquidos, geles, jarabes, elixires, suspensiones, suspensiones, aerosoles, formulaciones de liberacion controlada, formulaciones de fusion rapida, formulaciones efervescentes, formulaciones liofilizadas, comprimidos, polvos, pfldoras, grageas, capsulas, formulaciones de liberacion retardada, formulaciones de liberacion prolongada, formulaciones de liberacion pulsatil, formulaciones multipartfcula y formulaciones mezcla de liberacion inmediata y liberacion controlada.
En ciertos casos, los compuestos y/o composiciones se administran de una manera local en lugar de sistemica, por ejemplo, via inyeccion del compuesto directamente dentro de un organo o tejido, a menudo en una preparacion de deposito o formulacion de liberacion sostenida. En algunos casos, tales formulaciones de accion prolongada se administran por implantacion (por ejemplo subcutanea y/o intramuscularmente) o por inyeccion intramuscular. En otros casos, el farmaco se administra en un sistema dirigido de administracion de farmaco, por ejemplo, en un liposoma revestido con un anticuerpo espedfico del organo. Los liposomas se dirigiran hacia y seran captados selectivamente por el organo. En casos adicionales, el farmaco se proporciona en forma de una formulacion de liberacion rapida, en forma de una formulacion de liberacion prolongada, o en forma de una formulacion de liberacion intermedia.
En algunos casos, las composiciones farmaceuticas que incluyen cualquier combinacion de terapia anticancer con dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) como se describe aqm se fabrican de una manera convencional, tal como, a modo solo de ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezcla, disolucion, granulacion, fabricacion de grageas, levigacion, emulsion, encapsulacion, atrapamiento o compresion.
Las composiciones farmaceuticas incluiran por lo menos cualquier combinacion de terapia anticancer con dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) como se describe aqm, como ingredientes activos en forma de acido libre o de base libre, o en forma de una sal farmaceuticamente aceptable. Ademas, los metodos y composiciones farmaceuticas descritas aqm incluyen el uso de formas cristalinas (tambien conocidas como polimorfos), asf como metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad. En algunas situaciones, existen compuestos en forma de tautomeros. Todos los tautomeros estan incluidos dentro del alcance de los compuestos presentados aqm. En otros casos, los compuestos descritos aqm existen en formas no solvatadas asf como solvatadas con disolventes farmaceuticamente aceptables tales como agua, etanol, y similares. Tambien se considera que estan descritas aqm todas las formas solvatadas de los compuestos presentados aqm.
En ciertos casos, las composiciones proporcionadas aqm tambien incluyen uno o mas conservantes para inhibir la actividad microbiana. Los conservantes apropiados incluyen compuestos de amonio cuaternario tales como cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio y cloruro de cetilpiridinio.
En algunos casos, las preparaciones farmaceuticas para uso oral se obtienen mezclando uno o mas excipientes solidos con cualquier combinacion de terapia anticancer y dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) como se describe aqm, triturando opcionalmente la mezcla resultante y procesando la mezcla de granulos, despues de anadir auxiliares apropiados, si se desea, para obtener comprimidos, pfldoras, o capsulas. Los excipientes apropiados incluyen, por ejemplo, cargas tales como azucares, que incluyen lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidon de mafz, almidon de trigo, almidon de arroz, almidon de patata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio; u otras tales como: polivinilpirrolidona (PVP o povidona) o
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fosfato de calcio. En ciertos casos, se pueden anadir agentes disgregantes, tales como la croscarmelosa de sodio reticulada, polivinilpirrolidona, agar, o acido algmico o una de sus sales tales como alginato de sodio.
Se proporcionan nucleos de grageas con revestimientos apropiados. En ciertos casos, se usan para este proposito disoluciones de azucar concentradas, que contienen opcionalmente goma arabiga, talco, polivinilpirrolidona, gel carbopol, polietilenglicol, y/o dioxido de titanio, disoluciones de laca y disolventes organicos o mezclas de disolventes apropiados. En algunos casos, se anaden colorantes o pigmentos a los comprimidos o revestimientos de las grageas para identificacion o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo.
En ciertos casos, las preparaciones farmaceuticas que se usan oralmente incluyen capsulas de dos piezas hechas de gelatina, asf como capsulas blandas, selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. En algunos casos, las capsulas de dos piezas contienen los ingredientes activos mezclados con carga tal como lactosa, aglomerantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En ciertos casos, en capsulas blandas, los compuestos activos se disuelven o suspenden en lfquidos apropiados, tales como aceites grasos, parafina lfquida, o polietilenglicoles lfquidos. En casos espedficos, se anaden estabilizantes.
En algunos casos, las formas de dosificacion solida descritas aqrn estan en forma de un comprimido, (que incluye un comprimido de suspension, un comprimido de fusion rapida, un comprimido de desintegracion por mordida, un comprimido de desintegracion rapida, un comprimido efervescente, o un comprimido oblongo), una pfldora, un polvo (que incluye un polvo esteril empaquetado, un polvo dispensable, o un polvo efervescente), una capsula (que incluye ambas capsulas blandas o duras, por ejemplo, capsulas hechas de gelatina de origen animal o de origen vegetal HPMC, o "capsulas dispersables"), dispersion solida, disolucion solida, forma de dosificacion bioerosionable, formulaciones de liberacion controlada, formas farmaceuticas de liberacion pulsatil, formas de dosificacion multipartfcula, granulos, o un aerosol. En otros casos, la formulacion farmaceutica esta en forma de un polvo. En otros casos mas, la formulacion farmaceutica esta en forma de un comprimido, que incluye pero no esta limitado a, un comprimido de fusion rapida. En algunos casos, las formulaciones farmaceuticas de los compuestos descritos aqrn se administran en forma de una sola capsula o en forma de dosificacion de capsula multiple. En algunos casos, la formulacion farmaceutica se administra en dos, o tres, o cuatro, capsulas o comprimidos.
En algunos casos, las formas de dosificacion solida, por ejemplo, comprimidos, comprimidos efervescentes, y capsulas, se preparan mezclando partfculas de cualquier combinacion de terapia anticancer y dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) como se describe aqrn, con uno o mas excipientes farmaceuticos para formar una composicion de mezcla a granel. Cuando se hace referencia a estas composiciones de mezcla a granel como homogeneas, se quiere decir que las partfculas de cualquier combinacion de terapia anticancer y dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) como se describe aqrn se dispersan uniformemente por toda la composicion de manera que la composicion esta subdividida en formas de dosificacion unitaria igualmente efectivas, tales como comprimidos, pfldoras, y capsulas. En algunos casos, las dosis unitarias individuales tambien incluyen revestimientos de pelfcula, que se desintegran despues de la ingestion oral o al contacto con diluyente. En ciertos casos, estas formulaciones se fabrican por tecnicas farmacologicas convencionales.
En algunos casos, las formas de dosificacion solida farmaceuticas descritas aqrn incluyen cualquier combinacion de la terapia anticancer y dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) como se describe aqrn, y uno o mas aditivos farmaceuticamente aceptables tales como un vehfculo compatible, aglomerante, agente de relleno, agente de suspension, agente saborizante, agente edulcorante, agente desintegrante, agente dispersante, tensioactivo, lubricante, colorante, diluyente, solubilizante, agente de humectacion, plastificante, estabilizante, potenciador de la penetracion, agente humectante, agente antiespumante, antioxidante, conservante, o una o mas de sus combinaciones. En otros aspectos, usando procedimientos de revestimiento estandar, tales como los descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th edition (2000), se proporciona un revestimiento de pelfcula alrededor de la formulacion del compuesto descrito aqrn. En un caso, algunas o todas las partfculas del compuesto descrito aqrn estan revestidas. En otro caso, algunas o todas las partfculas del compuesto descrito aqrn estan microencapsuladas. En otro caso mas, las partfculas del compuesto descrito aqrn no estan microencapsuladas y estan sin revestir.
Los vehfculos apropiados para uso en las formas de dosificacion solida que se describen aqrn incluyen, pero no estan limitados a, acacia, gelatina, dioxido de silicio coloidal, glicerofosfato de calcio, lactato de calcio, maltodextrina, glicerina, silicato de magnesio, caseinato de sodio, lecitina de soja, cloruro de sodio, fosfato de tricalcio, fosfato de dipotasio, estearoillactilato de sodio, carragenano, monoglicerido, diglicerido, almidon pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa, acetato estearato de hidroxipropilmetilcelulosa, sacarosa, celulosa microcristalina, lactosa, manitol y similares.
Los agentes de carga apropiados para uso en las formas de dosificacion solida descritas aqrn incluyen, pero no estan limitados a, lactosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio, fosfato dibasico de calcio, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, polvo de celulosa, dextrosa, dextratos, dextrano, almidones, almidon pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato estearato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), sacarosa, xilitol, lactitol, manitol, sorbitol, cloruro de sodio, polietilenglicol, y
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Para liberar cualquier combinacion de terapia anticancer y dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) como se describe aqm de una matriz de dosificacion solida tan eficientemente como sea posible, se usan a menudo desintegrantes en la formulacion, especialmente cuando las formas de dosificacion se comprimen con un aglomerante. Los desintegrantes ayudan a romper la matriz de la forma de dosificacion por hinchado o accion capilar cuando se absorbe humedad dentro de la forma de dosificacion. Los desintegrantes apropiados para uso en formas de dosificacion solida descritas aqm incluyen, pero no estan limitados a, almidon natural tal como almidon de mafz o almidon de patata, un almidon pregelatinizado tal como National 1551 o Amijel®, o almidonglicolato de sodio tal como Promogel® o Explotab®, una celulosa tal como un producto de madera, celulosa metilcristalina, por ejemplo, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia®, y Solka-Floc®, metilcelulosa, croscarmelosa, o una celulosa reticulada, tal como carboximetilmetilcelulosa de sodio reticulada (Ac-Di-Sol®), carboximetilcelulosa reticulada, o croscarmelosa reticulada, un almidon reticulado tal como glicolatoalmidon de sodio, un polfmero reticulado tal como crospovidona, una polivinilpirrolidona reticulada, alginato tal como acido algmico o una sal de acido algmico tal como alginato de sodio, una arcilla tal como Veegum® HV (silicato de aluminio y magnesio), una goma tal como agar, guar, algarrobo, Karaya, pectina, o tragacanto, almidonglicolato de sodio, bentonita, una esponja natural, un tensioactivo, una resina tal como una resina de intercambio cationico, pulpa de cftrico, laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de sodio en combinacion con almidon, y similares.
En algunos casos, los aglomerantes imparten cohesividad a las formulaciones de forma de dosificacion oral solida: para la formulacion de capsulas llenas de polvo, ayudan a la formacion de masa compacta que se introduce en capsulas de envoltura blanda o dura y para la formulacion de comprimidos, aseguran que el comprimido permanece intacto despues de la compresion y ayudan a asegurar la uniformidad de mezcla antes de una etapa de compresion o llenado. Los materiales apropiados para uso como aglomerantes en las formas de dosificacion solidas descritas aqm incluyen, pero no estan limitados a, carboximetilcelulosa, metilcelulosa (por ejemplo, Methocel®), hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo Hipromelosa USP Pharmacoat-603, estearato de etilo hidroxipropilmetilcelulosa (Aqoate hS-LF y HS), hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel®), etilcelulosa (por ejemplo, Ethocel®), y celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®), dextrosa microcristalina, amilosa, silicato de aluminio y magnesio, acidos polisacaridos, bentonitas, gelatina, copolfmero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo, crospovidona, povidona, almidon, almidon pregelatinizado, goma de tragacanto, dextrina, un azucar, tal como sacarosa (por ejemplo, Dipac®), glucosa, dextrosa, melaza, manitol, sorbitol, xilitol (por ejemplo, Xylitab®), lactosa, una goma natural o sintetica tal como goma arabiga, tragacanto, goma ghatti, mudlago de cascaras de isapol, almidon, polivinilpirrolidona (por ejemplo, Povidone® CL, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL-10 y Povidone® K-12), arabinogalactano de alerce, Veegum®, polietilenglicol, ceras, alginato de sodio, y similares.
En general, se usan niveles de aglomerante de 20-70% en formulaciones de capsulas de gelatina rellenas de polvo. El nivel de uso de aglomerante en formulaciones de comprimidos vana si se usa compresion directa, granulacion en humedo, compactacion con rodillo, u otros excipientes tales como cargas que a su vez actuan como aglomerante moderado. En algunos casos, los formuladores determinan el nivel de aglomerante de las formulaciones, pero es comun el nivel de aglomerante de hasta 70% en formulaciones de comprimidos.
Los lubricantes o deslizantes apropiados para uso en las formas de dosificacion solidas que se describen aqm incluyen, pero no estan limitados a, acido estearico, hidroxido de calcio, talco, almidon de mafz, estearilfumerato de sodio, sales de metal alcalino y metal alcalinoterreo, tales como aluminio, calcio, magnesio, zinc, acido estearico, estearatos de sodio, estearato de magnesio, estearato de zinc, ceras, Stearowet®, acido borico, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, leucina, un polietilenglicol o un metoxipolietilenglicol tales como Carbowax™, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, propilenglicol, oleato de sodio, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, benzoato de glicerilo, laurilsulfato de sodio o magnesio, y similares.
Los diluyentes apropiados para uso en las formas de dosificacion solidas descritas aqm incluyen, pero no estan limitados a, azucares (que incluyen lactosa, sacarosa y dextrosa), polisacaridos (que incluyen dextratos y maltodextrina), polioles (que incluyen manitol, xilitol y sorbitol), ciclodextrinas y similares.
Los agentes humectantes apropiados para uso en las formas de dosificacion solidas descritas aqm incluyen, por ejemplo, acido oleico, monoestearato de glicerilo, monooleato de sorbitan, monolaurato de sorbitan, oleato de trietanolamina, monooleato de polioxietilenosorbitan, monolaurato de polioxietilenosorbitan, compuestos de amonio cuaternario (por ejemplo, Poliquat 10®), oleato de sodio, laurilsulfato de sodio, estearato de magnesio, docusato de sodio, triacetina, vitamina E TPGS y similares.
Los tensioactivos apropiados para uso en las formas de dosificacion solida que se describen aqm incluyen, por ejemplo, laurilsulfato de sodio, monooleato de sorbitan, monooleato de polioxietilensorbitan, polisorbatos, polaxomeros, sales biliares, monoestearato de glicerilo, copolfmeros de oxido de etileno y oxido de propileno, por ejemplo, Pluronic® (BASF), y similares.
Los agentes de suspension apropiados para uso en las formas de dosificacion solida que se describen aqm
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incluyen, pero no estan limitados a, polivinilpirrolidona, por ejemplo, polivinilpirrolidona K12, polivinilpirrolidona K17, polivinilpirrolidona K25, o polivinilpirrolidona K30, polietilenglicol, en el que, por ejemplo, el polietilenglicol tiene un peso molecular de alrededor de 300 a alrededor de 6.000, o de alrededor de 3.350 a alrededor de 4.000, o de alrededor de 5.400 a alrededor de 7.000, copolfmero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo (S630), carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polisorbato-80, hidroxietilcelulosa, alginato de sodio, gomas, tales como, por ejemplo, goma de tragacanto y goma de acacia, goma guar, xantanos, que incluyen goma de xantano, azucares, materiales celulosicos, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polisorbato-80, alginato de sodio, monolaurato de sorbitan polietoxilado, povidona y similares.
Los antioxidantes apropiados para uso en las formas de dosificacion solida descritas aqrn incluyen, por ejemplo, por ejemplo, hidroxitolueno butilado (BHT), ascorbato de sodio, y tocoferol.
Existe un considerable solapamiento entre los aditivos usados en las formas de dosificacion solida descritas aqrn. En ciertos casos, los aditivos listados anteriormente se deben tomar como meramente ejemplares, y que no limitan los tipos de aditivos que se pueden incluir en las formas de dosificacion solida de las composiciones farmaceuticas descritas aqrn.
En otros casos, una o mas capas de la formulacion farmaceutica estan plastificadas. De forma ilustrativa, un plastificante es generalmente un solido o lfquido de alto punto de ebullicion. En algunos casos, se anaden plastificantes apropiados de alrededor de 0,01% a alrededor de 50% en peso (peso/peso) de la composicion de revestimiento. Los plastificantes incluyen, pero no estan limitados a, ftalato de dietilo, esteres de citrato, polietilenglicol, glicerol, gliceridos acetilados, triacetina, polipropilengicol, polietilenglicol, citrato de trietilo, sebacato de dibutilo, acido estearico, estearol, estearato, y aceite de ricino.
Los comprimidos son formas de dosificacion solida preparadas mediante la compactacion de la mezcla a granel de las formulaciones descritas anteriormente. En varios casos, los comprimidos que estan disenados para disolverse en la boca incluiran uno o mas agentes saborizantes. En otros casos, los comprimidos incluiran una pelfcula que rodea al comprimido final. En algunos casos, el revestimiento de pelfcula proporciona una liberacion retardada de cualquier combinacion de la terapia anticancer y dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) como se describe aqrn de la formulacion. En otros casos, el revestimiento de pelfcula ayuda al cumplimiento del paciente (por ejemplo, revestimientos Opadry® o revestimiento de azucar). Los revestimientos de pelfcula incluyendo Opadry® tipicamente varian de alrededor de 1% a alrededor de 3% del peso del comprimido. En otros casos, los comprimidos incluyen uno o mas excipientes.
En algunos casos, se prepara una capsula, por ejemplo, colocando la mezcla a granel de la formulacion del compuesto descrito anteriormente, dentro de una capsula. En algunos casos, las formulaciones (suspensiones y disoluciones no acuosas) se colocan en una capsula de gelatina blanda. En otros casos, las formulaciones se colocan en capsulas de gelatina estandar o capsulas de gelatina no estandar, tales como capsulas que comprenden HPMC. En otros casos, la formulacion se coloca en una capsula dispersable, en los que la capsula se traga entera o se abre la capsula y el contenido se dispesa sobre la comida antes de comer. En algunos casos, la dosis terapeutica se divide en multiples (por ejemplo, dos, tres, o cuatro) capsulas. En algunos casos, toda la dosis de la formulacion se administra en forma de una capsula.
En varios casos, las partfculas de cualquier combinacion de la terapia anticancer y dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) como se describe aqrn y uno o mas excipientes se mezclan en seco y se comprimen en forma de una masa, tal como un comprimido, que tiene una dureza suficiente para proporcionar una composicion farmaceutica que se desintegra substancialmente dentro de menos de alrededor de 30 minutos, menos de alrededor de 35 minutos, menos de alrededor de 40 minutos, menos de alrededor de 45 minutos, menos de alrededor de 50 minutos, menos de alrededor de 55 minutos, o menos de alrededor de 60 minutos, despues de la administracion oral, liberando por ello la formulacion en el fluido gastrointestinal.
En otro aspecto, las formas de dosificacion incluyen formulaciones microencapsuladas. En algunos casos, uno o mas de otros materiales compatibles estan presentes en el material de microencapsulacion. Los materiales ejemplares incluyen, pero no estan limitados a, modificadores del pH, facilitadores de erosion, agentes anti- espumantes, antioxidantes, agentes saborizantes, y materiales de soporte tales como aglomerantes, agentes de suspension, agentes de desintegracion, agentes de carga, tensioactivos, solubilizantes, estabilizantes, lubricantes, agentes humectantes y diluyentes.
Los materiales utiles para la microencapsulacion descritos aqrn incluyen materiales compatibles con los compuestos descritos aqrn, que afslan suficientemente el compuesto de otros excipientes no compatibles. Los materiales compatibles con los compuestos descritos aqrn son aquellos que retrasan la liberacion de cualquier combinacion de la terapia anticancer y dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) como se describe aqrn in vivo.
Los materiales de microencapsulacion ejemplares utiles para retrasar la liberacion de las formulaciones que incluyen los compuestos descritos aqrn, incluyen, pero no estan limitados a, eteres de hidroxipropilcelulosa (HPC) tales como
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Klucel® o Nisso HPC, eteres de hidroxipropilcelulosa de baja substitucion (L-HPC), eteres de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) tales como Seppifilm-LC, Pharmacoat®, Metolose SR, MethocelR-E, Opadry YS, PrimaFlo, Benecel MP824, y Benecel MP843, poftmeros de metilcelulosa tales como Methocel®-A, acetato estearato de hidroxipropilmetilcelulosa Aqoat (HF-LS, LG-HF, HF-MS) y Metolose®, Etilcelulosas (CE) y sus mezclas tales como E461, Ethocel®, Aqualon®-CE, Surelease®, poli(alcohol vimlico (PVA)) tal como Opadry AMB, hidroxietilcelulosas tales como Natrosol®, carboximetilcelulosas y sales de carboximetilcelulosas (CMC) tales como Aqualon®-CMC, copoftmeros de poli(alcohol vimlico) y polietilenglicol tales como Kollicoat IR®, monogliceridos (Myverol), trigliceridos (KLX), polietilenglicoles, almidon modificado, poftmeros acnlicos y mezclas de poftmeros acnlicos con eteres de celulosa tales como Eudragit® EPO, Eudragit® L30D-55, Eudragit® FS 30D, Eudragit® L100- 55, Eudragit® L100, Eudragit® S100, Eudragit® RD100, Eudragit® E100, Eudragit® L12.5, Eudragit® S12.5, Eudragit® NE30D, y Eudragit® NE 40D, ftalato acetato de celulosa, sepifilms tales como mezclas de HPMC y acido estearico, ciclodextrinas, y mezclas de estos materiales.
En otros casos mas, los plastificantes tales como polietilenglicoles, por ejemplo, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350 y PEG 800, acido estearico, propilenglicol, acido oleico, y triacetina se incorporan en el material de microencapsulacion. En otros casos, el material de microencapsulacion util para retrasar la liberacion de las composiciones farmaceuticas es de la USP o la Nacional Formulary (NF). En otros casos mas, el material de microencapsulacion es Klucel. En otros casos mas, el material de microencapsulacion es Methocel.
En algunos casos, los compuestos microencapsulados descritos aqrn se formulan por metodos que incluyen, por ejemplo, procesos de secado por pulverizacion, procesos de disolvente-disco giratorio, procesos de fusion en caliente, metodos de enfriamiento por pulverizacion, lecho fluidizado, deposicion electrostatica, extrusion centnfuga, separacion de suspension rotacional, polimerizacion en la interfase gas-ftquido o solido-gas, extrusion a presion, o bano de extraccion de disolvente por pulverizacion. Ademas de estas, se podnan usar tambien varias tecnicas qmmicas, por ejemplo, coacervacion compleja, evaporacion del disolvente, incompatibilidad poftmero-poftmero, polimerizacion interfacial en medio ftquido, polimerizacion in situ, secado en ftquido, y desolvatacion en medio ftquido. En ciertos casos, se usan tambien otros metodos tales como compactacion con rodillo, extrusion/esferonizacion, coacervacion, o revestimiento de nanopartfculas.
En otros casos mas, tambien se preparan polvos efervescentes de acuerdo con la presente descripcion. Se han usado sales efervescentes para dispersar medicamentos en agua para administracion oral. Las sales efervescentes son granulos o polvos gruesos que contienen un agente medicinal en una mezcla seca, por lo general compuesta de bicarbonato de sodio, acido cftrico y/o acido tartarico. Cuando tales sales se anaden a agua, los acidos y la base reaccionan para liberar dioxido de carbono gaseoso, provocando por ello "efervescencia". Los ejemplos de sales efervescentes incluyen, por ejemplo, los siguientes ingredientes: bicarbonato de sodio o una mezcla de bicarbonato de sodio y carbonato de sodio, acido cftrico y/o acido tartarico. Cualquier combinacion acido-base que da como resultado la liberacion de dioxido de carbono se puede usar en lugar de la combinacion de bicarbonato de sodio y acido cftrico y tartarico, siempre y cuando los ingredientes fuesen apropiados para uso farmaceutico y den como resultado un pH de alrededor de 6,0 o mas alto.
En otros casos, las formulaciones descritas aqrn, que incluyen cualquier combinacion de terapia anticancer con dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) descrita aqrn, son dispersiones solidas. Los metodos para producir tales dispersiones solidas incluyen, pero no estan limitados a, por ejemplo, las patentes de EE.UU. Nos. 4.343.789, 5.340.591, 5.456.923, 5.700.485, 5.723.269, y la publicacion de patente de EE.UU. no. 2004/0013734. En otros casos mas, las formulaciones descritas aqrn son disoluciones solidas. Las disoluciones solidas incorporan una substancia junto con el agente activo y otros excipientes tal que el calentamiento de la mezcla da como resultado la disolucion del farmaco y la composicion resultante se enfna a continuacion para proporcionar una mezcla solida que en algunos casos se formula adicionalmente o directamente se anade a una capsula o se comprime en forma de un comprimido. Los metodos de produccion de tales disoluciones solidas incluyen, pero no estan limitados a, por ejemplo, las patentes de EE.UU. Nos. 4.151.273, 5.281.420, y 6.083.518.
En ciertos casos, las formas farmaceuticas de dosificacion oral solida que incluyen cualquier formulacion descrita aqrn, que incluyen cualquier combinacion de terapia anticancer y dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) como se describe aqrn, se formulan adicionalmente para proporcionar una liberacion controlada de cualquier combinacion de la terapia anticancer y dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) como se describe aqrn. La liberacion controlada se refiere a la liberacion de los compuestos descritos aqrn de una forma de dosificacion en la que se incorporan de acuerdo con un perfil deseado durante un penodo prolongado de tiempo. Los perfiles de liberacion controlada incluyen, por ejemplo, perfiles de liberacion sostenida, liberacion prolongada, liberacion pulsatil, y liberacion retardada. En contraste con las composiciones de liberacion inmediata, las composiciones de liberacion controlada permiten la administracion de un agente a un sujeto durante un penodo prolongado de tiempo segun un perfil predeterminado. En algunos casos, tales velocidades de liberacion proporcionan niveles terapeuticamente efectivos de agente durante un penodo prolongado de tiempo y por ello proporcionan un periodo de respuesta farmacologica mas prolongado, minimizando los efectos secundarios en comparacion con las formas de dosificacion de liberacion rapida convencionales. Tales periodos mas largos de respuesta proporcionan muchos beneficios inherentes que no se consiguen con las correspondientes preparaciones de liberacion inmediata de accion corta.
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En algunos casos, las formas de dosificacion solida descritas aqm se formulan en forma de formas de dosificacion oral de liberacion retrasada entericamente revestidas, es decir, como una forma de dosificacion oral de una composicion farmaceutica como se describe aqm que usa un revestimiento enterico para afectar a la liberacion en el intestino delgado del tracto gastrointestinal. En algunos casos, la forma de dosificacion revestida enterica es un comprimido/molde comprimido o moldeado o extruido (revestido o sin revestir) que contiene granulos, polvo, pelets, bolas o partfculas de ingrediente activo y/u otros componentes de la composicion, que estan ellos mismos revestidos o sin revestir. En ciertos casos, la forma de dosificacion oral revestida enterica es tambien una capsula (revestida o sin revestir) que contiene pelets, bolas o granulos del vehnculo o la composicion solidos, que estan ellos mismos revestidos o sin revestir.
La expresion "liberacion retardada" tal como se usa aqm, se refiere a la administracion de manera que la liberacion se lleva a cabo en algun lugar generalmente predecible en el tracto intestinal mas distal del se hubiera logrado si no hubiera habido ninguna alteracion de liberacion retardada. En algunos casos el metodo para el retraso de la liberacion es el revestimiento. Se puede aplicar cualquier revestimiento con un grosor suficiente tal que todo el revestimiento no se disuelva en los fluidos gastrointestinales a un pH por debajo de alrededor de 5, pero que se disuelva a pH de alrededor de 5 y superior.
El rendimiento de los polfmeros acnlicos (principalmente su solubilidad en los fluidos biologicos) vana en funcion del grado y tipo de substitucion. Los ejemplos de polfmeros acnlicos apropiados incluyen copolfmeros de acido metacnlico y copolfmeros de metacrilato de amonio. Las series E, L, S, RL, RS y NE de Eudragit® (Rohm Pharma) estan disponibles en forma solubilizada en disolvente organico, dispersion acuosa, o polvos secos. Las series RL, NE, y RS de Eudragit® son insolubles en el tracto gastrointestinal, pero son permeables y se usan principalmente para la accion sobre el colon. La serie E de Eudragit® se disuelve en el estomago. Las series L, L-30D y S de Eudragit® son insolubles en el estomago y se disuelven en el intestino;
Los ejemplos de derivados de celulosa apropiados son: etilcelulosa; mezclas de reaccion de esteres de acetato de celulosa parciales con anhndrido ftalico. En algunos casos, el rendimiento vana en funcion del grado y tipo de substitucion. El ftalato acetato de celulosa (CAP) se disuelve en un pH> 6. El Aquateric (FMC) es un sistema de base acuosa y es un pseudolatex de CAP secado por pulverizacion con partfculas <1pm. En ciertos casos, otros componentes en Aquateric incluyen Pluronics, Tweens, y monogliceridos acetilados. Otros derivados de celulosa apropiados incluyen: acetato trimelitato de celulosa (Eastman); metilcelulosa (Pharmacoat, Methocel); ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP); succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC); y acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, AQOAT (Shin Etsu)). En algunos casos, el rendimiento vana en funcion del grado y tipo de substitucion. Por ejemplo, son apropiados HPMCP tales como los grados HP-50, HP-55, HP-55S, HP-55F. En ciertos casos, el rendimiento vana en funcion del grado y tipo de substitucion. Por ejemplo, los grados apropiados de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa incluyen, pero no estan limitados a, aS-LG (LF), que se disuelve a pH 5, AS-MG (MF), que se disuelve a pH 5,5, y AS-HG (HF), que se disuelve a pH mas alto. Estos polfmeros se ofrecen en forma de granulos o en forma de polvos finos para dispersiones acuosas;
El poli(acetato ftalato de vinilo) (PVAP) se disuelve en pH> 5, y es mucho menos permeable al vapor de agua y fluidos gastricos.
En algunos casos, el revestimiento contiene un plastificante y posiblemente otros excipientes de revestimiento tales como colorantes, talco y/o estearato de magnesio. Los plastificantes apropiados incluyen citrato de trietilo (Citroflex 2), triacetina (triacetato de glicerilo), citrato de acetiltrietilo (Citroflec A2), Carbowax 400 (polietilenglicol 400), ftalato de dietilo, citrato de tributilo, monogliceridos acetilados, glicerol, esteres de acido graso, propilenglicol, y ftalato de dibutilo. En particular, los polfmeros acnlicos carboxflicos anionicos por lo general contendran 10-25% en peso de un plastificante, especialmente ftalato de dibutilo, polietilenglicol, citrato de trietilo y triacetina. Se emplean tecnicas de revestimiento convencionales tales como revestimiento en bandeja o por pulverizacion para aplicar los revestimientos. El grosor del revestimiento debe ser suficiente para asegurar que la forma de dosificacion oral permanece intacta hasta que llega al sitio deseado de administracion topica en el tracto intestinal.
En algunos casos, se anaden colorantes, eliminadores de la pegajosidad, tensioactivos, agentes antiespumantes, lubricantes (por ejemplo, cera de carnauba o PEG) a los revestimientos ademas de plastificantes para solubilizar o dispersar el material de revestimiento, y para mejorar el rendimiento del revestimiento y el producto revestido.
En otros casos, las formulaciones descritas aqm, que incluyen cualquier combinacion de terapia anticancer con dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) como se describe aqm, se administran usando una forma de dosificacion pulsatil. Una forma de dosificacion pulsatil es capaz de proporcionar uno o mas pulsos de liberacion inmediata en puntos de tiempo predeterminados despues de un tiempo de retraso controlado o en sitios espedficos. En algunos casos, las formas de dosificacion pulsatil se administran usando una variedad de formulaciones pulsatiles que incluyen, pero no estan limitadas a, las descritas en las patentes de EE.UU. Nos. 5.011.692; 5.017.381; 5.229.135; 5.840.329; 4.871.549; 5.260.068; 5.260.069; 5.508.040; 5.567.441 y 5.837.284.
Muchos otros tipos de sistemas de liberacion controlada son apropiados para su uso con las formulaciones descritas aqm. Los ejemplos de tales sistemas de administracion incluyen, por ejemplo, sistemas basados en polfmeros, tales
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como acido polilactico y poliglicolico, poliantffdridos y policaprolactona; matrices porosas, sistemas no basados en poffmero que son ffpidos, que incluyen esteroles, tales como colesterol, esteres de colesterol y acidos grasos o grasas neutras, tales como mono-, di- y tri-gliceridos; sistemas de liberacion de hidrogel; sistemas silasticos; sistemas basados en peptido; revestimientos de cera, formas de dosificacion bioerosionables, comprimidos que usan aglomerantes convencionales y similares. Vease, por ejemplo, Liberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2 Ed., Vol. 1, pp 209-214 (1990); Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed, pp. 751-753 (2002); patentes de EE.UU. Nos. 4.327.725; 4.624.848; 4.968.509; 5.461.140; 5.456.923; 5.516.527; 5.622.721; 5.686.105; 5.700.410; 5.977.175; 6.465.014; y 6.932.983.
En algunos casos, se proporcionan formulaciones farmaceuticas que incluyen parffculas de los compuestos descritos aqrn, por ejemplo, cualquier combinacion de terapia anticancer con dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) como se describe aqrn, y por lo menos un agente dispersante o agente de suspension para la administracion oral a un sujeto. En algunos casos, las formulaciones son un polvo y/o granulos para suspension, y por la mezcla con agua, se obtiene una suspension substancialmente uniforme.
En algunos casos, las formas de dosificacion de formulacion ffquida para administracion oral son suspensiones acuosas seleccionadas del grupo que incluye, pero no esta limitado a, dispersiones acuosas orales farmaceuticamente aceptables, emulsiones, disoluciones, elixires, geles, y jarabes. Vease, por ejemplo, Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754-757 (2002).
En ciertos casos, las suspensiones y dispersiones acuosas descritas aqrn permanecen en un estado homogeneo, tal como se define en la USP Pharmacists' Pharmacopeia (edicion de 2005, capffulo 905), durante por lo menos 4 horas. La homogeneidad se debe determinar por un metodo de muestreo consistente con respecto a la determinacion de la homogeneidad de toda la composicion. En un caso, se resuspende una suspension acuosa en una suspension homogenea por agitacion ffsica que dura menos de 1 minuto. En otro caso, se resuspende una suspension acuosa en una suspension homogenea por agitacion ffsica que dura menos de 45 segundos. En otro caso mas, se resuspende una suspension acuosa en una suspension homogenea por agitacion ffsica que dura menos de 30 segundos. En otro caso mas, no es necesaria agitacion para mantener una dispersion acuosa homogenea.
En ciertos casos, las composiciones farmaceuticas descritas aqrn incluyen agentes edulcorantes tales como, pero no limitados a, jarabe de acacia, acesulfamo K, alitamo, ams, manzana, aspartamo, platano, crema bavara, baya, grosella negra, dulce de mantequilla, citrato de calcio, alcanfor, caramelo, cereza, crema de cereza, chocolate, canela, chicle, cffricos, ponche de cftricos, crema de cffricos, algodon de azucar, cacao, cola, cereza fresca, cffricos frescos, ciclamato, cylamate, dextrosa, eucalipto, eugenol, fructosa, ponche de frutas, jengibre, glicirretinato, jarabe de glycyrrhiza (regaliz), uva, pomelo, miel, isomalta, limon, lima, crema de limon, glyrrhizinato monoamonico (magnaSweet®), maltol, manitol, arce, malvavisco, mentol, crema de menta, bayas mezcladas, neohesperidina DC, neotamo, naranja, pera, melocoton, menta, crema de menta, polvo Prosweet®, frambuesa, cerveza de rafz, ron, sacarina, safrol, sorbitol, menta verde, crema de menta verde, fresa, crema de fresa, stevia, sucralosa, sacarosa, sacarina de sodio, sacarina, aspartamo, acesulfamo de potasio, manitol, talina, sucralosa, sorbitol, crema suiza, tagatosa, mandarina, taumatina, tutti frutti, vainilla, nuez, sandfa, cereza salvaje, gaulteria, xilitol, o cualquier combinacion de estos ingredientes saborizantes, por ejemplo, ams-mentol, cereza-ams, naranja-canela, cereza- canela, chocolate-menta, miel-limon, limon-lima, limon-menta, mentol-eucalipto, naranja-crema, vainilla-menta, y sus mezclas.
En algunos casos, las formulaciones farmaceuticas descritas aqrn son sistemas de administracion de farmaco auto- emulsionantes (SEDDS). Las emulsiones son dispersiones de una fase inmiscible en otra, por lo general en forma de gotas. En general, las emulsiones se crean por dispersion mecanica vigorosa. Los SEDDS, a diferencia de las emulsiones o microemulsiones, forman espontaneamente emulsiones cuando se anaden a un exceso de agua sin ninguna dispersion mecanica externa o agitacion. Una ventaja del SEDDS es que solo se requiere una mezcla suave para distribuir las gotas en toda la disolucion. En ciertos casos, el agua o la fase acuosa se anaden justo antes de la administracion, lo que asegura la estabilidad de un ingrediente activo inestable o hidrofobo. En algunos casos, el SEDDS proporciona un sistema de administracion eficaz para la administracion oral y parenteral de principios activos hidrofobos. En ciertos casos, el SEDDS proporciona mejoras en la biodisponibilidad de principios activos hidrofobos. Los metodos para producir formas de dosificacion auto-emulsionantes incluyen, pero no estan limitados a, por ejemplo, las patentes de EE.UU. Nos. 5.858.401,6.667.048, y 6.960.563.
Hay un solapamiento entre los aditivos anteriormente listados usados en las dispersiones acuosas o suspensiones descritas aqrn, dado que un aditivo dado se clasifica a menudo diferentemente por diferentes practicantes en el campo, o se usa comunmente para cualquiera de varias funciones diferentes. De este modo, los aditivos listados anteriormente se deben tomar como meramente ejemplares, y no limitantes de los tipos de aditivos que se pueden incluir en las formulaciones descritas aqrn.
Los excipientes potenciales para formulaciones intranasales incluyen, por ejemplo, las patentes de EE.UU. Nos. 4.476.116, 5.116.817 y 6.391.452, disoluciones de formulacion en disolucion salina, que emplean alcohol bendlico u otros conservantes apropiados, fluorocarbonos, y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes. Vease, por ejemplo, Ansel, H.C. et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sexta edicion (1995). Preferentemente
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estas composiciones y formulaciones se preparan con ingredientes farmaceuticamente aceptables no toxicos apropiados. La eleccion de vehnculos apropiados depende mucho de la naturaleza exacta de la forma de dosificacion nasal deseada, por ejemplo, disoluciones, suspensiones, pomadas, o geles. Las formas de dosificacion nasal generalmente contienen grandes cantidades de agua ademas del ingrediente activo. En algunos casos tambien estan presentes cantidades minoritarias de otros ingredientes tales como ajustadores del pH, agentes emulsionantes o dispersantes, conservantes, tensioactivos, agentes gelificantes, o agentes tampon y otros agentes estabilizantes y solubilizantes. Preferentemente, la forma de dosificacion nasal debe ser isotonica con las secreciones nasales.
En algunos casos, las formulaciones bucales que incluyen compuestos descritos aqrn se administran usando una variedad de formulaciones que incluyen, pero no estan limitadas a, las patentes de EE.UU. Nos. 4.229.447, 4.596.795, 4.755.386, y 5.739.136. En algunos casos, las formas de dosificacion bucal descritas aqrn incluyen adicionalmente un vehnculo polimerico bioerosionable (hidrolizable) que tambien sirve para adherir la forma de dosificacion a la mucosa bucal. La forma de dosificacion bucal esta fabricada para que se erosione gradualmente durante un periodo de tiempo predeterminado, en el que se proporciona la administracion del compuesto esencialmente a lo largo de el. La administracion bucal de farmaco evita las desventajas encontradas con la administracion oral de farmacos, por ejemplo, absorcion lenta, degradacion del agente activo por los fluidos presentes en el tracto gastrointestinal y/o inactivacion al primer paso en el hngado. En ciertos casos, con respecto al vehnculo polimerico bioerosionable (hidrolizable), se puede usar virtualmente cualquier vehnculo, con tal de que el perfil de liberacion del farmaco deseado no se vea comprometido, y el vehnculo sea compatible con los compuestos descritos aqrn, y con cualquier otro componente que este presente en la unidad de dosificacion bucal. Generalmente, el vehnculo polimerico comprende polfmeros hidrofilos (solubles en agua e hinchables en agua) que se adhieren a la superficie humeda de la mucosa bucal. Los ejemplos de vehnculos polimericos utiles aqrn incluyen polfmeros de acido acnlico y comparna, por ejemplo, los conocidos como "carbomeros" (Carbopol®, que por ejemplo se obtiene de B. F. Goodrich, es uno de tales polfmeros). En algunos casos, otros componentes que tambien se
incorporan en las formas de dosificacion bucal descritas aqrn incluyen, pero no estan limitados a, desintegrantes,
diluyentes, aglutinantes, lubricantes, aromatizantes, colorantes, conservantes, y similares. En algunos casos, para la administracion bucal o sublingual, las composiciones toman la forma de comprimidos, pastillas, o geles formulados de manera convencional.
En algunos casos, las formulaciones transdermicas descritas aqrn se administran usando una variedad de dispositivos, que incluyen pero no estan limitados a, las patentes de EE.UU. Nos. 3.598.122, 3.598.123, 3.710.795, 3.731.683, 3.742.951, 3.814.097, 3.921.636, 3.972.995, 3.993.072, 3.993.073, 3.996.934, 4.031.894, 4.060.084,
4.069.307, 4.077.407, 4.201.211, 4.230.105, 4.292.299, 4.292.303, 5.336.168, 5.665.378, 5.837.280, 5.869.090,
6.923.983, 6.929.801 y 6.946.144.
En ciertos casos, las formas de dosificacion transdermica descritas aqrn incorporan ciertos excipientes farmaceuticamente aceptables que son convencionales en la tecnica. En un caso, las formulaciones transdermicas descritas aqrn incluyen por lo menos tres componentes: (1) una formulacion de cualquier combinacion de la terapia anticancer con dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) como se describe aqrn; (2) un potenciador de la penetracion; y (3) un adyuvante acuoso. En algunos casos, las formulaciones transdermicas incluyen componentes adicionales tales como, pero no limitados a, agentes de gelificacion, cremas y bases de pomada, y similares. En algunos casos, la formulacion transdermica incluye ademas un material de soporte tejido o no tejido para mejorar la absorcion y evitar la retirada de la formulacion transdermica de la piel. En otras realizaciones, las formulaciones transdermicas descritas aqrn mantienen un estado saturado o sobresaturado para promover la difusion dentro de la piel.
En algunos casos, las formulaciones apropiadas para la administracion transdermica de los compuestos descritos aqrn emplean dispositivos de administracion transdermica y parches de administracion transdermica y son emulsiones lipofflicas o disoluciones acuosas tamponadas, disueltas y/o dispersas en un polfmero o un adhesivo. En ciertos casos, dichos parches se construyen para administracion continua, pulsatil o bajo demanda de agentes farmaceuticos. En algunos casos, la administracion transdermica de los compuestos descritos aqrn se lleva a cabo por medio de parches iontoforeticos y similares. En ciertos casos, los parches transdermicos proporcionan una liberacion controlada de los compuestos descritos aqrn. En algunos casos, la velocidad de absorcion se ralentiza mediante el uso de membranas controladoras de la velocidad o atrapando el compuesto dentro de una matriz polimerica o gel. En ciertos casos, se usan potenciadores de la absorcion para aumentar la absorcion. En algunos casos, un potenciador o vehnculo de la absorcion incluye disolventes absorbibles farmaceuticamente aceptables para ayudar al paso a traves de la piel. Por ejemplo, los dispositivos transdermicos estan en la forma de un vendaje que comprende un miembro de soporte, un deposito que contiene el compuesto opcionalmente con vehnculos, opcionalmente una barrera de control de la velocidad para administrar el compuesto a la piel del huesped a una velocidad controlada y predeterminada durante un prolongado penodo de tiempo, y medios para asegurar el dispositivo a la piel.
En algunos casos, las formulaciones apropiadas para inyeccion intramuscular, subcutanea, o intravenosa incluyen disoluciones fisiologicamente aceptables esteriles acuosas o no acuosas, dispersiones, suspensiones o emulsiones, y polvos esteriles para reconstitucion en forma de disoluciones o dispersiones inyectables esteriles. Los ejemplos de vehnculos apropiados acuosos y no acuosos, diluyentes, disolventes o vehnculos que incluyen agua, etanol, polioles
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(propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, cremophor y similares), sus mezclas apropiadas, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y esteres organicos inyectables tales como oleato de etilo. En algunos casos, se mantiene la fluidez apropiada, por ejemplo, por el uso de un revestimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamano de partfcula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos. En algunos casos, las formulaciones apropiadas para la inyeccion subcutanea tambien contienen aditivos tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. En ciertos casos, la prevencion del crecimiento de microorganismos esta asegurada por diversos agentes antibacterianos y antifungicos, tales como parabenos, clorobutanol, fenol, acido sorbico, y similares. En casos espedficos, tambien es deseable incluir agentes isotonicos, tales como azucares, cloruro de sodio, y similares. En algunos casos, la absorcion prolongada de la forma farmaceutica inyectable se produce por el uso de agentes que retrasan la absorcion, tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
En ciertos casos, para inyecciones intravenosas los compuestos descritos aqrn se formulan en disoluciones acuosas, preferentemente en tampones fisiologicamente compatibles tales como disolucion de Hank, disolucion de Ringer, o tampon de disolucion salina fisiologica. Para la administracion transmucosal, se usan en la formulacion penetrantes apropiados para la barrera a penetrar. Tales penetrantes son generalmente reconocidos en el campo. En algunos casos, para otras inyecciones parenterales, las formulaciones apropiadas incluyen disoluciones acuosas o no acuosas, preferentemente con tampones o excipientes fisiologicamente compatibles. Dichos excipientes son generalmente reconocidos en el campo.
En ciertos casos, las inyecciones parenterales implican inyeccion de bolo o infusion continua. En algunos casos, las formulaciones para inyeccion se presentan en forma de dosificacion unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes de dosis multiples, con un conservante anadido. En algunos casos, la composicion farmaceutica descrita aqrn esta en una forma apropiada para inyeccion parenteral en forma de una suspension esteril, disoluciones o emulsiones en vehnculos aceitosos o acuosos, y contiene agentes de formulacion tales como agentes de suspension, estabilizantes y/o dispersantes. Las formulaciones farmaceuticas para administracion parenteral incluyen disoluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. En ciertos casos, las suspensiones de los compuestos activos se preparan como suspensiones de inyeccion aceitosas apropiadas. Los disolventes o vetnculos lipofilos apropiados incluyen aceites grasos tales como aceite de sesamo, o esteres de acidos grasos sinteticos, tales como oleato de etilo o trigliceridos, o liposomas. En algunos casos, las suspensiones acuosas para inyeccion contienen substancias que aumentan la viscosidad de la suspension, tales como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol, o dextrano. En ciertos casos, la suspension tambien contiene estabilizantes o agentes apropiados que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparacion de disoluciones muy concentradas. En otros casos, el ingrediente activo esta en forma de polvo para constitucion con un vetnculo apropiado, por ejemplo, agua esteril libre de pirogenos, antes de su uso.
En ciertos casos, se emplean sistemas de liberacion para compuestos farmaceuticos, tales como, por ejemplo, liposomas y emulsiones. En ciertos casos, las composiciones proporcionadas aqrn tambien incluyen un polfmero mucoadhesivo, seleccionado de entre, por ejemplo, carboximetilcelulosa, carbomero (polfmero de acido acnlico), poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, policarbofilo, copolfmero de acido acnlico/acrilato de butilo, alginato de sodio y dextrano.
En algunos casos, cualquier combinacion de terapia anticancer con dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) como se describe aqrn se administra por via topica y se formula en una variedad de composiciones administrables por via topica, tales como disoluciones, suspensiones, lociones, geles, pastas, barritas medicadas, balsamos, cremas o pomadas. En algunos casos, tales compuestos farmaceuticos contienen solubizantes, estabilizantes, agentes potenciadores de la tonicidad, tampones y conservantes.
En ciertos casos, los compuestos descritos aqrn se formulan en composiciones rectales tales como enemas, geles rectales, espumas rectales, aerosoles rectales, supositorios, supositorios de gelatina, o enemas de retencion, que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros gliceridos, asf como polfmeros sinteticos tales como polivinilpirrolidona, PEG, y similares. En las formas de supositorio de las composiciones, se funde primero una cera de bajo punto de fusion tal como, pero no limitada a, una mezcla de gliceridos de acido graso, opcionalmente en combinacion con manteca de cacao.
En algunos casos, la composicion farmaceutica descrita aqrn esta en formas de dosificacion unitaria apropiadas para la administracion individual de dosis precisas. En forma de dosificacion unitaria, la formulacion se divide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas de uno o mas compuestos. En algunos casos, la dosificacion unitaria esta en la forma de un paquete que contiene cantidades discretas de la formulacion. Los ejemplos no limitantes son comprimidos o capsulas envasadas, y polvos en viales o ampollas. En algunos casos, las composiciones en suspension acuosa se envasan en recipientes de una sola dosis que no se pueden volver a cerrar. En otros casos, se usan recipientes de dosis multiple que se pueden volver a cerrar, en cuyo caso es tfpico incluir un conservante en la composicion. En algunos casos, a modo de ejemplo solamente, las formulaciones para inyeccion parenteral se presentan en forma de dosificacion unitaria, que incluyen, pero no estan limitadas a ampollas, o en recipientes multidosis, con un conservante anadido.
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En ciertos casos, la administracion de una combinacion de un agente anticancer (tal como TMZ) con dos inhibidores de la v^a BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) potencia la citotoxicidad en lmeas celulares de cancer en comparacion con la administracion del agente anticancer solo en alrededor de 4 a alrededor de 10 veces. En algunos casos, la administracion de una combinacion de un agente anticancer (tal como TMZ) con dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) potencia la citotoxicidad en lmeas celulares de cancer en comparacion con la administracion del agente anticancer solo en alrededor de 2 veces, alrededor de 3 veces, alrededor de 4 veces, alrededor de 5 veces, alrededor de 6 veces, alrededor de 7 veces, alrededor de 8 veces, alrededor de 9 veces, alrededor de 10 veces, alrededor de 12 veces, alrededor de 15 veces, alrededor de 20 veces, o alrededor de 25 veces. En ciertos casos, la administracion de una combinacion de un agente anticancer (tal como TMZ) con dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) potencia la citotoxicidad en lmeas celulares de cancer en comparacion con la administracion del agente anticancer solo en mas de 2 veces, mas de 3 veces, mas de 4 veces, mas de 5 veces, mas de 6 veces, mas de 7 veces, mas de 8 veces, mas de 9 veces, mas de 10 veces, mas de 12 veces, mas de 15 veces, mas de 20 veces, o mas de 25 veces. En algunos casos, la administracion de una combinacion de un agente anticancer (tal como TMZ) con dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) potencia la citotoxicidad en lmeas celulares de cancer en comparacion con la administracion del agente anticancer solo en menos de 2 veces , menos de 3 veces, menos de 4 veces, menos de 5 veces, menos de 6 veces, menos de 7 veces, menos de 8 veces, menos de 9 veces, menos de 10 veces, menos de 12 veces, menos de 15 veces, menos de 20 veces, o menos de 25 veces. En ciertos casos, la administracion de una combinacion de un agente anticancer (tal como TMZ) con dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) potencia la citotoxicidad en lmeas celulares de cancer en comparacion con la administracion del agente anticancer solo en mas de 2 veces y menos de 10 veces. En algunos casos, la administracion de una combinacion de un agente anticancer (tal como tMz) con dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) potencia la citotoxicidad en lmeas celulares de cancer en comparacion con la administracion del agente anticancer solo en mas de 10 veces y menos de 25 veces. En ciertos casos, la administracion de una combinacion de un agente anticancer (tal como TMZ) con dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) potencia la citotoxicidad en lmeas celulares de cancer en comparacion con la administracion del agente anticancer solo en mas de 5 veces y menos de 15 veces.
En ciertos casos, la administracion de una combinacion de un agente anticancer (tal como TMZ) con dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) reduce el volumen del tumor en comparacion con la administracion del agente anticancer solo en de alrededor de 60% a 80%. En algunos casos, la administracion de una combinacion de un agente anticancer (tal como TMZ) con dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) reduce el volumen del tumor en comparacion con la administracion del agente anticancer solo en alrededor de 10%, alrededor de 20%, alrededor de 30%, alrededor de 40%, alrededor de 50%, alrededor del 60%, alrededor de 70%, alrededor de 80%, o alrededor de 90%. En algunos casos, la administracion de una combinacion de un agente anticancer (tal como TMZ) con dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) reduce el volumen del tumor en comparacion con la administracion del agente anticancer solo en mas de 10%, mas de 20%, mas de 30%, mas de 40%, mas de 50%, mas de 60%, mas del 70%, mas de 80%, o mas de 90%. En algunos casos, la administracion de una combinacion de un agente anticancer (tal como TMZ) con dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) reduce el volumen del tumor en comparacion con la administracion del agente anticancer solo por menos de 10%, menos de 20%, menos de 30%, menos de 40%, menos de 50%, menos de 60%, menos de 70%, menos de 80%, o menos de 90%. En ciertos casos, la administracion de una combinacion de un agente anticancer (tal como TMZ) con dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) reduce el volumen del tumor en comparacion con la administracion del agente anticancer solo en mas de 50% y menos del 90%. En algunos casos, la administracion de una combinacion de un agente anticancer (tal como TMZ) con dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) reduce el volumen del tumor en comparacion con la administracion del agente anticancer solo en mas de 10% y menos de 50% . En ciertos casos, la administracion de una combinacion de un agente anticancer (tal como TMZ) con dos inhibidores de la via BER (tales como metoxiamina y un inhibidor de la PARP) reduce el volumen del tumor en comparacion con la administracion del agente anticancer solo en mas de 40% y menos de 80%.
Ejemplos
La solicitud se puede entender mejor por referencia a los siguientes ejemplos no limitantes, que se proporcionan como casos ejemplares de la solicitud. Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar mas completamente casos de la invencion y no se debe considerar de ningun modo, sin embargo, que limitan el amplio alcance de la solicitud. Aunque se han mostrado y descrito aqrn ciertos casos de la presente solicitud, sera obvio que tales casos se proporcionan a modo de ejemplo solamente. Numerosas variaciones, cambios y substituciones se les pueden ocurrir a aquellos expertos en la tecnica sin apartarse de la invencion; se debe entender que se pueden emplear varias alternativas a los casos descritos aqrn en la practica de los metodos descritos aqrn.
Los materiales de partida y reactivos usados para los procesos, metodos, y composiciones descritas aqrn se sintetizan o se obtienen de fuentes comerciales. Las celulas A375, WM9, y WM164 se obtuvieron de fuentes comerciales. Todas las lmeas celulares se cultivaron en medio de cultivo apropiado.
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Ejemplo 1: Ensayo de supervivencia de la colonia
Se depositaron celulas en una placa (2000/placa), se adhirieron durante 18 h, y se trataron con TMZ mas o menos modificadores, tales como MX y ABT-888, segun el protocolo experimental. Despues del tratamiento, las celulas se lavaron y se anadio medio de nueva aportacion. Las celulas se cultivaron durante unos 7 dfas adicionales antes de la tincion con azul de metileno para la determinacion de las colonias que contienen mas de 50 celulas. Las comparaciones de la citotoxicidad inducida por farmacos consistieron en un calculo del factor de modificacion de la dosis (DMF), definido como la relacion del IC50 de TMZ en ausencia de modificador(es) indicado(s) a aquel en presencia de modificador(es) indicado(s), es decir, DMF = IC50 para TMZ solo / IC50 para TMZ mas modificador(es). La DMF indica el grado de potenciacion de los agentes citotoxicos por un modulador.
En algunos casos, la combinacion de un agente alquilante con un inhibidor de la PARP inhibio mas eficazmente la viabilidad celular y la apoptosis inducida. La combinacion del inhibidor de la PARP ABT-888 con TMZ inhibio mas eficazmente la viabilidad celular y la apoptosis inducida en las lmeas celulares A375 y WM9 en comparacion con TMZ sola, como se ilustra en las Figuras 1-2. La combinacion del ligante del sitio AP metoxiamina (MX) con TMZ inhibio mas eficazmente la viabilidad celular y la apoptosis inducida en lmeas celulares A375 y WM9 en comparacion con TMZ sola, como se ilustra en las Figuras 1-2. La combinacion del ligante del sitio AP MX y el inhibidor de la PARP ABT-888 a una concentracion de 5 pM con el agente alquilante TMZ potencio eficientemente la citotoxicidad en 8-10 veces en lmeas celulares de melanoma A375 y WM9, y 4 veces en celulas WM164 en comparacion con TMZ sola (figuras 1-2).
En ciertos casos, la combinacion del agente alquilante TMZ con un inhibidor individual de la via BER, por ejemplo, el ligante del sitio AP MX por sf mismo o el inhibidor de la PARP ABT-888 por sf mismo, no inhibio mas eficazmente la viabilidad celular ni indujo la apoptosis en celulas WM164 en comparacion con TMZ sola. Sin estar ligados a ninguna teona en particular, la resistencia en la WM164 a la potenciacion esta relacionada con una deficiencia en metilpurina-ADN glicosilasa, que es responsable de la retirada de los aductos de ADN metilado inducida por TMZ (N7mG y N3mA) y de la produccion de los sitios AP toxicos. Pero la combinacion del agente alquilante TMZ con ligante del sitio AP MX y el inhibidor de la PARP ABT-888 potencio eficientemente la citotoxicidad en celulas WM164 en 4 veces en comparacion con TMZ sola. En algunos casos, la citotoxicidad se correlaciona con la induccion de las roturas de ADN de simple y doble cadena como se ensayo mediante el ensayo cometa y la induccion de Y-H2AX.
Ejemplo 2: Xenoinjertos de melanoma
Se inyectan celulas tumorales (5 x 106) en los flancos bilaterales de ratones desnudos rtmicos hembra (6-8 semanas de edad). Los tumores se miden con calibres usando la formula: V = L (mm) x l2 (mm) / 2, en la que V el volumen, L es el diametro mas grande, y l es el diametro perpendicular del tumor. Cuando el volumen de los nodulos tumorales alcanza 100-150 mm3, los ratones se asignan aleatoriamente a grupos de control o de tratamiento (6-9 ratones / grupo).
El tratamiento terapeutico con una combinacion del ligante del sitio AP MX y el inhibidor de la PARP ABT-888 con los agentes alquilantes TMZ se inicio cuando los xenoinjertos tumorales (WM9) en ratones desnudos alcanzan los 100 mm3 de volumen y el tratamiento se continuo durante 5 dfas. En casos espedficos, se midio el volumen del tumor para la evaluacion del efecto terapeutico. No se observaron diferencias significativas en el crecimiento del tumor en ratones tratados con TMZ y en ratones no tratados. Se encontro una reduccion del 30-40% en el volumen del tumor al final con una combinacion de TMZ con el inhibidor de la PARP ABT-888 o con una combinacion de TMZ con el ligante del sitio MX, en comparacion con la reduccion del tumor en ratones tratados solo con TMZ. Se encontro una reduccion del 80% en el volumen del tumor al final con una combinacion de TMZ con el inhibidor de la PARP ABT-888 y el ligante del sitio AP MX, en comparacion con la reduccion del tumor en ratones tratados solo con TMZ. En algunos casos, los datos indican que la combinacion del inhibidor de la PARP ABT-888 con MX y TMZ da como resultado una mayor inhibicion de la BER e induce un efecto citotoxico sinergico.
Ejemplo 3: Metodo de tratamiento - Tratamiento de antimetabolito combinado con metoxiamina y un inhibidor de la PARP
Ensayo clmico en seres humanos de la seguridad y la farmacocinetica del tratamiento con antimetabolito en combinacion con dos inhibidores de la via BER en el tratamiento del cancer.
Objetivo: Determinar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinetica de metoxiamina y el inhibidor selectivo de la PARP ABT-888 en combinacion con terapia de antimetabolito pemetrexed en el tratamiento de sujetos con canceres solidos avanzados y metastasicos.
Diseno del estudio: Este sera un estudio de incremento escalonado de la dosis no aleatorio abierto multicentros de Fase I, en pacientes de cancer para el tratamiento de canceres solidos avanzados o metastasicos. Se presentan pacientes con cancer solido avanzado o metastasico para el que no hay disponible terapia curativa. Su estado funcional del ECOG (Eastern Conference Oncology Group) es 0 o 1 y tienen la funcion organica adecuada. Los pacientes no deben haber estado expuestos a ningun farmaco de estudio inhibidor de la via BER (por ejemplo, inhibidor de la PARP y/o metoxiamina) antes del ingreso al estudio. Los pacientes no deben haber recibido
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tratamiento para su cancer dentro de las 4 semanas antes del comienzo del ensayo. Los tratamientos incluyen el uso de quimioterapia, inmunoterapia, terapia biologica tal como anticuerpos monoclonales, o terapia de investigacion. Los pacientes no deben mostrar una toxicidad grave no resuelta o inestable de la administracion previa de otro farmaco en investigacion y/o tratamiento anticancer o haber tenido tratamiento previo con quimioterapia de alta dosis que requiere rescate con celulas madre. El sujeto no debe tener antecedentes de tumores cerebrales primarios y secundarios. Todos los sujetos se evaluan para determinar la seguridad y todas las extracciones de sangre para el analisis farmacocinetico se recogen como estaba previsto. Todos los estudios se llevan a cabo con la aprobacion del comite de etica institucional y el consentimiento del paciente.
Fase I: A todos los pacientes se les administra una dosis de metoxiamina y ABT-888 solo en los dfas 1-4 del ciclo inicial de dos semanas. Comenzando con el segundo ciclo, que es de tres semanas, a los sujetos se les administran dosis en cohortes de 3-6 pacientes en combinacion con una dosis estandar del antimetabolito pemetrexed (pemetrexed iv en dosis de alrededor de 500 mg/kg), que se da el dfa uno del ciclo. Los pacientes tambien reciben metoxiamina y ABT-888 (por ejemplo, el tratamiento oral con el inhibidor selectivo de la PARP ABT-888 con dosis de hasta 40 mg bid, y el tratamiento en disolucion oral con el ligante del sitio AP metoxiamina con dosis de hasta 100 mg/kg) diariamente durante los dfas 1-4 de los ciclos de tratamiento. Las dosis del inhibidor selectivo de la PARP ABT-888 y metoxiamina se pueden mantener o modificar para la toxicidad. El tratamiento se repite cada 21 dfas en ausencia de toxicidad inaceptable. Las cohortes de pacientes reciben dosis de un inhibidor de la via BER (por ejemplo, ABT-888) y dosis crecientes del otro inhibidor de la via BER (por ejemplo, metoxiamina) hasta que se determina la dosis maxima tolerada (MTD) para la combinacion. La MTD se define como la dosis anterior a aquella en la que 2 de 3 o 2 de 6 pacientes experimentan una toxicidad limitante de la dosis. Las toxicidades limitantes de la dosis se determinan de cualquier manera apropiada, por ejemplo, de acuerdo con las definiciones y normas establecidas por el National Cancer Institute (NCI) Common Terminology for Adverse Events (CTCAE) Version 3.0 (9 de agosto, 2006).
Toma de muestras de sangre: Se extrae sangre en serie por puncion venosa directa antes y despues de la administracion de la metoxiamina y ABT-888. Las muestras de sangre venosa (5 ml) para la determinacion de las concentraciones en suero se obtienen alrededor de 10 minutos antes de la dosificacion y en momentos especificados despues de la administracion. Cada muestra de suero se divide en dos alfcuotas. Todas las muestras de suero se almacenan a -20°C. Las muestras de suero se envfan en hielo seco.
Farmacocinetica: Los pacientes se someten a la recogida de muestras de plasma/suero para la evaluacion farmacocinetica antes de comenzar el tratamiento y en dfas especificados en todo el ciclo de tratamiento. Los parametros farmacocineticos se calculan por metodos independientes del modelo en un sistema informatico Digital Equipment Corporacion VAX 8600 usando la ultima version del software BIOAVL. Se determinan los siguientes parametros farmacocineticos: concentracion maxima en suero (Cmax); tiempo para alcanzar la concentracion maxima en suero (tmax); area bajo la curva de concentracion-tiempo (AUC) desde el tiempo cero hasta el tiempo de la ultima toma de muestra de sangre (Auco-72) calculada con el uso de la regla trapezoidal lineal; y semivida de eliminacion terminal (t-io), calculada a partir de la constante de velocidad de eliminacion. La constante de velocidad de eliminacion se estima por regresion lineal de puntos de datos consecutivos en la region lineal terminal del grafico de concentracion-tiempo log-lineal. Se calcula para cada tratamiento la media, desviacion estandar (SD), y coeficiente de variacion (CV) de los parametros farmacocineticos. Se calcula la relacion de las medias de los parametros (formulacion conservada/formulacion no conservada).
Ejemplo 4: Metodo de tratamiento - Tratamiento de agente alquilante combinado con metoxiamina y un inhibidor de la PARP
Ensayo clmico en seres humanos de la seguridad y farmacocinetica del tratamiento de antimetabolito en combinacion con dos inhibidores de la via BER en el tratamiento de cancer.
Objetivo: Determinar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinetica de metoxiamina y el inhibidor selectivo de la PARP ABT-888 en combinacion con terapia alquilante de temozolomida en el tratamiento de sujetos con canceres solidos avanzados.
Diseno del estudio: Este sera un estudio de incremento escalonado de la dosis no aleatorio abierto multicentros de Fase I, en pacientes de cancer para el tratamiento de canceres solidos avanzados. Se presentan pacientes con cancer solido avanzado para el que no hay disponible terapia curativa. Su estado funcional del ECOG (Eastern Conference Oncology Group) es 0-2 y su Karnofsky Performance Status (KPS) es mayor o igual a una puntuacion de 50. Los pacientes no deben haber estado expuestos a ningun farmaco de estudio inhibidor de la via BER (por ejemplo, inhibidor de la PARP y/o metoxiamina) antes del ingreso al estudio. Los pacientes no deben haber recibido tratamiento para su cancer dentro de las 4 semanas antes del comienzo del ensayo (6 semanas para mitomicina C y nitrosoureas). Los tratamientos incluyen el uso de quimioterapia, inmunoterapia, terapia biologica tal como anticuerpos monoclonales, o terapia de investigacion. Los pacientes no deben mostrar una toxicidad grave no resuelta o inestable de la administracion previa de otro farmaco en investigacion y/o tratamiento anticancer o haber tenido tratamiento previo con quimioterapia de alta dosis que requiere rescate con celulas madre. El sujeto no debe tener antecedentes de tumores cerebrales primarios y secundarios. Todos los sujetos se evaluan para determinar la seguridad y todas las extracciones de sangre para el analisis farmacocinetico se recogen como estaba previsto.
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Fase I: Los pacientes reciben el agente alquilante temozolomida oralmente el dfa 1 del primer ciclo. El dfa 4 del primer ciclo, los pacientes reciben tratamiento oral con el inhibidor electivo de la PARP ABT-888, y tratamiento i.v. con el ligante del sitio AP metoxiamina. Comenzando con el segundo ciclo, que es de cuatro semanas, a los pacientes se les administran dosis de ABT-888 y metoxiamina en cohortes de 3-6 pacientes, en combinacion con una dosis estandar de temozolomida oral dada el dfa 1-5 del ciclo con una dosis de alrededor de 150 mg/kg. Los pacientes reciben metoxiamina y ABT-888 diariamente durante una duracion espedfica durante el ciclo de tratamiento (por ejemplo, el tratamiento oral con el inhibidor selectivo de la PARP ABT-888 los dfas 1-7 con dosis de hasta 40 mg bid, y el tratamiento iv con el ligante del sitio AP metoxiamina el dfa 1, con dosis de hasta 100 mg/ kg). Las dosis del inhibidor selectivo de la PARP ABT-888 y del ligante del sitio AP metoxiamina se puede mantener o modificar por la toxicidad. El tratamiento se repite cada 28 dfas en ausencia de toxicidad inaceptable. Las cohortes de pacientes reciben dosis de un inhibidor de la via BER (por ejemplo, ABT-888) y dosis crecientes de otro inhibidor de la via BER (por ejemplo, metoxiamina) hasta que se determina la dosis maxima tolerada (MTD) para la combinacion. La MTD se define como la dosis anterior a aquella en la que 2 de 3 o 2 de 6 pacientes experimentan toxicidad limitante de la dosis. Las toxicidades limitantes de la dosis se determinan de cualquier manera apropiada, por ejemplo, de acuerdo con las definiciones y normas establecidas por el National Cancer Institute (NCI) Common Terminology for Adverse Events (CTCAE) Version 3.0 (9 de agosto, 2006).
Fase II: Los pacientes reciben tratamiento con el inhibidor selectivo de la PARP ABT-888, y el ligante del sitio AP metoxiamina como en la fase I con la MTD determinada en la fase I. El tratamiento se repite cada 4 semanas durante 2-6 ciclos en ausencia de progresion de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Tras la finalizacion de 2 ciclos de terapia de estudio, el tumor se evalua por tomograffa computarizada y los pacientes que logran una respuesta completa o parcial pueden recibir ciclos adicionales. Los pacientes que mantienen la enfermedad estable durante mas de 2 meses despues de la finalizacion de 6 ciclos de terapia de estudio pueden recibir unos 6 ciclos adicionales en el momento de la progresion de la enfermedad, con tal de que cumplan los criterios de elegibilidad originales.
Toma de muestras de sangre: se extrae sangre en serie por puncion venosa directa antes y despues de la administracion de la metoxiamina y ABT-888. Se obtienen muestras de sangre venosa (5 ml) para la determinacion de las concentraciones en suero unos 10 minutos antes de la dosificacion y en momentos especificados despues de la administracion. Cada muestra de suero se divide en dos alfcuotas. Todas las muestras de suero se almacenan a - 20°C. Las muestras de suero se envfan en hielo seco.
Farmacocinetica: Los pacientes se someten a la recogida de muestras de plasma/suero para la evaluacion farmacocinetica antes de comenzar el tratamiento y en los dfas especificados en todo el ciclo de tratamiento. Los parametros farmacocineticos se calculan por metodos independientes del modelo en un sistema informatico Digital Equipment Corporacion VAX 8600 usando la ultima version del software BIOAVL. Se determinaron los siguientes parametros farmacocineticos: concentracion maxima en suero (Cmax); tiempo para alcanzar la concentracion maxima en suero (tmax); area bajo la curva de concentracion-tiempo (AUC) desde el tiempo cero hasta el ultimo tiempo de toma de muestra de sangre (Auc0-72) calculada con el uso de la regla trapezoidal lineal; y semivida de eliminacion terminal (t-io), calculada a partir de la constante de velocidad de eliminacion. La constante de velocidad de eliminacion se estimo por regresion lineal de puntos de datos consecutivos en la region lineal terminal de la grafica de concentracion-tiempo log-lineal. Se calcula la media, desviacion estandar (SD), y coeficiente de variacion (CV) de los parametros farmacocineticos para cada tratamiento. Se calcula la relacion de las medias de los parametros (formulacion conservada/formulacion no conservada).
Ejemplo 5: Metodo de tratamiento - WBRT combinada con metoxiamina y un inhibidor de la PARP.
Ensayo clmico en seres humanos de la seguridad y farmacocinetica de la terapia de radiacion de todo el cerebro en combinacion con dos inhibidores de la via BER en el tratamiento de cancer.
Objetivo: Determinar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinetica de metoxiamina y el inhibidor selectivo de la PARP ABT-888 en combinacion con la terapia de radiacion de todo el cerebro (WBRT) convencional en el tratamiento de sujetos con tumores solidos metastasicos en el cerebro.
Diseno del estudio: Este sera un estudio de incremento escalonado de la dosis no aleatorio abierto multicentros de Fase I en pacientes con cancer para el tratamiento de tumores solidos metastasicos en el cerebro. Se presentan pacientes con un tumor maligno solido primario no del CNS histologica o citologicamente confirmado y enfermedad metastasica patologica o radiograficamente confirmada en el cerebro. La WBRT debe estar clmicamente indicada, con la excepcion del tratamiento profilactico, y el paciente tiene que tener un Karnofsky Performance Status (KPS) mayor o igual a una puntuacion de 70. Los pacientes no deben haber recibido tratamiento previo con WBRT o haber tenido una exposicion a ningun farmaco de estudio (por ejemplo, inhibidor de la PARP y/o metoxiamina) antes del ingreso al estudio. Los pacientes no deben haber recibido tratamiento para su cancer dentro de los 14 dfas antes del inicio del ensayo. Los tratamientos incluyen el uso de quimioterapia, inmunoterapia, terapia biologica, tal como anticuerpos monoclonales, o terapia de investigacion. Los pacientes no deben mostrar, toxicidad grave sin resolver o
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inestable de la administracion previa de otro farmaco de investigacion y/o tratamiento anticancer previo. Todos los sujetos se evaluan para determinar la seguridad y todas las extracciones de sangre para el analisis farmacocinetico se recogieron como estaba previsto. Todos los estudios se realizan con la aprobacion del comite de etica institucional y el consentimiento del paciente.
Fase I: Los pacientes reciben terapia de radiacion de todo el cerebro (WBRT), ya sea en 15 fracciones de 2,5 Gy durante tres semanas hasta una dosis total de 37,5 Gy o 10 fracciones de 3 Gy durante dos semanas hasta una dosis total de 30 Gy. Los pacientes tambien reciben tratamiento oral con el inhibidor selectivo de la PARP ABT-888 con dosis de hasta 40 mg bid, y tratamiento intravenoso con ligante del sitio AP metoxiamina con dosis de hasta 100 mg/kg al dfa durante el penodo de tratamiento de WBRT. Las dosis del inhibidor selectivo de la PARP ABT-888 y del ligante del sitio AP se pueden mantener o modificar por la toxicidad. El tratamiento se repite cada 28 dfas en ausencia de toxicidad inaceptable. Las cohortes de pacientes reciben dosis fijas de un inhibidor de la via BER (por ejemplo, ABT-888) y dosis crecientes de otro inhibidor de la via BER (por ejemplo, metoxiamina) hasta que se determina la dosis maxima tolerada (MTD) para la combinacion. La MTD se define como la dosis anterior a aquella a la que 2 de 3 o 2 de 6 pacientes experimentan una toxicidad limitante de la dosis. Las toxicidades limitantes de la dosis se determinan de cualquier manera apropiada, por ejemplo, de acuerdo con las definiciones y normas establecidas por el National Cancer Institute (NCI) Common Terminology for Adverse Events (CTCAE) Version 3.0 (9 de agosto, 2006).
Toma de muestras de sangre: se extrae sangre en serie por puncion venosa directa antes y despues de la administracion de metoxiamina y ABT-888. Las muestras de sangre venosa (5 ml) para la determinacion de las concentraciones en suero se obtienen unos 10 minutos antes de la dosificacion y en momentos determinados de la administracion. Cada muestra de suero se divide en dos alfcuotas. Todas las muestras de suero se almacenaron a - 20°C. Las muestras de suero se envfan en hielo seco.
Farmacocinetica: Los pacientes se someten a la recogida de muestras de plasma/suero para la evaluacion farmacocinetica antes de comenzar el tratamiento y en los dfas especificados en todo el ciclo de tratamiento. Los parametros farmacocineticos se calculan por metodos independientes del modelo en un sistema informatico Digital Equipment Corporacion VAX 8600 usando la ultima version del software BIOAVL. Se determinan los siguientes parametros farmacocineticos: concentracion maxima en suero (Cmax); tiempo para alcanzar la concentracion maxima en suero (tmax); area bajo la curva de concentracion-tiempo (AUC) desde el tiempo cero hasta el ultimo tiempo de la toma de muestra de sangre (Auc0-72) calculada con el uso de la regla trapezoidal lineal; y semivida de eliminacion terminal (t-io), calculada a partir de la constante de velocidad de eliminacion. La constante de velocidad de eliminacion se estima por regresion lineal de puntos de datos consecutivos en la region lineal terminal de la grafica de concentracion-tiempo log-lineal. Se calcula la media, desviacion estandar (SD), y coeficiente de variacion (CV) de los parametros farmacocineticos para cada tratamiento. Se calcula la relacion de las medias de los parametros (formulacion conservada/formulacion no conservada).
Los ejemplos y casos descritos aqrn son solo para propositos ilustrativos y en algunos casos, se van a incluir varias modificaciones o cambios dentro del ambito de la descripcion y alcance de las reivindicaciones adjuntas

Claims (13)

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    REIVINDICACIONES
    1. a) Metoxiamina;
    b) veliparib; y
    c) temozolomida;
    para uso simultaneo, separado o secuencial para tratar el cancer, en los que la metoxiamina y veliparib potencian la actividad citotoxica de la temozolomida.
  2. 2. Los compuestos segun la reivindicacion 1 para uso segun la reivindicacion 1, en los que el cancer es cancer de pulmon, cancer de pulmon de celulas no pequenas, mesotelioma, cancer de cerebro, glioblastoma multiforme, cancer de piel, o melanoma.
  3. 3. Los compuestos segun la reivindicacion 1 para uso segun las reivindicaciones 1 o 2, en los que el cancer es melanoma.
  4. 4. Los compuestos segun la reivindicacion 1 para uso segun la reivindicacion 3, en los que el cancer es melanoma primario.
  5. 5. Los compuestos segun la reivindicacion 1 para uso segun la reivindicacion 3, en los que el melanoma es melanoma metastasico.
  6. 6. Los compuestos segun la reivindicacion 1 para uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en los que la metoxiamina, el veliparib, y la temozolomida se administran oralmente, intravenosamente, intraperitonealmente, directamente por inyeccion a un tumor, topicamente, o una de sus combinaciones.
  7. 7. Los compuestos segun la reivindicacion 1 para uso segun la reivindicacion 6, en los que la metoxiamina se administra oralmente.
  8. 8. Los compuestos segun la reivindicacion 1 para uso segun la reivindicacion 6, en los que la temozolomida se administra oralmente.
  9. 9. Los compuestos segun la reivindicacion 1 para uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en los que la metoxiamina se administra en dosis de 5 mg/m2 por dfa a 100 mg/m2 por dfa.
  10. 10. Los compuestos segun la reivindicacion 1 para uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en los que el veliparib se administra en dosis de 1 mg/kg por dfa a 50 mg/kg por dfa.
  11. 11. Una composicion farmaceutica que comprende:
    a) metoxiamina;
    b) veliparib; y
    c) temozolomida;
    en la que la metoxiamina y el veliparib potencian la actividad citotoxica de la temozolomida.
  12. 12. La composicion segun la reivindicacion 11 para uso en el tratamiento de cancer de pulmon, cancer de pulmon de celulas no pequenas, mesotelioma, cancer de cerebro, glioblastoma multiforme, cancer de piel, o melanoma.
  13. 13. La composicion segun la reivindicacion 11 para uso en el tratamiento de melanoma.
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