CN109072307A - Copanlisib生物标志物 - Google Patents

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Abstract

本发明基于基因表达概况分析提供生物标志物，其可以在淋巴瘤中区分应答copanlisib治疗和/或因copanlisib治疗具有较长无进展存活的患者、和不应答copanlisib治疗和/或因copanlisib治疗具有较短无进展存活的患者，所述淋巴瘤包含惰性和侵袭性NHLs和CLLs。本发明涉及来自BCR、PI3K、NFkB、IL6、炎症和基质过程的基因作为用于各种人癌症的预测性生物标志物的应用，所述人癌症包括但不限于NHLs。

Description

COPANLISIB生物标志物
引言
本发明涉及copanlisib疗法的基因表达标志物和特征(signatures)以及涉及在癌症中应用的方法：它基于基因表达概况分析(gene expression profiling)提供生物标志物(biomarker)，其可以在淋巴瘤中区分应答copanlisib 治疗和/或因copanlisib 治疗具有较长无进展存活的患者、和不应答copanlisib 治疗和/或因copanlisib 治疗具有较短无进展存活的患者，所述淋巴瘤包含惰性和侵袭性非霍奇金淋巴瘤 (下文称为“NHL”)和慢性淋巴细胞白血病(下文称为“CLLs”)。本发明涉及来自BCR、PI3K、NFkB、IL6、炎症和基质过程的基因作为用于各种人癌症的预测性生物标志物的应用，所述人癌症包括但不限于NHLs。
背景
Copanlisib是新的泛I类PI3K抑制剂，其具有针对α和δ 同种型的主要活性，其在具有惰性和侵袭性NHL的重度预处理患者中的2期研究中显示出有希望的单药剂抗肿瘤活性。这种作用机制(参见图1)已显示在NHL中转化为抗肿瘤活性。预测对copanlisib的敏感性的生物标志物的鉴定可导致对癌症更有效的生物标志物驱动的靶向疗法。尽管在临床前模型中，PIK3CA中的活化突变和/或 PTEN中的改变已显示是敏感性的决定子，而RAS/RAF 突变/活化导致对PI3K途径抑制的抵抗，在临床环境中尚未限定用于PI3K抑制剂的预测性标志物。
我们应用肿瘤基因表达概况分析和生物信息学分析来鉴定新的基因或途径，所述基因或途径与来自copanlisib治疗的肿瘤应答和益处/后果相关，并针对新的联合考虑提供预测性标志物和基本原理。
发明详述
本发明上下文中应用的术语的定义：
如本文所用的术语“化合物”意味着copanlisib，特别是其药学上可接受的盐，特别是copanlisib二盐酸盐，即施用于对象用于治疗如本文定义的“适应症”的活性成分或活性物质。
如本文所用的术语“适应症”意味着癌症类型或肿瘤类型，对该癌症类型或肿瘤类型发现，如果该癌症的特征在于如本文定义的分层特征，则具有这种癌症类型的对象对于应用化合物的疗法可能是应答者。适应症的特征在于如本文定义的“分层特征”。 如本文所用的适应症是非霍奇金淋巴瘤(下文缩写为“NHL”)，特别是复发/难治性、惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是滤泡性淋巴瘤(下文缩写为“FL”)、慢性淋巴细胞白血病(下文缩写为“CLL”)、边缘区淋巴瘤(下文缩写为“MZL”)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文缩写为“DLBCL”)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化淋巴瘤(下文缩写为“TL”)或外周T细胞淋巴瘤(下文缩写为“PTCL”)。
如本文所用的术语“分层特征”是推荐用活性成分治疗的对象的癌症类型的特征。所述特征是一种或多种基因(也称为“特异性标志物”)的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因。
如本文定义的基因或基因特征或基因途径的术语“上调” (也称为“高表达”)通过下列确定：将来自测量的基因的表达水平或从特征或途径中的所有基因的表达水平计算/得到的得分(例如WGS)与阈值(也称为“截止(cut off)”)比较。截止可以是中位数值，其产生自由疾病的适应症收集的肿瘤或建立自临床试验，所述临床试验评价基因的表达水平或基因特征得分与通过copanlisib治疗的效力之间的关系。上调 (或高表达)：高于阈值 (截止)。
术语“分层特征被肯定地确定”意味着确认所述分层特征(其也可以是所述特异性标志物的减少或缺乏)的存在。
术语“分层方法”意味着通过其确定所述分层特征的方法，例如，分层方法，其中通过下列方法确定所述基因的表达水平和基因特征(模式)，所述方法诸如：Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串(nanostrings)、RNAscope，例如，应用用于特定途径内基因的中位数加权基因表达得分(WGS)、和用于单个基因的affymetrix阵列的中位数基因表达信号水平作为截止值，所述上调的程度被统计学验证。
如本文所用的术语“样品” 意味着在分层方法中应用的样品，例如，肿瘤样品、组织样品、生物样品、血液样品，特别是肿瘤细胞的肿瘤组织。
在本发明的上下文中，分层特征可以用于表征适应症或对象，如本文定义的。
本发明的第一方面涉及用于copanlisib的生物标志物，其中适应症的特征在于分层特征：
在第一方面的第一特征中，本发明涉及copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐用于制备药物的应用，所述药物用于治疗对象中的适应症，所述适应症是非霍奇金淋巴瘤(下文缩写为“NHL”)，特别是复发/难治性、惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是滤泡性淋巴瘤(下文缩写为“FL”)、慢性淋巴细胞白血病(下文缩写为“CLL”)、边缘区淋巴瘤(下文缩写为“MZL”)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文缩写为“DLBCL”)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化淋巴瘤(下文缩写为“TL”)或外周T细胞淋巴瘤(下文缩写为“PTCL”)，其中所述适应症的特征在于分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因。
在第一方面的第一特征的一个实施方式中，本发明涉及所述应用，其中通过分层方法确定所述分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因，
其中通过Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope确定所述基因的表达水平和基因特征(模式)，例如，应用用于特定途径内基因的中位数加权基因表达得分(WGS)、和用于单个基因的affymetrix阵列的中位数基因表达信号水平作为截止值，所述上调的程度被统计学验证。
在第一方面的第一特征的第二实施方式中，本发明涉及所述应用，其中应被治疗的对象是这样的对象，对于该对象，已经在来自所述对象的肿瘤组织或肿瘤细胞中肯定地确定了分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因。
在第一方面的第一特征的第三实施方式中，本发明涉及所述应用，其中对象或所述对象的癌症的特征在于分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因。
在第一方面的第一特征的第三实施方式的一个变体中，本发明涉及所述应用，其中通过分层方法确定对象，所述对象的癌症的特征在于分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因，
其中通过Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope确定所述基因的表达水平和基因特征(模式)，例如，应用用于特定途径内基因的中位数加权基因表达得分(WGS)、和用于单个基因的affymetrix阵列的中位数基因表达信号水平作为截止值，所述上调的程度被统计学验证。
在第一方面的第一特征的一个实施方式的一个变体中，本发明涉及copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐在制备用于治疗适应症的药物中的应用，所述适应症是非霍奇金淋巴瘤(下文缩写为“NHL”)，特别是复发/难治性、惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是滤泡性淋巴瘤(下文缩写为“FL”)、慢性淋巴细胞白血病(下文缩写为“CLL”)、边缘区淋巴瘤(下文缩写为“MZL”)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文缩写为“DLBCL”)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化淋巴瘤(下文缩写为“TL”)或外周T细胞淋巴瘤(下文缩写为“PTCL”)，其中对象已通过根据分层方法的方法被确定为应答者/被分层/被鉴定，其中通过Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope确定所述基因的表达水平和基因特征(模式)，例如，应用用于特定途径内基因的中位数加权基因表达得分(WGS)、和用于单个基因的affymetrix阵列的中位数基因表达信号水平作为截止值，所述上调的程度被统计学验证。
在第一方面的第二特征中，本发明涉及copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐在制备药物中的应用，所述药物用于治疗对象中的适应症的方法，所述适应症是非霍奇金淋巴瘤(下文缩写为“NHL”)，特别是复发/难治性、惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是滤泡性淋巴瘤(下文缩写为“FL”)、慢性淋巴细胞白血病(下文缩写为“CLL”)、边缘区淋巴瘤(下文缩写为“MZL”)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文缩写为“DLBCL”)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化淋巴瘤(下文缩写为“TL”)或外周T细胞淋巴瘤(下文缩写为“PTCL”) ，所述方法包括步骤：
a) 通过分层方法测定来自对象的肿瘤组织或肿瘤细胞，其中通过Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope确定所述基因的表达水平和基因特征(模式)，例如，应用用于特定途径内基因的中位数加权基因表达得分(WGS)、和用于单个基因的affymetrix阵列的中位数基因表达信号水平作为截止值，所述上调的程度被统计学验证，和
b) 确定是否存在分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因，
和
c) 如果所述分层特征被肯定地确定，则施用治疗有效量的copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐。
在第一方面的第三特征中，本发明涉及用于鉴定具有适应症的对象的方法，所述适应症是非霍奇金淋巴瘤(下文缩写为“NHL”)，特别是复发/难治性、惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是滤泡性淋巴瘤(下文缩写为“FL”)、慢性淋巴细胞白血病(下文缩写为“CLL”)、边缘区淋巴瘤(下文缩写为“MZL”)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文缩写为“DLBCL”)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化淋巴瘤(下文缩写为“TL”)或外周T细胞淋巴瘤(下文缩写为“PTCL”)，其倾向于对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐有利地应答，其中所述方法包括在来自对象的肿瘤组织或肿瘤细胞中检测分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因。
在第一方面的第三特征的第一实施方式中，本发明涉及所述方法，其中在肿瘤组织或肿瘤细胞中检测分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因。
在第一方面的第三特征的第二实施方式中，本发明涉及所述方法，其中通过分层方法确定所述分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因，
其中通过Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope确定所述基因的表达水平和基因特征(模式)，例如，应用用于特定途径内基因的中位数加权基因表达得分(WGS)、和用于单个基因的affymetrix阵列的中位数基因表达信号水平作为截止值，所述上调的程度被统计学验证。
在第一方面的第四特征中，本发明涉及用于鉴定具有适应症的对象的方法，所述适应症是非霍奇金淋巴瘤(下文缩写为“NHL”)，特别是复发/难治性、惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是滤泡性淋巴瘤(下文缩写为“FL”)、慢性淋巴细胞白血病(下文缩写为“CLL”)、边缘区淋巴瘤(下文缩写为“MZL”)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文缩写为“DLBCL”)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化淋巴瘤(下文缩写为“TL”)或外周T细胞淋巴瘤(下文缩写为“PTCL”)，所述对象更可能应答包含copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的疗法，所述方法包括：
在来自所述对象的肿瘤组织或肿瘤细胞中体外确定分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因；
当分层特征存在时，将对象鉴定为更可能应答包含copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的疗法，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因。
在第一方面的第五特征中，本发明涉及用于鉴定具有适应症的对象的方法，所述适应症是非霍奇金淋巴瘤(下文缩写为“NHL”)，特别是复发/难治性、惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是滤泡性淋巴瘤(下文缩写为“FL”)、慢性淋巴细胞白血病(下文缩写为“CLL”)、边缘区淋巴瘤(下文缩写为“MZL”)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文缩写为“DLBCL”)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化淋巴瘤(下文缩写为“TL”)或外周T细胞淋巴瘤(下文缩写为“PTCL”)，所述对象不太可能应答包含copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的疗法，所述方法包括：
在来自所述对象的肿瘤组织或肿瘤细胞中确定分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因；
a) 当所述分层特征缺乏时，将对象鉴定为不太可能应答包含copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的疗法。
在第一方面的第六特征中，本发明涉及肿瘤组织或肿瘤细胞用于从倾向于有利地应答copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的对象中分层适应症的应用，所述适应症是非霍奇金淋巴瘤(下文缩写为“NHL”)，特别是复发/难治性、惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是滤泡性淋巴瘤(下文缩写为“FL”)、慢性淋巴细胞白血病(下文缩写为“CLL”)、边缘区淋巴瘤(下文缩写为“MZL”)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文缩写为“DLBCL”)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化淋巴瘤(下文缩写为“TL”)或外周T细胞淋巴瘤(下文缩写为“PTCL”)。
在第一方面的第七特征中，本发明涉及预测/确定具有适应症的对象对于用copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的治疗是否将是无应答的/应答的/会应答的方法，所述适应症是非霍奇金淋巴瘤(下文缩写为“NHL”)，特别是复发/难治性、惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是滤泡性淋巴瘤(下文缩写为“FL”)、慢性淋巴细胞白血病(下文缩写为“CLL”)、边缘区淋巴瘤(下文缩写为“MZL”)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文缩写为“DLBCL”)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化淋巴瘤(下文缩写为“TL”)或外周T细胞淋巴瘤(下文缩写为“PTCL”)，其中所述方法包括在来自对象的肿瘤组织或肿瘤细胞中检测分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因。
在第一方面的第七特征的一个实施方式中，本发明涉及所述方法，其中样品是肿瘤组织或肿瘤细胞。
在第一方面的第七特征的第二实施方式中，本发明涉及所述方法，其中通过分层方法确定所述分层特征，其中通过Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope确定所述基因的表达水平和基因特征(模式)，例如，应用用于特定途径内基因的中位数加权基因表达得分(WGS)、和用于单个基因的affymetrix阵列的中位数基因表达信号水平作为截止值，所述上调的程度被统计学验证。
在第一方面的第八特征中，本发明涉及确定适应症对象受益于用copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐治疗的可能性的方法，所述适应症是非霍奇金淋巴瘤(下文缩写为“NHL”)，特别是复发/难治性、惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是滤泡性淋巴瘤(下文缩写为“FL”)、慢性淋巴细胞白血病(下文缩写为“CLL”)、边缘区淋巴瘤(下文缩写为“MZL”)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文缩写为“DLBCL”)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化淋巴瘤(下文缩写为“TL”)或外周T细胞淋巴瘤(下文缩写为“PTCL”)，所述方法包括：
a) 在来自所述对象的肿瘤组织或肿瘤细胞中体外确定分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因；
b) 当所述分层特征被肯定地确定时，将对象鉴定为更可能应答包含copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的疗法。
在第一方面的第九特征中，本发明涉及将治疗对象的治疗效力优化为更可能应答包含copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的疗法的方法，所述对象具有适应症，所述适应症是非霍奇金淋巴瘤(下文缩写为“NHL”)，特别是复发/难治性、惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是滤泡性淋巴瘤(下文缩写为“FL”)、慢性淋巴细胞白血病(下文缩写为“CLL”)、边缘区淋巴瘤(下文缩写为“MZL”)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文缩写为“DLBCL”)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化淋巴瘤(下文缩写为“TL”)或外周T细胞淋巴瘤(下文缩写为“PTCL”)，所述方法包括：
在对象的肿瘤组织或肿瘤细胞中确定适应症的存在，所述适应症是非霍奇金淋巴瘤(下文缩写为“NHL”)，特别是复发/难治性、惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是滤泡性淋巴瘤(下文缩写为“FL”)、慢性淋巴细胞白血病(下文缩写为“CLL”)、边缘区淋巴瘤(下文缩写为“MZL”)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文缩写为“DLBCL”)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化淋巴瘤(下文缩写为“TL”)或外周T细胞淋巴瘤(下文缩写为“PTCL”)，其特征在于分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因；
a) 当所述分层特征被肯定地确定时，将对象鉴定为更可能应答包含copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的疗法；
b) 如果所述分层特征被肯定地确定，则施用治疗有效量的copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐；
c) 确定施用了治疗有效量的copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的对象的肿瘤组织或肿瘤细胞中的所述分层特征是否增加/减少，
d) 采用通过较低/较高给药、其它给药方案等的治疗。
在第一方面的第十特征中，本发明涉及监测用copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐治疗的对象中的治疗应答的方法，所述对象具有适应症，所述适应症是非霍奇金淋巴瘤(下文缩写为“NHL”)，特别是复发/难治性、惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是滤泡性淋巴瘤(下文缩写为“FL”)、慢性淋巴细胞白血病(下文缩写为“CLL”)、边缘区淋巴瘤(下文缩写为“MZL”)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文缩写为“DLBCL”)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化淋巴瘤(下文缩写为“TL”)或外周T细胞淋巴瘤(下文缩写为“PTCL”)，其中所述方法包括：
在来自所述对象的肿瘤组织或肿瘤细胞中检测分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因，
a) 将所述分层特征与来自应答者和非应答者的那些比较，和
b) 鉴定对象是否具有应答者或非应答者模式以确定是否要继续治疗。
在第一方面的第十特征的一个实施方式中，本发明涉及所述方法，其中通过分层方法确定分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因，
其中通过Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope确定所述基因的表达水平和基因特征(模式)，例如，应用用于特定途径内基因的中位数加权基因表达得分(WGS)、和用于单个基因的affymetrix阵列的中位数基因表达信号水平作为截止值，所述上调的程度被统计学验证。
在第一方面的第十一特征中，本发明涉及 copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐，其用于治疗对象中的下列的方法：非霍奇金淋巴瘤(下文缩写为“NHL”)，特别是复发/难治性、惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是滤泡性淋巴瘤(下文缩写为“FL”)、慢性淋巴细胞白血病(下文缩写为“CLL”)、边缘区淋巴瘤(下文缩写为“MZL”)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文缩写为“DLBCL”)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化淋巴瘤(下文缩写为“TL”)或外周T细胞淋巴瘤(下文缩写为“PTCL”)，其特征在于分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因。
在第一方面的第十一特征的一个实施方式中，本发明涉及copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐，其中在肿瘤组织或肿瘤细胞(或适用时，相应的组织样品)中实施适应症的表征，所述适应症是非霍奇金淋巴瘤(下文缩写为“NHL”)，特别是复发/难治性、惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是滤泡性淋巴瘤(下文缩写为“FL”)、慢性淋巴细胞白血病(下文缩写为“CLL”)、边缘区淋巴瘤(下文缩写为“MZL”)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文缩写为“DLBCL”)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化淋巴瘤(下文缩写为“TL”)或外周T细胞淋巴瘤(下文缩写为“PTCL”)。
在第一方面的第十一特征的第二实施方式中，本发明涉及copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐，其中通过分层方法确定所述分层特征，其中通过Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope确定所述基因的表达水平和基因特征(模式)，例如，应用用于特定途径内基因的中位数加权基因表达得分(WGS)、和用于单个基因的affymetrix阵列的中位数基因表达信号水平作为截止值，所述上调的程度被统计学验证。
在第一方面的第十一特征的另一个实施方式中，本发明涉及copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐，其用于治疗被诊断为适应症的对象的方法，所述适应症是非霍奇金淋巴瘤(下文缩写为“NHL”)，特别是复发/难治性、惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是滤泡性淋巴瘤(下文缩写为“FL”)、慢性淋巴细胞白血病(下文缩写为“CLL”)、边缘区淋巴瘤(下文缩写为“MZL”)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文缩写为“DLBCL”)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化淋巴瘤(下文缩写为“TL”)或外周T细胞淋巴瘤(下文缩写为“PTCL”)，其特征在于分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因，
所述方法包括步骤：
a) 通过分层方法测定来自对象的肿瘤组织或肿瘤细胞，其中通过Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope确定所述基因的表达水平和基因特征(模式)，例如，应用用于特定途径内基因的中位数加权基因表达得分(WGS)、和用于单个基因的affymetrix阵列的中位数基因表达信号水平作为截止值，所述上调的程度被统计学验证； 和
b) 确定所述分层特征；和
c) 如果所述分层特征被肯定地确定，则施用治疗有效量的copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐。
在第一方面的第十二特征中，本发明涉及copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐用于治疗和/或预防适应症的应用，所述适应症是非霍奇金淋巴瘤(下文缩写为“NHL”)，特别是复发/难治性、惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是滤泡性淋巴瘤(下文缩写为“FL”)、慢性淋巴细胞白血病(下文缩写为“CLL”)、边缘区淋巴瘤(下文缩写为“MZL”)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文缩写为“DLBCL”)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化淋巴瘤(下文缩写为“TL”)或外周T细胞淋巴瘤(下文缩写为“PTCL”)，其特征在于分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因。
在第一方面的第十二特征的一个实施方式中，本发明涉及所述应用，其中通过分层方法确定所述分层特征，其中通过Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope确定所述基因的表达水平和基因特征(模式)，例如，应用用于特定途径内基因的中位数加权基因表达得分(WGS)、和用于单个基因的affymetrix阵列的中位数基因表达信号水平作为截止值，所述上调的程度被统计学验证。
在第一方面的第十二特征的第二实施方式中，本发明涉及所述应用，其中应被治疗的对象是已经在来自对象的肿瘤组织或肿瘤细胞中确定了所述分层特征的对象。
在第一方面的第十三特征中，本发明涉及分层特征作为用copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐治疗适应症中的分层标志物的应用，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因，
所述适应症是非霍奇金淋巴瘤(下文缩写为“NHL”)，特别是复发/难治性、惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是滤泡性淋巴瘤(下文缩写为“FL”)、慢性淋巴细胞白血病(下文缩写为“CLL”)、边缘区淋巴瘤(下文缩写为“MZL”)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文缩写为“DLBCL”)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化淋巴瘤(下文缩写为“TL”)或外周T细胞淋巴瘤(下文缩写为“PTCL”)。
在第一方面的第十三特征的一个实施方式中，本发明涉及所述应用，其中通过分层方法确定所述分层特征，其中通过Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope确定所述基因的表达水平和基因特征(模式)，例如，应用用于特定途径内基因的中位数加权基因表达得分(WGS)、和用于单个基因的affymetrix阵列的中位数基因表达信号水平作为截止值，所述上调的程度被统计学验证。
在第一方面的第十三特征的第二实施方式中，本发明涉及所述应用，其中应被治疗的对象是已经在来自所述对象的肿瘤组织或肿瘤细胞中确定了所述分层特征的对象。
在第一方面的第十四特征中，本发明涉及应用有效量的copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐治疗和/或预防适应症的方法，所述适应症是非霍奇金淋巴瘤(下文缩写为“NHL”)，特别是复发/难治性、惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是滤泡性淋巴瘤(下文缩写为“FL”)、慢性淋巴细胞白血病(下文缩写为“CLL”)、边缘区淋巴瘤(下文缩写为“MZL”)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文缩写为“DLBCL”)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化淋巴瘤(下文缩写为“TL”)或外周T细胞淋巴瘤(下文缩写为“PTCL”)，其特征在于分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因。
在第一方面的第十四特征的一个实施方式中，本发明涉及所述治疗方法，其中通过分层方法确定所述分层特征，其中通过Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope确定所述基因的表达水平和基因特征(模式)，例如，应用用于特定途径内基因的中位数加权基因表达得分(WGS)、和用于单个基因的affymetrix阵列的中位数基因表达信号水平作为截止值，所述上调的程度被统计学验证。
在第一方面的第十四特征的第二实施方式中，本发明涉及所述治疗方法，其中应被治疗的对象是已经在来自对象的肿瘤组织或肿瘤细胞中确定了所述分层特征的对象。
在第一方面的第十四特征的第二实施方式的一个变体中，本发明涉及所述治疗方法，其中通过分层方法确定所述分层特征，其中通过Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope确定所述基因的表达水平和基因特征(模式)，例如，应用用于特定途径内基因的中位数加权基因表达得分(WGS)、和用于单个基因的affymetrix阵列的中位数基因表达信号水平作为截止值，所述上调的程度被统计学验证。
在第一方面的第十五特征中，本发明涉及治疗被诊断为适应症的对象的方法，所述适应症是非霍奇金淋巴瘤(下文缩写为“NHL”)，特别是复发/难治性、惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是滤泡性淋巴瘤(下文缩写为“FL”)、慢性淋巴细胞白血病(下文缩写为“CLL”)、边缘区淋巴瘤(下文缩写为“MZL”)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文缩写为“DLBCL”)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化淋巴瘤(下文缩写为“TL”)或外周T细胞淋巴瘤(下文缩写为“PTCL”)，所述方法包括步骤：
a) 通过分层方法测定来自对象的肿瘤组织或肿瘤细胞，其中通过Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope确定所述基因的表达水平和基因特征(模式)，例如，应用用于特定途径内基因的中位数加权基因表达得分(WGS)、和用于单个基因的affymetrix阵列的中位数基因表达信号水平作为截止值，所述上调的程度被统计学验证；和
确定是否存在分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因，
和
b) 如果所述分层特征被肯定地确定，则施用治疗有效量的copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐。
在第一方面的第十六特征中，本发明涉及治疗患有适应症的对象的方法，所述适应症是非霍奇金淋巴瘤(下文缩写为“NHL”)，特别是复发/难治性、惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是滤泡性淋巴瘤(下文缩写为“FL”)、慢性淋巴细胞白血病(下文缩写为“CLL”)、边缘区淋巴瘤(下文缩写为“MZL”)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文缩写为“DLBCL”)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化淋巴瘤(下文缩写为“TL”)或外周T细胞淋巴瘤(下文缩写为“PTCL”)，
所述方法包括向基于分层特征选择用于所述疗法的对象施用治疗有效量的copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因，
从而治疗所述对象。
在第一方面的第十七特征中，本发明涉及药物联合产品，其包含与至少一种或多种其它活性物质联合的copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐，其用于治疗和/或预防对象中的适应症的方法，所述适应症是非霍奇金淋巴瘤(下文缩写为“NHL”)，特别是复发/难治性、惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是滤泡性淋巴瘤(下文缩写为“FL”)、慢性淋巴细胞白血病(下文缩写为“CLL”)、边缘区淋巴瘤(下文缩写为“MZL”)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文缩写为“DLBCL”)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化淋巴瘤(下文缩写为“TL”)或外周T细胞淋巴瘤(下文缩写为“PTCL”)，其特征在于分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因。
在第一方面的第十七特征的一个实施方式中，本发明涉及所述药物联合产品，其中通过分层方法确定所述分层特征，其中通过Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope确定所述基因的表达水平和基因特征(模式)，例如，应用用于特定途径内基因的中位数加权基因表达得分(WGS)、和用于单个基因的affymetrix阵列的中位数基因表达信号水平作为截止值，所述上调的程度被统计学验证。
在第一方面的第十七特征的第二实施方式中，本发明涉及所述药物联合产品，其中在来自对象的肿瘤组织或肿瘤细胞中确定所述分层特征。
在第一方面的第十八特征中，本发明涉及药物联合产品在制备用于治疗和/或预防适应症的药物中的应用，所述药物联合产品包含与至少一种或多种其它活性物质联合的copanlisib，特别是copanlisib二盐酸盐，所述适应症是非霍奇金淋巴瘤(下文缩写为“NHL”)，特别是复发/难治性、惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是滤泡性淋巴瘤(下文缩写为“FL”)、慢性淋巴细胞白血病(下文缩写为“CLL”)、边缘区淋巴瘤(下文缩写为“MZL”)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文缩写为“DLBCL”)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化淋巴瘤(下文缩写为“TL”)或外周T细胞淋巴瘤(下文缩写为“PTCL”)，
其中在来自对象的肿瘤组织或肿瘤细胞中确定分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因。
在第一方面的第十八特征的一个实施方式中，本发明涉及药物联合产品的所述应用，其中通过分层方法确定所述分层特征，其中通过Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope确定所述基因的表达水平和基因特征(模式)，例如，应用用于特定途径内基因的中位数加权基因表达得分(WGS)、和用于单个基因的affymetrix阵列的中位数基因表达信号水平作为截止值，所述上调的程度被统计学验证。
在第一方面的第十九特征中，本发明涉及药物制剂，其包含与惰性、无毒和/或药学上合适的佐剂联合的copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐，其用于治疗和/或预防适应症的方法，所述适应症是非霍奇金淋巴瘤(下文缩写为“NHL”)，特别是复发/难治性、惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是滤泡性淋巴瘤(下文缩写为“FL”)、慢性淋巴细胞白血病(下文缩写为“CLL”)、边缘区淋巴瘤(下文缩写为“MZL”)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文缩写为“DLBCL”)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化淋巴瘤(下文缩写为“TL”)或外周T细胞淋巴瘤(下文缩写为“PTCL”)，其特征在于分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因。
在第一方面的第十九特征的一个实施方式中，本发明涉及所述药物制剂，其中通过分层方法确定所述分层特征，其中通过Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope确定所述基因的表达水平和基因特征(模式)，例如，应用用于特定途径内基因的中位数加权基因表达得分(WGS)、和用于单个基因的affymetrix阵列的中位数基因表达信号水平作为截止值，所述上调的程度被统计学验证。
在第一方面的第十九特征的第二实施方式中，本发明涉及所述药物制剂，其中在含有来自对象的肿瘤细胞的肿瘤组织或肿瘤细胞中确定所述分层特征。
在第一方面的第十九特征的第三实施方式中，本发明涉及所述药物制剂用于治疗和/或预防适应症(制备用于治疗和/或预防适应症的药物)的应用，所述药物制剂包含与惰性、无毒和/或药学上合适的佐剂联合的copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐，所述适应症是非霍奇金淋巴瘤(下文缩写为“NHL”)，特别是复发/难治性、惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是滤泡性淋巴瘤(下文缩写为“FL”)、慢性淋巴细胞白血病(下文缩写为“CLL”)、边缘区淋巴瘤(下文缩写为“MZL”)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文缩写为“DLBCL”)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化淋巴瘤(下文缩写为“TL”)或外周T细胞淋巴瘤(下文缩写为“PTCL”)，其中在来自对象的肿瘤组织或肿瘤细胞中确定分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因。
在第一方面的第十九特征的第三实施方式的一个变体中，本发明涉及所述药物制剂的所述应用，其中通过分层方法确定所述分层特征，其中通过Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope确定所述基因的表达水平和基因特征(模式)，例如，应用用于特定途径内基因的中位数加权基因表达得分(WGS)、和用于单个基因的affymetrix阵列的中位数基因表达信号水平作为截止值，所述上调的程度被统计学验证。
本发明的第二方面涉及用于copanlisib的生物标志物，其中对象的特征在于分层特征:
在第二方面的第一特征中，本发明涉及copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐在制备用于治疗对象中的下列的药物中的应用：非霍奇金淋巴瘤(下文缩写为“NHL”)，特别是复发/难治性、惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是滤泡性淋巴瘤(下文缩写为“FL”)、慢性淋巴细胞白血病(下文缩写为“CLL”)、边缘区淋巴瘤(下文缩写为“MZL”)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文缩写为“DLBCL”)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化淋巴瘤(下文缩写为“TL”)或外周T细胞淋巴瘤(下文缩写为“PTCL”)，其中通过具有分层特征选择所述对象，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因。
在第二方面的第一特征的一个实施方式中，本发明涉及所述应用，其中通过分层方法确定所述分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因，
其中通过Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope确定所述基因的表达水平和基因特征(模式)，例如，应用用于特定途径内基因的中位数加权基因表达得分(WGS)、和用于单个基因的affymetrix阵列的中位数基因表达信号水平作为截止值，所述上调的程度被统计学验证。
在第二方面的第一特征的第二实施方式中，本发明涉及所述应用，其中已在样品中肯定地确定所述分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因，
所述样品是所述对象的肿瘤组织或肿瘤细胞，所述基因的所述上调被确定并与预定截止值中的表达程度比较。
在第二方面的第二特征中，本发明涉及copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐在制备药物中的应用，所述药物用于治疗对象中的下列的方法：非霍奇金淋巴瘤(下文缩写为“NHL”)，特别是复发/难治性、惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是滤泡性淋巴瘤(下文缩写为“FL”)、慢性淋巴细胞白血病(下文缩写为“CLL”)、边缘区淋巴瘤(下文缩写为“MZL”)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文缩写为“DLBCL”)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化淋巴瘤(下文缩写为“TL”)或外周T细胞淋巴瘤(下文缩写为“PTCL”)，其中所述对象通过包括以下步骤的方法已经被确定为应答者，并且已经被分层和已经被选择：
a) 通过分层方法测定样品，所述样品是所述对象的肿瘤组织或肿瘤细胞，其中通过Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope确定所述基因的表达水平和基因特征(模式)，应用用于特定途径内基因的中位数加权基因表达得分(WGS)、和用于单个基因的affymetrix阵列的中位数基因表达信号水平作为截止值，所述上调的程度被统计学验证；和
b) 确定所述分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因；
和
c) 如果所述分层特征被肯定地确定，则施用治疗有效量的copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐。
在第二方面的第三特征中，本发明涉及copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐，其用于治疗对象中的下列的方法：非霍奇金淋巴瘤(下文缩写为“NHL”)，特别是复发/难治性、惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是滤泡性淋巴瘤(下文缩写为“FL”)、慢性淋巴细胞白血病(下文缩写为“CLL”)、边缘区淋巴瘤(下文缩写为“MZL”)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文缩写为“DLBCL”)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化淋巴瘤(下文缩写为“TL”)或外周T细胞淋巴瘤(下文缩写为“PTCL”)，其特征在于分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因。
在第二方面的第三特征的一个实施方式中，本发明涉及copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐，其中在来自所述对象的肿瘤组织或肿瘤细胞中实施所述表征。
在第二方面的第三特征的第二实施方式中，本发明涉及copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐，其中通过分层方法确定所述分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因，
其中通过Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope确定所述基因的表达水平和基因特征(模式)，应用用于特定途径内基因的中位数加权基因表达得分(WGS)、和用于单个基因的affymetrix阵列的中位数基因表达信号水平作为截止值，所述上调的程度被统计学验证。
在第二方面的第四特征中，本发明涉及copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐，其用于治疗对象中的下列的方法：非霍奇金淋巴瘤(下文缩写为“NHL”)，特别是复发/难治性、惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是滤泡性淋巴瘤(下文缩写为“FL”)、慢性淋巴细胞白血病(下文缩写为“CLL”)、边缘区淋巴瘤(下文缩写为“MZL”)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文缩写为“DLBCL”)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化淋巴瘤(下文缩写为“TL”)或外周T细胞淋巴瘤(下文缩写为“PTCL”)，其特征在于分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因；
所述方法包括步骤：
a) 通过分层方法测定样品，所述样品是所述对象的肿瘤组织或肿瘤细胞，其中通过Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope确定所述基因的表达水平和基因特征(模式)，应用用于特定途径内基因的中位数加权基因表达得分(WGS)、和用于单个基因的affymetrix阵列的中位数基因表达信号水平作为截止值，所述上调的程度被统计学验证；和
b) 确定所述分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因；
和
c) 如果所述分层特征被肯定地确定，则施用治疗有效量的copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐。
在第二方面的第五特征中，本发明涉及copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐用于治疗和/或预防对象中的下列的应用：非霍奇金淋巴瘤(下文缩写为“NHL”)，特别是复发/难治性、惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是滤泡性淋巴瘤(下文缩写为“FL”)、慢性淋巴细胞白血病(下文缩写为“CLL”)、边缘区淋巴瘤(下文缩写为“MZL”)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文缩写为“DLBCL”)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化淋巴瘤(下文缩写为“TL”)或外周T细胞淋巴瘤(下文缩写为“PTCL”)，其特征在于分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和/或短无进展存活，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
• 和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
• 和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
• 和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因。
在第二方面的第五特征的一个实施方式中，本发明涉及所述应用，其中通过分层方法确定所述分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因；
其中通过Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope确定所述基因的表达水平和基因特征(模式)，应用用于特定途径内基因的中位数加权基因表达得分(WGS)、和用于单个基因的affymetrix阵列的中位数基因表达信号水平作为截止值，所述上调的程度被统计学验证。
在第二方面的第五特征的第二实施方式中，本发明涉及所述应用，其中已经在来自所述对象的肿瘤组织或肿瘤细胞中确定所述分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和/或短无进展存活，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因。
在第二方面的第六特征中，本发明涉及应用有效量的copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐治疗和/或预防对象中的下列的方法：非霍奇金淋巴瘤(下文缩写为“NHL”)，特别是复发/难治性、惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是滤泡性淋巴瘤(下文缩写为“FL”)、慢性淋巴细胞白血病(下文缩写为“CLL”)、边缘区淋巴瘤(下文缩写为“MZL”)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文缩写为“DLBCL”)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化淋巴瘤(下文缩写为“TL”)或外周T细胞淋巴瘤(下文缩写为“PTCL”)，其特征在于分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因。
在第二方面的第六特征的一个实施方式中，本发明涉及所述治疗方法，其中通过分层方法确定所述分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因，
其中通过Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope确定所述基因的表达水平和基因特征(模式)，应用用于特定途径内基因的中位数加权基因表达得分(WGS)、和用于单个基因的affymetrix阵列的中位数基因表达信号水平作为截止值，所述上调的程度被统计学验证。
在第二方面的第六特征的第二实施方式中，本发明涉及所述治疗方法，其中已经在来自所述对象的肿瘤组织或肿瘤细胞中确定所述分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因。
在第二方面的第六特征的第二实施方式的一个变体中，本发明涉及所述治疗方法，其中通过分层方法确定所述分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因，
其中通过Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope确定所述基因的表达水平和基因特征(模式)，应用用于特定途径内基因的中位数加权基因表达得分(WGS)、和用于单个基因的affymetrix阵列的中位数基因表达信号水平作为截止值，所述上调的程度被统计学验证。
在第二方面的第七特征中，本发明涉及药物联合产品，其包含与至少一种或多种其它活性物质联合的copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐，其用于治疗和/或预防对象中的下列的方法：非霍奇金淋巴瘤(下文缩写为“NHL”)，特别是复发/难治性、惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是滤泡性淋巴瘤(下文缩写为“FL”)、慢性淋巴细胞白血病(下文缩写为“CLL”)、边缘区淋巴瘤(下文缩写为“MZL”)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文缩写为“DLBCL”)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化淋巴瘤(下文缩写为“TL”)或外周T细胞淋巴瘤(下文缩写为“PTCL”)，其特征在于分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因。
在第二方面的第七特征的一个实施方式中，本发明涉及所述药物联合产品，其中通过分层方法确定所述分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因，
其中通过Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope确定所述基因的表达水平和基因特征(模式)，应用用于特定途径内基因的中位数加权基因表达得分(WGS)、和用于单个基因的affymetrix阵列的中位数基因表达信号水平作为截止值，所述上调的程度被统计学验证。
在第二方面的第七特征的第二实施方式中，本发明涉及所述药物联合产品，其中通过分层方法确定所述分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因，
其中通过Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope确定所述基因的表达水平和基因特征(模式)，应用用于特定途径内基因的中位数加权基因表达得分(WGS)、和用于单个基因的affymetrix阵列的中位数基因表达信号水平作为截止值，所述上调的程度被统计学验证。
在第二方面的第七特征的另一实施方式中，本发明涉及所述药物联合产品，其中已经在来自所述对象的肿瘤组织或肿瘤细胞中确定所述分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因。
在第二方面的第八特征中，本发明涉及药物联合产品用于制备药物的应用，所述药物联合产品包含与至少一种或多种其它活性物质联合的copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐，所述药物用于治疗和/或预防对象中的下列：非霍奇金淋巴瘤(下文缩写为“NHL”)，特别是复发/难治性、惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是滤泡性淋巴瘤(下文缩写为“FL”)、慢性淋巴细胞白血病(下文缩写为“CLL”)、边缘区淋巴瘤(下文缩写为“MZL”)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文缩写为“DLBCL”)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化淋巴瘤(下文缩写为“TL”)或外周T细胞淋巴瘤(下文缩写为“PTCL”)，其特征在于分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因。
在第二方面的第八特征的一个实施方式中，本发明涉及药物制剂的所述应用，其中通过分层方法确定所述分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因，
其中通过Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope确定所述基因的表达水平和基因特征(模式)，应用用于特定途径内基因的中位数加权基因表达得分(WGS)、和用于单个基因的affymetrix阵列的中位数基因表达信号水平作为截止值，所述上调的程度被统计学验证。
在第二方面的第八特征的第二实施方式中，本发明涉及药物制剂的所述应用，其中在来自所述对象的肿瘤组织或肿瘤细胞中确定所述分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因。
在第二方面的第九特征中，本发明涉及药物制剂，其包含与惰性、无毒和/或药学上合适的佐剂联合的copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐，其用于治疗和/或预防对象中的下列的方法：非霍奇金淋巴瘤(下文缩写为“NHL”)，特别是复发/难治性、惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是滤泡性淋巴瘤(下文缩写为“FL”)、慢性淋巴细胞白血病(下文缩写为“CLL”)、边缘区淋巴瘤(下文缩写为“MZL”)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文缩写为“DLBCL”)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化淋巴瘤(下文缩写为“TL”)或外周T细胞淋巴瘤(下文缩写为“PTCL”)，其特征在于分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因。
在第二方面的第九特征的一个实施方式中，本发明涉及所述药物制剂，其中通过分层方法确定所述分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因，
其中通过Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope确定所述基因的表达水平和基因特征(模式)，应用用于特定途径内基因的中位数加权基因表达得分(WGS)、和用于单个基因的affymetrix阵列的中位数基因表达信号水平作为截止值，所述上调的程度被统计学验证。
在第二方面的第九特征的第二实施方式中，本发明涉及所述药物制剂，其中已经在来自所述对象的肿瘤组织或肿瘤细胞中确定所述分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因。
在第二方面的第九特征的另一个实施方式中，本发明涉及所述药物制剂，其中已经在来自所述对象的肿瘤组织或肿瘤细胞中确定分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因。
在第二方面的第十特征中，本发明涉及药物联合产品用于制备药物的应用，所述药物联合产品包含与至少一种或多种其它活性物质联合的copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐，所述药物用于治疗和/或预防对象中的下列：非霍奇金淋巴瘤(下文缩写为“NHL”)，特别是复发/难治性、惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是滤泡性淋巴瘤(下文缩写为“FL”)、慢性淋巴细胞白血病(下文缩写为“CLL”)、边缘区淋巴瘤(下文缩写为“MZL”)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文缩写为“DLBCL”)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化淋巴瘤(下文缩写为“TL”)或外周T细胞淋巴瘤(下文缩写为“PTCL”)，其特征在于分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因。
在第二方面的第十特征的一个实施方式中，本发明涉及药物制剂的所述应用，其中通过分层方法确定所述分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因，
其中通过Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope确定所述基因的表达水平和基因特征(模式)，应用用于特定途径内基因的中位数加权基因表达得分(WGS)、和用于单个基因的affymetrix阵列的中位数基因表达信号水平作为截止值，所述上调的程度被统计学验证。
在第二方面的第十特征的第二实施方式中，本发明涉及药物制剂的所述应用，其中在来自所述对象的肿瘤组织或肿瘤细胞中确定所述分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和/或炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
和/或
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
和/或
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
和/或
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因。
在第一方面或第二方面的另一个特征中，本发明涉及用于基因表达特征的测试，其测量：
• 选自以下的一种或多种NFkB途径基因的上调：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1，以表征对象中的NFkB 信号转导来评估所述对象对用copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐治疗的适合性，
所述测试是应用下列方法之一测量所述基因和基因特征(模式)，例如：Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope，所述上调 (或高表达)的程度通过下列确定：将来自测量的基因的表达水平或从特征或途径中的所有基因的表达水平计算/得到的得分(例如WGS)与阈值(也称为截止)比较。所述截止可能是中位数值，其产生自由疾病的适应症收集的肿瘤或建立自临床试验，所述临床试验评价基因的表达水平或基因特征得分与通过copanlisib治疗的效力之间的关系。
在第一方面或第二方面的另一个特征中，本发明涉及用于基因表达特征的测试，其测量：
• 选自下列的一种或多种IL6/JAK/STAT3途径基因的上调：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
以表征对象中的IL6/JAK/STAT3 途径基因来评估所述对象对用copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐治疗的适合性，
所述测试是应用下列方法之一测量所述基因和基因特征(模式)，例如：Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope，所述上调 (或高表达)的程度通过下列确定：将来自测量的基因的表达水平或从特征或途径中的所有基因的表达水平计算/得到的得分(例如WGS)与阈值(也称为截止)比较。所述截止可能是中位数值，其产生自由疾病的适应症收集的肿瘤或建立自临床试验，所述临床试验评价基因的表达水平或基因特征得分与通过copanlisib治疗的效力之间的关系。
在第一方面或第二方面的另一个特征中，本发明涉及用于基因表达特征的测试，其测量：
• 下列一种或多种基质基因的上调：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
以表征对象中的基质基因信号转导来评估所述对象对用copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐治疗的适合性，
所述测试是应用下列方法之一测量所述基因和基因特征(模式)，例如：Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope，所述上调 (或高表达)的程度通过下列确定：将来自测量的基因的表达水平或从特征或途径中的所有基因的表达水平计算/得到的得分(例如WGS)与阈值(也称为截止)比较。所述截止可能是中位数值，其产生自由疾病的适应症收集的肿瘤或建立自临床试验，所述临床试验评价基因的表达水平或基因特征得分与通过copanlisib治疗的效力之间的关系。
在第一方面或第二方面的另一个特征中，本发明涉及用于基因表达特征的测试，其测量：
• 一种或多种 MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因的上调；
以表征对象中的所述基因的信号转导来评估所述对象对用copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐治疗的适合性，
所述测试是应用下列方法之一测量所述基因和基因特征(模式)，例如：Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope，所述上调 (或高表达)的程度通过下列确定：将来自测量的基因的表达水平或从特征或途径中的所有基因的表达水平计算/得到的得分(例如WGS)与阈值(也称为截止)比较。所述截止可能是中位数值，其产生自由疾病的适应症收集的肿瘤或建立自临床试验，所述临床试验评价基因的表达水平或基因特征得分与通过copanlisib治疗的效力之间的关系。
在第一方面或第二方面的另一个特征中，本发明涉及用于基因表达特征的测试，其测量：
• 选自下列的一种或多种NFkB 途径基因的上调：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
• 选自下列的一种或多种IL6/JAK/STAT3 途径基因的上调：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
• 选自下列的一种或多种基质基因的上调：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
• 选自下列的一种或多种基因的上调：MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B基因；
以表征对象中的NFkB基因、基质基因和MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B基因的信号转导，来评估所述对象对用copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐治疗的适合性，
所述测试是应用下列方法之一测量所述基因和基因特征(模式)，例如：Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope，所述上调 (或高表达)的程度通过下列确定：将来自测量的基因的表达水平或从特征或途径中的所有基因的表达水平计算/得到的得分(例如WGS)与阈值(也称为截止)比较。所述截止可能是中位数值，其产生自由疾病的适应症收集的肿瘤或建立自临床试验，所述临床试验评价基因的表达水平或基因特征得分与通过copanlisib治疗的效力之间的关系。
在第一方面或第二方面的另一个特征中，本发明涉及用于选择患有下列的对象的试剂盒：非霍奇金淋巴瘤(下文缩写为“NHL”)，特别是复发/难治性、惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是滤泡性淋巴瘤(下文缩写为“FL”)、慢性淋巴细胞白血病(下文缩写为“CLL”)、边缘区淋巴瘤(下文缩写为“MZL”)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文缩写为“DLBCL”)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化淋巴瘤(下文缩写为“TL”)或外周T细胞淋巴瘤(下文缩写为“PTCL”)，
其特征在于根据如上限定的第一方面或第二方面的任何实施方式的分层特征，和确定根据如上限定的第一方面或第二方面的任何实施方式的分层特征。
在第一方面或第二方面的所述另一个特征的一个实施方式中，本发明涉及所述试剂盒，其中所述治疗是单一疗法或联合疗法。
在第一方面或第二方面的所述另一个特征的第二实施方式中，本发明涉及所述试剂盒，其中在来自所述对象的肿瘤组织或肿瘤细胞样品中确定所述分层特征。
在第一方面或第二方面的一个额外特征中，本发明涉及用于选择患有下列的对象的试剂盒：非霍奇金淋巴瘤(下文缩写为“NHL”)，特别是复发/难治性、惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是滤泡性淋巴瘤(下文缩写为“FL”)、慢性淋巴细胞白血病(下文缩写为“CLL”)、边缘区淋巴瘤(下文缩写为“MZL”)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文缩写为“DLBCL”)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化淋巴瘤(下文缩写为“TL”)或外周T细胞淋巴瘤(下文缩写为“PTCL”)，
其特征在于分层特征和确定分层特征，所述分层特征在上文限定的第一方面或第二方面的一个额外特征的任何实施方式中限定。
在第一方面或第二方面的额外特征的一个实施方式中，本发明涉及所述试剂盒，其中所述治疗是单一疗法或联合疗法。
在第一方面或第二方面的额外特征的第二实施方式中，本发明涉及所述试剂盒，其中在来自所述对象的肿瘤组织或肿瘤细胞样品中确定所述分层特征。
本发明的copanlisib的药物制剂
如上述，本发明涉及copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐，其可为药物制剂的形式，所述药物制剂准备用于同时(simultaneously)、同步(concurrently)、分开或按顺序施用。组分可通过口服、静脉内、局部(topical)、局部安装(local installations)、腹膜内或鼻途径彼此独立地施用。
通过施用于有需要的患者，所述制剂或组合物可以用于实现所需的药理学效果。对于本发明的目的，患者是需要治疗特定状况或疾病的哺乳动物，包括人。因此，本发明包括copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐，其为药物制剂组合物的形式，所述组合物由药学上可接受的载体和药学上有效量的所述copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐组成。药学上可接受的载体优选地是在与活性成分的有效活性一致的浓度下对患者相对无毒且无害、使得由载体引起的任何副作用不损害组分和/或联合的有益效果的载体。药学上有效的联合量优选地是对所治疗的特定状况产生结果或施加影响的量。本发明的Copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐可以应用任何有效的常规剂量单位形式与本领域公知的药学上可接受的载体施用，所述常规剂量单位形式包括口服、胃肠外、局部、经鼻、经眼(ophthalmically)、眼部(optically)、舌下、经直肠、经阴道等速释、缓释和定时释放制备物。
对于口服施用，copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐可以配制成固体或液体制备物，诸如胶囊、丸剂、片剂、口含片(troches)、锭剂(lozenges)、熔化物(melts)、粉末、溶液、悬浮剂或乳剂，并且可根据本领域已知用于制备药物组合物的方法制备。固体单位剂型可以是胶囊，其可以是普通的硬壳或软壳明胶类型，其含有例如，表面活性剂，润滑剂，和惰性填充剂诸如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。
在另一实施方式中，本发明的copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐可与常规片剂基质诸如乳糖、蔗糖和玉米淀粉联合下列制成片剂：粘合剂，诸如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶，意图在施用后帮助片剂破裂和溶解的崩解剂，诸如马铃薯淀粉、海藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、黄蓍胶、阿拉伯胶，意图改善片剂颗粒流动和防止片剂材料粘附到片剂模具和冲头表面的润滑剂，例如滑石、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌，意图增强片剂的美观品质并使它们对于患者更加可接受的染料、着色剂、和调味剂诸如薄荷、冬青油或樱桃调味剂。用于在口服液体剂型中应用的合适的赋形剂包括磷酸氢钙和稀释剂如水和醇，例如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇，其加入或不加入药学上可接受的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。各种其它材料可作为包衣存在或以其它方式改变剂量单位的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊可用虫胶、糖或两者包衣。
可分散的粉末和颗粒适于制备水性悬浮剂。它们提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂通过上文已述的那些示例。还可存在另外的赋形剂，例如上述那些甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可为水包油乳剂的形式。油相可为植物油诸如液体石蜡或植物油的混合物。合适的乳化剂可为(1)天然存在的树胶，诸如阿拉伯树胶和黄蓍胶，(2)天然存在的磷脂，诸如大豆和卵磷脂，(3) 衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如，脱水山梨糖醇单油酸酯，(4)所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可含有甜味剂和调味剂。
油性悬浮剂可通过将活性成分悬浮在下列中配制：植物油诸如，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油诸如液体石蜡。油性悬浮剂可含有增稠剂，诸如，例如，蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。悬浮剂还可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；和一种或多种甜味剂诸如蔗糖或糖精。
糖浆和酏剂可用甜味剂配制，所述甜味剂诸如，例如，甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。这种制剂还可含有粘滑剂(demulcent)和防腐剂，诸如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，和调味剂和着色剂。
本发明的Copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐也可作为化合物的可注射剂量、在优选地生理学上可接受的稀释剂与药物载体中胃肠外施用，也即，皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹膜内，所述药物载体可以是无菌液体或下列液体的混合物，诸如水、盐水、水性右旋糖和相关糖溶液，醇诸如乙醇、异丙醇或十六醇，二醇诸如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮诸如2,2-二甲基-1,1-二氧戊环-4-甲醇，醚诸如聚(乙二醇)400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯，或乙酰化脂肪酸甘油酯，其添加或不添加药学上可接受的表面活性剂诸如皂类或洗涤剂，悬浮剂诸如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素，或乳化剂和其它药物佐剂。
可以在本发明的胃肠外制剂中应用的油的示例是石油、动物、植物或合成来源的那些，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、石蜡油和矿物油。合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。合适的脂肪酸酯是例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。合适的皂类包括脂肪酸碱金属、铵和三乙醇胺盐，且合适的洗涤剂包括：阳离子洗涤剂，例如二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶和烷基胺乙酸酯；阴离子洗涤剂，例如烷基、芳基和烯烃磺酸酯，烷基、烯烃、醚和单甘油酯硫酸酯和磺基琥珀酸酯；非离子洗涤剂，例如，脂肪胺氧化物、脂肪酸链烷醇酰胺和聚(氧乙烯-氧丙烯)或环氧乙烷或环氧丙烷共聚物；和两性洗涤剂，例如，烷基-β-氨基丙酸酯和2-烷基咪唑啉季铵盐，以及混合物。
本发明的胃肠外组合物将通常在溶液中含有约0.5％至约25％重量的活性成分。也可有利地应用防腐剂和缓冲剂。为了最小化或消除注射部位处的刺激，这种组合物可含有具有优选为约12至约17的亲水亲油平衡(HLB)的非离子表面活性剂。这种制剂中表面活性剂的量优选地从约5%至约15%重量变化。表面活性剂可以是具有上述HLB的单一组分，或可以是具有所需HLB的两种或更多种组分的混合物。
用于胃肠外制剂的表面活性剂的示例是聚乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，和通过环氧丙烷与丙二醇缩合形成的具有疏水碱(hydrophobicbase)的环氧乙烷的高分子量加合物。
药物组合物可为无菌可注射水性悬浮剂的形式。这种悬浮剂可根据已知方法应用下列配制：合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂，诸如，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，海藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，其可以是天然存在的磷脂，诸如卵磷脂，环氧烷(alkylene oxide)与脂肪酸的缩合产物，例如，聚氧乙烯硬脂酸酯，环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如，十七亚乙基氧基鲸蜡醇，环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，诸如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。
无菌可注射制备物也可为在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮剂。可应用的稀释剂和溶剂是例如水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液和等渗葡萄糖溶液。另外，无菌不挥发油(fixed oils)通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以应用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸可用于制备注射剂。
本发明的组合物也可以用于直肠施用药物的栓剂的形式施用。这些组合物可以通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在常温下是固体但在直肠温度下是液体，并且将因此在直肠中融化以释放药物。这种材料例如可可脂和聚乙二醇。
用于本发明方法的另一制剂采用透皮递送装置(“贴剂”)。这种透皮贴剂可用于以受控量提供本发明化合物的连续或不连续输注。用于递送药剂的透皮贴剂的构建和应用是本领域公知的(参见，例如，1991年6月11日颁布的美国专利号5,023,252，其通过引用并入本文)。可以构建这种贴剂用于连续、脉冲或按需递送药剂。
用于胃肠外施用的控释制剂包括本领域已知的脂质体、聚合物微球和聚合物凝胶制剂。
期望或需要通过机械递送装置将药物组合物引入患者。用于递送药剂的机械递送装置的构建和应用在本领域中是公知的。用于例如直接向脑施用药物的直接技术通常牵涉将药物递送导管放置到患者的脑室系统中以绕过血脑屏障。1991年4月30日颁布的美国专利号5,011,472中描述了一种这样的可植入递送系统，其用于将药剂转运到身体的特定解剖区域。
按照需要或期望，本发明的组合物也可含有其它常规的药学上可接受的配混成分，其通常称为载体或稀释剂。可以应用以合适的剂型制备这种组合物的常规程序。这些成分和程序包括以下参考文献中描述的那些，其每一篇通过引用并入本文：Powell, M.F. et al, "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the UnitedStates (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology1999, 53(6), 324-349; 和Nema, S. et al, "Excipients and Their Use inInjectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997,51(4), 166-171。
适当时可以用于配制组合物以用于其意图施用途径的常用药物成分包括：
酸化剂(实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；
碱化剂(实例包括但不限于氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；
吸附剂 (实例包括但不限于粉状纤维素和活性炭)；
气溶胶推进剂(实例包括但不限于二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)；
空气置换剂(实例包括但不限于氮气和氩气)；
抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠)；
抗微生物防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、氯化十六烷基吡啶、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；
抗氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、次磷酸、单硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸钠、焦亚硫酸钠)；
粘合材料(实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅氧烷、聚硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物)；
缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠和二水合柠檬酸钠)；
携带剂(carrying agents)(实例包括但不限于金合欢糖浆、芳香糖浆、芳香酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、橙糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌氯化钠注射剂和抑菌注射用水)
螯合剂(实例包括但不限于乙二胺四乙酸二钠和乙二胺四乙酸)
着色剂(实例包括但不限于FD&C红色3号、FD&C红色20号、FD&C 黄色6号、FD&C蓝色2号、D&C绿色5号、D&C橙色5号、D&C红色8号、焦糖和氧化铁红)；
澄清剂(clarifying agents) (实例包括但不限于膨润土)；
乳化剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、聚西托醇(cetomacrogol)、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯)；
包封剂(实例包括但不限于明胶和醋酸邻苯二甲酸纤维素)
食用香料(flavorants)(实例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；
保湿剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；
研磨剂(levigating agents)(实例包括但不限于矿物油和甘油)；
油(实例包括但不限于落花生油、矿物油、橄榄油、花生油、芝麻油和植物油)；
软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇软膏、石蜡油、亲水性石蜡油、白色软膏、黄色软膏和玫瑰水软膏)；
渗透增强剂(透皮递送)(实例包括但不限于单羟基或多羟基醇、一元或多元醇、饱和或不饱和脂肪醇、饱和或不饱和脂肪酸酯、饱和或不饱和二羧酸、精油、磷脂酰衍生物、脑磷脂、萜烯、酰胺、醚、酮和脲)；
增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；
溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯化水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水)；
硬化剂(实例包括但不限于鲸蜡醇、鲸蜡酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜡)；
栓剂基质(实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物))；
表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10(nonoxynol 10)、辛苯聚醇9(oxtoxynol 9)、聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸钠和脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)；
悬浮剂(实例包括但不限于琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝(veegum))；
甜味剂(实例包括但不限于阿斯巴甜、右旋糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖)；
片剂抗粘剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石)；
片剂粘合剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、海藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯吡咯烷酮和预胶化淀粉)；
片剂和胶囊稀释剂(实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；
片剂包衣剂(实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素和虫胶)；
片剂直接压制赋形剂(实例包括但不限于磷酸氢钙)；
片剂崩解剂(实例包括但不限于海藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、泊拉克林钾(polacrillin potassium)、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、淀粉乙醇酸钠和淀粉)；
片剂助流剂(实例包括但不限于胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；
片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；
片剂/胶囊遮光剂(opaquants)(实例包括但不限于二氧化钛)；
片剂抛光剂(实例包括但不限于巴西棕榈蜡和白蜡)；
增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；
张力剂(tonicity agents)(实例包括但不限于右旋糖和氯化钠)；
增粘剂(实例包括但不限于海藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠和黄蓍胶)；和
润湿剂(实例包括但不限于十七亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。
根据本发明的药物组合物可以如下说明：
无菌IV 溶液: 可以应用无菌可注射水制备本发明所需化合物的5mg/mL溶液，并且如果需要调节pH。用无菌5％右旋糖将溶液稀释至1-2mg/mL用于施用，并在约60分钟期间以IV输注施用。
用于IV 施用的冻干粉末：无菌制备物可以用下列制备：(i) 作为冻干粉末的100- 1000 mg的本发明所需化合物，(ii) 32-327 mg/mL柠檬酸钠，和(iii) 300 – 3000 mg葡聚糖40。用无菌可注射盐水或5%右旋糖重构制剂至10至20 mg/mL的浓度，其用盐水或5％右旋糖进一步稀释至0.2 – 0.4 mg/mL并IV推注或通过IV输注在15 – 60 分钟期间施用。
肌内悬浮剂：可以制备下列溶液或悬浮剂，用于肌内注射：
50 mg/mL的本发明所需的水不溶性化合物
5 mg/mL羧甲基纤维素钠
4 mg/mL TWEEN 80
9 mg/mL氯化钠
9 mg/mL苯甲醇。
硬壳胶囊: 通过各自用100 mg 粉末状活性成分、150 mg乳糖、50 mg纤维素和6mg硬脂酸镁填充标准的两件式硬明胶(galantine)胶囊来制备大量单位胶囊。
软明胶胶囊: 制备活性成分在可消化油如大豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物，并通过正位移泵将其注射到熔融明胶中，以形成含有100mg活性成分的软明胶胶囊。将胶囊洗涤并干燥。可以将活性成分溶解在聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物中，以制备可与水混溶的药物混合物。
片剂: 通过常规程序制备大量片剂，使得剂量单位为100mg活性成分、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可以应用适当的水性和非水性包衣以增加适口性、改善美观性和稳定性或延迟吸收。
速释片剂/胶囊剂：这些是通过常规和新方法制备的固体口服剂型。这些单位在没有水的情况下口服，用于立即溶解和递送药物。将活性成分混合在含有成分如糖、明胶、果胶和甜味剂的液体中。通过冷冻干燥和固态提取技术将这些液体固化成固体片剂或囊片(caplets)。药物化合物可以与粘弹性和热弹性糖和聚合物或泡腾组分压制，以产生意图不需要水而速释的多孔基质。
治疗癌症的方法
在本发明上下文中，术语“癌症”包括但不限于乳腺、肺、脑、生殖器官、消化道、泌尿道、肝脏、眼、皮肤、头和颈、甲状腺、甲状旁腺的癌症及其远处转移。这些病症还包括多发性骨髓瘤、淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。
呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞和非小细胞肺癌、以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑(hypophtalmic)胶质瘤、小脑和脑星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤、以及神经外胚层和松果体肿瘤。
雄性生殖器官的肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。雌性生殖器官的肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、子宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌，以及子宫肉瘤。
消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌和人乳头状肾癌。
眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(具有或不具有纤维板层变体的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合肝细胞胆管癌。
皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、恶性黑素瘤、Merkel细胞皮肤癌和非黑素瘤皮肤癌。
头和颈癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇和口腔癌以及鳞状细胞癌。
淋巴瘤包括但不限于AIDS-相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病和中枢神经系统的淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。
白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病和毛细胞白血病。
本发明涉及应用本发明的copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐治疗癌症的方法，如下文所述，所述癌症特别是哺乳动物NSCLC、CRC、黑素瘤、胰腺癌、肝细胞癌或乳腺癌。在治疗或预防癌症，特别是NSCLC、CRC、黑素瘤、胰腺癌、肝细胞癌或乳腺癌中，本发明的盐可以用于抑制、阻断、降低、减少细胞增殖和/或细胞分裂等，和/或产生凋亡。该方法包括向包括人的有此需要的哺乳动物施用一定量的本发明的联合产品，或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物或酯等；其有效用于治疗或预防癌症，特别是NSCLC、CRC、黑素瘤、胰腺癌、肝细胞癌或乳腺癌。
贯穿本文件中所述的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是常规应用的，例如，为了对抗、减轻、减少、缓解、改善疾病或病症如癌的状况等目的，管理或护理对象。
剂量和施用
基于评价用于治疗或预防癌症，特别是NSCLC、CRC、黑素瘤、胰腺癌、肝细胞癌或乳腺癌的化合物的已知的标准实验室技术，通过标准的毒性测试、和通过标准的药理学测定用于确定上述在哺乳动物中鉴定的状况的治疗，和通过将这些结果与用于治疗这些状况的已知药物的结果比较，可以容易地确定用于治疗适应症的本发明的盐的有效剂量。在状况的治疗中待施用的活性成分的量可以根据许多考虑因素而广泛变化，包括但不限于所采用的特定联合产品和剂量单位、施用方式、治疗期、所治疗患者的年龄和性别、以及所治疗状况的性质和程度。
待施用的活性成分的总量将通常从每天约0.001 mg/kg至约200 mg/kg体重、和优选地从每天约0.01 mg/kg至约20 mg/kg体重变化。临床上有用的给药时间表将从每天一至三次给药至每四周一次给药变化。另外，其中患者在一定时间段内未服用药物的“药物假期(drug holidays)”可有益于药理作用和耐受性之间的总体平衡。单位剂量可含有约0.5 mg至约1,500 mg的活性成分，并且可以每天一次或多次或每天少于一次施用。用于通过注射以及应用输注技术施用的平均每日剂量将优选地是0.01至200 mg/kg总体重，所述注射包括静脉内、肌内、皮下和胃肠外注射。平均每日直肠给药方案将优选地是0.01至200 mg/kg总体重。平均每日阴道给药方案将优选地是0.01至200 mg/kg总体重。平均每日局部给药方案将优选地是每天一至四次施用0.1至200 mg。透皮浓度将优选地为维持0.01至200 mg/kg的每日剂量所需的那种。平均每日吸入给药方案将优选地为0.01至100 mg/kg总体重。
对每一患者的具体初始和持续给药方案将根据由主治诊断医师确定的状况的性质和严重性、所用具体联合产品的活性、患者的年龄和一般状况、施用时间、施用途径、药物排泄速率、药物盐等而变化。本发明的联合产品或其药学上可接受的盐或酯或组合物的所需的治疗方式和剂量数可以由本领域技术人员应用常规治疗测试确定。
应用本发明的盐的疗法：一种或多种其它药剂。
本发明的Copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐可以作为唯一的药剂施用，或在所得的本发明的盐和其它活性成分的联合产品不引起不可接受的副作用的情况下，与一种或多种其它活性成分联合施用。例如，本发明的copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐可以与其它活性成分联合，所述其它活性成分诸如已知的抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂异常剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂等，以及与它们的混合物和盐联合。
所述其它活性成分可选自下列：
131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龙(abiraterone)、阿克拉霉素(aclarubicin)、曲妥珠单抗-美坦新偶联物(ado-trastuzumab emtansine)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿仑膦酸(Alendronic acid)、阿利维A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、氨磷汀(amifostine)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、氨基乙酰丙酸己酯(Hexyl aminolevulinate)、氨柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、安西司亭(ancestim)、茴三硫(anethole dithiolethione)、血管紧张素II(angiotensin II)、抗凝血酶III(antithrombin III)、 阿瑞匹坦(aprepitant)、阿西莫单抗(arcitumomab)、阿加来必(arglabin)、砒霜(arsenic trioxide)、天冬酰胺酶(asparaginase)、阿昔替尼(axitinib)、阿扎胞苷(azacitidine)、巴利昔单抗(basiliximab)、贝洛替康(belotecan)、苯达莫司汀(bendamustine)、贝利司他(belinostat)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博来霉素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、博苏替尼(bosutinib)、本妥昔单抗(brentuximab vedotin)、白消安(busulfan)、卡巴他赛(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、甲酰四氢叶酸钙(calcium folinate)、左亚叶酸钙(calcium levofolinate)、卡培他滨(capecitabine)、卡罗单抗(capromab)、卡铂(carboplatin)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡妥索单抗(catumaxomab)、塞来考昔(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、色瑞替尼(ceritinib)、西妥昔单抗 (cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、氮芥(chlormethine)、西多福韦(cidofovir)、西那卡塞(cinacalcet)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯甲双磷酸(clodronic acid)、氯法拉滨(clofarabine)、克立他酶(crisantaspase)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、环丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、氮烯唑胺(dacarbazine)、放线菌素D(dactinomycin)、阿法达贝泊汀(darbepoetin alfa)、达拉非尼(dabrafenib)、达沙替尼(dasatinib)、柔红霉素(daunorubicin)、地西他滨(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素-毒素连接物(denileukin diftitox)、地诺单抗(denosumab)、地普奥肽(depreotide)、地洛瑞林(deslorelin)、右丙亚胺(dexrazoxane)、二溴螺氯铵(dibrospidium chloride)、二去水矛醇(dianhydrogalactitol)、双氯芬酸(diclofenac)、多西他赛(docetaxel)、多拉司琼(dolasetron)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、阿霉素(doxorubicin)、阿霉素+雌酚酮(doxorubicin + estrone)、屈大麻酚(dronabinol)、依库丽单抗(eculizumab)、依决洛单抗(edrecolomab)、依利醋铵(elliptinium acetate)、艾曲波帕(eltrombopag)、内皮他丁(endostatin)、依诺他滨(enocitabine)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、表柔比星(epirubicin)、环硫雄醇(epitiostanol)、阿法依泊汀(epoetin alfa)、倍他依泊汀(epoetin beta)、依泊汀ζ(epoetin zeta)、依他铂(eptaplatin)、艾日布林(eribulin)、埃罗替尼(erlotinib)、埃索美拉唑(esomeprazole)、雌二醇(estradiol)、雌氮芥(estramustine)、依托泊甙(etoposide)、依维莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法倔唑(fadrozole)、芬太尼(fentanyl)、非格司亭(filgrastim)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉滨(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他米特(flutamide)、亚叶酸(folinic acid)、福美司坦(formestane)、福沙吡坦(fosaprepitant)、福莫司汀(fotemustine)、氟维司琼(fulvestrant)、钆布醇(gadobutrol)、加多利道(gadoteridol)、钆酸葡甲胺(gadoteric acid meglumine)、钆弗塞胺(gadoversetamide)、钆塞酸(gadoxetic acid)、硝酸镓(gallium nitrate)、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、吉姆单抗(gemtuzumab)、谷卡匹酶(Glucarpidase)、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、GM-CSF、戈舍瑞林(goserelin)、格拉司琼(granisetron)、粒细胞集落刺激因子、组胺二盐酸盐、组氨瑞林(histrelin)、羟基脲(hydroxycarbamide)、I-125粒子(I-125 seeds)、兰索拉唑(lansoprazole)、伊班膦酸(ibandronic acid)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、依鲁替尼(ibrutinib)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊马替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、吲地司琼(indisetron)、英卡膦酸(incadronic acid)、丁烯酸酯(ingenol mebutate)、干扰素α(interferon alfa)、干扰素β(interferon beta)、干扰素γ(interferon gamma)、碘比醇(iobitridol)、碘苄胍(123I)(iobenguane (123I))、碘美普尔(iomeprol)、伊匹单抗(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊曲康唑(Itraconazole)、伊沙匹隆(ixabepilone)、兰乐肽(lanreotide)、拉帕替尼(lapatinib)、Iasocholine、来那度胺(lenalidomide)、来格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、来曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、左炔诺孕酮(levonorgestrel)、左甲状腺素钠(levothyroxine sodium)、麦角乙脲(lisuride)、乐铂(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼达明(lonidamine)、马索丙考(masoprocol)、甲孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美拉胂醇(melarsoprol)、美法仑(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巯嘌呤(mercaptopurine)、巯乙磺酸钠(mesna)、美沙酮(methadone)、甲氨蝶呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、氨基乙酰丙酸甲酯(methylaminolevulinate)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、甲睾酮(methyltestosterone)、美替罗星(metirosine)、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米铂(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、米托胍腙(mitoguazone)、二溴卫矛醇(mitolactol)、丝裂霉素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫加珠单抗(mogamulizumab)、莫拉司亭(molgramostim)、莫哌达醇(mopidamol)、氢氯酸吗啡(morphine hydrochloride)、硫酸吗啡(morphine sulfate)、大麻隆(nabilone)、nabiximols、那法瑞林(nafarelin)、纳洛酮+喷他佐辛(naloxone +pentazocine)、纳曲酮(naltrexone)、那托司亭(nartograstim)、奈达铂(nedaplatin)、奈拉滨(nelarabine)、奈立膦酸(neridronic acid)、纳武单抗喷曲肽(nivolumabpentetreotide)、尼洛替尼(nilotinib)、尼鲁米特(nilutamide)、尼莫唑(nimorazole)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、尼曲吖啶(nitracrine)、纳武单抗(nivolumab)、阿托珠单抗(obinutuzumab)、奥曲肽(octreotide)、奥法木单抗(ofatumumab)、高三尖杉酯碱(omacetaxine mepesuccinate)、奥美拉唑(omeprazole)、奥坦西隆(ondansetron)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥古蛋白(orgotein)、orilotimod、奥沙利铂(oxaliplatin)、羟考酮(oxycodone)、羟甲烯龙(oxymetholone)、ozogamicine、p53基因疗法、紫杉醇(paclitaxel)、帕利夫明(palifermin)、钯-103粒子(palladium-103 seed)、帕洛诺司琼(palonosetron)、帕米膦酸(pamidronic acid)、帕尼单抗(panitumumab)、泮托拉唑(pantoprazole)、帕唑帕尼(pazopanib)、培加帕酶(pegaspargase)、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)(PEG-epoetin beta (methoxy PEG-epoetin beta))、派姆单抗(pembrolizumab)、培非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇干扰素α-2b(peginterferon alfa-2b)、培美曲塞(pemetrexed)、喷他佐辛(pentazocine)、喷司他丁(pentostatin)、派来霉素(peplomycin)、全氟丁烷(Perflubutane)、培磷酰胺(perfosfamide)、帕妥珠单抗(Pertuzumab)、溶链菌(picibanil)、匹鲁卡品(pilocarpine)、吡柔比星(pirarubicin)、匹杉琼(pixantrone)、普乐沙福(plerixafor)、普卡霉素(plicamycin)、聚氨葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇(polyestradiol phosphate)、聚乙烯吡咯烷酮+透明质酸钠(polyvinylpyrrolidone + sodium hyaluronate)、多糖K(polysaccharide-K)、泊马度胺(pomalidomide)、帕纳替尼(ponatinib)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、泼尼莫司汀(prednimustine)、强的松(prednisone)、甲基苄肼(procarbazine)、丙考达唑(procodazole)、普萘洛尔(propranolol)、喹高莱(quinagolide)、雷贝拉唑(rabeprazole)、雷妥莫单抗(racotumomab)、镭-223氯化物(radium-223 chloride)、雷多替尼(radotinib)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司琼(ramosetron)、雷莫卢单抗(ramucirumab)、雷莫司汀(ranimustine)、拉布立酶(rasburicase)、雷佐生(razoxane)、瑞伐替尼(refametinib)、瑞格非尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、铼-186依替膦酸(rhenium-186etidronate)、利妥昔单抗(rituximab)、罗米地辛(romidepsin)、罗米司亭(romiplostim)、罗莫肽(romurtide)、roniciclib、钐(153Sm)来昔决南(samarium (153Sm) lexidronam)、沙格司亭(sargramostim)、沙妥莫单抗(satumomab)、促胰液素(secretin)、sipuleucel-T、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘氨双唑钠(sodium glycididazole)、索拉非尼(sorafenib)、康力龙(stanozolol)、链佐星(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴罗汀(tamibarotene)、他莫西芬(tamoxifen)、他喷他多(tapentadol)、他索纳明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、锝(99mTc)巯诺莫单抗(technetium (99mTc) nofetumomab merpentan)、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奥曲肽(99mTc-HYNIC-[Tyr3]-octreotide)、替加氟(tegafur)、替加氟+吉美嘧啶+奥替拉西(tegafur +gimeracil + oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、西罗莫司(temsirolimus)、替尼泊甙(teniposide)、睾酮(testosterone)、替曲膦(tetrofosmin)、反应停(thalidomide)、塞替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、促甲状腺素α(thyrotropin alfa)、硫鸟嘌呤(tioguanine)、托珠单抗(tocilizumab)、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗(tositumomab)、曲贝替定(trabectedin)、曲马多(tramadol)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、曲妥珠单抗-美坦新(trastuzumab emtansine)、苏消安(treosulfan)、维甲酸(tretinoin)、曲氟尿苷+替比嘧啶(trifluridine + tipiracil)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲美替尼(trametinib)、曲磷胺(trofosfamide)、促血小板生成素(thrombopoietin)、色氨酸(tryptophan)、乌苯美司(ubenimex)、瓦他拉尼(valatinib)、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、维罗非尼(vemurafenib)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春氟宁(vinflunine)、长春瑞滨(vinorelbine)、维莫德吉(vismodegib)、伏立诺他(vorinostat)、伏氯唑(vorozole)、钇-90玻璃微球(yttrium-90 glass microspheres)、净司他丁(zinostatin)、净司他丁苯马聚合物(zinostatin stimalamer)、唑来膦酸(zoledronic acid)、佐柔比星(zorubicin)。
通常，应用细胞毒性和/或细胞抑制剂作为与本发明的copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐联合的其它活性成分将用于：
(1) 与施用单独的任一药剂相比，在减少肿瘤生长或甚至消除肿瘤方面产生更好的效力，
(2) 提供被施用化学治疗剂的较少量的施用，
(3) 提供在患者中被良好耐受的化疗治疗，其具有比用单一药剂化学疗法和某些其它联合疗法观察到的更少的有害药理学并发症，
(4) 提供在哺乳动物、尤其是人中治疗更广谱的不同癌症类型，
(5) 在被治疗患者中提供更高的应答率，
(6) 与标准化疗治疗相比，提供被治疗患者中的更长存活时间，
(7) 提供对于肿瘤进展更长的时间，和/或
(8) 与其它癌症药剂盐产生拮抗作用的已知情况相比，产生至少与单独应用的药剂的那种一样好的效力和耐受力结果。
实验部分
Copanlisib和copanlisib二盐酸盐可以如欧洲专利申请号EP 11 161 111.7和以WO2012/136553公开的PCT申请号PCT/EP2012/055600中所述合成，这两篇申请均以引用的方式整体并入本文。
方法:
个别福尔马林固定、石蜡包埋(FFPE)样品接受AltheaDx Inc. (San Diego, CA, USA)在Affymetrix Gene ST 1.0阵列上的RNA基因表达研究，所述样品来自临床研究A中接受copanlisib疗法的NHL患者的基线肿瘤损害。来自独立审查评估的最佳应答状态和无进展存活(下文称为“PFS”)用于基因表达分析。总数24 名患者用于基因表达分析，如表1中列出(在实验部分给出)，所述患者包含3名完全应答者(1名确认的(下文称为“CR”)和2名未确认的(下文称为“CRu”))和5名部分应答者(下文称为“PR”)、11名稳定疾病(下文称为“SD”)和5名进展疾病(下文称为“PD”)，其具有滤泡性淋巴瘤 (下文称为“FL”)、边缘区淋巴瘤(下文称为“MZL”)、套细胞淋巴瘤(“MCL”)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文称为“DLBCL”)、转化惰性淋巴瘤或CLL，其具有足够数量和质量的基线RNA表达概况分析数据。
对所有24名NHL患者进行生物信息学和统计学分析。基因集合富集分析(gene setenrichment analysis)(下文称为“GSEA”) (参考文献1)和单基因多变量自适应双向过滤方法(single gene multivariate adaptive two way filtering approach)(参考文献2)均用于鉴定与淋巴瘤中的copanlisib应答相关的潜在的预测性标志物和共同信号转导途径。
GSEA (http://www.broadinstitute.org/gsea/index.jsp)是一种计算方法，其确定先验定义的基因集合是否在两种生物状态(例如表型，在这种情况下基于临床后果)之间显示出统计学上显著的、一致的差异，其用于鉴定与淋巴瘤中的copanlisib应答或缺乏应答相关的共同信号转导途径。对于GSEA，选择并产生34个基因集合(gene sets)(参见表2和3)，其共享凋亡中的关键生物学功能/过程、B细胞受体(下文称为“BCR”) 信号转导、IL6/JAK/STAT3、细胞因子/趋化因子、MAPK、MYC、MYD88、NFAT、NFkB、NOTCH、PI3K或肿瘤微环境(参考文献3和4)。计算标准化富集得分(下文称为“NES”)和假发现率(下文称为“FDR”) q值的大小，以评价每个基因集合在鉴定研究中影响copanlisib应答/缺乏应答的最佳候选物中的有效性。基于与对copanlisib治疗的肿瘤应答相关的NES值(其中正数越高，患者将越可能显示对copanlisib的应答)、以及低FDR q值(指示通过随机机会关联的较低可能性)，针对与应答的关联性对基因集合排序。与之相比，基于负NES值(其中负数越低，患者将越可能显示对copanlisib缺乏应答)、和低FDR q值(指示通过随机机会关联的较低可能性)，针对与缺乏应答的关联性对基因集合排序。
表2.: 新的途径基因。
表3.: 来自GSEA MSigDB的途径基因
途径 ID
凋亡 KEGG_凋亡
BCR BIOCARTA-BCR_途径
BCR KEGG_B_细胞_受体_信号转导_途径
DLBCL SHIPP_DLBCL_VS_滤泡性_淋巴瘤
IL6 BIOCARTA_IL6_途径
IL6 HALLMARK_IL6_JAK_STAT3_信号转导
INFLA HALLMARK_炎性_应答
MAPK KEGG_MAPK_信号转导_途径
MYC COLLER_MYC_靶
MYD88 GNF2_MYD88
MYD88 REACTOME_MYD88_MAL_级联_起始_于_质_膜上
NFAT BIOCARTA_NFAT_途径
NFKB BIOCARTA_NFKB_途径
NFKB HINATA_NFKB_IMMU_INF
NFKB JAIN_NFKB_信号转导
NFKB TIAN_TNF_信号转导_经由_NFKB
NOTCH KEGG_NOTCH_信号转导_途径
PTEN BIOCARTA_PTEN_途径
PI3K REACTOME_PI3K_AKT_活化
TCR KEGG_T_细胞_受体_信号转导_途径
从逻辑回归和Cox比例风险模型，产生反映每个基因集合的总体表达水平的加权基因表达得分(下文称为“WGS”)，以分别评估与应答状态(最佳应答-WGS)和PFS (PFS-WGS)的关联性。
对于途径分析，对具体患者j的目标基因集合的WGS如下限定：
i: = 基因指数[1,n:=基因集合大小]
j: = 患者指数
= 对于基因i的评估子，来自上述逻辑回归(对于应答)和Cox(对于PFS)模型
SE i ,: = 用于评估 的标准误
mRNA ij : = 患者j中基因i的标准化基因表达
对于每个目标基因集合，应用下列WGS模型(伪代码表示)评估WGS与最佳应答的关联性，对于PFS，将模型调整为具有相同预测子(predictor)的Cox比例风险模型：
iϵ[1,数目对象(number subjects)]。
最佳应答-WGS 以及PFS-WGS都进而用于逻辑回归或Cox回归模型以评估任一WGS与端点的关联性。而且，原始最佳应答WGS用于针对应答者(CR+PR)和非应答者(SD+PD)分类计算非交叉验证的AUC估值。
另外，实施极度俭省地选择少数最具信息性的基因的自适应双向过滤方法，以鉴定在研究中与copanlisib应答相关的任何单个基因(参考文献2)。
结果:
24名可分析患者列于表1中，所述患者包含3名CR、5名PR、11名SD和5名PD，具有FL (n=10)、MZL (n=2)、MCL (n=2)、DLBCL (n=5)、转化惰性(n=2)或CLL (n=3)的诊断。考虑多变量模型中疾病类型的惰性或侵袭性质，在整个NHL群体上实施所有分析。
表1: 来自临床研究A的患者的应答状态和PFS:
*数据截止2015年2月：应用独立评估，用于CLL-研究者评估。
应答者：CR+CRu+PR = 8；非应答者：SD+PD = 16
0= 未审查的； 1=审查的。
与copanlisib应答状态和PFS相关的基因特征和途径在表4中列出。
表4. 与copanlisib应答状态和PFS(进展)相关的GSEA分析特征和途径。
aNES：标准化富集得分。bFDR：假发现率。c应答或或缺乏进展概率增加(以绿色突出显示)：具有较高表达的基因集合具有应答正NES和低FDR，指示基因与应答的相关性；进展负NES和低FDR，指示基因与缺乏进展的相关性。d应答或缺乏进展概率减少(蓝色)：具有较高表达的基因集合具有应答负NES和低 FDR，指示基因与缺乏应答的相关性；进展正NES和低FDR，指示基因与进展的相关性。
如表4中所示，在24个NHL的全部组中，与通过GSEA鉴定的客观应答(正NES值≥1.4，FDRq≤0.17)和较长PFS (缺乏进展，负NES≤-1.4，FDRq≤0.12)都相关的排序最高的基因集合是反映上调的PI3K途径和BCR信号转导的那些。对于GESA 应答分析，代表性BCR基因集合(包括CD19、CD20、BTK和图2中显示的其它基因)和PI3K基因集合(包括分别编码PI3Kα、β、γ和δ催化亚基的PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG和PIK3CD，和图3中显示的其它基因)分别具有1.92和1.62的标准化富集得分(NES)，假发现率(FDR)是0.014和0.087(表5)。因此，客观应答率与低值(标称p=0.060，基于WGS的AUC=0.81)相比、在具有高BCR途径加权基因表达得分(WGS，反映基因集合的总体表达水平)的患者中增加(表5和图2)，并且与低值(标称p=0.069，基于WGS的AUC=0.75)相比、在具有高 PI3K 途径 WGS的患者中增加(表5和图3)。应用WGS的中位数值作为截止(BCR，WGS中位数= 41.7；PI3K，WGS 中位数=19.0)，与具有低值的那些相比，在具有高BCR WGS的copanlisib治疗的NHL患者中(377对62天，HR = 0.035，标称Cox模型p <0.0001；图4)，和在具有高PI3K WGS的患者中(288对104天，HR = 0.242，标称Cox模型p = 0.022；图5)，PFS更长。
表5: 临床研究A中的基因表达概况分析：其上调与应答相关的途径基因集合(n=24)。对于每个途径基因集合中包含的基因列表，参见图2和图3。
GSEA，基因集合富集分析； NES，标准化富集得分；FDR，假发现率；WGS，加权基因表达得分；AUC，曲线下面积；BCR，B细胞受体
* 基于评估WGS与最佳应答的关联性，同时针对性别、年龄和适应症亚组(惰性对侵袭性)调整
** 应用WGS进行ROC曲线计算；没有实施交叉验证。
另一方面，在24个NHL的全部组中，GSEA还鉴定了与缺乏copanlisib应答和/或与较短PFS相关的最高排序的基因集合(表4)。牵涉基质/转移和炎性过程的基因集合/途径与缺乏copanlisib应答(负NES≤-1.77，FDRq≤0.01)和较短的PFS(进展正NES值≥1.46，FDRq≤0.12)相关。IL6/JAK/STAT3和NFkB 途径都与缺乏copanlisib 应答相关(负NES≤-1.45，FDRq≤0.1)，但不与PFS相关。
另外，应用极度俭省地选择少数最具信息性的基因的自适应双向过滤方法(参考文献2)，鉴定高表达水平的MT2A(金属硫蛋白-2)、NOP10(NOP10核糖核蛋白)和CSTB抑半胱氨酸蛋白酶蛋白B(stefin B)基因可能预测缺乏应答，分别具有训练AUC 0.86 (0.71-1.0)、0.74 (0.54-0.94)和0.85 (0.70-1.0)，和可能具有较短的PFS (应用中位数基因表达水平作为截止，CSTB：HR =3.3 (0.9 – 12)，p=0.07，中位数 PFS天数74和288；ROC-AUC0.85 (0.70-1.0)；一致性0.713；NOP10：HR=1.9 (0.7- 5.4)，p=0.23，中位数 PFS天数104和336，ROC-AUC 0.84 (0.67-1.0)，一致性0.66；MT2A：HR=1.3 (0.8 – 2.2 )，p=0.30，中位数 PFS天数106和336，ROC-AUC 0.76 (0.56-0.95)；一致性0.66)。
参考文献

Claims (36)

1.copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐在制备药物中的应用，所述药物用于治疗对象中的下列：非霍奇金淋巴瘤(下文缩写为“NHL”)，特别是复发/难治性、惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是滤泡性淋巴瘤(下文缩写为“FL”)、慢性淋巴细胞白血病(下文缩写为“CLL”)、边缘区淋巴瘤(下文缩写为“MZL”)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文缩写为“DLBCL”)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化淋巴瘤(下文缩写为“TL”)或外周T细胞淋巴瘤(下文缩写为“PTCL”)，其中通过具有分层特征选择所述对象，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB 途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因。
2.根据权利要求1的应用，其中通过分层方法确定所述分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB 途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因；
其中通过Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope确定所述基因的表达水平和基因特征(模式)，例如，应用用于特定途径内基因的中位数加权基因表达得分(WGS)、和用于单个基因的affymetrix阵列的中位数基因表达信号水平作为截止值，所述上调的程度被统计学验证。
3.根据权利要求1或2的应用，其中已在样品中肯定地确定所述分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB 途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因；
所述样品是所述对象的肿瘤组织或肿瘤细胞，所述基因的所述上调被确定并与预定截止值中的表达程度比较。
4.copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐在制备药物中的应用，所述药物用于治疗对象中的下列的方法：非霍奇金淋巴瘤(下文缩写为“NHL”)，特别是复发/难治性、惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是滤泡性淋巴瘤(下文缩写为“FL”)、慢性淋巴细胞白血病(下文缩写为“CLL”)、边缘区淋巴瘤(下文缩写为“MZL”)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文缩写为“DLBCL”)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化淋巴瘤(下文缩写为“TL”)或外周T细胞淋巴瘤(下文缩写为“PTCL”)，其中所述对象通过包括以下步骤的方法已经被确定为应答者，并且已经被分层和已经被选择：
a) 通过分层方法测定样品，所述样品是所述对象的肿瘤组织或肿瘤细胞，其中通过Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope确定所述基因的表达水平和基因特征(模式)，例如，应用用于特定途径内基因的中位数加权基因表达得分(WGS)、和用于单个基因的affymetrix阵列的中位数基因表达信号水平作为截止值，所述上调的程度被统计学验证；和
b) 确定所述分层特征、所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB 途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因；
和
c) 如果所述分层特征被肯定地确定，则施用治疗有效量的copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐。
5.Copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐，其用于治疗对象中的下列的方法：非霍奇金淋巴瘤(下文缩写为“NHL”)，特别是复发/难治性、惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是滤泡性淋巴瘤(下文缩写为“FL”)、慢性淋巴细胞白血病(下文缩写为“CLL”)、边缘区淋巴瘤(下文缩写为“MZL”)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文缩写为“DLBCL”)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化淋巴瘤(下文缩写为“TL”)或外周T细胞淋巴瘤(下文缩写为“PTCL”)，其特征在于分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB 途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因。
6.根据权利要求5的Copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐，其中在来自所述对象的肿瘤组织或肿瘤细胞中实施所述表征。
7.根据权利要求5或6的Copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐，其中通过分层方法确定所述分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB 途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因；
其中通过Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope确定所述基因的表达水平和基因特征(模式)，例如，应用用于特定途径内基因的中位数加权基因表达得分(WGS)、和用于单个基因的affymetrix阵列的中位数基因表达信号水平作为截止值，所述上调的程度被统计学验证。
8.Copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐，其用于治疗对象中的下列的方法：非霍奇金淋巴瘤(下文缩写为“NHL”)，特别是复发/难治性、惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是滤泡性淋巴瘤(下文缩写为“FL”)、慢性淋巴细胞白血病(下文缩写为“CLL”)、边缘区淋巴瘤(下文缩写为“MZL”)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文缩写为“DLBCL”)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化淋巴瘤(下文缩写为“TL”)或外周T细胞淋巴瘤(下文缩写为“PTCL”)，其特征在于分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB 途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因；
所述方法包括步骤：
a) 通过分层方法测定样品，所述样品是所述对象的肿瘤组织或肿瘤细胞，其中通过Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope确定所述基因的表达水平和基因特征(模式)，例如，应用用于特定途径内基因的中位数加权基因表达得分(WGS)、和用于单个基因的affymetrix阵列的中位数基因表达信号水平作为截止值，所述上调的程度被统计学验证；和
b) 确定所述分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB 途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因；
和
c) 如果所述分层特征被肯定地确定，则施用治疗有效量的copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐。
9.copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐用于治疗和/或预防对象中的下列的应用：非霍奇金淋巴瘤(下文缩写为“NHL”)，特别是复发/难治性、惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是滤泡性淋巴瘤(下文缩写为“FL”)、慢性淋巴细胞白血病(下文缩写为“CLL”)、边缘区淋巴瘤(下文缩写为“MZL”)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文缩写为“DLBCL”)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化淋巴瘤(下文缩写为“TL”)或外周T细胞淋巴瘤(下文缩写为“PTCL”)，其特征在于分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB 途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因。
10.根据权利要求9的应用，其中通过分层方法确定所述分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB 途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因；
其中通过Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope确定所述基因的表达水平和基因特征(模式)，例如，应用用于特定途径内基因的中位数加权基因表达得分(WGS)、和用于单个基因的affymetrix阵列的中位数基因表达信号水平作为截止值，所述上调的程度被统计学验证。
11.根据权利要求9或10的应用，其中已经在来自所述对象的肿瘤组织或肿瘤细胞中确定所述分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB 途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因。
12.应用有效量的copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐治疗和/或预防对象中的下列的方法：非霍奇金淋巴瘤(下文缩写为“NHL”)，特别是复发/难治性、惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是滤泡性淋巴瘤(下文缩写为“FL”)、慢性淋巴细胞白血病(下文缩写为“CLL”)、边缘区淋巴瘤(下文缩写为“MZL”)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文缩写为“DLBCL”)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化淋巴瘤(下文缩写为“TL”)或外周T细胞淋巴瘤(下文缩写为“PTCL”)，其特征在于分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB 途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因。
13.根据权利要求12的治疗方法，其中通过分层方法确定所述分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB 途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因；
其中通过Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope确定所述基因的表达水平和基因特征(模式)，例如，应用用于特定途径内基因的中位数加权基因表达得分(WGS)、和用于单个基因的affymetrix阵列的中位数基因表达信号水平作为截止值，所述上调的程度被统计学验证。
14.根据权利要求12或13的治疗方法，其中已经在来自所述对象的肿瘤组织或肿瘤细胞中确定所述分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB 途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因。
15.根据权利要求14的治疗方法，其中通过分层方法确定所述分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的应答，和/或无进展存活，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB 途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因；
其中通过Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope确定所述基因的表达水平和基因特征(模式)，例如，应用用于特定途径内基因的中位数加权基因表达得分(WGS)、和用于单个基因的affymetrix阵列的中位数基因表达信号水平作为截止值，所述上调的程度被统计学验证。
16.药物联合产品，其包含与至少一种或多种其它活性物质联合的copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐，其用于治疗和/或预防对象中的下列的方法：非霍奇金淋巴瘤(下文缩写为“NHL”)，特别是复发/难治性、惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是滤泡性淋巴瘤(下文缩写为“FL”)、慢性淋巴细胞白血病(下文缩写为“CLL”)、边缘区淋巴瘤(下文缩写为“MZL”)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文缩写为“DLBCL”)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化淋巴瘤(下文缩写为“TL”)或外周T细胞淋巴瘤(下文缩写为“PTCL”)，其特征在于分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB 途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因。
17.根据权利要求16的药物联合产品，其中通过分层方法确定所述分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB 途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因；
其中通过Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope确定所述基因的表达水平和基因特征(模式)，例如，应用用于特定途径内基因的中位数加权基因表达得分(WGS)、和用于单个基因的affymetrix阵列的中位数基因表达信号水平作为截止值，所述上调的程度被统计学验证。
18.根据权利要求16或17的药物联合产品，其中通过分层方法确定所述分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB 途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因；
其中通过Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope确定所述基因的表达水平和基因特征(模式)，例如，应用用于特定途径内基因的中位数加权基因表达得分(WGS)、和用于单个基因的affymetrix阵列的中位数基因表达信号水平作为截止值，所述上调的程度被统计学验证。
19.根据权利要求16至18中任一项的药物联合产品，其中已经在来自所述对象的肿瘤组织或肿瘤细胞中确定所述分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB 途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因。
20.包含与至少一种或多种其它活性物质联合的copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的药物联合产品在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防对象中的下列：非霍奇金淋巴瘤(下文缩写为“NHL”)，特别是复发/难治性、惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是滤泡性淋巴瘤(下文缩写为“FL”)、慢性淋巴细胞白血病(下文缩写为“CLL”)、边缘区淋巴瘤(下文缩写为“MZL”)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文缩写为“DLBCL”)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化淋巴瘤(下文缩写为“TL”)或外周T细胞淋巴瘤(下文缩写为“PTCL”)，其特征在于分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB 途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因。
21.根据权利要求20的药物制剂的应用，其中通过分层方法确定所述分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB 途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因；
其中通过Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope确定所述基因的表达水平和基因特征(模式)，例如，应用用于特定途径内基因的中位数加权基因表达得分(WGS)、和用于单个基因的affymetrix阵列的中位数基因表达信号水平作为截止值，所述上调的程度被统计学验证。
22.根据权利要求20或21的药物制剂的应用，其中在来自所述对象的肿瘤组织或肿瘤细胞中确定所述分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB 途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因。
23.药物制剂，其包含与惰性、无毒和/或药学上合适的佐剂联合的copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐，其用于治疗和/或预防对象中的下列的方法：非霍奇金淋巴瘤(下文缩写为“NHL”)，特别是复发/难治性、惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是滤泡性淋巴瘤(下文缩写为“FL”)、慢性淋巴细胞白血病(下文缩写为“CLL”)、边缘区淋巴瘤(下文缩写为“MZL”)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文缩写为“DLBCL”)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化淋巴瘤(下文缩写为“TL”)或外周T细胞淋巴瘤(下文缩写为“PTCL”)，其特征在于分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB 途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因。
24.根据权利要求23的药物制剂，其中通过分层方法确定所述分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB 途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因；
其中通过Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope确定所述基因的表达水平和基因特征(模式)，例如，应用用于特定途径内基因的中位数加权基因表达得分(WGS)、和用于单个基因的affymetrix阵列的中位数基因表达信号水平作为截止值，所述上调的程度被统计学验证。
25.根据权利要求23或24的药物制剂，其中已经在来自所述对象的肿瘤组织或肿瘤细胞中确定所述分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB 途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因。
26.根据权利要求 23至25任一项的药物制剂，其中已经在来自所述对象的肿瘤组织或肿瘤细胞中确定分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB 途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因。
27.包含与至少一种或多种其它活性物质联合的copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的药物联合产品在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防对象中的下列：非霍奇金淋巴瘤(下文缩写为“NHL”)，特别是复发/难治性、惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是滤泡性淋巴瘤(下文缩写为“FL”)、慢性淋巴细胞白血病(下文缩写为“CLL”)、边缘区淋巴瘤(下文缩写为“MZL”)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文缩写为“DLBCL”)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化淋巴瘤(下文缩写为“TL”)或外周T细胞淋巴瘤(下文缩写为“PTCL”)，其特征在于分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB 途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因。
28.根据权利要求 23至26任一项的药物制剂的应用，其中通过分层方法确定所述分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB 途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因；
其中通过Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope确定所述基因的表达水平和基因特征(模式)，例如，应用用于特定途径内基因的中位数加权基因表达得分(WGS)、和用于单个基因的affymetrix阵列的中位数基因表达信号水平作为截止值，所述上调的程度被统计学验证。
29.根据权利要求23至26或28的药物制剂的应用，其中在来自所述对象的肿瘤组织或肿瘤细胞中确定所述分层特征，所述分层特征是一种或多种基因的上调，所述一种或多种基因预测对copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐的低应答，和因此指示copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐与靶向NFkB、IL6/JAK/STAT3、肿瘤微环境和炎性过程的药剂的联合疗法，并且所述一种或多种基因选自：
• NFkB 途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因。
30.用于基因表达特征的测试，其测量：
- 选自下列的一种或多种NFkB 途径基因的上调：
• BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
以表征对象中的NFkB 信号转导来评估所述对象对用copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐治疗的适合性，
所述测试是应用下列方法之一测量所述基因和基因特征(模式)，例如：Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope，所述上调 (或高表达)的程度通过下列确定：将来自测量的基因的表达水平或从特征或途径中的所有基因的表达水平计算/得到的得分(例如WGS)与阈值(也称为截止)比较，所述截止可能是中位数值，其产生自由疾病的适应症收集的肿瘤或建立自临床试验，所述临床试验评价基因的表达水平或基因特征得分与通过copanlisib治疗的效力之间的关系，
选自下列的一种或多种 IL6/JAK/STAT3 途径基因的上调：
• A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
以表征对象中的IL6/JAK/STAT3 信号转导来评估所述对象对用copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐治疗的适合性，
所述测试是应用下列方法之一测量所述基因和基因特征(模式)，例如：Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope，所述上调 (或高表达)的程度通过下列确定：将来自测量的基因的表达水平或从特征或途径中的所有基因的表达水平计算/得到的得分(例如WGS)与阈值(也称为截止)比较，所述截止可能是中位数值，其产生自由疾病的适应症收集的肿瘤或建立自临床试验，所述临床试验评价基因的表达水平或基因特征得分与通过copanlisib治疗的效力之间的关系。
31.用于基因表达特征的测试，其测量：
• 选自下列的一种或多种基质基因的上调：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
以表征对象中的基质基因信号转导来评估所述对象对用copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐治疗的适合性，
所述测试是应用下列方法之一测量所述基因和基因特征(模式)，例如：Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope，所述上调 (或高表达)的程度通过下列确定：将来自测量的基因的表达水平或从特征或途径中的所有基因的表达水平计算/得到的得分(例如WGS)与阈值(也称为截止)比较，所述截止可能是中位数值，其产生自由疾病的适应症收集的肿瘤或建立自临床试验，所述临床试验评价基因的表达水平或基因特征得分与通过copanlisib治疗的效力之间的关系。
32.用于基因表达特征的测试，其测量：
• 选自下列的一种或多种基因的上调：MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B基因；
以表征对象中的所述基因的信号转导来评估所述对象对用copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐治疗的适合性，
所述测试是应用下列方法之一测量所述基因和基因特征(模式)，例如：Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope，所述上调 (或高表达)的程度通过下列确定：将来自测量的基因的表达水平或从特征或途径中的所有基因的表达水平计算/得到的得分(例如WGS)与阈值(也称为截止)比较，所述截止可能是中位数值，其产生自由疾病的适应症收集的肿瘤或建立自临床试验，所述临床试验评价基因的表达水平或基因特征得分与通过copanlisib治疗的效力之间的关系。
33.用于基因表达特征的测试，其测量：
• NFkB 途径基因：BATF、BATF3、BCL2A1、BIRC3、BTG1、C10orf10、C20orf27、CARD11、CD14、CLU、ECE1、GADD45B、ICAM1、IL4I1、IRF1、KCNN4、LAT2、LYPLA2、MREG、MYD88、NDE1、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、PAX5、PTGER4、RASGRP1、RASSF4、SGK1、SGPP2、SIRPA、SOCS3、STAT5A、TNF、TNFAIP2、TNFAIP3、TRAF1；
• IL6/JAK/STAT3 途径基因：A2M、ACVRL1、CCL7、CCR1、CD14、CD36、CD9、CEBPB、CSF1、CSF2RA、CSF2RB、CXCL1、CXCL10、CXCL11、EBI3、FAS、HAX1、HMOX1、IFNGR1、IL17RA、IL18R1、IL1B、IL1R1、IL2RG、IL3RA、IL6、IL9R、JAK1、JAK3、LTB、MET、OSMR、PDGFC、PF4、PLA2G2A、PTGIR、SPHK1、SOCS1、STAT3、TLR2、TNF、TNFRSF12A、TNFRSF1A；
• 基质基因：COL1A1、COL5A2、FN1、MMP9、S100A8、S100A9、SPARC、THBS1、THBS2、TLR4、VEGFA、VIM；
• MT2A、NOP10和CSTB 抑半胱氨酸蛋白酶蛋白 B 基因；
以表征对象中的所述基因的信号转导来评估所述对象对用copanlisib、特别是copanlisib二盐酸盐治疗的适合性，
所述测试是应用下列方法之一测量所述基因和基因特征(模式)，例如：Affymetrix阵列、RT-PCR、RNAseq、纳米串、RNAscope，所述上调 (或高表达)的程度通过下列确定：将来自测量的基因的表达水平或从特征或途径中的所有基因的表达水平计算/得到的得分(例如WGS)与阈值(也称为截止)比较，所述截止可能是中位数值，其产生自由疾病的适应症收集的肿瘤或建立自临床试验，所述临床试验评价基因的表达水平或基因特征得分与通过copanlisib治疗的效力之间的关系。
34.用于选择患有下列的对象的试剂盒：非霍奇金淋巴瘤(下文缩写为“NHL”)，特别是复发/难治性、惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是滤泡性淋巴瘤(下文缩写为“FL”)、慢性淋巴细胞白血病(下文缩写为“CLL”)、边缘区淋巴瘤(下文缩写为“MZL”)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(下文缩写为“DLBCL”)、套细胞淋巴瘤(MCL)、转化淋巴瘤(下文缩写为“TL”)或外周T细胞淋巴瘤(下文缩写为“PTCL”),
其特征在于根据权利要求 30至33中任一项的分层特征，和确定根据权利要求 30至33中任一项的分层特征。
35.根据权利要求34的试剂盒，其中所述治疗是单一疗法或联合疗法。
36.根据权利要求34或35的试剂盒，其中在来自所述对象的肿瘤组织或肿瘤细胞样品中确定所述分层特征。
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