JP2019512003A - コパンリシブバイオマーカー - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書中で用いられる用語「化合物」は、コパンリシブ、とりわけ薬理学的に許容されるその塩、特にコパンリシブジヒドロクロリド、すなわち本明細書中に定義される「適応症」の処置のために対象に投与される活性成分または活性物質を意味する。
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子(「特異的マーカー」ともいう)のアップレギュレーションである。
第1の態様の第1の特徴において、本発明は、対象における非ホジキンリンパ腫(以下、「NHL」と短縮する)、とりわけ難治性/不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫(NHL)、特に濾胞性リンパ腫(以下、「FL」と短縮する)、慢性リンパ性白血病(以下、「CLL」と短縮する)、辺縁帯リンパ腫(以下、「MZL」と短縮する)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(以下、「DLBCL」と短縮する)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、形質転換したリンパ腫(以下、「TL」と短縮する)または末梢T細胞リンパ腫(以下、「PTCL」と短縮する)である適応症を処置するための薬剤の調製のための、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドの使用であって、ここで前記適応症は、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとNFkB、IL6/JAK/STAT3、腫瘍微小環境および/または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下:
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、前記使用に関する。
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー(パターン)の発現レベルをAffymetrixアレイ、RT−PCR、RNAseq、ナノストリング、RNAscopeにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度が、特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア(WGS)中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのaffymetrixアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、前記使用に関する。
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴が対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞において陽性に決定されている対象である、前記使用に関する。
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、前記使用に関する。
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションであり、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー(パターン)の発現レベルをAffymetrixアレイ、RT−PCR、RNAseq、ナノストリング、RNAscopeにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア(WGS)中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのaffymetrixアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される層別化特徴により特徴付けられる、前記使用に関する。
a)対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞を、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー(パターン)の発現レベルをAffymetrixアレイ、RT−PCR、RNAseq、ナノストリング、RNAscopeにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア(WGS)中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのaffymetrixアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によってアッセイするステップ、ならびに
b)コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとNFkB、IL6/JAK/STAT3、腫瘍微小環境および/または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下:
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴を決定するステップ、ならびに
c)前記層別化特徴が陽性に決定された場合、治療的有効量のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを投与するステップ
を含む、前記使用に関する。
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴の、対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞における検出を含む、前記方法に関する。
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴が腫瘍組織または腫瘍細胞において検出される、前記方法に関する。
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー(パターン)の発現レベルをAffymetrixアレイ、RT−PCR、RNAseq、ナノストリング、RNAscopeにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア(WGS)中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのaffymetrixアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、前記方法に関する。
コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとNFkB、IL6/JAK/STAT3、腫瘍微小環境および/または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下:
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴を、インビトロで、前記対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞において決定すること;
コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとNFkB、IL6/JAK/STAT3、腫瘍微小環境および/または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下:
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴が存在するとき、対象はコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを含む治療に応答する可能性がより高いと同定することを含む、前記方法に関する。
コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとNFkB、IL6/JAK/STAT3、腫瘍微小環境および/または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下:
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴を、前記対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞において決定すること;
a)前記層別化特徴が存在しないとき、対象はコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを含む治療に応答する可能性がより低いと同定すること
を含む、前記方法に関する。
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴の、対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞における検出を含む、前記方法に関する。
a)コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとNFkB、IL6/JAK/STAT3、腫瘍微小環境および/または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下:
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴を、インビトロで、前記対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞において決定すること、
b)前記層別化特徴が陽性に決定されたとき、対象はコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを含む治療に応答する可能性がより高いと同定すること
を含む、前記方法に関する。
コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとNFkB、IL6/JAK/STAT3、腫瘍微小環境および/または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下:
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、非ホジキンリンパ腫(以下、「NHL」と短縮する)、とりわけ難治性/不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫(NHL)、特に濾胞性リンパ腫(以下、「FL」と短縮する)、慢性リンパ性白血病(以下、「CLL」と短縮する)、辺縁帯リンパ腫(以下、「MZL」と短縮する)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(以下、「DLBCL」と短縮する)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、形質転換したリンパ腫(以下、「TL」と短縮する)または末梢T細胞リンパ腫(以下、「PTCL」と短縮する)である適応症の存在を、対象の腫瘍組織または腫瘍細胞において決定すること、
a)前記層別化特徴が陽性に決定されたとき、対象をコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを含む治療に応答する可能性がより高いものとして同定すること;
b)前記層別化特徴が陽性に決定された場合、治療的有効量のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを投与すること;
c)治療的有効量のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドが投与された対象の腫瘍組織または腫瘍細胞中の前記層別化特徴が増加/減少したかを決定すること、
d)より少ない/多い投薬量、他の投薬レジメン等による処置を採用すること
を含む、前記方法に関する。
コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとNFkB、IL6/JAK/STAT3、腫瘍微小環境および/または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下:
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴の、前記対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞における検出、
a)前記層別化特徴を、レスポンダーおよびノンレスポンダーからの層別化特徴と比較すること、ならびに
b)対象がレスポンダーまたはノンレスポンダーいずれのパターンを持つかを同定して、処置が継続されることになるかを決定すること
を含む、前記方法に関する。
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー(パターン)の発現レベルをAffymetrixアレイ、RT−PCR、RNAseq、ナノストリング、RNAscopeにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア(WGS)中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのaffymetrixアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、前記方法に関する。
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、対象における非ホジキンリンパ腫(以下、「NHL」と短縮する)、とりわけ難治性/不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫(NHL)、特に濾胞性リンパ腫(以下、「FL」と短縮する)、慢性リンパ性白血病(以下、「CLL」と短縮する)、辺縁帯リンパ腫(以下、「MZL」と短縮する)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(以下、「DLBCL」と短縮する)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、形質転換したリンパ腫(以下、「TL」と短縮する)または末梢T細胞リンパ腫(以下、「PTCL」と短縮する)を処置する方法における使用のための、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドに関する。
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、非ホジキンリンパ腫(以下、「NHL」と短縮する)、とりわけ難治性/不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫(NHL)、特に濾胞性リンパ腫(以下、「FL」と短縮する)、慢性リンパ性白血病(以下、「CLL」と短縮する)、辺縁帯リンパ腫(以下、「MZL」と短縮する)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(以下、「DLBCL」と短縮する)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、形質転換したリンパ腫(以下、「TL」と短縮する)または末梢T細胞リンパ腫(以下、「PTCL」と短縮する)である適応症を有すると診断された対象を処置する方法における使用のための、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドであって、ここで前記方法は、
a)対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞を、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー(パターン)の発現レベルをAffymetrixアレイ、RT−PCR、RNAseq、ナノストリング、RNAscopeにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア(WGS)中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのaffymetrixアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によってアッセイするステップ;ならびに
b)前記層別化特徴を決定するステップ;ならびに
c)前記層別化特徴が陽性に決定された場合、治療的有効量のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを投与するステップ
を含む、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドに関する。
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、非ホジキンリンパ腫(以下、「NHL」と短縮する)、とりわけ難治性/不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫(NHL)、特に濾胞性リンパ腫(以下、「FL」と短縮する)、慢性リンパ性白血病(以下、「CLL」と短縮する)、辺縁帯リンパ腫(以下、「MZL」と短縮する)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(以下、「DLBCL」と短縮する)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、形質転換したリンパ腫(以下、「TL」と短縮する)または末梢T細胞リンパ腫(以下、「PTCL」と短縮する)である適応症の処置および/または予防のための、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドの使用に関する。
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴の、非ホジキンリンパ腫(以下、「NHL」と短縮する)、とりわけ難治性/不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫(NHL)、特に濾胞性リンパ腫(以下、「FL」と短縮する)、慢性リンパ性白血病(以下、「CLL」と短縮する)、辺縁帯リンパ腫(以下、「MZL」と短縮する)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(以下、「DLBCL」と短縮する)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、形質転換したリンパ腫(以下、「TL」と短縮する)または末梢T細胞リンパ腫(以下、「PTCL」と短縮する)である適応症のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドでの処置における階層化マーカーとしての使用に関する。
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、非ホジキンリンパ腫(以下、「NHL」と短縮する)、とりわけ難治性/不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫(NHL)、特に濾胞性リンパ腫(以下、「FL」と短縮する)、慢性リンパ性白血病(以下、「CLL」と短縮する)、辺縁帯リンパ腫(以下、「MZL」と短縮する)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(以下、「DLBCL」と短縮する)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、形質転換したリンパ腫(以下、「TL」と短縮する)または末梢T細胞リンパ腫(以下、「PTCL」と短縮する)である適応症の、有効量のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを用いた処置および/または予防の方法に関する。
a)対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞を、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー(パターン)の発現レベルをAffymetrixアレイ、RT−PCR、RNAseq、ナノストリング、RNAscopeにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア(WGS)中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのaffymetrixアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によってアッセイするステップ;ならびに
コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとNFkB、IL6/JAK/STAT3、腫瘍微小環境および/または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下:
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴を決定するステップ、ならびに
b)前記層別化特徴が陽性に決定された場合、治療的有効量のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを投与するステップ
を含む、前記方法に関する。
治療的有効量のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとNFkB、IL6/JAK/STAT3、腫瘍微小環境および/または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下:
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴に基づいて前記治療のために選択された対象に投与すること、
それによって前記対象を処置すること
を含む、前記方法に関する。
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、対象における非ホジキンリンパ腫(以下、「NHL」と短縮する)、とりわけ難治性/不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫(NHL)、特に濾胞性リンパ腫(以下、「FL」と短縮する)、慢性リンパ性白血病(以下、「CLL」と短縮する)、辺縁帯リンパ腫(以下、「MZL」と短縮する)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(以下、「DLBCL」と短縮する)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、形質転換したリンパ腫(以下、「TL」と短縮する)または末梢T細胞リンパ腫(以下、「PTCL」と短縮する)である適応症の処置および/または予防の方法における使用のための、少なくとも1または複数のさらなる活性物質と組み合わせたコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを含む医薬組み合わせに関する。
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子;
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴は、対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞において決定される、前記使用に関する。
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、非ホジキンリンパ腫(以下、「NHL」と短縮する)、とりわけ難治性/不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫(NHL)、特に濾胞性リンパ腫(以下、「FL」と短縮する)、慢性リンパ性白血病(以下、「CLL」と短縮する)、辺縁帯リンパ腫(以下、「MZL」と短縮する)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(以下、「DLBCL」と短縮する)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、形質転換したリンパ腫(以下、「TL」と短縮する)または末梢T細胞リンパ腫(以下、「PTCL」と短縮する)である適応症の処置および/または予防の方法における使用のための、不活性、非毒性および/または薬学的に好適なアジュバントと組み合わせたコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを含む医薬製剤に関する。
コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとNFkB、IL6/JAK/STAT3、腫瘍微小環境および/または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下:
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴が、対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞において決定される、前記使用に関する。
第2の態様の第1の特徴において、本発明は、対象における非ホジキンリンパ腫(以下、「NHL」と短縮する)、とりわけ難治性/不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫(NHL)、特に濾胞性リンパ腫(以下、「FL」と短縮する)、慢性リンパ性白血病(以下、「CLL」と短縮する)、辺縁帯リンパ腫(以下、「MZL」と短縮する)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(以下、「DLBCL」と短縮する)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、形質転換したリンパ腫(以下、「TL」と短縮する)または末梢T細胞リンパ腫(以下、「PTCL」と短縮する)を処置するための薬剤の調製のためのコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドの使用であって、ここで前記対象は、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとNFkB、IL6/JAK/STAT3、腫瘍微小環境および/または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下:
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴を持つことにより選択される、前記使用に関する。
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー(パターン)の発現レベルをAffymetrixアレイ、RT−PCR、RNAseq、ナノストリング、RNAscopeにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア(WGS)中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのaffymetrixアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、前記使用に関する。
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が前記対象の腫瘍組織または腫瘍細胞である試料において陽性に決定されており、前記遺伝子の前記アップレギュレーションが決定されて、予め定められたカットオフ値における発現の程度と比較される、前記使用に関する。
a)前記対象の腫瘍組織または腫瘍細胞である試料を、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー(パターン)の発現レベルをAffymetrixアレイ、RT−PCR、RNAseq、ナノストリング、RNAscopeにより決定し、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア(WGS)中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのaffymetrixアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によってアッセイするステップ;ならびに
b)コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとNFkB、IL6/JAK/STAT3、腫瘍微小環境および/または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下:
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴を決定するステップ;
ならびに
c)前記層別化特徴が陽性に決定された場合、治療的有効量のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを投与するステップ
を含む方法によってレスポンダーであると決定され、階層化されて選択されている、前記使用に関する。
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、対象における非ホジキンリンパ腫(以下、「NHL」と短縮する)、とりわけ難治性/不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫(NHL)、特に濾胞性リンパ腫(以下、「FL」と短縮する)、慢性リンパ性白血病(以下、「CLL」と短縮する)、辺縁帯リンパ腫(以下、「MZL」と短縮する)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(以下、「DLBCL」と短縮する)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、形質転換したリンパ腫(以下、「TL」と短縮する)または末梢T細胞リンパ腫(以下、「PTCL」と短縮する)を処置する方法における使用のための、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドに関する。
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー(パターン)の発現レベルをAffymetrixアレイ、RT−PCR、RNAseq、ナノストリング、RNAscopeにより決定し、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア(WGS)中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのaffymetrixアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドに関する。
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、対象における非ホジキンリンパ腫(以下、「NHL」と短縮する)、とりわけ難治性/不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫(NHL)、特に濾胞性リンパ腫(以下、「FL」と短縮する)、慢性リンパ性白血病(以下、「CLL」と短縮する)、辺縁帯リンパ腫(以下、「MZL」と短縮する)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(以下、「DLBCL」と短縮する)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、形質転換したリンパ腫(以下、「TL」と短縮する)または末梢T細胞リンパ腫(以下、「PTCL」と短縮する)を処置する方法における使用のための、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドであって、ここで前記方法は:
a)前記対象の腫瘍組織または腫瘍細胞である試料を、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー(パターン)の発現レベルをAffymetrixアレイ、RT−PCR、RNAseq、ナノストリング、RNAscopeにより決定し、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア(WGS)中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのaffymetrixアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によってアッセイするステップ;ならびに
b)コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとNFkB、IL6/JAK/STAT3、腫瘍微小環境および/または炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下:
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴を決定するステップ、
ならびに
c)前記層別化特徴が陽性に決定された場合、治療的有効量のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを投与するステップ
を含む、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドに関する。
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、対象における非ホジキンリンパ腫(以下、「NHL」と短縮する)、とりわけ難治性/不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫(NHL)、特に濾胞性リンパ腫(以下、「FL」と短縮する)、慢性リンパ性白血病(以下、「CLL」と短縮する)、辺縁帯リンパ腫(以下、「MZL」と短縮する)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(以下、「DLBCL」と短縮する)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、形質転換したリンパ腫(以下、「TL」と短縮する)または末梢T細胞リンパ腫(以下、「PTCL」と短縮する)の処置および/または予防のための、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドの使用に関する。
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー(パターン)の発現レベルをAffymetrixアレイ、RT−PCR、RNAseq、ナノストリング、RNAscopeにより決定し、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア(WGS)中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのaffymetrixアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、前記使用に関する。
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞において決定されている、前記使用に関する。
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、対象における非ホジキンリンパ腫(以下、「NHL」と短縮する)、とりわけ難治性/不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫(NHL)、特に濾胞性リンパ腫(以下、「FL」と短縮する)、慢性リンパ性白血病(以下、「CLL」と短縮する)、辺縁帯リンパ腫(以下、「MZL」と短縮する)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(以下、「DLBCL」と短縮する)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、形質転換したリンパ腫(以下、「TL」と短縮する)または末梢T細胞リンパ腫(以下、「PTCL」と短縮する)の、有効量のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを用いた処置および/または予防の方法に関する。
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー(パターン)の発現レベルをAffymetrixアレイ、RT−PCR、RNAseq、ナノストリング、RNAscopeにより決定し、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア(WGS)中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのaffymetrixアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、前記処置の方法に関する。
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞において決定されている、前記処置の方法に関する。
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー(パターン)の発現レベルをAffymetrixアレイ、RT−PCR、RNAseq、ナノストリング、RNAscopeにより決定し、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア(WGS)中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのaffymetrixアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、前記処置の方法に関する。
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、対象における非ホジキンリンパ腫(以下、「NHL」と短縮する)、とりわけ難治性/不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫(NHL)、特に濾胞性リンパ腫(以下、「FL」と短縮する)、慢性リンパ性白血病(以下、「CLL」と短縮する)、辺縁帯リンパ腫(以下、「MZL」と短縮する)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(以下、「DLBCL」と短縮する)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、形質転換したリンパ腫(以下、「TL」と短縮する)または末梢T細胞リンパ腫(以下、「PTCL」と短縮する)の処置および/または予防の方法における使用のための、少なくとも1または複数のさらなる活性物質と組み合わせたコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを含む医薬組み合わせに関する。
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー(パターン)の発現レベルをAffymetrixアレイ、RT−PCR、RNAseq、ナノストリング、RNAscopeにより決定し、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア(WGS)中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのaffymetrixアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、前記医薬組み合わせに関する。
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー(パターン)の発現レベルをAffymetrixアレイ、RT−PCR、RNAseq、ナノストリング、RNAscopeにより決定し、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア(WGS)中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのaffymetrixアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、前記医薬組み合わせに関する。
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞において決定されている、前記医薬組み合わせに関する。
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、対象における非ホジキンリンパ腫(以下、「NHL」と短縮する)、とりわけ難治性/不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫(NHL)、特に濾胞性リンパ腫(以下、「FL」と短縮する)、慢性リンパ性白血病(以下、「CLL」と短縮する)、辺縁帯リンパ腫(以下、「MZL」と短縮する)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(以下、「DLBCL」と短縮する)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、形質転換したリンパ腫(以下、「TL」と短縮する)または末梢T細胞リンパ腫(以下、「PTCL」と短縮する)の処置および/または予防のための薬剤の調製のための、少なくとも1または複数のさらなる活性物質と組み合わせたコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを含む医薬組み合わせの使用に関する。
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー(パターン)の発現レベルをAffymetrixアレイ、RT−PCR、RNAseq、ナノストリング、RNAscopeにより決定し、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア(WGS)中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのaffymetrixアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、前記医薬製剤の使用に関する。
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞において決定される、前記医薬製剤の使用に関する。
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、対象における非ホジキンリンパ腫(以下、「NHL」と短縮する)、とりわけ難治性/不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫(NHL)、特に濾胞性リンパ腫(以下、「FL」と短縮する)、慢性リンパ性白血病(以下、「CLL」と短縮する)、辺縁帯リンパ腫(以下、「MZL」と短縮する)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(以下、「DLBCL」と短縮する)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、形質転換したリンパ腫(以下、「TL」と短縮する)または末梢T細胞リンパ腫(以下、「PTCL」と短縮する)の処置および/または予防の方法における使用のための、不活性、非毒性および/または薬学的に好適なアジュバントと組み合わせたコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを含む医薬製剤に関する。
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー(パターン)の発現レベルをAffymetrixアレイ、RT−PCR、RNAseq、ナノストリング、RNAscopeにより決定し、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア(WGS)中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのaffymetrixアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、前記医薬製剤に関する。
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞において決定されている、前記医薬製剤に関する。
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴が、前記対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞において決定されている、前記医薬製剤に関する。
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、対象における非ホジキンリンパ腫(以下、「NHL」と短縮する)、とりわけ難治性/不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫(NHL)、特に濾胞性リンパ腫(以下、「FL」と短縮する)、慢性リンパ性白血病(以下、「CLL」と短縮する)、辺縁帯リンパ腫(以下、「MZL」と短縮する)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(以下、「DLBCL」と短縮する)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、形質転換したリンパ腫(以下、「TL」と短縮する)または末梢T細胞リンパ腫(以下、「PTCL」と短縮する)の処置および/または予防のための薬剤の調製のための、少なくとも1または複数のさらなる活性物質と組み合わせたコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを含む医薬組み合わせの使用に関する。
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー(パターン)の発現レベルをAffymetrixアレイ、RT−PCR、RNAseq、ナノストリング、RNAscopeにより決定し、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア(WGS)中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのaffymetrixアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、前記医薬製剤の使用に関する。
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
ならびに/または
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
ならびに/または
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
ならびに/または
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞において決定される、前記医薬製剤の使用に関する。
・対象のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドでの処置への適合性を評価するため、対象におけるNFkBシグナル伝達を特徴付けるための、BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1から選択される1または複数のNFkB経路遺伝子のアップレギュレーション
を測定する、遺伝子発現シグネチャーについての試験であって、
ここで前記試験は次の方法、例えば:Affymetrixアレイ、RT−PCR、RNAseq、ナノストリング、RNAscopeのうちの1つを用いた前記遺伝子および遺伝子シグネチャー(パターン)の測定であり、前記アップレギュレーション(または高発現)の程度は測定からの遺伝子発現レベル、またはシグネチャーもしくは経路における全ての遺伝子の発現レベルから算出される/これに由来するスコア(例えばWGS)を閾値(カットオフとしても知られる)と比較することにより決定され、前記カットオフは疾患の適応症から採取された腫瘍から生成される、または遺伝子の発現レベルもしくは遺伝子シグネチャースコアとコパンリシブの処置による効能との間の関係を調べる臨床試験から確立される中央値であることが可能である、前記試験に関する。
・A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1Aから選択される1または複数のIL6/JAK/STAT3経路遺伝子のアップレギュレーション
を測定する、遺伝子発現シグネチャーについての試験であって、
ここで前記試験は次の方法、例えば:Affymetrixアレイ、RT−PCR、RNAseq、ナノストリング、RNAscopeのうちの1つを用いた前記遺伝子および遺伝子シグネチャー(パターン)の測定であり、前記アップレギュレーション(または高発現)の程度は測定からの遺伝子発現レベル、またはシグネチャーもしくは経路における全ての遺伝子の発現レベルから算出される/これに由来するスコア(例えばWGS)を閾値(カットオフとしても知られる)と比較することにより決定され、前記カットオフは疾患の適応症から採取された腫瘍から生成される、または遺伝子の発現レベルもしくは遺伝子シグネチャースコアとコパンリシブの処置による効能との間の関係を調べる臨床試験から確立される中央値であることが可能である、前記試験に関する。
・1または複数の間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIMのアップレギュレーション
を測定する、遺伝子発現シグネチャーについての試験であって、
ここで前記試験は次の方法、例えば:Affymetrixアレイ、RT−PCR、RNAseq、ナノストリング、RNAscopeのうちの1つを用いた前記遺伝子および遺伝子シグネチャー(パターン)の測定であり、前記アップレギュレーション(または高発現)の程度は測定からの遺伝子発現レベル、またはシグネチャーもしくは経路における全ての遺伝子の発現レベルから算出される/これに由来するスコア(例えばWGS)を閾値(カットオフとしても知られる)と比較することにより決定され、前記カットオフは疾患の適応症から採取された腫瘍から生成される、または遺伝子の発現レベルもしくは遺伝子シグネチャースコアとコパンリシブの処置による効能との間の関係を調べる臨床試験から確立される中央値であることが可能である、前記試験に関する。
・1または複数のMT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子のアップレギュレーション
を測定する、遺伝子発現シグネチャーについての試験であって、
ここで前記試験は次の方法、例えば:Affymetrixアレイ、RT−PCR、RNAseq、ナノストリング、RNAscopeのうちの1つを用いた前記遺伝子および遺伝子シグネチャー(パターン)の測定であり、前記アップレギュレーション(または高発現)の程度は測定からの遺伝子発現レベル、またはシグネチャーもしくは経路における全ての遺伝子の発現レベルから算出される/これに由来するスコア(例えばWGS)を閾値(カットオフとしても知られる)と比較することにより決定され、前記カットオフは疾患の適応症から採取された腫瘍から生成される、または遺伝子の発現レベルもしくは遺伝子シグネチャースコアとコパンリシブの処置による効能との間の関係を調べる臨床試験から確立される中央値であることが可能である、前記試験に関する。
・BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1から選択される1または複数のNFkB経路遺伝子のアップレギュレーション
・A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1Aから選択される1または複数のIL6/JAK/STAT3経路遺伝子のアップレギュレーション
・COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIMから選択される1または複数の間質遺伝子のアップレギュレーション;
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーション;
を測定する、遺伝子発現シグネチャーについての試験であって、
ここで前記試験は次の方法、例えば:Affymetrixアレイ、RT−PCR、RNAseq、ナノストリング、RNAscopeのうちの1つを用いた前記遺伝子および遺伝子シグネチャー(パターン)の測定であり、前記アップレギュレーション(または高発現)の程度は測定からの遺伝子発現レベル、またはシグネチャーもしくは経路における全ての遺伝子の発現レベルから算出される/これに由来するスコア(例えばWGS)を閾値(カットオフとしても知られる)と比較することにより決定され、前記カットオフは疾患の適応症から採取された腫瘍から生成される、または遺伝子の発現レベルもしくは遺伝子シグネチャースコアとコパンリシブの処置による効能との間の関係を調べる臨床試験から確立される中央値であることが可能である、前記試験に関する。
上で言及されるように、本発明は、同時に、同時期に、別々にまたは逐次的に投与されるように使用調製済の医薬製剤の形態であり得るコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドに関する。構成成分は、互いに独立して、経口、静脈内、局所、局部設置(local installation)、腹腔内または経鼻の経路により投与され得る。
酸性化剤(例としては、限定されるものではないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられる);
アルカリ化剤(例としては、限定されるものではないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられる);
吸着剤(例としては、限定されるものではないが、粉末セルロースおよび活性炭が挙げられる);
エアロゾル噴霧剤(例としては、限定されるものではないが、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC−CClF2およびCClF3が挙げられる)
空気置換剤(例としては、限定されるものではないが、窒素およびアルゴンが挙げられる);
抗真菌保存剤(例としては、限定されるものではないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられる);
抗微生物保存剤(例としては、限定されるものではないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが挙げられる);
抗酸化剤(例としては、限定されるものではないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる);
結合材料(例としては、限定されるものではないが、ブロックポリマー、天然および合成のゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンおよびスチレン−ブタジエンコポリマーが挙げられる);
緩衝剤(例としては、限定されるものではないが、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物およびクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられる)
担持剤(carrying agent)(例としては、限定されるものではないが、アカシアシロップ、芳香シロップ、芳香エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、ミネラルオイル、ピーナッツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射剤および注射用の静菌性水が挙げられる)
キレート剤(例としては、限定されるものではないが、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が挙げられる)
着色料(例としては、限定されるものではないが、FD&C Red No.3、FD&C Red No.20、FD&C Yellow No.6、FD&C Blue No.2、D&C Green No.5、D&C Orange No.5、D&C Red No.8、カラメルおよび赤色酸化第二鉄が挙げられる);
清澄剤(例としては、限定されるものではないが、ベントナイトが挙げられる);
乳化剤(例としては、限定されるものではないが、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン50が挙げられる);
封入剤(例としては、限定されるものではないが、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられる)
香味料(例としては、限定されるものではないが、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンが挙げられる);
保水剤(例としては、限定されるものではないが、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが挙げられる);
研和剤(例としては、限定されるものではないが、ミネラルオイルおよびグリセリンが挙げられる);
油(例としては、限定されるものではないが、落花生油、ミネラルオイル、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油および植物油が挙げられる);
軟膏基剤(例としては、限定されるものではないが、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白色軟膏、黄色軟膏およびバラ香水軟膏が挙げられる);
浸透促進剤(経皮送達)(例としては、限定されるものではないが、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素が挙げられる)
可塑剤(例としては、限定されるものではないが、フタル酸ジエチルおよびグリセロールが挙げられる);
溶媒(例としては、限定されるものではないが、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、ミネラルオイル、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および灌注用滅菌水が挙げられる);
硬化剤(例としては、限定されるものではないが、セチルアルコール、セチルエステル蝋、微結晶性蝋、パラフィン、ステアリルアルコール、白色蝋および黄色蝋が挙げられる);
坐剤基剤(例としては、限定されるものではないが、カカオバターおよびポリエチレングリコール(混合物)が挙げられる);
界面活性剤(例としては、限定されるものではないが、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オクストキシノール(oxtoxynol)9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンが挙げられる);
懸濁剤(例としては、限定されるものではないが、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーガム(veegum)が挙げられる);
甘味剤(例としては、限定されるものではないが、アスパルテーム、ブドウ糖、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖が挙げられる);
錠剤抗付着剤(例としては、限定されるものではないが、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられる);
錠剤バインダー(例としては、限定されるものではないが、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖(compressible sugar)、エチルセルロース、ゼラチン、液状グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびα化デンプンが挙げられる);
錠剤およびカプセル希釈剤(例としては、限定されるものではないが、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンが挙げられる);
錠剤コーティング剤(例としては、限定されるものではないが、液状グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびシェラックが挙げられる);
錠剤直接打錠賦形剤(例としては、限定されるものではないが、リン酸水素カルシウムが挙げられる);
錠剤崩壊剤(例としては、限定されるものではないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンが挙げられる);
錠剤滑剤(例としては、限定されるものではないが、コロイド状シリカ、コーンスターチおよびタルクが挙げられる);
錠剤滑沢剤(例としては、限定されるものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイル、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が挙げられる);
錠剤/カプセル不透明化剤(opaquant)(例としては、限定されるものではないが、二酸化チタンが挙げられる);
錠剤光沢剤(例としては、限定されるものではないが、カルヌバ蝋(carnuba wax)および白色蝋が挙げられる);
増稠剤(例としては、限定されるものではないが、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンが挙げられる);
等張化剤(例としては、限定されるものではないが、ブドウ糖および塩化ナトリウムが挙げられる);
増粘剤(例としては、限定されるものではないが、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントが挙げられる);ならびに
湿潤剤(例としては、限定されるものではないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールおよびステアリン酸ポリオキシエチレンが挙げられる)。
滅菌IV溶液:本発明の所望の化合物の5mg/mL溶液は、滅菌された注射用水を用いて作製することができ、必要な場合はpHが調整される。溶液は、投与のために滅菌5%ブドウ糖で1〜2mg/mLに希釈され、IV注入として約60分かけて投与される。
50mg/mLの本発明の所望の水不溶性化合物
5mg/mL カルボキシメチルセルロースナトリウム
4mg/mL TWEEN 80
9mg/mL 塩化ナトリウム
9mg/mL ベンジルアルコール
ハードシェルカプセル:多数の単位カプセルが、標準的な2ピースのハードガランチン(galantine)カプセルに各々100mgの粉末活性成分、150mgの乳糖、50mgのセルロースおよび6mgのステアリン酸マグネシウムを充填することにより調製される。
本発明との関連のなかで、用語「がん」は、限定されるものではないが、乳房、肺、脳、生殖器、消化管、尿路、肝臓、眼、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺のがんおよびそれらの遠位転移を包含する。これらの障害はまた、多発性骨髄腫、リンパ腫、肉腫および白血病を包含する。
がん、特にNSCLC、CRC、黒色腫、膵臓がん、肝細胞癌または乳がんの処置または予防のために有用な化合物を調べることが知られている標準的な実験技術に基づいて、標準的な毒性試験により、および哺乳動物における上で特定される症状の処置の決定のための標準的な薬理学的アッセイにより、およびこれらの結果とこれらの症状を処置するために用いられる公知の薬剤の結果との比較により、適応症の処置のための本発明の塩の有効投薬量を容易に決定することができる。症状の処置において投与されることになる活性成分の量は、限定されるものではないが、使用される特定の組み合わせおよび投薬単位、投与の様式、処置の期間、処置される患者の年齢および性別、ならびに処置される症状の性質および程度といった多くの考慮事項に応じて、広範囲に変えることができる。
本発明のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドは、単独の医薬として、または結果として得られる本発明の塩とさらなる活性成分との組み合わせが許容されない有害作用を引き起こさない場合に1もしくは複数の活性成分と組み合わせて投与することができる。例えば、本発明のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドは、さらなる活性成分、例えば公知の抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫制御剤、利尿剤、抗不整脈剤(antiarrhytmic)、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤など、同様にこれらの混合物およびその塩と組み合わせることができる。
131I−chTNT、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アド−トラスツズマブ エムタンシン、アファチニブ、アフリバーセプト、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、ヘキシルアミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトール ジチオレチオン、アンジオテンシンII、アンチトロンビンIII、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシマブ ベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カプロマブ、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドフォビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキン ジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン+エストロン、ドロナビノール、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロムボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、フォテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム、GM−CSF、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミンジヒドロクロリド、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I−125シード、ランソプラゾール、イバンドロン酸、イブリツモマブ チウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、イムプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イオビトリドール、ヨーベングアン(123I)、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、IASOコリン(Iasocholine)、レナリドマイド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メサドン、メトトレキセート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン+ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネララビン、ネリドロン酸、ニボルマブペンテトレオチド(nivolumabpentetreotide)、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オマセタキシン メペサクシネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、p53遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−103シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、PEG−エポエチンベータ(メトキシPEG−エポエチンベータ)、ペンブロリズマブ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン+ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカライド−K、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム−223、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、レニウム−186 エチドロネート、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチド、ロニシクリブ、サマリウム(153Sm) レキシドロナム、サルグラモスチム、サツモマブ、セクレチン、シプロイセル−T、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクニチウム(99mTc) ノフェツモマブ メルペンタン、99mTc−HYNIC−[Tyr3]−オクトレオチド、テガフール、テガフール+ギメラシル+オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンアルファ、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブ エムタンシン、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン+チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメチニブ、トロホスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメクス、ヴァラチニブ(valatinib)、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−90ガラス微小球、ジノスタチン、ジノスタチン スチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン。
(1)いずれかの剤単独の投与と比較して、腫瘍増殖の低減においてより良好な効力を生じさせるか、もしくは腫瘍を消失させさえすること、
(2)投与される化学治療剤の量がより少ない投与を提供すること、
(3)単剤化学治療およびある種の他の組み合わせ治療で観察されるよりも有害な薬理学的合併症が少ない、患者において良好に耐容される化学治療処置を提供すること、
(4)哺乳動物、特にヒトにおいて広範囲の異なるがん種の処置を提供すること、
(5)処置された患者の間でより高い応答率を提供すること、
(6)標準的な化学治療処置と比較して、処置された患者の間でより長い生存期間を提供すること、
(7)より長い腫瘍進行の時間を提供すること、ならびに/または
(8)他のがん剤の塩が拮抗作用を生み出す公知の例と比較して、単独で用いられた剤のそれと少なくとも同程度に良好に効能および耐容性の結果を生じさせること。
コパンリシブおよびコパンリシブジヒドロクロリドは、欧州特許出願第11161111.7号中に、およびWO2012/136553の下で公開されたPCT出願第PCT/EP2012/055600号中に記載されるように合成することができ、これらの文献は参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる。
臨床試験Aにおいてコパンリシブ治療を受けたNHL患者のベースラインでの腫瘍病変からの個々のホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)試料を、AltheaDx Inc.(San Diego、CA、USABLE)によるAffymetrix Genes ST 1.0アレイ上でのRNA遺伝子発現研究に供した。独立したレビュー評価からの最良応答状態および無増悪生存期間(以下、「PFS」という)を遺伝子発現解析のために用いた。濾胞性リンパ腫(以下、「FL」という)、辺縁帯リンパ腫(以下、「MZL」という)、マントル細胞リンパ腫(「MCL」)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(以下、「DLBCL」という)、形質転換した緩慢性リンパ腫またはCLLを有する、3名の完全奏功のレスポンダー(1名は確認されており(以下、「CR」という)、2名は未確認である(以下、「CRu」という))、および5名の部分奏功のレスポンダー(以下、「PR」という)、11名の安定疾患の患者(以下、「SD」という)および5名の進行性疾患患者(以下、「PD」という)を包含する、十分な量および質のベースラインRNA発現プロファイリングデータを持つ合計24名の患者を、表1(実験セクション中に与えられる)中に列挙される遺伝子発現解析のために用いた。
腫瘍応答に関連するNES値(プラスの数が大きいほど、患者がコパンリシブに対する応答を示す可能性が高い)および低いFDR q値(ランダムな偶然による関連の見込みが低いことを指し示す)に基づいて、応答との関連についてランク付けした。対照的に、遺伝子セットは、マイナスのNES値(マイナスの数が小さいほど、患者がコパンリシブに対する応答の欠如を示す可能性が高い)および低いFDR q値(ランダムな偶然による関連の見込みが低いことを指し示す)に基づいて、応答の欠如との関連についてランク付けした。
FL(n=10)、MZL(n=2)、MCL(n=2)、DLBCL(n=5)、形質転換緩慢性(n=2)またはCLL(n=3)の診断を有する、3名のCR、5名のPR、11名のSDおよび5名のPDを包含する24名の解析可能な患者を表1中に列挙する。全ての解析は、多変量モデルにおける疾患タイプの緩慢性または侵攻性の性質を説明するNHLの全集団に対して実施した。
0=打ち切られていない;1=打ち切られた
コパンリシブ応答状態およびPFSに関連する遺伝子シグネチャーおよび経路を表4中に列挙する。
1.Subramanian A, Tamayo P, Mootha VK, Mukherjee S, Ebert BL, Gillette MA, Paulovich A, Pomeroy SL, Golub TR, Lander ES, Mesirov JP. Gene set enrichment analysis: a knowledge-based approach for interpreting genome-wide expression profiles. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Oct 25;102(43):15545-50.
2.Cheng J. et al., An adaptive feature selection method for microarray data analysis, International conference of bioinformatics and biomedicine, 2012
3.Lenz G, Wright G, Dave SS, Xiao W, Powell J, Zhao H, Xu W, Tan B, Goldschmidt N, Iqbal J, Vose J, Bast M, Fu K, Weisenburger DD, Greiner TC, Armitage JO, Kyle A, May L, Gascoyne RD, Connors JM, Troen G, Holte H, Kvaloy S, Dierickx D, Verhoef G, Delabie J, Smeland EB, Jares P, Martinez A, Lopez-Guillermo A, Montserrat E, Campo E, Braziel RM, Miller TP, Rimsza LM, Cook JR, Pohlman B, Sweetenham J, Tubbs RR, Fisher RI, Hartmann E, Rosenwald A, Ott G, Muller-Hermelink HK, Wrench D, Lister TA, Jaffe ES, Wilson WH, Chan WC, Staudt LM, Stromal gene signatures in large-B-cell lymphomas. N Engl J Med. 2008 Nov 27;359(22):2313-23. doi: 10.1056/NEJMoa0802885.
4.Dave SS, Wright G, Tan B, Rosenwald A, Gascoyne RD, Chan WC, Fisher RI, Braziel RM, Rimsza LM, Grogan TM, Miller TP, LeBlanc M, Greiner TC, Weisenburger DD, Lynch JC, Vose J, Armitage JO, Smeland EB, Kvaloy S, Holte H, Delabie J, Connors JM, Lansdorp PM, Ouyang Q, Lister TA, Davies AJ, Norton AJ, Muller-Hermelink HK, Ott G, Campo E, Montserrat E, Wilson WH, Jaffe ES, Simon R, Yang L, Powell J, Zhao H, Goldschmidt N, Chiorazzi M, Staudt LM. Prediction of survival in follicular lymphoma based on molecular features of tumor-infiltrating immune cells. N Engl J Med. 2004 Nov 18;351(21):2159-69.
Claims (36)
- 対象における非ホジキンリンパ腫(以下、「NHL」と短縮する)、とりわけ難治性/不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫(NHL)、特に濾胞性リンパ腫(以下、「FL」と短縮する)、慢性リンパ性白血病(以下、「CLL」と短縮する)、辺縁帯リンパ腫(以下、「MZL」と短縮する)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(以下、「DLBCL」と短縮する)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、形質転換したリンパ腫(以下、「TL」と短縮する)または末梢T細胞リンパ腫(以下、「PTCL」と短縮する)を処置するための薬剤の調製のための、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドの使用であって、ここで前記対象は、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとNFkB、IL6/JAK/STAT3、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下:
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴を持つことにより選択される、前記使用。 - コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとNFkB、IL6/JAK/STAT3、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下:
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1;
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子;
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー(パターン)の発現レベルをAffymetrixアレイ、RT−PCR、RNAseq、ナノストリング、RNAscopeにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア(WGS)中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのaffymetrixアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、請求項1に記載の使用。 - コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとNFkB、IL6/JAK/STAT3、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下:
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1;
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子;
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が前記対象の腫瘍組織または腫瘍細胞である試料において陽性に決定されており、前記遺伝子の前記アップレギュレーションが決定されて、予め定められたカットオフ値における発現の程度と比較される、請求項1または2に記載の使用。 - 対象における非ホジキンリンパ腫(以下、「NHL」と短縮する)、とりわけ難治性/不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫(NHL)、特に濾胞性リンパ腫(以下、「FL」と短縮する)、慢性リンパ性白血病(以下、「CLL」と短縮する)、辺縁帯リンパ腫(以下、「MZL」と短縮する)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(以下、「DLBCL」と短縮する)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、形質転換したリンパ腫(以下、「TL」と短縮する)または末梢T細胞リンパ腫(以下、「PTCL」と短縮する)の処置の方法のための薬剤の製造のための、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドの使用であって、ここで前記対象は:
a)前記対象の腫瘍組織または腫瘍細胞である試料を、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー(パターン)の発現レベルをAffymetrixアレイ、RT−PCR、RNAseq、ナノストリング、RNAscopeにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア(WGS)中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのaffymetrixアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によってアッセイするステップ;ならびに
b)コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとNFkB、IL6/JAK/STAT3、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下:
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1;
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子;
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴を決定するステップ、
ならびに
c)前記層別化特徴が陽性に決定された場合、治療的有効量のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを投与するステップ
を含む方法によってレスポンダーであると決定され、階層化されて選択されている、前記使用。 - コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとNFkB、IL6/JAK/STAT3、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下:
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1;
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、対象における非ホジキンリンパ腫(以下、「NHL」と短縮する)、とりわけ難治性/不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫(NHL)、特に濾胞性リンパ腫(以下、「FL」と短縮する)、慢性リンパ性白血病(以下、「CLL」と短縮する)、辺縁帯リンパ腫(以下、「MZL」と短縮する)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(以下、「DLBCL」と短縮する)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、形質転換したリンパ腫(以下、「TL」と短縮する)または末梢T細胞リンパ腫(以下、「PTCL」と短縮する)を処置する方法における使用のための、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリド。 - 前記特徴付けが、前記対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞において実施される、請求項5に記載のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリド。
- コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとNFkB、IL6/JAK/STAT3、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下:
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1;
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子;
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー(パターン)の発現レベルをAffymetrixアレイ、RT−PCR、RNAseq、ナノストリング、RNAscopeにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア(WGS)中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのaffymetrixアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、請求項5または6に記載のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリド。 - コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとNFkB、IL6/JAK/STAT3、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下:
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1;
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子;
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、対象における非ホジキンリンパ腫(以下、「NHL」と短縮する)、とりわけ難治性/不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫(NHL)、特に濾胞性リンパ腫(以下、「FL」と短縮する)、慢性リンパ性白血病(以下、「CLL」と短縮する)、辺縁帯リンパ腫(以下、「MZL」と短縮する)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(以下、「DLBCL」と短縮する)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、形質転換したリンパ腫(以下、「TL」と短縮する)または末梢T細胞リンパ腫(以下、「PTCL」と短縮する)を処置する方法における使用のための、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドであって、前記方法は:
a)前記対象の腫瘍組織または腫瘍細胞である試料を、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー(パターン)の発現レベルをAffymetrixアレイ、RT−PCR、RNAseq、ナノストリング、RNAscopeにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア(WGS)中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのaffymetrixアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によってアッセイするステップ;ならびに
b)コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとNFkB、IL6/JAK/STAT3、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下:
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1;
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子;
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴を決定するステップ、ならびに
c)前記層別化特徴が陽性に決定された場合、治療的有効量のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを投与するステップ
を含む、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリド。 - コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとNFkB、IL6/JAK/STAT3、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下:
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1;
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、対象における非ホジキンリンパ腫(以下、「NHL」と短縮する)、とりわけ難治性/不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫(NHL)、特に濾胞性リンパ腫(以下、「FL」と短縮する)、慢性リンパ性白血病(以下、「CLL」と短縮する)、辺縁帯リンパ腫(以下、「MZL」と短縮する)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(以下、「DLBCL」と短縮する)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、形質転換したリンパ腫(以下、「TL」と短縮する)または末梢T細胞リンパ腫(以下、「PTCL」と短縮する)の処置および/または予防のための、コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドの使用。 - コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとNFkB、IL6/JAK/STAT3、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下:
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1;
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子;
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー(パターン)の発現レベルをAffymetrixアレイ、RT−PCR、RNAseq、ナノストリング、RNAscopeにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア(WGS)中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのaffymetrixアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、請求項9に記載の使用。 - コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとNFkB、IL6/JAK/STAT3、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下:
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1;
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子;
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞において決定されている、請求項9または10に記載の使用。 - コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測する、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとNFkB、IL6/JAK/STAT3、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下:
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1;
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子;
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、対象における非ホジキンリンパ腫(以下、「NHL」と短縮する)、とりわけ難治性/不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫(NHL)、特に濾胞性リンパ腫(以下、「FL」と短縮する)、慢性リンパ性白血病(以下、「CLL」と短縮する)、辺縁帯リンパ腫(以下、「MZL」と短縮する)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(以下、「DLBCL」と短縮する)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、形質転換したリンパ腫(以下、「TL」と短縮する)または末梢T細胞リンパ腫(以下、「PTCL」と短縮する)の、有効量のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを用いた処置および/または予防の方法。 - コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとNFkB、IL6/JAK/STAT3、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下:
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1;
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子;
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー(パターン)の発現レベルをAffymetrixアレイ、RT−PCR、RNAseq、ナノストリング、RNAscopeにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア(WGS)中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのaffymetrixアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、請求項12に記載の処置の方法。 - コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとNFkB、IL6/JAK/STAT3、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下:
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1;
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子;
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞において決定されている、請求項12または13に記載の処置の方法。 - コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答および/または短い無増悪生存期間を予測する、以下:
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1;
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子;
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー(パターン)の発現レベルをAffymetrixアレイ、RT−PCR、RNAseq、ナノストリング、RNAscopeにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア(WGS)中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのaffymetrixアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、請求項14に記載の処置の方法。 - コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測する、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとNFkB、IL6/JAK/STAT3、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下:
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1;
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、対象における非ホジキンリンパ腫(以下、「NHL」と短縮する)、とりわけ難治性/不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫(NHL)、特に濾胞性リンパ腫(以下、「FL」と短縮する)、慢性リンパ性白血病(以下、「CLL」と短縮する)、辺縁帯リンパ腫(以下、「MZL」と短縮する)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(以下、「DLBCL」と短縮する)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、形質転換したリンパ腫(以下、「TL」と短縮する)または末梢T細胞リンパ腫(以下、「PTCL」と短縮する)の処置および/または予防の方法における使用のための、少なくとも1または複数のさらなる活性物質と組み合わせたコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを含む医薬組み合わせ。 - コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとNFkB、IL6/JAK/STAT3、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下:
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1;
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子;
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー(パターン)の発現レベルをAffymetrixアレイ、RT−PCR、RNAseq、ナノストリング、RNAscopeにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア(WGS)中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのaffymetrixアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、請求項16に記載の医薬組み合わせ。 - コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとNFkB、IL6/JAK/STAT3、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下:
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1;
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子;
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー(パターン)の発現レベルをAffymetrixアレイ、RT−PCR、RNAseq、ナノストリング、RNAscopeにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア(WGS)中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのaffymetrixアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、請求項16または17に記載の医薬組み合わせ。 - コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとNFkB、IL6/JAK/STAT3、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下:
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1;
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子;
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞において決定されている、請求項16から18のいずれか一項に記載の医薬組み合わせ。 - コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測する、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとNFkB、IL6/JAK/STAT3、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下:
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1;
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、対象における非ホジキンリンパ腫(以下、「NHL」と短縮する)、とりわけ難治性/不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫(NHL)、特に濾胞性リンパ腫(以下、「FL」と短縮する)、慢性リンパ性白血病(以下、「CLL」と短縮する)、辺縁帯リンパ腫(以下、「MZL」と短縮する)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(以下、「DLBCL」と短縮する)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、形質転換したリンパ腫(以下、「TL」と短縮する)または末梢T細胞リンパ腫(以下、「PTCL」と短縮する)の処置および/または予防のための薬剤の調製のための、少なくとも1または複数のさらなる活性物質と組み合わせたコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを含む医薬組み合わせの使用。 - コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとNFkB、IL6/JAK/STAT3、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下:
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1;
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子;
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー(パターン)の発現レベルをAffymetrixアレイ、RT−PCR、RNAseq、ナノストリング、RNAscopeにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア(WGS)中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのaffymetrixアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、請求項20に記載の医薬製剤の使用。 - コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとNFkB、IL6/JAK/STAT3、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下:
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1;
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子;
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞において決定される、請求項20または21に記載の医薬製剤の使用。 - コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測する、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとNFkB、IL6/JAK/STAT3、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下:
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1;
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、対象における非ホジキンリンパ腫(以下、「NHL」と短縮する)、とりわけ難治性/不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫(NHL)、特に濾胞性リンパ腫(以下、「FL」と短縮する)、慢性リンパ性白血病(以下、「CLL」と短縮する)、辺縁帯リンパ腫(以下、「MZL」と短縮する)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(以下、「DLBCL」と短縮する)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、形質転換したリンパ腫(以下、「TL」と短縮する)または末梢T細胞リンパ腫(以下、「PTCL」と短縮する)の処置および/または予防の方法における使用のための、不活性、非毒性および/または薬学的に好適なアジュバントと組み合わせたコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを含む医薬製剤。 - コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとNFkB、IL6/JAK/STAT3、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下:
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1;
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子;
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー(パターン)の発現レベルをAffymetrixアレイ、RT−PCR、RNAseq、ナノストリング、RNAscopeにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア(WGS)中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのaffymetrixアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、請求項23に記載の医薬製剤。 - コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとNFkB、IL6/JAK/STAT3、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下:
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1;
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子;
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞において決定されている、請求項23または24に記載の医薬製剤。 - コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとNFkB、IL6/JAK/STAT3、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下:
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1;
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子;
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴が、前記対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞において決定されている、請求項23から25のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測する、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとNFkB、IL6/JAK/STAT3、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下:
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1;
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである層別化特徴により特徴付けられる、対象における非ホジキンリンパ腫(以下、「NHL」と短縮する)、とりわけ難治性/不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫(NHL)、特に濾胞性リンパ腫(以下、「FL」と短縮する)、慢性リンパ性白血病(以下、「CLL」と短縮する)、辺縁帯リンパ腫(以下、「MZL」と短縮する)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(以下、「DLBCL」と短縮する)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、形質転換したリンパ腫(以下、「TL」と短縮する)または末梢T細胞リンパ腫(以下、「PTCL」と短縮する)の処置および/または予防のための薬剤の調製のための、少なくとも1または複数のさらなる活性物質と組み合わせたコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドを含む医薬組み合わせの使用。 - コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとNFkB、IL6/JAK/STAT3、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下:
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1;
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子;
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記遺伝子および遺伝子シグネチャー(パターン)の発現レベルをAffymetrixアレイ、RT−PCR、RNAseq、ナノストリング、RNAscopeにより決定し、例えば、前記アップレギュレーションの程度を特定の経路内にある遺伝子についての重み付け遺伝子発現スコア(WGS)中央値およびカットオフ値としての単一の遺伝子についてのaffymetrixアレイの遺伝子発現シグナルレベル中央値を用いて統計的に確かめる階層化方法によって決定される、請求項23から26のいずれか一項に記載の医薬製剤の使用。 - コパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドへの低い応答を予測し、それゆえにコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドとNFkB、IL6/JAK/STAT3、腫瘍微小環境および炎症プロセスを標的とする剤との組み合わせ治療のための指標である、以下:
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1;
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子;
から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーションである前記層別化特徴が、前記対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞において決定される、請求項23から26または28に記載の医薬製剤の使用。 - − 対象のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドでの処置への適合性を評価するため、対象におけるNFkBシグナル伝達を特徴付けるための、
・BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1から選択される1または複数のNFkB経路遺伝子のアップレギュレーション
を測定する遺伝子発現シグネチャーについての試験であって、
ここで前記試験は次の方法、例えば:Affymetrixアレイ、RT−PCR、RNAseq、ナノストリング、RNAscopeのうちの1つを用いた前記遺伝子および遺伝子シグネチャー(パターン)の測定であり、前記アップレギュレーション(または高発現)の程度は測定からの遺伝子発現レベル、またはシグネチャーもしくは経路における全ての遺伝子の発現レベルから算出される/これに由来するスコア(例えばWGS)を閾値(カットオフとしても知られる)と比較することにより決定され、前記カットオフは疾患の適応症から採取された腫瘍から生成される、または遺伝子の発現レベルもしくは遺伝子シグネチャースコアとコパンリシブの処置による効能との間の関係を調べる臨床試験から確立される中央値であることが可能であり、
− 対象のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドでの処置への適合性を評価するため、対象におけるIL6/JAK/STAT3シグナル伝達を特徴付けるための、
・A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1Aから選択される1または複数のIL6/JAK/STAT3経路遺伝子のアップレギュレーション
を測定する遺伝子発現シグネチャーについての試験であって、
ここで前記試験は次の方法、例えば:Affymetrixアレイ、RT−PCR、RNAseq、ナノストリング、RNAscopeのうちの1つを用いた前記遺伝子および遺伝子シグネチャー(パターン)の測定であり、前記アップレギュレーション(または高発現)の程度は測定からの遺伝子発現レベル、またはシグネチャーもしくは経路における全ての遺伝子の発現レベルから算出される/これに由来するスコア(例えばWGS)を閾値(カットオフとしても知られる)と比較することにより決定され、前記カットオフは疾患の適応症から採取された腫瘍から生成される、または遺伝子の発現レベルもしくは遺伝子シグネチャースコアとコパンリシブの処置による効能との間の関係を調べる臨床試験から確立される中央値であることが可能である、前記試験。 - 対象のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドでの処置への適合性を評価するため、対象における間質遺伝子シグナル伝達を特徴付けるための、
・COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIMから選択される1または複数の間質遺伝子のアップレギュレーション
を測定する遺伝子発現シグネチャーについての試験であって、
ここで前記試験は次の方法、例えば:Affymetrixアレイ、RT−PCR、RNAseq、ナノストリング、RNAscopeのうちの1つを用いた前記遺伝子および遺伝子シグネチャー(パターン)の測定であり、前記アップレギュレーション(または高発現)の程度は測定からの遺伝子発現レベル、またはシグネチャーもしくは経路における全ての遺伝子の発現レベルから算出される/これに由来するスコア(例えばWGS)を閾値(カットオフとしても知られる)と比較することにより決定され、前記カットオフは疾患の適応症から採取された腫瘍から生成される、または遺伝子の発現レベルもしくは遺伝子シグネチャースコアとコパンリシブの処置による効能との間の関係を調べる臨床試験から確立される中央値であることが可能である、前記試験。 - 対象のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドでの処置への適合性を評価するため、対象におけるMT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子のシグナル伝達を特徴付けるための、
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子から選択される1または複数の遺伝子のアップレギュレーション
を測定する遺伝子発現シグネチャーについての試験であって、
ここで前記試験は次の方法、例えば:Affymetrixアレイ、RT−PCR、RNAseq、ナノストリング、RNAscopeのうちの1つを用いた前記遺伝子および遺伝子シグネチャー(パターン)の測定であり、前記アップレギュレーション(または高発現)の程度は測定からの遺伝子発現レベル、またはシグネチャーもしくは経路における全ての遺伝子の発現レベルから算出される/これに由来するスコア(例えばWGS)を閾値(カットオフとしても知られる)と比較することにより決定され、前記カットオフは疾患の適応症から採取された腫瘍から生成される、または遺伝子の発現レベルもしくは遺伝子シグネチャースコアとコパンリシブの処置による効能との間の関係を調べる臨床試験から確立される中央値であることが可能である、前記試験。 - 対象のコパンリシブ、とりわけコパンリシブジヒドロクロリドでの処置への適合性を評価するため、対象におけるNFkB経路遺伝子、IL6/JAK/STAT3経路遺伝子、間質遺伝子ならびにMT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子のシグナル伝達を特徴付けるための、
・NFkB経路遺伝子:BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1;
・IL6/JAK/STAT3経路遺伝子:A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A
・間質遺伝子:COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM;
・MT2A、NOP10およびCSTBシスタチンB遺伝子
を測定する遺伝子発現シグネチャーについての試験であって、
ここで前記試験は次の方法、例えば:Affymetrixアレイ、RT−PCR、RNAseq、ナノストリング、RNAscopeのうちの1つを用いた前記遺伝子および遺伝子シグネチャー(パターン)の測定であり、前記アップレギュレーション(または高発現)の程度は測定からの遺伝子発現レベル、またはシグネチャーもしくは経路における全ての遺伝子の発現レベルから算出される/これに由来するスコア(例えばWGS)を閾値(カットオフとしても知られる)と比較することにより決定され、前記カットオフは疾患の適応症から採取された腫瘍から生成される、または遺伝子の発現レベルもしくは遺伝子シグネチャースコアとコパンリシブの処置による効能との間の関係を調べる臨床試験から確立される中央値であることが可能である、前記試験。 - 請求項30から33のいずれか一項に記載の層別化特徴により特徴付けられ、これを決定する、非ホジキンリンパ腫(以下、「NHL」と短縮する)、とりわけ難治性/不応性、緩慢性もしくは侵攻性の非ホジキンリンパ腫(NHL)、特に濾胞性リンパ腫(以下、「FL」と短縮する)、慢性リンパ性白血病(以下、「CLL」と短縮する)、辺縁帯リンパ腫(以下、「MZL」と短縮する)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(以下、「DLBCL」と短縮する)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、形質転換したリンパ腫(以下、「TL」と短縮する)または末梢T細胞リンパ腫(以下、「PTCL」と短縮する)に罹患した対象の選択のためのキット。
- 前記処置が単剤治療または組み合わせ治療である、請求項34に記載のキット。
- 前記層別化特徴が前記対象からの腫瘍組織または腫瘍細胞の試料において決定される、請求項34または35に記載のキット。
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Citations (2)
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ES2481672T3 (es) * | 2003-07-17 | 2014-07-31 | Pacific Edge Limited | Marcadores para la detección del cáncer gástrico |
EP2508525A1 (en) | 2011-04-05 | 2012-10-10 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline salts |
DK3543355T3 (da) * | 2013-06-20 | 2021-03-01 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Fremgangsmåde til forudsigelse af terapeutisk effektivitet for pi3k/akt/mtor-hæmmer på basis af phlda1- eller pik3c2b-ekspression |
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