CN108024996A - 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂组合和其用途 - Google Patents

布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂组合和其用途 Download PDF

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Abstract

公开了用于治疗实体肿瘤的组合物、方法和试剂盒，包含向有需要的个体共给予BTK抑制剂和mTOR抑制剂；紫杉烷或EGFR抑制剂。

Description

布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂组合和其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年7月31日提交的美国临时申请第62/199,852号；2015年9月21日提交的第62/221,499号；和2015年10月19日提交的第62/243,432号的权益；其全部以全文引入的方式并入本文中。
背景技术
非受体酪氨酸激酶的Tec家族成员布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton's tyrosinekinase；BTK)是在除了T淋巴细胞和自然杀伤细胞之外的所有造血细胞类型中表达的关键信号传导酶。BTK在将细胞表面B细胞受体(BCR)刺激与下游细胞内反应联系起来的B细胞信号传导路径中起着必不可少的作用。
发明内容
在一些实施例中，本文提供用于在受试者中治疗实体肿瘤的方法、组合物、试剂盒和试剂，包含向所述受试者给予治疗有效量的包含BTK抑制剂和mTOR抑制剂的组合。在一些实施例中，本文提供用于在受试者中治疗实体肿瘤的方法、组合物、试剂盒和试剂，包含向所述受试者给予治疗有效量的包含BTK抑制剂和帕唑帕尼(pazopanib)的组合。在一些实施例中，本文提供用于在受试者中治疗实体肿瘤的方法、组合物、试剂盒和试剂，包含向所述受试者给予治疗有效量的包含BTK抑制剂和太平洋紫杉醇(paclitaxel)的组合。在一些实施例中，本文提供用于在受试者中治疗实体肿瘤的方法、组合物、试剂盒和试剂，包含向所述受试者给予治疗有效量的包含BTK抑制剂和多烯紫杉醇(docetaxel)的组合。在一些实施例中，本文提供用于在受试者中治疗实体肿瘤的方法、组合物、试剂盒和试剂，包含向所述受试者给予治疗有效量的包含BTK抑制剂和EGFR抑制剂的组合。
附图说明
在所附权利要求书中细致阐述本发明的各个方面。将参考以下详细说明和附图来获得对本发明特征和优势的更好理解，以下详细说明阐述利用了本发明原理的说明性实施例，在附图中：
图1是在同基因肾癌细胞模型(Renca)中，使用依鲁替尼(ibrutinib)、mTOR抑制剂(西罗莫司(sirolimus))和其组合处理之间的肿瘤体积比较。
图2是在异种移植肾癌细胞模型(786-0)中，使用依鲁替尼、mTOR抑制剂依维莫司(everolimus)和其组合处理之间的肿瘤体积比较。
图3是在同基因肾癌细胞模型(Renca)中，依鲁替尼和mTOR抑制剂(西罗莫司)的组合的图形表示。
图4是在异种移植肾癌细胞模型(786-0)中，依鲁替尼和mTOR抑制剂(依维莫司)的组合的图形表示。
图5A的西方印迹法展示依鲁替尼对各种肾细胞癌瘤细胞系(A498、769-P)中各种蛋白质表现量的影响。
图5B的西方印迹法展示依鲁替尼对各种肾细胞癌瘤细胞系(RENCA、ACHN)中各种蛋白质表现量的影响。
图6A是单独依鲁替尼、单独mTOR抑制剂依维莫司以及依鲁替尼和依维莫司的组合对肾癌细胞系769-P相对细胞生长的影响的图形表示。
图6B是单独依鲁替尼、单独mTOR抑制剂依维莫司以及依鲁替尼和依维莫司的组合对肾癌细胞系ACHN相对细胞生长的影响的图形表示。
图6C是单独依鲁替尼、单独mTOR抑制剂依维莫司以及依鲁替尼和依维莫司的组合对肾癌细胞系A498相对细胞生长的影响的图形表示。
图7的西方印迹法展示依鲁替尼与mTOR抑制剂依维莫司组合对769-P细胞系中各种蛋白质表现量的影响。
图8的西方印迹法展示依鲁替尼与mTOR抑制剂依维莫司组合对ACHN细胞系中各种蛋白质表现量的影响。
图9A是单独依鲁替尼、单独帕唑帕尼以及依鲁替尼和帕唑帕尼的组合对肾癌细胞系769-P中细胞生长抑制的影响的图形表示。
图9B是单独依鲁替尼、单独帕唑帕尼以及依鲁替尼和帕唑帕尼的组合对肾癌细胞系ACHN中细胞生长抑制的影响的图形表示。
图9C是单独依鲁替尼、单独帕唑帕尼以及依鲁替尼和帕唑帕尼的组合对肾癌细胞系A498中细胞生长抑制的影响的图形表示。
图10A是依鲁替尼和帕唑帕尼的组合对肾癌细胞系769-P中细胞凋亡的影响的图形表示。
图10B是依鲁替尼和帕唑帕尼的组合对肾癌细胞系ACHN中细胞凋亡的影响的图形表示。
图10C是依鲁替尼和帕唑帕尼的组合对肾癌细胞系A498中细胞凋亡的影响的图形表示。
图11A的西方印迹法展示依鲁替尼与帕唑帕尼组合对769-P细胞系中各种蛋白质表现量的影响。
图11B的西方印迹法展示依鲁替尼与帕唑帕尼组合对A498细胞系中各种蛋白质表现量的影响。
图11C的西方印迹法展示依鲁替尼与帕唑帕尼组合对ACHN细胞系中各种蛋白质表现量的影响。
图12A是媒剂、单独依鲁替尼、单独mTOR抑制剂依维莫司或依鲁替尼和依维莫司的组合对786-0异种移植小鼠模型中肿瘤生长的影响的图形表示。
图12B是媒剂、单独依鲁替尼、单独mTOR抑制剂依维莫司或依鲁替尼和依维莫司的组合对RENCA同基因小鼠模型中肿瘤生长的影响的图形表示。
图13是媒剂、单独依鲁替尼、单独西妥昔单抗(cetuximab)或依鲁替尼和西妥昔单抗的组合在FaDu人类头颈部异种移植物中的影响的图形表示。
图14是媒剂、单独依鲁替尼、单独依维莫司、单独CGI-1746或依鲁替尼与依维莫司或CGI-1746与依维莫司的组合在异种移植肾癌细胞模型(786-0)中的影响的图形表示。
具体实施方式
在一些实施例中，提供用于治疗实体肿瘤的方法。所述方法包括向有需要的个体共给予BTK抑制剂和mTOR抑制剂的步骤。在一些实施例中，与单独给予Btk抑制剂或mTOR抑制剂相比，组合提供协同效应。在一些实施例中，BTK抑制剂是依鲁替尼。示例性mTOR抑制剂是依维莫司和西罗莫司。在一些实施例中，实体肿瘤是癌瘤。示例性实体肿瘤包括乳癌、胰脏癌、结肠直肠癌、膀胱癌、肺癌、非小细胞肺癌、大细胞肺癌、前列腺癌、卵巢癌、胆管癌、肾细胞癌瘤和肾癌。在一些实施例中，实体肿瘤是肾细胞癌瘤。在一些实施例中，实体肿瘤是肾癌。在一些实施例中，实体肿瘤是复发性或难治性实体肿瘤。在一些实施例中，实体肿瘤是未经治疗的实体肿瘤。在一些实施例中，一天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天五次给予依鲁替尼。在一些实施例中，以约40毫克/天到约1000毫克/天的剂量给予依鲁替尼。在一些实施例中，以约420毫克/天的剂量给予依鲁替尼。在一些实施例中，以约560毫克/天的剂量给予依鲁替尼。在一些实施例中，以约700毫克/天的剂量给予依鲁替尼。在一些实施例中，以约840毫克/天的剂量给予依鲁替尼。在一些实施例中，经口给予依鲁替尼。在一些实施例中，同时、依序或间歇地给予依鲁替尼和mTOR抑制剂。
在一些实施例中，提供用于治疗肾细胞癌瘤的方法。所述方法包括向有需要的个体共给予BTK抑制剂和mTOR抑制剂的步骤。在一些实施例中，与单独给予BTK抑制剂或mTOR抑制剂相比，组合提供协同效应。在一些实施例中，Btk抑制剂是依鲁替尼。示例性mTOR抑制剂是依维莫司和西罗莫司。在一些实施例中，肾细胞癌瘤是复发性或难治性的。在一些实施例中，肾细胞癌瘤是未经治疗的。在一些实施例中，受试者曾接受过至少一种先前疗法。在一些实施例中，先前疗法包含给予血管内皮生长因子抑制剂(VEGF-TKI)。
在一些实施例中，提供一种药物组合物。药物组合物包括BTK抑制剂、mTOR抑制剂(例如，依维莫司或西罗莫司)和药学上可接受的赋形剂。在一些实施例中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施例中，组合呈组合剂型。在一些实施例中，组合呈单独剂型。
在一些实施例中，提供用于治疗实体肿瘤的方法。所述方法包括向有需要的个体共给予BTK抑制剂和帕唑帕尼或其盐的步骤。在一些实施例中，与单独给予BTK抑制剂或帕唑帕尼或其盐相比，组合提供协同效应。在一些实施例中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施例中，实体肿瘤是癌瘤。示例性实体肿瘤包括乳癌、胰脏癌、结肠直肠癌、膀胱癌、肺癌、非小细胞肺癌、大细胞肺癌、前列腺癌、卵巢癌、胆管癌、肾细胞癌瘤和肾癌。在一些实施例中，实体肿瘤是肾细胞癌瘤。在一些实施例中，实体肿瘤是肾癌。在一些实施例中，实体肿瘤是复发性或难治性实体肿瘤。在一些实施例中，实体肿瘤是未经治疗的实体肿瘤。在一些实施例中，一天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天五次给予依鲁替尼。在一些实施例中，以约40毫克/天到约1000毫克/天的剂量给予依鲁替尼。在一些实施例中，以约420毫克/天的剂量给予依鲁替尼。在一些实施例中，以约560毫克/天的剂量给予依鲁替尼。在一些实施例中，以约700毫克/天的剂量给予依鲁替尼。在一些实施例中，以约840毫克/天的剂量给予依鲁替尼。在一些实施例中，经口给予依鲁替尼。在一些实施例中，同时、依序或间歇地给予依鲁替尼和帕唑帕尼或其盐。
在一些实施例中，提供一种药物组合物。药物组合物包括BTK抑制剂、帕唑帕尼和药学上可接受的赋形剂。在一些实施例中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施例中，组合呈组合剂型。在一些实施例中，组合呈单独剂型。
在一些实施例中，提供治疗实体肿瘤的方法。所述方法包括向有需要的个体共给予BTK抑制剂和太平洋紫杉醇的组合的步骤。在一些实施例中，与单独给予BTK抑制剂或太平洋紫杉醇相比，组合提供协同效应。在一些实施例中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施例中，实体肿瘤是癌瘤。在一些实施例中，癌瘤是尿道上皮癌瘤。在一些实施例中，实体肿瘤是复发性或难治性实体肿瘤。在一些实施例中，实体肿瘤是未经治疗的实体肿瘤。在一些实施例中，一天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天五次给予依鲁替尼。在一些实施例中，以约40毫克/天到约1000毫克/天的剂量给予依鲁替尼。在一些实施例中，以约420毫克/天的剂量给予依鲁替尼。在一些实施例中，以约560毫克/天的剂量给予依鲁替尼。在一些实施例中，以约700毫克/天的剂量给予依鲁替尼。在一些实施例中，以约840毫克/天的剂量给予依鲁替尼。在一些实施例中，每周一次给予太平洋紫杉醇。在一些实施例中，每周一次以约80mg/m2的剂量给予太平洋紫杉醇。在一些实施例中，同时、依序或间歇地给予依鲁替尼和太平洋紫杉醇。在一些实施例中，受试者曾接受过至少一种先前疗法。在一些实施例中，先前疗法不包括给予紫杉烷。
在一些实施例中，提供用于在有需要的受试者中治疗尿道上皮癌瘤的给药方案。给药方案包括向受试者给予包含依鲁替尼和太平洋紫杉醇的组合，其中在至少一个周期中并行给予依鲁替尼和太平洋紫杉醇。在一些实施例中，每一周期皆是21天。在一些实施例中，每周一次给予太平洋紫杉醇。在一些实施例中，以约40毫克/天到约1000毫克/天的剂量给予依鲁替尼。在一些实施例中，以约420毫克/天的剂量给予依鲁替尼。在一些实施例中，以约560毫克/天的剂量给予依鲁替尼。在一些实施例中，以约700毫克/天的剂量给予依鲁替尼。在一些实施例中，以约840毫克/天的剂量给予依鲁替尼。在一些实施例中，每周一次以约80mg/m2的剂量给予太平洋紫杉醇。在一些实施例中，受试者曾接受过至少一种先前疗法。在一些实施例中，先前疗法不包括给予紫杉烷。
在一些实施例中，提供一种药物组合物。药物组合物包括BTK抑制剂、太平洋紫杉醇和药学上可接受的赋形剂。在一些实施例中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施例中，组合呈组合剂型。在一些实施例中，组合呈单独剂型。
在一些实施例中，提供治疗实体肿瘤的方法。所述方法包括向有需要的个体共给予BTK抑制剂和多烯紫杉醇的组合的步骤。在一些实施例中，与单独给予BTK抑制剂或多烯紫杉醇相比，组合提供协同效应。在一些实施例中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施例中，实体肿瘤是腺癌。在一些实施例中，腺癌是胃腺癌。在一些实施例中，实体肿瘤是复发性或难治性实体肿瘤。在一些实施例中，实体肿瘤是未经治疗的实体肿瘤。在一些实施例中，一天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天五次给予依鲁替尼。在一些实施例中，以约40毫克/天到约1000毫克/天的剂量给予依鲁替尼。在一些实施例中，以约420毫克/天的剂量给予依鲁替尼。在一些实施例中，以约560毫克/天的剂量给予依鲁替尼。在一些实施例中，以约700毫克/天的剂量给予依鲁替尼。在一些实施例中，以约840毫克/天的剂量给予依鲁替尼。在一些实施例中，每三周一次给予多烯紫杉醇。在一些实施例中，每三周一次以约75mg/m2的剂量给予多烯紫杉醇。在一些实施例中，同时、依序或间歇地给予依鲁替尼和多烯紫杉醇。在一些实施例中，受试者曾接受过至少一种先前疗法。在一些实施例中，先前疗法不包括给予紫杉烷。在一些实施例中，先前疗法包含基于氟嘧啶(5-FU)的方案。
在一些实施例中，提供用于在有需要的受试者中治疗胃腺癌的给药方案。给药方案包括向受试者给予包含依鲁替尼和多烯紫杉醇的组合，其中在至少一个周期中并行给予依鲁替尼和多烯紫杉醇。在一些实施例中，每一周期皆是21天。在一些实施例中，每三周一次给予多烯紫杉醇。在一些实施例中，以约40毫克/天到约1000毫克/天的剂量给予依鲁替尼。在一些实施例中，以约420毫克/天的剂量给予依鲁替尼。在一些实施例中，以约560毫克/天的剂量给予依鲁替尼。在一些实施例中，以约700毫克/天的剂量给予依鲁替尼。在一些实施例中，以约840毫克/天的剂量给予依鲁替尼。在一些实施例中，每三周一次以约75mg/m2的剂量给予多烯紫杉醇。在一些实施例中，每个周期至少一次给予多烯紫杉醇。在一些实施例中，受试者曾接受过至少一种先前疗法。在一些实施例中，先前疗法不包括给予紫杉烷。在一些实施例中，先前疗法包含基于氟嘧啶(5-FU)的方案。
在一些实施例中，提供一种药物组合物。药物组合物包括BTK抑制剂、多烯紫杉醇和药学上可接受的赋形剂。在一些实施例中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施例中，组合呈组合剂型。在一些实施例中，组合呈单独剂型。
在一些实施例中，提供治疗实体肿瘤的方法。所述方法包括向有需要的个体共给予BTK抑制剂和EGFR抑制剂的组合的步骤。在一些实施例中，与单独给予BTK抑制剂或EGFR抑制剂相比，组合提供协同效应。在一些实施例中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施例中，EGFR抑制剂是西妥昔单抗。在一些实施例中，实体肿瘤是腺癌。在一些实施例中，腺癌是结肠直肠癌。在一些实施例中，实体肿瘤是头颈癌。在一些实施例中，实体肿瘤是复发性或难治性实体肿瘤。在一些实施例中，实体肿瘤是未经治疗的实体肿瘤。在一些实施例中，一天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天五次给予依鲁替尼。在一些实施例中，以约40毫克/天到约1000毫克/天的剂量给予依鲁替尼。在一些实施例中，以约420毫克/天的剂量给予依鲁替尼。在一些实施例中，以约560毫克/天的剂量给予依鲁替尼。在一些实施例中，以约700毫克/天的剂量给予依鲁替尼。在一些实施例中，以约840毫克/天的剂量给予依鲁替尼。在一些实施例中，在至少一个周期中并行给予依鲁替尼和西妥昔单抗的组合。在一些实施例中，每一周期皆是21天。在一些实施例中，以第一剂量和第二剂量给予西妥昔单抗，其中所述第一剂量是西妥昔单抗初始剂量，并且第二剂量是每一后续剂量。在一些实施例中，第一剂量是约400mg/m2。在一些实施例中，每周给予第二剂量。在一些实施例中，第二剂量是约250mg/m2。在一些实施例中，同时、依序或间歇地给予依鲁替尼和西妥昔单抗。在一些实施例中，受试者曾接受过至少一种先前疗法。在一些实施例中，先前疗法包含基于伊立替康(irinotecan)的方案和基于奥沙利铂的方案两者。在一些实施例中，先前疗法包含基于奥沙利铂的方案。在一些实施例中，先前疗法包含基于伊立替康的方案。在一些实施例中，受试者被视为对伊立替康不耐受。
在一些实施例中，提供用于在有需要的受试者中治疗结肠直肠癌的给药方案。给药方案包括向受试者给予包含依鲁替尼和西妥昔单抗的组合，其中在至少一个周期中并行给予依鲁替尼和多烯紫杉醇。在一些实施例中，每一周期皆是21天。在一些实施例中，以第一剂量和第二剂量给予西妥昔单抗，其中所述第一剂量是西妥昔单抗初始剂量，并且第二剂量是每一后续剂量。在一些实施例中，第一剂量是约400mg/m2。在一些实施例中，每周给予第二剂量。在一些实施例中，第二剂量是约250mg/m2。在一些实施例中，以约40毫克/天到约1000毫克/天的剂量给予依鲁替尼。在一些实施例中，以约420毫克/天的剂量给予依鲁替尼。在一些实施例中，以约560毫克/天的剂量给予依鲁替尼。在一些实施例中，以约700毫克/天的剂量给予依鲁替尼。在一些实施例中，以约840毫克/天的剂量给予依鲁替尼。在一些实施例中，受试者曾接受过至少一种先前疗法。在一些实施例中，先前疗法包含基于伊立替康的方案和基于奥沙利铂的方案两者。在一些实施例中，先前疗法包含基于奥沙利铂的方案。在一些实施例中，先前疗法包含基于伊立替康的方案。在一些实施例中，受试者被视为对伊立替康不耐受。
在一些实施例中，提供一种药物组合物。药物组合物包括BTK抑制剂、西妥昔单抗和药学上可接受的赋形剂。在一些实施例中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施例中，组合呈组合剂型。在一些实施例中，组合呈单独剂型。
某些术语
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语皆具有与所要求的主题所属领域的技术人员通常所理解的相同的含义。应理解，前述大体描述和以下详细描述皆仅是示例性和解释性的，并且并不限制所要求的任何主题。在本申请中，除非另外具体陈述，否则单数的使用包括复数。必须指出，除非上下文另外明确规定，否则如说明书中和所附权利要求书中所用，单数形式“一个/一种(a/an)”和“所述(the)”包括复数个提及物。在本申请中，除非另外说明，否则使用“或”意味着“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”的其它形式的使用不具限制性。
如本文所用，范围和量可以表达为“约”某个特定的值或范围。约也包括准确的量。因此，“约5μL”意味着“约5μL”以及“5μL”。一般来说，术语“约”包括预期将在实验误差内的量。
本文所用的章节标题仅用于组织目的，并且不应理解为限制所描述的主题。
如本文所用，“抗癌剂”是指mTOR抑制剂；帕唑帕尼或其盐；太平洋紫杉醇；多烯紫杉醇；和/或EGFR抑制剂(例如西妥昔单抗)。如本文所用，“抗癌剂”也可以用于指如本文所公开的第三药剂。
“抗体”和“免疫球蛋白”(Igs)是具有相同结构特征的糖蛋白。术语同义地使用。在一些情况下，免疫球蛋白的抗原特异性可以是已知的。
术语“抗体”以最广泛的意义使用，并且涵盖完全组装的抗体、可以结合抗原的抗体片段(例如，Fab、F(ab')2、Fv、单链抗体、双功能抗体、抗体嵌合体、杂合抗体、双特异性抗体、人源化抗体等等)以及包含前述的重组肽。
如本文所用的术语“单克隆抗体”和“mAb”是指从基本上均匀的抗体群体获得的抗体，即，构成所述群体的个别抗体除了可以少量存在的可能天然存在的突变之外是相同的。
“原生抗体”和“免疫球蛋白”原生通常是约150,000道尔顿的杂四聚糖蛋白，所述杂四聚糖蛋白由两条相同的轻(L)链和两条相同的重(H)链组成。每条轻链皆通过一个共价二硫键连接于重链，而在不同免疫球蛋白同型的重链当中，二硫键的数目不同。每条重链和轻链还具有规则间隔的链内二硫桥键。每条重链皆在一端具有可变域(VH)，后接多个恒定域。每条轻链皆在一端具有可变域(VL)并且在其另一端具有恒定域；轻链的恒定域与重链的第一恒定域对齐，并且轻链可变域与重链可变域对齐。相信特定的氨基酸残基在轻链可变域与重链可变域之间形成了界面。
术语“可变”是指在抗体中，可变域的某些部分的序列广泛不同的事实。可变区赋予抗原结合特异性。然而，可变性并非均匀分布于整个抗体可变域中。其集中在三个称为互补决定区(CDR)或高变区的区段，在轻链可变域和重链可变域中皆如此。可变域的更高度保守的部分称为构架(FR)区。原生重链和轻链的可变域各自包含四个FR区，所述FR区很大程度上采用β-折叠片层构型，通过三个CDR连接，从而形成环，所述环连接β-折叠片层结构并且在一些情况下形成β-折叠片层结构的一部分。每条链中的CDR通过FR区很近地靠在一起，并且借由另一条链的CDR，有助于形成抗体的抗原结合位点(参见Kabat等人(1991)NIHPubL.第91-3242期,第I卷,第647-669页)。恒定域不直接参与抗体与抗原的结合，但是展现出各种效应功能，如Fc受体(FcR)结合、抗体参与抗体依赖性细胞毒性、引发补体依赖性细胞毒性以及肥大细胞脱细粒。
术语“高变区”当在本文中使用时是指负责抗原结合的抗体氨基酸残基。高变区包含来自“互补决定区”或“CDR”的氨基酸残基(即，轻链可变域中的残基24-34(L1)、50-56(L2)和89-97(L3)以及重链可变域中的31-35(H1)、50-65(H2)和95-102(H3)；Kabat等人(1991)《免疫学感兴趣的蛋白质的序列(Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest)》,第5版.马里兰州贝什斯达的美国国立卫生研究院公共卫生服务部(PublicHealth Service,National Institute of Health,Bethesda,Md.))和/或来自“高变环”的那些残基(即，轻链可变域中的残基26-32(L1)、50-52(L2)和91-96(L3)以及重链可变域中的(H1)、53-55(H2)和96-101(13)；Clothia和Lesk,(1987)《分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)》,196:901-917)。如本文所认为，“构架”或“FR”残基是除了高变区残基以外的那些可变域残基。
“抗体片段”包含完整抗体的一部分，优选是完整抗体的抗原结合区或可变区。抗体片段的实例包括Fab、Fab、F(ab')2和Fv片段；双功能抗体；线性抗体(Zapata等人(1995)《蛋白质工程(Protein Eng.)》10:1057-1062)；单链抗体分子；以及由抗体片段形成的多特异性抗体。抗体的木瓜蛋白酶消化产生两个相同的抗原结合片段，称为“Fab”片段，各自具有单一抗原结合位点；和剩余的“Fc”片段，其名字反映了其容易结晶的能力。胃蛋白酶处理产生F(ab')2片段，所述片段具有两个抗原组合位点并且仍然能够与抗原交联。
“Fv”是含有完整的抗原识别和结合位点的最小抗体片段。这个区由一个重链和一个轻链可变域紧密非共价缔合的二聚体组成。在这种构型中，每个可变域的三个CDR皆相互作用以界定VH-VL二聚体表面上的抗原结合位点。六个CDR共同地对抗体赋予抗原结合特异性。然而，即使单个可变域(或包含仅三个对抗原具有特异性的CDR的Fv的一半)也具有识别并结合抗原的能力，但是亲和力低于完整结合位点。
Fab片段还含有轻链的恒定域和重链的第一恒定域(CH1)。Fab片段与Fab'片段的不同之处在于，在重链CH1域的羧基端添加了几个残基，包括一个或多个来自抗体铰链区的半胱氨酸。Fab'-SH在本文中是用于恒定域的半胱氨酸残基带有自由硫醇基的Fab'的名称。Fab'片段通过使F(ab')2片段的重链二硫桥键还原而产生。抗体片段的其它化学偶联也是已知的。
来自任何脊椎动物物种的抗体(免疫球蛋白)的“轻链”皆可以基于其恒定域的氨基酸序列而分配为被称为κ和λ的两种明显不同类型中的一种。
取决于其重链的恒定域的氨基酸序列，免疫球蛋白可以分配为不同的类别。存在五种主要的人免疫球蛋白类别：IgA、IgD、IgE、IgG以及IgM，并且这些类别中的若干类可以进一步分成亚类(同型)，例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1以及IgA2。对应于不同免疫球蛋白类别的重链恒定域分别称为α、δ、ε、γ以及μ。不同类别的免疫球蛋白的亚单元结构和三维构型是众所周知的。不同的同型具有不同的效应功能。举例来说，人类IgG1和IgG3同型具有抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(antibody dependent cell-mediated cytotoxicity；ADCC)活性。
术语“尿道上皮癌瘤”可以指移行细胞癌瘤；肾癌；膀胱癌；输尿管癌；肾盂癌；泌尿道内壁细胞癌；肾盂移行细胞癌瘤；输尿管移行细胞癌瘤；膀胱移行细胞癌瘤；尿道移行细胞癌瘤。
如本文所用的术语“紫杉烷”包括太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇。
附接到基团的后缀“亚基(烯)”指示这类基团是二价基团。仅举例来说，亚甲基是甲基的二价基团，也就是说他是-CH2-基团；并且亚乙基是乙基的二价基团，即，-CH2CH2-。
如本文所用，C1-Cx包括C1-C2、C1-C3……C1-Cx，即，一个到两个碳原子、一个到三个碳原子……一个到x个碳原子。
“烷基”是指的饱和的分支链或直链烃基。“烷基”部分任选地具有1到10个碳原子(每当它出现在本文中，如“1到10”的数值范围是指所给范围中的每个整数；例如，“1到10个碳原子”意味着所述烷基选自具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等直到并且包括10个碳原子的部分，但是本发明定义仍涵盖其中未指定数值范围的术语“烷基”的情况)。本文所描述化合物的烷基可以命名为“C1-C4烷基”或类似名称。仅举例来说，“C1-C4烷基”指示在烷基链中存在一个到四个碳原子，即，烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基以及叔丁基。因此，C1-C4烷基包括C1-C2烷基和C1-C3烷基。烷基任选地被取代或未被取代。典型烷基包括但决不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等。“低碳数烷基”具有1到6个碳原子。
术语“烯基”是指含有至少一个双键的烃基，所述双键由并非芳香族基团一部分的两个碳原子形成。烯基的实例是-C(R)＝C(R)-R，其中R是指相同或不同的烯基剩余部分。烯基部分任选地是分支链、直链或环状(在这种情况下，它也称为“环烯基”)。取决于结构，烯基包括单价基团或二价基团(即，亚烯基)。烯基任选地被取代。烯基的非限制性实例包括-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CHCH3、-C(CH3)＝CHCH3。亚烯基包括(但不限于)-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-、-CH＝CHCH2-、-CH＝CHCH2CH2-以及-C(CH3)＝CHCH2-。烯基任选地具有2到10个碳，并且如果是“低碳数烯基”，那么具有2到6个碳原子。
术语“炔基”是指含有至少一个由两个碳原子形成的三键的分支链或直链烃基。炔基的实例是-C≡C-R，其中R是指相同或不同的炔基剩余部分。炔基部分的“R”部分可以是分支链、直链或环状。取决于结构，炔基包括单价基团或二价基团(即，亚炔基)。炔基任选地被取代。炔基的非限制性实例包括(但不限于)-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡CCH2CH3、-C≡C-以及-C≡CCH2-。炔基任选地具有2到10个碳，并且如果是“低碳数炔基”，那么具有2到6个碳原子。
“烷氧基”是指(烷基)O-基团，其中烷基如本文所定义。
“酰胺”是具有式-C(O)NHR或-NHC(O)R的化学部分，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(经由环碳键合)以及杂脂环基(经由环碳键合)。在一些实施例中，酰胺部分在氨基酸或肽分子与本文所描述的化合物之间形成键，由此形成前药。本文所描述化合物上的任何胺或羧基侧链皆可以被酰胺化。制造这类酰胺的程序和具体基团见于以下来源中，如Greene和Wuts,《有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)》,第3版,John Wiley&Sons,New York,NY,1999，其对本公开以引入的方式并入本文中。
术语“酯”是指具有式-COOR的化学部分，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(经由环碳键合)以及杂脂环基(经由环碳键合)。本文所描述化合物上的任何羟基或羧基侧链皆可以被酯化。制造这类酯的程序和具体基团见于以下来源中，如Greene和Wuts,《有机合成中的保护基团》,第3版,John Wiley&Sons,New York,NY,1999，其对本公开以引入的方式并入本文中。
如本文所用，术语“环”是指任何共价闭合结构。环包括例如碳环(例如芳基和环烷基)、杂环(例如杂芳基和非芳香族杂环)、芳香族基(例如芳基和杂芳基)以及非芳香族基(例如环烷基和非芳香族杂环)。环可以任选地被取代。环可以是单环或多环。
如本文所用，术语“环系统”是指一个或多于一个环。
术语“元环”可以涵盖任何环状结构。术语“元”意图指示构成环的骨架原子的数目。因此，举例来说，环己基、吡啶、吡喃和硫代吡喃是6元环，并且环戊基、吡咯、呋喃和噻吩是5元环。
术语“稠合”是指两个或更多个环共用一个或多个键的结构。
术语“芳香族基”是指具有含有4n+2个π电子的不定域π电子系统的平面环，其中n是整数。芳香族环可以由五个、六个、七个、八个、九个或多于九个原子形成。芳香族基可以任选地被取代。术语“芳香族基”包括碳环芳基(例如苯基)和杂环芳基(或“杂芳基”或“杂芳香族基团”)(例如吡啶)两者。所述术语包括单环或稠环多环(即，共用相邻碳原子对的环)基团。
如本文所用，术语“芳基”是指芳香族环，其中形成所述环的每个原子皆是碳原子。芳基环可以由五个、六个、七个、八个、九个或多于九个碳原子形成。芳基可以任选地被取代。芳基的实例包括(但不限于)苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基以及茚基。取决于结构，芳基可以是单价基团或二价基团(即，亚芳基)。
术语“环烷基”是指仅含有碳和氢的单环或多环基团，并且任选地是饱和或部分不饱和的。环烷基包括具有3到10个环原子的基团。环烷基的说明性实例包括以下部分：
等等。取决于结构，环烷基是单价基团或二价基团(例如亚环烷基)，并且如果是“低碳数环烷基”，那么具有3到8个碳原子。
术语“杂环”是指含有一个到四个各自选自O、S和N的杂原子的杂芳香族和杂脂环基团，其中每个杂环基团在其环系统中皆具有4到10个原子，并且其限制条件为所述基团的环不含有两个相邻O或S原子。在本文中，每当指示杂环中的碳原子数目(例如C1-C6杂环)，在环中必须存在至少一个其它原子(杂原子)。如“C1-C6杂环”的名称仅是指环中碳原子的数目并且不是指环中原子的总数。应理解，杂环可以在环中具有额外杂原子。如“4元到6元杂环”的名称是指环中所含有的原子的总数(即，四元、五元或六元环，其中至少一个原子是碳原子，至少一个原子是杂原子，并且剩余两个到四个原子是碳原子或杂原子)。在具有两个或更多个杂原子的杂环中，那些两个或更多个杂原子可以彼此相同或不同。杂环可以任选地被取代。与杂环的结合可以在杂原子处或经由碳原子。非芳香族杂环基团包括在其环系统中仅具有4个原子的基团，但芳香族杂环基团在其环系统中必须具有至少5个原子。杂环基团包括苯并稠环系统。4元杂环基团的实例是氮杂环丁基(衍生自氮杂环丁烷)。5元杂环基团的实例是噻唑基。6元杂环基团的实例是吡啶基，并且10元杂环基团的实例是喹啉基。非芳香族杂环基团的实例是吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、N-哌啶基、N-吗啉基、N-硫代吗啉基、硫氧杂环己基、哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、噁氮呯基、二氮呯基、噻氮呯基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂环戊烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基以及喹嗪基。芳香族杂环基团(杂芳基)的实例是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲哚嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、喋啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋吖基、苯并呋吖基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基以及呋喃并吡啶基。衍生自上文所列基团的前述基团在可能的情况下任选地是C-连接或N-连接。举例来说，衍生自吡咯的基团可以是吡咯-1-基(N-连接)或吡咯-3-基(C-连接)。另外，衍生自咪唑的基团包括咪唑-1-基或咪唑-3-基(两者皆是N-连接)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(全部皆是C-连接)。杂环基团包括苯并稠环系统和被一个或两个氧代(＝O)部分取代的环系统，如吡咯烷-2-酮。取决于结构，杂环基团可以是单价基团或二价基团(即，亚杂环基)。
术语“杂芳基”或替代地，“杂芳香族基”是指包括一个或多个，如一个到四个选自氮、氧和硫的环杂原子的芳香族基团。杂芳基环可以由五个、六个、七个、八个、九个或多于九个，例如高达十四个环原子形成。含N“杂芳香族”部分或“杂芳基”部分是指其中环的至少一个骨架原子是氮原子的芳香族基团。杂芳基的说明性实例包括以下部分：
等等。取决于结构，杂芳基可以是单价基团或二价基团(即，亚杂芳基)。
如本文所用，术语“非芳香族杂环”、“杂环烷基”或“杂脂环”是指其中一个或多个，如一个到四个形成所述环的原子是杂原子的非芳香族环。“非芳香族杂环”或“杂环烷基”是指包括至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基。在一些实施例中，所述基团与芳基或杂芳基稠合。杂环烷基环可以由三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或多于九个，例如高达十四个环原子形成。杂环烷基环可以任选地被取代。在某些实施例中，非芳香族杂环含有一个或多个羰基(＝O)或硫羰基，如例如含氧代和硫代的基团。杂环烷基的实例包括(但不限于)内酰胺、内酯、环状酰亚胺、环状硫代酰亚胺、环状氨基甲酸酯、四氢硫代吡喃、4H-吡喃、四氢吡喃、哌啶、1,3-二氧杂环己烯、1,3-二噁烷、1,4-二氧杂环己烯、1,4-二噁烷、哌嗪、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、顺丁烯二酰亚胺、丁二酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、吗啉、三噁烷、六氢-1,3,5-三嗪、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1,3-间二氧杂环戊烯、1,3-二氧杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊二烯、1,3-二硫杂环戊烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷以及1,3-氧硫杂环戊烷。也被称作非芳香族杂环的杂环烷基的说明性实例包括：
等等。术语杂脂环还包括碳水化合物的所有环形式，包括(但不限于)单糖、双糖和低聚糖。取决于结构，杂环烷基可以是单价基团或二价基团(即，亚杂环烷基)。
术语“卤基”或替代地，“卤素”或“卤离子”意味着氟、氯、溴和碘。
术语“卤烷基”是指其中至少一个氢被卤素原子置换的烷基结构。在其中两个或更多个氢原子被卤素原子置换的某些实施例中，所述卤素原子全部彼此相同。在其中两个或更多个氢原子被卤素原子置换的其它实施例中，所述卤素原子并非全部彼此相同。
如本文所用，术语“氟烷基”是指其中至少一个氢被氟原子置换的烷基。氟烷基的实例包括(但不限于)-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CH2CH2CF3等等。
如本文所用，术语“杂烷基”是指任选地被取代的烷基，其中一个或多个，如一个到三个或一个到两个骨架链原子是杂原子，例如氧、氮、硫、硅、磷或其组合。杂原子位于杂烷基的任何内部位置处或杂烷基连接到分子剩余部分的位置处。实例包括(但不限于)-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2,-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3以及-CH＝CH-N(CH3)-CH3。另外，在一些实施例中，最多两个杂原子是连续的，如举例来说，CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。
术语“杂原子”是指除了碳或氢以外的原子。杂原子典型地独立地选自氧、硫、氮、硅和磷，但不限于这些原子。在其中存在两个或更多个杂原子的实施例中，所述两个或更多个杂原子可以全部彼此相同，或所述两个或更多个杂原子中的一些或全部可以各自与其它杂原子不同。
术语“键”或“单键”是指两个原子之间的化学键，或当由所述键接合的原子被认为是更大子结构的一部分时，是指两个部分之间的化学键。
术语“部分”是指分子的特定区段或官能团。化学部分通常是内嵌于或附接到分子的公认化学实体。
术语“任选地被取代”或“被取代”意味着所提及的基团可以被一个或多个额外基团取代，举例来说，所述额外基团个别并独立地选自氰基、卤基、酰基、硝基、卤烷基、氟烷基、氨基(包括被单取代和二取代的氨基)以及其受保护的衍生物，或LsRs，其中每个Ls独立地选自一键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NRs-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-(被取代或未被取代的C1-C6亚烷基)或-(被取代或未被取代的C2-C6亚烯基)；并且每个Rs独立地选自H、(被取代或未被取代的C1-C4烷基)、(被取代或未被取代的C3-C6环烷基)、(被取代或未被取代的杂环烷基)、(被取代或未被取代的芳基)、(被取代或未被取代的杂芳基)或(被取代或未被取代的杂烷基)。形成上文取代基的受保护衍生物的保护基团包括见于如上文Greene和Wuts的来源中的那些保护基团。
实体肿瘤
在一些实施例中，组合物用于治疗实体肿瘤。在一些实施例中，组合物用于治疗肉瘤或癌瘤。在一些实施例中，组合物用于治疗肉瘤。在一些实施例中，组合物用于治疗癌瘤。在一些实施例中，癌瘤是肾细胞癌瘤。在一些实施例中，癌瘤是尿道上皮癌瘤。在一些实施例中，癌瘤是移行细胞癌瘤。在一些实施例中，癌瘤是膀胱、输尿管和/或肾盂的癌瘤。在一些实施例中，癌瘤是肾移行细胞癌瘤或肾尿道上皮癌瘤。在一些实施例中，癌瘤是肾脏、泌尿道(urinary tract)、输尿管、尿道(urethra)和/或脐尿管的癌瘤。在一些实施例中，癌瘤是前列腺癌瘤。在一些实施例中，肉瘤选自腺泡状横纹肌肉瘤；腺泡状软组织肉瘤；成釉细胞瘤；血管肉瘤；软骨肉瘤；脊索瘤；软组织透明细胞肉瘤；消除分化脂肪肉瘤；硬纤维瘤；促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤；胚胎横纹肌肉瘤；上皮样纤维肉瘤；上皮样血管内皮瘤；上皮样肉瘤；成鼻腔神经细胞瘤(esthesioneuroblastoma)；尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)；肾外横纹肌样肿瘤；骨外粘液样软骨肉瘤；骨外骨肉瘤；纤维肉瘤；巨细胞瘤；血管外皮瘤；婴儿纤维肉瘤；发炎性成肌纤维细胞肿瘤；卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)；骨骼平滑肌肉瘤；脂肪肉瘤；骨骼脂肪肉瘤；恶性纤维组织细胞瘤(MFH)；骨骼恶性纤维组织细胞瘤(MFH)；恶性间叶瘤；恶性外周神经鞘膜瘤；间叶软骨肉瘤；粘液纤维肉瘤；粘液样脂肪肉瘤；粘液样炎性成纤维细胞肉瘤；伴随血管周围上皮样细胞分化的赘瘤；骨肉瘤；附骨骨肉瘤；伴随血管周围上皮样细胞分化的赘瘤；骨膜骨肉瘤；多形性脂肪肉瘤；多形性横纹肌肉瘤；PNET/骨外尤文氏肿瘤；横纹肌肉瘤；圆细胞脂肪肉瘤；小细胞骨肉瘤；孤立性纤维肿瘤；滑膜肉瘤；毛细血管扩张骨肉瘤。在一些实施例中，癌瘤选自腺癌、鳞状细胞癌瘤、腺鳞癌瘤、间变性癌瘤(anaplastic carcinoma)、大细胞癌瘤或小细胞癌瘤。在一些实施例中，癌瘤选自肾癌、肛门癌；阑尾癌；胆管癌(bile duct cancer)(即胆管癌瘤(cholangiocarcinoma))；膀胱癌；大脑肿瘤；乳癌；子宫颈癌；结肠癌；未知原发性癌(CUP)；食管癌；眼癌；输卵管癌；肾癌；肝癌；肺癌；成神经管细胞瘤；黑素瘤；口腔癌；卵巢癌；胰脏癌；副甲状腺疾病；阴茎癌；垂体肿瘤；前列腺癌；直肠癌；皮肤癌；胃癌；睾丸癌；喉癌；甲状腺癌；子宫癌；阴道癌；或外阴癌。在一些实施例中，癌瘤是乳癌。在一些实施例中，乳癌是侵袭性乳腺管癌瘤、乳腺管原位癌瘤、侵袭性小叶癌瘤或小叶原位癌瘤。在一些实施例中，癌瘤是胰脏癌。在一些实施例中，胰脏癌是腺癌或胰岛细胞癌瘤。在一些实施例中，癌瘤是结肠直肠癌。在一些实施例中，结肠直肠癌是腺癌。在一些实施例中，实体肿瘤是结肠息肉。在一些实施例中，结肠息肉与家族性腺瘤性息肉病相关。在一些实施例中，癌瘤是膀胱癌。在一些实施例中，膀胱癌是移行细胞膀胱癌、鳞状细胞膀胱癌或腺癌。在一些实施例中，癌瘤是肺癌。在一些实施例中，肺癌是非小细胞肺癌。在一些实施例中，非小细胞肺癌是腺癌、鳞状细胞肺癌瘤或大细胞肺癌瘤。在一些实施例中，非小细胞肺癌是大细胞肺癌。在一些实施例中，肺癌是小细胞肺癌。在一些实施例中，癌瘤是前列腺癌。在一些实施例中，前列腺癌是腺癌或小细胞癌瘤。在一些实施例中，癌瘤是卵巢癌。在一些实施例中，卵巢癌是上皮卵巢癌。在一些实施例中，癌瘤是胆管癌。在一些实施例中，胆管癌是近端胆管癌瘤或远端胆管癌瘤。在一些实施例中，癌症是胃癌(gastric cancer/stomach cancer)。在一些实施例中，胃癌是癌瘤。在一些实施例中，胃癌是胃腺癌。在一些实施例中，癌症是食管胃接合处(GEJ)的癌症。在一些实施例中，癌症是食管胃接合处(GEJ)的腺癌。在一些实施例中，癌症是食管胃接合处(GEJ)的癌瘤。在一些实施例中，癌症是食管癌。在一些实施例中，癌症是头颈癌。
在一些实施例中，实体肿瘤是复发性和/或难治性实体肿瘤。在一些实施例中，实体肿瘤是复发性和/或难治性尿道上皮癌瘤。在一些实施例中，实体肿瘤是复发性和/或难治性胃腺癌。在一些实施例中，实体肿瘤是复发性和/或难治性结肠直肠癌瘤。在一些实施例中，实体肿瘤是复发性和/或难治性结肠直肠癌。在一些实施例中，胃癌是复发性和/或难治性癌瘤。在一些实施例中，胃癌是复发性和/或难治性胃腺癌。在一些实施例中，癌症是食管胃接合处(GEJ)的复发性和/或难治性癌症。在一些实施例中，癌症是食管胃接合处(GEJ)的复发性和/或难治性腺癌。在一些实施例中，癌症是食管胃接合处(GEJ)的复发性和/或难治性癌瘤。在一些实施例中，胃癌是复发性和/或难治性食管癌。
在一些实施例中，实体肿瘤是未经治疗的实体肿瘤。在一些实施例中，实体肿瘤是未经治疗的尿道上皮癌瘤。在一些实施例中，实体肿瘤未经治疗的胃腺癌。在一些实施例中，实体肿瘤是未经治疗的结肠直肠癌瘤。在一些实施例中，实体肿瘤是未经治疗的结肠直肠癌。在一些实施例中，胃癌是未经治疗的癌瘤。在一些实施例中，胃癌是未经治疗的胃腺癌。在一些实施例中，癌症是食管胃接合处(GEJ)的未经治疗的癌症。在一些实施例中，癌症是食管胃接合处(GEJ)的未经治疗的腺癌。在一些实施例中，癌症是食管胃接合处(GEJ)的未经治疗的癌瘤。在一些实施例中，癌症是未经治疗的食管癌。
在一些实施例中，实体肿瘤是转移性和/或晚期实体肿瘤。在一些实施例中，实体肿瘤是转移性肾细胞癌瘤。在一些实施例中，实体肿瘤是转移性和/或晚期尿道上皮癌瘤。在一些实施例中，实体肿瘤是转移性和/或晚期胃腺癌。在一些实施例中，实体肿瘤是转移性和/或晚期结肠直肠癌瘤。在一些实施例中，实体肿瘤是转移性结肠直肠腺癌。在一些实施例中，实体肿瘤是转移性和/或晚期结肠直肠癌。在一些实施例中，胃癌是转移性和/或晚期癌瘤。在一些实施例中，胃癌是转移性和/或晚期胃腺癌。在一些实施例中，癌症是食管胃接合处(GEJ)的转移性和/或晚期癌症。在一些实施例中，癌症是食管胃接合处(GEJ)的转移性和/或晚期腺癌。在一些实施例中，癌症是食管胃接合处(GEJ)的转移性和/或晚期癌瘤。在一些实施例中，癌症是转移性和/或晚期食管癌。
在一些实施例中，实体肿瘤的特征不在于ABC转运蛋白的过表达。在一些实施例中，实体肿瘤的特征不在于ABC转运蛋白的过表达，所述ABC转运蛋白如(但不限于)ATP结合盒亚家族B成员1(ABCB1)、ATP结合盒亚家族G成员2(ABCG2)、ATP结合盒亚家族C成员1(ABCC1)、ATP结合盒亚家族C成员2(ABCC2)或ATP结合盒亚家族C成员10(ABCC10)。
在一些实施例中，实体肿瘤不是乳癌。在一些实施例中，实体肿瘤不是前列腺癌。在一些实施例中，实体肿瘤不是胰脏癌。在一些实施例中，实体肿瘤不是肺癌。
在一些实施例中，实体肿瘤对太平洋紫杉醇不具有抗性。在一些实施例中，实体肿瘤对太平洋紫杉醇具有抗性。在一些实施例中，实体肿瘤对依鲁替尼不具有抗性。在一些实施例中，实体肿瘤对依鲁替尼具有抗性。
在一些实施例中，肾细胞癌瘤是透明细胞肾细胞癌瘤。在一些实施例中，尿道上皮癌瘤是移行细胞尿道上皮癌瘤。在一些实施例中，结肠直肠癌或癌瘤是表达EGFR的K-RAS野生型结肠直肠癌或癌瘤。
BTK抑制剂化合物
本文所描述的BTK抑制剂化合物(即依鲁替尼)对BTK具有选择性并且是在与BTK中半胱氨酸481的氨基酸序列位置同源的酪氨酸激酶的氨基酸序列位置处具有半胱氨酸残基的激酶。BTK抑制剂化合物可以与BTK的Cys 481形成共价键(例如，经由迈克尔反应(Michael reaction))。BTK抑制剂化合物包括依鲁替尼以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一些实施例中，BTK抑制剂是具有以下结构的式(A)化合物：
其中
A独立地选自N或CR5；
R1是H、L2-(被取代或未被取代的烷基)、L2-(被取代或未被取代的环烷基)、L2-(被取代或未被取代的烯基)、L2-(被取代或未被取代的环烯基)、L2-(被取代或未被取代的杂环)、L2-(被取代或未被取代的杂芳基)或L2-(被取代或未被取代的芳基)，其中L2是一键、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、NHC(＝O)、C(＝O)NH、-(被取代或未被取代的C1-C6亚烷基)或-(被取代或未被取代的C2-C6亚烯基)；
R2和R3独立地选自H、低碳数烷基和被取代的低碳数烷基；
R4是L3-X-L4-G，其中，
L3是任选的，并且当存在时是一键、任选地被取代或未被取代的烷基、任选地被取代或未被取代的环烷基、任选地被取代或未被取代的烯基、任选地被取代或未被取代的炔基；
X是任选的，并且当存在时是一键、O、C(＝O)、S、S(＝O)、S(＝O)2、NH、NR9、NHC(O)、C(O)NH、NR9C(O)、C(O)NR9、S(＝O)2NH、NHS(＝O)2、S(＝O)2NR9、NR9S(＝O)2、OC(O)NH、NHC(O)O、OC(O)NR9、NR9C(O)O、CH＝NO、ON＝CH、NR10C(O)NR10、杂芳基、芳基、NR10C(＝NR11)NR10、NR10C(＝NR11)、C(＝NR11)NR10、OC(＝NR11)或C(＝NR11)O；
L4是任选的，并且当存在时是一键、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的烯基、被取代或未被取代的炔基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的杂环；
或L3、X和L4一起形成含氮杂环；
G是其中，
R6、R7和R8独立地选自H、低碳数烷基或被取代的低碳数烷基、低碳数杂烷基或被取代的低碳数杂烷基、被取代或未被取代的低碳数环烷基以及被取代或未被取代的低碳数杂环烷基；
R5是H、卤素、-CN、-OH、-NH2、-SH、被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的C1-C4烷氧基、被取代或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代或未被取代的苯基、被取代或未被取代的杂芳基或被取代或未被取代的C3-C8环烷基；
每个R9独立地选自H、被取代或未被取代的低碳数烷基和被取代或未被取代的低碳数环烷基；
每个R10独立地是H、被取代或未被取代的低碳数烷基或被取代或未被取代的低碳数环烷基；或
两个R10基团可以一起形成5元、6元、7元或8元杂环；或
R9和R10可以一起形成5元、6元、7元或8元杂环；或
每个R11独立地选自H、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基；或
其药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的盐。
在一些实施例中，BTK抑制剂是具有以下结构的式(B)化合物：
其中：
R1是苯基-O-苯基或苯基-S-苯基；
R2和R3独立地是H；
R4是L3-X-L4-G，其中，
L3是任选的，并且当存在时是一键、任选地被取代或未被取代的烷基、任选地被取代或未被取代的环烷基、任选地被取代或未被取代的烯基、任选地被取代或未被取代的炔基；
X是任选的，并且当存在时是一键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NR9-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NR9C(O)-、-C(O)NR9-、-S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2-、-S(＝O)2NR9-、-NR9S(＝O)2-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH＝NO-、-ON＝CH-、-NR10C(O)NR10-、杂芳基-、芳基-、-NR10C(＝NR11)NR10-、-NR10C(＝NR11)-、-C(＝NR11)NR10-、-OC(＝NR11)-或-C(＝NR11)O-；
L4是任选的，并且当存在时是一键、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的烯基、被取代或未被取代的炔基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的杂环；
或L3、X和L4一起形成含氮杂环；
G是其中，
R6、R7和R8独立地选自H、卤素、CN、OH、被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的杂烷基或被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基以及被取代或未被取代的杂芳基；
每个R9独立地选自H、被取代或未被取代的低碳数烷基和被取代或未被取代的低碳数环烷基；
每个R10独立地是H、被取代或未被取代的低碳数烷基或被取代或未被取代的低碳数环烷基；或
两个R10基团可以一起形成5元、6元、7元或8元杂环；或
R10和R11可以一起形成5元、6元、7元或8元杂环；或每个R11独立地选自H或被取代或未被取代的烷基；或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，L3、X和L4一起形成含氮杂环。在一些实施例中，含氮杂环是哌啶基。在一些实施例中，G是 在一些实施例中，式(A)或(B)化合物是1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮。
“依鲁替尼”或“1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮”或“1-{(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮”或“1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基-2-丙烯-1-酮”或依鲁替尼或任何其它合适的名称是指具有以下结构的化合物：
各种不同的药学上可接受的盐可以由依鲁替尼形成并且包括：
-通过使依鲁替尼与有机酸反应而形成的酸加成盐，所述有机酸包括脂肪族单羧酸和二羧酸、被苯基取代的烷酸、羟基烷酸、烷二酸、芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸、氨基酸等；并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、顺丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等等；
-通过使依鲁替尼与无机酸反应而形成的酸加成盐，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等等。
在一些实施例中，BTK抑制剂是具有以下结构的式(C)化合物：
其中：
R20是卤素、-CN、-OH、-NH2、-SH、被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的C1-C4烷氧基、被取代或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代或未被取代的苯基、被取代或未被取代的杂芳基或被取代或未被取代的C3-C8环烷基；
G2是被取代或未被取代的C2-C4烯基、被取代或未被取代的C2-C4炔基、被取代或未被取代的C3-C8环烷基、被取代或未被取代的C1-C4烷氧基、被取代或未被取代的C1-C4杂烷基、被取代或未被取代的C2-C7杂环烷基、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、-CF3、-SCH3、-N(R21)S(＝O)2R23、-S(＝O)2N(R21)(R22)、-S(＝O)R23、-S(＝O)2R23、-C(＝O)R23、-OC(＝O)R23、-CO2R21、-N(R21)(R22)、-C(＝O)N(R21)(R22)、-N(R21)C(＝O)R23、-N(R21)C(＝O)OR22、-N(R21)C(＝O)N(R21)(R22)或La-A2；
La是一键、-CH2-、-CH(OH)-、-C(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-SCH2、-CH2S-、-N(R21)-、-N(R21)C(O)-、-C(O)N(R21)-、-N(R21)C(O)N(R21)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R21)S(O)2-或-S(O)2N(R21)-；
A2是被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；
每个R24各自独立地是卤素、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、-CF3、-SCH3、-N(R21)S(＝O)2R23、-S(＝O)2N(R21)(R22)、-S(＝O)R23、-S(＝O)2R23、-C(＝O)R23、-OC(＝O)R23、-CO2R21、-N(R21)(R22)、-C(＝O)N(R21)(R22)、-N(R21)C(＝O)R23、-N(R21)C(＝O)OR22、-N(R21)C(＝O)N(R21)(R22)、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的烷氧基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的环烷基；
每个R21和R22各自独立地是H、被取代或未被取代的C1-C6烷基或被取代或未被取代的C3-C8环烷基；
每个R23各自独立地是被取代或未被取代的C1-C6烷基或被取代或未被取代的C3-C8环烷基；
n是0-4；
Y是任选地被取代的选自以下的基团：C1-C6亚烷基、C1-C6亚杂烷基、C6-C12亚芳基、C3-C12亚杂芳基、C1-C6亚烷基C6-C12亚芳基、C1-C6亚烷基C3-C12亚杂芳基、C1-C6亚烷基C3-C8亚环烷基、C1-C6亚烷基C2-C7亚杂环烷基、C3-C8亚环烷基、C2-C7亚杂环烷基、稠合C3-C8亚环烷基C2-C7亚杂环烷基以及螺C3-C8亚环烷基C2-C7亚杂环烷基；
Z是-C(＝O)、-N(Ra)C(＝O)、-S(＝O)x或-N(Ra)S(＝O)x，其中x是1或2，并且Ra是H、被取代或未被取代的C1-C6烷基或被取代或未被取代的C3-C8环烷基；
R27和R28独立地是H或L-J-W；或R27和R28一起形成一键；
L和J各自独立地是一键、被取代或未被取代的C1-C6亚烷基、被取代或未被取代的C3-C8亚环烷基、被取代或未被取代的C1-C6亚杂烷基、被取代或未被取代的C2-C7亚杂环烷基、被取代或未被取代的C6-C12亚芳基、被取代或未被取代的C3-C12亚杂芳基、-CO-、-O-或-S-；
R29是H或L-J-W；
W是H或NR25R26；并且
R25和R26各自独立地是H、被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的C3-C8环烷基、被取代或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代或未被取代的C2-C7杂环烷基、被取代或未被取代的C6-C12芳基或被取代或未被取代的C3-C12杂芳基；或
其药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的盐。
在一些实施例中，G2是La-A2。在一些实施例中，La是-O-；并且A2是苯基。在一些实施例中，La是-OCH2-。在一些实施例中，A2是苯基。
在一些实施例中，Y是任选地被取代的C2-C7亚杂环烷基。在一些实施例中，Z是-C(＝O)。在一些实施例中，R27、R28和R29是H。在一些实施例中，R28和R29是H；R27是L-J-W。在一些实施例中，L是一键、被取代或未被取代的C1-C6亚烷基或被取代或未被取代的C3-C8亚环烷基；并且J是一键、被取代或未被取代的C1-C6亚烷基、被取代或未被取代的C3-C8亚环烷基、被取代或未被取代的C1-C6亚杂烷基、被取代或未被取代的C2-C7亚杂环烷基、被取代或未被取代的C6-C12亚芳基或被取代或未被取代的C3-C12亚杂芳基。在一些实施例中，L是一键；J是-CH2-；并且W是NR25R26。在一些实施例中，R25是H、被取代或未被取代的C1-C6烷基或被取代或未被取代的C3-C8环烷基；并且R26是被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的C3-C8环烷基、被取代或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代或未被取代的C2-C7杂环烷基、被取代或未被取代的C6-C12芳基或被取代或未被取代的C3-C12杂芳基。在一些实施例中，R25和R26是-CH3。在一些实施例中，R25和R26是环丙基。在一些实施例中，R25是-CH3，并且R26是环丙基。
在一些实施例中，Y是任选地被取代的C3-C8亚环烷基。在一些实施例中，Z是C(＝O)、NHC(＝O)或N(CH3)C(＝O)。在一些实施例中，R27、R28和R29是H。在一些实施例中，R28和R29是H；R27是L-J-W。在一些实施例中，L是一键、被取代或未被取代的C1-C6亚烷基或被取代或未被取代的C3-C8亚环烷基；并且J是一键、被取代或未被取代的C1-C6亚烷基、被取代或未被取代的C3-C8亚环烷基、被取代或未被取代的C1-C6亚杂烷基、被取代或未被取代的C2-C7亚杂环烷基、被取代或未被取代的C6-C12亚芳基或被取代或未被取代的C3-C12亚杂芳基。在一些实施例中，L是一键；J是-CH2-；并且W是NR25R26。在一些实施例中，R25是H、被取代或未被取代的C1-C6烷基或被取代或未被取代的C3-C8环烷基；并且R26是被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的C3-C8环烷基、被取代或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代或未被取代的C2-C7杂环烷基、被取代或未被取代的C6-C12芳基或被取代或未被取代的C3-C12杂芳基。在一些实施例中，R25和R26是-CH3。在一些实施例中，R25和R26是环丙基。在一些实施例中，R25是-CH3，并且R26是环丙基。
在一些实施例中，Y是任选地被取代的C6-C12亚芳基。在一些实施例中，Y是苯基。在一些实施例中，其中Z是C(＝O)、NHC(＝O)或N(CH3)C(＝O)。在一些实施例中，R27、R28和R29是H。在一些实施例中，R28和R29是H；R27是L-J-W。在一些实施例中，L是一键、被取代或未被取代的C1-C6亚烷基或被取代或未被取代的C3-C8亚环烷基；并且J是一键、被取代或未被取代的C1-C6亚烷基、被取代或未被取代的C3-C8亚环烷基、被取代或未被取代的C1-C6亚杂烷基、被取代或未被取代的C2-C7亚杂环烷基、被取代或未被取代的C6-C12亚芳基或被取代或未被取代的C3-C12亚杂芳基。在一些实施例中，L是一键；J是-CH2-；并且W是NR25R26。在一些实施例中，R25是H、被取代或未被取代的C1-C6烷基或被取代或未被取代的C3-C8环烷基；并且R26是被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的C3-C8环烷基、被取代或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代或未被取代的C2-C7杂环烷基、被取代或未被取代的C6-C12芳基或被取代或未被取代的C3-C12杂芳基。在一些实施例中，R25和R26是-CH3。在一些实施例中，R25和R26是环丙基。在一些实施例中，R25是-CH3，并且R26是环丙基。
在一些实施例中，n是0。在一些实施例中，R20是-F、-Cl、-CH3或-OCH3。
在一些实施例中，BTK抑制剂是具有以下结构的式(D)化合物：
其中：
R20是卤素、-CN、-OH、-NH2、-SH、-CO2H、被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的C2-C4炔基、被取代或未被取代的C1-C4烷氧基、被取代或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代或未被取代的苯基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的C3-C8环烷基或-C(＝O)N((R21)(R22)；
Q是被取代或未被取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或-CN；
每个R21和R22独立地是H、被取代或未被取代的C1-C6烷基或被取代或未被取代的C3-C8环烷基；
每个R23独立地是被取代或未被取代的C1-C6烷基或被取代或未被取代的C3-C8环烷基；
每个R24独立地是卤素、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、-CF3、-SCH3、-N(R21)S(＝O)2R23、-S(＝O)2N(R21)(R22)、-S(＝O)R23、-S(＝O)2R23、-C(＝O)R23、-OC(＝O)R23、-CO2R21、-N(R21)(R22)、-C(＝O)N(R21)(R22)、-N(R21)C(＝O)R23、-N(R21)C(＝O)OR22、-N(R21)C(＝O)N(R21)(R22)、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的烷氧基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的环烷基；；
n是0-4；
Y是任选地被取代的选自以下的基团：C1-C6亚烷基、C1-C6亚杂烷基、C6-C12亚芳基、C3-C12亚杂芳基、C1-C6亚烷基C6-C12亚芳基、C1-C6亚烷基C3-C12亚杂芳基、C1-C6亚烷基C3-C8亚环烷基、C1-C6亚烷基C2-C7亚杂环烷基、C3-C8亚环烷基、C2-C7亚杂环烷基、稠合C3-C8亚环烷基C2-C7亚杂环烷基以及螺C3-C8亚环烷基C2-C7亚杂环烷基；
Z是-C(＝O)、-N(Ra)C(＝O)、-S(＝O)x或-N(Ra)S(＝O)x，其中x是1或2，并且Ra是H、被取代或未被取代的C1-C6烷基或被取代或未被取代的C3-C8环烷基；
R27和R28独立地是H或L-J-W；或R27和R28一起形成一键；
L和J各自独立地是一键、被取代或未被取代的C1-C6亚烷基、被取代或未被取代的C3-C8亚环烷基、被取代或未被取代的C1-C6亚杂烷基、被取代或未被取代的C2-C7亚杂环烷基、被取代或未被取代的C6-C12亚芳基、被取代或未被取代的C3-C12亚杂芳基、-CO-、-O-或-S-；
R29是H或L-J-W；
W是H或NR25R26；并且
R25和R26各自独立地是H、被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的C3-C8环烷基、被取代或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代或未被取代的C2-C7杂环烷基、被取代或未被取代的C6-C12芳基或被取代或未被取代的C3-C12杂芳基；或
其药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的盐。
在一些实施例中，BTK抑制剂选自由以下组成的群组：
或其药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的盐。
术语“药学上可接受的盐”是指化合物的盐，所述盐不引起对其所给予哺乳动物的明显刺激并且不显著消除所述化合物的生物活性和特性。药学上可接受的盐包括由化合物和有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸包括脂肪族单羧酸和二羧酸、被苯基取代的烷酸、羟基烷酸、烷二酸、芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸、氨基酸等，并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、顺丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等等；由化合物和无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等等。其它盐包括其中相对离子是阳离子，如钠、锂、钾、钙、镁、铵和四级铵(被至少一个有机部分取代)阳离子的那些盐。
溶剂化物含有化学计量或非化学计量的溶剂，并且在产物形成或分离的过程中与药物学上可接受的溶剂一起形成，所述药物学上可接受的溶剂如水、乙醇、甲醇、甲基叔丁基醚(MTBE)、二异丙醚(DIPE)、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、甲基异丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)、丙酮、硝基甲烷、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二噁烷、庚烷、甲苯、苯甲醚、乙腈等等。在一个方面中，使用(但限于)第3类溶剂来形成溶剂化物。溶剂类别定义于例如关于人用药品注册技术要求国际协调会(the International Conference onHarmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticalsfor Human Use；ICH),“杂质：残余溶剂的指导原则(Impurities:Guidelines forResidual Solvents),Q3C(R3),(2005年11月)中。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是醇时形成醇化物。在一些实施例中，在本文所描述的过程或所属领域中已知的方法期间便利地制备或形成化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化物。在一些实施例中，化合物的溶剂化物是无水的。在一些实施例中，化合物或其药学上可接受的盐以非溶剂化形式存在。在一些实施例中，化合物或其药学上可接受的盐以非溶剂化形式存在并且是无水的。应理解，提及药学上可接受的盐包括溶剂加成形式(溶剂化物)。
在又其它实施例中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐以各种形式进行制备，包括(但不限于)非晶相、结晶形式、研磨形式以及纳米微粒形式。在一些实施例中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐是非晶的。在一些实施例中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐是非晶的并且无水。在一些实施例中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐是结晶。在一些实施例中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐是结晶并且无水。
在一些实施例中，依鲁替尼如美国专利第7,514,444号(以引用的方式并入)中所概述制备。
在一些实施例中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb))、BMS-509744(百时美施贵宝公司)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(另外，CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(小野药品工业株式会社(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.))、ONO-WG37(小野药品工业株式会社)、PLS-123(北京大学(Peking University))、RN486(罗氏公司(Hoffmann-La Roche))、HM71224(韩美药品有限公司(Hanmi Pharmaceutical Company Limited))、LFM-A13、BGB-3111(百济神州公司(Beigene))、KBP-7536(KBP BioSciences)、ACP-196(Acerta Pharma)或JTE-051(日本烟草公司(Japan Tobacco Inc))。
在一些实施例中，BTK抑制剂是4-(叔丁基)-N-(2-甲基-3-(4-甲基-6-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)苯基)苯甲酰胺(CGI-1746)；7-苯甲基-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1H-咪唑[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮(CTA-056)；(R)-N-(3-(6-(4-(1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(GDC-0834)；6-环丙基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮(RN-486)；N-[5-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基]硫基-1,3-噻唑-2-基]-4-[(3,3-二甲基丁-2-基氨基)甲基]苯甲酰胺(BMS-509744、HY-11092)；或N-(5-((5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基)硫代)噻唑-2-基)-4-(((3-甲基丁-2-基)氨基)甲基)苯甲酰胺(HY11066)；或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，BTK抑制剂是：
或其药学上可接受的盐。
mTOR抑制剂
mTOR抑制剂是丝氨酸/苏氨酸激酶哺乳动物雷帕霉素靶(mammalian Target OfRapamycin；mTOR)的抑制剂。mTOR抑制剂的实例包括地磷莫司(deforolimus)、依维莫司、瑞达莫司(ridaforolimus)、坦罗莫司(temsirolimus)以及西罗莫司。
在一些实施例中，与BTK抑制剂(如依鲁替尼)组合的mTOR抑制剂是依维莫司或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，以约1-20毫克/天的剂量给予依维莫司。在一些实施例中，以约20毫克/天的剂量给予依维莫司。在一些实施例中，以约10毫克/天的剂量给予依维莫司。在一些实施例中，以约5毫克/天的剂量给予依维莫司。在一些实施例中，以约2.5毫克/天的剂量给予依维莫司。在一些实施例中，以小于2.5毫克/天的低剂量给予依维莫司。在一些实施例中，以约1-2毫克/天的低剂量给予依维莫司。
在一些实施例中，与BTK抑制剂(如依鲁替尼)组合的mTOR抑制剂是西罗莫司或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，以约2-5毫克/天的剂量给予西罗莫司。在一些实施例中，以小于2毫克/天的低剂量给予西罗莫司。在一些实施例中，以约1毫克/天的低剂量给予西罗莫司。在一些实施例中，以约1-15毫克/天的剂量向体重至少40kg的受试者给予西罗莫司。在一些实施例中，以约6或15mg的负荷剂量(loading dosage)给予西罗莫司。在一些实施例中，以约2-5毫克/天的维持剂量给予西罗莫司。在一些实施例中，以约1毫克/天的维持剂量给予西罗莫司。在一些实施例中，以约3毫克/平方米的负荷剂量向体重小于40kg的受试者给予西罗莫司。在一些实施例中，以约1毫克/平方米/天的维持剂量给予西罗莫司。在一些实施例中，以约1毫克/平方米/天的低维持剂量给予西罗莫司。
帕唑帕尼
帕唑帕尼(5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺单盐酸盐)是靶向与血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1、VEGFR-2和VEGFR-3，血小板衍生生长因子受体(PDGFR)-α和PDGFR-β以及干细胞因子受体(c-KIT)相关联的酪氨酸激酶活性的口服血管生成抑制剂。
在一些实施例中，与BTK抑制剂组合向个体给予帕唑帕尼或帕唑帕尼盐(例如帕唑帕尼盐酸盐)。在一些实施例中，与依鲁替尼组合向个体给予帕唑帕尼。在一些实施例中，与依鲁替尼组合向个体给予帕唑帕尼盐酸盐。
在一些实施例中，向个体连续地，例如在无药物假期的情况下给予帕唑帕尼或帕唑帕尼盐(例如帕唑帕尼盐酸盐)。在一些实施例中，在不给予依鲁替尼的当天(即，在依鲁替尼药物假日期间)不中断给予帕唑帕尼或帕唑帕尼盐(例如帕唑帕尼盐酸盐)。在一些实施例中，在不给予依鲁替尼的当天(即，在依鲁替尼药物假日期间)中断给予帕唑帕尼或帕唑帕尼盐(例如帕唑帕尼盐酸盐)。
在一些实施例中，通过立即释放型剂型给予帕唑帕尼或帕唑帕尼盐(例如帕唑帕尼盐酸盐)。在一些实施例中，通过控制释放型剂型给予帕唑帕尼或帕唑帕尼盐(例如帕唑帕尼盐酸盐)。
在一些实施例中，经口(例如通过胶囊或片剂)给予帕唑帕尼或帕唑帕尼盐(例如帕唑帕尼盐酸盐)。在一些实施例中，通过立即释放型口服剂型(例如通过胶囊或片剂)给予帕唑帕尼或帕唑帕尼盐(例如帕唑帕尼盐酸盐)。在一些实施例中，通过控制释放型口服剂型(例如通过胶囊或片剂)给予帕唑帕尼或帕唑帕尼盐(例如帕唑帕尼盐酸盐)。
在一些实施例中，静脉内给予帕唑帕尼或帕唑帕尼盐(例如帕唑帕尼盐酸盐)。
在一些实施例中，在个体处于禁食模式时给予帕唑帕尼或帕唑帕尼盐(例如帕唑帕尼盐酸盐)。在一些实施例中，在用餐之前至少约1小时时给予帕唑帕尼或帕唑帕尼盐(例如帕唑帕尼盐酸盐)。在一些实施例中，在用餐之后至少约2小时时给予帕唑帕尼或帕唑帕尼盐(例如帕唑帕尼盐酸盐)。
在一些实施例中，每天一次、每天两次、每天三次或每天四次给予帕唑帕尼或帕唑帕尼盐。在一些实施例中，每天一次给予帕唑帕尼或帕唑帕尼盐。在一些实施例中，每天两次给予帕唑帕尼或帕唑帕尼盐。在一些实施例中，每天三次给予帕唑帕尼或帕唑帕尼盐。在一些实施例中，每天四次给予帕唑帕尼或帕唑帕尼盐。
在一些实施例中，每天两次给予帕唑帕尼或帕唑帕尼盐。在一些实施例中，相隔4到8小时给予每一剂量的帕唑帕尼或帕唑帕尼盐。在一些实施例中，本文所公开的任一方法包含给予第一剂量的帕唑帕尼或帕唑帕尼盐和第二剂量的帕唑帕尼或帕唑帕尼盐，其中相隔4到8小时给予所述第一剂量和所述第二剂量。
在一些实施例中，每天三次给予帕唑帕尼或帕唑帕尼盐。在一些实施例中，相隔4到8小时给予每一剂量的帕唑帕尼或帕唑帕尼盐。在一些实施例中，本文所公开的任一方法包含给予第一剂量的帕唑帕尼或帕唑帕尼盐、第二剂量的帕唑帕尼或帕唑帕尼盐和第三剂量的帕唑帕尼或帕唑帕尼盐，其中相隔4到8小时给予所述第一剂量、所述第二剂量和所述第三剂量。
在一些实施例中，每天四次给予帕唑帕尼或帕唑帕尼盐。在一些实施例中，相隔4到8小时给予每一剂量的帕唑帕尼或帕唑帕尼盐。在一些实施例中，本文所公开的任一方法包含给予第一剂量的帕唑帕尼或帕唑帕尼盐、第二剂量的帕唑帕尼或帕唑帕尼盐、第三剂量的帕唑帕尼或帕唑帕尼盐和第四剂量的帕唑帕尼或帕唑帕尼盐，其中相隔4到8小时给予所述第一剂量、所述第二剂量、所述第三剂量和所述第四剂量。
在一些实施例中，帕唑帕尼的日剂量是约200mg到约800mg、约400mg到约800mg或约600mg到约800mg。在一些实施例中，帕唑帕尼的日剂量是约200mg到约800mg。在一些实施例中，帕唑帕尼的日剂量是约400mg到约800mg。在一些实施例中，帕唑帕尼的日剂量是约600mg到约800mg。
在一些实施例中，帕唑帕尼的日剂量是约200mg、约400mg、约600mg或约800mg。在一些实施例中，帕唑帕尼的日剂量是约200mg。在一些实施例中，帕唑帕尼的日剂量是约400mg。在一些实施例中，帕唑帕尼的日剂量是约600mg。在一些实施例中，帕唑帕尼的日剂量是约800mg。
在一些实施例中，帕唑帕尼盐酸盐的日剂量是约216.7mg到约866.8mg、约433.4mg到约866.8mg或约650.1mg到约866.8mg。在一些实施例中，帕唑帕尼盐酸盐的日剂量是约216.7mg到约866.8mg。在一些实施例中，帕唑帕尼盐酸盐的日剂量是约433.4mg到约866.8mg。在一些实施例中，帕唑帕尼盐酸盐的日剂量是约650.1mg到约866.8mg。
在一些实施例中，帕唑帕尼盐酸盐的日剂量是约216.7mg、约433.4mg、约650.1mg或约866.8mg。在一些实施例中，帕唑帕尼盐酸盐的日剂量是约216.7mg。在一些实施例中，帕唑帕尼盐酸盐的日剂量是约433.4mg。在一些实施例中，帕唑帕尼盐酸盐的日剂量是约650.1mg。在一些实施例中，帕唑帕尼盐酸盐的日剂量是约866.8mg
太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇
太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇是紫杉烷。太平洋紫杉醇也称为多烯紫杉醇也称为紫杉烷是通过停止有丝分裂来阻断细胞生长的药物。紫杉烷干扰微管。紫杉烷是一种类型的有丝分裂抑制剂(或微管抑制剂)和一种类型的抗微管剂。其它示例性紫杉烷包括卡巴他赛(cabazitaxel)。蛋白质结合型太平洋紫杉醇称为或白蛋白结合型太平洋紫杉醇。在一些实施例中，如本文所用，“太平洋紫杉醇”可以指蛋白质结合型太平洋紫杉醇以及太平洋紫杉醇。在一些实施例中，如本文所用，“太平洋紫杉醇”不是指蛋白质结合型太平洋紫杉醇。在一些实施例中，在本文所公开的方法和组合物中，太平洋紫杉醇可以被白蛋白结合型太平洋紫杉醇替代。
EGFR抑制剂
西妥昔单抗是表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor；EGFR)抑制剂。西妥昔单抗也称为或C225。EGFR抑制剂也可以称为HER-1抑制剂或ErbB-1抑制剂。EGFR抑制剂是酪氨酸激酶抑制剂或单克隆抗体。额外示例性EGFR抑制剂包括厄洛替尼(erlotinib)()、吉非替尼(gefitonib)( )、拉帕替尼(lapantinib)()；帕尼单抗(panitumumab)等等。在一些实施例中，在本文所公开的方法和组合物中，西妥昔单抗可以被其它EGFR抑制剂替代。
额外组合疗法
在某些实施例中，(1)BTK抑制剂和(2)抗癌剂(例如mTOR抑制剂；帕唑帕尼；太平洋紫杉醇；多烯紫杉醇；或EGFR抑制剂)与用于治疗实体肿瘤的额外治疗剂组合给予。在某些实施例中，(1)BTK抑制剂(例如依鲁替尼)和(2)抗癌剂(例如mTOR抑制剂；帕唑帕尼；太平洋紫杉醇；多烯紫杉醇；或EGFR抑制剂)与用于治疗实体肿瘤的额外治疗剂组合给予。在一些实施例中，额外治疗剂包含选自以下的药剂：苯达莫司汀(bendamustine)、硼替佐米(bortezomib)、来那度胺(lenalidomide)、艾代拉利司(idelalisib)(GS-1101)、伏立诺他(vorinostat)、奥法木单抗(ofatumumab)、依维莫司、帕比司他(panobinostat)、坦罗莫司、罗米地辛(romidepsin)、伏立诺他、氟达拉滨(fludarabine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、米托蒽醌(mitoxantrone)、喷司他丁(pentostatine)、强的松(prednisone)、依托泊苷(etopside)、丙卡巴肼(procarbazine)以及沙立度胺(thalidomide)。
在一些实施例中，额外治疗剂选自化疗剂、生物剂、放疗、骨髓移植和外科手术。在一些实施例中，化疗剂选自苯丁酸氮芥(chlorambucil)、异环磷酰胺(ifosphamide)、阿霉素(doxorubicin)、美沙拉嗪(mesalazine)、沙立度胺(thalidomide)、来那度胺(lenalidomide)、坦罗莫司、依维莫司、氟达拉宾、福他替尼(fostamatinib)、太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇、奥法木单抗、利妥昔单抗(rituximab)、地塞米松(dexamethasone)、强的松、CAL-101、异贝莫单抗(ibritumomab)、托西莫单抗(tositumomab)、硼替佐米(bortezomib)、喷司他丁(pentostatin)、内皮抑制素(endostatin)，或其组合。
在一些实施例中，额外治疗剂选自：氮芥，例如苯达莫司汀(bendamustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、双氯乙基甲胺(chlormethine)、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑(melphalan)、泼尼氮芥(prednimustine)、曲洛磷胺(trofosfamide)；烷基磺酸盐，如白消安(busulfan)、甘露舒凡(mannosulfan)、曲奥舒凡(treosulfan)；乙烯亚胺，如卡波醌(carboquone)、噻替派(thiotepa)、三亚胺醌(triaziquone)；亚硝基脲，如卡莫司汀(carmustine)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)、司莫司汀(semustine)、链脲霉素(streptozocin)；环氧化物，如依托格鲁(etoglucid)；其它烷基化剂，如达卡巴嗪(dacarbazine)、二溴甘露醇(mitobronitol)、哌泊溴烷(pipobroman)、替莫唑胺(temozolomide)；叶酸类似物，如甲氨喋呤(methotrexate)、培美曲德(permetrexed)、普拉曲沙(pralatrexate)、雷替曲赛(raltitrexed)；嘌呤类似物，如克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、氟达拉宾(fludarabine)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、奈拉滨(nelarabine)、硫鸟嘌呤(tioguanine)；嘧啶类似物，如阿扎胞苷(azacitidine)、卡培他滨(capecitabine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、地西他滨(decitabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他滨(gemcitabine)、喃氟啶(tegafur)；长春花生物碱，如长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春氟宁(vinflunine)、长春瑞宾(vinorelbine)；鬼臼毒素衍生物，如依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)；秋水仙碱衍生物，如秋水仙碱(demecolcine)；紫杉烷，如多烯紫杉醇(docetaxel)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、聚谷氨酸太平洋紫杉醇(paclitaxel poliglumex)；其它植物碱和天然产品，如曲贝替定(trabectedin)；放线菌素，如放线菌素d(dactinomycin)；蒽环类药，如阿克拉霉素(aclarubicin)、道诺霉素(daunorubicin)、阿霉素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾达霉素(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、吡柔比星(pirarubicin)、伐柔比星(valrubicin)、佐柔比星(zorubincin)；其它细胞毒性抗生素，如博莱霉素(bleomycin)、伊沙匹隆(ixabepilone)、丝裂霉素(mitomycin)、普卡霉素(plicamycin)；铂化合物，如卡铂(carboplatin)、顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、赛特铂(satraplatin)；甲基肼，如丙卡巴肼(procarbazine)；敏化剂，如氨基乙酰丙酸、乙丙昔罗(efaproxiral)、氨基乙酰丙酸甲酯、卟吩姆钠(porfimer sodium)、替莫泊芬(temoporfin)；蛋白激酶抑制剂，如达沙替尼(dasatinib)、厄洛替尼(erlotinib)、依维莫司(everolimus)、吉非替尼(gefitinib)、伊马替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、尼罗替尼(nilotinib)、帕唑帕尼(pazonanib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、坦罗莫司(temsirolimus)；其它抗赘生剂，如亚利崔托宁(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、安扎克林(amzacrine)、阿那格雷(anagrelide)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、贝瑟罗汀(bexarotene)、硼替佐米(bortezomib)、塞内昔布(celecoxib)、地尼白介素(denileukin diftitox)、雌氮芥(estramustine)、羟基尿素、伊立替康(irinotecan)、氯尼达明(lonidamine)、马索罗酚(masoprocol)、米替福新(miltefosein)、米托胍腙(mitoguazone)、米托坦(mitotane)、奥利默森(oblimersen)、培门冬酶(pegaspargase)、喷司他丁(pentostatin)、罗米地辛(romidepsin)、西他赛拉(sitimagene ceradenovec)、噻唑呋林(tiazofurine)、拓朴替康(topotecan)、维甲酸(tretinoin)、伏立诺他(vorinostat)；雌激素，如二乙基羟基二苯乙烯(diethylstilbenol)、炔雌醇(ethinylestradiol)、磷雌酚(fosfestrol)、聚雌二醇磷酸酯(polyestradiol phosphate)；孕激素，如孕诺酮(gestonorone)、甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)；促性腺素释放激素类似物，如布舍瑞林(buserelin)、戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)、曲普瑞林(triptorelin)；抗雌激素，如氟维司群(fulvestrant)、他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)；抗雄激素，如比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、酶抑制剂、胺鲁米特(aminoglutethimide)、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、福美司坦(formestane)、来曲唑(letrozole)、伏罗唑(vorozole)；其它激素拮抗剂，如阿巴瑞克(abarelix)、地加瑞克(degarelix)；免疫刺激剂，如组织胺二盐酸盐、米伐木肽(mifamurtide)、匹多莫德(pidotimod)、普乐沙福(plerixafor)、罗喹美克(roquinimex)、胸腺五肽(thymopentin)；免疫抑制剂，如依维莫司(everolimus)、胍立莫司(gusperimus)、来氟米特(leflunomide)、霉酚酸(mycophenolic acid)、西罗莫司(sirolimus)；钙调神经磷酸酶抑制剂，如环孢菌素(ciclosporin)、他克莫司(tacrolimus)；其它免疫抑制剂，如硫唑嘌呤(azathioprine)、来那度胺(lenalidomide)、甲氨喋呤(methotrexate)、沙立度胺(thalidomide)；和放射性药物，如碘苄胍(iobenguane)。
在一些实施例中，额外治疗剂选自：干扰素、介白素、肿瘤坏死因子和生长因子等等。
在一些实施例中，额外治疗剂选自安塞司亭(ancestim)、非格司亭(filgrastim)、来格司亭(lenograstim)、莫拉司亭(molgramostim)、聚乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、沙格司亭(sargramostim)；干扰素，如天然干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、复合干扰素α-1(interferon alfacon-1)、干扰素α-n1、天然干扰素β、干扰素β-1a、干扰素β-1b、干扰素γ、聚乙二醇化干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2b；介白素，如阿地介白素(aldesleukin)、奥普瑞介白素(oprelvekin)；其它免疫刺激剂，如BCG疫苗、乙酸格拉替美(glatiramer acetate)、组织胺二盐酸盐、免疫花青(immunocyanin)、香菇多糖(lentinan)、黑色素瘤疫苗、米伐木肽(mifamurtide)、培加酶(pegademase)、匹多莫德(pidotimod)、普乐沙福(plerixafor)、聚I:C、聚ICLC、罗喹美克(roquinimex)、他索纳明(tasonermin)、胸腺五肽(thymopentin)；免疫抑制剂，如阿巴西普(abatacept)、阿贝莫司(abetimus)、阿法赛特(alefacept)、抗淋巴细胞免疫球蛋白(马)、抗胸腺细胞免疫球蛋白(兔)、艾库组单抗(eculizumab)、依法利珠单抗(efalizumab)、依维莫司(everolimus)、胍立莫司(gusperimus)、来氟米特(leflunomide)、莫罗单抗(muromab)-CD3、霉酚酸(mycophenolic acid)、那他珠单抗(natalizumab)、西罗莫司(sirolimus)；TNFα抑制剂，如阿达木单抗(adalimumab)、阿非莫单抗(afelimomab)、聚乙二醇化赛妥珠单抗(certolizumab pegol)、依那西普(etanercept)、戈利木单抗(golimumab)、英利昔单抗(infliximab)；介白素抑制剂，如阿那白滞素(anakinra)、巴利昔单抗(basiliximab)、康纳单抗(canakinumab)、达利珠单抗(daclizumab)、美泊利单抗(mepolizumab)、利纳西普(rilonacept)、托西利单抗(tocilizumab)、优特克单抗(ustekinumab)；钙调神经磷酸酶抑制剂，如环孢菌素(ciclosporin)、他克莫司(tacrolimus)；其它免疫抑制剂，如硫唑嘌呤(azathioprine)、来那度胺(lenalidomide)、甲氨喋呤(methotrexate)、沙立度胺(thalidomide)。
在一些实施例中，额外治疗剂选自：阿达木单抗、阿仑单抗(alemtuzumab)、巴利昔单抗、贝伐单抗(bevacizumab)、西妥昔单抗、聚乙二醇化赛妥珠单抗、达利珠单抗、艾库组单抗、依法利珠单抗、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、替坦异贝莫单抗(ibritumomabtiuxetan)、英利昔单抗、莫罗单抗-CD3、那他珠单抗、帕尼单抗、兰比珠单抗(ranibizumab)、利妥昔单抗、托西莫单抗和曲妥珠单抗(trastuzumab)等等，或其组合。
在一些实施例中，额外治疗剂选自：单克隆抗体，如阿仑单抗(alemtuzumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、卡托莫西单抗(catumaxomab)、西妥昔单抗(cetuximab)、依决洛单抗(edrecolomab)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、帕尼单抗(panitumumab)、利妥昔单抗(rituximab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)；免疫抑制剂，艾库组单抗(eculizumab)、依法利珠单抗(efalizumab)、莫罗单抗-CD3、那他珠单抗(natalizumab)；肿瘤坏死因子α抑制剂，如阿达木单抗(adalimumab)、阿非莫单抗(afelimomab)、聚乙二醇化赛妥珠单抗(certolizumab pegol)、戈利木单抗(golimumab)、英利昔单抗；介白素抑制剂，巴利昔单抗(basiliximab)、康纳单抗(canakinumab)、达利珠单抗(daclizumab)、美泊利单抗(mepolizumab)、托西利单抗(tocilizumab)、优特克单抗(ustekinumab)；放射性药物，替坦异贝莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、托西莫单抗(tositumomab)；其它单克隆抗体，如阿巴伏单抗(abagovomab)、阿达木单抗(adecatumumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、抗CD30单克隆抗体Xmab2513、抗MET单克隆抗体MetMab、阿泊珠单抗(apolizumab)、阿扑单抗(apomab)、阿西莫单抗(arcitumomab)、巴利昔单抗(basiliximab)、双特异性抗体2B1、布林莫单抗(blinatumomab)、贝伦妥单抗维多汀(brentuximab vedotin)、卡罗单抗喷地肽(capromab pendetide)、西妥木单抗(cixutumumab)、克劳迪单抗(claudiximab)、康纳木单抗(conatumumab)、达西珠单抗(dacetuzumab)、地诺单抗(denosumab)、艾库组单抗(eculizumab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、厄马索单抗(ertumaxomab)、埃达珠单抗(etaracizumab)、非吉单抗(figitumumab)、福莱索单抗(fresolimumab)、加利昔单抗(galiximab)、加尼图单抗(ganitumab)、吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、格雷巴土木单抗(glembatumumab)、异贝莫单抗(ibritumomab)、伊珠单抗奥唑米星(inotuzumab ozogamicin)、伊匹单抗(ipilimumab)、来沙木单抗(lexatumumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、林妥珠单抗、鲁卡木单抗(lucatumumab)、玛帕单抗(mapatumumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、米拉珠单抗(milatuzumab)、单克隆抗体CC49、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥戈伏单抗(oregovomab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、拉吗库单抗(ramacurimab)、兰比珠单抗(ranibizumab)、西利珠单抗(siplizumab)、索尼普西珠单抗(sonepcizumab)、他尼珠单抗(tanezumab)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、曲美单抗(tremelimumab)、土库珠单抗西莫介白素(tucotuzumab celmoleukin)、维托珠单抗(veltuzumab)、维西珠单抗(visilizumab)、伏洛昔单抗(volociximab)和扎芦木单抗(zalutumumab)。
在一些实施例中，额外治疗剂选自：影响肿瘤微环境的药剂，所述肿瘤微环境如细胞信号传导网络(例如，从B细胞受体和IgE受体进行信号传导的磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase；PI3K)信号传导路径)。在一些实施例中，额外治疗剂是PI3K信号传导抑制剂或Syk激酶抑制剂。在一个实施例中，Syk抑制剂是R788。在另一个实施例中是PKCγ抑制剂，如仅举例来说，恩扎妥林(enzastaurin)。
影响肿瘤微环境的药剂实例包括PI3K信号传导抑制剂、Syk激酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂，如达沙替尼(dasatinib)、厄洛替尼(erlotinib)、依维莫司(everolimus)、吉非替尼(gefitinib)、伊马替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、尼罗替尼(nilotinib)、帕唑帕尼(pazonanib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、坦罗莫司(temsirolimus)；其它血管生成抑制剂，如GT-111、JI-101、R1530；其它激酶抑制剂，如AC220、AC480、ACE-041、AMG 900、AP24534、Arry-614、AT7519、AT9283、AV-951、阿西替尼(axitinib)、AZD1152、AZD7762、AZD8055、AZD8931、巴氟替尼(bafetinib)、BAY 73-4506、BGJ398、BGT226、BI 811283、BI6727、BIBF 1120、BIBW 2992、BMS-690154、BMS-777607、BMS-863233、BSK-461364、CAL-101、CEP-11981、CYC116、DCC-2036、地纳利布(dinaciclib)、乳酸多韦替尼(dovitinib lactate)、E7050、EMD 1214063、ENMD-2076、福他替尼二钠(fostamatinib disodium)、GSK2256098、GSK690693、INCB18424、INNO-406、JNJ-26483327、JX-594、KX2-391、立尼法尼(linifanib)、LY2603618、MGCD265、MK-0457、MK1496、MLN8054、MLN8237、MP470、NMS-1116354、NMS-1286937、ON 01919.Na、OSI-027、OSI-930、Btk抑制剂、PF-00562271、PF-02341066、PF-03814735、PF-04217903、PF-04554878、PF-04691502、PF-3758309、PHA-739358、PLC3397、祖细胞生成素、R547、R763、雷莫芦单抗(ramucirumab)、瑞格非尼(regorafenib)、RO5185426、SAR103168、SCH 727965、SGI-1176、SGX523、SNS-314、TAK-593、TAK-901、TKI258、TLN-232、TTP607、XL147、XL228、XL281RO5126766、XL418以及XL765。
在一些实施例中，额外治疗剂选自：丝裂原活化蛋白激酶信号传导抑制剂，例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY43-9006、渥曼青霉素(wortmannin)或LY294002；Syk抑制剂；mTOR抑制剂；以及抗体(例如美罗华(rituxan))。
在一些实施例中，额外治疗剂选自：阿德力霉素(adriamycin)、放线菌素d、博莱霉素、长春碱、顺铂、阿西维辛(acivicin)；阿克拉霉素；盐酸阿考达唑(acodazolehydrochloride)；阿克罗宁(acronine)；阿多来新(adozelesin)；阿地介白素(aldesleukin)；六甲蜜胺；安波霉素(ambomycin)；乙酸阿美蒽醌(ametantrone acetate)；胺鲁米特；安吖啶(amsacrine)；阿那曲唑；安曲霉素(anthramycin)；天冬酰胺酶；曲林菌素(asperlin)；阿扎胞苷；阿扎替派(azetepa)；阿佐霉素(azotomycin)；巴马司他(batimastat)；苯佐替派(benzodepa)；比卡鲁胺(bicalutamide)；盐酸比生群(bisantrenehydrochloride)；二甲磺酸双奈法德(bisnafide dimesylate)；比折来新(bizelesin)；硫酸博莱霉素；布喹那钠(brequinar sodium)；溴匹立明(bropirimine)；白消安；放线菌素c(cactinomycin)；二甲睾酮(calusterone)；卡醋胺(caracemide)；卡贝替姆(carbetimer)；卡铂(carboplatin)；卡莫司汀(carmustine)；盐酸卡柔比星(carubicin hydrochloride)；卡折来新(carzelesin)；西地芬戈(cedefingol)；苯丁酸氮芥；西罗霉素(cirolemycin)；克拉屈滨；甲磺酸克立那托(crisnatol mesylate)；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；盐酸道诺霉素；地西他滨；右奥马铂(dexormaplatin)；地扎胍宁(dezaguanine)；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌(diaziquone)；阿霉素；盐酸阿霉素；曲洛昔芬(droloxifene)；柠檬酸曲洛昔芬；丙酸甲雄烷醇酮(dromostanolone propionate)；达佐霉素(duazomycin)；依达曲沙(edatrexate)；盐酸依氟鸟氨酸(eflornithine hydrochloride)；依沙芦星(elsamitrucin)；恩洛铂(enloplatin)；恩普氨酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；盐酸表柔比星(epirubicin hydrochloride)；厄布洛唑(erbulozole)；盐酸依索比星(esorubicin hydrochloride)；雌氮芥；磷酸雌氮芥钠；依他哒唑(etanidazole)；依托泊苷；磷酸依托泊苷；埃托宁(etoprine)；盐酸法屈唑(fadrozole hydrochloride)；法扎拉滨(fazarabine)；非瑞替尼(fenretinide)；氟尿苷(floxuridine)；磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)；氟尿嘧啶；氟西他滨(flurocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星钠(fostriecin sodium)；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸艾达霉素(idarubicin hydrochloride)；异环磷酰胺；依莫福辛(iimofosine)；介白素Il(包括重组介白素II或rlL2)、干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-l a；干扰素γ-l b；异丙铂(iproplatin)；盐酸伊立替康；乙酸兰瑞肽(lanreotide acetate)；来曲唑；乙酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑(liarozole hydrochloride)；洛美曲索钠(lometrexolsodium)；洛莫司汀(lomustine)；盐酸洛索蒽醌(losoxantrone hydrochloride)；马索罗酚；美登素(maytansine)；二氯甲基二乙胺盐酸盐；乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)；乙酸甲烯雌醇(melengestrol acetate)；美法仑；美诺立尔(menogaril)；巯基嘌呤；甲氨喋呤；甲氨喋呤钠；蔓托宁(metoprine)；美妥替哌(meturedepa)；米丁度胺(mitindomide)；米托卡西(mitocarcin)；米托罗米(mitocromin)；米托洁林(mitogillin)；米托马星(mitomalcin)；丝裂霉素；米托司培(mitosper)；米托坦(mitotane)；盐酸米托蒽醌(mitoxantrone hydrochloride)；霉酚酸；诺考达唑(nocodazoie)；诺拉霉素(nogalamycin)；奥马铂(ormaplatin)；奥昔舒仑(奥昔舒仑)；培门冬酶(pegaspargase)；培利霉素(peliomycin)；奈莫司汀(pentamustine)；硫酸培洛霉素(peplomycin sulfate)；培磷酰胺(perfosfamide)；哌泊溴烷(pipobroman)；哌泊舒凡(piposulfan)；盐酸吡罗蒽醌(piroxantrone hydrochloride)；普卡霉素(plicamycin)；普洛美坦(plomestane)；卟吩姆钠；泊非罗霉素(porfiromycin)；泼尼氮芥；盐酸丙卡巴肼(procarbazinehydrochloride)；嘌呤霉素(puromycin)；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)；利波腺苷(riboprine)；罗谷亚胺(rogletimide)；沙芬戈(safingol)；盐酸沙芬戈；司莫司汀(semustine)；辛曲秦(simtrazene)；司泊索非钠(sparfosate sodium)；司帕霉素(sparsomycin)；盐酸锗螺胺(spirogermanium hydrochloride)；螺莫司汀(spiromustine)；螺铂(spiroplatin)；链黑霉素(streptonigrin)；链脲霉素(streptozocin)；磺氯苯脲(sulofenur)；他利霉素(talisomycin)；替可加兰钠(tecogalansodium)；喃氟啶(tegafur)；盐酸替洛蒽醌(teloxantrone hydrochloride)；替莫泊芬；替尼泊苷(teniposide)；替罗昔隆(teroxirone)；睾内酯(testolactone)；噻咪嘌呤(thiamiprine)；硫鸟嘌呤(thioguanine)；噻替派(thiotepa)；噻唑呋林(tiazofurin)；替拉扎明(tirapazamine)；柠檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)；乙酸曲托龙(trestoloneacetate)；磷酸曲西立滨(triciribine phosphate)；三甲曲沙(trimetrexate)；葡萄糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林(triptorelin)；盐酸妥布氯唑(tubulozole hydrochloride)；尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；乌瑞替派(uredepa)；伐普肽(vapreotide)；维替泊芬(verteporfin)；硫酸长春碱(vinblastine sulfate)；硫酸长春新碱(vincristinesulfate)；长春地辛(vindesine)；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定(vinepidine sulfate)；硫酸长春甘酯(vinglycinate sulfate sulfate)；硫酸长春罗新(vinleurosine sulfate)；酒石酸长春瑞滨(vinorelbine tartrate)；硫酸长春罗定(vinrosidine sulfate；)硫酸长春利定(vinzolidine sulfate)；伏罗唑(vorozole)；折尼铂(zeniplatin)；净司他丁(zinostatin)；盐酸佐柔比星(zorubicin hydrochloride)。
在一些实施例中，额外治疗剂选自：20-epi-1、25二羟维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙(abiraterone)；阿克拉霉素；酰基富烯(acylfulvene)；腺环戊醇(adecypenol)；阿多来新；阿地介白素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；胺莫司汀(ambamustine)；艾美多(amidox)；阿米福汀(amifostine)；氨基乙酰丙酸；胺柔比星(amrubicin)；安吖啶；阿那格雷(anagrelide)；阿那曲唑；穿心莲内酯(andrographolide)；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安他利(antarelix)；抗背部化形态生成蛋白质(anti-dorsalizing morphogeneticprotein)-1；前列腺癌瘤抗雄激素；抗雌激素；抗新普拉通(antineoplaston)；反义寡核苷酸；甘氨酸阿非迪霉素(aphidicolin glycinate)；细胞凋亡基因调节剂；细胞凋亡调控子；脱嘌呤核酸(apurinic acid)；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；奥沙那宁(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀(atrimustine)；阿新司坦汀(axinastatin)1；阿新司坦汀2；阿新司坦汀3；阿扎司琼(azasetron)；阿扎托新(azatoxin)；重氮酪氨酸(azatyrosine)；巴卡丁III衍生物(baccatin III derivative)；巴拉诺(balanol)；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢卟吩(benzochlorins)；苯甲酰基星形孢菌素(benzoylstaurosporine)；β内酰胺衍生物；β-阿立辛(beta-alethine)；β克拉霉素B(betaclamycin B)、桦木酸(betulinic acid)；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双氮丙啶基精胺；双奈法德；双特拉汀A(bistratene A)；比折来新；比锐来特(breflate)；溴匹立明；布度钛(budotitane)；丁硫胺酸磺酰亚胺(buthionine sulfoximine)；钙泊三醇(calcipotriol)；钙磷酸蛋白C(calphostin C)；喜树碱(camptothecin)衍生物；金丝雀痘病毒(canarypox)IL-2；卡培他滨；甲酰胺-氨基-三唑；羧胺三唑(carboxyamidotriazole)；CaRest M3；CARN 700；软骨源性抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；栗精胺(castanospermine)；杀菌肽B(cecropin B)；西曲瑞克(cetrorelix)；克罗林(chlorlns)；氯喹喔啉磺酰胺(chloroquinoxaline sulfonamide)；西卡前列素(cicaprost)；顺-卟啉；克拉屈滨；克罗米芬(clomifene)类似物；克霉唑(clotrimazole)；克立霉素(collismycin)A；克立霉素B；考布他汀(combretastatin)A4；考布他汀类似物；康纳京尼(conagenin)；克拉昔汀(crambescidin)816；克立那托(crisnatol)；克瑞托欣(cryptophycin)8；克瑞托欣A衍生物；库拉欣A(curacin A)；环戊蒽醌(环戊蒽醌)；环普兰姆(cycloplatam)；昔培霉素(cypemycin)；阿糖胞苷烷磷酯(cytarabine ocfosfate)；溶细胞因子(cytolyticfactor)；细胞抑素(cytostatin)；达昔单抗(dacliximab)；地西他滨；脱氢膜海鞘素B(dehydrodidemnin B)；德舍瑞林(deslorelin)；地塞米松；右异环磷酰胺(dexifosfamide)；右雷佐生(dexrazoxane)；右维拉帕米(dexverapamil)；地吖醌(diaziquone)；膜海鞘素B(didemnin B)；地多西(didox)；二乙基降精胺(diethylnorspermine)；二氢-5-氮杂胞苷；9-二噁霉素；二苯基螺莫司汀(diphenylspiromustine)；多可沙诺(docosanol)；多拉司琼(dolasetron)；脱氧氟尿苷(doxifluridine)；曲洛昔芬(droloxifene)；屈大麻酚(dronabinol)；多卡米辛SA(duocarmycin SA)；依布硒啉(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依决洛单抗(edrecolomab)；依氟鸟氨酸；榄香烯(elemene)；乙嘧替氟(emitefur)；表柔比星(epirubicin)；爱普列特(epristeride)；雌氮芥类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他哒唑(etanidazole)；磷酸依托泊苷；依西美坦；法屈唑(fadrozole)；法扎拉滨；非瑞替尼；非格司亭(filgrastim)；非那雄安(finasteride)；夫拉平度(flavopiridol)；氟卓斯汀(flezelastine)；氟斯特酮(fluasterone)；氟达拉滨；盐酸氟道诺霉素(fluorodaunorunicin hydrochloride)；福酚美克(forfenimex)；福美司坦；福司曲星(fostriecin)；福莫司汀(fotemustine)；德赛卟啉钆(gadolinium texaphyrin)；硝酸镓；加洛他滨(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；海普法姆(hepsulfam)；海瑞古林(heregulin)；六亚甲基二乙酰胺；金丝桃毒(hypericin)；伊班膦酸(ibandronic acid)；艾达霉素(idarubicin)；艾多昔芬(idoxifene)；伊决孟酮(idramantone)；伊莫福新(ilmofosine)；伊洛马司他(ilomastat)；咪唑吖啶酮(imidazoacridones)；咪喹莫特(imiquimod)；免疫刺激肽；胰岛素(如生长因子)-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；介白素；碘苄胍；碘阿霉素(iododoxorubicin)；4-伊普诺尔(ipomeanol)；伊罗普拉(iroplact)；伊索拉定(irsogladine)；异苯胍唑(isobengazole)；异海利德林B(isohomohalicondrin B)；伊他司琼(itasetron)；伽斯利德(jasplakinolide)；卡哈利德F(kahalalide F)；片螺素-N三乙酸酯(lamellarin-Ntriacetate)；兰瑞肽(lanreotide)；雷那霉素(leinamycin)；来格司亭(lenograstim)；硫酸香菇多糖(lentinan sulfate)；立托斯坦汀(leptolstatin)；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙立德+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑(levamisole)；利阿唑(liarozole)；线性多胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；立索克林酰胺(lissoclinamide)7；洛铂(lobaplatin)；蚯蚓磷脂(lombricine)；洛美曲索(lometrexol)；氯尼达明(lonidamine)；洛索蒽醌(losoxantrone)；洛伐他汀(lovastatin)；洛索立宾(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；德赛卟啉镥(lutetium texaphyrin)；里斯福林(lysofylline)；裂解肽；美坦新(maitansine)；麦洛坦汀A(mannostatin A)；马立马司他(marimastat)；马索罗酚(masoprocol)；马斯平(maspin)；马特利欣(matrilysin)抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔(menogaril)；美巴酮(merbarone)；美替瑞林(meterelin)；甲硫氨酸酶(methioninase)甲氧氯普胺；甲氧氯普胺(metoclopramide)；MIF抑制剂；米非司酮(mifepristone)；米替福新(miltefosine)；米立司亭(mirimostim)；不匹配的双链RNA；米托胍腙；二溴卫矛醇(mitolactol)；丝裂霉素类似物；米托萘胺(mitonafide)；米托毒素成纤维细胞生长因子-沙泊宁(saporin)；米托蒽醌；莫法罗汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；单克隆抗体，人类绒毛膜促性腺激素；单磷酰脂质A+分支杆菌细胞壁sk；莫哌达醇(mopidamol)；多耐药性基因抑制剂；基于多肿瘤抑制因子1的疗法；氮芥抗癌剂；印度洋海绵B(mycaperoxide B)；分支杆菌细胞壁提取物；迈瑞酮(myriaporone)；N-乙酰地那林(N-acetyldinaline)；N-被取代的苯甲酰胺；那法瑞林(nafarelin)；纳格瑞替(nagrestip)；纳洛酮+戊唑星(naloxone+pentazocine)；奈帕林(napavin)；奈帕特林(naphterpin)；那托司亭(nartograstim)；奈达铂(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸(neridronic acid)；中性肽链内切酶；尼鲁米特；尼撒霉素(nisamycin)；氧化氮调节剂；氮氧化物抗氧化剂；纽崔林(nitrullyn)；O6-苯甲基鸟嘌呤；奥曲肽(octreotide)；奥克恩(okicenone)；寡核苷酸；奥那司酮(onapristone)；昂丹司琼(ondansetron)；昂丹司琼；奥拉新(oracin)；口服细胞介素诱导剂；奥马铂(ormaplatin)；奥沙特隆(osaterone)；奥沙利铂(oxaliplatin)；欧诺霉素(oxaunomycin)；巴拉乌胺(palauamine)；软脂酰基唑欣(palmitoylrhizoxin)；帕米膦酸(pamidronicacid)；帕纳三醇(panaxytriol)；帕诺米芬(panomifene)；帕拉巴汀(parabactin)；帕折普汀(pazelliptine)；培门冬酶；培得星(peldesine)；聚硫酸戊聚糖钠(pentosanpolysulfate sodium)；喷司他丁；泮托唑(pentrozole)；潘氟隆(perflubron)；培磷酰胺(perfosfamide)；紫苏子醇(perillyl alcohol)；芬那霉素(phenazinomycin)；苯基乙酸酯；磷酸酶抑制剂；毕西巴尼(picibanil)；盐酸匹鲁卡品(pilocarpine hydrochloride)；吡柔比星(pirarubicin)；吡曲克辛(piritrexim)；普拉汀(placetin)A；普拉汀B；纤维蛋白溶酶原激活子抑制剂；铂复合物；铂化合物；铂-三胺复合物；卟吩姆钠；泊非罗霉素(porfiromycin)；强的松；丙基双-吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；微藻蛋白激酶C抑制剂；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；紫红素(purpurins)；派拉瑞丁(pyrazoloacridine)；吡哆醛化血红素聚氧化乙烯结合物(pyridoxylated hemoglobin polyoxyethylerie conjugate)；raf拮抗剂；雷替曲赛(raltitrexed)；拉莫司琼(ramosetron)；ras法呢基蛋白质转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；脱甲基化瑞替普汀(retelliptine demethylated)；依替膦酸铼Re186；根霉素(rhizoxin)；核糖核酸酶；RII瑞汀酰胺(RII retinamide；)罗谷亚胺(rogletimide)；罗希吐碱(rohitukine)；罗莫泰德(romurtide)；罗喹美克(roquinimex)；卢比龙(rubiginone)B1；鲁泊塞(ruboxyl)；沙芬戈(safingol)；散特平(saintopin)；SarCNU；塞克菲特(sarcophytol)A；沙格司亭；Sdi 1模拟物；司莫司汀；老化源性抑制剂1；正义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白质；西索菲兰(sizofiran)；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡钠(sodium borocaptate)；苯基乙酸钠；索维洛(solverol)；促生长因子结合蛋白；索纳明(sonermin)；斯帕磷酸(sparfosic acid)；斯卡霉素D(spicamycin D)；螺莫司汀(spiromustine)；斯兰罗皮汀(splenopentin)；海绵抑制素(spongistatin)1；角鲨胺(squalamine)；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；斯蒂酰胺(stipiamide)；基质溶素(stromelysin)抑制剂；索菲欣(sulfinosine)；超活性血管活性肠肽拮抗剂；苏拉斯塔(suradista)；苏拉明(suramin)；苦马豆素(swainsonine)；合成葡糖胺聚糖；他莫司汀(tallimustine)；他莫昔芬甲碘化物(tamoxifen methiodide)；牛磺莫司汀(tauromustine)；他扎罗汀(tazarotene)；替可加兰钠(tecogalan sodium)；喃氟啶(tegafur)；碲正哌喃离子(tellurapyrylium)；端粒酶抑制剂；替莫泊芬(temoporfin)；替莫唑胺(temozolomide)；替尼泊苷(teniposide)；四氯十氧化物；四唑明(tetrazomine)；噻立拉斯汀(thaliblastine)；噻可拉林(thiocoraline)；血小板生成素；血小板生成素模拟剂；胸腺法新(thymalfasin)；胸腺生长素(thymopoietin)受体激动剂；胸腺曲南(thymotrinan)；促甲状腺激素；乙基艾迪普林锡；(tin ethyl etiopurpurin)；替拉扎明(tirapazamine)；二氯化二茂钛；特西汀(topsentin)；托瑞米芬(toremifene)；分化全能干细胞因子；转译抑制剂；维甲酸(tretinoin)；三乙酰尿苷(triacetyluridine)；曲西立滨(triciribine)；三甲曲沙(trimetrexate)；曲普瑞林；特比司琼(tropisetron)；妥罗雄脲(turosteride)；酪氨酸激酶抑制剂；妥罗雄脲；UBC抑制剂；乌苯美司(ubenimex)；泌尿生殖窦源性生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽(vapreotide)；维洛林B(variolin B)；载体系统，红细胞基因疗法；维拉雷琐(velaresol)；凡拉明(veramine)；维汀(verdins)；维替泊芬(verteporfin)；长春瑞滨(vinorelbine)；维夏汀(vinxaltine)；维他欣(vitaxin)；伏罗唑(vorozole)；扎诺特隆(zanoterone)；折尼铂(zeniplatin)；亚苄维(zilascorb)；以及净司他丁司替拉姆(zinostatin stimalamer)。
在一些实施例中，额外治疗剂选自：烷基化剂、抗代谢物、天然产物或激素，例如氮芥(例如二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥等)、烷基磺酸酯(例如白消安)、亚硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀等)、或三氮烯(达卡巴嗪等)。抗代谢物的实例包括(但不限于)叶酸类似物(例如甲氨喋呤)或嘧啶类似物(例如阿糖胞苷)或嘌呤类似物(例如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)。
在一些实施例中，额外治疗剂选自：氮芥(例如二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法兰(meiphalan)等)、乙烯亚胺和甲基蜜胺(例如六甲基三聚氰胺、噻替派)、烷基磺酸酯(例如白消安)、亚硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链脲霉素等)、和三氮烯(达卡巴嗪等)。抗代谢物的实例包括(但不限于)叶酸类似物(例如甲氨喋呤)或嘧啶类似物(例如氟尿嘧啶、氟瑞啶(floxouridine)、阿糖胞苷)或嘌呤类似物(例如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)。
在一些实施例中，额外治疗剂选自：通过由于稳定化微管而阻止处于G2-M阶段的细胞来起作用的药剂，例如厄布洛唑(也称为R-55104)、海兔毒素10(也称为DLS-10和NSC-376128)，羟乙基磺酸米伏布林(Mivobulin isethionate)(也称为CI-980)、长春新碱、NSC-639829、迪斯德莫来(Discodermolide)(也称为NVP-XX-A-296)、ABT-751(雅培公司(Abbott)，也称为E-7010)、奥图来尔亭(Altorhyrtins)(如奥图来尔亭A和奥图来尔亭C)、海绵毒素(海绵毒素)(如海绵抑制素1、海绵抑制素2、海绵抑制素3、海绵抑制素4、海绵抑制素5、海绵抑制素6、海绵抑制素7、海绵抑制素8和海绵抑制素9)、盐酸西马多丁(Cemadotinhydrochloride)(也称为LU-103793和NSC-D-669356)、埃博霉素(Epothilone)(如埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C(也称为脱氧埃博霉素A或dEpoA)、埃博霉素D(也被称作KOS-862、dEpoB和脱氧埃博霉素B)、埃博霉素E、埃博霉素F、埃博霉素B N-氧化物、埃博霉素A N-氧化物、16-氮杂-埃博霉素B、21-氨基埃博霉素B(也称为BMS-310705)、21-羟基埃博霉素D(也称为脱氧埃博霉素F和dEpoF)、26-氟埃博霉素)、奥瑞他汀PE(Auristatin PE)(也称为NSC-654663)、索利多汀(Soblidotin)(也称为TZT-1027)、LS-4559-P(Pharmacia，也称为LS-4577)、LS-4578(Pharmacia，也称为LS-477-P)、LS-4477(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia)、RPR-112378(安万特公司(Aventis))、硫酸长春新碱、DZ-3358(第一实业公司(Daiichi))、FR-182877(Fujisawa，也称为WS-9885B)、GS-164(武田公司(Takeda))、GS-198(武田公司)、KAR-2(匈牙利科学院(Hungarian Academy of Sciences))、BSF-223651(巴斯夫公司(BASF)，也称为ILX-651和LU-223651)、SAH-49960(莉莉/诺华公司(Lilly/Novartis))、SDZ-268970(莉莉/诺华公司)、AM-97(Armad/协和发酵株式会社(KyowaHakko))、AM-132(Armad)、AM-138(Armad/协和发酵株式会社)、IDN-5005(意迪那公司(Indena))、克瑞托欣(Cryptophycin)52(也称为LY-355703)、AC-7739(味之素公司(Ajinomoto)，也称为AVE-8063A和CS-39.HCI)、AC-7700(味之素公司也称为AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCI和RPR-258062A)、韦替酰胺(Vitilevuamide)、微管溶素A(Tubulysin A)、卡纳登索(Canadensol)、矢车菊黄素(Centaureidin)(也称为NSC-106969)、T-138067(Tularik，也称为T-67、TL-138067和TI-138067)、COBRA-1(ParkerHughes Institute，也称为DDE-261和WHI-261)、H10(堪萨斯州立大学(Kansas StateUniversity))、H16(堪萨斯州立大学)、奥克西丁(Oncocidin)A1(也称为BTO-956和DIME)、DDE-313(Parker Hughes Institute)、福佳立德B(Fijianolide B)、劳力酰胺(Laulimalide)、SPA-2(Parker Hughes Institute)、SPA-1(Parker Hughes Institute，也称为SPIKET-P)、3-IAABU(细胞骨架/西奈山医学院(Cytoskeleton/Mt.Sinai School ofMedicine)，也称为MF-569)、诺司卡品(Narcosine)(也称为NSC-5366)、那可丁(Nascapine)、D-24851(Asta Medica)、A-105972(雅培公司)、哈米特林(Hemiasterlin)、3-BAABU(细胞骨架/西奈山医学院，也称为MF-191)、TMPN(亚利桑那州立大学(Arizona StateUniversity))、乙酰基丙酮酸双(环戊二烯)钒、T-138026(Tularik)、单星素(Monsatrol)、纳诺星素(lnanocine)(也称为NSC-698666)、3-lAABE(细胞骨架//西奈山医学院)、A-204197(雅培公司)、T-607(Tuiarik，也称为T-900607)、RPR-115781(安万特公司)、艾榴塞洛素(Eleutherobin)(如脱甲基艾榴塞洛素、脱乙酰基艾榴塞洛素、异艾榴塞洛素A和Z-艾榴塞洛素)、卡巴斯德(Caribaeoside)、卡巴林(Caribaeolin)、软海绵素B,D-64131(AstaMedica)、D-68144(Asta Medica)、重氮酰胺A(Diazonamide A)、A-293620(雅培公司)、NPI-2350(Nereus)箭根薯酮内酯A(Taccalonolide A)、TUB-245(安万特公司)、A-259754(雅培公司)、戴佐斯他汀(Diozostatin)、(-)-苯基阿斯汀((-)-Phenylahistin)(也称为NSCL-96F037)、D-68838(Asta Medica)、D-68836(Asta Medica)、肌基质蛋白B,D-43411(Zentaris，也称为D-81862)、A-289099(雅培公司)、A-318315(雅培公司)、HTI-286(也称为三氟乙酸SPA-110)(惠氏公司(Wyeth))、D-82317(Zentaris)、D-82318(Zentaris)、SC-12983(NCI)、磷酸瑞瓦斯汀钠(Resverastatin phosphate sodium)、BPR-OY-007(国家卫生研究院(National Health Research Institutes))以及SSR-250411(赛诺菲公司(Sanofi))。
药物组合物和配制物
在某些实施例中，本文公开包含以下的药物组合物和配制物：(a)BTK抑制剂；(b)mTOR抑制剂或帕唑帕尼或其盐，和(c)药学上可接受的赋形剂。在一些实施例中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施例中，提供包含以下的药物组合物：(a)BTK抑制剂；(b)mTOR抑制剂；和(c)药学上可接受的赋形剂。示例性mTOR抑制剂是西罗莫司和依维莫司，并且示例性BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施例中，组合呈组合剂型。在一些实施例中，组合呈单独剂型。
在某些实施例中，本文公开包含以下的药物组合物和配制物：(a)BTK抑制剂；(b)抗癌剂(例如太平洋紫杉醇；多烯紫杉醇；或EGFR抑制剂)；和(c)药学上可接受的赋形剂。示例性BTK抑制剂是依鲁替尼。示例性EGFR抑制剂是西妥昔单抗。在一些实施例中，组合呈组合剂型。在一些实施例中，组合呈单独剂型。
药物组合物可以以常规方式使用一种或多种生理学上可接受的载剂(包括赋形剂和助剂)来配制，所述载剂促进将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂。适当的配制取决于所选的给药途径。可以使用如所属领域中合适并理解的任何众所周知的技术、载剂和赋形剂。本文所描述的药物组合物的概述可以见于例如《雷明顿：制药科学和实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)》,第十九版(宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton,Pa.):Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,《雷明顿氏医药科学(Remington’s Pharmaceutical Science)》,Mack Publishing Co.,宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton,Pennsylvania)1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编,《医药剂型(Pharmaceutical Dosage Forms)》,Marcel Decker,纽约州纽约(New York,N.Y.),1980；以及《医药剂型和药物递送系统(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems)》,第七版(Lippincott Williams&Wilkins1999)，所述文献以全文引用的方式并入本文中。
如本文所用，药物组合物是指本文所描述化合物(如例如依鲁替尼和抗癌剂)与其它化学组分(如载剂、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂)的混合物。药物组合物促进向生物体中给予化合物。在实践本文所提供的治疗或使用方法中，以药物组合物形式向患有待治疗疾病、病症或病状的哺乳动物给予治疗有效量的本文所描述化合物。优选地，哺乳动物是人类。取决于疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力和其它因素，治疗有效量可以大幅变化。所述化合物可以单独使用或与一种或多种治疗剂作为混合物的组分组合使用。
在某些实施例中，组合物还可以包括一种或多种pH调节剂或缓冲剂，包括酸，如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟基甲氨基甲烷；以及缓冲剂，如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠和氯化铵。这类酸、碱和缓冲剂以将组合物的pH维持在可接受范围内必需的量包括在内。
在其它实施例中，组合物还可以将组合物的渗透压摩尔浓度(osmolality)维持在可接受范围内必需的量包括一种或多种盐。这类盐包括具有钠、钾或铵阳离子以及氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的那些盐；合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
如本文所用的术语“药物组合”意味着由混合或组合多于一种活性成分而产生并且包括活性成分的固定和非固定组合的产物。术语“固定组合”意味着活性成分(例如本文所描述的化合物和助剂)以单一实体或剂量的形式同时向患者给予。术语“非固定组合”意味着活性成分(例如本文所描述的化合物和助剂)以单独实体形式同时、并行或依序向患者给予，而不具有具体介入时间限制，其中这类给药在患者身体中提供有效量的两种化合物。后者(非固定组合)还应用于混合液疗法，例如给予三种或更多种活性成分。
本文所描述的药物配制物可以通过多种给药途径来向受试者给予，包括(但不限于)经口、非经肠(例如静脉内、皮下、肌肉内)、鼻内、颊内、局部、经直肠或经皮给药途径。本文所描述的药物配制物包括(但不限于)水性液体分散液、自乳化分散液、固溶体、脂质体分散液、气雾剂、固体剂型、粉末、立即释放型配制物、控制释放型配制物、快速熔融型配制物、片剂、胶囊、丸剂、延迟释放型配制物、延长释放型配制物、脉冲释放型配制物、多微粒配制物，以及立即释放和控制释放混合型配制物。
包括本文所描述化合物的药物组合物可以以常规方式制造，如仅举例来说，借助于常规混合、溶解、造粒、糖衣药丸制备、水磨、乳化、囊封、包覆或压制工艺。
“消泡剂”在加工期间减少可能引起水性分散体凝结的发泡，减少在成品膜中的气泡，或一般损害加工。示例性消泡剂包括硅乳液或脱水山梨糖醇倍半油酸酯(sorbitansesquoleate)。
“抗氧化剂”包括例如丁基化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸钠、抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠和生育酚。在某些实施例中，抗氧化剂在必需时增强化学稳定性。
在某些实施例中，本文所提供的组合物还可以包括一种或多种抑制微生物活性的防腐剂。合适的防腐剂包括含汞物质，如硼酸苯汞和硫柳汞；稳定化二氧化氯；以及季铵化合物，如氯化苯甲烃铵、溴化鲸蜡基三甲铵和氯化十六烷基吡啶。
本文所描述的配制物可以受益于抗氧化剂、金属螯合剂、含硫醇化合物以及其它通用稳定剂。这类稳定剂的实例包括(但不限于)：(a)约0.5％到约2％w/v甘油，(b)约0.1％到约1％w/v甲硫氨酸，(c)约0.1％到约2％w/v单硫代甘油，(d)约1mM到约10mM EDTA，(e)约0.01％到约2％w/v抗坏血酸，(f)0.003％到约0.02％w/v聚山梨醇酯80，(g)0.001％到约0.05％w/v聚山梨醇酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j)硫酸葡聚糖，(k)环糊精，(l)聚硫酸戊聚糖和其它类肝素，(m)二价阳离子，如镁和锌；或(n)其组合。
“粘合剂”赋予粘聚的性质，并且包括例如，海藻酸和其盐；纤维素衍生物，如羧甲基纤维素、甲基纤维素(例如)、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如)、乙基纤维素(例如)和微晶纤维素(例如)；微晶右旋糖；直链淀粉；硅酸镁铝；多糖酸；膨润土；明胶；聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物；交联聚维酮(crospovidone)；聚维酮(povidone)；淀粉；预胶凝化淀粉；黄芪胶(tragacanth)；糊精；糖类，如蔗糖(例如)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇(例如)和乳糖；天然或合成胶，如阿拉伯胶、黄芪胶、印度树胶(ghatti gum)、艾沙婆树(isapol)外皮胶浆；聚乙烯吡咯烷酮(例如，CL、CL、XL-10)、落叶松阿拉伯半乳聚糖、聚乙二醇、蜡、海藻酸钠等等。
“载剂”或“载剂材料”包括在药剂学中的任何常用赋形剂，并且应基于与本文所公开化合物(如依鲁替尼和抗癌剂化合物)的相容性和所期望剂型的释放曲线特性来加以选择。示例性载剂材料包括例如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、湿润剂、稀释剂等等。“药学上相容的载剂材料”可以包括(但不限于)阿拉伯胶、明胶、胶态二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糊精、丙三醇、硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、胆固醇、胆固醇酯、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、氯化钠、磷酸三钙、磷酸二钾、纤维素和纤维素结合物、糖硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、单酸甘油酯、二酸甘油脂、预胶凝化淀粉等等。参见例如，《雷明顿：制药科学和实践(Remington:The Science andPractice of Pharmacy)》,第十九版(宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton,Pa.):MackPublishing Company,1995)；Hoover,John E.,《雷明顿氏医药科学(Remington’sPharmaceutical Science)》,Mack Publishing Co.,宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton,Pennsylvania)1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编,《医药剂型(Pharmaceutical DosageForms)》,Marcel Decker,纽约州纽约(New York,N.Y.),1980；以及《医药剂型和药物递送系统(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)》,第七版(Lippincott Williams&Wilkins1999)。
“分散剂”和/或“粘度调节剂”包括控制药物的扩散和均一性的材料，所述控制通过液体介质或造粒方法或掺混方法来进行。在一些实施例中，这些药剂还促进包衣或溶蚀基质的有效性。示例性扩散促进剂/分散剂包括例如，亲水性聚合物；电解质；60或80；PEG；聚乙烯吡咯烷酮(PVP；商业上称为)和基于碳水化合物的分散剂，如例如羟丙基纤维素(例如HPC、HPC-SL和HPC-L)、羟丙基甲基纤维素(例如HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M和HPMC K100M)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethylcellulose acetate stearate；HPMCAS)、非晶纤维素；硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol；PVA)、乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(也称为泰洛沙泊(tyloxapol))、泊洛沙姆(poloxamer)(例如和其是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；以及泊洛沙胺(poloxamine)(例如Tetronic也称为Poloxamine其是衍生自向乙二胺中依序添加环氧丙烷和环氧乙烷的四官能性嵌段共聚物(新泽西州派西派尼的巴斯夫公司(BASF Corporation,Parsippany,N.J.)))；聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30，聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S-630)；聚乙二醇，例如，所述聚乙二醇的分子量可以为约300到约6000或约3350到约4000或约7000到约5400；羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚山梨醇酯-80、海藻酸钠；胶，如例如黄芪胶和阿拉伯胶、瓜尔豆胶、黄原胶，包括三仙胶；糖类；纤维素材料，如例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚山梨醇酯-80、海藻酸钠、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚维酮、卡波姆(carbomer)、聚乙烯醇(PVA)、海藻酸类、壳聚糖以及其组合。如纤维素或三乙基纤维素的塑化剂也可以用作分散剂。尤其适用于脂质体分散液和自乳化分散液中的分散剂是二肉豆蔻酰基磷脂酰基胆碱、来自蛋的天然磷脂酰基胆碱、来自蛋的天然磷脂酰基甘油、胆固醇以及肉豆蔻酸异丙酯。
一种或多种溶蚀促进剂与一种或多种扩散促进剂的组合也可以用于本发明组合物中。
术语“稀释剂”是指用于在递送之前稀释所关注的化合物的化合物。稀释剂也可以用于使化合物稳定，这是因为其可以提供更环境。溶解于缓冲溶液中的盐(其也可以提供pH控制或维持)在所属领域中用作稀释剂，包括(但不限于)磷酸盐缓冲生理盐水溶液。在某些实施例中，稀释剂增加组合物体积以便促进压制或产生足以用于均匀掺混以进行胶囊填充的体积。这类化合物包括例如，乳糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、右旋糖，微晶纤维素，如磷酸氢钙、磷酸二钙二水合物；磷酸三钙、磷酸钙；无水乳糖、喷雾干燥的乳糖；预胶凝化淀粉，可压制糖，如(Amstar)；甘露糖醇、羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素、基于蔗糖的稀释剂、糖粉(confectioner's sugar)；硫酸氢钙单水合物、硫酸钙二水合物；乳酸钙三水合物、葡聚糖结合剂(dextrate)；水解谷类固形物、直链淀粉；粉末状纤维素、碳酸钙；甘氨酸、高岭土；甘露糖醇、氯化钠；肌醇、膨润土等等。
术语“崩解”剂型包括在与胃肠液接触时溶解和分散两者。“崩解剂(disintegration agent/disintegrant)”促进物质分裂或崩解。崩解剂的实例包括淀粉，例如天然淀粉(如玉米淀粉或土豆淀粉)、预胶凝化淀粉(如National 1551或)或羟基乙酸淀粉钠(如或)；纤维素，如木材制品、甲基结晶纤维素(例如 PH101、PH102、PH105、P100、Ming以及)、甲基纤维素、交联羧甲纤维素或交联的纤维素，如交联的羧甲基纤维素钠交联的羧甲基纤维素或交联的交联羧甲纤维素；交联淀粉，如羟基乙酸淀粉钠；交联聚合物，如交联聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮；海藻酸类，如海藻酸或海藻酸盐，如海藻酸钠；粘土，如HV(硅酸镁铝)；胶，如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐树胶、果胶或黄芪胶；羟基乙酸淀粉钠；膨润土；天然海绵；表面活性剂；树脂，如阳离子交换树脂；柑橘浆；月桂基硫酸钠；月桂基硫酸钠与淀粉组合等等。
“药物吸收”或“吸收”典型地是指药物从药物给药位点跨越屏障移动到血管或作用位点中的过程，例如药物从胃肠道移动到中门静脉或淋巴系统中。
“肠溶包衣”是在胃中保持基本上完整但在小肠或结肠中溶解并释放药物的物质。一般来说，肠溶包衣包含防止在胃的低pH环境中释放但在较高pH下，典型地在6到7的pH下电离的聚合性材料，并且因此在小肠或结肠中充分溶解以在其中释放活性剂。
“溶蚀促进剂”包括控制特定材料在胃肠液中溶蚀的材料。溶蚀促进剂是所属领域的普通技术人员一般已知的。示例性溶蚀促进剂包括例如亲水性聚合物、电解质、蛋白质、肽和氨基酸。
“填充剂”包括以下化合物，如乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、右旋糖、葡聚糖结合剂、葡聚糖、淀粉、预胶凝化淀粉、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、氯化钠、聚乙二醇等等。
适用于本文所描述配制物中的“调味剂”和/或“甜味剂”包括例如，阿拉伯胶糖浆、乙酰磺胺酸钾、阿力甜(alitame)、茴香(anise)、苹果、阿斯巴甜糖(aspartame)、香蕉、巴伐利亚奶油、浆果、黑醋栗、奶油硬糖、柠檬酸钙、樟脑、焦糖、樱桃、樱桃奶油、巧克力、肉桂、泡泡糖、柑橘、柑橘宾治(citrus punch)、柑橘奶油、棉花糖(cotton candy)、可可、可乐、凉樱桃、凉柑橘、环己胺基磺酸盐(cyclamate)、环己胺基磺酸盐(cylamate)、右旋糖、桉树、丁香酚、果糖、水果宾治、姜、甘草次酸硬脂酯、甘草(glycyrrhiza/licorice)糖浆、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、异麦芽糖、柠檬、酸橙、柠檬奶油、甘草酸单铵麦芽糖醇、甘露糖醇、枫糖浆、棉花糖(marshmallow)、薄荷醇、薄荷奶油、混合浆果、新橙皮苷DC、纽甜(neotame)、橙、梨、桃、胡椒薄荷、胡椒薄荷奶油、粉末、覆盆子、根汁汽水(root beer)、朗姆酒、糖精、黃樟素、山梨糖醇、绿薄荷、绿薄荷奶油、草莓、草莓奶油、甜菊糖(stevia)、三氯蔗糖、蔗糖、糖精钠、糖精、阿斯巴甜糖、乙酰磺胺酸钾、甘露糖醇、踝蛋白、木糖醇、三氯蔗糖、山梨糖醇、瑞士奶油、塔格糖(tagatose)、红橘(tangerine)、祝马丁(thaumatin)、水果冰淇淋(tutti fruitti)、香草、胡桃、西瓜、野生樱桃、冬青、木糖醇或这些调味剂成分的任何组合，例如，茴香-薄荷醇、樱桃-茴香、肉桂-橙、樱桃-肉桂、巧克力-薄荷、蜂蜜-柠檬、柠檬-酸橙、柠檬-薄荷、薄荷醇-桉树、橙子奶油、香草-薄荷以及其混合物。
“润滑剂”和“滑动剂”是防止、降低或抑制材料的粘附性或摩擦的化合物。示例性润滑剂包括例如，硬脂酸、氢氧化钙、滑石、硬脂酰基反丁烯二酸钠、烃(如矿物油)或氢化植物油(如氢化大豆油)、高级脂肪酸和其碱金属和碱土金属盐(如铝、镁、锌、硬脂酸、硬脂酸钠)、甘油、滑石、蜡、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇(例如PEG-4000)或甲氧基聚乙二醇(如CarbowaxTM)、油酸钠、苯甲酸钠、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇、月桂基硫酸镁或月桂基硫酸钠，胶态二氧化硅(如SyloidTM、)、淀粉(如玉米淀粉)、聚硅氧油、表面活性剂等等。
“可测量的血清浓度”或“可测量的血浆浓度”描述以在每毫升、每分升或每升血清中，在给药之后吸收到血流中的治疗剂毫克数、微克数或纳克数典型地测量的血清或血浆浓度。如本文所用，可测量的血浆浓度典型地以ng/mL或μg/mL为单位测量。
“药效学”是指决定在作用位点处相对于药物浓度所观察到的生物制剂反应的因素。
“药物动力学”是指决定在作用位点处达到和维持适当药物浓度的因素。
“塑化剂”是用于软化微囊封材料或膜衣以使其较不易碎的化合物。合适的塑化剂包括例如，聚乙二醇，如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350和PEG 800，硬脂酸、丙二醇、油酸、三乙基纤维素以及三乙酸甘油酯。在一些实施例中，塑化剂也可以充当分散剂或湿润剂。
“增溶剂”包括以下化合物，如三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、月桂基硫酸钠、多库钠(sodium doccusate)、维生素E TPGS、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、正丁醇、异丙醇、胆固醇、胆汁盐、聚乙二醇200-600、四氢呋喃聚乙二醇醚、二乙二醇单乙醚、丙二醇以及异山梨二甲醇等等。
“稳定剂”包括以下化合物，如任何抗氧化剂、缓冲剂、酸、防腐剂等等。
如本文所用，“稳态”是给予的药物量等于在一个给药间隔内消除的药物量，产生平稳或恒定血浆药物暴露的时刻。
悬浮剂包括以下化合物，如聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30；乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)；聚乙二醇，例如，所述聚乙二醇的分子量可以为约300到约6000或约3350到约4000或约7000到约5400；羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟甲基纤维素、聚山梨醇酯-80、羟乙基纤维素、海藻酸钠；胶，如例如黄芪胶和阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶，包括三仙胶；糖类；纤维素材料，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚山梨醇酯-80、海藻酸钠、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚维酮等等。
“表面活性剂”包括以下化合物，如月桂基硫酸钠、多库钠、Tween 60或80、三乙酸甘油酯、维生素E TPGS、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，例如(巴斯夫公司)等等。一些其它表面活性剂包括聚氧化乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧化乙烯(60)氢化蓖麻油；以及聚氧化乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯聚醇(octoxynol)10、辛苯聚醇40。在一些实施例中，可以包括表面活性剂以增强物理稳定性或用于其它目的。
“粘度增强剂”包括例如，甲基纤维素、三仙胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸类、阿拉伯胶、壳聚糖以及其组合。
“湿润剂”包括以下化合物，如油酸、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、多库钠、油酸钠、月桂基硫酸钠、多库钠、三乙酸甘油酯、Tween80、维生素E TPGS、铵盐等等。
剂型
本文所描述的组合物可以被配制成用于通过任何常规手段向受试者给予，所述手段包括(但不限于)经口、非经肠(例如静脉内、皮下或肌肉内)、颊内、鼻内、经直肠或经皮给药途径。在一些实施例中，组合物被配制成用于以组合剂型给予。在一些实施例中，组合物被配制成用于以单独剂型给予。如本文所用，术语“受试者”用于意味着动物，优选地哺乳动物，包括人类或非人类。术语“个体”、“受试者”和“患者”在本文中可互换地使用，并且意味着任何哺乳动物。在一些实施例中，哺乳动物是人类。在一些实施例中，哺乳动物是非人类。所述术语皆不要求或不限于以健康护理工作者(例如，医生、注册护士、护士从业者、医师助手、勤杂工或临终关怀工作者)的监督(例如，恒定的或间歇的)为特征的情况。
此外，本文所描述的包括依鲁替尼和/或抗癌剂的药物组合物可以被配制成任何合适的剂型，包括(但不限于)用于由待治疗的患者口服摄取的水性口服分散液、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液、悬浮液等等，固体口服剂型、气雾剂、控制释放型配制物、快速熔融型配制物、泡腾配制物、冻干型配制物、片剂、粉末、丸剂、糖衣药丸、胶囊、延迟释放型配制物、延长释放型配制物、脉冲释放型配制物、多微粒配制物，以及立即释放和控制释放混合型配制物。
口服使用的药物制剂可以通过以下获得：将一种或多种固体赋形剂与一种或多种本文所描述的化合物混合，任选地研磨所得混合物，并且在必要时添加合适的助剂后，加工细粒混合物，以获得片剂或糖衣药丸核心。合适的赋形剂包括例如填充剂，如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉，土豆淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其它，如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。必要时，可以添加崩解剂，如交联的交联羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸，或其盐，如海藻酸钠。
糖衣药丸核心具有合适的包衣。出于这一目的，可以使用浓缩糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波莫凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或颜料可以添加到片剂或糖衣药丸包衣中以鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。
可以经口使用的药物制剂包括由明胶制成的配合插入胶囊(push-fit capsule)以及由明胶和塑化剂(如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。配合插入胶囊可以含有活性成分与填充剂(如乳糖)、粘合剂(如淀粉)和/或润滑剂(如滑石或硬脂酸镁)以及任选的稳定剂的混杂物。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮于合适的液体(如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇)中。另外，可以添加稳定剂。用于经口给药的所有配制物都应呈适合于这类给药的剂量。
在一些实施例中，本文所公开的固体剂型可以呈以下形式：片剂(包括悬浮片剂、快速熔融型片剂、咬崩解型片剂、快速崩解型片剂、泡腾片剂或囊片)、丸剂、粉末(包括无菌封装粉末、可分配粉末或泡腾粉末)、胶囊(包括软胶囊或硬胶囊，例如由动物源性明胶或植物源性HPMC制成的胶囊，或“喷撒型胶囊”)、固态分散体、固溶体、生物溶蚀性剂型、控制释放型配制物、脉冲释放型剂型、多微粒剂型、丸粒、细粒或气雾剂。在其它实施例中，药物配制物呈粉末形式。在再其它实施例中，药物配制物呈片剂形式，包括(但不限于)快速熔融型片剂。另外，本文所描述的药物配制物可以单一胶囊或以多胶囊剂型给予。在一些实施例中，药物配制物是以两个或三个或四个胶囊或片剂给予。
在一些实施例中，通过将依鲁替尼和/或抗癌剂的颗粒与一种或多种药物赋形剂混合以形成散装掺混组合物来制备固体剂型，例如片剂、泡腾片剂和胶囊。当将这些散装掺混组合物称为均匀时，其意味着依鲁替尼和/或抗癌剂的颗粒均匀分散在整个组合物中，以使得所述组合物可以容易地再分成同等有效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。个别单位剂型还可以包括膜衣，其在口服摄取后或与稀释剂接触后崩解。这些配制物可以通过常规药理学技术来制造。
常规药理学技术包括例如以下方法中的一种或组合：(1)干式混合、(2)直接压制、(3)研磨、(4)干式或非水性造粒、(5)湿式造粒或(6)融合。参见例如，Lachman等人,《工业制药学理论和实践(The Theory and Practice of Industrial Pharmacy)》(1986)。其它方法包括例如喷雾干燥、锅式包覆、熔融造粒、造粒、流化床喷雾干燥或包覆(例如伍斯特包覆(wurster coating))、切向包覆、顶部喷雾、压片、挤出等等。
本文所描述的药物固体剂型可以包括本文所描述的化合物和一种或多种药学上可接受的添加剂，如相容性载剂、粘合剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润湿剂、塑化剂、稳定剂、穿透增强剂、湿润剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂，或其一种或多种组合。在再其它方面中，使用标准包覆程序，如《雷明顿氏医药科学》第20版(2000)中所描述的那些程序，提供包围依鲁替尼和/或抗癌剂配制物的膜衣。在另一个实施例中，依鲁替尼和/或抗癌剂颗粒中的一些或全部未经微囊封并且未包覆包衣。
适用于本文所描述固体剂型中的载剂包括(但不限于)阿拉伯胶、明胶、胶态二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糊精、丙三醇、硅酸镁、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢二钾、硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、单酸甘油酯、二酸甘油脂、预胶凝化淀粉、羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、甘露糖醇等等。
适用于本文所描述固体剂型中的填充剂包括(但不限于)乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、右旋糖、葡聚糖结合剂、葡聚糖、淀粉、预胶凝化淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、氯化钠、聚乙二醇等等。
为了尽可能高效地从固体剂型中释放依鲁替尼和/或抗癌剂化合物，常常在配制物中使用崩解剂，尤其当将剂型与粘合剂一起压制时使用。当水分吸收到剂型中时，崩解剂通过溶胀或毛细作用而有助于使剂型基质破裂。适用于本文所描述固体剂型中的崩解剂包括(但不限于)天然淀粉，如玉米淀粉或土豆淀粉；预胶凝化淀粉，如National 1551或或羟基乙酸淀粉钠，如或纤维素，如木材制品、甲基结晶纤维素(例如PH101、PH102、PH105、P100、Ming以及)、甲基纤维素、交联羧甲纤维素或交联的纤维素，如交联的羧甲基纤维素钠交联的羧甲基纤维素或交联的交联羧甲纤维素；交联淀粉，如羟基乙酸淀粉钠；交联聚合物，如交联聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮；海藻酸类，如海藻酸或海藻酸盐，如海藻酸钠；粘土，如HV(硅酸镁铝)；胶，如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐树胶、果胶或黄芪胶；羟基乙酸淀粉钠；膨润土；天然海绵；表面活性剂；树脂，如阳离子交换树脂；柑橘浆；月桂基硫酸钠；月桂基硫酸钠与淀粉组合等等。
粘合剂对固体口服剂型配制物赋予粘聚性：对于粉末填充胶囊配制来说，其有助于形成可以填充到软或硬壳胶囊中的柱塞，并且对于片剂配制来说，其确保片剂在压制后保持完整，并且在压制或填充步骤之前有助于确保掺混均匀性。适合在本文所描述的固体剂型用作粘合剂的材料包括(但不限于)羧甲基纤维素、甲基纤维素(例如)、羟丙基甲基纤维素(例如羟丙甲纤维素USP Pharmacoat-603)、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素(Aqoate HS-LF和HS)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如)、乙基纤维素(例如)和微晶纤维素(例如)；微晶右旋糖；直链淀粉；硅酸镁铝；多糖酸；膨润土；明胶；聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物；交联聚维酮；聚维酮；淀粉；预胶凝化淀粉；黄芪；糊精；糖类，如蔗糖(例如)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇(例如)、乳糖；天然或合成胶，如阿拉伯胶、黄芪胶、印度树胶、艾沙婆树(isapol)外皮胶浆；淀粉；聚乙烯吡咯烷酮(例如CL、CL、XL-10和K-12)、落叶松阿拉伯半乳聚糖、聚乙二醇、蜡、海藻酸钠等等。
一般来说，粉末填充的明胶胶囊配制物中使用20％-70％粘合剂含量。片剂配制物中的粘合剂使用量可变化，不论直接压制、湿式造粒、滚筒压实或使用其它赋形剂，如自身可以充当适中粘合剂的填充剂。所属领域中的熟练配制者可以决定配制物的粘合剂含量，但片剂配制物中高达70％的粘合剂使用量是常见的。
适用于本文所描述固体剂型中的润滑剂或滑动剂包括(但不限于)硬脂酸、氢氧化钙、滑石、玉米淀粉、硬脂酰基反丁烯二酸钠、碱金属和碱土金属盐(如铝、钙、镁、锌、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌)、蜡、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇(如CarbowaxTM、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000)、丙二醇、油酸钠、山嵛酸甘油酯、棕榈基硬脂酸甘油酯、苯甲酸甘油酯、月桂基硫酸镁或月桂基硫酸钠等等。
适用于本文所描述固体剂型中的稀释剂包括(但不限于)糖类(包括乳糖、蔗糖和右旋糖)、多糖(包括葡聚糖结合剂和麦芽糊精)、多元醇(包括甘露糖醇、木糖醇和山梨糖醇)、环糊精等等。
术语“非水溶性稀释剂”表示在药物配制物中典型地使用的化合物，如磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉和微晶纤维素，以及微纤维素(例如，密度为约0.45g/cm3，例如Avicel，粉末状纤维素)，以及滑石。
适用于本文所描述固体剂型中的湿润剂包括例如油酸、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、季铵化合物(例如Polyquat)、油酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸镁、多库钠(sodium docusate)、三乙酸甘油酯、维生素E TPGS等等。
适用于本文所描述固体剂型中的表面活性剂包括例如月桂基硫酸钠、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，例如(巴斯夫公司)等等。
适用于此处所描述固体剂型中的悬浮剂包括(但不限于)聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30；聚乙二醇，例如，所述聚乙二醇的分子量可以为约300到约6000或约3350到约4000或约7000到约5400；乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)；羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚山梨醇酯-80、羟乙基纤维素、海藻酸钠；胶，如例如黄芪胶和阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶，包括三仙胶；糖类；纤维素材料，如例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚山梨醇酯-80、海藻酸钠、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚维酮等等。
适用于本文所描述固体剂型中的抗氧化剂包括例如丁基化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸钠和生育酚。
应了解，本文所描述的固体剂型中所用的添加剂之间存在相当大的重叠。因此，上列添加剂应视为仅举例说明而非限制本文所描述固体剂型中可以包括的添加剂的类型。这类添加剂的量可以容易地由所属领域的技术人员根据所期望的具体特性来确定。
在其它实施例中，药物配制物的一个或多个层发生塑化。
为了说明，塑化剂一般是高沸点固体或液体。合适的塑化剂可以包衣组合物的约0.01重量％到约50重量％(w/w)添加。塑化剂包括(但不限于)邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯、三乙酸甘油酯、聚丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸酯和蓖麻油。
压制片剂是通过将上文所描述配制物的散装掺混物压实而制备的固体剂型。在各种实施例中，被设计成于口腔中溶解的压制片剂将包括一种或多种调味剂。在其它实施例中，压制片剂将包括包围最终压制片剂的膜。在一些实施例中，膜衣可以提供从配制物中延迟释放依鲁替尼或第二药剂。在其它实施例中，膜衣有助于患者顺应性(例如包衣或糖衣)。包括的膜衣典型地在片剂重量的约1％到约3％范围内。在其它实施例中，压制片剂包括一种或多种赋形剂。
胶囊可以例如通过将上文所描述的依鲁替尼或第二药剂配制物的散装掺混物放入胶囊内部来制备。在一些实施例中，将配制物(非水性悬浮液和溶液)放入软明胶胶囊中。在其它实施例中，将配制物放入标准明胶胶囊或非明胶胶囊(如包含HPMC的胶囊)中。在其它实施例中，将配制物放入喷撒胶囊中，其中胶囊可以完整吞咽或可以打开胶囊并将内容物撒在食物上再食用。在一些实施例中，将治疗剂量分成多个(例如两个、三个或四个)胶囊。在一些实施例中，以胶囊形式递送配制物的整个剂量。
在各种实施例中，将依鲁替尼和/或抗癌剂的颗粒和一种或多种赋形剂干式掺混，并压制成块状物，如片剂，其硬度足以在口服给药之后小于约30分钟、小于约35分钟、小于约40分钟、小于约45分钟、小于约50分钟、小于约55分钟或小于约60分钟内基本上崩解，由此将所述配制物释放到胃肠液中的药物组合物。
在另一个方面中，剂型可以包括微囊封配制物。在一些实施例中，在微囊封材料中存在一种或多种其它相容性材料。示例性材料包括(但不限于)pH调节剂、溶蚀促进剂、消泡剂、抗氧化剂、调味剂和载体材料，如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、湿润剂和稀释剂。
适用于本文所描述微囊封的材料包括与依鲁替尼和/或抗癌剂相容的材料，其使依鲁替尼或抗癌剂中任一种的化合物与其它非相容性赋形剂充分分离。与依鲁替尼或抗癌剂中任一种的化合物相容的材料是延迟依鲁替尼或抗癌剂中任一种的化合物体内释放的那些材料。
适用于延迟包括本文所描述化合物的配制物释放的示例性微囊封材料包括(但不限于)羟丙基纤维素醚(HPC)，如或Nisso HPC；低取代的羟丙基纤维素醚(L-HPC)；羟丙基甲基纤维素醚(HPMC)，如Seppifilm-LC、Metolose SR、Opadry YS、PrimaFlo、Benecel MP824和Benecel MP843；甲基纤维素聚合物，如乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素Aqoat(HF-LS、HF-LG、HF-MS)和乙基纤维素(EC)和其混合物，如E461、聚乙烯醇(PVA)，如Opadry AMB；羟乙基纤维素，如羧甲基纤维素和羧甲基纤维素(CMC)盐，如聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物，如Kollicoat单酸甘油酯(Myverol)；三酸甘油酯(KLX)；聚乙二醇；改性食物淀粉；丙烯酸类聚合物和丙烯酸类聚合物与纤维素醚的混合物，如EPO、L30D-55、FS 30DL100-55、L100、S 100、RD100、E100、L12.5、S 12.5、NE30D和NE 40D；乙酸邻苯二甲酸纤维素；赛皮膜(sepifilms)，如HPMC和硬脂酸的混合物；环糊精；以及这些材料的混合物。
在再其它实施例中，微囊封材料中并入塑化剂，如聚乙二醇，例如PEG 300、PEG400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350和PEG 800；硬脂酸；丙二醇；油酸以及三乙酸甘油酯。在其它实施例中，适用于延迟药物组合物释放的微囊封材料来自USP或国家配方集(NationalFormulary，NF)。在又其它实施例中，微囊封材料是Klucel。在再其它实施例中，微囊封材料是甲基纤维素。
依鲁替尼或抗癌剂中的任一种的微囊封化合物可以通过所属领域的普通技术人员已知的方法来配制。这类已知方法包括例如喷雾干燥方法、旋转盘-溶剂方法、热熔融方法、喷雾冷却方法、流化床、静电沉积、离心挤出、旋转悬浮分离、液-气或固-气界面聚合、压缩挤出，或喷雾溶剂萃取浴。除这些之外，还可以使用若干化学技术，例如复合凝聚、溶剂蒸发、聚合物-聚合物不相容性、液体介质中的界面聚合、原位聚合、液中干燥，以及液体介质中的脱溶剂。此外，还可以使用其它方法，如滚筒压实、挤出/滚圆、凝聚或纳米粒子包覆。
在一个实施例中，对依鲁替尼或抗癌剂中任一种的化合物颗粒进行微囊封，随后配制成上文形式中的一种。在再另一个实施例中，对一些或大部分的颗粒进行包覆包衣，随后使用标准包覆程序(如《雷明顿氏医药科学》第20版(2000)中所描述的那些程序)进一步配制。
在其它实施例中，用一个或多个层对依鲁替尼和/或抗癌剂中任一种的化合物的固体给药配制物进行塑化(包覆包衣)。为了说明，塑化剂一般是高沸点固体或液体。合适的塑化剂可以包衣组合物的约0.01重量％到约50重量％(w/w)添加。塑化剂包括(但不限于)邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯、三乙酸甘油酯、聚丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸酯和蓖麻油。
在其它实施例中，包括本文所描述的具有依鲁替尼和/或抗癌剂中任一种的化合物的配制物的粉末可以被配制成包括一种或多种药物赋形剂和调味剂。这类粉末可以例如通过将配制物和任选的药物赋形剂混合以形成散装掺混组合物来制备。额外实施例还包括悬浮剂和/或湿润剂。将这种散装掺混物均匀地再分到单位剂量封装单元或多剂量封装单元中。
在再其它实施例中，还根据本发明制备泡腾粉末。泡腾盐已经用于将药物分散于水中以便口服给药。泡腾盐是于干混合物中含有药剂的细粒或粗粉末，所述干混合物通常由碳酸氢钠、柠檬酸和/或酒石酸组成。当将本文所描述的组合物的盐添加到水中时，酸和碱发生反应而释放二氧化碳气体，由此引起“泡腾”。泡腾盐的实例包括例如以下成分：碳酸氢钠或碳酸氢钠和碳酸钠的混合物、柠檬酸和/或酒石酸。可以使用引起二氧化碳释放的任何酸-碱组合替换碳酸氢钠和柠檬酸和酒石酸的组合，只要所述成分适合于医药使用并且产生约6.0或更高的pH即可。
在一些实施例中，本文所描述的固体剂型可以配制成包覆肠溶包衣的延迟释放型口服剂型，即，如本文所描述的药物组合物的口服剂型，其利用肠溶包衣实现在胃肠道的小肠中释放。包覆肠溶包衣的剂型可以是压制或成型或挤出的片剂/模(包覆包衣或未包覆包衣)，其含有本身包覆包衣或未包覆包衣的活性成分和/或其它组合物组分的细粒、粉末、丸粒、珠粒或颗粒。包覆肠溶包衣的口服剂型还可以是胶囊(包覆包衣或未包覆包衣)，其含有本身包覆包衣或未包覆包衣的固体载剂或组合物的丸粒、珠粒或细粒。
如本文所用，术语“延迟释放”是指所述递送使得释放在肠道中完成的一定大体可预测位置可以比在无延迟释放变化的情况下将会完成的位置更远。在一些实施例中，用于延迟释放的方法是包覆包衣。任何包衣应该涂覆到足以使得整个包衣在pH低于约5的胃肠液中不溶解、但在pH为和高于约5的胃肠液中溶解的厚度。预计展现pH依赖性溶解度概况的任何阴离子型聚合物可以用作本文所描述方法和组合物中的肠溶包衣以实现向下部胃肠道的递送。在一些实施例中，本文所描述的聚合物是阴离子型羧酸聚合物。在其它实施例中，聚合物和其相容性混合物以及其一些特性包括(但不限于)：
紫胶(Shellac)，也称为纯化虫胶(purified lac)，一种从昆虫的树脂状分泌物获得的精炼产物。这种包衣溶解于pH>7的介质中；
丙烯酸类聚合物.丙烯酸类聚合物的性能(主要是其在生物学流体中的溶解度)可以根据取代程度和类型变化。合适的丙烯酸类聚合物的实例包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸铵共聚物。Eudragit系列E、L、S、RL、RS和NE(Rohm Pharma)可以溶于有机溶剂中的形式、以水性分散液或干燥粉末形式加以利用。Eudragit系列RL、NE和RS不溶于胃肠道中，但是可渗透的并且主要用于靶向结肠。Eudragit系列E溶解于胃中。Eudragit系列L、L-30D和S不溶于胃中，而溶解于肠中；
纤维素衍生物.合适的纤维素衍生物的实例是：乙基纤维素；纤维素的部分乙酸酯与邻苯二甲酸酐的反应混合物。所述性能可以根据取代的程度和类型变化。乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)在pH>6时溶解。Aquateric(FMC)是一种水基系统，并且是颗粒<1μm的喷雾干燥型CAP假乳胶。Aquateric中的其它组分可以包括pluronics、Tweens和乙酰化单酸甘油酯。其它合适的纤维素衍生物包括：乙酸苯偏三酸纤维素(Eastman)；甲基纤维素(Pharmacoat、Methocel)；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)；丁二酸羟丙基甲基纤维素(HPMCS)；和乙酸丁二酸羟丙基甲基纤维素(例如AQOAT(信越化学工业株式会社(ShinEtsu)))。所述性能可以根据取代的程度和类型变化。举例来说，HPMCP(如HP-50、HP-55、HP-55S、HP-55F等级)是合适的。所述性能可以根据取代的程度和类型变化。举例来说，合适等级的乙酸丁二酸羟丙基甲基纤维素包括(但不限于)在pH 5下溶解的AS-LG(LF)、在pH 5.5下溶解的AS-MG(MF)和在较高pH下溶解的AS-HG(HF)。这些聚合物以细粒形式或以用于水性分散液的精细粉末形式提供；聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(PVAP).PVAP在pH>5中溶解，并且对水蒸气和胃液的渗透少得多。
在一些实施例中，包衣可以含有并且通常确实含有塑化剂和可能的其它包衣赋形剂，如着色剂、滑石和/或硬脂酸镁，这在所属领域中众所周知。合适的塑化剂包括柠檬酸三乙酯(Citroflex 2)、三乙酸甘油酯(triacetin/glyceryl triacetate)、乙酰基柠檬酸三乙酯(Citroflec A2)、Carbowax 400(聚乙二醇400)、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰化单酸甘油酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇和邻苯二甲酸二丁酯。具体地说，阴离子型羧酸丙烯酸类聚合物通常含有10-25重量％的塑化剂，尤其邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯和三乙酸甘油酯。常规包衣技术(如喷雾或锅式包覆)用于涂覆包衣。包衣厚度必须足以确保口服剂型保持完整，直到到达肠道中的所期望局部递送位点为止。
除塑化剂之外，还可以向包衣中添加着色剂、防粘剂、表面活性剂、消泡剂、润滑剂(例如巴西棕榈蜡或PEG)，以溶解或分散包覆材料，以及改善包覆性能和包覆包衣的产品。
在其它实施例中，使用脉冲剂型来递送本文所描述的包括依鲁替尼和/或抗癌剂的配制物。脉冲剂型能够在受控滞后时间后的预定时间点或在特定位点处提供一个或多个立即释放的脉冲。许多其它类型的控制释放系统是所属领域的技术人员已知的并且适合与本文所描述的配制物一起使用。这类递送系统的实例包括例如基于聚合物的系统，如聚乳酸和聚乙醇酸、聚酸酐和聚己内酯；多孔基质；基于非聚合物的系统，其是脂质，包括固醇，如胆固醇、胆固醇酯和脂肪酸；或中性脂肪，如单酸甘油酯、二酸甘油酯和三酸甘油酯；水凝胶释放系统；硅橡胶系统；基于肽的系统；蜡包衣、生物溶蚀性剂型、使用常规粘合剂的压制片剂等等。参见例如，Liberman等人,《医药剂型(Pharmaceutical Dosage Forms)》,第2版,第1卷,第209-214页(1990)；Singh等人,《医药技术百科全书(Encyclopedia ofPharmaceutical Technology)》,第2版,第751-753页(2002)；美国专利第4,327,725号、第4,624,848号、第4,968,509号、第5,461,140号、第5,456,923号、第5,516,527号、第5,622,721号、第5,686,105号、第5,700,410号、第5,977,175号、第6,465,014号以及第6,932,983号。
在一些实施例中，提供药物配制物，其包括本文所描述的依鲁替尼和/或抗癌剂颗粒以及至少一种用于向受试者经口给予的分散剂或悬浮剂。配制物可以是用于悬浮的粉末和/或细粒，并且在与水混杂后，获得基本上均一的悬浮液。用于口服给药的液体配制物剂型可以是选自包括以下的群组的水性悬浮液：药学上可接受的水性口服分散液、乳液、溶液、酏剂、凝胶和糖浆。参见例如，Singh等人,《医药技术百科全书》,第2版,第754-757页(2002)。另外，液体剂型可以包括添加剂，如：(a)崩解剂；(b)分散剂；(c)湿润剂；(d)至少一种防腐剂，(e)粘度增强剂，(f)至少一种甜味剂以及(g)至少一个种调味剂。在一些实施例中，水性分散液可以进一步包括结晶抑制剂。
本文所描述的水性悬浮液和分散液可以保持如USP药剂师药典(USPPharmacists'Pharmacopeia)(2005版，第905章)中所定义的均匀状态持续至少4小时。均匀性应通过与测定整个组合物均匀性一致的取样方法来测定。在一个实施例中，水性悬浮液可以通过物理搅动持续小于1分钟而再次悬浮成均匀悬浮液。在另一个实施例中，水性悬浮液可以通过物理搅动持续小于45秒而再次悬浮成均匀悬浮液。在又另一个实施例中，水性悬浮液可以通过物理搅动持续小于30秒而再次悬浮成均匀悬浮液。在再另一个实施例中，搅动不是维持均匀水性分散液所必要的。
用于水性悬浮液和分散液中的崩解剂的实例包括(但不限于)淀粉，例如天然淀粉(如玉米淀粉或土豆淀粉)、预胶凝化淀粉(如National 1551或)或羟基乙酸淀粉钠(如或)；纤维素，如木材制品、甲基结晶纤维素(例如 PH101、PH102、PH105、P100、Ming以及)、甲基纤维素、交联羧甲纤维素或交联的纤维素，如交联的羧甲基纤维素钠交联的羧甲基纤维素或交联的交联羧甲纤维素；交联淀粉，如羟基乙酸淀粉钠；交联聚合物，如交联聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮；海藻酸类，如海藻酸或海藻酸盐，如海藻酸钠；粘土，如HV(硅酸镁铝)；胶，如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐树胶、果胶或黄芪胶；羟基乙酸淀粉钠；膨润土；天然海绵；表面活性剂；树脂，如阳离子交换树脂；柑橘浆；月桂基硫酸钠；月桂基硫酸钠与淀粉组合等等。
在一些实施例中，适合于本文所描述的水性悬浮液和分散液的分散剂是所属领域中已知的，并且包括例如亲水性聚合物；电解质；60或80；PEG；聚乙烯吡咯烷酮(PVP；商业上称为)和基于碳水化合物的分散剂，如例如羟丙基纤维素和羟丙基纤维素醚(例如HPC、HPC-SL和HPC-L)、羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素醚(例如HPMCK100、HPMC K4M、HPMC K15M和HPMC K100M)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素、非晶纤维素；硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(例如S630)、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(也称为泰洛沙泊)、泊洛沙姆(例如Pluronics 和其是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；以及泊洛沙胺(例如Tetronic也称为Poloxamine其是衍生自向乙二胺中依序添加环氧丙烷和环氧乙烷的四官能性嵌段共聚物(新泽西州派西派尼的巴斯夫公司))。在其它实施例中，分散剂选自不包含以下药剂中的一种的群组：亲水性聚合物；电解质；60或80；PEG；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；羟丙基纤维素和羟丙基纤维素醚(例如HPC、HPC-SL和HPC-L)；羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素醚(例如HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M、HPMC K100M和USP 2910(信越化学工业株式会社))；羧甲基纤维素钠；甲基纤维素；羟乙基纤维素；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素；非晶纤维素；硅酸镁铝；三乙醇胺；聚乙烯醇(PVA)；4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物；泊洛沙姆(例如Pluronics和其是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；或泊洛沙胺(例如Tetronic也称为Poloxamine)。
适合于本文所描述的水性悬浮液和分散液的湿润剂是所属领域中已知的，并且包括(但不限于)鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、聚氧化乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如可商购的如例如Tween和Tween(ICI Specialty Chemicals))和聚乙二醇(例如Carbowaxs和以及Carbopol(Union Carbide))、油酸、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸钠、月桂基硫酸钠、多库钠、三乙酸甘油酯、维生素E TPGS、牛磺胆酸钠、聚二甲硅氧烷、磷脂酰胆碱等等。
适合于本文所描述水性悬浮液或分散液的防腐剂包括例如山梨酸钾、对羟基苯甲酸酯(例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)、苯甲酸和其盐、对羟基苯甲酸的其它酯(如对羟基苯甲酸丁酯)、醇(如乙醇或苯甲醇)、酚类化合物(如苯酚)或四级化合物(如苯扎氯铵)。如本文所用，防腐剂以足以抑制微生物生长的浓度并入到剂型中。
适合于本文所描述水性悬浮液或分散液的粘度增强剂包括(但不限于)甲基纤维素、三仙胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、S-630、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸盐、阿拉伯胶、壳聚糖以及其组合。粘度增强剂的浓度将取决于所选择的药剂和所期望的粘度。
适合于本文所描述水性悬浮液或分散液中的甜味剂的实例包括例如，阿拉伯胶糖浆、乙酰磺胺酸钾、阿力甜、茴香、苹果、阿斯巴甜糖、香蕉、巴伐利亚奶油、浆果、黑醋栗、奶油硬糖、柠檬酸钙、樟脑、焦糖、樱桃、樱桃奶油、巧克力、肉桂、泡泡糖、柑橘、柑橘宾治、柑橘奶油、棉花糖(cotton candy)、可可、可乐、凉樱桃、凉柑橘、环己胺基磺酸盐(cyclamate)、环己胺基磺酸盐(cylamate)、右旋糖、桉树、丁香酚、果糖、水果宾治、姜、甘草次酸硬脂酯、甘草(glycyrrhiza/licorice)糖浆、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、异麦芽糖、柠檬、酸橙、柠檬奶油、甘草酸单铵麦芽糖醇、甘露糖醇、枫糖浆、棉花糖(marshmallow)、薄荷醇、薄荷奶油、混合浆果、新橙皮苷DC、纽甜(neotame)、橙、梨、桃、胡椒薄荷、胡椒薄荷奶油、粉末、覆盆子、根汁汽水、朗姆酒、糖精、黃樟素、山梨糖醇、绿薄荷、绿薄荷奶油、草莓、草莓奶油、甜菊糖、三氯蔗糖、蔗糖、糖精钠、糖精、阿斯巴甜糖、乙酰磺胺酸钾、甘露糖醇、踝蛋白、木糖醇、三氯蔗糖、山梨糖醇、瑞士奶油、塔格糖、红橘、祝马丁(thaumatin)、水果冰淇淋(tutti fruitti)、香草、胡桃、西瓜、野生樱桃、冬青、木糖醇或这些调味剂成分的任何组合，例如，茴香-薄荷醇、樱桃-茴香、肉桂-橙、樱桃-肉桂、巧克力-薄荷、蜂蜜-柠檬、柠檬-酸橙、柠檬-薄荷、薄荷醇-桉树、橙子奶油、香草-薄荷以及其混合物。在一个实施例中，水性液体分散液可以介于水性分散液体积约0.001％到约1.0％范围内的浓度包含甜味剂或调味剂。在另一个实施例中，水性液体分散液可以介于水性分散液体积约0.005％到约0.5％范围内的浓度包含甜味剂或调味剂。在又另一个实施例中，水性液体分散液可以介于水性分散液体积约0.01％到约1.0％范围内的浓度包含甜味剂或调味剂。
除上文所列的添加剂之外，液体配制物还可以包括所属领域中常用的惰性稀释剂(如水)或其它溶剂、增溶剂和乳化剂。示例性乳化剂是乙醇、异丙醇、碳酸乙酯乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、月桂基硫酸钠、多库钠、胆固醇、胆固醇酯、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、油(如棉籽油、花生油、玉米油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、脱水山梨糖醇的脂肪酸酯或这些物质的混合物等等。
在一些实施例中，本文所描述的药物配制物可以是自乳化药物递送系统(self-emulsifying drug delivery system；SEDDS)。乳液是一个不可混溶的相在另一个相中的分散液，通常呈小液滴形式。一般来说，乳液通过剧烈机械分散产生。与乳液或微乳液相对，当添加到过量水中时，在无任何外部机械分散或搅动的情况下，SEDDS自发地形成乳液。SEDDS的优点是使液滴分布于整个溶液中仅需要温和混合。另外，水或水相可以在即将给药之前添加，其确保不稳定或疏水性活性成分的稳定性。因此，SEDDS提供用于经口和非经肠递送疏水性活性成分的有效递送系统。SEDDS可以提供疏水性活性成分生物可用性的改良。产生自乳化剂型的方法是所属领域中已知的，并且包括(但不限于)例如美国专利第5,858,401号、第6,667,048号和第6,960,563号，其中的每一个皆以引用的方式具体并入。
应了解，由于所给添加剂的分类通常因领域内的从业者不同而不同，或常用于若干不同功能中的任一种，因此本文所描述的水性分散液或悬浮液中所用的上列添加剂之间存在重叠。因此，上列添加剂应视为仅举例说明而非限制本文所描述配制物中可以包括的添加剂的类型。这类添加剂的量可以容易地由所属领域的技术人员根据所期望的具体特性来确定。
鼻内配制物
鼻内配制物是所属领域中已知的，并且描述于例如美国专利第4,476,116号、第5,116,817号和第6,391,452号，其中的每一个皆以引用的方式具体并入。根据所属领域中众所周知的这些和其它技术制备的包括依鲁替尼和/或抗癌剂的配制物采用苯甲醇或其它合适的防腐剂、碳氟化合物和/或所属领域中已知的其它增溶剂或分散剂来制备为生理盐水中的溶液。参见例如，Ansel,H.C.,《医药剂型和药物递送系统》,第六版(1995)。优选地，这些组合物和配制物制备为具有合适的药学上可接受的无毒性成分。这些成分是经鼻剂型制备中的技术人员已知的，并且这些中的一些可以见于所属领域标准参考文献《雷明顿：制药科学和实践(REMINGTON:THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY)》,第21版,2005中。合适载剂的选择高度取决于所期望的经鼻剂型的准确性质，例如溶液、悬浮液、软膏或凝胶。除活性成分之外，经鼻剂型一般还含有大量水。也可以存在少量的其它成分，如pH调节剂、乳化剂或分散剂、防腐剂、表面活性剂、胶凝剂或缓冲剂以及其它稳定剂和增溶剂。经鼻剂型应与鼻分泌物等渗。
对于通过吸入给药，本文所描述的可以呈气雾剂、雾状物或粉末形式。本文所描述的药物组合物以由加压包装或雾化器提供的气雾剂喷雾形式便利地递送，其中使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。在加压气雾剂的情况下，可以通过提供用以递送计量数量的阀门来确定剂量单位。用于吸入器或吹入器中的如明胶(仅举例来说)胶囊和筒可以被配制为含有本文所描述的化合物和合适的粉末基底(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
颊内配制物
颊内配制物可以使用所属领域中已知的多种配制物来给予。举例来说，这类配制物包括(但不限于)美国专利第4,229,447号、第4,596,795号、第4,755,386号和第5,739,136号，其中的每一个皆以引用的方式具体并入。另外，本文所描述的颊内剂型可以进一步包括生物溶蚀性(可水解)聚合性载剂，其也用以将所述剂型粘附于颊内粘膜。制造颊内剂型以便历经预定时间段逐渐溶蚀，其中基本上在整个过程中提供递送。如所属领域的技术人员应了解，颊内药物递送避免用经口药物给予遇到的缺点，例如缓慢吸收、胃肠道中所存在流体对活性剂的降解和/或肝脏中的首过失活(first-pass inactivation)。关于生物溶蚀性(可水解)聚合性载剂，应了解，几乎可以使用任何这类载剂，只要所期望的药物释放曲线不受损并且所述载剂与依鲁替尼和/或抗癌剂以及可能存在于颊内剂量单元中的任何其它组分相容即可。一般来说，聚合性载剂包含粘附于颊内粘膜湿表面上的亲水性(水溶性和水可溶胀)聚合物。适用于本文中的聚合性载剂的实例包括丙烯酸聚合物共聚物，例如称为“卡波姆”的那些(可以从B.F.Goodrich获得的是一种这类聚合物)。其它组分也可以并入到本文所描述的颊内剂型中，包括(但不限于)崩解剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、调味剂、着色剂、防腐剂等等。对于颊内或舌下给药，组合物可以采取以常规方式配制的片剂、口含片或凝胶形式。
经皮配制物
本文所描述的经皮配制物可以使用所属领域中已经描述的多种装置来给予。举例来说，这类装置包括(但不限于)美国专利第3,598,122号、第3,598,123号、第3,710,795号、第3,731,683号、第3,742,951号、第3,814,097号、第3,921,636号、第3,972,995号、第3,993,072号、第3,993,073号、第3,996,934号、第4,031,894号、第4,060,084号、第4,069,307号、第4,077,407号、第4,201,211号、第4,230,105号、第4,292,299号、第4,292,303号、第5,336,168号、第5,665,378号、第5,837,280号、第5,869,090号、第6,923,983号、第6,929,801号和第6,946,144号，其中的每一个皆以全文引用的方式具体并入。
本文所描述的经皮剂型可以并有所属领域中常规的某些药学上可接受的赋形剂。在一个实施例中，本文所描述的经皮配制物包括至少三种组分：(1)依鲁替尼和抗癌剂化合物的配制物；(2)穿透增强剂；和(3)水性佐剂。另外，经皮配制物可以包括额外组分，如(但不限于)胶凝剂、乳霜和软膏软膏等等。
在一些实施例中，经皮配制物可以进一步包括编织或非编织的背衬材料以增强经皮配制物的吸收并预防从皮肤去除经皮配制物。在其它实施例中，本文所描述的经皮配制物可以维持饱和或过饱和状态以促进向皮肤中的扩散。
适合于经皮给予本文所描述化合物的配制物可以采用经皮递送装置和经皮递送贴片，并且可以是溶解和/或分散于聚合物或粘附剂中的亲脂性乳液或缓冲水溶液。可以建构这类贴片以连续、脉冲式或按需求递送药剂。又另外，经皮递送本文所描述的化合物可以借助于离子导入贴片等等来实现。另外，经皮贴片可以提供依鲁替尼和抗癌剂的受控递送。吸收速率可以通过使用速率控制膜或通过将化合物截留在聚合物基质或凝胶内来减缓。相反，吸收增强剂可以用于增加吸收。吸收增强剂或载剂可以包含可吸收的药学上可接受的溶剂以帮助穿过皮肤。举例来说，经皮装置呈绷带形式，所述绷带包含背衬元件、含有化合物并且任选地具有载剂的储集器，任选地包含速率控制屏障，以及用于将所述装置固定到皮肤的构件，所述速率控制屏障用于在延长的时间段内以受控和预定的速率将化合物递送到宿主皮肤。
可注射配制物
适合于肌肉内、皮下或静脉内注射的包括依鲁替尼和/或抗癌剂化合物的配制物可以包括生理学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液以及用于复原成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载剂、稀释剂、溶剂或媒剂的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、克列莫佛(cremophor)等等)、其合适的混合物、植物油(如橄榄油)以及可注射的有机酯，如油酸乙酯。可以例如通过使用包衣(如卵磷脂)、通过在分散液情况下维持所需粒径和通过使用表面活性剂来维持适当流动性。适合于皮下注射的配制物还可以含有添加剂，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分配剂。防止微生物生长可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等等来确保。也可以期望包括等渗剂，如糖、氯化钠等等。可以通过使用延迟吸收的试剂，如单硬脂酸铝和明胶来实现可注射药物形式的吸收延长。
对于静脉内注射，本文所描述的化合物可以在水溶液中配制，优选地在生理学上相容的缓冲液，如汉克氏溶液(Hank's solution)、林格氏溶液(Ringer's solution)或生理盐水缓冲液中配制。对于经粘膜给药，在配制物中使用适于待渗透屏障的渗透剂。这类渗透剂一般是所属领域中已知的。对于其它非经肠注射，适当配制物可以包括水性或非水性溶液，优选地具有生理学上相容的缓冲剂或赋形剂。这类赋形剂一般是所属领域中已知的。
非经肠注射可以涉及快速注射(bolus injection)或连续输注。用于注射的配制物可以呈例如在安瓿或多剂量容器中的单位剂型，其中添加有防腐剂。本文所描述的药物组合物可以呈作为油性或水性媒剂中无菌悬浮液、溶液或乳液的适合于非经肠注射的形式，并且可以含有配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。用于非经肠给药的药物配制物包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的悬浮液可以制备成适当的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒剂包括脂肪油，如芝麻油；或合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或三酸甘油酯；或脂质体。水性注射悬浮液可以含有增加悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可以含有合适的稳定剂或提高化合物的溶解度以允许制备高度浓缩溶液的试剂。替代地，活性成分可以呈粉末形式，在使用之前用例如无菌的不含热原质的水等合适的媒剂构成。
其它配制物
在某些实施例中，可以采用用于药物化合物的递送系统，如例如脂质体和乳液。在某些实施例中，本文所提供的组合物还可以包括粘膜粘附性聚合物，其选自例如羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸钠和葡聚糖。
在一些实施例中，本文所描述的化合物可以局部给予，并且可以被配制成多种可局部给予的组合物，如溶液、悬浮液、乳液、凝胶、膏体、药用棒、香膏、乳霜或软膏。这类药物化合物可以含有增溶剂、稳定剂、渗性增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本文所描述的化合物也可以被配制成经直肠组合物，如灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫、直肠气雾剂、栓剂、胶东栓剂或保留灌肠剂，其含有常规栓剂基底，如可可脂或其它甘油酯，以及合成聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等等。在组合物的栓剂形式中，低熔点蜡质，如(但不限于)任选地与可可脂组合的脂肪酸甘油酯混合物首先熔融。
给药和治疗方案
在一些实施例中，与抗癌剂组合给予的依鲁替尼的量是约10毫克/天直到并且包括约1000毫克/天。在一些实施例中，所给予依鲁替尼的量是约40毫克/天到70毫克/天。在一些实施例中，每天所给予依鲁替尼的量是约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg或约140mg。在一些实施例中，所给予依鲁替尼的量是约40毫克/天。在一些实施例中，所给予依鲁替尼的量是约50毫克/天。在一些实施例中，所给予依鲁替尼的量是约60毫克/天。在一些实施例中，所给予依鲁替尼的量是约70毫克/天。在一些实施例中，每天所给予依鲁替尼的量是约200mg、约220mg、约240mg、约260mg、约280mg、约300mg、约320mg、约340mg、约360mg、约380mg、约400mg、约420mg、约440mg、约460mg、约480mg、约500mg、约520mg、约540mg、约560mg、约580mg、约600mg、约700mg或约840mg。在一些实施例中，每天所给予依鲁替尼的量是小于约10mg或大于约1000mg。在一些实施例中，不每天给予依鲁替尼，即，其可以每隔一天或间歇地给予。
在一些实施例中，每日与依鲁替尼一起给予的帕唑帕尼(或其盐)的量是约1mg到约100mg；约200mg到约800mg、约400mg到约800mg或约600mg到约800mg。在一些实施例中，帕唑帕尼的日剂量是约200mg到约800mg。在一些实施例中，帕唑帕尼的日剂量是约400mg到约800mg。在一些实施例中，帕唑帕尼的日剂量是约600mg到约800mg。在一些实施例中，帕唑帕尼盐酸盐的日剂量大于约800mg。
在一些实施例中，每天一次、每天两次、每天三次或每天四次给予帕唑帕尼或帕唑帕尼盐。在一些实施例中，每天一次给予帕唑帕尼或帕唑帕尼盐。在一些实施例中，每天两次给予帕唑帕尼或帕唑帕尼盐。在一些实施例中，每天三次给予帕唑帕尼或帕唑帕尼盐。在一些实施例中，每天四次给予帕唑帕尼或帕唑帕尼盐。在一些实施例中，不每日给予帕唑帕尼或帕唑帕尼盐。在一些实施例中，即使在特定日期不给予BTK抑制剂(如依鲁替尼)，即，在依鲁替尼药物假日期间，仍可以在所述特定日期给予帕唑帕尼或帕唑帕尼盐。在一些实施例中，不每日给予帕唑帕尼或其盐。
在一些实施例中，与依鲁替尼组合每日给予的mTOR抑制剂(即，依维莫司)的量是约1mg到约50mg；约1.5mg到约25mg；约2.0到约20mg；约2.5到约15mg；约3.0到约10mg；或约5.0mg到约7.5mg。在一些实施例中，与依鲁替尼组合每日给予的mTOR抑制剂的量是约2.0mg；约2.5mg；约3.0mg；约3.5mg；约3.5mg；约4.0mg；约4.5mg；约5.0mg；约5.5mg；约6.0mg；约6.5mg；约7.0mg；约7.5mg；约8.0mg；约8.5mg；约9.0mg；约9.5mg；约10.0mg。在一些实施例中，mTOR抑制剂的量小于约1mg或大于约10mg。在一些实施例中，即使在特定日期不给予BTK抑制剂(如依鲁替尼)，即，在依鲁替尼药物假日期间，仍可以在所述特定日期给予mTOR抑制剂(即，依维莫司)。在一些实施例中，不每日给予mTOR抑制剂。在一些实施例中，所给予mTOR抑制剂(即，依维莫司)的量是每天约10mg。在一些实施例中，经口给予mTOR抑制剂(即，依维莫司)。
在一些实施例中，与依鲁替尼组合每日给予的mTOR抑制剂(即，西罗莫司)的量是约1mg到约50mg；约1.5mg到约25mg；约2.0到约20mg；约2.5到约15mg；约3.0到约10mg；约5.0mg到约7.5mg。在一些实施例中，与依鲁替尼组合每日给予的mTOR抑制剂的量是约2.0mg；约2.5mg；约3.0mg；约3.5mg；约3.5mg；约4.0mg；约4.5mg；约5.0mg；约5.5mg；约6.0mg；约6.5mg；约7.0mg；约7.5mg；约8.0mg；约8.5mg；约9.0mg；约9.5mg；约10.0mg。在一些实施例中，mTOR抑制剂的量小于约1mg或大于约10mg。在一些实施例中，即使在特定日期不给予BTK抑制剂(如依鲁替尼)，即，在依鲁替尼药物假日期间，仍可以在所述特定日期给予mTOR抑制剂(即，西罗莫司)。在一些实施例中，不每日给予mTOR抑制剂。在一些实施例中，不每日给予mTOR抑制剂。在一些实施例中，所给予mTOR抑制剂(即，西罗莫司)的量是每天约10mg。在一些实施例中，经口给予mTOR抑制剂(即，西罗莫司)。
在一些实施例中，所给予太平洋紫杉醇的量是每周约40mg/m2到约120mg/m2。在一些实施例中，所给予太平洋紫杉醇的量是每周约60mg/m2到约100mg/m2。在一些实施例中，所给予太平洋紫杉醇的量是每周约80mg/m2。可以静脉内给予太平洋紫杉醇。可以在一周期间一次或多次给予每周太平洋紫杉醇剂量。在一些实施例中，所给予太平洋紫杉醇的量每周小于约40mg/m2或大于约120mg/m2。在一些实施例中，不每周给予太平洋紫杉醇，例如每隔一周或按需要给予。在一些实施例中，静脉内给予太平洋紫杉醇。在一些实施例中，不给予太平洋紫杉醇。举例来说，可以给予太平洋紫杉醇的合适替代物，例如，可以给予另一种合适的紫杉烷。
在一些实施例中，所给予多烯紫杉醇的量是每三周约25mg/m2到约125mg/m2。在一些实施例中，所给予多烯紫杉醇的量是每三周约50mg/m2到约100mg/m2。在一些实施例中，所给予太平洋紫杉醇的量是每三周约75mg/m2。可以静脉内给予多烯紫杉醇。可以在给予多烯紫杉醇的一周期间一次或多次给予所述多烯紫杉醇剂量。在一些实施例中，每三周给予的多烯紫杉醇的量小于约25mg/m2或大于约125mg/m2。在一些实施例中，不每三周给予多烯紫杉醇，例如每隔一周、按需要或间歇地给予。在一些实施例中，静脉内给予多烯紫杉醇。在一些实施例中，不给予多烯紫杉醇。举例来说，可以给予多烯紫杉醇的合适替代物，例如，可以给予另一种合适的紫杉烷代替多烯紫杉醇或与多烯紫杉醇组合。
在一些实施例中，以两种不同剂量给予西妥昔单抗。在这一方面，在一些实施例中，所给予西妥昔单抗的初始剂量与所给予西妥昔单抗的后续剂量不同。西妥昔单抗的这一初始剂量可以在治疗期间仅给予一次和/或在每一周期期间仅给予一次。在初始剂量之后的每一剂量都是后续剂量。在一些实施例中，所给予西妥昔单抗的初始剂量是约200mg/m2到约600mg/m2。在一些实施例中，所给予西妥昔单抗的初始剂量是约400mg/m2。在一些实施例中，所给予西妥昔单抗的初始剂量小于约200mg/m2或大于约600mg/m2。在一些实施例中，静脉内给予西妥昔单抗的初始剂量。在一些实施例中，所给予西妥昔单抗的每一后续剂量是每周约100mg/m2到约400mg/m2。在一些实施例中，所给予西妥昔单抗的每一后续剂量是每周约250mg/m2。在一些实施例中，所给予西妥昔单抗的每一后续剂量每周小于约100mg/m2或大于约400mg/m2。在一些实施例中，静脉内给予西妥昔单抗的后续剂量。在一些实施例中，所给予西妥昔单抗的后续剂量与所给予西妥昔单抗的初始剂量相同。可以每周一次、在一周在中中多次、每两周一次、按需要、间歇地等等给予西妥昔单抗。在一些实施例中，静脉内给予西妥昔单抗。在一些实施例中，不给予西妥昔单抗。举例来说，可以给予西妥昔单抗的合适替代物，例如，可以给予另一种合适的EGFR抑制剂。
在一些实施例中，在周期中跟踪给药方案。在一些实施例中，每一周期皆是21天。在一些实施例中，每一周期小于21天或大于21天。举例来说，每一周期可以是14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天等等。
在一些实施例中，跟踪给药方案持续任何数目个周期。在一些实施例中，可以跟踪给药方案持续至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个周期。在一些实施例中，跟踪给药方案持续大于12个周期。
在一些实施例中，向受试者给予本文所描述的给药方案历经长达5年、4年、3年、2年或1年的时间段。在一些情况下，给予组合给药方案持续长达40个周期、35个周期、30个周期、25个周期、20个周期、15个周期、14个周期、13个周期、12个周期、11个周期或10个周期的时段。在一些情况下，给予给药方案持续长达20个周期的时段。在一些情况下，给予给药方案持续长达15个周期的时段。在一些情况下，给予给药方案持续长达13个周期的时段。在一些情况下，给予给药方案持续长达12个周期的时段。
在一些实施例中，实体肿瘤是复发性和/或难治性实体肿瘤。在一些实施例中，受试者已经接受至少一种先前疗法。在一些实施例中，受试者已经接受至少两种先前疗法。在一些实施例中，先前疗法包含VEGF-TKI。在一些实施例中，先前疗法包含顺铂。在一些实施例中，先前疗法包含氟嘧啶方案。在一些实施例中，先前疗法包含基于伊立替康和奥沙利铂的方案。在一些实施例中，受试者不能耐受伊立替康化学疗法。
在一些实施例中，患有肾细胞癌瘤的受试者尚未用依维莫司或坦罗莫司治疗。在一些实施例中，患有尿道上皮癌瘤或胃腺癌受试者尚未用紫杉烷治疗。在一些实施例中，患有结肠直肠癌或癌症的受试者尚未用西妥昔单抗或潘提木单抗(pantimumab)治疗。
在一些实施例中，给予本文所公开的组合物用于预防性治疗、治疗性治疗或维持治疗。在一些实施例中，给予本文所公开的组合物用于治疗应用。在一些实施例中，给予本文所公开的组合物用于治疗应用。在一些实施例中，给予本文所公开的组合物作为维持疗法，例如用于缓解中的患者。
在其中患者状态确实改善的情况下，基于医生的判断，可以连续地提供化合物给药；替代地，正给予的药物(即，BTK抑制剂、mTOR抑制剂、帕唑帕尼、太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇和/或西妥昔单抗)的剂量可以暂时减少或暂时中止持续某一时间长度(即，“药物假日”)。药物假期的长度可以在2天与1年之间变化，仅举例来说包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。在药物假期期间的剂量减少量可以是10％到100％，仅举例来说包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。
患者的病状一旦出现改善，必要时就给予维持剂量。随后，给药剂量或频率或两者均可以随着症状的变化而减小，直到所改善的疾病、病症或病状得以保持的水平。然而，一旦有任何症状的复发，患者可以要求基于长期基础上的间歇性治疗。
将对应于这类量的所给药剂的量将取决于以下因素而改变：如特定化合物、疾病的严重程度、需要治疗的受试者或宿主的特性(例如体重)，但是通常仍然可以按所属领域中已知的方式，根据围绕病例的特定情况确定，包括例如正给予的特定药剂、给药路径以及正治疗的受试者或宿主。然而，一般来说，成人治疗所采用的剂量将典型地在每天0.02-5000mg或每天约1-1500mg的范围内。所期望的剂量可以便利地按单次剂量或同时(或短时间段内)或以适当的时间间隔给予的分次剂量呈递，例如每天两次、三次、四次或更多次子剂量。
本文所描述的药物组合物可以呈适合于单次给予精确剂量的单位剂型。在单位剂型中，配制物被分成含有适量的一种或多种化合物的单位剂量。单位剂量可以呈含有离散量的配制物的封装形式。非限制性实例是封装片剂或胶囊以及小瓶或安瓿中的粉末。水性悬浮液组合物可以封装于不可再封闭的单剂量容器中。替代地，可以使用可再封闭的多剂量容器，在这种情况下，典型的是在组合物中包括防腐剂。仅举例来说，用于非经肠注射的配制物可以按单位剂型呈递，其包括(但不限于)安瓿；或以加有防腐剂的多剂量容器呈现。
在某些实施例中，本发明涉及本文所描述的药物组合物或方法中的任一种，其中所述药物组合物或方法包含依鲁替尼或其用途；并且依鲁替尼的单位剂量是包含140mg依鲁替尼的胶囊。
在某些实施例中，本发明涉及本文所描述的药物组合物或方法中的任一种，其中所述药物组合物或方法包含依维莫司或其用途；并且依维莫司的单位剂量是包含2.5mg、5mg、7.5mg或10mg依维莫司的片剂。在某些实施例中，本发明涉及本文所描述的药物组合物或方法中的任一种，其中所述药物组合物或方法包含依维莫司或其用途；并且依维莫司的单位剂量是包含10mg依维莫司的片剂。
在某些实施例中，本发明涉及本文所描述的药物组合物或方法中的任一种，其中所述药物组合物或方法包含太平洋紫杉醇或其用途；太平洋紫杉醇的单位剂量是包含5mL、16.7mL或50mL太平洋紫杉醇溶液的小瓶；并且所述太平洋紫杉醇溶液包含6mg/mL的太平洋紫杉醇。在某些实施例中，太平洋紫杉醇溶液进一步包含527mg/mL的纯化聚乙二醇(polyoxyl)35蓖麻油和49.7％(v/v)脱水醇USP。
在某些实施例中，本发明涉及本文所描述的药物组合物或方法中的任一种，其中所述药物组合物或方法包含多烯紫杉醇或其用途；多烯紫杉醇的单位剂量是包含1mL或4mL多烯紫杉醇溶液的小瓶；并且所述多烯紫杉醇溶液包含20mg/mL的多烯紫杉醇。在某些实施例中，多烯紫杉醇溶液进一步包含50/50(v/v)比率聚山梨醇酯80/脱水醇。
在某些实施例中，本发明涉及本文所描述的药物组合物或方法中的任一种，其中所述药物组合物或方法包含西妥昔单抗或其用途；西妥昔单抗的单位剂量是包含50或100mL西妥昔单抗溶液的小瓶；并且所述西妥昔单抗溶液包含2mg/mL的西妥昔单抗。在某些实施例中，西妥昔单抗溶液进一步包含8.48mg/mL氯化钠、1.88mg/mL磷酸氢二钠七水合物、0.41mg/mL磷酸二氢钠单水合物以及注射用水USP。
由于与个别治疗方案有关的变量数目大，故前述范围仅是建议性的，并且相对于这些推荐值的显著偏移并不罕见。这类剂量可以取决于多个变量而改变，这些变量不限于所用化合物的活性、待治疗的疾病或病状、给药模式、个别受试者的要求、待治疗的疾病或病状的严重程度以及从业者的判断。
这类治疗方案的毒性和治疗功效可以通过标准药学程序在细胞培养物或实验动物中测定，包括(但不限于)通过测定LD50(使50％的群体致死的剂量)和ED50(对50％的群体治疗有效的剂量)来测定。毒性与治疗作用之间的剂量比是治疗指数，并且其可以表达为LD50与ED50之间的比率。展现高治疗指数的化合物是优选的。从细胞培养分析和动物研究获得的数据可以用于配制适用于人类的剂量范围。这类化合物的剂量优选地处于包括ED50并且毒性最小的循环浓度范围内。剂量可以取决于所用剂型和所用给药途径而在这个范围内变化。
试剂盒/制品
在某些实施例中，本文公开用于本文所描述的一种或多种方法的。试剂盒和制品这类试剂盒包括载剂、封装或容器，所述容器经分隔以收纳一个或多个容器，如小瓶、试管等等，所述容器中的每一个皆包含待用于本文所描述方法中的单独元件之一。合适的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器和试管。在一个实施例中，容器是由多种材料形成，如玻璃或塑料。
本文所提供的制品含有封装材料。药物封装材料的实例包括(但不限于)泡壳包、瓶子、试管、袋、容器、瓶子以及适合于所选配制物和预定给药模式和疗法的任何封装材料。
举例来说，容器包括依鲁替尼，任选地在组合物中或与抗癌剂组合，所述抗癌剂如mTOR抑制剂；帕唑帕尼；太平洋紫杉醇；多烯紫杉醇；或西妥昔单抗。这类试剂盒任选地包括关于其在本文所描述方法中使用的标识性描述或标签或说明书。
试剂盒典型地包括列举内容物的标签和/或使用说明书，以及药品说明书(package insert)和使用说明书。还将典型地包括一组说明书。
在一个实施例中，标签处于容器上或与容器相关联。在一个实施例中，当形成字母、编号或其它字符的标签附着、成型或蚀刻于容器本身中时，标签处于容器上；当标签存在于同样固持容器的托座或托架中时，其与容器相关联，例如作为封装说明书。在一个实施例中，标签用于指示内容物待用于特定治疗应用。标签还指示内容物的使用说明书，如在本文所描述的方法中。
在某些实施例中，药物组合物在含有含本文提供化合物的一个或多个单位剂型的包装或分配装置中呈递。包装例如含有金属或塑料箔，如泡壳包。在一个实施例中，包装或分配装置附有给药说明书。在一个实施例中，包装或分配器还附有与容器相关联的通知，其形式由管理药物制造、使用或销售的政府机构规定，所述通知反映所述机构批准所述药物形式用于人类或兽医学给药。这类通知例如是美国食品和药物管理局(U.S.Food and DrugAdministration)批准用于处方药物的标签，或所批准的产品说明书。在一个实施例中，还制备含有在相容性药物载剂中所配制的本文所提供化合物的组合物，将其放入适当容器中，并且进行标记以用于指定病状的治疗。
实例
提供这些实例仅用于说明的目的，而不限制本文所提供权利要求的范围。
实例1.依鲁替尼与mTOR抑制剂西罗莫司组合在同基因RCC模型中
同基因RCC模型Renca用于这一实验。如图1中所示，与已经基于单独依鲁替尼和单独西罗莫司累加效应而预期的结果相比，依鲁替尼和西罗莫司的组合在模型中引起肿瘤体积减小。第15天的肿瘤体积展示于图3中。
实例2.依鲁替尼与mTOR抑制剂依维莫司组合在异种移植RCC模型中
人类肾癌细胞系786-0(RCC细胞)用于这一体内实验。将RCC细胞皮下植入到SCID小鼠中。将这些小鼠分成(4)组。第1组是媒剂对照组。向第2组给予48mg/kg依鲁替尼。向第3组给予2mg/kg依维莫司。向第4组给予48mg/kg依鲁替尼和2mg/kg依维莫司的组合。如图2中所示，与已经基于单独依鲁替尼和单独依维莫司累加效应而预期的结果相比，依鲁替尼和依维莫司的组合引起肿瘤体积减小。第28天的肿瘤体积展示于图4中。
实例3.依鲁替尼与mTOR抑制剂组合在体外肾细胞癌瘤中
细胞和试剂.细胞系769-P、786-0、A498、ACHN、Caki-1和RENCA从美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection；ATCC)获得并且按推荐培养。针对EGFR、pEGFR(Y1086)、HER2、Akt、pAkt(S473)；pAkt(T308)、mTOR、p-mTOR、S6、pS6、ERK、pERK、MET、pMET和pBtk(Y223)的抗体从Cell Signaling Technology获得。针对α-微管蛋白的抗体从Santa Cruz Biotechnology,Inc.获得。如所已知，pAkt(T308)是指在氨基酸残基T308处磷酸化的Akt蛋白质，并且pAkt(S473)是指在氨基酸残基S473处磷酸化的Akt蛋白质。
细胞增殖分析：根据制造商说明进行发光细胞存活率分析。简言之，以8,000-10,000个细胞/孔将细胞接种在96孔培养板中持续过夜，随后添加依鲁替尼或mTOR抑制剂依维莫司。组合添加依鲁替尼和依维莫司持续72小时。通过对存在的ATP进行量化来确定培养物中活细胞的数目，所述ATP与检测到的发光信号成比例。如图6A-6C中所示，在肾癌细胞系769-P、ACHN和A498中，依鲁替尼增强依维莫司对细胞生长抑制的影响。
西方印迹法(Western blots)：在4％-12％Bis-Tris凝胶上对含全细胞溶解物的1×样品缓冲液(Invitrogen)进行电泳。在将蛋白质转移到PVDF膜上之后，由抗体探测印迹，并且使用Odyssey成像器(LI-COR Biosciences)来检测信号。成对的小鼠和兔抗体用于探测总蛋白质和相对应的磷酸化蛋白质。研究在具有和不具有EGF刺激/诱导的情况下，依鲁替尼处理对各种蛋白质的影响。用依鲁替尼进行一小时预处理并且用EGF进行10分钟刺激。如图5A-5B中所示，在肾癌细胞系A498、769-P、RENCA和ACHN中，依鲁替尼抑制EGF诱导的pEGFR，同时展现对pAkt和pERK的影响有限。如图7中所示，当与mTOR抑制剂依维莫司组合时，依鲁替尼在769-P肾细胞癌瘤细胞系中进一步抑制pAkt(pAkt T308和pAkt S473两者)和pERK。如图8中所示，依维莫司在24小时处理之后诱导pAkt上调；添加依鲁替尼抵消依维莫司对pAkt(pAkt T308和pAkt S473)的上调；并且在ACHN肾癌瘤细胞系中抑制pERK。由此，依鲁替尼改善单独mTOR抑制剂的影响(即，非所期望影响)。
实例4.依鲁替尼和帕唑帕尼的组合在肾癌细胞系中对细胞生长抑制和细胞凋亡的影响
细胞和试剂：细胞系769-P、A498、Caki-1和ACHN从美国典型培养物保藏中心(ATCC)获得并且按推荐培养。
细胞增殖分析：根据制造商说明进行发光细胞存活率分析。简言之，以8,000-10,000个细胞/孔将细胞接种在96孔培养板中持续过夜，随后添加依鲁替尼或帕唑帕尼。组合添加依鲁替尼和帕唑帕尼持续72小时。通过对存在的ATP进行量化来确定培养物中活细胞的数目，所述ATP与检测到的发光信号成比例。如图9A-9C中所示，在肾癌细胞系769-P、ACHN和A498中，依鲁替尼和帕唑帕尼的组合引起细胞生长抑制增加。对Caki-1细胞获得类似数据。
细胞凋亡分析：用膜联蛋白-V/PI或PI/RNA酶对细胞进行染色，并且使用FACSCalibur流式细胞仪(Becton Dickinson)来对凋亡细胞进行定量。计算膜联蛋白-V阳性细胞或subG0细胞的数目。如图10A-10C中所示，在肾癌细胞系769-P、ACHN和A498中，依鲁替尼和帕唑帕尼的组合引起细胞凋亡增加。对Caki-1细胞获得类似数据。
西方印迹法：由用不同浓度的帕唑帕尼处理的RCC细胞制备细胞裂解物以用于过夜培育。与所关注蛋白质相关的抗体用于检测。如图11A-11C中所示，随后与帕唑帕尼组合，依鲁替尼增强帕唑帕尼对pAkt和pErk的抑制作用。
实例5.在给予依鲁替尼和mTOR抑制剂依维莫司的组合之后在786-0异种移植和RENCA同基因模型中的肿瘤生长抑制
异种移植和同基因小鼠肿瘤模型：将786-0细胞皮下植入到BALB/c裸小鼠中，并且将RENCA细胞皮下植入到BALB/c小鼠中。当786-0肿瘤达到约170mm3和RENCA肿瘤达到约65mm3时，开始用媒剂、依鲁替尼、依维莫司以及依鲁替尼和依维莫司的组合处理。每日一次以以下剂量经口给予依鲁替尼和/或依维莫司：786-0异种移植物：依鲁替尼(48mg/kg)和依维莫司(2、1和0.5mg/kg)以及RENCA同基因模型：依鲁替尼(24mg/kg)和依维莫司(0.3mg/kg)。两次/周用游标卡尺测量肿瘤，并且使用式宽度2×长度×0.5来测定体积。如图12A-12B中所示，在786-0异种移植和RENCA同基因模型中依鲁替尼增强依维莫司对肿瘤生长抑制的影响。依鲁替尼与西罗莫司的组合对RENCA模型获得类似结果(图1)。
如图1-12B中所示，依鲁替尼和依维莫司、西罗莫司或帕唑帕尼的组合在肾癌细胞系(与VHL突变状态无关)或动物模型中展示增强的影响。依鲁替尼可以抑制和/或减少EGFR表现。另外，依鲁替尼可以抵消依维莫司诱导的pAkt上调。依鲁替尼还可以增强对pAkt和/或pERK的抑制。
实例6.在给予依鲁替尼和EGFR抑制剂西妥昔单抗的组合之后在FaDu人类头颈部异种移植物中的肿瘤生长抑制
细胞和试剂：细胞系FaDu从美国典型培养物保藏中心(ATCC)获得并且按推荐培养。
异种移植小鼠肿瘤模型：以约5×106个细胞/微升将FaDu细胞皮下植入到BALB/c裸小鼠中。当肿瘤大小达到大致120mm2时，按以下剂量用媒剂、依鲁替尼、西妥昔单抗或依鲁替尼和西妥昔单抗的组合处理小鼠：：(1)仅依鲁替尼：48mg/kg，一天一次；(2)仅西妥昔单抗：1mg/kg，一周两次；(2)依鲁替尼和西妥昔单抗的组合：依鲁替尼48mg/kg一天一次，和西妥昔单抗1mg/kg一周两次。如图13中所示，组合在FaDu异种移植物中增强肿瘤生长抑制。
实例7.
异种移植模型与在实例2和5中所描述的模型类似。对于单独的每一剂量或与依维莫司(0.6mg/kg，每日一次)组合，分别以30和100mg/kg每日两次给予依鲁替尼和CGI-1746。肿瘤生长的抑制展示于图14中。
实例8.依鲁替尼组合疗法在所选晚期胃肠和生殖泌尿肿瘤中的1b/2期研究
适应症：先前经过治疗的转移性肾细胞癌瘤(RCC)、晚期尿道上皮癌瘤、晚期胃(包括胃食管[GEJ])腺癌以及转移性结肠直肠腺癌(CRC)。
疗法：将以140mg硬明胶胶囊形式供应依鲁替尼用于经口(PO)给药。将以5mg或10mg细长片剂形式供应依维莫司用于经口(PO)给药。将以液体浓缩物形式供应多烯紫杉醇以产生待稀释的0.3到0.74mg/mL最终浓度用于静脉内(IV)给药。
将以液体浓缩物形式供应太平洋紫杉醇以产生0.3-1.2mg/mL最终浓度用于静脉内(IV)给药。将以100mg/50mL或200mg/100mL小瓶形式供应西妥昔单抗用于静脉内(IV)给药。
目标：
1b期：
主要目标：
确定依鲁替尼与依维莫司组合在RCC中，太平洋紫杉醇在尿道上皮癌瘤中，多烯紫杉醇在胃腺癌中以及西妥昔单抗在CRC中的2期推荐剂量(recommended Phase 2dose；RP2D)。
次要目标：
●评定依鲁替尼组合疗法在每一同期组群中的总体反应率(ORR)
●评定依鲁替尼组合疗法在每一同期组群中的安全性和耐受性
●评定依鲁替尼组合疗法在每一同期组群中的疾病控制率(DCR)
●评估依鲁替尼组合疗法在每一同期组群中的药物动力学(PK)
2期：
主要目标：
●评定依鲁替尼组合疗法在RCC和尿道上皮癌瘤中的无进展存活期(PFS)
●评定依鲁替尼组合疗法在胃腺癌和CRC中的ORR
次要目标：
●评定依鲁替尼组合疗法在胃腺癌和CRC中的PFS
●评定依鲁替尼组合疗法在RCC和尿道上皮癌瘤中的ORR
●评定依鲁替尼组合疗法在每一同期组群中的DCR
●评定依鲁替尼组合疗法在每一同期组群中的中值总体存活期(OS)
●评定依鲁替尼组合疗法在每一同期组群中的安全性和耐受性
探索性目标：
●对针对基于依鲁替尼的疗法的反应和耐性进行生物标记物分析
●评定每一同期组群中在依鲁替尼治疗期间的ITK占有率
●评估依鲁替尼组合疗法在每一同期组群中的药物动力学(PK)
研究设计：这是开放标签的1b/2期多中心研究，用以评定依鲁替尼组合疗法在患有先前经过治疗的RCC、尿道上皮癌瘤、胃腺癌和CRC的受试者中的安全性和功效。这一研究中的每一同期组群将评定不同恶性疾病和抗癌剂组合，并且遵循独立和平行的设计。
研究将由主要用以评定依鲁替尼与每种抗癌剂组合的安全性的初始1b期部分组成，以便确定用以每一同期组群的RP2D。
后续2期部分将评定生殖泌尿(GU)恶性疾病(RCC和尿道上皮癌瘤)的PFS主要终点(并入有期中分析)并使用Simon's minimax 2期设计来评定胃肠(GI)恶性疾病(胃腺癌和CRC)的ORR。
1b期
独立地在由以下临床适应症界定的四个单独同期组群中进行这一研究的1b期部分；RCC、尿道上皮癌瘤、胃腺癌和CRC。将以3+3+3设计在每一剂量水平下在3-9个受试者中评估安全性和剂量限制毒性(DLT)评定。在每一剂量水平下，将在前3个受试者中进行DLT评定。如果3个受试者中的1个在首个治疗周期期间经历DLT，那么相同剂量水平将扩展到6个受试者，并且如果6个中的2个经历DLT，那么相同剂量水平将扩展到9个受试者。在560毫克/天剂量水平(DL1)下，如果3个受试者中的0个、6个中的1个或9个中的2个(≤22％)在首个治疗周期期间经历DLT，那么将发生剂量递增到840毫克/天。在DL 1(560毫克/天)，如果≥33％的受试者(例如，6个受试者中>2个或9个中>2个)经历DLT，那么剂量将递减到420毫克/天(剂量水平负一；DL-1)。在840毫克/天剂量水平(DL 2)同期组群，受试者将以类似方式入选。
当6-9个受试者完成DLT观察时段时，将基于在1b期期间所获得的以下全部数据来确定RP2D：剂量减少(依鲁替尼和组合疗法两者)、治疗限制性毒性(DLT以外)、可获得的药物动力学数据和毒性概况。为了确定RP2D剂量水平，在RP2D剂量水平下将需要最少6个DLT可评估受试者，其被定义为在第1周期开始时起始疗法之后，已经完成至少21天依鲁替尼与相关抗癌剂组合的治疗。
在4个单独和平行的同期组群中，将每日560mg起始剂量的依鲁替尼与在以下肿瘤类型中指定的抗癌剂组合：
●RCC：依鲁替尼+依维莫司
●尿道上皮癌瘤：依鲁替尼+太平洋紫杉醇
●胃腺癌：依鲁替尼+多烯紫杉醇
●CRC：依鲁替尼+西妥昔单抗
剂量水平审查委员会(dose level review committee；DLRC)将在初始1b期部分完成时在每一同期组群中评估安全性数据以确定RP2D，随后继续2期部分入选。
DLT被定义为在DLT观察时段(即，在第1周期开始时起始疗法之后21天)期间出现任何3级或更高级非血液科或4级血液科不良事件(AE)，并且被视为至少可能与研究治疗相关，其具有以下阐明内容：
4级腹泻和呕吐
尽管进行最大程度医学支持治疗但仍3级恶心、腹泻或呕吐，并且持续>3天
3级疲乏持续>7天
在进行适当临床控制的情况下仍未解决的3级输注反应
在进行适当临床控制的情况下仍未解决的3级皮疹持续>7天
4级嗜中性白细胞减少症持续>7天持续时间(对充分生长因子支持无反应)
3级血小板减少症伴随临床上显著出血
4级血小板减少症
在研究的1b期部分中，将替换在第1周期开始时起始疗法之后21天内停止一种或多种研究药物或需要剂量减少的受试者，除非所述停止与DLT相关联。在第1周期开始时起始疗法之后21天内错过任一研究药物的一个或多个预约剂量的受试者将继续。然而，这类受试者将不可对DLT评定进行评估，并且对于DLT评定目的将替换。
在第1周期之后，将对所有受试者进行治疗，直到出现不可接受的毒性或疾病进展(无论哪个先发生)为止。
通过CT/MRI的肿瘤评定将每6周(2个周期)进行一次，并且将根据RECIST 1.1指南来评估。
在已经对每一同期组群界定RP2D之后，2期入选将开始。
入选准则：
相关疾病
1.组织学确认：
●RCC(透明细胞)
●尿道上皮癌瘤(移行细胞)
●胃或GEJ腺癌
●表达EGFR的K-RAS或N-RAS野生型CRC
2.一个或多个按RECIST 1.1准则可测量的病灶。
3.应遵循以下先前准则：
●转移性RCC：最少1个并且最多4个先前方案，其中的一个或多个必须曾包括VEGF-TKI
●晚期(局部复发性和/或转移性)尿道上皮癌瘤：最少1个并且最多2个先前方案，其中的一个必须是基于顺铂的方案
●晚期(局部复发性和或转移性)胃或GEJ腺癌：最少1个并且最多3个先前方案，其中的一个必须是基于氟嘧啶的方案
●转移性CRC：最少2个并且最多4个先前方案，其必须曾包括基于伊立替康和奥沙利铂两者的方案并且不能耐受伊立替康化学疗法
4.每一受试者皆必须由研究者评定为适合于视需要根据其癌症类型用依维莫司、多烯紫杉醇、太平洋紫杉醇或西妥昔单抗治疗的候选者。
5.具有生育可能性的女性受试者在首次给予研究药物3天内必须具有阴性血清或尿液怀孕测试结果。无生殖可能性(即，据病史为绝经后，无月经持续≥1年；或子宫切除史；或两侧输卵管结扎史；或两侧卵巢切除史)的女性受试者不必符合这一准则。
6.具有生殖可能性的男性或女性受试者必须同意在治疗时段期间并且在最后一次给予依鲁替尼、依维莫司、多烯紫杉醇和太平洋紫杉醇之后90天；在最后一次给予西妥昔单抗之后6个月内进行完全禁欲或使用高效节育方法(植入物、可注射剂、组合口服避孕药、一些子宫内避孕装置[intrauterine device；IUD]或绝育的伴侣)和屏障方法(例如避孕套、子宫颈环、子宫颈避孕套、海绵)两者。(仅在英国对所有研究药物都是6个月)
实验室
7.充分血液功能(不依赖于输注和生长因子支持，在入选之前持续至少7天；除聚乙二醇化G-CSF(聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim))和达贝泊汀(darbopoeitin)之外，其需要入选之前至少14天)，定义为：
●绝对中性粒细胞计数≥1500个细胞/立方毫米(1.5×109/L)
●对于同期组群1(RCC)，血小板计数>80,000个细胞/立方毫米(80×109/L)
●对于同期组群2(尿道上皮癌瘤)和3(胃腺癌)和4(CRC)，血小板计数>100,000个细胞/立方毫米(100×109/L)
●对于同期组群1(RCC)、2(尿道上皮癌瘤)和3(胃腺癌)，血红素≥8.0g/dL
●对于同期组群4(CRC)，血红素≥9.0g/dL
8.充分肝和肾功能，定义为：
●在肝脏癌转移的情况下，血清天冬氨酸酯转氨酶(AST)和/或丙氨酸转氨酶(ALT)≤5.0×正常值上限(ULN)，或在无肝脏癌转移的情况下≤3×ULN
●碱性磷酸酶<3.0×ULN或在存在肝脏或骨骼癌转移的情况下≤5.0×ULN
●胆红素≤1.5×ULN(除非胆红素上升是由于吉伯特氏综合征(Gilbert'ssyndrome)或是非肝来源，如溶血)，除胃腺癌同期组群中给予多烯紫杉醇的患者之外，这些患者的胆红素必须在正常限值内(within normal limits；WNL)。
●肌酐清除率估计值≥30mL/min(Cockcroft-Gault)
人口统计学
9.男性和女性≥18岁
东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group；ECOG)表现状态0-1。如果由医学监测者批准，那么ECOG评分为2的患有RCC或CRC受试者可以是可接受的。
排除准则
疾病相关
1.在首次给予研究药物28天内进行抗癌治疗(化学疗法、抗体疗法、分子靶向疗法或研究性药剂)(对基于亚硝基脲、丝裂霉素C或抗体的疗法为6周内)
2.先前用以下治疗：
●依维莫司或坦罗莫司(RCC同期组群)
●任何紫杉烷(尿道上皮癌瘤同期组群)
●任何紫杉烷(胃腺癌同期组群)
●西妥昔单抗或帕尼单抗(CRC同期组群)
3.先前对可测量的病灶进行放疗，除非所记录的进展已经在照射后发生
4.未从先前治疗放射中恢复(放射相关毒性持续级别≥2)，或在研究时段期间计划放射疗法
同时条件
5.任何不受控的活动性全身感染，包括需要在第1周期第1天之前≤7天内完成的全身IV治疗的任何感染。
6.其它恶性疾病史，除了：
●以治愈目的加以治疗，并且在首次给予研究药物之前不存在已知活动性疾病持续≥3年，并且研究者认为复发风险低的恶性疾病
●得到充分治疗而无疾病证据的非黑素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣(lentigomaligna)
●得到充分治疗而无目前疾病证据的原位癌瘤
7.先前用依鲁替尼或其它BTK抑制剂治疗
8.ALT和/或AST>1.5×ULN和碱性磷酸酶>2.5×ULN(仅胃腺癌同期组群)
9.已知对依鲁替尼或组合疗法任何其它组分，包括聚山梨醇酯80或EL(聚氧乙烯化蓖麻油)过敏或超敏
10.来自先前抗癌疗法的未解决毒性，定义为关于不良事件常见术语准则(CommonTerminology Criteria for Adverse Event；CTCAE，第4.03版)尚未解决，级别0或1
11.已知出血病症(例如冯·维勒布兰德氏病(von Willebrand's disease))或血友病
12.感觉周边神经病变级别≥3
13.在入选之前6个月内中风或颅内出血史
14.已知大脑或软脑膜疾病(仅在临床怀疑涉及中枢神经系统的情况下需要大脑的CT或MRI扫描)
15.已知人类免疫缺陷病毒(HIV)史，或C型肝炎病毒(HCV)或B型肝炎病毒(HBV)发病
B型肝炎核心抗体、B型肝炎表面抗原或C型肝炎抗体阳性的患者在入选之前必须具有阴性聚合酶链反应(PCR)结果。将排除PCR阳性的那些患者。
16.在首次给予研究药物4周内进行大型外科手术
17.根据研究者意见可能损害受试者安全性或使研究结果具有不当风险的任何危及生命的病、医学病状或器官系统功能异常
18.如由纽约心脏病协会功能分类所定义，目前发病的临床上显著的心血管疾病，如不受控的心律不齐或3类或4类充血性心力衰竭；或在入选之前6个月内心肌梗塞、不稳定心绞痛或急性冠脉综合征史
19.吸收障碍综合征、显著影响胃肠功能的疾病或有症状的发炎性肠病或溃疡性结肠炎，或部分或完全肠梗阻
20.不能吞咽胶囊和/或片剂
21.同时使用华法林(warfarin)或其它维生素K拮抗剂
22.需要用强细胞色素P450(CYP)3A4/5抑制剂治疗
23.哺乳期或怀孕
24.不愿或不能参与所有需要的研究评估和程序。
不能理解所述研究的目的和风险，并且不能提供签名并签署日期的知情同意表(ICF)和使用受保护健康信息的授权书(根据国家和地方受试者隐私规定)。
研究治疗
一个治疗周期的长度是21天，并且由每日给予依鲁替尼与相关抗癌剂组合组成。治疗将持续，只要受试者不出现疾病进展并且不经历不可接受的毒性即可。
表1.
PO＝经口，qd＝每日，q周＝每周，q3周＝每3周一次
表2.
本文所描述的实例和实施例仅用于说明的目的，并且向所属领域的技术人员推荐的各种修改或变化待包括于本申请的精神和见识以及所附权利要求书的范围内。

Claims (130)

1.一种用于治疗实体肿瘤的方法，包含向有需要的个体共给予治疗有效量的BTK抑制剂和mTOR抑制剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中与单独给予所述BTK抑制剂或所述mTOR抑制剂相比，组合提供协同效应。
3.根据权利要求1所述的方法，其中组合使所述实体肿瘤对所述BTK抑制剂敏感。
4.根据权利要求1到3中任一项所述的方法，其中所述BTK抑制剂是依鲁替尼。
5.根据权利要求1到4中任一项所述的方法，其中所述mTOR抑制剂是依维莫司。
6.根据权利要求1到4中任一项所述的方法，其中所述mTOR抑制剂是西罗莫司。
7.根据权利要求1到6中任一项所述的方法，其中所述实体肿瘤是癌瘤。
8.根据权利要求1到7中任一项所述的方法，其中所述实体肿瘤是乳癌、胰脏癌、结肠直肠癌、膀胱癌、肺癌、非小细胞肺癌、大细胞肺癌、前列腺癌、卵巢癌、胆管癌、肾细胞癌瘤或肾癌。
9.根据权利要求1到8中任一项所述的方法，其中所述实体肿瘤是肾细胞癌瘤。
10.根据权利要求1到9中任一项所述的方法，其中所述实体肿瘤是复发性或难治性实体肿瘤。
11.根据权利要求1到9中任一项所述的方法，其中所述实体肿瘤是未经治疗的实体肿瘤。
12.根据权利要求1到11中任一项所述的方法，其中一天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天五次给予依鲁替尼。
13.根据权利要求1到12中任一项所述的方法，其中经口给予依鲁替尼。
14.根据权利要求1到13中任一项所述的方法，其中同时、依序或间歇地给予依鲁替尼和所述mTOR抑制剂。
15.一种用于治疗肾细胞癌瘤的方法，包含向有需要的个体共给予治疗有效量的BTK抑制剂和mTOR抑制剂。
16.根据权利要求15所述的方法，其中与单独给予所述BTK抑制剂或所述mTOR抑制剂相比，组合提供协同效应。
17.根据权利要求15所述的方法，其中组合使所述实体肿瘤对所述BTK抑制剂敏感。
18.根据权利要求15到17中任一项所述的方法，其中所述BTK抑制剂是依鲁替尼。
19.根据权利要求15到18中任一项所述的方法，其中所述mTOR抑制剂是依维莫司。
20.根据权利要求15到18中任一项所述的方法，其中所述mTOR抑制剂是西罗莫司。
21.根据权利要求15到20中任一项所述的方法，其中所述肾细胞癌瘤是复发性或难治性肾细胞癌瘤。
22.根据权利要求15到20中任一项所述的方法，其中所述肾细胞癌瘤是未经治疗的。
23.根据权利要求16到22中任一项所述的方法，其中一天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天五次给予依鲁替尼。
24.根据权利要求16到23中任一项所述的方法，其中经口给予依鲁替尼。
25.根据权利要求16到24中任一项所述的方法，其中同时、依序或间歇地给予依鲁替尼和所述mTOR抑制剂。
26.一种用于治疗实体肿瘤的方法，包含向有需要的个体共给予治疗有效量的BTK抑制剂和帕唑帕尼或其盐。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述BTK抑制剂是依鲁替尼。
28.根据权利要求26到27中任一项所述的方法，其中一天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天五次给予依鲁替尼。
29.根据权利要求26到28中任一项所述的方法，其中经口给予依鲁替尼。
30.一种药物组合物，包含：(a)BTK抑制剂；(b)mTOR抑制剂；和(c)药学上可接受的赋形剂。
31.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述Btk抑制剂是依鲁替尼。
32.根据权利要求30到31中任一项所述的药物组合物，其中所述BTK抑制剂和所述mTOR抑制剂呈组合剂型。
33.根据权利要求30到31中任一项所述的药物组合物，其中所述BTK抑制剂和所述mTOR抑制剂呈单独剂型。
34.一种药物组合物，包含：(a)BTK抑制剂；(b)帕唑帕尼或其盐；和(c)药学上可接受的赋形剂。
35.根据权利要求34所述的药物组合物，其中所述BTK抑制剂是依鲁替尼。
36.根据权利要求34到35中任一项所述的药物组合物，其中所述BTK抑制剂和帕唑帕尼呈组合剂型。
37.根据权利要求34到35中任一项所述的药物组合物，其中所述BTK抑制剂和帕唑帕尼呈单独剂型。
38.一种用于治疗尿道上皮癌瘤的方法，包含向有需要的个体共给予治疗有效量的BTK抑制剂和太平洋紫杉醇的组合。
39.根据权利要求38所述的方法，其中与单独给予所述BTK抑制剂或太平洋紫杉醇相比，所述组合提供协同效应。
40.根据权利要求38所述的方法，其中所述组合使所述尿道上皮癌瘤对所述BTK抑制剂敏感。
41.根据权利要求38到40中任一项所述的方法，其中所述BTK抑制剂是依鲁替尼。
42.根据权利要求38到41中任一项所述的方法，其中所述尿道上皮癌瘤是复发性或难治性尿道上皮癌瘤。
43.根据权利要求38到41中任一项所述的方法，其中所述尿道上皮癌瘤是未经治疗的尿道上皮癌瘤。
44.根据权利要求38到43中任一项所述的方法，其中每周一次给予太平洋紫杉醇。
45.根据权利要求38到44中任一项所述的方法，其中每周一次以约80mg/m2的剂量给予太平洋紫杉醇。
46.根据权利要求38到45中任一项所述的方法，其中同时、依序或间歇地给予依鲁替尼和太平洋紫杉醇。
47.根据权利要求38到43中任一项所述的方法，其中一天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天五次给予依鲁替尼。
48.根据权利要求1到29和38到47中任一项所述的方法，其中以约40毫克/天到约1000毫克/天的剂量给予依鲁替尼。
49.根据权利要求1到29和38到47中任一项所述的方法，其中以约420毫克/天的剂量给予依鲁替尼。
50.根据权利要求1到29和38到47中任一项所述的方法，其中以约560毫克/天的剂量给予依鲁替尼。
51.根据权利要求1到29和38到47中任一项所述的方法，其中以约700毫克/天的剂量给予依鲁替尼。
52.根据权利要求1到29和38到47中任一项所述的方法，其中以约840毫克/天的剂量给予依鲁替尼。
53.一种用于在有需要的受试者中治疗尿道上皮癌瘤的给药方案，包含向所述受试者给予治疗有效量的包含依鲁替尼和太平洋紫杉醇的组合，其中在至少一个周期中并行给予依鲁替尼和太平洋紫杉醇。
54.根据权利要求55所述的给药方案，其中每一周期皆是21天。
55.根据权利要求53或54所述的给药方案，其中每周一次给予太平洋紫杉醇。
56.根据权利要求53到55所述的给药方案，其中以约40毫克/天到约1000毫克/天的剂量给予依鲁替尼。
57.根据权利要求53到55中任一项所述的给药方案，其中以约420毫克/天的剂量给予依鲁替尼。
58.根据权利要求53到55中任一项所述的给药方案，其中以约560毫克/天的剂量给予依鲁替尼。
59.根据权利要求53到55中任一项所述的给药方案，其中以约700毫克/天的剂量给予依鲁替尼。
60.根据权利要求53到55中任一项所述的给药方案，其中以约840毫克/天的剂量给予依鲁替尼。
61.根据权利要求53到60中任一项所述的给药方案，其中每周一次以约80mg/m2的剂量给予太平洋紫杉醇。
62.根据权利要求53到61中任一项所述的给药方案，其中所述受试者曾接受过至少一种先前疗法，其中所述先前疗法不包含给予紫杉烷。
63.一种药物组合物，包含：(a)BTK抑制剂；(b)太平洋紫杉醇；和(c)药学上可接受的赋形剂。
64.根据权利要求63所述的药物组合物，其中所述BTK抑制剂是依鲁替尼。
65.根据权利要求63到64中任一项所述的药物组合物，其中所述BTK抑制剂和太平洋紫杉醇呈组合剂型。
66.根据权利要求63到64中任一项所述的药物组合物，其中所述BTK抑制剂和太平洋紫杉醇呈单独剂型。
67.根据权利要求38到42和44到52中任一项所述的方法，其中所述受试者曾接受过至少一种先前疗法，其中所述先前疗法不包含给予紫杉烷。
68.一种用于治疗实体肿瘤的方法，包含向有需要的个体共给予治疗有效量的BTK抑制剂和多烯紫杉醇的组合，其中所述实体肿瘤是胃腺癌。
69.根据权利要求68所述的方法，其中与单独给予所述BTK抑制剂或多烯紫杉醇相比，所述组合提供协同效应。
70.根据权利要求68所述的方法，其中所述组合使所述胃腺癌对所述BTK抑制剂敏感。
71.根据权利要求68到70中任一项所述的方法，其中所述BTK抑制剂是依鲁替尼。
72.根据权利要求68到71中任一项所述的方法，其中所述受试者曾接受过至少一种先前疗法，其中所述先前疗法不包含给予紫杉烷。
73.根据权利要求68到72所述的方法，其中所述胃腺癌的特征不在于ABC转运蛋白的过表达。
74.根据权利要求68到73中任一项所述的方法，其中所述胃腺癌是复发性或难治性胃腺癌。
75.根据权利要求68到71和73中任一项所述的方法，其中所述实体肿瘤是未经治疗的胃腺癌。
76.根据权利要求68到75中任一项所述的方法，其中一天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天五次给予依鲁替尼。
77.根据权利要求68到76中任一项所述的方法，其中以约40毫克/天到约1000毫克/天的剂量给予依鲁替尼。
78.根据权利要求68到76中任一项所述的方法，其中以约420毫克/天的剂量给予依鲁替尼。
79.根据权利要求68到76中任一项所述的方法，其中以约560毫克/天的剂量给予依鲁替尼。
80.根据权利要求68到76中任一项所述的方法，其中以约700毫克/天的剂量给予依鲁替尼。
81.根据权利要求68到76中任一项所述的方法，其中以约840毫克/天的剂量给予依鲁替尼。
82.根据权利要求68到81中任一项所述的方法，其中每三周一次给予多烯紫杉醇。
83.根据权利要求68到82中任一项所述的方法，其中每三周一次以约75mg/m2的剂量给予多烯紫杉醇。
84.根据权利要求68到83中任一项所述的方法，其中同时、依序或间歇地给予依鲁替尼和多烯紫杉醇。
85.一种用于在有需要的受试者中治疗胃腺癌的给药方案，包含向所述受试者给予治疗有效量的包含依鲁替尼和多烯紫杉醇的组合，其中在至少一个周期中并行给予依鲁替尼和多烯紫杉醇。
86.根据权利要求85所述的给药方案，其中每一周期皆是21天。
87.根据权利要求85到86中任一项所述的给药方案，其中每三周一次给予多烯紫杉醇。
88.根据权利要求85到87中任一项所述的给药方案，其中每三周一次以约75mg/m2的剂量给予多烯紫杉醇。
89.根据权利要求85到88中任一项所述的给药方案，其中以约40毫克/天到约1000毫克/天的剂量给予依鲁替尼。
90.根据权利要求85到89所述的给药方案，其中以约560毫克/天的剂量给予依鲁替尼。
91.根据权利要求85到89所述的给药方案，其中以约700毫克/天的剂量给予依鲁替尼。
92.根据权利要求85到89所述的给药方案，其中以约840毫克/天的剂量给予依鲁替尼。
93.一种药物组合，包含：(a)BTK抑制剂；(b)多烯紫杉醇；和(c)药学上可接受的赋形剂。
94.根据权利要求93所述的药物组合，其中所述BTK抑制剂是依鲁替尼。
95.根据权利要求93到94中任一项所述的药物组合，其中所述BTK抑制剂和多烯紫杉醇呈组合剂型。
96.根据权利要求93到94中任一项所述的药物组合，其中所述BTK抑制剂和多烯紫杉醇呈单独剂型。
97.一种用于治疗实体肿瘤的方法，包含向有需要的个体共给予BTK抑制剂和EGFR抑制剂的组合。
98.根据权利要求97所述的方法，其中与单独给予所述BTK抑制剂或所述EGFR抑制剂相比，所述组合提供协同效应。
99.根据权利要求97所述的方法，其中所述组合使所述实体肿瘤对所述BTK抑制剂敏感。
100.根据权利要求97到99中任一项所述的方法，其中所述BTK抑制剂是依鲁替尼。
101.根据权利要求97到100中任一项所述的方法，其中所述EGFR抑制剂是西妥昔单抗。
102.根据权利要求97到101中任一项所述的方法，其中所述实体肿瘤是结肠直肠癌。
103.根据权利要求97到102中任一项所述的方法，其中所述实体肿瘤是复发性或难治性实体肿瘤。
104.根据权利要求100到103中任一项所述的方法，其中所述实体肿瘤是未经治疗的实体肿瘤。
105.根据权利要求100到104中任一项所述的方法，其中一天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天五次给予依鲁替尼。
106.根据权利要求100到105中任一项所述的方法，其中以约40毫克/天到约1000毫克/天的剂量给予依鲁替尼。
107.根据权利要求100到105中任一项所述的方法，其中以约560毫克/天的剂量给予依鲁替尼。
108.根据权利要求100到105中任一项所述的方法，其中以约700毫克/天的剂量给予依鲁替尼。
109.根据权利要求100到105中任一项所述的方法，其中以约840毫克/天的剂量给予依鲁替尼。
110.根据权利要求93到101中任一项所述的方法，其中在至少一个周期中并行给予所述依鲁替尼和西妥昔单抗的组合。
111.根据权利要求110所述的方法，其中每一周期皆是21天。
112.根据权利要求101到111中任一项所述的方法，其中以第一剂量和第二剂量给予西妥昔单抗，其中所述第一剂量是西妥昔单抗初始剂量，并且第二剂量是每一后续剂量。
113.根据权利要求112所述的方法，其中所述第一剂量是400mg/m2。
114.根据权利要求112到113中任一项所述的方法，其中每周给予所述第二剂量。
115.根据权利要求114所述的方法，其中所述第二剂量是250mg/m2。
116.根据权利要求101到115中任一项所述的方法，其中同时、依序或间歇地给予依鲁替尼和西妥昔单抗。
117.一种用于在有需要的受试者中治疗结肠直肠癌的给药方案，包含向所述受试者给予治疗有效量的包含依鲁替尼和西妥昔单抗的组合，其中在至少一个周期中并行给予依鲁替尼和西妥昔单抗。
118.根据权利要求117所述的给药方案，其中每一周期皆是21天。
119.根据权利要求117到118中任一项所述的给药方案，其中以第一剂量和第二剂量给予西妥昔单抗，其中所述第一剂量是西妥昔单抗初始剂量，并且第二剂量是每一后续剂量。
120.根据权利要求119所述的给药方案，其中所述第一剂量是400mg/m2。
121.根据权利要求119到120中任一项所述的方法，其中所述第二剂量是250mg/m2。
122.根据权利要求117到121中任一项所述的给药方案，其中每日给予依鲁替尼。
123.根据权利要求117到122中任一项所述的给药方案，其中以约40毫克/天到约1000毫克/天的剂量给予依鲁替尼。
124.根据权利要求117到122中任一项所述的给药方案，其中以约560毫克/天的剂量给予依鲁替尼。
125.根据权利要求117到122中任一项所述的给药方案，其中以约700毫克/天的剂量给予依鲁替尼。
126.根据权利要求117到122中任一项所述的给药方案，其中以约840毫克/天的剂量给予依鲁替尼。
127.一种药物组合物，包含：(a)BTK抑制剂；(b)EGFR抑制剂；和(c)药学上可接受的赋形剂。
128.根据权利要求127所述的药物组合物，其中所述BTK抑制剂是依鲁替尼。
129.根据权利要求127到128中任一项所述的药物组合物，其中所述BTK抑制剂和所述EGFR抑制剂呈组合剂型。
130.根据权利要求127到128中任一项所述的药物组合物，其中所述BTK抑制剂和所述EGFR抑制剂呈单独剂型。
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