CN106714909A - 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂组合及其用途 - Google Patents

布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂组合及其用途 Download PDF

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Abstract

本文公开用于治疗B细胞恶性肿瘤的方法、组合物和试剂盒，所述治疗包括施用BTK抑制剂(例如依鲁替尼)和PIM抑制剂的组合。本文也公开用于治疗BTK抗性B细胞恶性肿瘤的方法、组合物和试剂盒，所述治疗包括施用BTK抑制剂(例如依鲁替尼)和PIM抑制剂的组合。

Description

布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂组合及其用途
以引用的方式并入通过EFS-WEB以文本文件形式提交的序列表
本申请含有已通过EFS-Web以ASCII格式以计算机可读文本文件形式提交，并且据此以引用的方式整体并入本文的序列表。在2015年8月6日创建的所述文本文件名为25922-315-601SEQ.TXT，并且大小是28,631字节。
发明背景
布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton′s tyrosine kinase，BTK)，作为非受体酪氨酸激酶的Tec家族的成员，是一种在除T淋巴细胞和自然杀伤细胞之外的所有造血细胞类型中表达的关键信号传导酶。BTK在使细胞表面B细胞受体(BCR)刺激与下游细胞内应答关联的B细胞信号传导途径中发挥至关重要的作用。
发明概述
在某些实施方案中，本文公开一种治疗有需要的受试者的B细胞恶性肿瘤的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的包含BTK抑制剂和抗癌剂的组合，其中所述抗癌剂抑制MALT1、MCL-1或IDH1。在一些实施方案中，本文也公开一种治疗有需要的受试者的BTK抑制剂抗性B细胞恶性肿瘤的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的包含BTK抑制剂和抗癌剂的组合，其中所述抗癌剂抑制MALT1、MCL-1或IDH1。在一些实施方案中，相较于单独施用BTK抑制剂或抗癌剂，组合提供协同治疗效果。在一些实施方案中，组合使B细胞恶性肿瘤对BTK抑制剂敏感。在一些实施方案中，抗癌剂抑制MALT1。在一些实施方案中，抑制MALT1的抗癌剂包括MI-2、甲哌啶嗪(mepazine)、甲硫哒嗪(thioridazine)和普马嗪(promazine)。在一些实施方案中，抗癌剂抑制MCL-1。在一些实施方案中，抑制MCL-1的抗癌剂包括BI97C10、BI112D1、棉子酚(gossypol)、奥巴克拉(obatoclax)、MG-132、MIM1、萨布克拉(sabutoclax)和TW-37。在一些实施方案中，抗癌剂抑制IDH1。在一些实施方案中，抑制IDH1的抗癌剂包括AGI-5198、AG-120、IDH-C227和ML309。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼(ibrutinib)。在一些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性单核细胞性白血病(AMoL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高风险小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、非伯基特高度恶性B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B成淋巴细胞性淋巴瘤、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些实施方案中，DLBCL是活化B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。在一些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是复发或难治性B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，一天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天五次施用依鲁替尼。在一些实施方案中，以约40mg/天至约1000mg/天的剂量施用依鲁替尼。在一些实施方案中，口服施用依鲁替尼。在一些实施方案中，同时、依序或间歇施用依鲁替尼和抗癌剂。在一些实施方案中，方法进一步包括施用第三治疗剂。在一些实施方案中，第三治疗剂从化学治疗剂或放射治疗剂之中加以选择。在一些实施方案中，化学治疗剂从以下之中加以选择：苯丁酸氮芥(chlorambucil)、异环磷酰胺(ifosfamide)、多柔比星(doxorubicin)、美沙拉嗪(mesalazine)、沙利度胺(thalidomide)、来那度胺(lenalidomide)、坦罗莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)、氟达拉滨(fludarabine)、福他替尼(fostamatinib)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、奥法木单抗(ofatumumab)、利妥昔单抗(rituximab)、地塞米松(dexamethasone)、泼尼松(prednisone)、CAL-101、替伊莫单抗(ibritumomab)、托西莫单抗(tositumomab)、硼替佐米(bortezomib)、喷司他汀(pentostatin)、内皮抑素(endostatin)或其组合。
在某些实施方案中，本文公开一种治疗有需要的受试者的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的包含BTK抑制剂和抗癌剂的组合，其中所述抗癌剂抑制MALT1、MCL-1或IDH1。在一些实施方案中，相较于单独施用BTK抑制剂或抗癌剂，组合提供协同治疗效果。在一些实施方案中，组合使B细胞恶性肿瘤对BTK抑制剂敏感。在一些实施方案中，抗癌剂抑制MALT1。在一些实施方案中，抑制MALT1的抗癌剂包括MI-2、甲哌啶嗪、甲硫哒嗪和普马嗪。在一些实施方案中，抗癌剂抑制MCL-1。在一些实施方案中，抑制MCL-1的抗癌剂包括BI97C10、BI112D1、棉子酚、奥巴克拉、MG-132、MIM1、萨布克拉和TW-37。在一些实施方案中，抗癌剂抑制IDH1。在一些实施方案中，抑制IDH1的抗癌剂包括AGI-5198、AG-120、IDH-C227和ML309。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，DLBCL是活化B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。在一些实施方案中，DLBCL是复发或难治性DLBCL。在一些实施方案中，一天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天五次施用依鲁替尼。在一些实施方案中，以约40mg/天至约1000mg/天的剂量施用依鲁替尼。在一些实施方案中，口服施用依鲁替尼。在一些实施方案中，同时、依序或间歇施用依鲁替尼和抗癌剂。在一些实施方案中，方法进一步包括施用第三治疗剂。在一些实施方案中，第三治疗剂从化学治疗剂或放射治疗剂之中加以选择。在一些实施方案中，化学治疗剂从以下之中加以选择：苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、多柔比星、美沙拉嗪、沙利度胺、来那度胺、坦罗莫司、依维莫司、氟达拉滨、福他替尼、紫杉醇、多西他赛、奥法木单抗、利妥昔单抗、地塞米松、泼尼松、CAL-101、替伊莫单抗、托西莫单抗、硼替佐米、喷司他汀、内皮抑素或其组合。
在某些实施方案中，本文公开一种药物组合，其包含(a)BTK抑制剂；(b)抗癌剂，其中所述抗癌剂抑制MALT1、MCL-1或IDH1；和(c)药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，相较于单独施用BTK抑制剂或抗癌剂，组合提供协同治疗效果。在一些实施方案中，组合使B细胞恶性肿瘤对BTK抑制剂敏感。在一些实施方案中，抗癌剂抑制MALT1。在一些实施方案中，抑制MALT1的抗癌剂包括MI-2、甲哌啶嗪、甲硫哒嗪和普马嗪。在一些实施方案中，抗癌剂抑制MCL-1。在一些实施方案中，抑制MCL-1的抗癌剂包括BI97C10、BI112D1、棉子酚、奥巴克拉、MG-132、MIM1、萨布克拉和TW-37。在一些实施方案中，抗癌剂抑制IDH1。在一些实施方案中，抑制IDH1的抗癌剂包括AGI-5198、AG-120、IDH-C227和ML309。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，组合呈组合剂型。在一些实施方案中，组合呈单独剂型。
在某些实施方案中，本文公开一种治疗有需要的受试者的套细胞淋巴瘤(MCL)的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的包含BTK抑制剂和抗癌剂的组合，其中所述抗癌剂是MALT1抑制剂或蛋白酶体抑制剂。在一些实施方案中，相较于单独施用BTK抑制剂或抗癌剂，组合提供协同治疗效果。在一些实施方案中，组合使MCL对BTK抑制剂敏感。在一些实施方案中，抗癌剂是MALT1抑制剂。在一些实施方案中，MALT1抑制剂选自MI-2、甲哌啶嗪、甲硫哒嗪或普马嗪。在一些实施方案中，MALT1抑制剂是MI-2。在一些实施方案中，抗癌剂是蛋白酶体抑制剂。在一些实施方案中，蛋白酶体抑制剂选自卡非佐米(carfilzomib)或维尔科德(velcade)。在一些实施方案中，MCL是复发或难治性MCL。在一些实施方案中，MCL包含突变。在一些实施方案中，突变是CARD11突变。在一些实施方案中，CARD11突变包括在氨基酸残基位置225处的突变。在一些实施方案中，在氨基酸残基位置225处的突变是L225LI突变。在一些实施方案中，MALT1抑制剂诱导CARD11的降解。在一些实施方案中，MCL是依鲁替尼抗性MCL。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，一天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天五次施用依鲁替尼。在一些实施方案中，以约40mg/天至约1000mg/天的剂量施用依鲁替尼。在一些实施方案中，口服施用依鲁替尼。在一些实施方案中，同时、依序或间歇施用依鲁替尼和抗癌剂。在一些实施方案中，方法进一步包括施用第三治疗剂。在一些实施方案中，第三治疗剂从化学治疗剂或放射治疗剂之中加以选择。在一些实施方案中，化学治疗剂从以下之中加以选择：苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、多柔比星、美沙拉嗪、沙利度胺、来那度胺、坦罗莫司、依维莫司、氟达拉滨、福他替尼、紫杉醇、多西他赛、奥法木单抗、利妥昔单抗、地塞米松、泼尼松、CAL-101、替伊莫单抗、托西莫单抗、硼替佐米、喷司他汀、内皮抑素或其组合。
在某些实施方案中，本文公开一种治疗有需要的受试者的依鲁替尼抗性套细胞淋巴瘤(MCL)的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的包含依鲁替尼和抗癌剂的组合，其中所述抗癌剂是MALT1抑制剂或蛋白酶体抑制剂。在一些实施方案中，相较于单独施用依鲁替尼或抗癌剂，组合提供协同治疗效果。在一些实施方案中，组合使MCL对依鲁替尼敏感。在一些实施方案中，抗癌剂是MALT1抑制剂。在一些实施方案中，MALT1抑制剂选自MI-2、甲哌啶嗪、甲硫哒嗪或普马嗪。在一些实施方案中，MALT1抑制剂是MI-2。在一些实施方案中，抗癌剂是蛋白酶体抑制剂。在一些实施方案中，蛋白酶体抑制剂选自卡非佐米或维尔科德。在一些实施方案中，MCL包含突变。在一些实施方案中，突变是CARD11突变。在一些实施方案中，CARD11突变包括在氨基酸残基位置225处的突变。在一些实施方案中，在氨基酸残基位置225处的突变是L225LI突变。在一些实施方案中，MALT1抑制剂诱导CARD11的降解。在一些实施方案中，一天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天五次施用依鲁替尼。在一些实施方案中，以约40mg/天至约1000mg/天的剂量施用依鲁替尼。在一些实施方案中，口服施用依鲁替尼。在一些实施方案中，同时、依序或间歇施用依鲁替尼和抗癌剂。在一些实施方案中，方法进一步包括施用第三治疗剂。在一些实施方案中，第三治疗剂从化学治疗剂或放射治疗剂之中加以选择。在一些实施方案中，化学治疗剂从以下之中加以选择：苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、多柔比星、美沙拉嗪、沙利度胺、来那度胺、坦罗莫司、依维莫司、氟达拉滨、福他替尼、紫杉醇、多西他赛、奥法木单抗、利妥昔单抗、地塞米松、泼尼松、CAL-101、替伊莫单抗、托西莫单抗、硼替佐米、喷司他汀、内皮抑素或其组合。
在某些实施方案中，本文公开一种药物组合，其包含(a)依鲁替尼；(b)抗癌剂，其中所述抗癌剂抑制MALT1或蛋白酶体；和(c)药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，相较于单独施用依鲁替尼或抗癌剂，组合提供协同治疗效果。在一些实施方案中，组合使MCL对依鲁替尼敏感。在一些实施方案中，抗癌剂抑制MALT1。在一些实施方案中，抑制MALT1的抗癌剂包括MI-2、甲哌啶嗪、甲硫哒嗪和普马嗪。在一些实施方案中，抑制MALT1的抗癌剂是MI-2。在一些实施方案中，抗癌剂抑制蛋白酶体。在一些实施方案中，抑制蛋白酶体的抗癌剂包括卡非佐米和维尔科德。在一些实施方案中，组合呈组合剂型。在一些实施方案中，组合呈单独剂型。
在某些实施方案中，本文公开一种治疗有需要的受试者的B细胞恶性肿瘤的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的包含BTK抑制剂和PIM1抑制剂的组合。在一些实施方案中，PIM1抑制剂包括米托蒽醌(mitoxantrone)、SGI-1776、AZD1208、AZD1897、LGH447、JP_11646、Pim1抑制剂2、SKI-O-068、CX-6258、AR460770、AR00459339(Array BiopharmaInc.)、miR-33a、Pim-1抑制性p27(Kip1)肽、LY333’531、K00135、万寿菊黄素(quercetagein)(3，3’，4’，5，6，7-羟基黄酮)或LY294002。在一些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性单核细胞性白血病(AMoL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高风险小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、非伯基特高度恶性B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B成淋巴细胞性淋巴瘤、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是MCL。在一些实施方案中，MCL是原发性-抗性MCL。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，一天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天五次施用依鲁替尼。在一些实施方案中，以约40mg/天至约1000mg/天的剂量施用依鲁替尼。在一些实施方案中，口服施用依鲁替尼。在一些实施方案中，同时、依序或间歇施用依鲁替尼和抗癌剂。在一些实施方案中，方法进一步包括施用第三治疗剂。在一些实施方案中，第三治疗剂从化学治疗剂或放射治疗剂之中加以选择。在一些实施方案中，化学治疗剂从以下之中加以选择：苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、多柔比星、美沙拉嗪、沙利度胺、来那度胺、坦罗莫司、依维莫司、氟达拉滨、福他替尼、紫杉醇、多西他赛、奥法木单抗、利妥昔单抗、地塞米松、泼尼松、CAL-101、替伊莫单抗、托西莫单抗、硼替佐米、喷司他汀、内皮抑素或其组合。
在某些实施方案中，本文公开一种治疗有需要的受试者的套细胞淋巴瘤(MCL)的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的包含BTK抑制剂和PIM1抑制剂的组合。在一些实施方案中，MCL是原发性-抗性MCL。在一些实施方案中，PIM1抑制剂包括米托蒽醌、SGI-1776、AZD1208、AZD1897、LGH447、JP_11646、Pim1抑制剂2、SKI-O-068、CX-6258、AR460770、AR00459339(Array Biopharma Inc.)、miR-33a、Pim-1抑制性p27(Kip1)肽、LY333’531、K00135、万寿菊黄素(3，3’，4’，5，6，7-羟基黄酮)或LY294002。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，方法进一步包括施用第三治疗剂。
在某些实施方案中，本文公开一种治疗有需要的受试者的B细胞恶性肿瘤的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的包含依鲁替尼和PIM1抑制剂的组合。在一些实施方案中，PIM1抑制剂包括米托蒽醌、SGI-1776、AZD1208、AZD1897、LGH447、JP_11646、Pim1抑制剂2、SKI-O-068、CX-6258、AR460770、AR00459339(Array Biopharma Inc.)、miR-33a、Pim-1抑制性p27(Kip1)肽、LY333’531、K00135、万寿菊黄素(3，3’，4’，5，6，7-羟基黄酮)或LY294002。在一些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性单核细胞性白血病(AMoL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高风险小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、非伯基特高度恶性B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B成淋巴细胞性淋巴瘤、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是MCL。在一些实施方案中，MCL是原发性-抗性MCL。在一些实施方案中，方法进一步包括施用第三治疗剂。
在某些实施方案中，本文公开一种治疗有需要的受试者的套细胞淋巴瘤(MCL)的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的包含依鲁替尼和PIM1抑制剂的组合。在一些实施方案中，MCL是原发性-抗性MCL。在一些实施方案中，PIM1抑制剂包括米托蒽醌、SGI-1776、AZD1208、AZD1897、LGH447、JP_11646、Pim1抑制剂2、SKI-O-068、CX-6258、AR460770、AR00459339(Array Biopharma Inc.)、miR-33a、Pim-1抑制性p27(Kip1)肽、LY333’531、K00135、万寿菊黄素(3，3’，4’，5，6，7-羟基黄酮)或LY294002。在一些实施方案中，方法进一步包括施用第三治疗剂。
在某些实施方案中，本文公开一种药物组合，其包含：(a)BTK抑制剂；(b)PIM1抑制剂；和(c)药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，相较于单独施用依鲁替尼或PIM1抑制剂，组合提供协同治疗效果。在一些实施方案中，组合使血液恶性肿瘤对BTK抑制剂敏感。在一些实施方案中，PIM1抑制剂包括米托蒽醌、SGI-1776、AZD1208、AZD1897、LGH447、JP_11646、Pim1抑制剂2、SKI-O-068、CX-6258、AR460770、AR00459339(Array BiopharmaInc.)、miR-33a、Pim-1抑制性p27(Kip1)肽、LY333’531、K00135、万寿菊黄素(3，3’，4’，5，6，7-羟基黄酮)或LY294002。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，组合呈组合剂型。在一些实施方案中，组合呈单独剂型。
在某些实施方案中，本文公开一种药物组合，其包含：(a)依鲁替尼；(b)PIM1抑制剂；和(c)药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，PIM1抑制剂包括米托蒽醌、SGI-1776、AZD1208、AZD1897、LGH447、JP_11646、Pim1抑制剂2、SKI-O-068、CX-6258、AR460770、AR00459339(Array Biopharma Inc.)、miR-33a、Pim-1抑制性p27(Kip1)肽、LY333’531、K00135、万寿菊黄素(3，3’，4’，5，6，7-羟基黄酮)或LY294002。在一些实施方案中，组合呈组合剂型。在一些实施方案中，组合呈单独剂型。
在一些实施方案中，提供一种治疗有需要的受试者的血液恶性肿瘤的方法。该方法包括施用治疗有效量的包含BTK抑制剂和PIM抑制剂的组合的步骤。优选地，相较于单独施用BTK抑制剂或PIM抑制剂，组合提供协同作用。优选地，组合使B细胞恶性肿瘤对BTK抑制剂敏感。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，PIM抑制剂包括米托蒽醌、SGI-1776、AZD1208、AZD1897、LGH447、JP_11646、Pim1抑制剂2、SKI-O-068、CX-6258、AR460770、AR00459339(Array Biopharma Inc.)、miR-33a、Pim-1抑制性p27(Kip1)肽、LY333’531、K00135、万寿菊黄素(3，3’，4’，5，6，7-羟基黄酮)或LY294002。在一些实施方案中，PIM抑制剂是AZD1208。在一些实施方案中，PIM抑制剂是PIM1抑制剂。在一些实施方案中，PIM抑制剂是全PIM抑制剂。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性单核细胞性白血病(AMoL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高风险小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、非伯基特高度恶性B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B成淋巴细胞性淋巴瘤、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施方案中，DLBCL是活化B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。在一些实施方案中，DLBCL是生发中心B细胞样DLBCL。在一些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是复发或难治性B细胞恶性肿瘤。可同时、依序或间歇施用PIM抑制剂。在一些实施方案中，方法进一步包括施用第三治疗剂。
在一些实施方案中，一种治疗有需要的受试者的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的包含BTK抑制剂和PIM抑制剂的组合。在一些实施方案中，PIM抑制剂是PIM1抑制剂。在一些实施方案中，PIM抑制剂是全PIM抑制剂。
在一些实施方案中，一种治疗有需要的受试者的BTK抑制剂抗性B细胞恶性肿瘤的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的包含BTK抑制剂和PIM抑制剂的组合。在一些实施方案中，PIM抑制剂是PIM1抑制剂。在一些实施方案中，PIM抑制剂是全PIM抑制剂。在一些实施方案中，相较于单独施用BTK抑制剂或PIM抑制剂，组合提供协同作用。在一些实施方案中，组合使BTK抑制剂抗性B细胞恶性肿瘤对BTK抑制剂敏感。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。
在一些实施方案中，提供一种药物组合物。药物组合物可包含(a)BTK抑制剂；(b)PIM抑制剂；和(c)药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，PIM抑制剂是PIM1抑制剂。在一些实施方案中，PIM抑制剂是全PIM抑制剂。在一些实施方案中，PIM抑制剂包括米托蒽醌、SGI-1776、AZD1208、AZD1897、LGH447、JP_11646、Pim1抑制剂2、SKI-O-068、CX-6258、AR460770、AR00459339(Array Biopharma Inc.)、miR-33a、Pim-1抑制性p27(Kip1)肽、LY333’531、K00135、万寿菊黄素(3，3’，4’，5，6，7-羟基黄酮)或LY294002。在一些实施方案中，PIM抑制剂是AZD1208。在一些实施方案中，PIM抑制剂是AZD1208。
在一些实施方案中，提供一种选择患有B细胞恶性肿瘤的个体以供进行用包含BTK抑制剂和PIM抑制剂的组合的疗法的方法。该方法包括以下步骤：(a)测量来自个体的样品中PIM1的表达水平；(2)将PIM1的所述表达水平与参照水平进行比较；以及(3)如果相较于所述参照水平，所述个体具有升高水平的PIM1，那么将所述个体表征为供进行用包含BTK抑制剂和PIM抑制剂的组合的疗法的候选者。在一些实施方案中，相较于参照表达水平，升高的PIM1水平是倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、55倍、60倍、65倍、70倍、75倍、80倍、85倍、90倍、95倍、100倍或更高。在一些实施方案中，参照水平是未患有B细胞恶性肿瘤的个体中PIM1的表达水平。
在一些实施方案中，一种评估患有B细胞恶性肿瘤的受试者是否对用BTK抑制剂进行的疗法具有较小响应性或可能变得对用BTK抑制剂进行的疗法具有较小响应性的方法。该方法包括以下步骤：(a)测试来自受试者的含有编码PIM1多肽的核酸分子的样品；确定编码的PIM1多肽在SEQ ID NO：1中阐述的氨基酸序列的氨基酸位置2、81或97处是否被修饰；以及(c)如果所述受试者在氨基酸位置2、81或97处具有修饰，那么将所述受试者表征为对用BTK抑制剂进行的疗法具有抗性或可能变得对用BTK抑制剂进行的疗法具有抗性。在一些实施方案中，修饰包括在PIM1多肽中在氨基酸位置2、81或97处的氨基酸的取代、添加或缺失。在一些实施方案中，PIM1多肽中的修饰从PIM L2V、PIM1 P821S或PIM1 S97N之中加以选择。
附图简述
本发明的各个方面特定地阐述于随附权利要求中。将通过参照阐述其中利用本发明的原理的说明性实施方案的以下详细描述以及附图来获得对本发明的特征和优势的更充分了解，在所述附图中：
图1A和图1B说明依鲁替尼与MCL-1、MALT1、IDH1和JAK3抑制剂组合的相互作用性质。
图2A和图2B说明在依鲁替尼抗性MCL患者中观察到的CARD11突变。
图3说明在存在或不存在依鲁替尼下Jeko细胞中的野生型或突变CARD11表达。Mut2是L224P突变。Mut10是L225LI突变。
图4A和图4B说明含有野生型或突变CARD11的Jeko细胞的增殖百分比。Mut2是L224P突变。Mut10是L225LI突变。
图5A-图5C说明Jeko细胞中通过实时PCR获得的CARD11的内源性水平、过度表达水平和总水平。
图6说明在依鲁替尼和MALT1抑制剂或蛋白酶体抑制剂的组合存在下Jeko细胞的抑制百分比。
图7A和图7B说明在依鲁替尼与卡非佐米或MI2的组合存在下OCI-Ly3细胞的增殖百分比。
图8说明含有L225LI(mut10)CARD11突变的Jeko细胞中由依鲁替尼和MI2的组合对BCR信号传导的抑制。
图9说明来自临床试验MCL2001的患者分类。患者被进一步分类为进行性疾病、中度临床受益和响应者。
图10说明基于临床特征的患者分类。
图11说明与原发性抗性、中度受益和响应者相关联的基因。
图12说明对原发性非响应者中的基因的分析。
图13说明对本文所述的基因的分类方案。
图14A和图14B说明对PIM1途径的图解表示(图14A)和从诊断日期开始的总体存活期分析，包括PIM1表达(PIM阳性)或无PIM1表达(PIM阴性)(图14B)。
图15说明由本文所述的突变调节的NF-κB途径的示意图。
图16A-图16C说明各种细胞系中PIM1(图16A)、PIM2(图16B)和PIM3(图16C)基因的内源性相对表达。(y轴是相对基因表达)。HBL1、TMD8、OCI-LY3、OCI-LY10、SU-DHL-2和U-2932是ABC-DLBCL细胞系。OCI-LY8、OCI-LY19、RCK-8、SU-DHL-1、SU-DHL-4、SU-DHL-5、SU-DHL-6、SU-DHL-8、SU-DHL-10、WSU-NHL、DB、HT、RL和Toledo是GCB-DLBCL细胞系。
图17说明当各自用依鲁替尼处理时，TMD8和TMD8集落细胞的相对细胞生长。
图18说明包括PIM1的各种基因的相对基因表达。通过柱状图描绘的相对基因表达是TMD8集落细胞中基因表达相对于TMD8细胞中基因表达的比率。
图19A说明TMD8-WT和TMD8-依鲁替尼抗性细胞(在图中描绘为“TMD抗性”)中PIM1、PIM2和PIM2的相对基因表达。图19B说明TMD8-WT和TMD8抗性细胞以及HBL1-WT和HBL1-依鲁替尼抗性细胞中PIM1的蛋白质表达。图中的“R”是指“抗性”。
图20A显示在PIM抑制剂(AZD1208)、依鲁替尼或两种药物的组合存在下生长的HBL1-WT细胞的情况下，细胞活力测定的药物剂量矩阵数据的协同评分。图中的数字指示相对于媒介物对照处理的细胞，用相应化合物组合处理3天的细胞的生长抑制百分比。图20B显示相应的等效线图解，其中在对角线的左侧的点代表协同组合。
图21A显示在PIM抑制剂(AZD1208)、依鲁替尼或两种药物的组合存在下生长的HBL-1依鲁替尼抗性(“HBL1抗性”)细胞的情况下，细胞活力测定的药物剂量矩阵数据的协同评分。图中的数字指示相对于媒介物对照处理的细胞，用相应化合物组合处理3天的细胞的生长抑制百分比。图21B显示相应等效线图解，其中在对角线的左侧的点代表协同组合。
图22A显示PIM抑制剂、AZD1208和依鲁替尼的组合增强依鲁替尼对HBL1-WT细胞的生长抑制作用。图22B显示相较于单独依鲁替尼，在HBL1抗性(依鲁替尼抗性)细胞的情况下，PIM抑制剂、AZD1208和依鲁替尼的组合增强生长抑制。图22C说明在HBL1-WT和HBL1抗性细胞的情况下，PIM抑制剂(AZD1208)和依鲁替尼组合的协同评分。
图23显示相较于单独依鲁替尼，在HBL1-WT细胞的情况下，PIM抑制剂、AZD1208和依鲁替尼的组合增强依鲁替尼的集落降低作用。在依鲁替尼的各浓度下，使用以下浓度的PIM抑制剂：0nM(左侧柱)；100nM(中间柱)；和1000nM(右侧柱)。
图24A-图E显示在HBL1肿瘤的情况下，PIM抑制剂、AZD1208和依鲁替尼的组合增强依鲁替尼的生长抑制作用。显示的是用媒介物(图24B)、依鲁替尼(图24C)；PIM抑制剂(图24D)；或依鲁替尼和PIM抑制剂的组合(图24E)治疗的个别动物的肿瘤尺寸随时间的图。
图25A是显示见于6名DLBCL患者中的PIM1多肽中的各种突变的图。在图中指示各患者对依鲁替尼的临床响应。图25B是显示PIM1多肽的激酶结构域以及见于DLBCL患者之中的PIM1多肽中的一系列突变的示意图。
图26是可用于感染诸如293T细胞系的细胞系的质粒载体(构建体)的示意图。可将PIM1 WT或突变PIM1基因(即，PIM1 L2V、PIM1 P81S和PIM1 297N)插入构建体内的多克隆位点(MCS)中，并且稳定感染至细胞系中。
图27A-图27E显示环己酰亚胺测定的结果。用具有编码PIM1-WT或PIM1 L2V、PIM1P81S和PIM1 297N的基因的构建体转导293T细胞。结果指示PIM1 L2V；PIM1 P81S；和PIM1S97N比PIM1-WT蛋白更稳定。图27E是相对PIM1蛋白表达(％)(y轴)随时间变化的图。
图28是对用具有编码PIM-WT、PIM1 L2V、PIM1 P81S或PIMS97N的基因的构建体转导，并且用依鲁替尼处理的TMD8细胞的相对细胞生长的图解表示。如图中所示，用编码PIM1L2V、PIM1 P81S或PIMS97N的基因转导的TMD8细胞对依鲁替尼更加具有抗性。
图29A-B显示PIM1-WT和PIM1突变体转导细胞具有类似细胞生长和活力。图29A是对用具有编码PIM1-WT；PIM1L2V；PIM1P81S；或PIMS97N的基因的构建体转导的TMD8细胞(不进行药物处理)的细胞生长的图解表示。图29B是对用具有编码PIM1-WT；PIM1L2V；PIM1P81S；或PIMS97N的基因的构建体转导的TMD8细胞(不进行药物处理)的细胞活力的图解表示。
图30A-F显示所进行的评估在经不同修饰的TMD8细胞系之间在无限增殖的能力方面是否存在任何差异的克隆形成性(clonogenic)细胞存活测定的结果。
发明详述
本文提供用于治疗受试者的B细胞恶性肿瘤的方法、组合物、试剂盒和试剂，所述治疗包括向所述受试者施用治疗有效量的包含BTK抑制剂和抗癌剂的组合。在一些实施方案中，本文也公开治疗受试者的BTK抑制剂抗性B细胞恶性肿瘤的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的包含BTK抑制剂和抗癌剂的组合。在一些实施方案中，本文进一步公开治疗有需要的受试者的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的包含BTK抑制剂和抗癌剂的组合。在一些情况下，抗癌剂抑制MALT1、MCL-1或IDH1。在一些情况下，BTK抑制剂是依鲁替尼。
在一些实施方案中，本文公开包含BTK抑制剂、抗癌剂和药学上可接受的赋形剂的药物组合。在一些实施方案中，抗癌剂抑制MALT1、MCL-1或IDH1。
某些术语
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与由要求保护的主题所属领域的技术人员通常理解相同的含义。应当理解，前述一般描述和以下详细描述仅仅是示例性的和解释性的，并且不限制任何要求保护的主题。在本申请中，除非另外明确陈述，否则单数的使用包括复数。必须注意的是，除非上下文另外明确地规定，否则如说明书和所附权利要求中所用，单数形式“一”、“一个”和“所述”包括复数个指示物。在本申请中，除非另外陈述，否则“或”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其它形式诸如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括的(included)”的使用不具有限制性。
如本文所用，范围和量可表示为“约”某一特定值或范围。约也包括精确量。因此，“约5μL”意指“约5μL”以及“5μL”。通常，术语“约”包括将预期在实验误差内的量。
本文所用的章节标题仅用于组织目的，并且不应解释为对所述主题的限制。
“抗体”和“免疫球蛋白”(Ig)是具有相同结构特征的糖蛋白。所述术语以同义使用。在一些情况下，免疫球蛋白的抗原特异性可为已知的。
术语“抗体”在最广泛意义上使用，并且涵盖完全装配的抗体、可结合抗原的抗体片段(例如Fab、F(ab’)2、Fv、单链抗体、微型双功能抗体(diabody)、抗体嵌合体、杂合抗体、双特异性抗体、人源化抗体等)以及包含先前各物的重组肽。
如本文所用的术语“单克隆抗体”和“mAb”是指从大致上均质抗体群体获得的抗体，即构成所述群体的单个抗体是相同的，例外之处是可少量存在的可能天然存在突变。
“天然抗体”和“天然免疫球蛋白”通常是约150,000道尔顿(dalton)，由两个相同轻(L)链和两个相同重(H)链组成的异四聚糖蛋白。各轻链通过一个共价二硫键连接于重链，而在不同免疫球蛋白同种型的重链之间，二硫键数目有变化。各重链和轻链也具有规则间隔的链内二硫桥。各重链在一端具有可变结构域(VH)，继之以许多恒定结构域。各轻链具有在一端的可变结构域(VL)和在它的另一端的恒定结构域；轻链的恒定结构域与重链的第一恒定结构域对齐，而轻链可变结构域与重链的可变结构域对齐。据信特定氨基酸残基形成轻链可变结构域与重链可变结构域之间的界面。
术语“可变”是指以下事实：在抗体之间，可变结构域的某些部分在序列方面广泛不同。可变区赋予抗原结合特异性。然而，可变性并非均匀分布在抗体的整个可变结构域中。在轻链可变结构域与重链可变结构域两者中，它均集中在三个称为互补决定区(CDR)或高变区的区段中。可变结构域的更高度保守部分间隔于框架(FR)区中。天然重链和轻链的可变结构域各自包含四个主要采用β折叠片构型，由三个CDR连接的FR区，所述CDR形成连接β折叠片结构，以及在一些情况下形成β折叠片结构的一部分的环。各链中的CDR通过FR区紧密邻近固持在一起，并且与来自另一链的CDR一起促进形成抗体的抗原结合位点(参见Kabat等(1991)NIH出版号91-3242，第I卷，第647-669页)。恒定结构域不直接涉及抗体与抗原的结合，但展现各种效应物功能，诸如Fc受体(FcR)结合、抗体参与抗体依赖性细胞毒性、引发补体依赖性细胞毒性和肥大细胞脱粒。
当在本文中使用时，术语“高变区”是指抗体的负责抗原结合的氨基酸残基。高变区包含来自“互补决定区”或“CDR”的氨基酸残基(即轻链可变结构域中的残基24-34(L1)、50-56(L2)和89-97(L3)以及重链可变结构域中的残基31-35(H1)、50-65(H2)和95-102(H3)；Kabat等(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版PublicHealth Service，National Institute of Health，Bethesda，Md.)和/或来自“高变环”的那些残基(即轻链可变结构域中的残基26-32(L1)、50-52(L2)和91-96(L3)以及重链可变结构域中的残基(H1)、53-55(H2)和96-101(13)；Clothia和Lesk，(1987)J.Mol.Biol.，196：901-917)。“框架”或“FR”残基是除如本文所认为的高变区残基以外的那些可变结构域残基。
“抗体片段”包含完整抗体的一部分，优选是完整抗体的抗原结合区或可变区。抗体片段的实例包括Fab、Fab、F(ab’)2和Fv片段；微型双功能抗体；线性抗体(Zapata等(1995)Protein Eng.10：1057-1062)；单链抗体分子；和由抗体片段形成的多特异性抗体。木瓜蛋白酶消化抗体产生两个相同抗原结合片段，称为“Fab”片段，各自具有单一抗原结合位点；以及残余“Fc”片段，其名称反映它能够易于结晶。胃蛋白酶处理会产生具有两个抗原结合位点，并且仍然能够交联抗原的F(ab’)2片段。
“Fv”是含有完全抗原识别和结合位点的最小抗体片段。这个区域由紧密非共价缔合的一个重链可变结构域和一个轻链可变结构域的二聚体组成。就是在这个构型中，各可变结构域的三个CDR相互作用以在VH-VL二聚体的表面上界定抗原结合位点。总之，六个CDR对抗体赋予抗原结合特异性。然而，即使单一可变结构域(或仅包含三个对抗原具有特异性的CDR的半个Fv)也能够识别和结合抗原，但亲和力低于整个结合位点。
Fab片段也含有轻链的恒定结构域和重链的第一恒定结构域(CH1)。Fab片段与Fab’片段因在重链CH1结构域的羧基末端添加有少许残基而不同，所述残基包括一个或多个来自抗体铰链区的半胱氨酸。Fab’-SH是在本文中Fab’的名称，其中恒定结构域的半胱氨酸残基携带游离硫醇基团。通过还原F(ab’)2片段的重链二硫桥来产生Fab’片段。抗体片段的其它化学偶联也是已知的。
来自任何脊椎动物物种的抗体(免疫球蛋白)的“轻链”都可基于它们的恒定结构域的氨基酸序列而被指定为称为к(kappa)和λ(lambda)的两种明确不同类型中的一种。
视免疫球蛋白的重链的恒定结构域的氨基酸序列而定，免疫球蛋白可被指定为不同类别。存在五种主要类别的人免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，并且这些类别中的若干可进一步分成子类(同种型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。对应于免疫球蛋白的不同类别的重链恒定结构域分别被称为α、δ、ε、γ和μ。不同类别的免疫球蛋白的亚单位结构和三维构型是熟知的。不同同种型具有不同的效应功能。举例来说，人IgG1和IgG3同种型具有ADCC(抗体依赖性细胞介导的细胞毒性)活性。
如本文所用的“抗癌剂”可指MCL-1、MALT1、IDH1或JAK3的抑制剂。“抗癌剂”也可指PIM抑制剂。
概述
血液恶性肿瘤是一组影响血液、骨髓和淋巴结的不同癌症。它由遗传和表观遗传畸变的积累引起。举例来说，造血细胞的癌症产生对生长抑制和分化因子的抗性，在不存在外源性生长信号的情况下增殖，抑制凋亡，并且逃避免疫监视。此外，常常观察到调控这些细胞功能的蛋白质内的突变，并且这些突变破坏涉及诸如例如BCR途径、NF-KB途径和JAK/STAT途径的途径中的蛋白质以及调控表观遗传改变的蛋白质。
B细胞受体(BCR)复合物和它的相关蛋白质在正常或恶性B细胞的发育、增殖和存活中起重要作用。BCR功能为正常抗体产生所需，并且异常BCR信号转导牵涉于B细胞恶性肿瘤中。BCR信号转导通过若干信号传导途径来运转，包括PLCγ/钙/NFAT途径、PI3K途径、IKK/NF-KB途径和典型ERK途径。在一些情况下，长期活性B细胞受体(BCR)信号传导导致组成性NF-KB信号传导，此在一些情况下进一步导致对细胞凋亡的抑制。
NF-KB有助于对控制细胞增殖和细胞存活的基因的调控。在正常条件下，在未刺激细胞中，NF-KB由IKBα抑制剂隔离在细胞质中，所述抑制剂通过掩蔽NF-KB上的核定位信号来使NF-KB失活。在刺激后，IKBα被降解，此使得NF-KB释放以进入核中，并且随后上调有利于细胞周期进展、存活、细胞因子分泌和炎症的基因。在癌性细胞中，NF-KB和NF-KB途径受导致NF-KB途径的组成性信号传导的致癌性突变、易位和拷贝数改变的影响。
粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1(MALT1)与半胱天冬酶(caspase)募集结构域家族成员11(CARD11或CARMA1)和BCL10形成复合物(称为CBM复合物)以充当信号传导骨架，其募集TRAF6、TAK1和IKK复合物以活化IKB激酶β，并且由此通过经典途径来刺激NF-KB。此外，MALT1含有裂解和失活典型NF-KB的抵抗促存活功能的负性调控剂的副半胱天冬酶(paracaspase)结构域，所述负性调控剂诸如A20、CYLD和NF-KB亚单位RelB。抑制MALT1的蛋白酶活性以及在位置464处的催化半胱氨酸残基的突变导致NF-KB活化受损(Duwel等“A20negatively regulates T cell receptor signaling to NF-kappaB by cleavingMalt1 ubiquitin chains，”J.Immunol.182：7718-7728(2009))。此外，已观察到CBM复合物在诸如霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、多发性骨髓瘤、边缘区淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的癌症中在调控NF-KB活化方面至关重要。实际上，在ABC-DLBCL细胞中，由多肽抑制剂Z-VRPR-FMK抑制MALT1蛋白水解活性会抑制NF-KB依赖性基因表达，并且施加毒性作用(Ferch等“Inhibiton of MALT1 protease activity is selectively toxic foractivated B cell-like diffuse large B cell lymphoma cells，”J.Exp.Med.206：2313-2320(2009)；Hailfinger等，“Essential role of MALT1 protease activity inactivated B cell-hke diffuse large B-cell lymphoma，”PNAS 106：19946-19951(2009))。
内在凋亡途径由Bcl-2家族的成员严密调控。若干蛋白质成员共有同源性BH3结构域，并且被称为仅BH3蛋白质。这些仅BH3蛋白质(例如BID、BAD、BIM、PUMA和NOXA)由细胞应激和死亡信号活化，并且促进促凋亡效应物BAX和BAK的寡聚的活化。BAX和BAK寡聚导致线粒体外膜可渗透化，这是促进导致半胱天冬酶活化和细胞破坏的下游活性过剩的事件。Bcl-2家族的额外成员包括共有BH结构域的促凋亡蛋白质(例如BAX、BAK和BOK)和抗凋亡蛋白质。
髓细胞白血病蛋白1(Myeloid cell leukemia 1，MCL-1)是Bcl-2的抗凋亡子组的成员。MCL-1的表达和降解响应于多种生长因子和葡萄糖信号传导级联而被严密调控，此可能促成它的短暂半衰期，在大多数细胞中是约2-4小时。此外，MCL-1有助于多个细胞谱系的存活，包括淋巴细胞(Opferman等“Development and maintenance of B and Tlymphocytes requires antiapoptotic MCL-1，”Nature 426(6967)：671-676(2003)；Dzhagalov等，“The anti-apoptotic Bcl-2 family member Mcl-1promotes Tlymphocyte survival at multiple stages，”J.Immunol.181(1)：521-528(2008))和造血干细胞(Opferman等“Obligate role of anti-apoptotic MCL-1 in the survival ofhematopoietic stem cells，”Science 307(5712)：1101-1104(2005))。
在正常条件下，抗凋亡MCL-1隔离凋亡效应蛋白Bak和促凋亡成员Bim，由此防止细胞死亡。然而，在归因于外部刺激(例如UV照射或化学剂)的细胞损害后，MCL-1从Bak和Bim解除拴系，从而导致细胞死亡。在这个过程期间，MCL-1基因在转录水平上被下调，并且MCL-1蛋白降解被增强。在异常条件下，MCL-1被上调，并且在一些情况下，它的过度表达已与化学治疗剂抗性和复发相关联。在一些情况下，MCL-1可能在若干类型的恶性肿瘤的存活方面至关重要。举例来说，MCL-1对急性骨髓性白血病的发展和维持至关重要(Glaser等“Anti-apoptotic Mcl-1is essential for the development and sustained growth of acutemyeloid leukemia，”Genes Dev.26(2)：120-125(2012)；Xiang等“Mcl1hapoinsufficiency protects mice from Myc-induced acute myeloid leukemia，”J.Clin.Invest.120(6)：2109-2118(2010))。此外，MCL-1过度表达加速Myc-诱导的淋巴瘤生成(Campbell等，“Elevated Mcl-1perturbs lymphopoiesis，promotes transformationof hematopoietic stem/progenitor cells，and enhances drug resistance，”Blood116(17)：3197-3207(2010))。已显示无论其它抗凋亡家族成员的表达如何，在若干类型的癌细胞中遗传消除MCL-1基因都会诱导细胞死亡，诸如在急性骨髓性白血病的情况下(Glaser等，“Anti-apoptotic Mcl-1 is essentialfor the development and sustainedgrowth of acute myeloid leukemia，”Genes Dev.26(2)：120-125(2012)；Xiang等“Mcl1hapoinsufficiency protects mice from Myc-induced acute myeloid leukemia，”J.Clin.Invest.120(6)：2109-2118(2010))。
异柠檬酸脱氢酶I(IDH1)属于催化异柠檬酸氧化脱羧成α-酮戊二酸(α-KG)，并且NADP+还原成NADPH的异柠檬酸脱氢酶的家族。存在两个额外成员，即与IDH1共有序列和结构类似性的IDH2和参与调控TCA循环的IDH3。IDH1定位在细胞质和过氧化物酶体中。IDH1内的突变导致α-KG还原成D-2-羟基戊二酸(2-HG)，其通过抑制α-KG依赖性酶和刺激血管生成来充当癌代谢物(oncometabolite)。此外，2-HG的水平增加导致α-KG依赖性酶10-11易位蛋白2(TET2)受抑制，所述蛋白负责催化5-甲基胞嘧啶(5mC)转化成5-羟基甲基胞嘧啶(5hmC)。5mC的整体积累导致由于基因的CpG岛甲基化的畸变所致的基因表达去调控、全基因组组蛋白修饰和由于过甲基化造成的DNA损害。
IDH1中的突变通常集中于残基132。一般来说，在132处的精氨酸已被取代成组氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸或亮氨酸。此外，已在诸如急性骨髓性白血病(AML)和急性淋巴细胞性白血病(ALL)的不同癌症类型中观察到R132突变(Paschka等，“IDH1 and IDH2mutations are frequent genetic alterations in acute myeloid leukemia andconfer adverse prognosis in cytogenetically normal acute myeloid leukemiawith NPM1 mutation without FLT3 internal tandem duplication，”J.Clin.Oncol 28：3636-3643(2010)；Andersson等，“IDH1 and IDH2 mutations in pediatric acuteleukemia，”Leukemia，25(10)：1-15(2011))。
PIM激酶是丝氨酸/苏氨酸激酶的由三种不同亚型(PIM1、PIM2和PIM3)组成的家族。它们在它们的组织分布方面有部分不同。
PIM1是编码丝氨酸或苏氨酸激酶的原癌基因。在一些情况下，已关于鼠T细胞淋巴瘤来描述它，但此后已发现它在其它肿瘤细胞中高度表达。PIM1涉及于细胞周期进展、凋亡、转录活化和信号转导途径中。
PIM2是充当丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶的原癌基因。PIM2涉及于凋亡、细胞存活和细胞增殖中。它调控MYC转录活性、细胞周期进展和帽依赖性蛋白质翻译的调控。MYC的磷酸化导致MYC蛋白质稳定性增加，以及由此转录活性增加。PIM2以哺乳动物雷帕霉素(rapamycin)复合物1(mTORC1)非依赖性方式，并且与PI3K-Akt途径并行来调控帽依赖性蛋白质翻译。
PIM3是原癌基因，并且充当丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶。PIM3涉及凋亡、细胞存活和蛋白质翻译。它也调控MYC转录活性。
血液恶性肿瘤
本文公开用TEC抑制剂和抑制MCL-1、IDH1或MALT1的抗癌剂的组合治疗患有血液恶性肿瘤的个体的方法。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T细胞恶性肿瘤或B细胞恶性肿瘤。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是T细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，T细胞恶性肿瘤包括未另外指定的外周T细胞淋巴瘤(PTCL-NOS)、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、母细胞性NK细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、肝脾γ-8T细胞淋巴瘤、成淋巴细胞性淋巴瘤、鼻NK/T细胞淋巴瘤或治疗相关的T细胞淋巴瘤。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，B细胞恶性肿瘤包括急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性单核细胞性白血病(AMoL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、高风险慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高风险小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、非伯基特高度恶性B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B成淋巴细胞性淋巴瘤、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些实施方案中，DLBCL是活化B细胞DLBCL(ABC-DLBCL)、生发中心B细胞样DLBCL(GBC-DLBCL)、双重打击DLBCL(DH-DLBCL)或三重打击DLBCL(TH-DLBCL)。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是复发或难治性血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，复发或难治性血液恶性肿瘤是复发或难治性T细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，复发或难治性血液恶性肿瘤是复发或难治性B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，复发或难治性B细胞恶性肿瘤包括急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性单核细胞性白血病(AMoL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、高风险慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高风险小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、非伯基特高度恶性B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B成淋巴细胞性淋巴瘤、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施方案中，复发或难治性B细胞恶性肿瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些实施方案中，DLBCL是活化B细胞DLBCL(ABC-DLBCL)、生发中心B细胞样DLBCL(GBC-DLBCL)、双重打击DLBCL(DH-DLBCL)、三重打击DLBCL(TH-DLBCL)或未分类DLBCL。在一些实施方案中，复发或难治性血液恶性肿瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是复发血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是难治性血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，难治性血液恶性肿瘤含有对BTK抑制剂的获得性抗性。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，难治性血液恶性肿瘤是BTK抗性血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是BTK抗性血液恶性肿瘤。
DLBCL
弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是指具有弥漫性生长模式和高-中增殖指数的生发中心B淋巴细胞的赘生物。DLBCL占全部淋巴瘤的大约30％，并且可呈现以若干形态变体，包括中心母细胞亚型、免疫母细胞亚型、富含T细胞/组织细胞亚型、间变亚型和浆母细胞亚型。基因测试已显示存在不同的DLBCL亚型。这些亚型似乎具有不同前景(预后)和治疗反应。DLBCL可影响任何年龄组，但主要发生在年长的人群(平均年龄在65岁左右)。
据认为弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)的ABC亚型由在浆性分化过程中捕集的的后生发中心B细胞产生。DLBCL的ABC亚型(ABC-DLBCL)占总DLBCL诊断的大约30％。这种亚型被认为是最不可治愈的DLBCL分子亚型，并且因此，被诊断有ABC-DLBCL的患者通常显示相较于患有其它类型的DLCBL的个体显著降低的存活率。ABC-DLBCL最通常与使生发中心主要调节子BCL6解调的染色体易位和使编码为浆细胞分化所需的转录阻遏物的PRDM1基因失活的突变相关联。在一些实施方案中，ABC-DLBCL在B细胞受体亚单位CD79A和CD79B的细胞质尾部内含有突变。在一些实施方案中，DLBCL在PIM1、PIM2和/或PIM3基因中含有修饰。在一些实施方案中，DLBCL在PIM1基因中含有修饰。在一些实施方案中，DLBCL在PIM1的激酶结构域中含有修饰。在一些实施方案中，这些修饰是突变。
在某些实施方案中，本文公开一种用于治疗有需要的受试者的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的包含TEC抑制剂和抗癌剂的组合。在一些实施方案中，TEC抑制剂是ITK抑制剂或BTK抑制剂。在一些实施方案中，本文公开一种用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包含ITK和抗癌剂的组合。在一些实施方案中本文公开一种用于治疗有需要的受试者的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的包含BTK和抗癌剂的组合。在一些实施方案中，BTK抑制剂从以下之中加以选择：依鲁替尼(PCI-32765)、PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)、LFM-A13、BGB-3111(Beigene)、KBP-7536(KBP BioSciences)、ACP-196(Acerta Pharma)和JTE-051(JapanTobacco Inc)。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，本文公开一种用于治疗有需要的受试者的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的包含依鲁替尼和抗癌剂的组合。在一些实施方案中，抗癌剂是MCL-1、MALT1、IDH1或JAK3的抑制剂。在一些实施方案中，抗癌剂是MCL-1、MALT1或IDH1的抑制剂。在一些实施方案中，MCL-1抑制剂选自BI97C10、BI112D1、棉子酚、奥巴克拉、MG-132、MIM1、萨布克拉和TW-37。在一些实施方案中，MALT1抑制剂选自MI-2、甲哌啶嗪、甲硫哒嗪和普马嗪。在一些实施方案中，IDH1抑制剂选自AGI-5198、AG-120、IDH-C227和ML309。
在某些实施方案中，本文公开一种用于治疗活化B细胞样亚型的弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包含TEC抑制剂和抗癌剂的组合。在一些实施方案中，TEC抑制剂是ITK抑制剂或BTK抑制剂。在一些实施方案中，本文公开一种用于治疗ABC-DLBCL的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包含ITK和抗癌剂的组合。在一些实施方案中，本文公开一种用于治疗ABC-DLBCL的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包含BTK和抗癌剂的组合。在一些实施方案中，BTK抑制剂从以下之中加以选择：依鲁替尼(PCI-32765)、PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/GileadSciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(OnoPharmaceutical Co.，Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、PLS-123(PekingUniversity)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical CompanyLimited)、LFM-A 13、BGB-3111(Beigene)、KBP-7536(KBP BioSciences)、ACP-196(AcertaPharma)和JTE-051(Japan Tobacco Inc)。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，本文公开一种用于治疗ABC-DLBCL的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包含依鲁替尼和抗癌剂的组合。在一些实施方案中，抗癌剂是MCL-1、MALT1、IDH1或JAK3的抑制剂。在一些实施方案中，抗癌剂是MCL-1、MALT1或IDH1的抑制剂。在一些实施方案中，MCL-1抑制剂选自BI97C10、BI112D1、棉子酚、奥巴克拉、MG-132、MIM1、萨布克拉和TW-37。在一些实施方案中，MALT1抑制剂选自MI-2、甲哌啶嗪、甲硫哒嗪和普马嗪。在一些实施方案中，IDH1抑制剂选自AGI-5198、AG-120、IDH-C227和ML309。
CLL/SLL
慢性淋巴细胞性白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)通常被认为是具有略微不同表现的相同疾病。癌性细胞聚集的位置决定其被称为CLL或SLL。当癌细胞主要存在于淋巴结(即淋巴系统(主要由见于体内的微小脉管组成的系统)的利马豆(lima bean)形结构)中时，其被称为SLL。SLL占所有淋巴瘤的约5％至10％。当大部分癌细胞处于血流和骨髓中时，其被称为CLL。
CLL与SLL两者均为缓慢发展的疾病，但更常见的CLL往往更缓慢发展。以相同方式治疗CLL和SLL。它们通常不被视为可用标准治疗治愈，但根据疾病的阶段和发展速率，大多数患者生存10年以上。偶尔随着时间推移，这些缓慢发展的淋巴瘤可转变成更具侵袭性淋巴瘤类型。
慢性淋巴细胞性白血病(CLL)是最常见的白血病类型。据估计，在美国有100,760人在CLL的情况下生存或处于从CLL缓解的状态。被新诊断患有CLL的人中大多数(＞75％)在50岁以上。当前，CLL治疗聚焦于控制疾病及其症状而非完全治愈。通过化学疗法、放射疗法、生物疗法或骨髓移植来治疗CLL。有时通过手术(脾切除术移除肿大脾)或通过放射疗法(对肿大淋巴结“除积(de-bulking)”)来治疗症状。虽然CLL在大多数情况下缓慢进展，但通常认为其不可治愈。某些CLL被归类为高风险。如本文所用，“高风险CLL”意指具有以下至少一个特征的CLL：1)17p13-；2)11q22-；3)未突变的IgVH以及ZAP-70+和/或CD38+；或4)12号染色体三体性。
通常在患者的临床症状或血细胞计数指示疾病已进展到其可影响患者的生命质量的点的时施用CLL治疗。
小淋巴细胞性白血病(SLL)非常类似于上文所述的CLL，并且也是B细胞的癌症。在SLL中，异常淋巴细胞主要影响淋巴结。然而，在CLL中，异常细胞主要影响血液和骨髓。脾在两种病症中均可受影响。SLL占所有非霍奇金淋巴瘤病例的约1/25。其可能在从成人期早期至老年的任何时候出现，但鲜有在50岁以下出现。SLL被视为无痛性淋巴瘤。这意味着疾病进展非常缓慢，并且患者往往于在诊断后存活许多年。然而，大多数患者被诊断有晚期疾病，并且虽然SLL对多种化学疗法药物反应良好，但其通常被视为不可治愈的。虽然一些癌症往往在一种性别或另一性别中更常出现，但由于SLL的病例和死亡数在男性与女性中大致相同。在诊断时的平均年龄是60岁。
虽然SLL是无痛的，但它是持续进行性的。该疾病的常见形式是对放射疗法和/或化学疗法具有高响应率，伴有一段疾病缓解时期。该缓解期后数月或数年是不可避免的复发。再次治疗导致再次响应，但疾病将再次复发。这意味着，虽然SLL的短期预后相当良好，但随时间推移，许多患者显现复发性疾病的致命性并发症。考虑到通常被诊断为患有CLL和SLL的个体的年龄，本领域需要简单有效的疾病治疗，这种治疗的副作用达到最小程度，不会对患者的生命质量构成妨碍。本发明满足了本领域中这种长期存在的需求。
在某些实施方案中，本文公开一种用于治疗CLL的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包含TEC抑制剂和抗癌剂的组合。在一些实施方案中，TEC抑制剂是ITK抑制剂或BTK抑制剂。在一些实施方案中，本文公开一种用于治疗CLL的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包含ITK和抗癌剂的组合。在一些实施方案中，本文公开一种用于治疗CLL的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包含BTK和抗癌剂的组合。在一些实施方案中，BTK抑制剂从以下之中加以选择：依鲁替尼(PCI-32765)、PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(HanmiPharmaceutical Company Limited)、LFM-A13、BGB-3111(Beigene)、KBP-7536(KBPBioSciences)、ACP-196(Acerta Pharma)和JTE-051(Japan Tobacco Inc)。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，本文公开一种用于治疗CLL的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包含依鲁替尼和抗癌剂的组合。在一些实施方案中，抗癌剂是MCL-1、MALT1、IDH1或JAK3的抑制剂。在一些实施方案中，抗癌剂是MCL-1、MALT1或IDH1的抑制剂。在一些实施方案中，MCL-1抑制剂选自BI97C10、BI112D1、棉子酚、奥巴克拉、MG-132、MIM1、萨布克拉和TW-37。在一些实施方案中，MALT1抑制剂选自MI-2、甲哌啶嗪、甲硫哒嗪和普马嗪。在一些实施方案中，IDH1抑制剂选自AGI-5198、AG-120、IDH-C227和ML309。
套细胞淋巴瘤
套细胞淋巴瘤(MCL)是B细胞淋巴瘤的具有不良预后的侵袭性亚型。MCL患者的总体存活期是约30至43个月，并且少于15％的患者是长期存活者。患者的平均年龄处于60多岁早期。在一些情况下，男性常常受影响。当诊断出淋巴瘤时，其通常广泛分布，牵涉淋巴结、骨髓，并且极其经常牵涉脾。套细胞淋巴瘤并非极快速生长的淋巴瘤，但也难以治疗。
仅约5％的淋巴瘤为MCL类型。在一些情况下，基于MCL的临床过程来将它进一步分级，所述临床过程诸如特征在于非结节白血病的无痛性临床过程，或与晚期和侵袭性疾病相关的母细胞样和多形态MCL。
MCL的特征在于套区内围绕正常生发中心滤泡的CD5阳性抗原-天然前生发中心B细胞。MCL细胞通常由于DNA中的t(11：14)染色体易位而过表达细胞周期蛋白(cyclin)D1。更具体来说，易位发生在t(11；14)(q13；q32)处。在一些情况下，额外细胞发生异常存在于MCL中。在一些情况下，额外细胞发生异常包括CARD11内的突变；MYC易位和/或基因扩增；细胞周期抑制剂p16/INK4A和p14/ARF的失活；获得3q、12q以及丧失9p、9q、17p、19p和6q24/25；TP53中的突变；ATM基因的PI3K结构域内的截短或错义突变；和NOTCH1基因内的突变，其产生致癌活性增加的C末端截短蛋白质；和/或与CCND1、NOTCH2、BIRC3、WHSC1(也称为MMSET或NSD2)、MEF2B、TLR2、MLL2、PIM1、TAB2、CREBBP、ITK、MAP3K14、PLCγ2、TRAF3、mTOR、ERBB4、TNFRSF11A、REL、PRKCB、BCL2、CCND3、CD79A、MYD88和NFKBIA相关的突变。
在一些实施方案中，CARD11内的突变包括根据如表40中所示的CARD11序列，在氨基酸残基位置116、123、176、208、223、225、233、243、244、331、380或425处的突变。在一些实施方案中，CARD11内的突变包括G116S、F123I、M176L、K208M、D223N、L225LI、M233MGLNKM、S243P、L244P、D331G、D280V或E425K。在一些情况下，CARD11内的突变是在氨基酸残基位置225处的突变。在一些情况下，在氨基酸残基位置225处的突变是L225LI。在一些实施方案中，在氨基酸残基位置处的突变是插入突变。在一些情况下，三重腺嘌呤(A)碱基插入出现在如表41中所示的核酸位置675处。在一些实施方案中，在核酸位置675处的三重A插入导致在位置225处的氨基酸突变。在一些实施方案中，在核酸位置675处的三重A插入导致L225LI突变。在一些实施方案中，三重A插入对应于它的互补DNA序列中的三重胸腺嘧啶(T)插入。在一些实施方案中，三重T插入在如表41中所示的核酸序列的互补DNA序列中的位置675处。在一些情况下，三重T插入导致在位置225处的氨基酸突变。在一些实施方案中，三重A插入导致L225LI突变。
如本文所用，突变是指插入、取代、缺失、错义突变或其组合。在一些实施方案中，突变是取代。在一些实施方案中，突变是插入。在一些实施方案中，突变是插入至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50个或更多个核酸残基。在一些实施方案中，突变是插入至多1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50个或更少个核酸残基。
在一些实施方案中，细胞周期蛋白D1(CCND1)内的突变包括在氨基酸残基位置47、44、290、46、42或41处的突变。在一些实施方案中，CCND1内的突变包括C47S、Y44S、Y44Q、Y44D、V290G、K46E、V42E或S41T。
沃夫-贺许宏综合征(Wolf-Hischhorn syndrome)候选物1(WHSC1)编码赖氨酸-36的组蛋白3甲基转移酶(H3K36)。在一些实施方案中，WHSC1蛋白在氨基酸残基位置1099和/或1150处含有突变。在一些实施方案中，WHSC1蛋白含有突变E1099K和/或T1150A。
骨髓性/淋巴性或混合谱系白血病蛋白2(MLL2)是组蛋白甲基转移酶，并且在一些情况下，在它的FYRN和FYRC结构域中含有突变。在一些实施方案中，MLL2蛋白在氨基酸残基位置5272、2771、1724、3604、5225和/或2839处含有突变。在一些实施方案中，MLL2蛋白含有突变A5272P、R2771、D1724fs(框移)、Q3604、R5225C和/或S2839。
肌细胞增强因子2B(MEF2B)是DNA结合蛋白的MADS/MEF2家族的成员。在一些实施方案中，MEF2B蛋白在氨基酸残基位置23和/或49处含有突变。在一些实施方案中，MEF2B蛋白含有突变K23R和/或N49S。
ATM丝氨酸/苏氨酸激酶基因涉及于细胞发育和DNA修复中。在一些实施方案中，ATM蛋白在氨基酸残基位置1338、323、2730、3008、2526、2437、2727、1959、2104、2427、2308、2297、2694、148、593、1618和/或2489处含有突变。在一些实施方案中，ATM蛋白含有突变Q1448A、I323V、Q2730R、R3008C、R2526S、Y2437S、V2727A、E1959K、W2104、L2427L、A2308T、Q2297、G2694K、R248Q、T593fs(框移)、R1618和/或S2489F。
含有杆状病毒IAP重复序列3(BIRC3)的基因编码通过与肿瘤坏死因子受体相关因子TRAF1和TRAF2相互作用来抑制凋亡的蛋白质的IAP家族的成员。在一些实施方案中，BIRC3蛋白在氨基酸残基位置552、560、550、575、563、591、556、600和/或557处含有突变。在一些实施方案中，BIRC3蛋白含有突变Q552、C560Y、R550、L575V、K563、R591fs(框移)、T556fs、R600G和/或C557G。
神经性基因座notch同源物蛋白2(NOTCH2)是细胞发育中涉及的1型跨膜蛋白。在一些实施方案中，NOTCH2蛋白在氨基酸残基位置2400、2360、2293、2292、2391和/或2285处含有突变。在一些实施方案中，NOTCH2蛋白含有突变R2400、Q2360、H2293fs(框移)、K2292fs、S2391fs和/或Q2285。
在一些实施方案中，NOTCH1蛋白在氨基酸残基位置2515、2504、2281、2487和/或2428处含有突变。在一些实施方案中，NOTCH1蛋白含有突变P2515fs(框移)、V2504fs、G2281fs、Q2487和/或H2428fs。
在一些实施方案中，TLR2蛋白在氨基酸残基位置327和/或298处含有突变。在一些实施方案中，TLR2蛋白含有突变D327V和/或Y298S。
在一些情况下，MCL的特征在于在t(11；14)(q13；q32)处的易位和一个或多个额外细胞发生异常。在一些情况下，MCL的特征在于一个或多个额外细胞发生异常，但无在t(11；14)(q13；q32)处的易位。
在一些情况下，MCL的特征在于过度表达细胞周期蛋白D1和一个或多个额外细胞发生异常。在一些情况下，MCL的特征在于一个或多个额外细胞发生异常，但无过度表达细胞周期蛋白D1。
在一些实施方案中，MCL的特征在于在t(11；14)(q13；q32)处的易位和CARD11中的突变。在一些实施方案中，CARD11突变是根据如表40中所示的CARD11序列，在氨基酸残基位置116、123、176、208、223、225、233、243、244、331、380或425处的突变。在一些实施方案中，CARD11突变包括G116S、F123I、M176L、K208M、D223N、L225LI、M233MGLNKM、S243P、L244P、D331G、D280V或E425K。在一些实施方案中，MCL的特征在于CARD11中的突变，但无在t(11；14)(q13；q32)处的易位。
在一些实施方案中，MCL的特征在于过度表达细胞周期蛋白D1和CARD11中的突变。在一些实施方案中，CARD11突变是根据如表40中所示的CARD11序列，在氨基酸残基位置116、123、176、208、223、225、233、243、244、331、380或425处的突变。在一些实施方案中，CARD11突变包括G116S、F123I、M176L、K208M、D223N、L225LI、M233MGLNKM、S243P、L244P、D331G、D280V或E425K。在一些实施方案中，MCL的特征在于CARD11中的突变，但无过度表达细胞周期蛋白D1。
在一些实施方案中，MCL的特征在于在t(11；14)(q13；q32)处的易位、CARD11中的突变、和一个或多个诸如BTK中的突变(例如C481S)和/或PLCγ2突变(例如R665W、S707F和/或L845F)的突变。在一些实施方案中，CARD11突变是根据如表40中所示的CARD11序列，在氨基酸残基位置116、123、176、208、223、225、233、243、244、331、380或425处的突变。在一些实施方案中，CARD11突变包括G116S、F123I、M176L、K208M、D223N、L225LI、M233MGLNKM、S243P、L244P、D331G、D280V或E425K。在一些实施方案中，MCL的特征在于CARD11中的突变和一个或多个诸如BTK中的突变(例如C481S)和/或PLCγ2突变(例如R665W、S707F和/或L845F)的突变，但无在t(11；14)(q13；q32)处的易位。在一些实施方案中，MCL的特征在于CARD11中的突变，但无一个或多个诸如BTK中的突变(例如C481S)和/或PLCγ2突变(例如R665W、S707F和/或L845F)的突变，并且无在t(11；14)(q13；q32)处的易位。
在一些实施方案中，MCL的特征在于过度表达细胞周期蛋白D1、CARD11中的突变和一个或多个诸如BTK中的突变(例如C481S)和/或PLCγ2突变(例如R665W、S707F和/或L845F)的突变。在一些实施方案中，CARD11突变是根据如表40中所示的CARD11序列，在氨基酸残基位置116、123、176、208、223、225、233、243、244、331、380或425处的突变。在一些实施方案中，CARD11突变包括G116S、F123I、M176L、K208M、D223N、L225LI、M233MGLNKM、S243P、L244P、D331G、D280V或E425K。在一些实施方案中，MCL的特征在于CARD11中的突变和一个或多个诸如BTK中的突变(例如C481S)和/或PLCγ2突变(例如R665W、S707F和/或L845F)的突变，但无过度表达细胞周期蛋白D1。在一些实施方案中，MCL的特征在于CARD11中的突变，但无一个或多个诸如BTK中的突变(例如C481S)和/或PLCγ2突变(例如R665W、S707F和/或L845F)的突变，并且无过度表达细胞周期蛋白D1。
在一些实施方案中，MCL是原发性抗性MCL。在一些实施方案中，MCL的特征在于PIM1、TAB2、WHSC1、CREBBP、MLL2、ITK、MAP3K14、MYC、PLCγ2、TRAF3、mTOR、ERBB4、TNFRSF11A、REL、PRKCB、BCL2、CCND3、CD794、MYD88和NFKBIA中的突变。在一些实施方案中，原发性抗性MCL的特征在于PIM1、TAB2、WHSC1、CREBBP、MLL2、ITK、MAP3K14、MYC、PLCγ2、TRAF3、mTOR、ERBB4、TNFRSF11A、REL、PRKCB、BCL2、CCND3、CD79A、MYD88和NFKBIA中的突变。在一些实施方案中，原发性抗性MCL患者在PIM1、TAB2、WHSC1、CREBBP、MLL2、ITK、MAP3K14、MYC、PLCγ2、TRAF3、mTOR、ERBB4、TNFRSF11A、REL、PRKCB、BCL2、CCND3、CD79A、MYD88和NFKBIA中具有突变。
在一些实施方案中，中度临床受益的患者在PIM1、TAB2、WHSC1、CREBBP、MLL2、ITK、MAP3K14、MYC、PLCγ2、TRAF3、mTOR、ERBB4、TNFRSF11A、REL、PRKCB、BCL2、CCND3、CD79A、MYD88和NFKBIA中具有突变。
在一些实施方案中，具有持久响应的患者在PIM1、TAB2、WHSC1、CREBBP、MLL2、ITK、MAP3K14、MYC、PLCγ2、TRAF3、mTOR、ERBB4、TNFRSF11A、REL、PRKCB、BCL2、CCND3、CD79A、MYD88和NFKBIA中具有突变。在一些情况下，具有持久响应的患者在CREBBP、MLL2、mTOR、ERBB4和TNFRSF11A中具有突变。
在某些实施方案中，本文公开一种用于治疗套细胞淋巴瘤的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包含TEC抑制剂和抗癌剂的组合。在一些实施方案中，TEC抑制剂是ITK抑制剂或BTK抑制剂。在一些实施方案中，本文公开一种用于治疗套细胞淋巴瘤的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包含ITK和抗癌剂的组合。在一些实施方案中，本文公开一种用于治疗套细胞淋巴瘤的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包含BTK和抗癌剂的组合。在一些实施方案中，BTK抑制剂从以下之中加以选择：依鲁替尼(PCI-32765)、PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)、LFM-A13、BGB-3111(Beigene)、KBP-7536(KBP BioSciences)、ACP-196(Acerta Pharma)和JTE-051(JapanTobacco Inc)。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，本文公开一种用于治疗套细胞淋巴瘤的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包含依鲁替尼和抗癌剂的组合。在一些实施方案中，抗癌剂是MCL-1、MALT1、IDH1、JAK3、蛋白酶体或PIM1的抑制剂。在一些实施方案中，抗癌剂是MCL-1、MALT1、IDH1、蛋白酶体或PIM1的抑制剂。在一些实施方案中，MCL-1抑制剂选自BI97C10、BI112D1、棉子酚、奥巴克拉、MG-132、MIM1、萨布克拉和TW-37。在一些实施方案中，MALT1抑制剂选自MI-2、甲哌啶嗪、甲硫哒嗪和普马嗪。在一些实施方案中，IDH1抑制剂选自AGI-5198、AG-120、IDH-C227和ML309。在一些实施方案中，蛋白酶体抑制剂选自卡非佐米和维尔科德。在一些实施方案中，PIM1抑制剂选自米托蒽醌、SGI-1776、AZD1208、AZD1897、LGH447、JP_11646、Pim1抑制剂2、SKI-O-068、CX-6258、AR460770、AR00459339(Array Biopharma Inc.)、miR-33a、Pim-1抑制性p27(Kip1)肽、LY333’531、K00135、万寿菊黄素(quercetagein)(3，3’，4’，5，6，7-羟基黄酮)和LY294002。在一些实施方案中，MCL含有一个或多个细胞发生异常(例如在t(11；14)(q13；q32)处的导致过度表达细胞周期蛋白D1的易位、CARD11、MYC易位和/或基因扩增等)。在一些实施方案中，MCL含有CARD11突变。在一些实施方案中，CARD11突变是根据如表40中所示的CARD11序列，在氨基酸残基位置116、123、176、208、223、225、233、243、244、331、380或425处的突变。在一些实施方案中，CARD11突变包括G116S、F123I、M176L、K208M、D223N、L225LI、M233MGLNKM、S243P、L244P、D331G、D280V或E425K。在一些实施方案中，CARD11突变是L225LI。在一些实施方案中，MCL含有CARD11突变和一个或多个额外细胞发生异常。在一些实施方案中，MCL含有CARD11突变和一个或多个诸如BTK中的突变(例如C481S)和/或PLCγ2突变(例如R665W、S707F和/或L845F)的突变。在一些实施方案中，MCL含有CARD11突变，但不含有一个或多个诸如BTK中的突变(例如C481S)和/或PLCγ2突变(例如R665W、S707F和/或L845F)的突变。在一些实施方案中，MCL是依鲁替尼抗性MCL。在一些实施方案中，MCL是原发性抗性MCL。在一些实施方案中，MCL具有一个或多个如图11中所示的突变。在一些实施方案中，原发性抗性MCL具有一个或多个如图11中所示的突变。
瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症
瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症，也称为淋巴浆细胞性淋巴瘤，是牵涉称为淋巴细胞的白细胞亚型的癌症。其特征在于终末分化的B淋巴细胞的不受控制的克隆增殖。其特征还在于产生称为免疫球蛋白M(IgM)的抗体的淋巴瘤细胞。IgM抗体以较大的量在血液中循环，并且导致血液的液体部分增稠，类似于糖浆。这可导致流向许多器官的血流减小，这可导致视力问题(由于眼睛后部的血管中的循环不畅)和由脑中血流不畅导致的神经问题(诸如头痛、头晕和混乱)。其它症状可包括感觉疲劳和虚弱，以及易出血倾向。未完全了解潜伏病因，但已鉴定了多个风险因素，包括染色体6上的基因座6p21.3。在具有伴有自体抗体的自体免疫疾病的个人史，以及与肝炎、人免疫缺陷病毒和立克次氏体病(rickettsiosis)相关的风险特定升高的人员中，发展WM的风险有2至3倍增加。
在某些实施方案中，本文公开一种用于治疗瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包含TEC抑制剂和抗癌剂的组合。在一些实施方案中，TEC抑制剂是ITK抑制剂或BTK抑制剂。在一些实施方案中，本文公开一种用于治疗瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包含ITK和抗癌剂的组合。在一些实施方案中，本文公开一种用于治疗瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包含BTK和抗癌剂的组合。在一些实施方案中，BTK抑制剂从以下之中加以选择：依鲁替尼(PCI-32765)、PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGIPharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi PharmaceuticalCompany Limited)、LFM-A13、BGB-3111(Beigene)、KBP-7536(KBP BioSciences)、ACP-196(Acerta Pharma)和JTE-051(Japan Tobacco Inc)。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，本文公开一种用于治疗瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包含依鲁替尼和抗癌剂的组合。在一些实施方案中，抗癌剂是MCL-1、MALT1、IDH1或JAK3的抑制剂。在一些实施方案中，抗癌剂是MCL-1、MALT1或IDH1的抑制剂。在一些实施方案中，MCL-1抑制剂选自BI97C10、BI112D1、棉子酚、奥巴克拉、MG-132、MIM1、萨布克拉和TW-37。在一些实施方案中，MALT1抑制剂选自MI-2、甲哌啶嗪、甲硫哒嗪和普马嗪。在一些实施方案中，IDH1抑制剂选自AGI-5198、AG-120、IDH-C227和ML309。
TEC家族激酶抑制剂
BTK是激酶的酪氨酸蛋白质激酶(TEC)家族的成员。在一些实施方案中，TEC家族包括BTK、ITK、TEC、RLK和BMX。在一些实施方案中，共价TEC家族激酶抑制剂抑制BTK、ITK、TEC、RLK和BMX的激酶活性。在一些实施方案中，共价TEC家族激酶抑制剂是BTK抑制剂。在一些实施方案中，共价TEC家族激酶抑制剂是ITK抑制剂。在一些实施方案中，共价TEC家族激酶抑制剂是TEC抑制剂。在一些实施方案中，共价TEC家族激酶抑制剂是RLK抑制剂。在一些实施方案中，共价TEC家族激酶抑制剂是BMK抑制剂。
BTK抑制剂化合物包括依鲁替尼及其药学上可接受的盐
本文所述的BTK抑制剂化合物(即依鲁替尼)对BTK和在酪氨酸激酶的与BTK中的半胱氨酸481的氨基酸序列位置同源的氨基酸序列位置中具有半胱氨酸残基的激酶具有选择性。BTK抑制剂化合物可与BTK的Cys 481形成共价键(例如通过迈克尔(Michael)反应)。
在一些实施方案中，BTK抑制剂是具有以下结构的式(A)的化合物：
其中：
A是N；
R1是苯基-O-苯基或苯基-S-苯基；
R2和R3独立地是H；
R4是L3-X-L4-G，其中，
L3是任选的，并且当存在时，是键、任选取代或未取代的烷基、任选取代或未取代的环烷基、任选取代或未取代的烯基、任选取代或未取代的炔基；
X是任选的，并且当存在时，是键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NR9-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NR9C(O)-、-C(O)NR9-、-S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2-、-S(＝O)2NR9-、-NR9S(＝O)2-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH＝NO-、-ON＝CH-、-NR10C(O)NR10-、杂芳基-、芳基-、-NR10C(＝NR11)NR10-、-NR10C(＝NR11)-、-C(＝NR11)NR10-、-OC(＝NR11)-或-C(＝NR11)O-；
L4是任选的，并且当存在时，是键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环；
或L3、X和L4一起形成含氮杂环；
G是其中，
R6、R7和R8独立地从以下之中加以选择：H、卤素、CN、OH、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基或取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
各R9独立地从以下之中加以选择：H、取代或未取代的低级烷基和取代或未取代的低级环烷基；
各R10独立地是H、取代或未取代的低级烷基或取代或未取代的低级环烷基；或
两个R10基团可一起形成5、6、7或8元杂环；或
R10和R11可一起形成5、6、7或8元杂环；或各R11独立地选自H或取代或未取代的烷基；或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，L3、X和L4一起形成含氮杂环。在一些实施方案中，含氮杂环是哌啶基团。在一些实施方案中，G是在一些实施方案中，式(A)化合物是1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮。
“依鲁替尼”或“1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮”或“1-{(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮”或“1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基-2-丙烯-1-酮”或依鲁替尼或任何其它适合名称是指具有以下结构的化合物：
多种药学上可接受的盐由依鲁替尼形成，并且包括：
-通过使依鲁替尼与有机酸反应来形成的酸加成盐，所述有机酸包括脂族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸、氨基酸等，并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等；
-通过使依鲁替尼与无机酸反应来形成的酸加成盐，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等。
关于依鲁替尼的术语“药学上可接受的盐”是指依鲁替尼的盐，其不会导致施用其的哺乳动物的严重刺激并且不会实质上消除化合物的生物活性和特性。
应当理解，提及药学上可接受的盐包括溶剂加成形式(溶剂化物)。溶剂化物含有化学计量量或非化学计量量的溶剂，并且在产物形成或分离的过程中用药学上可接受的溶剂形成，所述溶剂诸如水、乙醇、甲醇、甲基叔丁基醚(MTBE)、二异丙基醚(DIPE)、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、甲基异丁基酮(MIBK)、甲乙酮(MEK)、丙酮、硝基甲烷、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二噁烷、庚烷、甲苯、苯甲醚、乙腈等。在一个方面，使用但限于3类溶剂形成溶剂化物。溶剂的种类在例如International Conference on HarmonizationofTechnical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)(ICH)，“Impurities：Guidelines for Residual Solvents，Q3C(R3)，(2005年11月)中有所定义。当溶剂为水时形成水合物，或当溶剂为醇时形成醇化物。在一些实施方案中，在本文所述的过程期间，方便地制备或形成依鲁替尼或其药学上可接受的盐的溶剂化物。在一些实施方案中，依鲁替尼的溶剂化物为无水的。在一些实施方案中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐以非溶剂化物形式存在。在一些实施方案中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐以非溶剂化物形式存在，并且为无水的。
在其它实施方案中，以多种形式制备依鲁替尼或其药学上可接受的盐，包括但不限于非晶态相、结晶形式、研磨形式和纳米颗粒形式。在一些实施方案中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐是非晶态的。在一些实施方案中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐是非晶态的并且无水的。在一些实施方案中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐是结晶的。在一些实施方案中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐是结晶的并且无水的。
在一些实施方案中，如美国专利号7,514,444中所概述制备依鲁替尼。
在一些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)、LFM-A13、BGB-3111(Beigene)、KBP-7536(KBP BioSciences)、ACP-196(Acerta Pharma)或JTE-051(JapanTobacco Inc)。
在一些实施方案中，BTK抑制剂是4-(叔丁基)-N-(2-甲基-3-(4-甲基-6-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-5-氧代-4，5-二氢吡嗪-2-基)苯基)苯甲酰胺(CGI-1746)；7-苯甲基-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1H-咪唑并[4，5-g]喹喔啉-6(5H)-酮(CTA-056)；(R)-N-(3-(6-(4-(1，4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(GDC-0834)；6-环丙基-8-氟-2-(2-羟基甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮(RN-486)；N-[5-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基]硫烷基-1，3-噻唑-2-基]-4-[(3，3-二甲基丁-2-基氨基)甲基]苯甲酰胺(BMS-509744、HY-11092)；或N-(5-((5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基)硫基)噻唑-2-基)-4-(((3-甲基丁-2-基)氨基)甲基)苯甲酰胺(HY11066)；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，BTK抑制剂是：
或其药学上可接受的盐。
ITK抑制剂
在一些实施方案中，ITK抑制剂共价结合ITK的半胱氨酸442。在一些实施方案中，ITK抑制剂是以引用的方式整体并入本文的WO2002/0500071中所述的ITK抑制剂化合物。在一些实施方案中，ITK抑制剂是以引用的方式整体并入本文的WO2005/070420中所述的ITK抑制剂化合物。在一些实施方案中，ITK抑制剂是以引用的方式整体并入本文的WO2005/079791中所述的ITK抑制剂化合物。在一些实施方案中，ITK抑制剂是以引用的方式整体并入本文的WO2007/076228中所述的ITK抑制剂化合物。在一些实施方案中，ITK抑制剂是以引用的方式整体并入本文的WO2007/058832中所述的ITK抑制剂化合物。在一些实施方案中，ITK抑制剂是以引用的方式整体并入本文的WO2004/016610中所述的ITK抑制剂化合物。在一些实施方案中，ITK抑制剂是以引用的方式整体并入本文的WO2004/016611中所述的ITK抑制剂化合物。在一些实施方案中，ITK抑制剂是以引用的方式整体并入本文的WO2004/016600中所述的ITK抑制剂化合物。在一些实施方案中，ITK抑制剂是以引用的方式整体并入本文的WO2004/016615中所述的ITK抑制剂化合物。在一些实施方案中，ITK抑制剂是以引用的方式整体并入本文的WO2005/026175中所述的ITK抑制剂化合物。在一些实施方案中，ITK抑制剂是以引用的方式整体并入本文的WO2006/065946中所述的ITK抑制剂化合物。在一些实施方案中，ITK抑制剂是以引用的方式整体并入本文的WO2007/027594中所述的ITK抑制剂化合物。在一些实施方案中，ITK抑制剂是以引用的方式整体并入本文的WO2007/017455中所述的ITK抑制剂化合物。在一些实施方案中，ITK抑制剂是以引用的方式整体并入本文的WO2008/025820中所述的ITK抑制剂化合物。在一些实施方案中，ITK抑制剂是以引用的方式整体并入本文的WO2008/025821中所述的ITK抑制剂化合物。在一些实施方案中，ITK抑制剂是以引用的方式整体并入本文的WO2008/025822中所述的ITK抑制剂化合物。在一些实施方案中，ITK抑制剂是以引用的方式整体并入本文的WO2011/017219中所述的ITK抑制剂化合物。在一些实施方案中，ITK抑制剂是以引用的方式整体并入本文的WO2011/090760中所述的ITK抑制剂化合物。在一些实施方案中，ITK抑制剂是以引用的方式整体并入本文的WO2009/158571中所述的ITK抑制剂化合物。在一些实施方案中，ITK抑制剂是以引用的方式整体并入本文的WO2009/051822中所述的ITK抑制剂化合物。在一些实施方案中，ITK抑制剂是以引用的方式整体并入本文的US 20110281850中所述的ITK抑制剂化合物。在一些实施方案中，Itk抑制剂是以引用的方式整体并入本文的WO2014/082085中所述的Itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，Itk抑制剂是以引用的方式整体并入本文的WO2014/093383中所述的Itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，Itk抑制剂是以引用的方式整体并入本文的US8759358中所述的Itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，Itk抑制剂是以引用的方式整体并入本文的WO2014/105958中所述的Itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，Itk抑制剂是以引用的方式整体并入本文的US2014/0256704中所述的Itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，Itk抑制剂是以引用的方式整体并入本文的US20140315909中所述的Itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，Itk抑制剂是以引用的方式整体并入本文的US20140303161中所述的Itk抑制剂化合物。在一些实施方案中，Itk抑制剂是以引用的方式整体并入本文的WO2014/145403中所述的Itk抑制剂化合物。
在一些实施方案中，ITK抑制剂具有选自以下的结构：
抗癌剂
MALT1抑制剂
在某些实施方案中，本文公开MALT1抑制剂与用于治疗血液恶性肿瘤的BTK抑制剂组合。在一些实施方案中，MALT1抑制剂包括但不限于MI-2和吩噻嗪衍生物，诸如甲哌啶嗪、甲硫哒嗪和普马嗪(参见Nagel等，“Pharmacologic inhibition of MALT1 protease byphenothiazines as a therapeutic approach for the treatment of aggressive ABC-DLBCL，”Cell 22：825-837(2012))。在一些实施方案中，MALT1抑制剂是Fontan等，“MALT1small molecule inhibitors specifically suppress ABC_DLBCL in vitro and invivo，”Cell 22：812-824(2012)中公开的MALT1抑制剂。在一些实施方案中，MALT1抑制剂是任何以下专利公布中公开的MALT1抑制剂：WO2013017637；WO2014086478；WO2014074815；和US8309523。
JAK3抑制剂
在某些实施方案中，本文公开JAK3抑制剂与用于治疗血液恶性肿瘤的BTK抑制剂组合。在一些实施方案中，JAK3抑制剂包括但不限于AT9283、苯并噁硫醇衍生物(诸如BOT-4-酮)、尾孢素酰胺(cercosporamide)、JAK3抑制剂IV、JAK3抑制剂V、JAK3抑制剂VI、JAK3抑制剂VII、JANEX-1、MS-1020、PF-956980(Pfizer)、鲁索利替尼(ruxolitinib)、TCS21311、TG101209、托法替尼(tofacitinib)(塔索替尼(tasocitinib)；CP-690550；泽键(Xeljanz)和杰维纳斯(Jakvinus)，Pfizer)、VX-509(Vertex Pharmaceuticals Inc.)、WHI-P 131和WHI-P 154。在一些实施方案中，JAK3抑制剂是Chen等，“Development of pyrimidine-based inhibitors of Janus tyrosine kinase 3，”Bioorg Med Chem Lett 16(21)：5633-5638(2006)；Brown等，“Naphthyl ketones：new class of Janus kinase 3inhibitors，”Bioorg Med Chem Lett 10(6)：575-579(2000)；Jaime-Figueroa等，“Discovery of a series of novel 5H-pyrrolo[2，3-b]pyrazine-2-phenyl ethers，aspotent JAK3 kinase inhibitors，”Bioorg Med Chem Lett 23(9)：2522-2526(2013)；Cole等，“2-Benzimidazolyl-9-(chroman-4-yl)-purinone derivatives as JAK3inhibitors，”Bioorg Med Chem Lett 19(23)：6788-6792(2009)；以及Clark等，“Development of new pyrrolopyrimidine-based inhibitors of Janus kinase 3(JAK3)，”Bioorg Med Chem Lett 17(5)：1250-1253(2007)中公开的JAK3抑制剂。
在一些实施方案中，JAK3抑制剂是任何以下专利公布中公开的JAK3抑制剂：WO2014081732；WO2014039595；WO2000051587；WO2012143320；WO2010118986；WO2012046793；WO2010014930；WO2004099204；WO2005075429；WO2011051452；WO2008119792；WO2008148867；WO2008119792；WO2008060301；WO2010039518；US2010009978；US2010239631；和US2010210623。
MCL-1抑制剂
在某些实施方案中，本文公开MCL-1抑制剂与用于治疗血液恶性肿瘤的BTK抑制剂组合。在一些实施方案中，MCL-1抑制剂包括但不限于BI97C10、BI112D1、棉子酚(AT-101，Ascenta Therapeutics)、奥巴克拉(GX15-070，Cephalon)、MG-132、MIM1、萨布克拉(BI97C1，Oncothyreon)和TW-37。在一些实施方案中，MCL-1抑制剂是Varadarajan等，“Evaluation and critical assessment of putative MCL-1inhibitors，”Cell Death&Differentiation 20：1475-1484(2013)；Tanaka等，“Discovery of potent Mcl-1/Bcl-xLdual inhibitors by using a hybridization strategy based on structuralanalysis of target proteins，”J Med Chem 56(23)：9635-9645(2013)；以及Friberg等，“Discovery of potent myeloid cell leukemia 1(Mcl 1)inhibitors using fragmentbased methods and structure based design，”J Med Chem 56(1)：15-30(2013)中公开的MCL-1抑制剂。
在一些实施方案中，MCL-1抑制剂是任何以下专利公布中公开的MCL-1抑制剂：WO2013052943；WO2013149124；WO2013142281；WO2011094708；WO2013112878；WO2008131000；WO2014047427；CN101352437；和US20110112112。
IDH1抑制剂
在某些实施方案中，本文公开IDH1抑制剂与用于治疗血液恶性肿瘤的BTK抑制剂组合。在一些实施方案中，IDH1抑制剂包括但不限于AGI-5198、AG-120(AgiosPharmaceuticals，Inc.)、IDH-C227(Agios Pharmaceuticals，Inc.)和ML309(AgiosPharmaceuticals，Inc.)。在一些实施方案中，IDH1抑制剂是Davis等ML309：A potentinhibitor of R132H mutant IDH1 capable of reducing 2-hydroxyglutarateproduction in U87 MG glioblastoma cells.2012年4月16日[2013年5月8日更新]，ProbeReports from the NIH Molecular Libraries Program[英特网].Bethesda(MD)：National Center for Biotechnology Information(US)；2010；Popovici-Muller等，“Discovery of the first potent inhibitors of mutant IDH1 that lower tumor 2-HG in vivo，”ACS Med Chem Lett 3(10)：850-855(2012)中公开的IDH1抑制剂。
在一些实施方案中，IDH1抑制剂是任何以下专利公布中公开的IDH1抑制剂：WO2014062511；WO2012171506；WO2012171337；WO2013107405；WO2013107291；WO2012009678；和WO2011072174。
蛋白酶体抑制剂
在某些实施方案中，本文公开蛋白酶体抑制剂与用于治疗血液恶性肿瘤的BTK抑制剂组合。在一些实施方案中，蛋白酶体抑制剂包括但不限于卡非佐米(ONYX)、硼替佐米(维尔科德，Millennium)、双硫仑(disulfiram)、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate)、玛瑞佐米(marizomib)(Nereus)、NPI-0052、MLN9708(Millennium)、CEP-18770(Cephalon)、ONX 0912(ONYX)、萨诺普酰胺A(salinosporamideA)、环氧霉素(epoxomicin)、MG132、PSI、费鲁酰胺B(fellutamide B)、MLN2238、MLN9708、奥拉利德(omuralide)、PS-519、贝拉妥辛A(belactosin A)、125I-NIP-L3VS、MV151、SylA、GlbA、HT1171、GL5、TMC95A、阿格瑞A(Argyrin A)、斯托那米A(scytonemide A)、利托那韦(ritonavir)、苯甲基抑胃酶氨酸肽1(benzylstatine peptide 1)、封端二肽1、封端二肽2、CVT-659、PI-083和羟基脲抑制剂。
PIM抑制剂
在某些实施方案中，本文公开PIM抑制剂与用于治疗血液恶性肿瘤的BTK抑制剂组合。如本文所用，“PIM抑制剂”可为“全PIM抑制剂”。“PIM抑制剂”也可为“PIM1抑制剂”。因此，在一些实施方案中，“PIM抑制剂”是指PIM1的抑制剂。在一些实施方案中，“PIM抑制剂”是指“全PIM抑制剂”或PIM1、PIM2和PIM3的抑制剂。PIM抑制剂也可被称为PIM激酶抑制剂。示例性PIM抑制剂包括但不限于米托蒽醌、SGI-1776、AZD1208、AZD1897、LGH447、JP_11646、Pim1抑制剂2、SKI-O-068、CX-6258、AR460770、AR00459339(Array Biopharma Inc.)、miR-33a、Pim-1抑制性p27(Kip1)肽、LY333’531、K00135、万寿菊黄素(quercetagein)(3，3’，4’，5，6，7-羟基黄酮)和LY294002。在一些实施方案中，PIM抑制剂是AZD1208。
在一些实施方案中，PIM1抑制剂包括瑞卡帕布(rucaparib)和维利帕尼(veliparib)，如Antolin等，“Linking off-target kinase pharmacology to thedifferential cellular effects ob served among PARP inhibitors，”Oncotarget 5(10)：3023-3028(2014)中所述；吡咯并[1，2-a]吡嗪酮，如Casuscelli等，“Discovery andoptimization of pyrrolo[1，2-a]pyrazinones leads to novel and selectiveinhibitors of PIM kinases，”Bioorg Med Chem.21(23)：7364-7380(2013)中所述；如Yoshida等，“Synthesis，resolution，and biological evaluation of atropisomeric(aR)-and(aS)-16-methyllamellarins N：unique effects of the axial chirality onthe selectivity of protein kinases inhibition，”J Med Chem 56(18)：7289-7301(2013)中所述；如Cozza等，“Exploiting the repertoire of CK2inhibitors to targetDYRK and PIM kinases，”Biochim Biophys Acta 1834(7)：1402-1409(2013)中所述；三唑并[4，5-b]吡啶，如Saluste等，“Fragment-hopping-based discovery of a novelchemical series of proto-oncogene PIM-1 kinase inhibitors，”PLoS One 7(10：e45964(2012)中所述；PJ34，如Antolin等，“Identification of pim kinases as noeltargets for PJ34 with confounding effects in PARP biology，”ACS Chem Biol.7(12)：1962-1967(2012)中所述；如Ogawa等，“Insights from Pim1 structure for anti-cancer drug design，”Expert Opin Drug Discov.7(12)：1177-1192(2012)中所述；如Brault等，“PIM kinases are progression markers and emerging therapeutictargets in diffuse large B-cell lymphoma，”Br J Cancer 107(3)：491-500(2012)中所述；如Nakano等，“Rational evolution of a novel type of potent and selectiveproviral integration site in Moloney murine leukemia virus kinase 1(PIM1)inhibitor from a screening-hit compound，”55(11)：5151-5164(2012)中所述；如Hill等，“Targeting diverse signaling interaction sites allows the rapid generationof bivalent kinase inhibitors，”ACS Chem Biol 7(3)：487-495(2012)中所述；如Huber等，“7，8-dichloro-1-oxo-β-carbolines as a versatile scaffold for thedevelopment of potent and selective kinase inhibitors with unusual bindingmodes，”J Med Chem 55(1)：403-413(2012)中所述；如Morishita等，“Cell-permeablecarboxyl-terminal p27(Kip1)peptide exhibits anti-tumor activity by inhibitingPim-1 kinase，”J Biol Chem 286(4)：2681-2688(2011)；Bullock等，“Structural basisof inhibitor specificity of the human protooncogene proviral insertion sitein moloney murine leukemia virus(PIM-1)kinase，”J.Med.Chem.48：7604-7614(2005)；Debreczeni等，“Ruthenium half-sandwich complexes bound to protein kinase Pim-1，”Angew.Chem.Int.Ed.Engl.45：1580-1585(2006)；Bregman等，“Ruthenium half-sandwich complexes as protein kinase inhibitors：an N-succinimidyl esterforrapid derivatizations of the cyclopentadienyl moiety，”Org.Lett.8：5465-5468(2006)；Pogacic等，“Structural analysis identifies imidazo[1，2-b]pyridazines asPIM kinase inhibitors with in vitro antileukemic activity，”Cancer Res.67：6916-6924(2007)；Cheney等，“Identification and structure-activity relationshipsof substituted pyridones as inhibitors of Pim-1 kinase，”Bioorg.Med.Chem.Lett.17：1679-1683(2007)；Holder等，“Comparative molecular fieldanalysis of flavonoid inhibitors of the PIM-1 kinase，”Bioorg.Med.Chem.15：6463-6473(2007)；Pierce等，“Docking study yieldsfour novel inhibitors of theprotooncogene Pim-1 kinase，”J.Med.Chem.51：1972-1975(2008)；Tong等，“Isoxazolo[3，4-b]quinoline-3，4(1H，9H)-diones as unique，potent and selectiveinhibitorsfor Pim-1and Pim-2kinases：chemistry，biological activities，andmolecular modeling，”Bioorg.Med.Chem.Lett.18：5206-5208(2008)；Xia等，“Synthesisand evaluation of novel inhibitors of Pim-1 and Pim-2protein kinases，”J.Med.Chem.52：74-86(2009)；Qian等，“Hit to lead account of the discovery of anew class of inhibitors of Pim kinases and crystallographic studies revealingan unusual kinase binding mode，”J.Med.Chem.52：1814-1827(2009)；Tao等，“Discovery of 3H-benzo[4，5]thieno[3，2-d]pyrimidin-4-ones as potent，highlyselective，and orally bioavailable inhibitors of the human protooncogeneproviral insertion site in moloney murine leukemia virus (PIM)kinases，”J.Med.Chem.52：6621-6636(2009)；Tong等，“Isoxazolo[3，4-b]quinoline-3，4(1H，9H)-diones as unique，potent and selective inhibitors for Pim-1 and Pim-2 kinases：chemistry，biological activities，and molecular modeling，”Bioorg med ChemLett.18(19)：5206-5208(2008)；以及Pogacic等，“Structural analysis identifiesimidazo[1，2-b]pyridazines as PIM kinase inhibitors with in vitro antileukemicactivity，”Cancer Res 67(14)：6916-6924(2007)中所述。
在一些实施方案中，PIM1抑制剂描述于以下中：US8889704；US8822497；US8604217；US8557809；US8575145；US8541576；US8435976；US8242129；US8124649；US8138181；US8829193；US8710057；US8053454；US7268136；US2014045835；US20140162999；US20140162998；US20110263664；US2011237600；US2011294789；US2010144751；WO2014048939；WO2014033630；WO2014022752；WO2014170403；WO2013175388；WO2013130660；WO2013066684；WO2013013188；WO2013004984；WO2013005041；WO2012156756；WO2012145617；WO2012129338；WO2012148775；WO2012120415；WO2012225062；WO2012098387；WO2012078777；WO2012020215；WO2011101644；WO2011080510；WO2011079274；WO2011035022；WO2011035019；WO2011031979；WO2011025859；WO2011057784；WO2010135571；和WO2009064486。
在一些实施方案中，本文公开PIM1抑制剂(诸如米托蒽醌、SGI-1776、AZD1208、AZD1897、LGH447、JP_11646、Pim1抑制剂2、SKI-O-068、CX-6258、AR460770、AR00459339(Array Biopharma Inc.)、miR-33a、Pim-1抑制性p27(Kip1)肽、LY333’531、K00135、万寿菊黄素(3，3’，4’，5，6，7-羟基黄酮)或LY294002)与用于治疗血液恶性肿瘤的BTK抑制剂组合。在一些实施方案中，Btk抑制剂是依鲁替尼、PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)、LFM-A13、BGB-3111(Beigene)、KBP-7536(KBP BioSciences)、ACP-196(Acerta Pharma)或JTE-051(JapanTobacco Inc)。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。
在一些实施方案中，本文公开PIM1抑制剂(诸如米托蒽醌、SGI-1776、AZD1208、AZD1897、LGH447、JP_11646、Pim1抑制剂2、SKI-O-068、CX-6258、AR460770、AR00459339(Array Biopharma Inc.)、miR-33a、Pim-1抑制性p27(Kip1)肽、LY333’531、K00135、万寿菊黄素(3，3’，4’，5，6，7-羟基黄酮)或LY294002)与用于治疗血液恶性肿瘤的依鲁替尼组合。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是MCL。在一些实施方案中，MCL是原发性抗性MCL。
诊断和治疗方法
生物标志
本文公开使用生物标志来将患者分级，监测治疗的进展，或优化治疗方案的方法。在一些实施方案中，基于在生物标志中存在或不存在修饰或突变，或通过表达水平来评估生物标志。在一些实施方案中，生物标志包括MCL1、IDH1、MALT1或JAK3。在一些实施方案中，生物标志包括MCL1、IDH1和MALT1。在一些实施方案中，生物标志包括PIM1、PIM2和/或PIM3。
在一些实施方案中，公开基于至少一种选自MALT1或MCL-1的生物标志的表达水平来选择患有血液恶性肿瘤的个体来用包含TEC抑制剂和抗癌剂的组合治疗，或监测个体的疾病进展的方法。在一些实施方案中，TEC抑制剂是ITK抑制剂或BTK抑制剂。在一些实施方案中，公开基于至少一种选自MALT1或MCL-1的生物标志的表达水平来选择患有血液恶性肿瘤的个体来用包含ITK抑制剂和抗癌剂的组合治疗，或监测个体的疾病进展的方法。在一些实施方案中，公开基于至少一种选自MALT1或MCL-1的生物标志的表达水平来选择患有血液恶性肿瘤的个体来用包含BTK抑制剂和抗癌剂的组合治疗，或监测个体的疾病进展的方法。在一些实施方案中，BTK抑制剂从以下之中加以选择：依鲁替尼(PCI-32765)、PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(HanmiPharmaceutical Company Limited)、LFM-A 13、BGB-3111(Beigene)、KBP-7536(KBPBioSciences)、ACP-196(Acerta Pharma)和JTE-051(Japan Tobacco Inc)。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，公开基于至少一种选自MALT1或MCL-1的生物标志的表达水平来选择患有血液恶性肿瘤的个体来用包含依鲁替尼和抗癌剂的组合治疗，或监测个体的疾病进展的方法。在一些实施方案中，MCL-1抑制剂选自BI97C10、BI112D1、棉子酚、奥巴克拉、MG-132、MIM1、萨布克拉和TW-37。在一些实施方案中，MALT1抑制剂选自MI-2、甲哌啶嗪、甲硫哒嗪和普马嗪。在一些实施方案中，MALT1含有细胞发生异常，诸如t(11；18)(q21；q21)和/或t(14；18)(q32；q21)。
在一些实施方案中，也公开基于至少一种选自MALT1或MCL-1的生物标志和一种或多种额外生物标志的表达水平来选择患有血液恶性肿瘤的个体来用包含TEC抑制剂和抗癌剂的组合治疗，或监测个体的疾病进展的方法。在一些实施方案中，TEC抑制剂是ITK抑制剂或BTK抑制剂。在一些实施方案中，公开基于至少一种选自MALT1或MCL-1的生物标志和一种或多种额外生物标志的表达水平来选择患有血液恶性肿瘤的个体来用包含ITK抑制剂和抗癌剂的组合治疗，或监测个体的疾病进展的方法。在一些实施方案中，公开基于至少一种选自MALT1或MCL-1的生物标志和一种或多种额外生物标志的表达水平来选择患有血液恶性肿瘤的个体来用包含BTK抑制剂和抗癌剂的组合治疗，或监测个体的疾病进展的方法。在一些实施方案中，BTK抑制剂从以下之中加以选择：依鲁替尼(PCI-32765)、PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGIPharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi PharmaceuticalCompany Limited)、LFM-A13、BGB-3111(Beigene)、KBP-7536(KBP BioSciences)、ACP-196(Acerta Pharma)和JTE-051(Japan Tobacco Inc)。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，公开基于至少一种选自MALT1或MCL-1的生物标志和一种或多种额外生物标志的表达水平来选择患有血液恶性肿瘤的个体来用包含依鲁替尼和抗癌剂的组合治疗，或监测个体的疾病进展的方法。在一些实施方案中，一种或多种额外生物标志包括CCL3、CCL4、miR155或其组合。在一些实施方案中，公开基于MALT1和额外生物标志的表达水平来选择患有血液恶性肿瘤的个体来用包含依鲁替尼和抗癌剂的组合治疗，或监测个体的疾病进展的方法。在一些实施方案中，额外生物标志是CARD11。在一些实施方案中，额外生物标志是含有突变的CARD11。在一些实施方案中，根据如表40中所示的序列，突变在氨基酸残基位置225处。在一些实施方案中，突变是L225LI。在一些实施方案中，MCL-1抑制剂选自BI97C10、BI112D1、棉子酚、奥巴克拉、MG-132、MIM1、萨布克拉和TW-37。在一些实施方案中，MALT1抑制剂选自MI-2、甲哌啶嗪、甲硫哒嗪和普马嗪。
在一些实施方案中，相较于MALT1和MCL-1的参照水平，MALT1和MCL-1的表达水平是0.5倍、1倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、6.5倍、7倍、7.5倍、8倍、8.5倍、9倍、9.5倍、10倍、15倍、20倍、50倍、75倍、100倍、200倍、500倍、1000倍或更多。在一些实施方案中，相较于MALT1和MCL-1的参照水平，MALT1和MCL-1的表达水平是0.5倍、1倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、6.5倍、7倍、7.5倍、8倍、8.5倍、9倍、9.5倍、10倍、15倍、20倍、50倍、75倍、100倍、200倍、500倍、1000倍或更少。
在一些实施方案中，参照水平是未患有血液恶性肿瘤的个体中MALT1和MCL-1的表达水平。在一些实施方案中，参照水平是在用TEC抑制剂和MALT1或MCL-1的抑制剂的组合治疗之前，个体中MALT1或MCL-1的表达水平。
在一些实施方案中，公开基于在IDH1中存在或不存在突变来选择患有血液恶性肿瘤的个体来用包含TEC抑制剂和抗癌剂的组合治疗，监测个体的疾病进展，或使个体的治疗方案最优化的方法。在一些实施方案中，TEC抑制剂是ITK抑制剂或BTK抑制剂。在一些实施方案中，公开基于在IDH1中存在或不存在突变来选择患有血液恶性肿瘤的个体来用包含ITK抑制剂和抗癌剂的组合治疗，监测个体的疾病进展，或使个体的治疗方案最优化的方法。在一些实施方案中，公开基于在IDH1中存在或不存在突变来选择患有血液恶性肿瘤的个体来用包含BTK抑制剂和抗癌剂的组合治疗，监测个体的疾病进展，或使个体的治疗方案最优化的方法。在一些实施方案中，BTK抑制剂从以下之中加以选择：依鲁替尼(PCI-32765)、PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)、LFM-A13、BGB-3111(Beigene)、KBP-7536(KBP BioSciences)、ACP-196(Acerta Pharma)和JTE-051(JapanTobacco Inc)。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，公开基于在IDH1中存在或不存在突变来选择患有血液恶性肿瘤的个体来用包含依鲁替尼和抗癌剂的组合治疗，监测个体的疾病进展，或使个体的治疗方案最优化的方法。在一些实施方案中，突变出现在IDH1中氨基酸位置132处的精氨酸处和/或氨基酸位置100处的精氨酸处。在一些实施方案中，突变出现在IDH1中氨基酸位置132处的精氨酸处。在一些实施方案中，氨基酸位置132处的精氨酸被转换成选自组氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸或亮氨酸的氨基酸。在一些实施方案中，氨基酸位置132处的精氨酸被转换成组氨酸。在一些实施方案中，IDH1抑制剂选自AGI-5198、AG-120、IDH-C227和ML309。
在一些实施方案中，公开基于在IDH1中存在或不存在突变，以及存在或不存在一种或多种额外生物标志来选择患有血液恶性肿瘤的个体来用包含TEC抑制剂和抗癌剂的组合治疗，监测个体的疾病进展，或使个体的治疗方案最优化的方法。在一些实施方案中，TEC抑制剂是ITK抑制剂或BTK抑制剂。在一些实施方案中，公开基于在IDH1中存在或不存在突变，以及存在或不存在一种或多种额外生物标志来选择患有血液恶性肿瘤的个体来用包含ITK抑制剂和抗癌剂的组合治疗，监测个体的疾病进展，或使个体的治疗方案最优化的方法。在一些实施方案中，公开基于在IDH1中存在或不存在突变，以及存在或不存在一种或多种额外生物标志来选择患有血液恶性肿瘤的个体来用包含BTK抑制剂和抗癌剂的组合治疗，监测个体的疾病进展，或使个体的治疗方案最优化的方法。在一些实施方案中，BTK抑制剂从以下之中加以选择：依鲁替尼(PCI-32765)、PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(AvilaTherapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-MyersSquibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/GileadSciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(OnoPharmaceutical Co.，Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、PLS-123(PekingUniversity)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical CompanyLimited)、LFM-A13、BGB-3111(Beigene)、KBP-7536(KBP BioSciences)、ACP-196(AcertaPharma)和JTE-051(Japan Tobacco Inc)。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，公开基于在IDH1中存在或不存在突变，以及存在或不存在一种或多种额外生物标志来选择患有血液恶性肿瘤的个体来用包含依鲁替尼和抗癌剂的组合治疗，监测个体的疾病进展，或使个体的治疗方案最优化的方法。在一些实施方案中，突变出现在IDH1中氨基酸位置132处的精氨酸处和/或氨基酸位置100处的精氨酸处。在一些实施方案中，突变出现在IDH1中氨基酸位置132处的精氨酸处。在一些实施方案中，氨基酸位置132处的精氨酸被转换成选自组氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸或亮氨酸的氨基酸。在一些实施方案中，氨基酸位置132处的精氨酸被转换成组氨酸。在一些实施方案中，IDH1抑制剂选自AGI-5198、AG-120、IDH-C227和ML309。
在一些实施方案中，一种或多种额外生物标志包括BTK中的突变或修饰。在一些实施方案中，修饰是BTK中在氨基酸位置481处的突变。在一些实施方案中，突变是BTK中的C481S。在一些实施方案中，BTK中的C481突变伴有BTK中的额外突变。在一些实施方案中，BTK中的额外突变包括在以下氨基酸位置处的取代：L11、K12、S14、K19、F25、K27、R28、R33、Y39、Y40、E41、I61、V64、R82、Q103、V113、S115、T117、Q127、C154、C155、T184、P189、P190、Y223、W251、R288、L295、G302、R307、D308、V319、Y334、L358、Y361、H362、H364、N365、S366、L369、I370M、R372、L408、G414、Y418、I429、K430、E445、G462、Y476、M477、C502、C506、A508、M509、L512、L518、R520、D521、A523、R525、N526、V535、L542、R544、Y551、F559、R562、W563、E567、S578、W581、A582、F583、M587、E589、S592、G594、Y598、A607、G613、Y617、P619、A622、V626、M630、C633、R641、F644、L647、L652、V1065和A1185。在一些实施方案中，额外修饰从以下之中加以选择：L11P、K12R、S14F、K19E、F25S、K27R、R28H、R28C、R28P、T33P、Y3S9、Y40C、Y40N、E41K、I61N、V64F、V64D、R82K、Q103QSFSSVR、V113D、S115F、T117P、Q127H、C154S、C155G、T184P、P189A、Y223F、W251L、R288W、R288Q、L295P、G302E、R307K、R307G、R307T、D308E、V319A、Y334S、L358F、Y361C、H362Q、H364P、N365Y、S366F、L369F、I370M、R372G、L408P、G414R、Y418H、I429N、K430E、E445D、G462D、G462V、Y476D、M477R、C502F、C502W、C506Y、C506R、A508D、M509I、M509V、L512P、L512Q、L518R、R520Q、D521G、D521H、D521N、A523E、R525G、R525P、R525Q、N526K、V535F、L542P、R544G、R544K、Y551F、F559S、R562W、R562P、W563L、E567K、S578Y、W581R、A582V、F583S、M587L、E589D、E589K、E589G、S592P、G594E、Y598C、A607D、G613D、Y617E、P619A、P619S、A622P、V626G、M630I、M630K、M630T、C633Y、R641C、F644L、F644S、L647P、L652P、V1065I和A1185V。
在一些实施方案中，一种或多种额外生物标志包括PLCγ2中的突变。在一些实施方案中，PLCγ2中的突变是在氨基酸残基665、707或其组合处的突变。在一些实施方案中，突变是R665W和S707F。
在一些实施方案中，一种或多种额外生物标志包括细胞发生异常，诸如del(17p13.1)、del(13q14.3)、del(11q22.3)、del(11q23)、未突变IgVH以及ZAP-70+和/或CD38+、p53、12号染色体三体性、t(11；14)(q13；q32)、t(14；19)(q32；q13)、t(2；14)(p13；q32)、del(13q14)、+(12q21)、del(6q21)、ATM del、p53 del、t(15；17)；t(8；21)(q22；q22)、t(6；9)、inv(16)(p13q22)、del(16q)；inv(16)、t(16；16)、del(11q)、t(9；11)、t(11；19)、t(1；22)、del(5q)、+8、+21、+22、del(7q)、del(9q)、异常11q23、-5、-7、异常3q、复杂核型、t(14；19)、t(3：14)、t(11；14)、t(2；8)(p11；q24)、t(1；8)(p36；q24)、t(8：9)(q24；p13)、t(9；14)(p13；q32)、t(3：14)(q27；q32)或其组合。
在一些实施方案中，公开基于在IDH1中存在或不存在突变，以及在BTK中在氨基酸残基位置481处存在或不存在突变来选择患有血液恶性肿瘤的个体来用包含TEC抑制剂和抗癌剂的组合治疗，监测个体的疾病进展，或使个体的治疗方案最优化的方法。在一些实施方案中，TEC抑制剂是ITK抑制剂或BTK抑制剂。在一些实施方案中，公开基于在IDH1中存在或不存在突变，以及在BTK中在氨基酸残基位置481处存在或不存在突变来选择患有血液恶性肿瘤的个体来用包含ITK抑制剂和抗癌剂的组合治疗，监测个体的疾病进展，或使个体的治疗方案最优化的方法。在一些实施方案中，公开基于在IDH1中存在或不存在突变，以及在BTK中在氨基酸残基位置481处存在或不存在突变来选择患有血液恶性肿瘤的个体来用包含BTK抑制剂和抗癌剂的组合治疗，监测个体的疾病进展，或使个体的治疗方案最优化的方法。在一些实施方案中，BTK抑制剂从以下之中加以选择：依鲁替尼(PCI-32765)、PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(HanmiPharmaceutical Company Limited)、LFM-A 13、BGB-3111(Beigene)、KBP-7536(KBPBioSciences)、ACP-196(Acerta Pharma)和JTE-051(Japan Tobacco Inc)。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，公开基于在IDH1中存在或不存在突变，以及在BTK中在氨基酸残基位置481处存在或不存在突变来选择患有血液恶性肿瘤的个体来用包含依鲁替尼和抗癌剂的组合治疗，监测个体的疾病进展，或使个体的治疗方案最优化的方法。在一些实施方案中，突变出现在IDH1中氨基酸位置132处的精氨酸处和/或氨基酸位置100处的精氨酸处。在一些实施方案中，突变出现在IDH1中氨基酸位置132处的精氨酸处。在一些实施方案中，氨基酸位置132处的精氨酸被转换成选自组氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸或亮氨酸的氨基酸。在一些实施方案中，氨基酸位置132处的精氨酸被转换成组氨酸。在一些实施方案中，IDH1抑制剂选自AGI-5198、AG-120、IDH-C227和ML309。
在一些实施方案中，公开基于在IDH1中存在或不存在突变，以及在PLCγ2中在氨基酸残基位置665和/或707处存在或不存在突变来选择患有血液恶性肿瘤的个体来用包含TEC抑制剂和抗癌剂的组合治疗，监测个体的疾病进展，或使个体的治疗方案最优化的方法。在一些实施方案中，TEC抑制剂是ITK抑制剂或BTK抑制剂。在一些实施方案中，公开基于在IDH1中存在或不存在突变，以及在PLCγ2中在氨基酸残基位置665和/或707处存在或不存在突变来选择患有血液恶性肿瘤的个体来用包含ITK抑制剂和抗癌剂的组合治疗，监测个体的疾病进展，或使个体的治疗方案最优化的方法。在一些实施方案中，公开基于在IDH1中存在或不存在突变，以及在PLCγ2中在氨基酸残基位置665和/或707处存在或不存在突变来选择患有血液恶性肿瘤的个体来用包含BTK抑制剂和抗癌剂的组合治疗，监测个体的疾病进展，或使个体的治疗方案最优化的方法。在一些实施方案中，BTK抑制剂从以下之中加以选择：依鲁替尼(PCI-32765)、PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(AvilaTherapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-MyersSquibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/GileadSciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(OnoPharmaceutical Co.，Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、PLS-123(PekingUniversity)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical CompanyLimited)、LFM-A13、BGB-3111(Beigene)、KBP-7536(KBP BioSciences)、ACP-196(AcertaPharma)和JTE-051(Japan Tobacco Inc)。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，公开基于在IDH1中存在或不存在突变，以及在PLCγ2中在氨基酸残基位置665和/或707处存在或不存在突变来选择患有血液恶性肿瘤的个体来用包含依鲁替尼和抗癌剂的组合治疗，监测个体的疾病进展，或使个体的治疗方案最优化的方法。在一些实施方案中，突变出现在IDH1中氨基酸位置132处的精氨酸处和/或氨基酸位置100处的精氨酸处。在一些实施方案中，突变出现在IDH1中氨基酸位置132处的精氨酸处。在一些实施方案中，氨基酸位置132处的精氨酸被转换成选自组氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸或亮氨酸的氨基酸。在一些实施方案中，氨基酸位置132处的精氨酸被转换成组氨酸。在一些实施方案中，IDH1抑制剂选自AGI-5198、AG-120、IDH-C227和ML309。
在一些实施方案中，公开基于在IDH1中存在或不存在突变，以及存在或不存在一个或多个细胞发生异常来选择患有血液恶性肿瘤的个体来用包含TEC抑制剂和抗癌剂的组合治疗，监测个体的疾病进展，或使个体的治疗方案最优化的方法。在一些实施方案中，TEC抑制剂是ITK抑制剂或BTK抑制剂。在一些实施方案中，公开基于在IDH1中存在或不存在突变，以及存在或不存在一个或多个细胞发生异常来选择患有血液恶性肿瘤的个体来用包含ITK抑制剂和抗癌剂的组合治疗，监测个体的疾病进展，或使个体的治疗方案最优化的方法。在一些实施方案中，公开基于在IDH1中存在或不存在突变，以及存在或不存在一个或多个细胞发生异常来选择患有血液恶性肿瘤的个体来用包含BTK抑制剂和抗癌剂的组合治疗，监测个体的疾病进展，或使个体的治疗方案最优化的方法。在一些实施方案中，BTK抑制剂从以下之中加以选择：依鲁替尼(PCI-32765)、PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(AvilaTherapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-MyersSquibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/GileadSciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(OnoPharmaceutical Co.，Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、PLS-123(PekingUniversity)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical CompanyLimited)、LFM-A13、BGB-3111(Beigene)、KBP-7536(KBP BioSciences)、ACP-196(AcertaPharma)和JTE-051(Japan Tobacco Inc)。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，公开基于在IDH1中存在或不存在突变，以及存在或不存在一个或多个细胞发生异常来选择患有血液恶性肿瘤的个体来用包含依鲁替尼和抗癌剂的组合治疗，监测个体的疾病进展，或使个体的治疗方案最优化的方法。在一些实施方案中，突变出现在IDH1中氨基酸位置132处的精氨酸处和/或氨基酸位置100处的精氨酸处。在一些实施方案中，突变存在于IDH1中氨基酸位置132处的精氨酸处。在一些实施方案中，氨基酸位置132处的精氨酸被转换成选自组氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸或亮氨酸的氨基酸。在一些实施方案中，氨基酸位置132处的精氨酸被转换成组氨酸。在一些实施方案中，IDH1抑制剂选自AGI-5198、AG-120、IDH-C227和ML309。在一些实施方案中，一种或多种额外生物标志包括细胞发生异常，诸如del(17p13.1)、del(13q14.3)、del(11q22.3)、del(11q23)、未突变IgVH以及ZAP-70+和/或CD38+、p53、12号染色体三体性、t(11；14)(q13；q32)、t(14；19)(q32；q13)、t(2；14)(p13；q32)、del(13q14)、+(12q21)、del(6q21)、ATM del、p53del、t(15；17)；t(8；21)(q22；q22)、t(6；9)、inv(16)(p13q22)、del(16q)；inv(16)、t(16；16)、del(11q)、t(9；11)、t(11；19)、t(1；22)、del(5q)、+8、+21、+22、del(7q)、del(9q)、异常11q23、-5、-7、异常3q、复杂核型、t(14；19)、t(3：14)、t(11；14)、t(2；8)(p11；q24)、t(1；8)(p36；q24)、t(8：9)(q24；p13)、t(9；14)(p13；q32)、t(3：14)(q27；q32)或其组合。
在一些实施方案中，提供一种选择患有血液恶性肿瘤的个体以供进行用包含BTK抑制剂和PIM抑制剂的组合的疗法的方法。在一些实施方案中，PIM抑制剂是PIM1抑制剂。在一些实施方案中，PIM抑制剂是全PIM抑制剂。该方法可包括以下步骤：测量来自个体的样品中PIM1的表达水平；将PIM1的所述表达水平与参照水平进行比较，以及如果相较于所述参照水平，所述个体具有升高水平的PIM1，那么将所述个体表征为供进行用包含BTK抑制剂和PIM抑制剂的组合的疗法的候选者。在一些实施方案中，该方法可包括以下步骤：测量来自个体的样品中PIM1、PIM2和/或PIM3的表达水平；将PIM1、PIM2和/或PIM3的所述表达水平与参照水平进行比较，以及如果相较于所述参照水平，所述个体具有升高水平的PIM1、PIM2和/或PIM3，那么将所述个体表征为供进行用包含BTK抑制剂和PIM抑制剂的组合的疗法的候选者。在一些实施方案中，相较于参照表达水平，升高的PIM1水平是1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、55倍、60倍、65倍、70倍、75倍、80倍、85倍、90倍、95倍、100倍或更高。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是依鲁替尼抗性B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是T细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，参照水平是未患有B细胞恶性肿瘤的个体中PIM1的表达水平。在一些实施方案中，参照水平是在用BTK抑制剂和PIM抑制剂的组合治疗之前，个体中PIM1的表达水平。在一些实施方案中，参照水平是在用BTK抑制剂治疗之后，个体中PIM1的表达水平。
在一些实施方案中，提供一种选择患有血液恶性肿瘤的个体以供进行用包含BTK抑制剂和PIM抑制剂的组合的疗法的方法。在一些实施方案中，PIM抑制剂是PIM1抑制剂。在一些实施方案中，PIM抑制剂是全PIM抑制剂。方法可包括以下步骤：测量来自个体的样品中PIM1、PIM2和/或PIM3的表达水平；将PIM1、PIM2和/或PIM3的所述表达水平与PIM1、PIM2和/或PIM3的参照水平进行比较，以及如果相较于PIM1、PIM2和/或PIM3的所述参照水平，所述个体具有升高水平的PIM1、PIM2和/或PIM3，那么将所述个体表征为供进行用包含BTK抑制剂和PIM抑制剂的组合的疗法的候选者。在一些实施方案中，相较于参照表达水平，升高的PIM1、PIM2或PIM3水平是1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、55倍、60倍、65倍、70倍、75倍、80倍、85倍、90倍、95倍、100倍或更高。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是依鲁替尼抗性B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，参照水平是未患有B细胞恶性肿瘤的个体中PIM1、PIM2和/或PIM3的表达水平。在一些实施方案中，参照水平是在用BTK抑制剂和PIM抑制剂的组合治疗之前，个体中PIM1、PIM2和/或PIM3的表达水平。
在一些实施方案中，提供一种评估患有血液恶性肿瘤的受试者是否对用BTK抑制剂进行的疗法具有较小响应性或可能对用BTK抑制剂进行的疗法具有较小响应性的方法。方法可包括测试来自受试者的含有编码PIM1多肽的核酸分子的样品的步骤。在一些实施方案中，方法可包括以下步骤：确定编码的PIM1多肽在某些位置处，诸如在如以SEQ.ID NO：1阐述的氨基酸序列的氨基酸残基位置2、81和/或97处是否被修饰；以及如果受试者在氨基酸位置2、81和/或97处具有修饰，那么将所述受试者表征为对用BTK抑制剂进行的疗法具有抗性或可能变得对用BTK抑制剂进行的疗法具有抗性。修饰可包括在PIM1多肽中在氨基酸位置2、81或97处的氨基酸取代、添加或缺失。示例性修饰包括：PIM1 L2V；PIM1 P81S；或PIM1 S97N。如以SEQ ID NO.1阐述的PIM1的其存在可将受试者表征为对用BTK抑制剂进行的疗法具有抗性或可能变得对用BTK抑制剂进行的疗法具有抗性的额外修饰包括：M11；L2F；P16S；C17S；G28D/G28V；K29N/K29fs*18；E30K；E32K；P33fs*68；Q127；Q37H；G55D；166M；H68D；E70Q；P81A；P87T；E89K；V90L/V90fs*27；L93V；S97T；P125S；V126M；Q127*；E135Q；E142fs*132；H165Y；E171K；L174F；1175V；E181D；L184F；和/或L193F。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是B细胞恶性肿瘤。
在一些实施方案中，提供一种选择患有血液恶性肿瘤的个体来用包含BTK抑制剂和PIM抑制剂的组合治疗的方法。在一些实施方案中，PIM抑制剂是PIM1抑制剂。在一些实施方案中，PIM抑制剂是全PIM抑制剂。该方法可包括基于在PIM1、PIM2和/或PIM3中存在或不存在修饰来监测个体的疾病进展和/或使个体的治疗方案最优化的步骤。示例性修饰包括但或不限于如以SEQ.ID NO.1阐述的PIM1多肽的氨基酸位置2、81和/或97处的取代、添加或缺失。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是B细胞恶性肿瘤。
诊断方法
用于确定诸如MALT1、MCL1、IDH1、JAK3、PIM1、PIM2和PIM3的生物标志的表达或存在的方法在本领域中是熟知的。例如通过ELISA、放射免疫测定(RIA)、电化学发光(ECL)、Western印迹、多路化技术或其它类似方法来测量从候选受试者获得的血液样品中生物标志的循环水平。例如通过对表达这些细胞表面标志中的任一种的细胞进行流式细胞术、免疫组织化学分析、Western印迹、免疫沉淀、磁珠选择和定量来测量生物标志的细胞表面表达。可通过RT-PCR、Qt-PCR、微阵列、Northern印迹或其它类似技术来测量生物标志RNA表达水平。
如本文所公开，使用为本领域技术人员所知的任何检测方法来实现在蛋白质或核苷酸水平上确定目标生物标志的表达或存在。就“检测表达”或“检测...的水平”来说，此意图确定生物样品中生物标志蛋白质或基因的表达水平或存在。因此，“检测表达”涵盖以下情况：其中生物标志被确定不表达，不以可检测方式表达，以低水平表达，以正常水平表达，或过度表达。
在本文提供的方法的某些方面，分离、检测或测量一个或多个淋巴细胞的亚群。在某些实施方案中，使用免疫表型分析技术来分离、检测或测量一个或多个淋巴细胞的亚群。在其它实施方案中，使用荧光激活的细胞分选(FACS)技术来分离、检测或测量一个或多个淋巴细胞的亚群。
在某些方面，使用例如免疫组织化学技术或基于核酸的技术(诸如原位杂交和RT-PCR)，在蛋白质或核酸水平上检测生物样品中这些各种生物标志和任何临床适用预后标志的表达或存在。在一个实施方案中，通过用于核酸扩增的手段、用于核酸测序的手段、利用核酸微阵列(DNA和RNA)的手段、或用于使用特异性标记的探针进行原位杂交的手段来对一种或多种生物标志的表达或存在进行确定。
在其它实施方案中，通过凝胶电泳对一种或多种生物标志的表达或存在进行确定。在一个实施方案中，通过转移至膜中，以及与特异性探针进行杂交来进行确定。
在其它实施方案中，通过诊断成像技术对一种或多种生物标志的表达或存在进行确定。
在其它实施方案中，通过可检测固体基底对一种或多种生物标志的表达或存在进行确定。在一个实施方案中，可检测固体基底是用抗体进行官能化的顺磁性纳米颗粒。
在另一方面，本文提供用于在治疗过程之后检测或测量残余淋巴瘤以便指导继续或中断治疗或从一种治疗方案变为另一治疗方案的方法，其包括确定一种或多种来自受试者中一个或多个淋巴细胞亚群的生物标志的表达或存在，其中所述治疗过程是用Btk抑制剂(例如依鲁替尼)治疗。
用于检测测试和对照生物样品内本文所述的生物标志的表达的方法包括在核酸或蛋白质水平上确定这些标志的量或存在的任何方法。此类方法在本领域中是熟知的，并且包括但不限于western印迹、northern印迹、ELISA、免疫沉淀、免疫荧光、流式细胞术、免疫组织化学分析、核酸杂交技术、核酸逆转录方法和核酸扩增方法。在特定实施方案中，使用例如针对特定生物标志蛋白质的抗体，在蛋白质水平上检测生物标志的表达。这些抗体用于诸如Western印迹、ELISA、多路化技术、免疫沉淀或免疫组织化学技术的各种方法中。在一些实施方案中，通过ELISA来实现对生物标志的检测。在一些实施方案中，通过电化学发光(ECL)来实现对生物标志的检测。
涵盖用于特异性鉴定和定量候选受试者的生物样品中的生物标志(例如生物标志、细胞存活或增殖的生物标志、凋亡的生物标志、Btk介导的信号传导途径的生物标志)的任何手段。因此，在一些实施方案中，借助于能够与生物样品中目标生物标志蛋白质或其生物活性变体特异性相互作用的结合蛋白来检测那个生物标志蛋白质的表达水平。在一些实施方案中，使用标记的抗体、其结合部分、或其它结合配偶体。当在本文中使用时，措辞“标记”是指直接或间接缀合于抗体以便产生“标记的”抗体的可检测化合物或组合物。在一些实施方案中，标记本身可检测(例如放射性同位素标记或荧光标记)，或在酶标记的情况下，催化底物化合物或组合物的可检测化学改变。
用于检测生物标志蛋白质的抗体在来源方面是单克隆的或多克隆的，或是合成或重组产生的。使用为本领域技术人员所知的标准蛋白质检测方法测定复合蛋白质的量，例如与特异性结合生物标志蛋白质的结合蛋白(例如抗体)缔合的生物标志蛋白质的量。对免疫测定设计、理论和方案的详细综述见于本领域中的众多教科书中(参见例如Ausubel等人编(1995)Current Protocols in Molecular Biology)(Greene Publishing and Wiley-Interscience，NY))；Coligan等人编(1994)Current Protocols in Immunology(JohnWiley&Sons，Inc.，New York，N.Y.)。
对用于标记抗体的标志的选择将视应用而变化。然而，对标志的选择可易于为本领域技术人员所确定。这些标记的抗体在免疫测定中以及组织学应用中用于检测任何目标生物标志或蛋白质的存在。标记的抗体是多克隆的或单克隆的。此外，用如在本文中其它地方所述的放射性原子、酶、发色或荧光部分、或比色标签标记用于检测目标蛋白质的抗体。对标签化标记的选择也将取决于所需检测限制。酶测定(ELISA)通常允许检测通过酶标签化复合物与酶底物的相互作用所形成的显色产物。充当可检测标记的放射性核素包括例如1-131、1-123、1-125、Y-90、Re-188、Re-186、At-211、Cu-67、Bi-212和Pd-109。充当可检测标记的酶的实例包括但不限于辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶。发色部分包括但不限于荧光素和若丹明(rhodamine)。通过本领域中已知的方法来使抗体缀合于这些标记。举例来说，借助于诸如二醛、碳二亚胺、二马来酰亚胺等的偶联剂来使酶和发色分子缀合于抗体。或者，通过配体-受体对来发生缀合。适合的配体-受体对的实例是生物素-抗生物素蛋白或生物素-链霉亲和素、以及抗体-抗原。
在某些实施方案中，通过放射免疫测定或酶联免疫测定(ELISA)、竞争性结合酶联免疫测定、斑点印迹(参见例如Promega Protocols and Applications Guide，PromegaCorporation(1991))、Western印迹(参见例如Sambrook等(1989)Molecular Cloning，ALaboratory Manual，第3卷，第18章(Cold Spring Harbor Laboratory Press，Plainview，N.Y.))、诸如高效液相色谱法(HPLC)的色谱法、或本领域中已知的其它测定来确定例如体液样品的生物样品内一种或多种生物标志或其它目标蛋白质的表达或存在。因此，检测测定涉及诸如但不限于免疫印迹、免疫扩散、免疫电泳或免疫沉淀的步骤。
在某些其它实施方案中，本发明方法适用于鉴定和治疗为第一线肿瘤治疗性治疗所难治(即对所述治疗具有抗性，或已变得对所述治疗具有抗性)的癌症，包括以上所列的那些。
在一些实施方案中，也在核酸水平上确定一种或多种本文所述的生物标志的表达或存在。用于评估表达的基于核酸的技术在本领域中是熟知的，并且包括例如测定生物样品中生物标志mRNA的水平。许多表达检测方法使用分离的RNA。不阻止mRNA的分离来进行选择的任何RNA分离技术用于纯化RNA(参见例如Ausubel等人编(1987-1999)CurrentProtocols in Molecular Biology(John Wiley&Sons，New York)。另外，使用为本领域技术人员所熟知的技术，诸如像美国专利号4,843,155中公开的单步RNA分离方法，易于处理大量组织样品。
因此，在一些实施方案中，使用核酸探针，在核酸水平上测定对生物标志或其它目标蛋白质的检测。术语“核酸探针”是指能够选择性结合明确预定靶标核酸分子(例如核苷酸转录物)的任何分子。探针由本领域技术人员合成，或源于适当的生物制备物。探针被特定设计以例如用放射性标记、荧光标记、酶、化学发光标签、比色标签或以上讨论或本领域中已知的其它标记或标签来标记。用作探针的分子的实例包括但不限于RNA和DNA。
举例来说，分离的mRNA用于杂交或扩增测定中，所述测定包括但不限于Southern或Northern分析、聚合酶链式反应分析和探针阵列。一种用于检测mRNA水平的方法涉及使分离的mRNA与杂交于由所检测的基因编码的mRNA的核酸分子(探针)接触。核酸探针包括例如全长cDNA或其一部分，诸如长度是至少7、15、30、50、100、250或500个核苷酸，并且足以在严格条件下特异性杂交于编码生物标志、本文在以上所述的生物标志的mRNA或基因组DNA的寡核苷酸。mRNA与探针的杂交指示生物标志或其它目标靶标蛋白质被表达。
在一个实施方案中，将mRNA固定在固体表面上，并且与探针接触，例如通过使分离的mRNA在琼脂糖凝胶上跑胶，以及将mRNA从凝胶转移至诸如硝酸纤维素的膜中。在一替代性实施方案中，将探针固定在固体表面上，并且使mRNA与探针接触，例如在基因芯片阵列的情况下。熟练技术人员易于改适已知的mRNA检测方法以用于检测编码生物标志或其它目标蛋白质的mRNA的水平。
用于测定样品中目标mRNA的水平的替代性方法涉及例如通过RT-PCR(参见例如美国专利号4,683,202)、连接酶链式反应(Barany(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：189193)、自动维持序列复制(Guatelli等(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：1874-1878)、转录扩增系统(Kwoh等(1989)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：1173-1177)、Q-β复制酶(Lizardi等(1988)Bio/Technology 6：1197)、滚环复制(美国专利号5,854,033)或任何其它核酸扩增方法进行的核酸扩增过程，随后使用为本领域技术人员所熟知的技术检测扩增的分子。如果核酸分子以极低数目存在，那么这些检测方案尤其适用于检测所述分子。在本发明的特定方面，通过定量荧光产生性RT-PCR(即TaqMan0系统)来评估生物标志表达。
使用膜印迹(诸如杂交分析(诸如Northern分析、斑点分析等)中所使用)、或微孔、样品管、凝胶、珠粒或纤维(或包括结合的核酸的任何固体载体)监测目标RNA的表达水平。参见美国专利号5,770,722、5,874,219、5,744,305、5,677,195和5,445,934，其以引用的方式并入本文。对表达的检测也包括使用含核酸探针的溶液。
在本发明的一个实施方案中，微阵列用于确定一种或多种生物标志的表达或存在。由于在不同实验之间的可重现性，所以微阵列特别充分适合于这个目的。DNA微阵列提供一种用于同时测量大量基因的表达水平的方法。各阵列由可重现样式的连接于固体载体的捕集探针组成。使标记的RNA或DNA杂交于阵列上的互补探针，接着通过激光扫描来检测。测定阵列上各探针的杂交强度，并且换算成代表相对基因表达水平的定量值。参见美国专利号6,040,138、5,800,992以及6,020,135、6,033,860和6,344,316，其以引用的方式并入本文。高密度寡核苷酸阵列特别适用于确定样品中许多RNA的基因表达谱。
用于使用机械合成方法来合成这些阵列的技术描述于例如以引用的方式整体并入本文的美国专利号5,384,261中。在一些实施方案中，在实际上任何形状的表面或甚至许多表面上制造阵列。在一些实施方案中，阵列是平面阵列表面。在一些实施方案中，阵列包括处于珠粒、凝胶、聚合表面、纤维(诸如光纤)、玻璃或任何其它适当基底上的肽或核酸，参见美国专利号5,770,358、5,789,162、5,708,153、6,040,193和5,800,992，其各自据此出于所有目的整体并入本文。在一些实施方案中，以使得允许用全包装置(all-inclusivedevice)进行诊断或其它操作的方式包装阵列。
样品
在一些实施方案中，用于方法中的样品从血液学恶性细胞系的细胞获得。在一些实施方案中，样品从急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性单核细胞性白血病(AMoL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、高风险CLL、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高风险SLL、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、非伯基特高度恶性B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B成淋巴细胞性淋巴瘤、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病细胞系的细胞获得。在一些实施方案中，样品从DLBCL细胞系的细胞获得。
在一些实施方案中，样品是DLBCL细胞或DLBCL细胞群体。在一些实施方案中，DLBCL细胞系是活化B细胞样(ABC)-DLBCL细胞系。在一些实施方案中，DLBCL细胞系是生发中心B细胞样(GCB)-DLBCL细胞系。在一些实施方案中，DLBCL细胞系是OCI-Ly1、OCI-Ly2、OCI-Ly3、OCI-Ly4、OCI-Ly6、OCI-Ly7、OCI-Ly10、OCI-Ly18、OCI-Ly19、U2932、DB、HBL-1、RIVA、SUDHL2或TMD8。在一些实施方案中，对用BTK抑制剂进行的治疗敏感的DLBCL细胞系是TMD8、HBL-1或OCI-Ly10。在一些实施方案中，对用BTK抑制剂进行的治疗具有抗性的DLBCL细胞系是OCI-Ly3、DB或OCI-Ly19。
在一些实施方案中，样品是MCL细胞或MCL细胞群体。在一些实施方案中，MCL细胞系是Jeko(JeKo-1)、SP-53、Granta 519或REC-1。在一些实施方案中，对用BTK抑制剂进行的治疗敏感的MCL细胞系是Jeko(JeKo-1)。
在一些实施方案中，用于方法中的样品来自患者的任何组织或流体。样品包括但不限于全血、解离骨髓、骨髓抽吸物、胸膜液、腹膜液、中枢脊髓液、腹腔液、胰液、脑脊髓液、脑液、腹水、心包液、尿、唾液、支气管灌洗物、汗液、泪液、耳流出物、痰、鞘膜积液、精液、阴道流出物、乳、羊水以及呼吸道、肠道或泌尿生殖道分泌物。在特定实施方案中，样品是血清样品。在特定实施方案中，样品来自作为淋巴系统或循环系统的一部分或与淋巴系统或循环系统相关的流体或组织。在一些实施方案中，样品是作为静脉、动脉、外周、组织、脐带血液样品的血液样品。在一些实施方案中，样品是含有一个或多个外周血液单核细胞(PBMC)的血液细胞样品。在一些实施方案中，样品含有一个或多个循环肿瘤细胞(CTC)。在一些实施方案中，样品含有一个或多个散播肿瘤细胞(DTC，例如在骨髓抽吸物样品中)。
在一些实施方案中，通过使用熟知和常规临床方法获得样品的任何适合手段来从个体获得样品。用于从个体获得流体样品的程序是熟知的。举例来说，用于抽取和处理全血和淋巴的程序是熟知的，并且可用于获得供在提供的方法中使用的样品。通常，对于收集血液样品，添加抗凝血剂(例如EDTA、或柠檬酸盐和肝素或CPD(柠檬酸盐、磷酸盐、右旋糖)或类似物质)至样品中以防止血液凝结。在一些实施例中，将血液样品收集在含有一定量的EDTA的收集管中以防止血液样品凝结。
在一些实施方案中，以定期间隔进行从个体收集样品，所述定期间隔诸如像一天、两天、三天、四天、五天、六天、一周、两周、数周、四周、一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月、一年、每日、每周、每两月、每季度、每两年或每年。
在一些实施方案中，相对于用TEC抑制剂和抗癌剂的组合治疗，在预定时间或以定期间隔进行样品收集。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂、ITK抑制剂、TEC抑制剂、RLK抑制剂或BMX抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是ITK抑制剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂。在一些实施方案中，抗癌剂是MALT1、JAK3、MCL-1或IDH1的抑制剂。在一些实施方案中，抗癌剂是MALT1、MCL-1或IDH1的抑制剂。
在一些实施方案中，相对于用ITK抑制剂和抗癌剂的组合治疗，在预定时间或以定期间隔进行样品收集。举例来说，在用ITK抑制剂和抗癌剂的组合治疗之前、期间或之后，或在用ITK抑制剂和抗癌剂的组合连续治疗之间，在预定时间或以定期间隔从患者收集样品。在特定实施例中，在施用ITK抑制剂和抗癌剂的组合之前，从患者获得样品，接着在已实现用ITK抑制剂和抗癌剂的组合治疗之后，再次以定期间隔从患者获得样品。在一些实施方案中，向患者施用ITK抑制剂和抗癌剂以及一种或多种额外治疗剂的组合。在一些实施方案中，ITK抑制剂是不可逆ITK抑制剂。在一些实施方案中，ITK抑制剂是可逆ITK抑制剂。在一些实施方案中，抗癌剂是MALT1、JAK3、MCL-1、IDH1、PIM1、PIM2和/或PIM3的抑制剂。在一些实施方案中，抗癌剂是MALT1的抑制剂。在一些实施方案中，MALT1抑制剂包括MI-2、甲哌啶嗪、甲硫哒嗪和普马嗪。在一些实施方案中，抗癌剂是JAK3的抑制剂。在一些实施方案中，JAK3抑制剂包括AT9283、BOT-4-酮、尾孢素酰胺、JAK3抑制剂IV、JAK3抑制剂V、JAK3抑制剂VI、JAK3抑制剂VII、JANEX-1、MS-1020、PF-956980、鲁索利替尼、TCS21311、TG101209、托法替尼、VX-509、WHI-P 131和WHI-P 154。在一些实施方案中，抗癌剂是MCL-1的抑制剂。在一些实施方案中，MCL-1抑制剂包括BI97C10、BI112D1、棉子酚、奥巴克拉、MG-132、MIM1、萨布克拉和TW-37。在一些实施方案中，抗癌剂是IDH1的抑制剂。在一些实施方案中，IDH1抑制剂包括AGI-5198、AG-120、IDH-C227和ML309。
在一些实施方案中，相对于用BTK抑制剂和抗癌剂的组合治疗，在预定时间或以定期间隔进行样品收集。举例来说，在用BTK抑制剂和抗癌剂的组合治疗之前、期间或之后，或在用BTK抑制剂和抗癌剂的组合连续治疗之间，在预定时间或以定期间隔从患者收集样品。在特定实施例中，在施用BTK抑制剂和抗癌剂的组合之前，从患者获得样品，接着在已实现用BTK抑制剂和抗癌剂的组合治疗之后，再次以定期间隔从患者获得样品。在一些实施方案中，向患者施用BTK抑制剂和抗癌剂以及一种或多种额外治疗剂的组合。在一些实施方案中，BTK抑制剂是不可逆BTK抑制剂。在一些实施方案中，BTK抑制剂是可逆BTK抑制剂。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，BTK抑制剂从以下之中加以选择：依鲁替尼(PCI-32765)、PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(也是CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.，Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)、LFM-A13、BGB-3111(Beigene)、KBP-7536(KBP BioSciences)、ACP-196(Acerta Pharma)和JTE-051(JapanTobacco Inc)。在一些实施方案中，抗癌剂是MALT1、JAK3、MCL-1或IDH1的抑制剂。在一些实施方案中，抗癌剂是MALT1、MCL-1或IDH1的抑制剂。在一些实施方案中，抗癌剂是MALT1的抑制剂。在一些实施方案中，MALT1抑制剂包括MI-2、甲哌啶嗪、甲硫哒嗪和普马嗪。在一些实施方案中，抗癌剂是JAK3的抑制剂。在一些实施方案中，JAK3抑制剂包括AT9283、BOT-4-酮、尾孢素酰胺、JAK3抑制剂IV、JAK3抑制剂V、JAK3抑制剂VI、JAK3抑制剂VII、JANEX-1、MS-1020、PF-956980、鲁索利替尼、TCS21311、TG101209、托法替尼、VX-509、WHI-P 131和WHI-P154。在一些实施方案中，抗癌剂是MCL-1的抑制剂。在一些实施方案中，MCL-1抑制剂包括BI97C10、BI112D1、棉子酚、奥巴克拉、MG-132、MIM1、萨布克拉和TW-37。在一些实施方案中，抗癌剂是IDH1的抑制剂。在一些实施方案中，IDH1抑制剂包括AGI-5198、AG-120、IDH-C227和ML309。
在一些实施方案中，相对于用依鲁替尼和抗癌剂的组合治疗，在预定时间或以定期间隔进行样品收集。举例来说，在用依鲁替尼和抗癌剂的组合治疗之前、期间或之后，或在用依鲁替尼和抗癌剂的组合连续治疗之间，在预定时间或以定期间隔从患者收集样品。在特定实施例中，在施用依鲁替尼和抗癌剂的组合之前，从患者获得样品，接着在已实现用依鲁替尼和抗癌剂的组合治疗之后，再次以定期间隔从患者获得样品。在一些实施方案中，向患者施用依鲁替尼和抗癌剂以及一种或多种额外治疗剂的组合。在一些实施方案中，抗癌剂是MALT1、JAK3、MCL-1或IDH1的抑制剂。在一些实施方案中，抗癌剂是MALT1、MCL-1或IDH1的抑制剂。在一些实施方案中，抗癌剂是MALT1的抑制剂。在一些实施方案中，MALT1抑制剂包括MI-2、甲哌啶嗪、甲硫哒嗪和普马嗪。在一些实施方案中，抗癌剂是JAK3的抑制剂。在一些实施方案中，JAK3抑制剂包括AT9283、BOT-4-酮、尾孢素酰胺、JAK3抑制剂IV、JAK3抑制剂V、JAK3抑制剂VI、JAK3抑制剂VII、JANEX-1、MS-1020、PF-956980、鲁索利替尼、TCS21311、TG101209、托法替尼、VX-509、WHI-P 131和WHI-P 154。在一些实施方案中，抗癌剂是MCL-1的抑制剂。在一些实施方案中，MCL-1抑制剂包括BI97C10、BI112D1、棉子酚、奥巴克拉、MG-132、MIM1、萨布克拉和TW-37。在一些实施方案中，抗癌剂是IDH1的抑制剂。在一些实施方案中，IDH1抑制剂包括AGI-5198、AG-120、IDH-C227和ML309。
额外组合疗法
在某些实施方案中，与用于治疗血液恶性肿瘤的额外治疗剂组合施用TEC抑制剂和抗癌剂。在一些实施方案中，TEC抑制剂是BTK抑制剂、ITK抑制剂、TEC抑制剂、RLK抑制剂或BMX抑制剂。在某些实施方案中，与用于治疗血液恶性肿瘤的额外治疗剂组合施用ITK抑制剂和抗癌剂。在某些实施方案中，与用于治疗血液恶性肿瘤的额外治疗剂组合施用BTK抑制剂(例如依鲁替尼)和抗癌剂。在一些实施方案中，抗癌剂是MALT1、JAK3、MCL-1或IDH1的抑制剂。在一些实施方案中，抗癌剂是PIM抑制剂。在一些实施方案中，抗癌剂是MALT1的抑制剂。在一些实施方案中，抗癌剂是JAK3的抑制剂。在一些实施方案中，抗癌剂是MCL-1的抑制剂。在一些实施方案中，抗癌剂是IDH1的抑制剂。在一些实施方案中，额外治疗剂选自LYN、SYK、JAK1/2、PI3K、PLCγ、MAPK、HDAC、NFKB或MEK的抑制剂。在一些实施方案中，额外治疗剂包括选自以下的药剂：苯达莫司汀(bendamustine)、硼替佐米、来那度胺、艾代拉里斯(idelalisib)(GS-1101)、伏立诺他(vorinostat)、奥法木单抗、依维莫司、帕比司他(panobinostat)、坦罗莫司、罗米地辛(romidepsin)、伏立诺他、氟达拉滨、环磷酰胺(cyclophosphamide)、米托蒽醌、喷司他汀(pentostatine)、泼尼松、依托泊苷(etopside)、丙卡巴肼(procarbazine)和沙利度胺。
在一些实施方案中，额外治疗剂选自化学治疗剂、生物剂、放射疗法、骨髓移植或手术。在一些实施方案中，化学治疗剂从以下之中加以选择：苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、多柔比星、美沙拉嗪、沙利度胺、来那度胺、坦罗莫司、依维莫司、氟达拉滨、福他替尼、紫杉醇、多西他赛、奥法木单抗、利妥昔单抗、地塞米松、泼尼松、CAL-101、替伊莫单抗、托西莫单抗、硼替佐米、喷司他汀、内皮抑素或其组合。
在一些实施方案中，额外治疗剂选自：氮芥(Nitrogen Mustard)，诸如像苯达莫司汀、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氮芥(chlormethine)、环磷酰胺、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑(melphalan)、松龙苯芥(prednimustine)、氯乙环磷酰胺(trofosfamide)；烷基磺酸酯，如白消安(busulfan)、甘露舒凡(mannosulfan)、曲奥舒凡(treosulfan)；乙烯亚胺，如卡巴醌(carboquone)、噻替派(thiotepa)、三亚胺醌(triaziquone)；亚硝基脲，如卡莫司汀(carmustine)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)、司莫司汀(semustine)、链脲霉素(streptozocin)；环氧化物，诸如像依托格鲁(etoglucid)；其它烷化剂，诸如像达卡巴嗪(dacarbazine)、二溴甘露醇(mitobronitol)、哌泊溴烷(pipobroman)、替莫唑胺(temozolomide)；叶酸类似物，诸如像甲氨蝶呤、培美曲塞(permetrexed)、普拉曲沙(pralatrexate)、雷替曲塞(raltitrexed)；嘌呤类似物，诸如像克拉屈滨、氯法拉滨(ciofarabine)、氟达拉滨、巯嘌呤(mercaptopurine)、奈拉滨(nelarabine)、硫鸟嘌呤(tioguanine)；嘧啶类似物，诸如像阿扎胞苷(azacitidine)、卡培他滨(capecitabine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、地西他滨(decitabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他滨(gemcitabine)、替加氟(tegafur)；长春花生物碱，诸如像长春花碱(vinblastine)、长春新碱、长春地辛(vindesine)、长春氟宁(vinflunine)、长春瑞滨(vinorelbine)；鬼臼毒素(Podophyllotoxin)衍生物，诸如像依托泊苷、替尼泊苷(teniposide)；秋水仙碱(Colchicine)衍生物，诸如像地美可辛(demecolcine)；紫杉烷(Taxane)，诸如像多西他赛(docetaxel)、紫杉醇(paclitaxel)、聚谷氨酸紫杉醇(paclitaxel poliglumex)；其它植物生物碱和天然产物，诸如像曲贝替定(trabectedin)；放线菌素(Actinomycine)，诸如像更生霉素(dactinomycin)；蒽环霉素(Antracycline)，诸如像阿柔比星(aclarubicin)、柔红霉素(daunorubicin)、多柔比星、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、米托蒽醌、吡柔比星(pirarubicin)、戊柔比星(valrubicin)、佐柔比星(zorubincin)；其它细胞毒性抗生素，诸如像博莱霉素(bleomycin)、伊沙匹隆(ixabepilone)、丝裂霉素(mitomycin)、光神霉素(plicamycin)；铂化合物，诸如像卡铂(carboplatin)、顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、赛特铂(satraplatin)；甲基肼，诸如像丙卡巴肼；敏化剂，诸如像氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)、乙丙昔罗(efaproxiral)、氨基乙酰丙酸甲酯(methylaminolevulinate)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、替莫泊芬(temoporfin)；蛋白质激酶抑制剂，诸如像达沙替尼(dasatinib)、厄洛替尼(erlotinib)、依维莫司、吉非替尼(gefitinib)、伊马替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、尼罗替尼(nilotinib)、帕唑帕尼(pazonanib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、坦罗莫司；其它抗赘生剂，诸如像阿利维甲酸(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、安吖啶(amzacrine)、阿那格雷(anagrelide)、三氧化二砷(arsenic trioxide)、天冬酰胺酶(asparaginase)、蓓萨罗丁(bexarotene)、硼替佐米、塞来昔布(celecoxib)、地尼白介素(denileukin diftitox)、雌氮芥(estramustine)、羟基脲(hydroxycarbamide)、伊立替康(irinotecan)、洛尼代宁(lonidamine)、马丙考(masoprocol)、米替福新(miltefosein)、米托胍腙(mitoguazone)、米托坦(mitotane)、奥利默森(oblimersen)、培加帕酶(pegaspargase)、喷司他汀、罗米地辛、腺病毒载体定位码基因(sitimagene ceradenovec)、噻唑呋林(tiazofurine)、拓扑替康(topotecan)、维甲酸(tretinoin)、伏立诺他；雌激素，诸如像二乙基羟基二苯乙烯(diethylstilbenol)、乙炔雌二醇(ethinylestradiol)、磷雌酚(fosfestrol)、聚磷酸雌二醇(polyestradiol phosphate)；助孕素(Progestogen)，诸如像孕诺酮(gestonorone)、甲孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)；促性腺激素释放激素类似物，诸如像布舍瑞林(buserelin)、戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)、曲普瑞林(triptorelin)；抗雌激素剂，诸如像氟维司群(fulvestrant)、他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)；抗雄激素剂，诸如像比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、酶抑制剂、胺鲁米特(aminoglutethimide)、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、福美司坦(formestane)、来曲唑(letrozole)、伏氯唑(vorozole)；其它激素拮抗剂，诸如像阿巴瑞克(abarelix)、地加瑞克(degarelix)；免疫刺激剂，诸如像二盐酸组胺(histamine dihydrochloride)、米伐木肽(mifamurtide)、匹多莫德(pidotimod)、普乐沙福(plerixafor)、罗喹美克(roquinimex)、胸腺五肽(thymopentin)；免疫抑制剂，诸如像依维莫司、胍立莫司(gusperimus)、来氟米特(leflunomide)、麦考酚酸(mycophenolic acid)、西罗莫司(sirolimus)；钙调神经磷酸酶(Calcineurin)抑制剂，诸如像环孢素(ciclosporin)、他克莫司(tacrolimus)；其它免疫抑制剂，诸如像咪唑硫嘌呤(azathioprine)、来那度胺、甲氨蝶呤、沙利度胺；和放射性药物，诸如像碘苄胍(iobenguane)。
在一些实施方案中，额外治疗剂选自：干扰素、白介素、肿瘤坏死因子、生长因子等。
在一些实施方案中，额外治疗剂选自：安西司亭(ancestim)、非格司亭(filgrastim)、来格司亭(lenograstim)、莫拉司亭(molgramostim)、培非司亭(pegfilgrastim)、沙格司亭(sargramostim)；干扰素，诸如像天然干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、复合α干扰素-1(interferon alfacon-1)、干扰素α-n1、天然干扰素β、干扰素β-1a、干扰素β-1b、干扰素γ、聚乙二醇干扰素α-2a(peginterferon alfa-2a)、聚乙二醇干扰素α-2b；白介素，诸如像阿地白介素(aldesleukin)、奥普瑞白介素(oprelvekin)；其它免疫刺激剂，诸如像BCG疫苗、乙酸格拉默(glatiramer acetate)、二盐酸组胺、免疫花青(immunocyanin)、香菇多糖(lentinan)、黑素瘤疫苗、米伐木肽、培加酶、匹多莫德、普乐沙福、聚肌胞苷酸(poly I：C)、聚ICLC、罗喹美克(roquinimex)、他索纳明(tasonermin)、胸腺五肽；免疫抑制剂，诸如像阿巴西普(abatacept)、阿贝莫司(abetimus)、阿法赛特(alefacept)、抗淋巴细胞免疫球蛋白(马)、抗胸腺细胞免疫球蛋白(兔)、依库利珠单抗(eculizumab)、依法利珠单抗(efalizumab)、依维莫司、胍立莫司、来氟米特、莫罗单抗-CD3(muromab-CD3)、麦考酚酸、那他珠单抗(natalizumab)、西罗莫司；TNFα抑制剂，诸如像阿达木单抗(adalimumab)、阿非莫单抗(afelimomab)、聚乙二醇赛妥珠单抗(certolizumabpegol)、依那西普(etanercept)、戈利木单抗(golimumab)、英利昔单抗(infliximab)；白介素抑制剂，诸如像阿那白滞素(anakinra)、巴利昔单抗(basiliximab)、卡那单抗(canakinumab)、达利珠单抗(daclizumab)、美泊利单抗(mepolizumab)、利纳西普(rilonacept)、托珠单抗(tocilizumab)、优特克单抗(ustekinumab)；钙调神经磷酸酶抑制剂，诸如像环孢素、他克莫司；其它免疫抑制剂，诸如像咪唑硫嘌呤、来那度胺、甲氨蝶呤、沙利度胺。
在一些实施方案中，额外治疗剂选自：阿达木单抗、阿来珠单抗(Alemtuzumab)、巴利昔单抗、贝伐单抗(Bevacizumab)、西妥昔单抗(Cetuximab)、聚乙二醇赛妥珠单抗、达利珠单抗、依库利珠单抗、依法利珠单抗、吉妥珠单抗(Gemtuzumab)、替坦替伊莫单抗、英利昔单抗、莫罗莫那-CD3(Muromonab-CD3)、那他珠单抗、帕尼单抗(Panitumumab)、雷珠单抗(Ranibizumab)、利妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗(Trastuzumab)等或其组合。
在一些实施方案中，额外治疗剂选自：单克隆抗体，诸如像阿来珠单抗、贝伐单抗、卡妥索单抗(catumaxomab)、西妥昔单抗、依决洛单抗(edrecolomab)、吉妥珠单抗、奥法木单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗；免疫抑制剂：依库利珠单抗、依法利珠单抗、莫罗单抗-CD3、那他珠单抗；TNFα抑制剂，诸如像阿达木单抗、阿非莫单抗、聚乙二醇赛妥珠单抗、戈利木单抗、英利昔单抗；白介素抑制剂：巴利昔单抗、卡那单抗、达利珠单抗、美泊利单抗、托珠单抗、优特克单抗；放射性药物：替坦替伊莫单抗、托西莫单抗；其它单克隆抗体，诸如像阿巴伏单抗(abagovomab)、阿德木单抗(adecatumumab)、阿来珠单抗、抗CD30单克隆抗体Xmab2513、抗MET单克隆抗体MetMab、阿泊珠单抗(apolizumab)、阿泊单抗(apomab)、阿西莫单抗(arcitumomab)、巴利昔单抗、双特异性抗体2B1、兰妥莫单抗(blinatumomab)、维多汀布妥昔单抗(brentuximab vedotin)、喷地肽卡罗单抗(capromab pendetide)、西妥木单抗(cixutumumab)、克劳西单抗(claudiximab)、可那木单抗(conatumumab)、达西珠单抗(dacetuzumab)、地诺单抗(denosumab)、依库利珠单抗、依帕珠单抗(epratuzumab)、依帕珠单抗、厄马索单抗(ertumaxomab)、埃达珠单抗(etaracizumab)、芬妥木单抗(figitumumab)、夫苏木单抗(fresolimumab)、加利昔单抗(galiximab)、加尼图单抗(ganitumab)、奥佐米星吉妥珠单抗(gemtuzumab ozogamicin)、格勒巴木单抗(glembatumumab)、替伊莫单抗、奥佐米星伊珠单抗(inotuzumab ozogamicin)、易普利单抗(ipilimumab)、来沙木单抗(lexatumumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、林妥珠单抗、鲁卡木单抗(lucatumumab)、马帕木单抗(mapatumumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、米拉珠单抗(milatuzumab)、单克隆抗体CC49、奈西木单抗(necitumumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、奥法木单抗、奥戈伏单抗(oregovomab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、瑞玛库里单抗(ramacurimab)、雷珠单抗、希普利珠单抗(siplizumab)、松匹珠单抗(sonepcizumab)、他尼珠单抗(tanezumab)、托西莫单抗、曲妥珠单抗、曲美木单抗(tremelimumab)、西莫白介素图考珠单抗(tucotuzumab celmoleukin)、维妥珠单抗(veltuzumab)、维利珠单抗(visilizumab)、伏洛昔单抗(volociximab)、扎鲁木单抗(zalutumumab)。
在一些实施方案中，额外治疗剂选自：影响肿瘤微环境，诸如细胞信号传导网络(例如磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信号传导途径，来自B细胞受体和IgE受体的信号传导)的药剂。在一些实施方案中，额外治疗剂是PI3K信号传导抑制剂或syc激酶抑制剂。在一个实施方案中，syk抑制剂为R788。在另一实施方案中为PKCγ抑制剂，仅以举例的方式诸如恩扎妥林(enzastaurin)。
影响肿瘤微环境的药剂的实例包括PI3K信号传导抑制剂、syc激酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂，诸如例如达沙替尼、厄洛替尼、依维莫司、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼、坦罗莫司；其它血管生成抑制剂，诸如例如GT-111、JI-101、R1530；其它激酶抑制剂，诸如例如AC220、AC480、ACE-041、AMG 900、AP24534、Arry-614、AT7519、AT9283、AV-951、阿西替尼、AZD1152、AZD7762、AZD8055、AZD8931、巴非替尼(bafetinib)、BAY 73-4506、BGJ398、BGT226、BI 811283、BI6727、BIBF 1120、BIBW 2992、BMS-690154、BMS-777607、BMS-863233、BSK-461364、CAL-101、CEP-11981、CYC116、DCC-2036、dinaciclib、乳酸多韦替尼(dovitinib lactate)、E7050、EMD 1214063、ENMD-2076、福他替尼二钠(fostamatinib disodium)、GSK2256098、GSK690693、INCB18424、INNO-406、JNJ-26483327、JX-594、KX2-391、利尼伐尼(linifanib)、LY2603618、MGCD265、MK-0457、MK1496、MLN8054、MLN8237、MP470、NMS-1116354、NMS-1286937、ON 01919.Na、OSI-027、OSI-930、Btk抑制剂、PF-00562271、PF-02341066、PF-03814735、PF-04217903、PF-04554878、PF-04691502、PF-3758309、PHA-739358、PLC3397、祖细胞生成素(progenipoietin)、R547、R763、雷莫芦单抗(ramucirumab)、瑞戈非尼(regorafenib)、RO5185426、SAR103168、SCH727965、SGI-1176、SGX523、SNS-314、TAK-593、TAK-901、TKI258、TLN-232、TTP607、XL147、XL228、XL281RO5126766、XL418、XL765。
在一些实施方案中，额外治疗剂选自：有丝分裂原活化蛋白激酶信号传导的抑制剂，例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青霉素(wortmannin)或LY294002；Syk抑制剂；mTOR抑制剂；和抗体(例如美罗华(rituxan))。
在一些实施方案中，额外治疗剂选自：阿霉素(Adriamycin)、更生霉素、博莱霉素、长春花碱、顺铂、阿西维辛(acivicin)；阿柔比星；盐酸阿考达唑(acodazolehydrochloride)；阿克罗宁(acronine)；阿多来新(adozelesin)；阿地白介素；六甲蜜胺；安波毒素(ambomycin)；乙酸阿美蒽醌(ametantrone acetate)；胺鲁米特；安吖啶(amsacrine)；阿那曲唑；安曲霉素(anthramycin)；天冬酰胺酶；曲林菌素(asperlin)；阿扎胞苷(azacitidine)；阿替派(azetepa)；阿佐霉素(azotomycin)；巴马司他(batimastat)；苯佐替派(benzodepa)；比卡鲁胺；盐酸比生群(bisantrene hydrochloride)；二甲磺酸双奈法德(bisnafide dimesylate)；比折来新(bizelesin)；硫酸博莱霉素(bleomycinsulfate)；布喹那钠(brequinar sodium)；溴匹立明(bropirimine)；白消安；放线菌素C(cactinomycin)；二甲睾酮(calusterone)；卡醋胺(caracemide)；卡贝替姆(carbetimer)；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星(carubicin hydrochloride)；卡折来新(carzelesin)；西地芬戈(cedefingol)；苯丁酸氮芥；西罗霉素(cirolemycin)；克拉屈滨；甲磺酸克立那托(crisnatol mesylate)；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪(dacarbazine)；盐酸柔红霉素(daunorubicin hydrochloride)；地西他滨；右奥马铂(dexormaplatin)；地扎胍宁(dezaguanine)；甲磺酸地扎胍宁(dezaguanine mesylate)；地吖醌(diaziquone)；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬(droloxifene)；柠檬酸屈洛昔芬(droloxifene citrate)；丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)；达佐霉素(duazomycin)；依达曲沙(edatrexate)；盐酸依氟鸟氨酸(eflornithine hydrochloride)；依沙芦星(elsamitrucin)；恩洛铂(enloplatin)；恩普氨酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；盐酸表柔比星(epirubicin hydrochloride)；厄布洛唑(erbulozole)；盐酸依索比星(esorubicin hydrochloride)；雌氮芥(estramustine)；雌氮芥磷酸钠(estramustinephosphate sodium)；依他硝唑(etanidazole)；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺(etoprine)；盐酸法倔唑(fadrozole hydrochloride)；法扎拉滨(fazarabine)；芬维A胺(fenretinide)；氟尿苷(floxuridine)；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶(fluorouracil)；氟西他滨(flurocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星钠(fostriecin sodium)；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新(iimofosine)；白介素Il(包括重组白介素II或rlL2)；干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-la；干扰素γ-l b；异丙铂(iproplatin)；盐酸伊立替康；乙酸兰瑞肽(lanreotideacetate)；来曲唑；乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)；盐酸利阿唑(liarozolehydrochloride)；洛美曲索钠(lometrexol sodium)；洛莫司汀(lomustine)；盐酸洛索蒽醌(losoxantrone hydrochloride)；马丙考(masoprocol)；美登素(maytansine)；盐酸二氯甲基二乙胺(mechlorethamine hydrochloride)；乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)；乙酸美仑孕酮(melengestrol acetate)；美法仑；美诺立尔(menogaril)；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶(metoprine)；美乌替派(meturedepa)；米丁度胺(mitindomide)；米托克星(mitocarcin)；丝裂红素(mitocromin)；丝裂吉霉素(mitogillin)；丝裂马菌素(mitomalcin)；丝裂霉素(mitomycin)；米托司培(mitosper)；米托坦(mitotane)；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；诺考达唑(nocodazoie)；诺加霉素(nogalamycin)；奥马铂(ormaplatin)；亚磺酰吡啶(oxisuran)；培加帕酶(pegaspargase)；佩里霉素(peliomycin)；戊氮芥(pentamustine)；硫酸培洛霉素(peplomycin sulfate)；培磷酰胺(perfosfamide)；哌泊溴烷(pipobroman)；保释芬(piposulfan)；盐酸吡罗蒽醌(piroxantrone hydrochloride)；光神霉素(plicamycin)；普洛美坦(plomestane)；卟吩姆钠；波福霉素(porfiromycin)；松龙苯芥(prednimustine)；盐酸丙卡巴肼；嘌呤霉素(puromycin)；盐酸嘌呤霉素(puromycinhydrochloride)；吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)；利波腺苷(riboprine)；洛太米特(rogletimide)；沙芬戈(safingol)；盐酸沙芬戈(safingol hydrochloride)；司莫司汀(semustine)；辛曲秦(simtrazene)；磷乙酰天冬氨酸钠(sparfosate sodium)；稀疏霉素(sparsomycin)；盐酸螺旋锗(spirogermanium hydrochloride)；螺莫司汀(spiromustine)；螺铂(spiroplatin)；链黑菌素(streptonigrin)；链脲霉素(streptozocin)；磺氯苯脲(sulofenur)；他利霉素(talisomycin)；替可加兰钠(tecogalansodium)；替加氟；盐酸替洛蒽醌(teloxantrone hydrochloride)；替莫泊芬(temoporfin)；替尼泊苷(teniposide)；替罗昔隆(teroxirone)；睾内酯(testolactone)；硫咪嘌呤(thiamiprine)；硫鸟嘌呤；噻替派；噻唑呋林(tiazofurin)；替拉扎明(tirapazamine)；柠檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)；乙酸曲托龙(trestolone acetate)；磷酸曲西立滨(triciribine phosphate)；三甲曲沙(trimetrexate)；葡萄糖醛酸三甲曲沙(trimetrexate glucuronate)；曲普瑞林(triptorelin)；盐酸妥布氯唑(tubulozolehydrochloride)；尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；乌瑞替派(uredepa)；伐普肽(vapreotide)；维替泊芬(verteporfin)；硫酸长春花碱(vinblastine sulfate)；硫酸长春新碱；长春地辛(vindesine)；硫酸长春地辛(vindesine sulfate)；硫酸长春匹定(vinepidine sulfate)；硫酸长春甘酯(vinglycinate sulfate)；硫酸长春罗辛(vinleurosine sulfate)；酒石酸长春瑞滨(vinorelbine tartrate)；硫酸长春罗定(vinrosidine sulfate)；硫酸长春利定(vinzolidine sulfate)；伏氯唑(vorozole)；折尼铂(zeniplatin)；净司他汀(zinostatin)；盐酸佐柔比星(zorubicin hydrochloride)。
在一些实施方案中，额外治疗剂选自：20-表-1，25-二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙(abiraterone)；阿柔比星(aclarubicin)；酰基富烯(acylfulvene)；腺环戊醇(adecypenol)；阿多来新(adozelesin)；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀(ambamustine)；阿米多克斯(amidox)；阿米福汀(amifostine)；氨基乙酰丙酸；氨柔比星(amrubicin)；安吖啶；阿那格雷(anagrelide)；阿那曲唑；穿心莲内酯(andrographolide)；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯(antarelix)；抗背侧化形态发生蛋白质-1；针对前列腺癌的抗雄激素剂；抗雌激素剂；抗瘤酮(antineoplaston)；反义寡核苷酸；甘氨酸阿非迪霉素(aphidicolin glycinate)；凋亡基因调节剂；凋亡调控剂；无嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；阿苏拉林(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀(atrimustine)；阿西他汀1(axinastatin1)；阿西他汀2；阿西他汀3；阿扎司琼(azasetron)；阿扎毒素(azatoxin)；氮杂酪氨酸(azatyrosine)；浆果赤霉素(baccatin)III衍生物；巴览醇(balanol)；巴马司他(batimastat)；BCR/ABL拮抗剂；笨并二氢卟吩(benzochlorins)；苯甲酰基十字孢碱(benzoylstaurosporine)；β内酰胺衍生物；β-阿勒新(beta-alethine)；贝他克拉霉素B(betaclamycin B)；桦木酸(betulinic acid)；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双氮丙啶基精胺(bisaziridinylspermine)；双奈法德(bisnafide)；比曲特纳A(bistratene A)；比折来新；布里菲特；溴匹立明；布多替钛(budotitane)；丁硫氨酸亚砜亚胺(buthionine sulfoximine)；钙泊三醇(calcipotriol)；卡弗他丁C(calphostin C)；喜树碱(camptothecin)衍生物；金丝雀痘IL-2(canarypox IL-2)；卡培他滨(capecitabine)；甲酰胺-氨基-三唑；羧基酰胺基三唑；CaRest M3；CARN 700；软骨源性抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；栗精胺(castanospermine)；杀菌肽B(cecropin B)；西曲瑞克(cetrorelix)；克洛林(chlorlns)；氯喹喔啉磺酰胺(chloroquinoxaline sulfonamide)；西卡前列素(cicaprost)；顺式卟啉；克拉屈滨；克罗米芬(clomifene)类似物；克霉唑(clotrimazole)；碰撞霉素A(collismycin A)；碰撞霉素B；考布他汀A4(combretastatin A4)；考布他汀类似物；克纳宁(conagenin)；甘蓝海绵素816(crambescidin 816)；克立那托(crisnatol)；隐藻素8(cryptophycin 8)；隐藻素A衍生物；库瑞辛A(curacin A)；环戊蒽醌(cyclopentanthraquinone)；环普拉坦(cycloplatam)；塞培霉素(cypemycin)；十八烷基磷酸阿糖胞苷；溶细胞因子；磷酸己烷雌酚(cytostatin)；达昔单抗(dacliximab)；地西他滨；脱氢膜海鞘素B(dehydrodidemnin B)；地洛瑞林(deslorelin)；地塞米松；右异环磷酰胺；右雷佐生(dexrazoxane)；右维拉帕米(dexverapamil)；地吖醌(diaziquone)；膜海鞘素B(didemnin B)；代多克斯(didox)；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮杂胞苷；9-迪奥萨霉素(9-dioxamycin)；二苯基螺莫司汀(diphenylspiromustine)；二十二醇；多拉司琼(dolasetron)；脱氧氟尿苷(doxifluridine)；屈洛昔芬；屈大麻酚(dronabinol)；倍癌霉素SA(duocarmycin SA)；依布硒(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯(elemene)；乙嘧替氟(emitefur)；表柔比星；爱普列特(epristeride)；雌氮芥类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦(exemestane)；法倔唑(fadrozole)；法扎拉滨(fazarabine)；芬维A胺(fenretinide)；非格司亭(filgrastim)；非那雄胺(finasteride)；黄酮吡醇(flavopiridol)；氟卓斯汀(flezelastine)；氟海星酮(fluasterone)；氟达拉滨；盐酸氟代柔红霉素(fluorodaunorunicin hydrochloride)；福酚美克(forfenimex)；福美司坦(formestane)；福司曲星(fostriecin)；福莫司汀(fotemustine)；得克萨卟啉钆(gadolinium texaphyrin)；硝酸镓；加洛他滨(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；亥舒凡(hepsulfam)；调蛋白(heregulin)；六亚甲基双乙酰胺；金丝桃素(hypericin)；伊班膦酸(ibandronic acid)；伊达比星；碘昔芬(idoxifene)；伊决孟酮(idramantone)；依莫佛新(ilmofosine)；伊洛马司他(ilomastat)；咪唑并吖啶酮(imidazoacridone)；咪喹莫特(imiquimod)；免疫刺激肽；胰岛素-诸如像生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苄胍；碘代多柔比星(iododoxorubicin)；4-甘薯苦醇(ipomeanol，4-)；伊罗普拉(iroplact)；伊索拉定(irsogladine)；异本格唑(isobengazole)；异高软海绵素B(isohomohalicondrin B)；伊他司琼(itasetron)；加普拉洛肽(jasplakinolide)；卡哈拉肽F(kahalalide F)；三乙酸片螺素-N(lamellarin-N triacetate)；兰瑞肽(lanreotide)；雷纳霉素(leinamycin)；来格司亭(lenograstim)；硫酸香菇多糖(lentinan sulfate)；来普他汀(leptolstatin)；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮脯利特+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑(levamisole)；利阿唑(liarozole)；线性聚胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；利索纳得7(lissoclinamide 7)；乐铂(lobaplatin)；蚯蚓磷脂(lombricine)；洛美曲索(lometrexol)；洛尼代宁(lonidamine)；洛索蒽醌(losoxantrone)；洛伐他汀(lovastatin)；罗唑利宾(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；得克萨卟啉镥(lutetium texaphyrin)；里索菲林(lysofylline)；溶解肽；美坦辛(maitansine)；甘露他汀A(mannostatin A)；马立马司他(marimastat)；马丙考；乳腺丝抑蛋白(maspin)；基质溶解因子(matrilysin)抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔(menogaril)；美巴龙(merbarone)；美替瑞林(meterelin)；甲硫氨酸酶(methioninase)；甲氧氯普胺(metoclopramide)；MIF抑制剂；米非司酮(mifepristone)；米替福新(miltefosine)；米立司亭(mirimostim)；错配双链RNA；米托胍腙(mitoguazone)；二溴卫矛醇(mitolactol)；丝裂霉素类似物；米托萘胺(mitonafide)；丝裂毒素纤维母细胞生长因子-皂素(saporin)；米托蒽醌；莫法罗汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；针对人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin)的单克隆抗体；单磷酰基脂质A+分枝杆菌细胞壁sk；莫匹丹莫(mopidamol)；多药物抗性基因抑制剂；基于多肿瘤抑制因子1的疗法；芥类抗癌剂；美卡普罗B(mycaperoxide B)；分支杆菌细胞壁提取物；米利亚普隆(myriaporone)；N-乙酰基地那林(N-acetyldinaline)；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林(nafarelin)；那瑞替普(nagrestip)；纳洛酮+戊唑星(naloxone+pentazocine)；纳帕维(napavin)；萘萜二醇(naphterpin)；那托司亭(nartograstim)；奈达铂(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸(neridronic acid)；中性内肽酶(neutralendopeptidase)；尼鲁米特(nilutamide)；尼萨霉素(nisamycin)；一氧化氮调节剂；氮氧化物抗氧化剂；尼多林(nitrullyn)；O6-苯甲基鸟嘌呤；奥曲肽(octreotide)；奥可斯酮(okicenone)；寡核苷酸；奥那司酮(onapristone)；昂丹司琼(ondansetron)；昂丹司琼；奥莱辛(oracin)；口服细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆(osaterone)；奥沙利铂；奥克斯霉素(oxaunomycin)；帕劳胺(palauamine)；棕榈酰根霉素(palmitoylrhizoxin)；帕米膦酸(pamidronic acid)；人参炔三醇(panaxytriol)；帕诺米芬(panomifene)；副球菌素(parabactin)；帕折普汀(pazelliptine)；培加帕酶；培得星(peldesine)；戊聚糖多硫酸钠；喷司他汀；喷托唑(pentrozole)；全氟溴烷(perflubron)；培磷酰胺(perfosfamide)；紫苏子醇(perillyl alcohol)；吩嗪霉素(phenazinomycin)；苯基乙酸盐(phenylacetate)；磷酸酶抑制剂；匹西巴尼(picibanil)；盐酸毛果芸香碱(pilocarpine hydrochloride)；吡柔比星；吡曲克辛(piritrexim)；普拉色汀A(placetin A)；普拉色汀B；纤维蛋白溶酶原活化因子抑制剂；铂络合物；铂化合物；铂-三胺络合物；卟吩姆钠；波福霉素；泼尼松；丙基双吖啶酮；前列腺素J2(prostaglandin J2)；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白质A的免疫调节剂；蛋白质激酶C抑制剂；蛋白质激酶C抑制剂、微藻(microalgal)；蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；紫红素(purpurin)；吡唑并吖啶；吡哆醛化血红蛋白聚氧乙烯缀合物；raf拮抗剂；雷替曲塞(raltitrexed)；拉莫司琼(ramosetron)；ras法尼基(farnesyl)蛋白质转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；脱甲基化瑞替普汀(retelliptinedemethylated)；依替膦酸铼Re 186(rhenium Re 186 etidronate)；根霉素(rhizoxin)；核酶(ribozyme)；RII维甲酰胺；洛太米特(rogletimide)；罗希吐碱(rohitukine)；罗莫肽(romurtide)；罗喹美克(roquinimex)；鲁比津酮B1(rubiginone B1)；鲁波克斯(ruboxyl)；沙芬戈；沙因托品(saintopin)；SarCNU；肌肉叶绿醇A(sarcophytol A)；沙格司亭(sargramostim)；Sdi 1模拟物；司莫司汀(semustine)；衰老源性抑制剂1；有义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；西索菲兰(sizofiran)；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡钠(sodium borocaptate)；苯基乙酸钠(sodium phenylacetate)；索尔醇(solverol)；促生长因子(somatomedin)结合蛋白；索纳明(sonermin)；膦门冬酸(sparfosic acid)；斯卡霉素D(spicamycin D)；螺莫司汀；脾脏五肽(splenopentin)；海绵抑制素1(spongistatin 1)；角鲨胺(squalamine)；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；斯提酰胺(stipiamide)；基质溶解素抑制剂；萨菲诺辛(sulfinosine)；强效血管活性肠肽拮抗剂；苏拉迪塔(suradista)；苏拉明(suramin)；苦马豆碱(swainsonine)；合成糖胺聚糖；他莫司汀(tallimustine)；甲碘化他莫昔芬(tamoxifen methiodide)；牛碘莫司汀(tauromustine)；他扎罗汀(tazarotene)；替可加兰钠(tecogalan sodium)；替加氟；碲吡喃鎓(tellurapyrylium)；端粒酶抑制剂；替莫泊芬(temoporfin)；替莫唑胺(temozolomide)；替尼泊苷(teniposide)；十氧化四氯；四佐胺(tetrazomine)；厚果糖松草碱(thaliblastine)；噻可拉林(thiocoraline)；血小板生成素(thrombopoietin)；血小板生成素模拟物；胸腺法新(thymalfasin)；胸腺生成素(thymopoietin)受体激动剂；胸腺曲南(thymotrinan)；甲状腺刺激激素(thyroid stimulating hormone)；本紫红素乙酯锡(tin ethyl etiopurpurin)；替拉扎明(tirapazamine)；二氯化环戊二烯钛(titanocenebichloride)；拓扑森汀(topsentin)；托瑞米芬(toremifene)；全能性干细胞因子；翻译抑制剂；维甲酸(tretinoin)；三乙酰基尿苷；曲西立滨(triciribine)；三甲曲沙；曲普瑞林(triptorelin)；托烷司琼(tropisetron)；妥罗雄脲(turosteride)；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)；UBC抑制剂；乌苯美司(ubenimex)；泌尿生殖窦源性生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；瓦立奥林B(variolin B)；红细胞基因疗法载体系统；维拉雷琐(velaresol)；藜芦明(veramine)；瓦尔丁(verdin)；维替泊芬(verteporfin)；长春瑞滨(vinorelbine)；威科萨汀(vinxaltine)；维塔辛(vitaxin)；伏氯唑(vorozole)；扎诺特隆(zanoterone)；折尼铂(zeniplatin)；亚苄维C(zilascorb)；和净司他汀斯酯(zinostatin stimalamer)。
在一些实施方案中，额外治疗剂选自：烷化剂、抗代谢物、天然产物或激素，例如氮芥(例如二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥等)、烷基磺酸酯(例如白消安)、亚硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀等)或三氮烯(达卡巴嗪等)。抗代谢物的实例包括但不限于叶酸类似物(例如甲氨蝶呤)、或嘧啶类似物(例如阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他汀)。
在一些实施方案中，额外治疗剂选自：氮芥(例如二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑等)、乙烯亚胺和甲基蜜胺(例如六甲基蜜胺、噻替派)、烷基磺酸酯(例如白消安)、亚硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链脲霉素等)或三氮烯(达卡巴嗪等)。抗代谢物的实例包括但不限于叶酸类似物(例如甲氨蝶呤)、或嘧啶类似物(例如氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他汀)。
在一些实施方案中，额外治疗剂选自：通过由于稳定化的微管而将细胞阻滞在G2-M期而起作用的药剂，例如厄布洛唑(也称为R-55104)、多拉司他汀10(Dolastatin 10)(也称为DLS-10和NSC-376128)、羟乙基磺酸米伏布林(也称为CI-980)、长春新碱、NSC-639829、圆皮海绵内酯(Discodermolide)(也称为NVP-XX-A-296)、ABT-751(Abbott，也称为E-7010)、阿托瑞亭(Altorhyrtin)(诸如阿托瑞亭A和阿托瑞亭C)、海绵抑制素(Spongistatin)(诸如海绵抑制素1、海绵抑制素2、海绵抑制素3、海绵抑制素4、海绵抑制素5、海绵抑制素6、海绵抑制素7、海绵抑制素8和海绵抑制素9)、盐酸西马多丁(Cemadotinhydrochloride)(也称为LU-103793和NSC-D-669356)、埃博霉素(Epothilone)(诸如埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C(也称为脱氧埃博霉素A或dEpoA)、埃博霉素D(也被称为KOS-862、dEpoB和脱氧埃博霉素B)、埃博霉素E、埃博霉素F、埃博霉素B N-氧化物、埃博霉素A N-氧化物、16-氮杂-埃博霉素B、21-氨基埃博霉素B(也称为BMS-310705)、21-羟基埃博霉素D(也称为脱氧埃博霉素F和dEpoF)、26-氟代埃博霉素)、澳瑞他汀PE(Auristatin PE)(也称为NSC-654663)、索利多丁(Soblidotin)(也称为TZT-1027)、LS-4559-P(Pharmacia，也称为LS-4577)、LS-4578(Pharmacia，也称为LS-477-P)、LS-4477(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia)、RPR-112378(Aventis)、硫酸长春新碱、DZ-3358(Daiichi)、FR-182877(Fujisawa，也称为WS-9885B)、GS-164(Takeda)、GS-198(Takeda)、KAR-2(HungarianAcademy of Sciences)、BSF-223651(BASF，也称为ILX-651和LU-223651)、SAH-49960(Lilly/Novartis)、SDZ-268970(Lilly/Novartis)、AM-97(Armad/Kyowa Hakko)、AM-132(Armad)、AM-138(Armad/Kyowa Hakko)、IDN-5005(Indena)、隐藻素52(Cryptophycin 52)(也称为LY-355703)、AC-7739(Ajinomoto，也称为AVE-8063A和CS-39.HCI)、AC-7700(Ajinomoto，也称为AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCI和RPR-258062A)、维提鲁米德(Vitilevuamide)、Tubulysin A、加纳单索(Canadensol)、矢车菊黄素(Centaureidin)(也称为NSC-106969)、T-138067(Tularik，也称为T-67、TL-138067和TI-138067)、COBRA-1(Parker Hughes Institute，也称为DDE-261和wHI-261)、H10(Kansas StateUniversity)、H16(Kansas State University)、Oncocidin A1(也称为BTO-956和DIME)、DDE-313(Parker Hughes Institute)、福佳立德B(Fijianolide B)、劳玛立德(Laulimalide)、SPA-2(Parker Hughes Institute)、SPA-1(Parker Hughes Institute，也称为SPIKET-P)、3-IAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine，也称为MF-569)、那可丁(Narcosine)(也称为NSC-5366)、诺斯卡品(Nascapine)、D-24851(Asta Medica)、A-105972(Abbott)、哈米特林(Hemiasterlin)、3-BAABU(Cytoskeleton Mt.Sinai School ofMedicine，也称为MF-191)、TMPN(Arizona State University)、二茂钒乙酰丙酮(Vanadocene acetylacetonate)、T-138026(Tularik)、曼萨曲尔(Monsatrol)、依那斯纳(lnanocine)(也称为NSC-698666)、3-lAABE(Cytoskeleton/Mt.Sinai School ofMedicine)、A-204197(Abbott)、T-607(Tuiarik，也称为T-900607)、RPR-115781(Aventis)、软珊瑚醇(Eleutherobin)(诸如脱甲基软珊瑚醇、脱乙酰基软珊瑚醇、异软珊瑚醇A和Z-软珊瑚醇)、卡里巴塞得(Caribaeoside)、卡里巴林(Caribaeolin)、大田软海绵素B(Halichondrin B)、D-64131(Asta Medica)、D-68144(Asta Medica)、代佐那米德A(Diazonamide A)、A-293620(Abbott)、NPI-2350(Nereus)、根薯酮内酯A(TaccalonolideA)、TUB-245(Aventis)、A-259754(Abbott)、代佐他汀(Diozostatin)、(-)-苯基阿斯汀((-)-Phenylahistin)(也称为NSCL-96F037)、D-68838(Asta Medica)、D-68836(AstaMedica)、肌基质蛋白B(Myoseverin B)、D-43411(Zentaris，也称为D-81862)、A-289099(Abbott)、A-318315(Abbott)、HTI-286(也称为SPA-110，三氟乙酸盐)(Wyeth)、D-82317(Zentaris)、D-82318(Zentaris)、SC-12983(NCI)、瑞舒伐他汀(Resverastatin)磷酸钠、BPR-OY-007(National Health Research Institutes)和SSR-250411(Sanofi)。
药物组合物和制剂
在某些实施方案中，本文公开药物组合物和制剂，其包含：(a)BTK抑制剂；(b)抗癌剂，其中所述抗癌剂抑制MALT1、MCL-1或IDH1；和(c)药学上可接受的赋形剂。在某一实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，抗癌剂抑制MALT1。在一些实施方案中，抑制MALT1的抗癌剂包括MI-2、甲哌啶嗪、甲硫哒嗪和普马嗪。在一些实施方案中，抗癌剂抑制MCL-1。在一些实施方案中，抑制MCL-1的抗癌剂包括BI97C10、BI112D1、棉子酚、奥巴克拉、MG-132、MIM1、萨布克拉和TW-37。在一些实施方案中，抗癌剂抑制IDH1。在一些实施方案中，抑制IDH1的抗癌剂包括AGI-5198、AG-120、IDH-C227和ML309。在一些实施方案中，BTK抑制剂和抗癌剂的组合施加协同作用。在一些实施方案中，BTK抑制剂和抗癌剂的组合施加累加作用。在一些实施方案中，BTK抑制剂和抗癌剂的组合施加拮抗作用。在一些实施方案中，BTK抑制剂和抗癌剂的组合使细胞对BTK抑制剂敏感。在一些实施方案中，BTK抑制剂和抗癌剂的组合不对细胞施加作用。在一些实施方案中，BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，依鲁替尼和抗癌剂的组合施加协同作用。在一些实施方案中，依鲁替尼和抗癌剂的组合施加累加作用。在一些实施方案中，依鲁替尼和抗癌剂的组合施加拮抗作用。在一些实施方案中，依鲁替尼和抗癌剂的组合使细胞对依鲁替尼敏感。在一些实施方案中，依鲁替尼和抗癌剂的组合不对细胞施加作用。在一些实施方案中，组合指数(CI)值用于指示依鲁替尼和抗癌剂的组合的特性。
在一些实施方案中，提供一种药物组合物，其包含：(1)BTK抑制剂；(b)PIM抑制剂；和(c)药学上可接受的赋形剂。一种示例性的PIM抑制剂是AZD 1208，并且一种示例性的BTK抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，PIM抑制剂是PIM1抑制剂。在一些实施方案中，PIM抑制剂是全PIM抑制剂。在一些实施方案中，组合呈组合剂型。在一些实施方案中，组合呈单独剂型。
可使用一种或多种有助于将活性化合物加工成可在药学上使用的制剂的生理上可接受的载体(包括赋形剂和助剂)，以常规方式配制药物组合物。适当的制剂取决于所选施用途径。任何熟知技术、载体和赋形剂都可在适合时以及如本领域中所了解加以使用。本文所述的药物组合物的概述可例如见于以下中：Remington：The Science and Practiceof Pharmacy，第19版(Easton，Pa.：Mack Publishing Company，1995)；Hoover，John E.，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania1975；Liberman，H.A.和Lachman，L.编，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第7版(Lippincott Williams&Wilkins 1999)，其以引用的方式整体并入本文。
如本文所用，药物组合物是指本文所述的化合物(诸如例如依鲁替尼和抗癌剂)与其它化学组分诸如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、混悬剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。药物组合物有利于将化合物施用给生物体。在实施本文提供的治疗或使用方法时，以药物组合物形式向患有待治疗的疾病、病症或病状的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的化合物。优选地，哺乳动物是人。治疗有效量可视疾病的严重性、受试者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效能和其它因素而广泛变化。化合物可单独使用或作为混合物的组分与一种或多种治疗剂组合使用。
在某些实施方案中，组合物也可包含一种或多种pH调节剂或缓冲剂，包括酸，诸如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，诸如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三-羟基甲基氨基甲烷；以及缓冲剂，诸如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠和氯化铵。所述酸、碱和缓冲剂以将组合物的pH维持在可接受的范围内所需的量被纳入。
在其它实施方案中，组合物也可以使组合物的重量摩尔渗透浓度在可接受的范围内所需的量包括一种或多种盐。所述盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯根、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的那些；适合盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
如本文所用的术语“药物组合”意指由不止一种活性成分的混合或组合产生的产物，并且包括活性成分的固定组合与非固定组合两者。术语“固定组合”意指活性成分，例如本文所述的化合物和活性助剂(co-agent)均以单个实体或剂量形式同时施用给患者。术语“非固定组合”意指活性成分，例如本文所述的化合物和活性助剂以单独的实体在没有具体的居中的时间限制的情况下同时、并存或相继地施用给患者，其中所述施用在患者体内提供了这两种化合物有效水平。后者也适用于混合疗法，例如施用三种或更多种活性成分。
可通过多种施用途径来向受试者施用本文所述的药物制剂，所述施用途径包括但不限于口服、胃肠外(例如静脉内、皮下、肌肉内)、鼻内、经颊、经表面、经直肠或经皮施用途径。本文所述的药物制剂包括但不限于水性液体分散液、自乳化分散液、固溶体、脂质体分散液、气雾剂、固体剂型、粉末、速释制剂、控释制剂、快速熔融制剂、片剂、胶囊、丸剂、缓释制剂、延释制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂和速释和控释混合制剂。
可以常规方式制造包含本文所述的化合物的药物组合物，所述方式诸如仅举例来说，借助于常规混合、溶解、粒化、糖衣片制备、磨细、乳化、囊封、包埋或压制方法。
“消泡剂”减少在加工期间起泡，所述起泡可导致水性分散液凝结，在成品膜剂中具有气泡，或通常损害加工。示例性消泡剂包括硅乳液或脱水山梨糖醇倍半油酸酯。
“抗氧化剂”包括例如丁基化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸钠、抗坏血酸、焦亚硫酸钠和生育酚。在某些实施方案中，当需要时，抗氧化剂增强化学稳定性。
在某些实施方案中，本文提供的组合物也可包含一种或多种防腐剂以抑制微生物活性。适合的防腐剂包括含汞物质，诸如硼酸苯汞(merfen)和硫柳汞(thiomersal)；稳定化二氧化氯；以及季铵化合物，诸如苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵和十六烷基氯化吡啶鎓。
本文所述的制剂可受益于抗氧化剂、金属螯合剂、含硫醇化合物和其它一般性稳定剂。所述所述稳定剂的实例包括但不限于：(a)约0.5％至约2％w/v甘油，(b)约0.1％至约1％w/v甲硫氨酸，(c)约0.1％至约2％w/v单硫代甘油，(d)约1mM至约10mM EDTA，(e)约0.01％至约2％w/v抗坏血酸，(f)0.003％至约0.02％w/v聚山梨醇酯80，(g)0.001％至约0.05％w/v聚山梨醇酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j)硫酸葡聚糖，(k)环糊精，(l)戊聚糖多硫酸酯和其它类肝素，(m)二价阳离子，诸如镁和锌；或(n)其组合。
“粘合剂”赋予粘着特性，并且包括例如海藻酸及其盐；纤维素衍生物，诸如羧甲基纤维素、甲基纤维素(例如)、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如)、乙基纤维素(例如)和微晶纤维素(例如)；微晶右旋糖；直链淀粉；硅酸镁铝；多糖酸；膨润土；明胶；聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物；交联聚维酮；聚维酮；淀粉；预胶化淀粉；黄蓍胶(tragacanth)、糊精、糖，诸如蔗糖(例如)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇(例如)和乳糖；天然胶或合成胶，诸如阿拉伯胶、黄蓍胶、印度树胶(ghatti gum)、依莎贝果壳粘液(mucilage of isapolhusk)、聚乙烯吡咯烷酮(例如CL、CL、XL-10)、落叶松阿拉伯半乳聚糖、聚乙二醇、蜡、海藻酸钠等。
“载体”或“载体物质”包括任何通常在制药学中使用的赋形剂，并且应基于与本文公开的化合物(诸如依鲁替尼和抗癌剂的化合物)的相容性和所需剂型的释放概况性质加以选择。示例性载体物质包括例如粘合剂、混悬剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、湿润剂、稀释剂等。“药学上可相容的载体物质”可包括但不限于阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、胆固醇、胆固醇酯、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、氯化钠、磷酸三钙、磷酸二钾、纤维素和纤维素缀合物、糖硬脂酰基乳酰乳酸钠、角叉菜胶、甘油单酯、甘油二酯、预胶化淀粉等。参见例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第19版(Easton，Pa.：Mack Publishing Company，1995)；Hoover，John E.，Remington’sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania1975；Liberman，H.A.和Lachman，L.编，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第7版(Lippincott Williams&Wilkins1999)。
“分散剂”和/或“粘度调节剂”包括通过液体介质或粒化方法或共混方法来控制药物的扩散和均质性的材料。在一些实施方案中，这些试剂也促进包衣或蚀解基质的有效性。示例性扩散促进剂/分散剂包括例如亲水性聚合物、电解质、60或80、PEG、聚乙烯吡咯烷酮(PVP；在商业上称为)和基于碳水化合物的分散剂，诸如像羟丙基纤维素(例如HPC、HPC-SL和HPC-L)、羟丙基甲基纤维素(例如HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M和HPMC K100M)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯(HPMCAS)、非结晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚与氧化乙烯和甲醛的聚合物(也称为泰洛沙泊(tyloxapol))、泊洛沙姆(poloxamer)(例如Pluronics和其是氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物)；和泊洛沙胺(poloxamine)(例如Tetronic也称为泊洛沙胺其是由依序添加氧化丙烯和氧化乙烯至乙二胺中所产生的四官能性嵌段共聚物(BASF Corporation，Parsippany，N.J.))、聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S-630)、聚乙二醇，例如聚乙二醇可具有约300至约6000、或约3350至约4000、或约7000至约5400的分子量，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚山梨醇酯-80、海藻酸钠、树胶，诸如像黄蓍胶和阿拉伯树胶、瓜尔胶、黄原胶(xanthan)，包括黄原胶(xanthan gum)，糖、纤维素制品，诸如像羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，聚山梨醇酯-80、海藻酸钠、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚维酮、卡波姆、聚乙烯醇(PVA)、海藻酸盐、壳聚糖及其组合。诸如纤维素或三乙基纤维素的增塑剂也可用作分散剂。特别适用于脂质体分散液和自乳化分散液中的分散剂是二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱、来自卵的天然磷脂酰胆碱、来自卵的天然磷脂酰甘油、胆固醇和肉豆蔻酸异丙酯。
一种或多种蚀解促进剂与一种或多种扩散促进剂的组合也可用于本发明组合物中。
术语“稀释剂”是指用于在递送之前稀释目标化合物的化合物。稀释剂也可用于使化合物稳定，因为它们可提供更稳定环境。溶解于缓冲溶液(其也可提供pH控制或维持)中的盐在本领域中用作稀释剂，包括但不限于磷酸盐缓冲盐水溶液。在某些实施方案中，稀释剂使组合物的体积增加以有助于压制或产生足以达成均质共混物以进行胶囊填充的体积。此类化合物包括例如乳糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、右旋糖、微晶纤维素，诸如磷酸氢钙、磷酸二钙二水合物；磷酸三钙、磷酸钙；无水乳糖、喷雾干燥乳糖；预胶化淀粉、可压缩糖，诸如(Amstar)；甘露糖醇、羟丙基甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯、基于蔗糖的稀释剂、糖粉；硫酸氢钙单水合物、硫酸钙二水合物；乳酸钙三水合物、葡萄糖结合剂；谷物水解固形物、直链淀粉；粉状纤维素、碳酸钙；甘氨酸、高岭土；甘露糖醇、氯化钠；肌醇、膨润土等。
术语“崩解”包括剂型在与胃肠液接触时溶解与分散两者。“崩解剂(Disintegration agent/disintegrant)”促进物质的分解或崩解。崩解剂的实例包括淀粉，例如天然淀粉，诸如玉米淀粉或马铃薯淀粉，预胶化淀粉，诸如National 1551或或羧甲淀粉钠，诸如或纤维素，诸如木制品、甲基结晶纤维素，例如PH101、PH102、PH105、P100、Ming和甲基纤维素、交联羧甲基纤维素或交联纤维素，诸如交联羧甲基纤维素钠交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素；交联淀粉，诸如羧甲淀粉钠；交联聚合物，诸如交联聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮；海藻酸系物，诸如海藻酸或海藻酸的盐，诸如海藻酸钠；粘土，诸如HV(硅酸镁铝)；树胶，诸如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐胶、果胶或黄蓍胶；羧甲淀粉钠；膨润土；天然海绵；表面活性剂；树脂，诸如阳离子交换树脂，柑桔渣；月桂基硫酸钠、月桂基硫酸钠与淀粉组合等。
“药物吸收”或“吸收”通常是指药物从药物施用部位跨越屏障向血管或作用部位中移动的过程，例如药物从胃肠道向门静脉或淋巴系统中移动。
“肠溶包衣”是在胃中保持大致上完整，但在小肠或结肠中溶解和释放药物的物质。通常，肠溶包衣包含防止在胃的低pH环境中释放，但在通常是6至7的pH的较高pH下离子化，并且因此在小肠或结肠中充分溶解以在其中释放活性剂的聚合物质。
“蚀解促进剂”包括控制特定物质在胃肠液中的蚀解的物质。蚀解促进剂通常为本领域普通技术人员所知。示例性蚀解促进剂包括例如亲水性聚合物、电解质、蛋白质、肽和氨基酸。
“填充剂”包括诸如乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉、右旋糖、葡萄糖结合剂、葡聚糖、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、氯化钠、聚乙二醇等的化合物。
适用于本文所述的制剂中的“调味剂”和/或“甜味剂”包括例如阿拉伯胶糖浆、安赛蜜(acesulfame K)、阿力甜(alitame)、茴香、苹果、阿斯巴甜(aspartame)、香蕉、巴伐利亚奶油(Bavarian cream)、浆果、黑加仑、奶油糖果、柠檬酸钙、樟脑、焦糖、樱桃、樱桃奶油、巧克力、肉桂、泡泡糖、柑桔、柑桔潘趣酒(citrus punch)、柑桔奶油、棉花糖、可可、可乐、冷樱桃、冷柑桔、赛克拉美(cyclamate)、赛拉美(cylamate)、右旋糖、桉树、丁香酚、果糖、果汁潘趣酒、姜、甘草亭酸盐(glycyrrhetinate)、甘草(欧亚甘草(licorice))糖浆、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、异麦芽酮糖醇、柠檬、酸橙、柠檬奶油、甘草酸单铵麦芽酚、甘露糖醇、枫树、药蜀葵(marshmallow)、薄荷醇、薄荷奶油、混合浆果、新橙皮苷DC(neohesperidine DC)、纽甜(neotame)、橙、梨、桃、胡椒薄荷、胡椒薄荷奶油、粉、树莓、根汁汽水(root beer)、朗姆酒(rum)、糖精、黄樟素(safrole)、山梨糖醇、绿薄荷、绿薄荷奶油、草莓、草莓奶油、甜叶菊(stevia)、三氯蔗糖、蔗糖、糖精钠、糖精、阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾(acesulfame potassium)、甘露糖醇、非洲竹芋甜素(talin)、木糖醇、三氯蔗糖、山梨糖醇、瑞士奶油、塔格糖(tagatose)、红桔(tangerine)、索马甜(thaumatin)、百果糖(tutti fruitti)、香草、胡桃、西瓜、野樱桃、冬青、木糖醇或这些调味成分的任何组合，例如茴香-薄荷醇、樱桃-茴香、肉桂-橙、樱桃-肉桂、巧克力-薄荷、蜂蜜-柠檬、柠檬-酸橙、柠檬-薄荷、薄荷醇-桉树、橙-奶油、香草-薄荷及其混合物。
“润滑剂”和“助流剂”是防止、降低或抑制物质粘着或摩擦的化合物。示例性润滑剂包括例如硬脂酸、氢氧化钙、滑石粉、硬脂富马酸钠、烃，诸如矿物油或氢化植物油，诸如氢化大豆油高级脂肪酸和它们的碱金属和碱土金属盐，诸如铝盐、钙盐、镁盐、锌盐、硬脂酸、硬脂酸钠，甘油、滑石粉、蜡、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇(例如PEG-4000)或甲氧基聚乙二醇，诸如CarbowaxTM，油酸钠、苯甲酸钠、甘油基二十二烷酸酯、聚乙二醇、月桂基硫酸镁或月桂基硫酸钠、胶体二氧化硅，诸如SyloidTM、淀粉，诸如玉米淀粉，硅酮油、表面活性剂等。
“可测量血清浓度”或“可测量血浆浓度”描述血清或血浆浓度，通常以在施用之后吸收至血流中的每mL、dL或L血清治疗剂的mg、μg或ng计量。如本文所用，可测量血浆浓度通常以ng/ml或μg/ml计量。
“药效学”是指决定在作用部位处相对于药物浓度所观察到的生物应答的因素。
“药代动力学”是指决定在作用部位处达到和维持适当药物浓度的因素。
“增塑剂”是用于软化微囊封物质或薄膜包衣以使得它们脆性较小的化合物。合适的增塑剂包括例如聚乙二醇，诸如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350和PEG800，硬脂酸、丙二醇、油酸、三乙基纤维素和甘油三乙酸酯。在一些实施方案中，增塑剂也可充当分散剂或湿润剂。
“增溶剂”包括诸如以下的化合物：甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、月桂基硫酸钠、多库酯钠、维生素E TPGS、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、正丁醇、异丙醇、胆固醇、胆汁盐、聚乙二醇200-600、四氢糠醇聚乙二醇醚、二乙二醇单乙基醚(transcutol)、丙二醇和二甲基异山梨醇等的化合物。
“稳定剂”包括诸如任何抗氧化剂、缓冲剂、酸、防腐剂等的化合物。
如本文所用的“稳态”是当在一个给药间隔内施用的药物量等于消除的药物量时，导致平稳或恒定血浆药物暴露。
“混悬剂”包括诸如以下的化合物：聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30；乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)；聚乙二醇，例如聚乙二醇可具有约300至约6000、或约3350至约4000、或约7000至约5400的分子量；羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟甲基纤维素、聚山梨醇酯-80、羟乙基纤维素、海藻酸钠；树胶，诸如像黄蓍胶和阿拉伯树胶、瓜尔胶、黄原胶(xanthan)，包括黄原胶(xanthan gum)；糖；纤维素制品，诸如像羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素；聚山梨醇酯-80；海藻酸钠；聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯；聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯；聚维酮等。
“表面活性剂”包括诸如以下的化合物：月桂基硫酸钠、多库酯钠、吐温60或80、甘油三乙酸酯、维生素E TPGS、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、氧化乙烯和氧化丙烯的共聚物(例如(BASF))等。一些其它表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；以及聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯昔醇10(octoxynol10)、辛苯昔醇40。在一些实施方案中，可包括表面活性剂以增强物理稳定性或达成其它目的。
“粘度增强剂”包括例如甲基纤维素、黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸盐、阿拉伯胶、壳聚糖及其组合。
“湿润剂”包括诸如以下的化合物：油酸、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、多库酯钠、油酸钠、月桂基硫酸钠、多库酯钠、甘油三乙酸酯、吐温80、维生素E TPGS、铵盐等。
剂型
可配制本文所述的组合物以通过任何常规手段来向受试者施用，所述手段包括但不限于口服、胃肠外(例如静脉内、皮下或肌内)、经颊、鼻内、直肠或经皮施用途径。在一些实施方案中，以组合剂型配制组合物以进行施用。在一些实施方案中，以单独剂型配制组合物以进行施用。如本文所用，术语“受试者”用于指动物，优选地哺乳动物，包括人或非人。术语“个体”、“受试者”和“患者”在本文中可互换使用，并且意指任何哺乳动物。在一些实施方案中，哺乳动物是人。在一些实施方案中，哺乳动物是非人。所述术语都不要求或限于通过健康护理工作人员(例如医生、注册护士、护士从业者、医师助手、护理员或收容所工作人员)的监督(例如恒定或间歇)来表征的情况。
此外，包含依鲁替尼和/或抗癌剂的本文所述的药物组合物可配制成任何适合剂型，包括但不限于用于由待治疗的患者口服摄取的水性口服分散液、液体、凝胶剂、糖浆、酏剂、浆液、混悬液等，固体口服剂型、气雾剂、控释制剂、速熔制剂、泡腾制剂、冻干制剂、片剂、粉末、丸剂、糖衣片、胶囊、缓释制剂、延释制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂以及混合速释和控释制剂。
用于口服使用的药物制剂可通过如下方式获得：将一种或多种固体赋形剂与本文所述化合物中的一种或多种混合，任选地研磨所得的混合物，以及如果需要，在添加合适的助剂后加工颗粒混合物，以获得片剂或糖衣丸芯。适合赋形剂包括例如填充剂，诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，诸如像玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其它赋形剂，诸如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。如果需要，可添加崩解剂，诸如交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，诸如海藻酸钠。
糖衣丸芯具有适合包衣。出于这个目的，可使用浓缩糖溶液，其可任选含有阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡伯波凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适合的有机溶剂或溶剂混合物。可添加染料或颜料至片剂或糖衣片包衣中以鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。
可口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合胶囊(push-fit capsule)以及由明胶和增塑剂诸如甘油或山梨糖醇制成的密封软胶囊。推入配合胶囊可含有活性成分与填充剂(诸如乳糖)、粘合剂(诸如淀粉)和/或润滑剂(诸如滑石粉或硬脂酸镁)以及任选稳定剂的混合物。在软胶囊中，活性化合物可被溶解或混悬于适合液体，诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可添加稳定剂。用于口服施用的所有制剂在剂量方面都应适于所述施用。
在一些实施方案中，本文公开的固体剂型可呈以下形式：片剂(包括混悬片剂、速熔片剂、咀嚼崩解片剂、速崩片剂、泡腾片剂或囊片)、丸剂、粉剂(包括无菌封装粉剂、可分配粉剂或泡腾粉剂)、胶囊(包括软胶囊或硬质胶囊两者，例如由动物源性明胶或植物源性HPMC制得的胶囊、或“分散型胶囊”)、固体分散体、固溶体、生物可蚀解剂型、控释制剂、脉冲释放剂型、多颗粒剂型、丸粒、颗粒剂或气雾剂。在其它实施方案中，药物制剂呈粉剂形式。在其它实施方案中，药物制剂呈包括但不限于速熔片剂的片剂形式。另外，本文所述的药物制剂可以单个胶囊剂型或以多个胶囊剂型施用。在一些实施方案中，以2、或3、或4粒胶囊或片剂施用药物制剂。
在一些实施方案中，通过将依鲁替尼和/或抗癌剂的颗粒与一种或多种药物赋形剂混合以形成松散共混组合物来制备固体剂型，例如片剂、泡腾片剂和胶囊。当提及这些松散共混组合物为均质的时，其意指依鲁替尼和/或抗癌剂的颗粒均匀分散于整个组合物中，以使得组合物可易于细分成等效的单位剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊。个别单位剂量也可包括膜包衣，该膜包衣在口服摄取后或在与稀释剂接触后分解。这些制剂可通过常规的药理学技术制造。
常规的药理学技术包括例如以下方法中的一种或组合：(1)干混，(2)直接压制，(3)研磨，(4)干燥或无水制粒，(5)湿法制粒，或(6)融合。参见例如Lachman等，The Theoryand Practice of Industrial Pharmacy(1986)。其它方法包括例如喷雾干燥、锅包衣、熔融制粒、制粒、流化床喷雾干燥或包衣(例如沃斯特包衣(wurster coating))、切向涂布、顶喷、制片、挤出等。
本文所述的药物固体剂型可包含本文所述的化合物和一种或多种药学上可接受的添加剂，诸如相容载体、粘合剂、填充剂、混悬剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润燥剂、增塑剂、稳定剂、渗透增强剂、湿润剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或其一种或多种组合。在其它方面，使用标准涂布工艺，诸如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第20版(2000)中所述的那些，在依鲁替尼和/或抗癌剂的制剂的周围提供膜包衣。在另一实施方案中，依鲁替尼和/或抗癌剂的颗粒中的一些或全部未被微胶囊化，并且无包衣。
用于本文所述的固体剂型中的合适载体包括但不限于阿拉伯胶、明胶、胶态二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸二钾、硬脂酰基乳酰乳酸钠(sodium stearoyl lactylate)、角叉菜胶、单甘油酯、甘油二酯、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、甘露糖醇等。
用于本文所述的固体剂型中的合适的填充剂包括但不限于乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、右旋糖、葡萄糖结合剂、葡聚糖、淀粉、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、氯化钠、聚乙二醇等。
为了使依鲁替尼和/或抗癌剂的化合物尽可能有效地从固体剂型基质释放，通常在制剂中使用崩解剂，尤其是当用粘合剂压制剂型时。崩解剂有助于在水分被吸入剂型时通过溶胀或毛细管作用使剂型基体碎裂。用于本文所述的固体剂型中的合适的崩解剂包括但不限于天然淀粉，诸如玉米淀粉或马铃薯淀粉；预胶化淀粉，诸如National 1551或或羧甲淀粉钠，诸如或纤维素，诸如木制品；甲基结晶纤维素，例如 PH101、PH102、PH105、P100、Ming和甲基纤维素、交联羧甲基纤维素或交联纤维素，诸如交联羧甲基纤维素钠交联羧甲基纤维素(cross-linkedcarboxymethylcellulose)或交联羧甲基纤维素(cross-linked croscarmellose)；交联淀粉，诸如羧甲淀粉钠；交联聚合物，诸如交联聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮；海藻酸盐，诸如海藻酸；或海藻酸的盐，诸如海藻酸钠；粘土，诸如HV(硅酸镁铝)；树胶，诸如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐胶(Karaya)、果胶或黄蓍胶；羧甲淀粉钠；膨润土；天然海绵；表面活性剂；树脂，诸如阳离子交换树脂；柑桔渣；月桂基硫酸钠；月桂基硫酸钠与淀粉组合等。
粘合剂赋予固体口服剂型制剂以粘结性：对于粉末填充的胶囊制剂，它们有助于形成可被填充至软壳或硬壳胶囊中的填塞物，而对于片剂制剂，它们确保片剂在压制之后保持完整，并且有助于在压制或填充步骤之前保证共混物均匀度。适于用作本文所述的固体剂型中的粘合剂的材料包括但不限于羧甲基纤维素、甲基纤维素(例如)、羟丙基甲基纤维素(例如羟丙基甲基纤维素USP Pharmacoat-603)、醋酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯(Aqoate HS-LF和HS)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如)、乙基纤维素(例如)和微晶纤维素(例如)、微晶右旋糖、直链淀粉、硅酸镁铝、多糖酸、膨润土、明胶、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物、交联聚维酮、聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、黄蓍胶、糊精、糖诸如蔗糖(例如)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇(例如)、乳糖，天然或合成树胶，诸如阿拉伯胶、黄蓍胶、印度树胶(ghattigum)、依莎贝果壳粘液，淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(例如CL、CL、XL-10和K-12)、落叶松阿拉伯半乳聚糖、聚乙二醇、蜡、海藻酸钠等。
一般来讲，在粉末填充的明胶胶囊制剂中使用20-70％的粘合剂水平。片剂制剂中的粘合剂使用水平随以下选择而变化：直接压制、湿法制粒、碾压、或使用其他赋形剂，诸如填充剂，该填充剂自身可用作适度的粘合剂。本领域中的熟练配制者可确定制剂的粘合剂水平，但在片剂制剂中至多70％的粘合剂使用水平是常见的。
用于本文所述的固体剂型中的合适的润滑剂或助流剂包括但不限于硬脂酸、氢氧化钙、滑石粉、玉米淀粉、硬脂富马酸钠、碱金属和碱土金属盐(诸如铝盐、钙盐、镁盐、锌盐、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌)，蜡、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇(诸如CarbowaxTM、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000)、丙二醇、油酸钠、甘油基二十二烷酸酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、苯甲酸甘油酯、月桂基硫酸镁或月桂基硫酸钠等。
用于本文所述的固体剂型的合适的稀释剂包括但不限于糖类(包括乳糖、蔗糖和右旋糖)、多糖(包括葡萄糖结合剂和麦芽糖糊精)、多元醇(包括甘露糖醇、木糖醇和山梨糖醇)、环糊精等。
术语“非水溶性稀释剂”代表常用于配制药物的化合物，诸如磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉和微晶纤维素、以及微纤维素(例如具有约0.45g/cm3的密度，例如Avicel粉状纤维素)以及滑石粉。
用于本文所述的固体剂型中的合适的湿润剂包括例如油酸、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、季铵化合物(例如Polyquat)、油酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸镁、多库酯钠、甘油三乙酸酯、维生素E TPGS等。
用于本文所述的固体剂型中的合适的表面活性剂包括例如月桂基硫酸钠、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物(例如(BASF))等。
用于本文所述的固体剂型中的合适的混悬剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮(例如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30)、聚乙二醇(例如聚乙二醇的分子量可为约300至约6000、或约3350至约4000、或约7000至约5400)、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚山梨醇酯-80、羟乙基纤维素、海藻酸钠、树胶(诸如黄蓍胶和阿拉伯树胶、瓜尔胶)、黄原胶(xanthan)(包括黄原胶(xanthan gum))、糖类、纤维素制品(诸如像羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素)、聚山梨醇酯-80、海藻酸钠、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚维酮等。
用于本文所述的固体剂型中的合适的抗氧化剂包括例如像丁基化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸钠和生育酚。
应当了解，用于本文所述的固体剂型中的添加剂之间存在相当多的重叠。因此，上面列出的添加剂应当视为仅仅是示例性的，并非对可包含于本文所述固体剂型的添加剂的类型进行限制。根据所需的特定特性，本领域的技术人员可容易地测定此类添加剂的量。
在其它实施方案中，药物制剂的一个或多个层为塑化的。示例性地，增塑剂通常是高沸点固体或液体。合适的增塑剂的添加量可为涂料组合物的约0.01重量％至约50重量％。增塑剂包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯、甘油三乙酸酯、聚丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、硬脂醇(stearol)、硬脂酸酯和蓖麻油。
压制片剂为通过压实上述制剂的松散共混物制备的固体剂型。在各个实施方案中，被设计成溶解于口腔中的压制片剂将包含一种或多种调味剂。在其它实施方案中，压制片剂将包括围绕最终压制片剂的膜。在一些实施方案中，膜包衣可提供依鲁替尼或第二药剂从制剂的延迟释放。在其它实施方案中，膜包衣有助于患者顺从性(例如包衣或糖包衣)。包括的薄膜包衣通常在片剂重量的约1％至约3％的范围内。在其它实施方案中，压制片剂包含一种或多种赋形剂。
可例如通过将上述依鲁替尼或第二药剂的制剂的松散共混物置于胶囊内部来制备胶囊。在一些实施方案中，将制剂(非水性混悬液和溶液)置于软质明胶胶囊中。在其它实施方案中，将制剂置于标准明胶胶囊或非明胶胶囊(诸如包含HPMC的胶囊)中。在其它实施方案中，将制剂置于分散型胶囊中，其中这种胶囊可以整粒吞咽或者可以打开这种胶囊并将内容物洒在食物上然后食用。在一些实施方案中，将治疗剂量分成多粒(例如2粒、3粒或4粒)胶囊。在一些实施方案中，以胶囊形式递送完整剂量的制剂。
在各个实施方案中，将依鲁替尼和/或抗癌剂的颗粒和一种或多种赋形剂干混并压制成整体，诸如片剂，这种片剂的硬度足以提供在口服后基本上在小于约30分钟，小于约35分钟，小于约40分钟，小于约45分钟，小于约50分钟，小于约55分钟，或小于约60分钟内崩解从而将制剂释放到胃肠液中的药物组合物。
在另一方面，剂型可包括微胶囊化制剂。在一些实施方案中，一种或多种其它可相容的材料存在于微胶囊化材料中。示例性材料包括但不限于pH调节剂、溶蚀促进剂、消泡剂、抗氧化剂、调味剂以及载体材料，诸如粘合剂、混悬剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、助溶剂、稳定剂、润滑剂、湿润剂和稀释剂。
可用于本文所述的微胶囊化的材料包括与依鲁替尼和/或抗癌剂相容的将任何依鲁替尼或抗癌剂的化合物与其它不相容赋形剂充分隔离的材料。可与任何依鲁替尼或抗癌剂的化合物相容的材料是在体内延迟任何依鲁替尼或抗癌剂的化合物的释放的那些。
可用于延迟包含本文所述的化合物的制剂的释放的示例性的微胶囊化材料包括但不限于羟丙基纤维素醚(HPC)，诸如或Nisso HPC；低取代羟丙基纤维素醚(L-HPC)；羟丙基甲基纤维素醚(HPMC)，诸如Seppifilm-LC、Metolose SR、Opadry YS、PrimaFlo、Benecel MP824和BenecelMP843；甲基纤维素聚合物，诸如醋酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯Aqoat(HF-LS、HF-LG、HF-MS)和乙基纤维素(EC)及其混合物，诸如E461、 聚乙烯醇(PVA)，诸如Opadry AMB；羟乙基纤维素，诸如羧甲基纤维素(CMC)和羧甲基纤维素的盐，诸如聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物，诸如Kollicoat甘油单酯(Myverol)；甘油三酯(KLX)；聚乙二醇；改性食物淀粉；丙烯酸类聚合物和丙烯酸类聚合物与纤维素醚的混合物，诸如EPO、L30D-55、FS 30DL100-55、L100、S100、RD100、E100、L12.5、S12.5、NE30D和NE 40D；邻苯二甲酸醋酸纤维素；sepifilm，诸如HPMC和硬脂酸的混合物；环糊精以及这些材料的混合物。
在其它实施方案中，将诸如聚乙二醇(例如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350和PEG 800)、硬脂酸、丙二醇、油酸和甘油三乙酸酯的增塑剂掺入到微胶囊化材料中。在其它实施方案中，可用于延迟药物组合物的释放的微胶囊化材料得自USP或国家处方集(National Formulary，NF)。在其它实施方案中，微胶囊化材料是Klucel。在其它实施方案中，微胶囊化材料是methocel。
可通过本领域的普通技术人员已知的方法配制任何依鲁替尼或抗癌剂的微胶囊化化合物。此类已知方法包括例如喷雾干燥工艺、旋转盘-溶剂工艺、热熔工艺、喷雾冷却方法、流化床、静电沉积、离心挤出、旋转悬浮分离、液体-气体或固体-气体界面的聚合反应、压力挤出或喷雾溶剂萃取浴。除这些方法之外，还可使用若干化学技术，例如复合凝聚、溶剂蒸发、聚合物间不相容性、液体介质中的界面聚合、原位聚合、液中干燥和在液体介质中的去溶剂化。此外，还可使用其它方法，诸如碾压、挤出/滚圆、凝聚或纳米颗粒包衣。
在一个实施方案中，在配制成上述形式中的一者之前，将任何依鲁替尼或抗癌剂的化合物的颗粒微胶囊化。在另一个实施方案中，在通过使用标准涂布工序(诸如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第20版(2000)中所述的那些)进一步配制之前，将颗粒中的一些或大多数包衣。
在其它实施方案中，用一个或多个层将任何依鲁替尼和/或抗癌剂的化合物的固体剂量制剂增塑(包衣)。示例性地，增塑剂通常为高沸点固体或液体。合适的增塑剂的添加量可为涂布组合物的约0.01重量％至约50重量％。增塑剂包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯、甘油三乙酸酯、聚丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸酯和蓖麻油。
在其它实施方案中，可以将包含具有本文所述的任何依鲁替尼和/或抗癌剂的化合物的制剂的粉末配制成包含一种或多种药物赋形剂和风味剂。可例如通过将制剂和任选的药物赋形剂混合以形成松散共混组合物来制备此类粉末。另外的实施方案还包含混悬剂和/或润湿剂。将该松散共混物均匀细分成单位剂量包装或多剂量包装单元。
在其它实施方案中，还根据本公开制备了泡腾粉末。泡腾盐已用于将药物分散于水中以供口服施用。泡腾盐为通常由碳酸氢钠、柠檬酸和/或酒石酸构成的干混物中的搞好药剂的颗粒或粗粉。当本文所述的组合物的盐加入水时，酸和碱反应以释放二氧化碳气体，从而导致“泡腾”。泡腾盐的实例包括例如以下成分：碳酸氢钠或碳酸氢钠和碳酸钠、柠檬酸和/或酒石酸的混合物。导致二氧化碳释放的任何酸碱组合可用于替代碳酸氢钠和柠檬酸和酒石酸的组合，只要成分适于药物应用并且导致约6.0或更高的pH。
在一些实施方案中，本文所述的固体剂型可配制为肠溶包衣的延释口服剂型，即如本文所述的药物组合物的口服剂型，其利用肠溶包衣影响胃肠道的小肠中的释放。肠溶包衣剂型可以是(包衣或未包衣的)压制或模塑或挤塑片剂/模具，包含本身为包衣或未包衣的活性成分和/或其他组合物组分的颗粒、粉末、小球、小珠或粒子。肠溶包衣口服剂型也可以是(包衣或未包衣的)胶囊，包含本身为包衣或未包衣的固体载体或组合物的小球、小珠或颗粒。
如本文所用，术语“延释”是指递送，以使得可以在肠道中的一些一般可预测位置实现释放，这些位置在如果没有延释变化将实现释放的位置的更远侧。在一些实施方案中，用于延迟释放的方法是包衣。任何包衣应当施加至足够的厚度，使得整个包衣在pH低于约5时不会溶解于胃肠液中，但在pH为约5和更高时会溶解。预期任何表现出pH依赖性溶解度特征的阴离子聚合物可用作本文所述方法和组合物中的肠溶包衣，以实现递送到下胃肠道。在一些实施方案中，本文所述的聚合物为阴离子羧基聚合物。在其他实施方案中，聚合物及其相容混合物以及它们的特性中的一些包括但不限于：
虫胶，也称为纯化虫胶，一种从昆虫的树脂分泌物获得的精制品。这种包衣溶解于pH＞7的介质中；
丙烯酸类聚合物。丙烯酸类聚合物的性能(主要是其在生物流体中的溶解度)可根据取代程度和类型而变化。合适的丙烯酸类聚合物的实例包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸铵盐共聚物。Eudragit系列E、L、S、RL、RS和NE(Rohm Pharma)以溶解于有机溶剂中、含水分散体或干粉的形式获得。Eudragit系列RL、NE和RS不溶于胃肠道中但可渗透并且主要用于结肠靶向。Eudragit系列E在胃中溶解。Eudragit系列L、L-30D和S在胃中不溶解并且在肠内溶解；
纤维素衍生物。适合纤维素衍生物的实例为：乙基纤维素；纤维素的偏乙酸酯与邻苯二甲酸酐的反应混合物。性能可根据取代程度和类型而变化。邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)在pH＞6时溶解。Aquateric(FMC)为水基系统并且为颗粒＜1μm的喷雾干燥CAP伪乳胶(psuedolatex)。Aquateric中的其它组分可包括普洛尼克(pluronic)、吐温和乙酰化单甘油酯。其它合适的纤维素衍生物包括：醋酸纤维素偏苯三酸酯(Eastman)；甲基纤维素(Pharmacoat、Methocel)；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)；羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCS)；和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(例如AQOAT(Shin Etsu))。性能可根据取代程度和类型而变化。例如，诸如HP-50、HP-55、HP-55S、HP-55F级别的HPMCP是合适的。性能可根据取代程度和类型而变化。例如，合适级别的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯包括但不限于在pH为5时溶解的AS-LG(LF)、在pH为5.5时溶解的AS-MG(MF)和在更高pH时溶解的AS-HG(HF)。这些聚合物以颗粒形式，或以用于含水分散体的细粉末形式提供；聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)。PVAP在pH＞5时溶解，并且它对水蒸汽和胃液的渗透性小得多。
在一些实施方案中，包衣可以并且通常包含增塑剂和可能其它包衣赋形剂，诸如本领域熟知的着色剂、滑石粉和/或硬脂酸镁。合适的增塑剂包括柠檬酸三乙酯(Citroflex2)、甘油三乙酸酯(triacetin)(三醋酸甘油酯(glyceryl triacetate))、乙酰基柠檬酸三乙酯(Citroflec A2)、Carbowax400(聚乙二醇400)、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰化甘油单酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇和邻苯二甲酸二丁酯。具体地讲，阴离子羧基丙烯酸类聚合物通常将包含10-25重量％的增塑剂，尤其是邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯和甘油三乙酸酯。采用常规的包衣技术诸如喷涂或锅包衣来施加包衣。包衣厚度必须足以确保口服剂型保持完整，直至达到肠道中所需的局部递送部位。
除增塑剂之外，可以将着色剂、防粘剂、表面活性剂、消泡剂、润滑剂(例如巴西棕榈蜡(carnuba wax)或PEG)添加至包衣，从而增溶或分散包衣材料，以及改善包衣性能和带包衣的产品。
在其它实施方案中，使用脉冲剂型递送本文所述的包含依鲁替尼和/或抗癌剂的制剂。脉冲剂型能够在受控的滞后时间后的预定时间点或在具体位点提供一个或多个速释脉冲。本领域的普通技术人员已知的许多其它类型的控释系统适合于与本文所述的制剂一起使用。此类递送系统的实例包括例如基于聚合物的系统，诸如聚乳酸和聚乙醇酸、聚酸酐和聚己内酯；多孔基质，为脂质的基于非聚合物的系统，包括固醇，诸如胆固醇、胆固醇酯和脂肪酸或中性脂肪，诸如甘油单酯、双甘油酯和三甘油酯；水凝胶释放系统；硅橡胶系统；基于肽的系统；蜡包衣、可生物蚀解的剂型、使用常规粘合剂的压制片剂等。参见例如Liberman等，Pharmaceutical Dosage Forms，第2版，第1卷，第209-214页(1990)；Singh等，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第2版，第751-753页(2002)；美国专利号4,327,725、4,624,848、4,968,509、5,461,140、5,456,923、5,516,527、5,622,721、5,686,105、5,700,410、5,977,175、6,465,014和6,932,983。
在一些实施方案中，提供了用于口服施用至受试者的药物制剂，该制剂包含本文所述的依鲁替尼和/或抗癌剂的颗粒和至少一种分散剂或混悬剂。制剂可为用于混悬液的粉末和/或颗粒，并且在与水混合时，获得基本上均匀的混悬液。
用于口服施用的液体制剂剂型可为选自包括但不限于药学上可接受的水性口服分散液、乳液、溶液、酏剂、凝胶剂和糖浆的组的水性混悬液。参见例如Singh等，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第2版，第754-757页(2002)。此外，液体剂型可包括添加剂，诸如：(a)崩解剂；(b)分散剂；(c)湿润剂；(d)至少一种防腐剂，(e)粘度增强剂，(f)至少一种甜味剂，和(g)至少一种调味剂。在一些实施方案中，水性分散液可进一步包括结晶抑制剂。
本文所述的水性混悬液和分散液可保持如USP药剂师药典(The USPPharmacists’Pharmacopeia)(2005版，第905章)中定义的均质状态至少4小时。应通过关于测定整个组合物的均质性是可靠的取样方法来测定均质性。在一个实施方案中，通过持续少于1分钟的物理搅拌，可将水性混悬液再混悬成均质混悬液。在另一实施方案中，通过持续少于45秒的物理搅拌，可将水性混悬液再混悬成均质混悬液。在另一实施方案中，通过持续少于30秒的物理搅拌，可将水性混悬液再混悬成均质混悬液。在另一实施方案中，搅拌不为维持均质水性分散液所必需。
用于水性混悬液和分散液中的崩解剂的实例包括但不限于淀粉，例如天然淀粉，诸如玉米淀粉或马铃薯淀粉，预胶化淀粉，诸如National 1551或，或羧甲淀粉钠，诸如或纤维素，诸如木制品、甲基结晶纤维素，例如PH101、PH102、PH105、P100、Ming和甲基纤维素、交联羧甲基纤维素或交联纤维素，诸如交联羧甲基纤维素钠交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素；交联淀粉，诸如羧甲淀粉钠；交联聚合物，诸如交联聚维酮；交联聚乙烯吡咯烷酮；海藻酸系物，诸如海藻酸或海藻酸的盐，诸如海藻酸钠；粘土，诸如HV(硅酸镁铝)；树胶，诸如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐胶、果胶或黄蓍胶；羧甲淀粉钠；膨润土；天然海绵；表面活性剂；树脂，诸如阳离子交换树脂；柑桔渣；月桂基硫酸钠；月桂基硫酸钠与淀粉组合；等。
在一些实施方案中，适于本文所述的水性混悬液和分散液的分散剂在本领域中是已知的，并且包括例如亲水性聚合物、电解质、60或80、PEG、聚乙烯吡咯烷酮(PVP；在商业上称为)和基于碳水化合物的分散剂，诸如像羟丙基纤维素和羟丙基纤维素醚(例如HPC、HPC-SL和HPC-L)、羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素醚(例如HPMCK100、HPMC K4M、HPMC K15M和HPMC K100M)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯、非结晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(例如S-630)、4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚与氧化乙烯和甲醛的聚合物(也称为泰洛沙泊)、泊洛沙姆(例如Pluronics和其是氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物)；和泊洛沙胺(例如Tetronic也称为泊洛沙胺，其是由依序添加氧化丙烯和氧化乙烯至乙二胺中所产生的四官能性嵌段共聚物(BASF Corporation，Parsippany，N.J.))。在其它实施方案中，分散剂选自不包含一种以下试剂的组：亲水性聚合物；电解质；60或80；PEG；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；羟丙基纤维素和羟丙基纤维素醚(例如HPC、HPC-SL和HPC-L)；羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素醚(例如HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M、HPMC K100M和USP 2910(Shin-Etsu))；羧甲基纤维素钠；甲基纤维素；羟乙基纤维素；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；醋酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯；非结晶纤维素；硅酸镁铝、三乙醇胺；聚乙烯醇(PVA)；4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚与氧化乙烯和甲醛的聚合物、泊洛沙姆(例如Pluronics和，其是氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物)；或泊洛沙胺(例如Tetronic也称为泊洛沙胺)。
适于本文所述的水性混悬液和分散液的湿润剂在本领域中是已知的，并且包括但不限于鲸蜡醇、甘油单硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如可商购获得的诸如像Tween和Tween(ICI Specialty Chemicals))和聚乙二醇(例如Carbowaxs和以及Carbopol(Union Carbide))、油酸、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸钠、月桂基硫酸钠、多库酯钠、甘油三乙酸酯、维生素E TPGS、牛磺胆酸钠、二甲基硅油、磷脂酰胆碱等。
适于本文所述的水性混悬液或分散液的防腐剂包括例如山梨酸钾、对羟基苯甲酸酯(例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)、苯甲酸和其盐、对羟基苯甲酸的其它酯，诸如对羟基苯甲酸丁酯；醇，诸如乙醇或苯甲醇；酚类化合物，诸如苯酚；或季化合物，诸如苯扎氯铵。将如本文所用的防腐剂以足以抑制微生物生长的浓度并入剂型中。
适于本文所述的水性混悬液或分散液的粘度增强剂包括但不限于甲基纤维素、黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、S-630、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸盐、阿拉伯胶、壳聚糖及其组合。粘度增强剂的浓度将取决于所选试剂和所需粘度。
适于本文所述的水性混悬液或分散液的甜味剂的实例包括例如阿拉伯胶糖浆、安赛蜜K、阿力甜、茴香、苹果、阿斯巴甜、香蕉、巴伐利亚奶油、浆果、黑加仑、奶油糖果、柠檬酸钙、樟脑、焦糖、樱桃、樱桃奶油、巧克力、肉桂、泡泡糖、柑桔、柑桔潘趣酒、柑桔奶油、棉花糖、可可、可乐、冷樱桃、冷柑桔、赛克拉美、赛拉美、右旋糖、桉树、丁香酚、果糖、果汁潘趣酒、姜、甘草亭酸盐、甘草(欧亚甘草)糖浆、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、异麦芽酮糖醇、柠檬、酸橙、柠檬奶油、甘草酸单铵麦芽酚、甘露糖醇、枫树、药蜀葵、薄荷醇、薄荷奶油、混合浆果、新橙皮苷DC、纽甜、橙、梨、桃、胡椒薄荷、胡椒薄荷奶油、粉、树莓、根汁汽水、朗姆酒、糖精、黄樟素、山梨糖醇、绿薄荷、绿薄荷奶油、草莓、草莓奶油、甜叶菊、三氯蔗糖、蔗糖、糖精钠、糖精、阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、甘露糖醇、非洲竹芋甜素、三氯蔗糖、山梨糖醇、瑞士奶油、塔格糖、红桔、索马甜、百果糖、香草、胡桃、西瓜、野樱桃、冬青、木糖醇或这些调味成分的任何组合，例如茴香-薄荷醇、樱桃-茴香、肉桂-橙、樱桃-肉桂、巧克力-薄荷、蜂蜜-柠檬、柠檬-酸橙、柠檬-薄荷、薄荷醇-桉树、橙-奶油、香草-薄荷及其混合物。在一个实施方案中，水性液体分散液可以在水性分散液的约0.001％至约1.0％体积的范围内的浓度包含甜味剂或调味剂。在另一实施方案中，水性液体分散液可以在水性分散液的约0.005％至约0.5％体积的范围内的浓度包含甜味剂或调味剂。在另一实施方案中，水性液体分散液可以在水性分散液的约0.01％至约1.0％体积的范围内的浓度包含甜味剂或调味剂。
除以上所列的添加剂之外，液体制剂也可包含本领域中通常使用的惰性稀释剂(诸如水或其它溶剂)、增溶剂和乳化剂。示例性乳化剂是乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、月桂基硫酸钠、多库酯钠、胆固醇、胆固醇酯、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、油(诸如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇、脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、或这些物质的混合物等。
在一些实施方案中，本文所述的药物制剂可为自乳化药物递送系统(SEDDS)。乳液是一种不混溶相于另一不混溶相中的分散液，通常呈小滴形式。通常，通过剧烈机械分散来产生乳液。与乳液或微乳液相对比，当添加至过量水中而不进行任何外部机械分散或搅拌时，SEDDS自发地形成乳液。SEDDS的优势是使小滴分布在整个溶液中仅需要温和混合。另外，可就在施用之前添加水或水相，此确保不稳定或疏水性活性成分的稳定性。因此，SEDDS提供用于口服和胃肠外递送疏水性活性成分的有效递送系统。SEDDS可在疏水性活性成分的生物可用度方面提供改进。产生自乳化剂型的方法在本领域中是已知的，并且包括但不限于例如美国专利号5,858,401、6,667,048和6,960,563，其各自以引用的方式明确并入本文。
应当理解，上文列出的用于本文所述的含水分散体或混悬液中的添加剂之间存在重叠，因为给定添加剂通常被本领域的不同从业者不同地归类，或常用于若干不同功能中的任何一者。因此，上面列出的添加剂应当视为仅仅是示例性的，并非对可包含于本文所述制剂的添加剂的类型进行限制。根据所需的特定特性，本领域的技术人员可容易地确定此类添加剂的量。
鼻内制剂
鼻内制剂在本领域中是已知的，并且描述于例如美国专利号4,476,116、5,116,817和6,391,452中，所述专利各自以引用的方式明确并入本文。采用苯甲醇或其它适合防腐剂、氟碳化合物和/或本领域中已知的其它增溶剂或分散剂，将根据本领域中熟知的这些和其它技术制备的包含依鲁替尼和/或抗癌剂的制剂制备成于盐水中的溶液。参见例如Ansel，H.C.等，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第6版(1995)。优选地，用合适的无毒药学上可接受的成分制备这些组合物和制剂。这些成分为在制备经鼻剂型方面熟练的技术人员所知，并且这些成分中的一些可见于作为本领域中的标准参考书目的REMINGTON：THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY，第21版，2005中。对合适的载体的选择非常取决于所需经鼻剂型的确切性质，例如溶液、混悬液、软膏剂或凝胶剂。除活性成分之外，经鼻剂型通常也含有大量水。也可存在少量其它成分，诸如pH调节剂、乳化剂或分散剂、防腐剂、表面活性剂、胶凝剂或缓冲剂和其它稳定剂和增溶剂。经鼻剂型应与鼻分泌物等张。
对于本文所述的通过吸入进行的施用，可呈作为气雾剂、雾剂或粉末的形式。本文所述的药物组合物以气雾喷雾剂呈现形式在使用适合推进剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合气体)下从加压包装或雾化器方便地递送。在加压气雾剂的情况下，可通过提供用以递送经计量数量的阀来确定剂量单位。可配制用于吸入器或吹入器中的诸如仅举例来说由明胶制得的胶囊和药筒，其含有本文所述的化合物和诸如乳糖或淀粉的适合粉末基质的粉末混合物。
经颊制剂
可使用本领域中已知的多种制剂来施用经颊制剂。举例来说，所述制剂包括但不限于美国专利号4,229,447、4,596,795、4,755,386和5,739,136，其各自以引用的方式明确并入本文。此外，本文所述的经颊剂型可进一步包括也用于使剂型粘着于颊粘膜的生物可蚀解(可水解)聚合载体。制造经颊剂型以便历经预定时期逐渐蚀解，在所述时期内基本上始终提供递送。如将由本领域技术人员所了解，经颊药物递送避免在口服药物施用的情况下遭遇的劣势，例如吸收缓慢、活性剂被胃肠道中存在的流体降解和/或在肝脏中的首过失活(first-pass inactivation)。关于生物可蚀解(可水解)聚合载体，应了解可使用实际上任何所述载体，只要所需药物释放概况不受损害，并且载体可与依鲁替尼和/或抗癌剂和可在经颊剂量单位中存在的任何其它组分相容即可。通常，聚合载体包括粘着于颊粘膜的湿润表面的亲水性(水溶性和水可溶胀性)聚合物。适用于本文中的聚合载体的实例包括丙烯酸聚合物和共聚物，例如称为“卡波姆”的那些(其可从B.F.Goodrich获得，是一种此类聚合物)。也可将其它组分并入本文所述的经颊剂型中，包括但不限于崩解剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、调味剂、着色剂、防腐剂等。对于经颊或舌下施用，组合物可采用以常规方式配制的片剂、糖锭、或凝胶剂的形式。
经皮制剂
可使用本领域中已描述的多种装置来施用本文所述的经皮制剂。举例来说，所述装置包括但不限于美国专利号3,598,122、3,598,123、3,710,795、3,731,683、3,742,951、3,814,097、3,921,636、3,972,995、3,993,072、3,993,073、3,996,934、4,031,894、4,060,084、4,069,307、4,077,407、4,201,211、4,230,105、4,292,299、4,292,303、5,336,168、5,665,378、5,837,280、5,869,090、6,923,983、6,929,801和6,946,144，其各自以引用的方式明确整体并入本文。
本文所述的经皮剂型可并有某些在本领域中是常规的药学上可接受的赋形剂。在一个实施方案中，本文所述的经皮制剂包括至少三种组分：(1)依鲁替尼和抗癌剂的化合物的制剂；(2)渗透增强剂；和(3)水性佐剂。此外，经皮制剂可包括额外组分，诸如但不限于胶凝剂、乳膏和软膏基质等。在一些实施方案中，经皮制剂可进一步包括编织或非编织衬底材料以增强吸收以及防止经皮制剂从皮肤脱离。在其它实施方案中，本文所述的经皮制剂可维持饱和或过饱和状态以促进向皮肤中扩散。
适于经皮施用本文所述的化合物的制剂可采用经皮递送装置和经皮递送贴片，并且可为溶解和/或分散在聚合物或粘着剂中的亲脂性乳液或缓冲水溶液。可构建所述贴片以用于连续、脉冲或按需递送药物制剂。更进一步，可借助于离子电渗贴片等来实现经皮递送本文所述的化合物。另外，经皮贴片可提供控制递送依鲁替尼和抗癌剂。可通过使用速率控制膜或通过将化合物圈闭在聚合物基质或凝胶内来减缓吸收速率。相反，吸收增强剂可用于增加吸收。吸收增强剂或载体可包括可吸收的药学上可接受溶剂以辅助穿过皮肤。举例来说，经皮装置呈绷带形式，所述绷带包括背衬构件；含有化合物任选地以及载体的储集器；任选地，用以历经延长时期在控制和预定速率下将化合物递送至宿主的皮肤的速率控制屏障；以及用以使装置固定于皮肤的部件。
可注射制剂
包含依鲁替尼和/或抗癌剂的化合物，适于肌肉内、皮下或静脉内注射的制剂可包括生理上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、混悬液或乳液以及用于复水成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、克列莫佛(cremophor)等)、其适合混合物、植物油(诸如橄榄油)和可注射有机酯，诸如油酸乙酯。适当的流动性可例如通过使用包衣(诸如卵磷脂)，在分散液的情况下通过维持所需粒度，以及通过使用表面活性剂加以维持。适于皮下注射的制剂也可含有诸如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂的添加剂。防止微生物的生长可通过各种抗细菌和抗真菌剂(诸如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)来确保。也可合乎需要的是包括等张剂，诸如糖、氯化钠等。可通过使用延迟吸收的试剂(诸如单硬脂酸铝和明胶)来导致可注射药物形式的吸收延长。
对于静脉内注射，可在水溶液中，优选在生理上可相容的缓冲液(诸如汉克氏溶液(Hank’s solution)、林格氏溶液(Ringer’s solution)或生理盐水缓冲液)中配制本文所述的化合物。对于经粘膜施用，适合于待渗透的屏障的渗透剂用于制剂中。所述渗透剂通常在本领域中是已知的。对于其它胃肠外注射，适当的制剂可包括水性或非水性溶液，优选使用生理上可相容的缓冲剂或赋形剂。此类赋形剂通常在本领域中是已知的。
胃肠外注射可涉及弹丸注射(bolus injection)或连续输注。注射用制剂可以单位剂型呈现，例如于安瓿中或在添加防腐剂的情况下于多次剂量容器中。本文所述的药物组合物可呈作为于油性或水性媒介物中的无菌混悬液、溶液或乳液的适于胃肠外注射的形式，并且可含有配制剂，诸如混悬剂、稳定剂和/或分散剂。用于胃肠外施用的药物制剂包括呈水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，可将活性化合物的混悬液制备成适当油性注射混悬液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油(诸如芝麻油)或合成脂肪酸酯(诸如油酸乙酯或甘油三酯)或脂质体。水性注射混悬液可含有增加混悬液粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，混悬液也可含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解性以允许制备高度浓缩溶液的试剂。或者，活性成分可呈用于在使用之前用适合媒介物(例如无菌无热原水)复水的粉末形式。
其它制剂
在某些实施方案中，可采用药物化合物的递送系统，诸如像脂质体和乳液。在某些实施方案中，本文提供的组合物也可包括从以下之中加以选择的粘膜粘着性聚合物：例如羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波菲(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸钠和葡聚糖。
在一些实施方案中，可局部施用本文所述的化合物，并且可将其配制成多种可局部施用的组合物，诸如溶液、混悬液、洗剂、凝胶剂、糊剂、含药棒、香膏剂、乳膏剂或软膏剂。此类药物化合物可含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
也可将本文所述的化合物配制成含有常规栓剂基质(诸如可可脂或其它甘油酯)以及合成聚合物(诸如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等)的经直肠组合物，诸如灌肠剂、经直肠凝胶剂、经直肠泡沫剂、经直肠气雾剂、栓剂、胶状栓剂或滞留灌肠剂。在栓剂形式的组合物中，首先熔融的是低熔点蜡，诸如但不限于任选与可可脂组合的脂肪酸甘油酯的混合物。
给药和治疗方案
在一些实施方案中，与抗癌剂组合施用的依鲁替尼的量是10mg/天直至并包括1000mg/天。在一些实施方案中，施用的依鲁替尼的量是约40mg/天至70mg/天。在一些实施方案中，每天施用的依鲁替尼的量是约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg或约140mg。在一些实施方案中，施用的依鲁替尼的量是约40mg/天。在一些实施方案中，施用的依鲁替尼的量是约50mg/天。在一些实施方案中，施用的依鲁替尼的量是约60mg/天。在一些实施方案中，施用的依鲁替尼的量是约70mg/天。在一些实施方案中，每天施用的依鲁替尼的量是约200mg、约220mg、约240mg、约260mg、约280mg、约300mg、约320mg、约340mg、约360mg、约380mg、约400mg、约420mg、约440mg、约460mg、约480mg、约500mg、约520mg、约540mg、约560mg、约580mg或约600mg。在一些实施方案中，每天施用的依鲁替尼的量小于约10mg或大于约1000mg。
在一些实施方案中，与依鲁替尼组合施用的抗癌剂的量是0.01μM至并包括100μM。在一些实施方案中，抗癌剂的量是约0.01μM至约100μM。在一些实施方案中，抗癌剂是MALT1、JAK3、MCL-1或IDH1的抑制剂。在一些实施方案中，与依鲁替尼组合施用的MALT1抑制剂的量是0.01μM至并包括100μM。在一些实施方案中，MALT1抑制剂的量是约0.01μM至约100μM。在一些实施方案中，与依鲁替尼组合施用的JAK3抑制剂的量是0.01μM至并包括100μM。在一些实施方案中，JAK3抑制剂的量是约0.01μM至约100μM。在一些实施方案中，与依鲁替尼组合施用的MCL-1抑制剂的量是0.01μM至并包括100μM。在一些实施方案中，MCL-1抑制剂的量是约0.01μM至约，100μM。在一些实施方案中，与依鲁替尼组合施用的IDH1抑制剂的量是0.01μM至并包括100μM。在一些实施方案中，IDH1抑制剂的量是约0.01μM至约100μM。
在一些实施方案中，与依鲁替尼组合施用的PIM抑制剂的量是0.01μM至并包括100μM。在一些实施方案中，PIM抑制剂的量是约0.01μM至约100μM。
在一些实施方案中，每天一次、每天两次或每天三次施用依鲁替尼。在一些实施方案中，每天一次施用依鲁替尼。在一些实施方案中，每天一次、每天两次或每天三次施用抗癌剂。在一些实施方案中，每天一次施用抗癌剂。在一些实施方案中，每天一次共同施用(例如以单一剂型)依鲁替尼和抗癌剂。在一些实施方案中，抗癌剂是MALT1、JAK3、MCL-1或IDH1的抑制剂。在一些实施方案中，每天一次共同施用(例如以单一剂型)依鲁替尼和MALT1抑制剂。在一些实施方案中，每天一次共同施用(例如以单一剂型)依鲁替尼和JAK3抑制剂。在一些实施方案中，每天一次共同施用(例如以单一剂型)依鲁替尼和MCL-1抑制剂。在一些实施方案中，每天一次共同施用(例如以单一剂型)依鲁替尼和IDH1抑制剂。在一些实施方案中，每天一次、每天两次或每天三次施用PIM抑制剂。在一些实施方案中，每天一次共同施用(例如以单一剂型)依鲁替尼和PIM抑制剂。
在一些实施方案中，施用本文公开的组合物以进行防治性、治疗性或维持治疗。在一些实施方案中，针对治疗性应用施用本文公开的组合物。在一些实施方案中，针对治疗性应用施用本文公开的组合物。在一些实施方案中，本文公开的组合物作为例如处于缓解的患者的维持疗法进行施用。
在其中患者的状态改善的情况下，根据医生的决策，可连续施用化合物；或者，被施用药物的剂量可以临时减小或临时中断特定时间长度(即“药物假期”)。药物假期的长度可在2天与1年之间变化，仅举例来说包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。在药物假期期间的剂量减小可为10％-100％，仅举例来说包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。
一旦患者的病症出现改善，即如果需要的话施用维持剂量。随后，施用剂量或频率或两者可随症状变化而减小至保持改善的疾病、病状或病症的水平。然而，患者可能需要在任何症状复发时长期间歇治疗。
将对应于此类量的给定试剂的量将根据诸如以下的因素变化：诸如特定化合物、疾病的严重程度、需要治疗的受试者或宿主的身份(例如重量)，但根据病例周围的特定环境，包括例如被施用的具体试剂、施用途径以及被治疗的受试者或宿主，可以本领域已知的方式常规地测定。然而一般来讲，用于成人治疗的剂量将通常在0.02-5000mg/天或从约1-1500mg/天的范围内。所需剂量可以便利地存在于单剂量中或作为同时(或在较短时间段内)或以适当的间隔(例如，每天2、3、4或更多次子剂量)施用的分剂量。
本文所述的药物组合物可为适用于单次施用精确剂量的单位剂型。在单位剂型中，将制剂分成包含适当量的一种或多种化合物的单位剂量。单位剂量可为包含离散量的制剂的包装形式。非限制性实例为封装片剂或胶囊以及在小瓶或安瓿中的粉末。水性混悬液组合物可封装于单剂量不可重新闭合容器中。或者，可使用多剂量可再闭合容器，在所述情况下在组合物中通常包含防腐剂。仅举例来说，用于胃肠外注射的制剂可以单位剂型(包括但不限于安瓿)或以添加了防腐剂的多剂量容器提供。
上述范围仅仅是建议性的，因为关于个别治疗方案有的变量数较大，并且从这些推荐值的相当大的偏移并不罕见。此类剂量可以根据多个变量改变，所述多个变量不限于所用化合物的活性、待治疗的疾病或病症、施用方式、个体受试者的要求、被治疗疾病或病症的严重程度以及从业者的判断。
此类治疗方案的毒性和治疗功效可通过标准药物程序在细胞培养物或实验动物中测定，包括但不限于测定LD50(对50％群体致死的剂量)和ED50(在50％群体中治疗有效的剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比为治疗指数，并且其可以表示为LD50和ED50之间的比率。表现出高治疗指数的化合物是优选的。由细胞培养物测定和动物研究获得的数据可用于配制用于人的剂量范围。此类化合物的剂量优选地在包括具有最小毒性的ED50的循环浓度范围内。剂量可以根据所用剂型和所用的施用途径在该范围内变化。
试剂盒/制品
在某些实施方案中，本文公开供与一种或多种本文所述的方法一起使用的试剂盒和制品。此类试剂盒包括托架、包装或容器，其被划分成容纳一个或多个容器，诸如小瓶、管等，每个容器包括将用于本文所述的方法中的一个独立部件。合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器和试管。在一个实施方案中，容器由诸如玻璃或塑料的多种材料形成。
本文提供的制品包括封装材料。药物封装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶、管、包、容器、瓶和适用于所选的制剂和预期的施用和治疗方式的任何封装材料。
举例来说，容器包括依鲁替尼，任选呈组合物形式或与如本文公开的抑制IDH1、MCL-1或MALT1的抗癌剂组合。在一些实施方案中，容器可包括PIM抑制剂。所述试剂盒任选包括与其在本文所述的方法中应用相关的识别描述或标签或说明。
试剂盒通常包括列举内含物和/或使用说明书的标签，以及具有使用说明书的包装说明书。通常还将包括一套说明书。
在一个实施方案中，标签在容器上或与容器相连。在一个实施方案中，当形成标签的字母、数字或其他字符附接、模塑或蚀刻到容器本身时，标签在容器上；当标签存在于同样保持容器的接收器或托架中，例如作为包装说明书时，标签与容器相连。在一个实施方案中，标签用于指示内容物将用于特定治疗应用。标签也指示使用内容物的指示，诸如在本文所述方法中。
在某些实施方案中，药物组合物存在于包装或分配装置中，所述包装或分配装置包含一个或多个包含本文提供的化合物的单位剂型。包装例如包含金属箔或塑料箔，诸如泡罩包装。在一个实施方案中，包装或分配装置附有施用说明。在一个实施方案中，包装或分配器也附有管理药物的生产、使用和销售的政府机构规定的形式的与容器相连的告知书，该告知书反映了由政府机构批准的人用或兽用药物形式。此类告知书例如为由美国食品药品监督管理局批准的用于处方药的标签或已批准的产品说明书。在一个实施方案中，也制备了在相容的药物载体中配制的、包含本文提供的化合物的组合物，其被置于适当的容器中，并且标记用于治疗指示的病症。
实施例
这些实施例仅出于说明目的而提供，并且不限制本文提供的权利要求的范围。
实施例1：使用依鲁替尼与IDH1或MALT1抑制剂组合进行的关于细胞活力的组合药物处理
在体外测试不同DLBCL细胞系以确定依鲁替尼与IDH1或MALT1抑制剂的协同和拮抗作用。
在实验期间使用的DLBCL细胞系包括TMD8、OCI-LY3、OCI-LY10、U-2932和SU-DHL-2。
将DLBCL细胞以1x104个细胞或2x104个细胞涂铺于96-W板的各孔上(表1)。
表1
细胞 培养基 细胞数/孔(200ul) 细胞数/毫升
TMD8 R-10+S 10000 50000
OCI-LY-3 IM-10 10000 50000
OCI-LY-10 IM-10 10000 50000
U-2932 R-10 20000 100000
SU-DHL-2 R-10 20000 100000
在实验期间使用在10000、2000、400、80、16、3.2、0.64、0.128、0.0256和0nM浓度下的依鲁替尼。IDH1抑制剂AGI5198和MALT1抑制剂MI-2的浓度显示于表2中。以20mM浓度制备依鲁替尼的储备溶液。各自以50mM浓度制备IDH1抑制剂AGI5198和MALT1抑制剂MI-2的储备溶液。
表2
TMD8 LY-3 LY-10 U-2932 SU-DHL-2
AGI5198 10uM 10uM 10uM 10uM 10uM
MI-2 100nM 5uM 5uM 200nM 200nM
向96-W板的各孔中添加100μL依鲁替尼(2X靶标浓度；使用适于各细胞系的细胞培养基稀释)、50μL在4X靶标浓度下的AGI5198(IDH1抑制剂)及/或MI-2(MALT1抑制剂)和50μL细胞(也在4X靶标浓度下)。接着孵育96-W板3天。使用CellTiter-Glo测定考查细胞活力。
CellTiter-Glo测定
将40μL CellTiter-Glo试剂直接添加至96-W板的各孔中。接着将板在室温下在速度5下于振荡器(Labsystem Wellmix)上振荡10-20分钟。接着，将100μL混合培养基转移至白色非透明平底96-W板中以进行测定。Flexstation 3光度计用于检测和测量发光信号。在室温下进行测量。
在使用之前使CellTiter-Glow试剂解冻。预涂铺于第二96-W板上并在室温下孵育30分钟的细胞用于校正目的。
表3指示96-W板上的实验设计布局。
表3
表4-8说明各细胞系的发光(luminiscence)。
表4：TMD8
表5：OCI-LY-10
表6：OCI-LY-3
表7：U2932
表8：SU-DHL-2
随后处理发光测量结果并分析以获得依鲁替尼和IDH1抑制剂AGI5198的组合或依鲁替尼和MALT1抑制剂MI-2的组合在各细胞系下的组合指数(CI)。CI是两种药物的组合的相互作用性质的定量描述。一般来说，将组合描述为协同(CI＜1)、累加(CI＝1)或拮抗(CI＞1)。协同作用被进一步分成极其强烈的协同作用(＜0.1)、强烈的协同作用(0.1-0.3)、协同作用(0.3-0.7)、中等协同作用(0.7-0.85)和轻微协同作用(0.85-0.9)。表9-23说明依鲁替尼与IDH1抑制剂AGI5198或与MALT1抑制剂MI-2的组合在各细胞系的情况下的CI值。表9和10说明依鲁替尼与IDH1抑制剂AGI5198或与MALT1抑制剂MI-2组合在TMD8细胞系的情况下的CI值。表11和12说明依鲁替尼与IDH1抑制剂AGI5198或与MALT1抑制剂MI-2组合在OCI-LY10细胞系的情况下的CI值。表13和14说明依鲁替尼与IDH1抑制剂AGI5198或与MALT1抑制剂MI-2组合在OCI-LY3细胞系的情况下的CI值。表15和16说明依鲁替尼与IDH1抑制剂AGI5198或与MALT1抑制剂MI-2组合在U2932细胞系的情况下的CI值。表17和18说明依鲁替尼与IDH1抑制剂AGI5198或与MALT1抑制剂MI-2组合在SU-DHL-2细胞系的情况下的CI值。表9-14中的灰色区域指示相应依鲁替尼和IDH1或MALT1抑制剂组合的协同作用。
表9-10：TMD8细胞系
表9：依鲁替尼+IDH1组合
依鲁替尼 AGI5198 CI
0.0256 10000 0.001
0.128 10000 0.006
0.64 10000 0.004
3.2 10000 0.022
16 10000 0.076
80 10000 0.362
400 10000 0.257
2000 10000 1.02
10000 10000 0
表10：依鲁替尼+MALT1组合
表11-12：OCI-LY-10细胞系
表11：依鲁替尼+IDH1组合
依鲁替尼 AGI5198 CI
0.0256 10000 2.131
0.128 10000 0.013
0.64 10000 0.132
3.2 10000 0.044
16 10000 0.013
80 10000 0.049
400 10000 0.288
2000 10000 1.503
10000 10000 6.37
表12：依鲁替尼+MALT1组合
依鲁替尼 M1-2 CI
0.0256 5000 1.367
0.128 5000 1.21
0.64 5000 1.178
3.2 5000 1.036
16 5000 0.787
80 5000 0.875
400 5000 0.855
2000 5000 0.94
10000 5000 1.067
表13-14：OCI-LY-3细胞系
表13：依鲁替尼+IDH1组合
表14：依鲁替尼+MALT1组合
表15-16：U2932细胞系
表15：依鲁替尼+IDH1组合
表16：依鲁替尼+MALT1组合
表17-18：SU-DHL-2细胞系
表17：依鲁替尼+IDH1组合
表18：依鲁替尼+MALT1组合
实施例2：使用依鲁替尼与JAK3或MCL-1抑制剂组合进行的关于细胞活力的组合药物处理
在体外测试不同DLBCL细胞系以确定依鲁替尼与MCL-1或JAK3抑制剂的协同和拮抗作用。
在实验期间使用的DLBCL细胞系包括TMD8、OCI-LY3、OCI-LY10、U-2932、SU-DHL-2和HBL-1。
将DLBCL细胞以1x104个细胞或2x104个细胞涂铺于96-W板的各孔上(表19)。
表19
细胞 细胞数/孔(200ul) 细胞数/毫升
TMD8 10000 50000
OCI-LY-3 10000 50000
OCI-LY-10 10000 50000
HBL-1 10000 50000
U-2932 20000 100000
SU-DHL-2 20000 100000
用于TMD8细胞的培养基是R-10+S，用于OCI-LY-3和OCI-LY-10细胞的培养基是IM-10，并且用于U-2932和SU-DHL-2细胞的培养基是R-10。
在实验期间使用在20000、4000、800、160、32、6.4、1.28、0.256、0.0512和0nM浓度下的依鲁替尼。JAK3和MCL-1抑制剂的浓度显示于表20中。
表20
TMD8 OCI-LY-10 OCI-LY-3 HBL-1 U-2932 SU-DHL-2
JAK3 10μM 10μM 10μM 10μM 10μM 10μM
MCL-1 3μM 3μM 3μM 3μM 3μM 3μM
向96-W板的各孔中添加在20000、4000、800、160、32、6.4、1.28、0.256、0.0512或0nM的最终浓度下的依鲁替尼，在10μM的最终浓度下的JAK3抑制剂托法替尼或在3μM的最终浓度下的MCL-1抑制剂MIM1，以及适当浓度的细胞以达到每孔1x104个细胞或2x104个细胞的浓度。接着孵育96-W板3天。使用CellTiter-Glo测定考查细胞活力。
CellTiter-Glo测定
将40μL CellTiter-Glo试剂直接添加至96-W板的各孔中。接着将板在室温下在速度5下于振荡器(Labsystem Wellmix)上振荡10-20分钟。接着，将100μL混合培养基转移至白色非透明平底96-W板中以进行测定。Flexstation 3光度计用于检测和测量发光信号。在室温下进行测量。
在使用之前使CellTiter-Glow试剂解冻。预涂铺于第二96-W板上并在室温下孵育30分钟的细胞用于校正目的。
表21指示96-W板上的实验设计布局。
表21
表22-27说明各细胞系的发光。
表22：TMD8
表23：OCI-LY-10
表24：OCI-LY-3
表25：HBL-1
表26：U2932
表27：SU-DHL-2
随后处理发光测量结果并分析以获得依鲁替尼与JAK3抑制剂托法替尼或MCL-1抑制剂MIM1的组合在各细胞系的情况下的组合指数(CI)。CI是两种药物的组合的相互作用性质的定量描述。一般来说，将组合描述为协同(CI＜1)、累加(CI＝1)或拮抗(CI＞1)。协同作用被进一步分成极其强烈的协同作用(＜0.1)、强烈的协同作用(0.1-0.3)、协同作用(0.3-0.7)、中等协同作用(0.7-0.85)和轻微协同作用(0.85-0.9)。表28-39说明各依鲁替尼和JAK3或MCL-1抑制剂组合在各细胞系的情况下的CI值。表28和29说明依鲁替尼与JAK3抑制剂托法替尼或MCL-1抑制剂MIM1组合在TMD8细胞系的情况下的CI值。表30和31说明依鲁替尼与JAK3抑制剂托法替尼或MCL-1抑制剂MIM1组合在OCI-LY-10细胞系的情况下的CI值。表32和33说明依鲁替尼与JAK3抑制剂托法替尼或MCL-1抑制剂MIM1组合在OCI-LY-3细胞系的情况下的CI值。表34和35说明依鲁替尼与JAK3抑制剂托法替尼或MCL-1抑制剂MIM1组合在HBL-1细胞系的情况下的CI值。表36和37说明依鲁替尼与JAK3抑制剂托法替尼或MCL-1抑制剂MIM1组合在U2932细胞系的情况下的CI值。表38和39说明依鲁替尼与JAK3抑制剂托法替尼或MCL-1抑制剂MIM1组合在SU-DHL-2细胞系的情况下的CI值。表28-39中的灰色区域指示相应依鲁替尼和JAK3或MCL-1抑制剂组合的协同作用。
表28-29：TMD8细胞系
表28：依鲁替尼+JAK3组合
表29：依鲁替尼+MCL-1组合
表30-31：OCI-LY-10细胞系
表30：依鲁替尼+JAK3组合
表31：依鲁替尼+MCL-1组合
表32-33：OCI-LY-3细胞系
表32：依鲁替尼+JAK3组合
表33：依鲁替尼+MCL-1组合
表34-35：HBL-1细胞系
表34：依鲁替尼+JAK3组合
表35：依鲁替尼+MCL-1组合
表36-37：U2932细胞系
表36：依鲁替尼+JAK3组合
表37：依鲁替尼+MCL-1组合
表38-39：SU-DHL-2细胞系
表38：依鲁替尼+JAK3组合
表39：依鲁替尼+MCL-1组合
图1A和1B说明依鲁替尼与MCL-1、JAK3、IDH1和MALT1的抑制剂组合的相互作用性质。显示依鲁替尼与MCL-1抑制剂MIM1的组合在LY10细胞的情况下施加协同作用(红色)。如本文所示，协同作用(红色)指示极其强烈的协同作用(CI＜0.1)。在TMD8细胞与HBL1细胞两者的情况下，MCL-1抑制剂MIM1和依鲁替尼的组合均使这些细胞对依鲁替尼敏感(橙色)。如本文所示，敏化作用(橙色)指示依鲁替尼和MIM1组合在强烈的协同作用至轻微的协同作用(0.1-0.9)的范围内。在其余细胞系的情况下，未观察到MIM1和依鲁替尼组合的作用(灰色)。如本文提及的无作用指示组合不改变细胞对依鲁替尼的敏感性。在一些情况下，无作用指示未观察到拮抗作用。
依鲁替尼与JAK3抑制剂托法替尼的组合使TMD8细胞对依鲁替尼敏感(橙色)。未观察到依鲁替尼和托法替尼组合对其余细胞系的作用(灰色)。
依鲁替尼与IDH1抑制剂AGI5198的组合使TMD8和LY10细胞对依鲁替尼敏感(橙色)。在其余细胞系的情况下，未观察到依鲁替尼和AGI5198组合的作用(灰色)。
依鲁替尼与MALT1抑制剂MI-2的组合使TMD8和LY10细胞对依鲁替尼敏感(橙色)。在其余细胞系的情况下，未观察到依鲁替尼和MI-2组合的作用(灰色)。
实施例3：依鲁替尼与蛋白酶体或MALT1抑制剂组合使含有CARD11突变的Jeko细胞敏感
细胞系
作为MCL细胞系的Jeko细胞和作为DLBCL细胞系的OCI-Ly3用于这个实验。
稳定细胞系产生
CARD11mut2含有一个氨基酸取代(L244P)，并且mut10含有一个氨基酸插入(L225LI)。使用定点诱变方法产生这两种CARD11突变体。将野生型(WT)或突变(MUT)CARD11cDNA插入慢病毒载体pCDH-EF1中。将靶向CARD113’非翻译区域以敲低内源性CARD11的表达的shRNA构建至慢病毒shRNA载体pGreenPuro中。用含有CARD11过度表达构建体和shRNA构建体的病毒汤感染作为依鲁替尼敏感性套细胞系的Jeko细胞。在感染之后，用G418和嘌呤霉素(puormycin)选择细胞。
DNA测序方法
在Illumina测序仪上进行全外显子测序。通过Agilent Shureselect V4富集来实现外显子组捕集。使用BWA将读段与hg19参照基因组比对，并且使用samtools mpileup和定制过滤脚本(custom filtering script)鉴定突变。用于Sanger测序的底物是用对CARD11具有特异性的引物和从患者PBMC分离的第一链cDNA或总DNA产生的PCR产物。
组合研究
通过3天CellTiter Glow测定来测试稳定细胞系对依鲁替尼或依鲁替尼与MALT1或蛋白酶体抑制剂的组合的敏感性。总之，将10,000个细胞涂铺至96孔板中，并且用不同浓度的抑制剂处理。3天后，将CellTiter Glow试剂添加至各孔中，并且测量发光信号。
Western印迹分析
从用不同浓度的抑制剂处理以供进行过夜孵育的细胞制备细胞溶解产物。与目标蛋白质相关联的抗体用于检测。
实时PCR分析
从不同株系分离总RNA，并且合成cDNA。对内源性CARD11和过度表达的CARD11(wtCARD11或CARD11突变体)具有特异性的引物用于检测内源性CARD11、过度表达的CARD11和总CARD11的表达水平。
讨论
鉴定到CARD11基因中在核酸残基位置675处的突变(图2)。所述突变是三重A插入(图2B)。也观察到CARD11中的额外突变(图2A)。为评估CARD11突变的功能性后果，用野生型或突变CARD11构建体(具有L244P的mut2和具有L225LI的mut10)和可敲低内源性CARD11的CARD11shRNA稳定感染Jeko细胞。经修饰的细胞系具有类似的野生型或突变CARD11表达水平，所述表达水平与内源性CARD11类似(图3)。相比于含有野生型CARD11的细胞，表达这个突变CARD11的Jeko细胞的增殖加快约40％(图4)。相较于含有L244P(mut2)突变的Jeko细胞或具有野生型CARD11的Jeko细胞，含有L225LI突变(mut10)的Jeko细胞的增殖程度较高。此外，相对于含有wt CARD11的Jeko细胞，两种突变L225LI和L244P均诱导Jeko细胞对依鲁替尼处理具有较小敏感性。通过实时PCR来考查CARD11的内源性水平、过度表达水平和总水平(图5)。
测试与依鲁替尼组合的蛋白酶体抑制剂卡非佐米和维尔科德以及MALT1抑制剂MI2以评估该组合对含有野生型CARD11或突变CARD11的Jeko细胞的作用(图6)。蛋白酶体抑制剂卡非佐米和维尔科德与MALT1抑制剂MI2两者均使含有突变CARD11的Jeko细胞对依鲁替尼处理敏感。在OCI-Ly3细胞(DLBCL细胞系)的情况下进一步测试依鲁替尼与卡非佐米或MI2的组合(图7)。依鲁替尼与卡非佐米的组合使OCI-Ly3细胞敏感(图7A)，但依鲁替尼与MI2的组合并非如此(图7B)。在含有CARD11 L225LI(mut10)突变的Jeko细胞的情况下，发现MI2导致CARD11降解，并且在一些情况下与依鲁替尼协同来抑制NF-kB途径(图8)。
CARD11蛋白具有登记号AAI11720，并且具有如表40中所示的序列。
表40
CARD11基因具有GenBank编号BC111719.1，并且具有如表41中所示的序列。
表41
ATGGATGACTACATGGAGACGCTGAAGGATGAAGAGGACGCCTTGTGGGAGAATGTGGAGTGTAACCGGCACATGCTCAGCCGCTATATCAACCCTGCCAAGCTCACGCCCTACCTGCGTCAGTGTAAGGTCATTGATGAGCAGGATGAAGATGAAGTGCTTAATGCCCCTATGCTGCCATCCAAGATCAACCGAGCAGGCCGGCTGTTGGACATTCTACATACCAAGGGGCAAAGGGGCTATGTGGTCTTCTTGGAGAGCCTAGAATTTTATTACCCAGAACTGTACAAACTGGTGACTGGGAAAGAGCCCACTCGGAGATTCTCCACCATTGTGGTGGAGGAAGGCCACGAGGGCCTCACGCACTTCCTGATGAACGAGGTCATCAAGCTGCAGCAGCAGATGAAGGCCAAGGACCTGCAACGCTGCGAGCTGCTGGCCAGGTTGCGGCAGCTGGAGGATGAGAAGAAGCAGATGACGCTGACGCGCGTGGAGCTGCTAACCTTCCAGGAGCGGTACTACAAGATGAAGGAAGAGCGGGACAGCTACAATGACGAGCTGGTCAAGGTGAAGGACGACAACTACAACTTAGCCATGCGCTACGCACAGCTCAGTGAGGAGAAGAACATGGCGGTCATGAGGAGCCGAGACCTCCAACTCGAGATCGATCAGCTAAAGCACCGGTTGAATAAGATGGAGGAGGAATGTAAGCTGGAGAGAAATCAGTCTCTAAAACTGAAGAATGACATTGAAAATCGGCCCAAGAAGGAGCAGGTTCTGGAACTGGAGCGGGAGAATGAAATGCTGAAGACCAAAAACCAGGAGCTGCAGTCCATCATCCAGGCCGGGAAGCGCAGCCTGCCAGACTCAGACAAGGCCATCCTGGACATCTTGGAACACGACCGCAAGGAGGCCCTGGAGGACAGGCAGGAGCTGGTCAACAGGATCTACAACCTGCAGGAGGAGGCCCGCCAGGCAGAGGAGCTGCGAGACAAGTACCTGGAGGAGAAGGAGGACCTGGAGCTCAAGTGCTCGACCCTGGGAAAGGACTGTGAAATGTACAAGCACCGCATGAACACGGTCATGCTGCAGCTGGAGGAGGTGGAGCGGGAGCGGGACCAGGCCTTCCACTCCCGAGATGAAGCTCAGACACAGTACTCGCAGTGCTTAATCGAAAAGGACAAGTACAGGAAGCAGATCCGCGAGCTGGAGGAGAAGAACGATGAGATGAGGATCGAGATGGTGCGGCGGGAGGCCTGCATCGTCAACCTGGAGAGCAAGCTGCGGCGCCTCTCCAAGGACAGCAACAACCTGGACCAGAGTCTGCCCAGGAACCTGCCAGTAACCATCATCTCTCAGGACTTTGGGGATGCCAGCCCCAGGACCAATGGTCAAGAAGCTGACGATTCTTCCACCTCGGAGGAGTCACCTGAAGACAGCAAGTACTTCCTGCCCTACCATCCGCCCCAGCGCAGGATGAACCTGAAGGGCATCCAGCTGCAGAGAGCCAAATCCCCCATCAGCCTGAAGCGAACATCAGATTTTCAAGCCAAGGGGCACGAGGAAGAAGGCACGGATGCCAGCCCTAGCTCCTGCGGATCTCTGCCCATCACCAACTCCTTCACCAAGATGCAGCCCCCCCGGAGCCGCAGCAGCATCATGTCAATCACCGCCGAGCCCCCGGGAAACGACTCCATCGTCAGACGCTACAAGGAGGACGCGCCCCATCGCAGCACAGTCGAAGAAGACAATGACAGCGGCGGGTTTGACGCCTTAGATCTGGATGATGACAGTCACGAACGCTACTCCTTCGGACCCTCCTCCATCCACTCCTCCTCCTCCTCCCACCAATCCGAGGGCCTGGATGCCTACGACCTGGAGCAGGTCAACCTCATGTTCAGGAAGTTCTCTCTGGAAAGACCCTTCCGGCCTTCGGTCACCTCTGTGGGGCACGTGCGGGGCCCAGGGCCCTCGGTGCAGCACACGACGCTGAATGGCGACAGCCTCACCTCCCAGCTCACCCTGCTGGGGGGCAACGCGCGAGGGAGCTTCGTGCACTCGGTCAAGCCTGGCTCTCTGGCCGAGAAAGCCGGCCTCCGTGAGGGCCACCAGCTGCTGCTGCTAGAAGGCTGCATCCGAGGCGAGAGGCAGAGTGTCCCGTTGGACACATGCACCAAAGAGGAAGCCCACTGGACCATCCAGAGGTGCAGCGGCCCCGTCACGCTGCACTACAAGGTCAACCACGAAGGGTACCGGAAGCTGGTGAAGGACATGGAGGACGGCCTGATCACATCGGGGGACTCGTTCTACATCCGGCTGAACCTGAACATCTCCAGCCAGCTGGACGCCTGCACCATGTCCCTGAAGTGTGACGATGTTGTGCACGTCCGTGACACCATGTACCAGGACAGGCACGAGTGGCTGTGCGCGCGGGTCGACCCTTTCACAGACCATGACCTGGATATGGGCACCATACCCAGCTACAGCCGAGCCCAGCAGCTCCTCCTGGTGAAACTGCAGCGCCTGATGCACCGAGGCAGCCGGGAGGAGGTAGACGGCACCCACCACACCCTGCGGGCACTCCGGAACACCCTGCAGCCAGAAGAAGCGCTTTCAACAAGCGACCCCCGGGTCAGCCCCCGTCTCTCGCGAGCAAGCTTCCTTTTTGGCCAGCTCCTTCAGTTCGTCAGCAGGTCCGAGAACAAGTATAAGCGGATGAACAGCAACGAGCGGGTCCGCATCATCTCGGGGAGTCCGCTAGGGAGCCTGGCCCGGTCCTCGCTGGACGCCACCAAGCTCTTGACTGAGAAGCAGGAAGAGCTGGACCCTGAGAGCGAGCTGGGCAAGAACCTCAGCCTCATCCCCTACAGCCTGGTACGCGCCTTCTACTGCGAGCGCCGCCGGCCCGTGCTCTTCACACCCACCGTGCTGGCCAAGACGCTGGTGCAGAGGCTGCTCAACTCGGGAGGTGCCATGGAGTTCACCATCTGCAAGTCAGATATCGTCACAAGAGATGAGTTCCTCAGAAGGCAGAAGACGGAGACCATCATCTACTCCCGAGAGAAGAACCCCAACGCGTTCGAATGCATCGCCCCTGCCAACATTGAAGCTGTGGCCGCCAAGAACAAGCACTGCCTGCTGGAGGCTGGGATCGGCTGCACAAGAGACTTGATCAAGTCCAACATCTACCCCATCGTGCTCTTCATCCGGGTGTGTGAGAAGAACATCAAGAGGTTCAGAAAGCTGCTGCCCCGACCTGAGACGGAGGAGGAGTTCCTGCGCGTGTGCCGGCTGAAGGAGAAGGAGCTGGAGGCCCTGCCGTGCCTGTACGCCACGGTGGAACCTGACATGTGGGGCAGCGTAGAGGAGCTGCTCCGCGTTGTCAAGGACAAGATCGGCGAGGAGCAGCGCAAGACCATCTGGGTGGACGAGGACCAGCTGTGA
实施例4：在Jeko-CB17 SCID小鼠模型中的依鲁替尼与MALT1抑制剂组合
Jeko-CB17SCID小鼠将被分成6组。组1小鼠将为媒介物(即对照)组。组2小鼠将被施用以24mg/kg的依鲁替尼。组3小鼠将被施用以10mg/kg的MI2。组4小鼠将被施用以20mg/kg的MI2。组5将被施用依鲁替尼和10mg/kg的MI2的组合。组6小鼠将被施用依鲁替尼和20mg/kg的MI2的组合。10x 106个于50％基质胶(matrigel)中的Jeko细胞将被皮下植入。
实施例5：对单一药剂依鲁替尼具有原发性抗性的复发或难治性套细胞淋巴瘤(MCL)患者的突变分析
从参与2期多中心单一组别(single-arm)研究的MCL2001(SPARK)研究的患者获得样品，在所述研究中，MCL患者每日口服接受560mg依鲁替尼直至出现进行性疾病或不可接受的毒性。在第9周或更早患有进行性疾病的患者被视为患有原发性抗性疾病。考查总计120名患者。将患者进一步细分以下种类：约77.5％患有IV期疾病，52.5％患有巨大肿块疾病，60.0％患有结外疾病，41.7％牵涉骨髓，并且9.2％具有母细胞样亚型。110名患者中有约25名(22.7％)被视为患有原发性抗性疾病(例如在首次疾病评估时IRC确认的进行性疾病)。110名患者中有另外22名(20.0％)具有响应，但也在12个月内进展。这些患者被视为中度临床受益。大多数患者(57.3％；63/110)具有响应，并且具有长期持久缓解。图9显示以进行性疾病、中度临床受益或响应者进行的患者分类。
从基线/治疗前肿瘤样品(例如活检体或来自外周血液单核细胞的富含CD19的细胞)提取DNA。使用Ovation靶标富集系统(NUGEN)，用对97个可能涉及依鲁替尼响应和抗性的基因的编码区具有特异性的探针组构建富集文库。进行深度测序(150bp，单端读段)，其中将序列与hg19参照基因组比对。鉴定可能的体细胞突变，其中dbSNP中次要等位基因频率＜1％，＞5％且＜95％变异等位基因，并且≥10个总读段。图10显示基于临床特征或治疗时特征的患者分类。
来自25名被视为患有先前存在的原发性抗性疾病的患者中的23名的序列数据是可用的。这是基于平均900万个读段。发现27个基因在≥2名患者中具有非同义变体。图11显示在与原发性抗性、中度受益和响应者相关联的MCL患者中观察到的一组基因。在MCL患者中观察到在对依鲁替尼具有获得性抗性的CLL的情况下描述的突变(例如BTK C481S、PLCγ2 R665W)。在MCL患者中观察到牵涉于DLBCL发病机理中的基因，诸如MLL2和CREBBP。相较于被视为对疗法不具有抗性的那些患者，观察到PIM1和ERBB4激酶基因中的突变在具有PD的MCL患者组中更频繁。若干所检测到的突变也影响NF-κB信号传导。
此外，观察到患有原发性抗性疾病的患者主要具有PIM激酶/mTOR突变、诸如ERBB4和Bc12的致癌基因中的突变、诸如WHSC1、MLL2和CREBBP的表观遗传修饰物中的突变、和NF-kB中涉及的基因中的突变(图11)。
在一些情况下，中度临床受益的患者似乎具有在NF-κB途径或BCR信号传导途径中涉及的基因中的更多突变(图11)。
在一些情况下，具有长期持久响应的患者似乎具有很少突变，如图11中所示。
图12说明对原发性非响应者中的基因的分析。
图13说明根据NF-κB、PIM/mTOR和表观遗传修饰物对基因的分类方案。
图14A和图14B说明对PIM1途径的图解表示(图14A)和从诊断日期开始的总体存活期分析，包括PIM1表达(PIM阳性)或无PIM1表达(PIM阴性)(图14B)。图14B根据Schatz JH等J Exp Med.2011：208：1799-1807改编。
图15说明由本文所述的突变调节的NF-κB途径的示意图。*指示Raha R.等NatMed.2014；20：87-92中鉴定的突变。#指示实施例5中鉴定的突变。图15根据ColomerD.Campo E.Cancer Cell.2014；25：7-9改编。
实施例6：对ABC-DLBCL和GCB-DLBCL细胞系中PIM1、PIM2和PIM3表达的分析
测试不同的ABC-DLBCL或GCB-DLBCL细胞系以确定PIM1、PIM2和PIM3的相对内源性基因表达。
实验中包括的ABC-DLBCL细胞系是HBL1、TMD8、OCI-LY3、OCI-LY10、SU-DHL-2和U-3932。实验中包括的GCB-DLBCL细胞系是OCI-LY8、OCI-LY19、RCK-8、SU-DHL-1、SU-DHL-4、SU-DHL-5、SU-DHL-6、SU-DHL-8、SU-DHL-10、WSU-NHL、D8、HT、RL和Toledo。
RT-qPCR用于分析基因表达。
图16A-C说明对测试的ABC-DLBCL和GCB-DBCL细胞系中PIM1、PIM2和PIM3的相对内源性基因表达的图解表示。
实施例7：在TMD8细胞和TMD8集落细胞中的依鲁替尼敏感性/抗性和PIM1表达
ABC-DLBCL TMD8细胞和TMD8集落细胞用于这个体外实验。通过将0.9％methocult中的TMD8细胞涂铺在24孔板中(1000个细胞/孔)来制备TMD8集落细胞，并且在孵育7天之后收集TMD8集落(“TMD8集落细胞”)。因此，TMD8集落细胞是具有增加的定殖潜力的一子组TMD8细胞。
图17说明对依鲁替尼对TMD8和TMD8集落细胞的相对细胞生长的影响的图解表示。如本文所示，相较于TMD8细胞，TMD8集落细胞对依鲁替尼更加具有抗性。
图18说明对包括PIM1的各种基因的相对基因表达的图解表示。柱状图以TMD8集落细胞中的相对基因表达/TMD8细胞中的相对基因表达的比率形式描绘相对基因表达。如本文所示，TMD8集落细胞具有增加的PIM1表达。
实施例8：对WT和依鲁替尼抗性ABC-DLBCL细胞中PIM1表达的分析
TMD8和HBL1、TMD8依鲁替尼抗性(“TMD8抗性”)和HCL1依鲁替尼抗性(“HBL1抗性”)ABC-DLBCL细胞系用于这个体外实验。通过使TMD8或HBL1亲本细胞与递增浓度的依鲁替尼一起孵育2周来产生TMD8依鲁替尼抗性细胞系和HBL1依鲁替尼抗性细胞系。通过根据制造商说明书进行发光细胞活力测定(Promega)来确认对依鲁替尼的敏感性或抗性。未使其产生以具有依鲁替尼抗性的TMD8和HBL1细胞系也被称为“TMD8-WT”或“HBL1-WT”。
图19A说明对TMD8-WT和TMD8抗性细胞系中PIM1、PIM2和PIM3的相对基因表达的图解表示。如本文所示，在TMD8抗性细胞中，PIM1、PIM2和PIM3的相对基因表达较高。
图19B显示相较于TMD8、HBL1、TMD8抗性或HBL1抗性细胞中β-肌动蛋白对照的蛋白质表达，各先前细胞中的PIM1蛋白表达。如本文所示，相比于TMD8-WT细胞，TMD8抗性细胞中的PIM1蛋白表达更大，并且相比于HBL1-WT细胞，HBL1抗性细胞中的PIM1蛋白表达更大。因此，在依鲁替尼抗性ABC-DLBCL细胞中，PIM1显示差异性基因表达。
实施例9：在ABC-DLBCL细胞中对依鲁替尼与PIM抑制剂之间的协同作用的分析
ABC-DLBCL细胞系HBL1用于这个体外实验。如上所指示产生HBL1抗性细胞。
根据制造商说明书进行发光细胞活力测定。简要来说，在PIM抑制剂AZD1208或依鲁替尼单独或组合存在下，将细胞以8,000-10,000个细胞/孔接种在96孔板中，持续3天。使用的依鲁替尼浓度从10μM，以5倍稀释获得。使用的PIM抑制剂(AZD1208)浓度从10μM，以10倍稀释获得。通过定量存在的ATP来测定培养物中活细胞的数目，所述ATP与检测的鲁米那(1uminal)信号成比例。通过Chalice Analyzer(Horizon CombinatoRx)来计算协同评分和等效线图解(图20B和图21B)。如本文所示，基于等效线图解(图20B和图21B)，以及基于落在对角线的左侧的数据点和线条，在HBL1-WT细胞与HBL-1抗性细胞两者中，依鲁替尼和AZD1208均具有协同作用。
如图20A-B和图21A-B中所示，在HBL1-WT细胞与HBL1抗性细胞两者中，依鲁替尼和PIM抑制剂AZD1208均具有协同作用。协同作用评分描绘于表42中。较高的协同作用评分指示较好协同作用。
表42
协同作用评分
HBL1-WT 5.02
HBL1抗性 7.23
图22A-B说明对在单独依鲁替尼存在下或在依鲁替尼与PIM抑制剂AZD1208两者存在下，HBL1-WT(图23A)和HBL1抗性(图23B)细胞的相对细胞生长的图解表示。使用的PIM抑制剂的浓度是1μM。图23C说明对依鲁替尼和PIM抑制剂AZD1208的组合在HBL1-WT细胞的情况下，或依鲁替尼和AZD1208的组合在HBL1抗性细胞的情况下的组合指数(CI)的图解表示。CI是两种药物的组合的相互作用性质的定量描述。一般来说，将组合描述为协同(CI＜1)、累加(CI＝1)或拮抗(CI＞1)。如本文所示，相比于在HBL1-WT细胞的情况下，在HBL1抗性细胞的情况下，依鲁替尼和PIM抑制剂AZD1208的组合显示更强烈协同作用。
实施例10：依鲁替尼和PIM抑制剂的组合对集落形成的影响的分析
ABC-DLBCL细胞系HBL1-WT用于这个体外实验。
不用药物、用单独依鲁替尼、或用依鲁替尼和PIM抑制剂AZD1208的组合处理HBL1-WT细胞。图23说明无药物、单独依鲁替尼或依鲁替尼和PIM抑制剂AZD1208的组合对HBL1-WT细胞的集落形成的影响的图解表示。依鲁替尼和PIM抑制剂的组合使集落形成降低。
实施例11：组合药物治疗
这个动物研究根据机构动物护理和使用委员会(Institutional Animal Careand Use Committee，IACUC)关于动物福利核准的方案完成。用在含有基质胶(Coming)的混悬液中的3x 106个HBL1细胞皮下接种CB17-SCID小鼠(Charles River Laboratories)。当肿瘤尺寸达到约100mm3时，将小鼠随机分配至以下治疗组(各自具有9只小鼠)中的一个中：(1)媒介物，(2)依鲁替尼(24mg/kg)，(3)PIM抑制剂AZD1208(10mg/kg)，或(4)依鲁替尼(24mg/kg)和PIM抑制剂AZD1208(10mg/kg)的组合。通过口服管饲来(oral gavage)每日一次治疗动物。一周两次测量肿瘤体积，并且以肿瘤体积＝(长度x宽度2)x0.4加以计算。各治疗组的超过18天的肿瘤尺寸显示于图24B-25E中，其中平均值显示于图25A中。如本文所示，依鲁替尼和PIM抑制剂的组合增强依鲁替尼对HBL1肿瘤/异种移植物的生长抑制作用。
实施例12：对ABC-DLBCL患者的突变分析
从参与临床试验NCT00849654或临床试验NCT01325701的DLBCL患者获得样品。NCT00849654是在复发性B细胞淋巴瘤的情况下依鲁替尼的1期剂量递增研究，并且NCT01325701是在患有复发和难治性或新发DLBCL的患者中进行的依鲁替尼的多中心2期研究。考查总计48名DLBCL患者的PIM1突变。靶向深度测序用于确定PIM1中基线突变对依鲁替尼临床响应的影响。复审各患者的H&E染色切片以确保足够有核细胞结构和肿瘤含量。从FFPE DLBCL肿瘤活检的未染色切片提取DNA和RNA。根据制造商说明书，遵循基于下一代测序(NGS)的方案(Illumina)，使用FoundationOne HemeTM组套(panel)进行测序。heme组套验证基于NGS的方案以探询405个基因的完整编码DNA序列以及重排中涉及的31个基因的所选内含子。处理序列数据，并且分析以检查碱基取代、插入、缺失、拷贝数改变和所选基因融合。计算317个基因的突变影响指数，并且绘图以达成总体基因突变样式识别。在其中有足够样本量可用于确定突变影响的统计显著性的情况下进行卡方(Chi-square)关联检验。基因表达谱分析(GEP)和汉斯免疫组织化学算法(Hans’Immunohistochemistry algorithm)用于探究DLBCL亚型分类。使用Omnisoft公司的ArrayStudio软件构建线性判别分析(LDA)模型/分类器和神经网络(NN)，以5折交叉验证程序进行模型选择。选择LDA用于最终GEP分类。
图25A显示在6名患者(5名ABC-DLBCL患者和1名GCB-DLBCL患者)中观察的PIM1突变。PIM1 P81S、PIM1 S97N和PIM1 L2V突变见于在依鲁替尼治疗之后出现进行性疾病(PD)的ABC-DLBCL患者中。如本文所示，先前PIM1突变可指示依鲁替尼抗性。另外，相较于被诊断有GCB-DLBCL的患者，被诊断有ABC-DLBCL的患者中的PIM1突变似乎更频繁。6名具有PIM突变的患者中的5名是ABC-DLBCL患者。在这5名患者中，4名展现对依鲁替尼的不良临床响应(即相较于26名不具有PIM1突变的ABC-DLBCL患者中仅13名(即50％)患有PD，80％的具有PIM1突变的ABC-DLBCL患者患有进行性疾病(PD)。对于PIM1-WT和PIM1突变体的多肽序列，参见下表43-46。
表43 PIMI-WT(SEQ.ID NO.：1)
MLLSKINSLAHLRAAPCNDLHATKLAPGKEKEPLESQYQVGPLLGSGGFGSVYSGIRVSDNLPVAIKHVEKDRISDWGELPNGTRVPMEVVLLKKVSSGFSGVIRLLDWFERPDSFVLILERPEPVQDLFDFITERGALQEELARSFFWQVLEAVRHCHNCGVLHRDIKDENILIDLNRGELKLIDFGSGALLKDTVYTDFDGTRVYSPPEWIRYHRYHGRSAAVWSLGILLYDMVCGDIPFEHDEEIIRGQVFFRQRVSSECQHLIRWCLALRPSDRPTFEEIQNHPWMQDVLLPQETAEIHLHSLSPGPSK
表44 PIM1 L2V(SEQ.ID NO.2)
MVLSKINSLAHLRAAPCNDLHATKLAPGKEKEPLESQYQVGPLLGSGGFGSVYSGIRVSDNLPVAIKHVEKDRISDWGELPNGTRVPMEVVLLKKVSSGFSGVIRLLDWFERPDSFVLILERPEPVQDLFDFITERGALQEELARSFFWQVLEAVRHCHNCGVLHRDIKDENILIDLNRGELKLIDFGSGALLKDTVYTDFDGTRVYSPPEWIRYHRYHGRSAAVWSLGILLYDMVCGDIPFEHDEEIIRGQVFFRQRVSSECQHLIRWCLALRPSDRPTFEEIQNHPWMQDVLLPQETAEIHLHSLSPGPSK
表45 PIM1 S97N(SEQ.ID NO.3)
MLLSKINSLAHLRAAPCNDLHATKLAPGKEKEPLESQYQVGPLLGSGGFGSVYSGIRVSDNLPVAIKHVEKDRISDWGELPNGTRVPMEVVLLKKVNSGFSGVIRLLDWFERPDSFVLILERPEPVQDLFDFITERGALQEELARSFFWQVLEAVRHCHNCGVLHRDIKDENILIDLNRGELKLIDFGSGALLKDTVYTDFDGTRVYSPPEWIRYHRYHGRSAAVWSLGILLYDMVCGDIPFEHDEEIIRGQVFFRQRVSSECQHLIRWCLALRPSDRPTFEEIQNHPWMQDVLLPQETAEIHLHSLSPGPSK
表46 PIM1 P81S(SEQ.ID NO.4)
MLLSKINSLAHLRAAPCNDLHATKLAPGKEKEPLESQYQVGPLLGSGGFGSVYSGIRVSDNLPVAIKHVEKDRISDWGELSNGTRVPMEVVLLKKVSSGFSGVIRLLDWFERPDSFVLILERPEPVQDLFDFITERGALQEELARSFFWQVLEAVRHCHNCGVLHRDIKDENILIDLNRGELKLIDFGSGALLKDTVYTDFDGTRVYSPPEWIRYHRYHGRSAAVWSLGILLYDMVCGDIPFEHDEEIIRGQVFFRQRVSSECQHLIRWCLALRPSDRPTFEEIQNHPWMQDVLLPQETAEIHLHSLSPGPSK
图25B说明PIM1的激酶结构域的示意图。它也包括在参与以上指示的临床试验的DLBCL患者中鉴定的一系列PIM1突变。
实施例13.对PIM1突变的功能性后果的体外分析
使用定点诱变方法产生PIM1突变。将野生型(WT)或突变(MUT)PIM1 cDNA插入慢病毒载体pCDH中(图26)。用pCDH构建体转染293T细胞。在转染之后2天，细胞用于蛋白质稳定性测定。这些细胞系在本文中也称为“经修饰的细胞系”或“经修饰的细胞”。
为评估PIM1突变的功能性后果，环己酰亚胺细胞测定用于评估经修饰的细胞系中的蛋白质稳定性。简要来说，可通过作为蛋白质生物合成抑制剂的环己酰亚胺来实现真核细胞中的蛋白质稳定性的比较。在环己酰亚胺处理之后，通过Western印迹来评估蛋白质表达(图27A-E)。选择与目标蛋白质相关联的抗体用于检测。在图27A-E中，环己酰亚胺处理标识为“CHX”。如图27A中所示，在经修饰的表达PIM1-WT的细胞中，在环己酰亚胺处理的情况下，PIM1 WT的表达降低。然而，在经修饰的表达突变PIM1的细胞中，在环己酰亚胺处理的情况下，突变PIM1的表达未降低，或保持相对相同(图27B-E)。如本文所示，PIM1突变赋予蛋白质稳定性。
实施例14：对用依鲁替尼处理的ABC-DLBCL细胞中的PIM1突变的体外分析
使用如上所述的定点诱变方法产生PIM1突变。将野生型(WT)或突变(MUT)PIM1cDNA插入慢病毒载体pCDH中(图26)。用pCDH构建体感染TMD8细胞。在感染之后，用嘌呤霉素(puormycin)选择细胞。这些细胞系在本文中也称为“经修饰的细胞系”或“经修饰的TMD8细胞”。
以这个方式，产生经修饰的表达PIM1-WT、PIM1 L2V、PIM1 P81S、PIM1 S97N的TMD8细胞。用依鲁替尼处理经修饰的TMD8细胞，并且测量细胞生长。如图28和表46中所示，相比于表达PIM1-WT的TMD8细胞，表达突变PIM1蛋白的TMD8细胞对依鲁替尼处理更加具有抗性。
表46
PIM1 EC50(nM)
WT 76
L2V ＞1000
P81S ＞1000
S97N ＞1000
为评估在不同修饰的TMD8细胞系之间相对细胞生长是实际上归因于对依鲁替尼的抗性抑或是归因于由不同蛋白质赋予的生长速率和活力而与依鲁替尼处理无关，在不进行依鲁替尼处理的情况下测量四组经修饰的TMD8细胞各自的细胞数目和细胞活力(图30A-B)。在不存在依鲁替尼的情况下，在4种经修饰的TMD8细胞系之间(图30A-B)在细胞生长和可变性方面未见显著差异。
进行克隆形成性细胞存活测定以评估在经不同修饰的TMD8细胞系之间在无限增殖的能力方面是否存在任何差异(图30A-F)。在不存在依鲁替尼的情况下，经修饰的表达突变PIM1的TMD8细胞显示增加的克隆形成性(图30A)。向各经修饰的TMD8细胞系中添加依鲁替尼使克隆形成性降低(图30B)；然而，在经修饰的表达PIM1-WT的TMD8细胞的情况下，克隆形成性在更大程度上得以降低。图30C-F说明经修饰的表达以下各物的TMD8细胞的显微镜视图(100X放大)：PIM1 WT(图30C)；PIM1 L2V(图30D)；PIM1 P81S(图30E)；和PIM1 S97N(图30F)。
基于前述事项，PIM1蛋白水平可由于突变PIM1蛋白的半衰期增加而增加，及/或可由于PIM1-WT的基因上调而增加。
另外，可对DLBCL细胞系中PIM1突变对下游信号传导的影响进行分析。通过微阵列分析可研究PIM1靶标的磷酸化水平、细胞因子/趋化因子从细胞的分泌和基因表达变化。因为PIM1使NF-kB P65磷酸化，所以可研究NF-kB的基因表达。
本文所述的实施例和实施方案仅出于说明目的，并且向本领域技术人员所提议的各种修改或变化将包括在本申请的精神和权限以及随附权利要求的范围内。
序列表
<110> 药品循环有限责任公司
<120> 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂组合及其用途
<130> 25922-315
<150> US 62/034,997
<151> 2014-08-08
<150> US 62/082,972
<151> 2014-11-21
<150> US 62/086,162
<151> 2014-12-01
<150> US 62/196,251
<151> 2015-07-23
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<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 313
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1
Met Leu Leu Ser Lys Ile Asn Ser Leu Ala His Leu Arg Ala Ala Pro
1 5 10 15
Cys Asn Asp Leu His Ala Thr Lys Leu Ala Pro Gly Lys Glu Lys Glu
20 25 30
Pro Leu Glu Ser Gln Tyr Gln Val Gly Pro Leu Leu Gly Ser Gly Gly
35 40 45
Phe Gly Ser Val Tyr Ser Gly Ile Arg Val Ser Asp Asn Leu Pro Val
50 55 60
Ala Ile Lys His Val Glu Lys Asp Arg Ile Ser Asp Trp Gly Glu Leu
65 70 75 80
Pro Asn Gly Thr Arg Val Pro Met Glu Val Val Leu Leu Lys Lys Val
85 90 95
Ser Ser Gly Phe Ser Gly Val Ile Arg Leu Leu Asp Trp Phe Glu Arg
100 105 110
Pro Asp Ser Phe Val Leu Ile Leu Glu Arg Pro Glu Pro Val Gln Asp
115 120 125
Leu Phe Asp Phe Ile Thr Glu Arg Gly Ala Leu Gln Glu Glu Leu Ala
130 135 140
Arg Ser Phe Phe Trp Gln Val Leu Glu Ala Val Arg His Cys His Asn
145 150 155 160
Cys Gly Val Leu His Arg Asp Ile Lys Asp Glu Asn Ile Leu Ile Asp
165 170 175
Leu Asn Arg Gly Glu Leu Lys Leu Ile Asp Phe Gly Ser Gly Ala Leu
180 185 190
Leu Lys Asp Thr Val Tyr Thr Asp Phe Asp Gly Thr Arg Val Tyr Ser
195 200 205
Pro Pro Glu Trp Ile Arg Tyr His Arg Tyr His Gly Arg Ser Ala Ala
210 215 220
Val Trp Ser Leu Gly Ile Leu Leu Tyr Asp Met Val Cys Gly Asp Ile
225 230 235 240
Pro Phe Glu His Asp Glu Glu Ile Ile Arg Gly Gln Val Phe Phe Arg
245 250 255
Gln Arg Val Ser Ser Glu Cys Gln His Leu Ile Arg Trp Cys Leu Ala
260 265 270
Leu Arg Pro Ser Asp Arg Pro Thr Phe Glu Glu Ile Gln Asn His Pro
275 280 285
Trp Met Gln Asp Val Leu Leu Pro Gln Glu Thr Ala Glu Ile His Leu
290 295 300
His Ser Leu Ser Pro Gly Pro Ser Lys
305 310
<210> 2
<211> 313
<212> PRT
<213> 智人
<400> 2
Met Val Leu Ser Lys Ile Asn Ser Leu Ala His Leu Arg Ala Ala Pro
1 5 10 15
Cys Asn Asp Leu His Ala Thr Lys Leu Ala Pro Gly Lys Glu Lys Glu
20 25 30
Pro Leu Glu Ser Gln Tyr Gln Val Gly Pro Leu Leu Gly Ser Gly Gly
35 40 45
Phe Gly Ser Val Tyr Ser Gly Ile Arg Val Ser Asp Asn Leu Pro Val
50 55 60
Ala Ile Lys His Val Glu Lys Asp Arg Ile Ser Asp Trp Gly Glu Leu
65 70 75 80
Pro Asn Gly Thr Arg Val Pro Met Glu Val Val Leu Leu Lys Lys Val
85 90 95
Ser Ser Gly Phe Ser Gly Val Ile Arg Leu Leu Asp Trp Phe Glu Arg
100 105 110
Pro Asp Ser Phe Val Leu Ile Leu Glu Arg Pro Glu Pro Val Gln Asp
115 120 125
Leu Phe Asp Phe Ile Thr Glu Arg Gly Ala Leu Gln Glu Glu Leu Ala
130 135 140
Arg Ser Phe Phe Trp Gln Val Leu Glu Ala Val Arg His Cys His Asn
145 150 155 160
Cys Gly Val Leu His Arg Asp Ile Lys Asp Glu Asn Ile Leu Ile Asp
165 170 175
Leu Asn Arg Gly Glu Leu Lys Leu Ile Asp Phe Gly Ser Gly Ala Leu
180 185 190
Leu Lys Asp Thr Val Tyr Thr Asp Phe Asp Gly Thr Arg Val Tyr Ser
195 200 205
Pro Pro Glu Trp Ile Arg Tyr His Arg Tyr His Gly Arg Ser Ala Ala
210 215 220
Val Trp Ser Leu Gly Ile Leu Leu Tyr Asp Met Val Cys Gly Asp Ile
225 230 235 240
Pro Phe Glu His Asp Glu Glu Ile Ile Arg Gly Gln Val Phe Phe Arg
245 250 255
Gln Arg Val Ser Ser Glu Cys Gln His Leu Ile Arg Trp Cys Leu Ala
260 265 270
Leu Arg Pro Ser Asp Arg Pro Thr Phe Glu Glu Ile Gln Asn His Pro
275 280 285
Trp Met Gln Asp Val Leu Leu Pro Gln Glu Thr Ala Glu Ile His Leu
290 295 300
His Ser Leu Ser Pro Gly Pro Ser Lys
305 310
<210> 3
<211> 313
<212> PRT
<213> 智人
<400> 3
Met Leu Leu Ser Lys Ile Asn Ser Leu Ala His Leu Arg Ala Ala Pro
1 5 10 15
Cys Asn Asp Leu His Ala Thr Lys Leu Ala Pro Gly Lys Glu Lys Glu
20 25 30
Pro Leu Glu Ser Gln Tyr Gln Val Gly Pro Leu Leu Gly Ser Gly Gly
35 40 45
Phe Gly Ser Val Tyr Ser Gly Ile Arg Val Ser Asp Asn Leu Pro Val
50 55 60
Ala Ile Lys His Val Glu Lys Asp Arg Ile Ser Asp Trp Gly Glu Leu
65 70 75 80
Pro Asn Gly Thr Arg Val Pro Met Glu Val Val Leu Leu Lys Lys Val
85 90 95
Asn Ser Gly Phe Ser Gly Val Ile Arg Leu Leu Asp Trp Phe Glu Arg
100 105 110
Pro Asp Ser Phe Val Leu Ile Leu Glu Arg Pro Glu Pro Val Gln Asp
115 120 125
Leu Phe Asp Phe Ile Thr Glu Arg Gly Ala Leu Gln Glu Glu Leu Ala
130 135 140
Arg Ser Phe Phe Trp Gln Val Leu Glu Ala Val Arg His Cys His Asn
145 150 155 160
Cys Gly Val Leu His Arg Asp Ile Lys Asp Glu Asn Ile Leu Ile Asp
165 170 175
Leu Asn Arg Gly Glu Leu Lys Leu Ile Asp Phe Gly Ser Gly Ala Leu
180 185 190
Leu Lys Asp Thr Val Tyr Thr Asp Phe Asp Gly Thr Arg Val Tyr Ser
195 200 205
Pro Pro Glu Trp Ile Arg Tyr His Arg Tyr His Gly Arg Ser Ala Ala
210 215 220
Val Trp Ser Leu Gly Ile Leu Leu Tyr Asp Met Val Cys Gly Asp Ile
225 230 235 240
Pro Phe Glu His Asp Glu Glu Ile Ile Arg Gly Gln Val Phe Phe Arg
245 250 255
Gln Arg Val Ser Ser Glu Cys Gln His Leu Ile Arg Trp Cys Leu Ala
260 265 270
Leu Arg Pro Ser Asp Arg Pro Thr Phe Glu Glu Ile Gln Asn His Pro
275 280 285
Trp Met Gln Asp Val Leu Leu Pro Gln Glu Thr Ala Glu Ile His Leu
290 295 300
His Ser Leu Ser Pro Gly Pro Ser Lys
305 310
<210> 4
<211> 313
<212> PRT
<213> 智人
<400> 4
Met Leu Leu Ser Lys Ile Asn Ser Leu Ala His Leu Arg Ala Ala Pro
1 5 10 15
Cys Asn Asp Leu His Ala Thr Lys Leu Ala Pro Gly Lys Glu Lys Glu
20 25 30
Pro Leu Glu Ser Gln Tyr Gln Val Gly Pro Leu Leu Gly Ser Gly Gly
35 40 45
Phe Gly Ser Val Tyr Ser Gly Ile Arg Val Ser Asp Asn Leu Pro Val
50 55 60
Ala Ile Lys His Val Glu Lys Asp Arg Ile Ser Asp Trp Gly Glu Leu
65 70 75 80
Ser Asn Gly Thr Arg Val Pro Met Glu Val Val Leu Leu Lys Lys Val
85 90 95
Ser Ser Gly Phe Ser Gly Val Ile Arg Leu Leu Asp Trp Phe Glu Arg
100 105 110
Pro Asp Ser Phe Val Leu Ile Leu Glu Arg Pro Glu Pro Val Gln Asp
115 120 125
Leu Phe Asp Phe Ile Thr Glu Arg Gly Ala Leu Gln Glu Glu Leu Ala
130 135 140
Arg Ser Phe Phe Trp Gln Val Leu Glu Ala Val Arg His Cys His Asn
145 150 155 160
Cys Gly Val Leu His Arg Asp Ile Lys Asp Glu Asn Ile Leu Ile Asp
165 170 175
Leu Asn Arg Gly Glu Leu Lys Leu Ile Asp Phe Gly Ser Gly Ala Leu
180 185 190
Leu Lys Asp Thr Val Tyr Thr Asp Phe Asp Gly Thr Arg Val Tyr Ser
195 200 205
Pro Pro Glu Trp Ile Arg Tyr His Arg Tyr His Gly Arg Ser Ala Ala
210 215 220
Val Trp Ser Leu Gly Ile Leu Leu Tyr Asp Met Val Cys Gly Asp Ile
225 230 235 240
Pro Phe Glu His Asp Glu Glu Ile Ile Arg Gly Gln Val Phe Phe Arg
245 250 255
Gln Arg Val Ser Ser Glu Cys Gln His Leu Ile Arg Trp Cys Leu Ala
260 265 270
Leu Arg Pro Ser Asp Arg Pro Thr Phe Glu Glu Ile Gln Asn His Pro
275 280 285
Trp Met Gln Asp Val Leu Leu Pro Gln Glu Thr Ala Glu Ile His Leu
290 295 300
His Ser Leu Ser Pro Gly Pro Ser Lys
305 310
<210> 5
<211> 100
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(100)
<223> 图2B
<400> 5
anctgatgaa tcaccagtag gaggacgcgg ctcctcatga cgaccntgtt gttctcctca 60
ntgatgagnt gngagnacag gangaattag tagttgtcgt 100
<210> 6
<211> 24
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(24)
<223> 图2B
<400> 6
gctgatcgat ctcgagttgg aggt 24
<210> 7
<211> 6
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(6)
<223> 图2B
<400> 7
ctaaag 6
<210> 8
<211> 27
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(27)
<223> 图2B
<400> 8
aaagctgatc gatctcgagt tggaggt 27
<210> 9
<211> 9
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(9)
<223> 图2B
<400> 9
cttttaaag 9
<210> 10
<211> 20
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(20)
<223> 图5A
<400> 10
agccagagca gcagttgaat 20
<210> 11
<211> 20
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(20)
<223> 图5A
<400> 11
gtgagtgtgt ccccaggact 20
<210> 12
<211> 20
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(20)
<223> 图5B
<400> 12
ctgtgctcga cgttgtcact 20
<210> 13
<211> 20
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(20)
<223> 图5B
<400> 13
atactttctc ggcaggagca 20
<210> 14
<211> 20
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(20)
<223> 图5C
<400> 14
ccagccggaa agtgtagaag 20
<210> 15
<211> 20
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(20)
<223> 图5C
<400> 15
cttcatcctt cagcgtctcc 20
<210> 16
<211> 1147
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1147)
<223> 如表40中列出的CARD11蛋白；在http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/AAI11720的
登记号AAI11720
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (110)..(442)
<223> 残基110至442在图2A中描绘
<400> 16
Met Asp Asp Tyr Met Glu Thr Leu Lys Asp Glu Glu Asp Ala Leu Trp
1 5 10 15
Glu Asn Val Glu Cys Asn Arg His Met Leu Ser Arg Tyr Ile Asn Pro
20 25 30
Ala Lys Leu Thr Pro Tyr Leu Arg Gln Cys Lys Val Ile Asp Glu Gln
35 40 45
Asp Glu Asp Glu Val Leu Asn Ala Pro Met Leu Pro Ser Lys Ile Asn
50 55 60
Arg Ala Gly Arg Leu Leu Asp Ile Leu His Thr Lys Gly Gln Arg Gly
65 70 75 80
Tyr Val Val Phe Leu Glu Ser Leu Glu Phe Tyr Tyr Pro Glu Leu Tyr
85 90 95
Lys Leu Val Thr Gly Lys Glu Pro Thr Arg Arg Phe Ser Thr Ile Val
100 105 110
Val Glu Glu Gly His Glu Gly Leu Thr His Phe Leu Met Asn Glu Val
115 120 125
Ile Lys Leu Gln Gln Gln Met Lys Ala Lys Asp Leu Gln Arg Cys Glu
130 135 140
Leu Leu Ala Arg Leu Arg Gln Leu Glu Asp Glu Lys Lys Gln Met Thr
145 150 155 160
Leu Thr Arg Val Glu Leu Leu Thr Phe Gln Glu Arg Tyr Tyr Lys Met
165 170 175
Lys Glu Glu Arg Asp Ser Tyr Asn Asp Glu Leu Val Lys Val Lys Asp
180 185 190
Asp Asn Tyr Asn Leu Ala Met Arg Tyr Ala Gln Leu Ser Glu Glu Lys
195 200 205
Asn Met Ala Val Met Arg Ser Arg Asp Leu Gln Leu Glu Ile Asp Gln
210 215 220
Leu Lys His Arg Leu Asn Lys Met Glu Glu Glu Cys Lys Leu Glu Arg
225 230 235 240
Asn Gln Ser Leu Lys Leu Lys Asn Asp Ile Glu Asn Arg Pro Lys Lys
245 250 255
Glu Gln Val Leu Glu Leu Glu Arg Glu Asn Glu Met Leu Lys Thr Lys
260 265 270
Asn Gln Glu Leu Gln Ser Ile Ile Gln Ala Gly Lys Arg Ser Leu Pro
275 280 285
Asp Ser Asp Lys Ala Ile Leu Asp Ile Leu Glu His Asp Arg Lys Glu
290 295 300
Ala Leu Glu Asp Arg Gln Glu Leu Val Asn Arg Ile Tyr Asn Leu Gln
305 310 315 320
Glu Glu Ala Arg Gln Ala Glu Glu Leu Arg Asp Lys Tyr Leu Glu Glu
325 330 335
Lys Glu Asp Leu Glu Leu Lys Cys Ser Thr Leu Gly Lys Asp Cys Glu
340 345 350
Met Tyr Lys His Arg Met Asn Thr Val Met Leu Gln Leu Glu Glu Val
355 360 365
Glu Arg Glu Arg Asp Gln Ala Phe His Ser Arg Asp Glu Ala Gln Thr
370 375 380
Gln Tyr Ser Gln Cys Leu Ile Glu Lys Asp Lys Tyr Arg Lys Gln Ile
385 390 395 400
Arg Glu Leu Glu Glu Lys Asn Asp Glu Met Arg Ile Glu Met Val Arg
405 410 415
Arg Glu Ala Cys Ile Val Asn Leu Glu Ser Lys Leu Arg Arg Leu Ser
420 425 430
Lys Asp Ser Asn Asn Leu Asp Gln Ser Leu Pro Arg Asn Leu Pro Val
435 440 445
Thr Ile Ile Ser Gln Asp Phe Gly Asp Ala Ser Pro Arg Thr Asn Gly
450 455 460
Gln Glu Ala Asp Asp Ser Ser Thr Ser Glu Glu Ser Pro Glu Asp Ser
465 470 475 480
Lys Tyr Phe Leu Pro Tyr His Pro Pro Gln Arg Arg Met Asn Leu Lys
485 490 495
Gly Ile Gln Leu Gln Arg Ala Lys Ser Pro Ile Ser Leu Lys Arg Thr
500 505 510
Ser Asp Phe Gln Ala Lys Gly His Glu Glu Glu Gly Thr Asp Ala Ser
515 520 525
Pro Ser Ser Cys Gly Ser Leu Pro Ile Thr Asn Ser Phe Thr Lys Met
530 535 540
Gln Pro Pro Arg Ser Arg Ser Ser Ile Met Ser Ile Thr Ala Glu Pro
545 550 555 560
Pro Gly Asn Asp Ser Ile Val Arg Arg Tyr Lys Glu Asp Ala Pro His
565 570 575
Arg Ser Thr Val Glu Glu Asp Asn Asp Ser Gly Gly Phe Asp Ala Leu
580 585 590
Asp Leu Asp Asp Asp Ser His Glu Arg Tyr Ser Phe Gly Pro Ser Ser
595 600 605
Ile His Ser Ser Ser Ser Ser His Gln Ser Glu Gly Leu Asp Ala Tyr
610 615 620
Asp Leu Glu Gln Val Asn Leu Met Phe Arg Lys Phe Ser Leu Glu Arg
625 630 635 640
Pro Phe Arg Pro Ser Val Thr Ser Val Gly His Val Arg Gly Pro Gly
645 650 655
Pro Ser Val Gln His Thr Thr Leu Asn Gly Asp Ser Leu Thr Ser Gln
660 665 670
Leu Thr Leu Leu Gly Gly Asn Ala Arg Gly Ser Phe Val His Ser Val
675 680 685
Lys Pro Gly Ser Leu Ala Glu Lys Ala Gly Leu Arg Glu Gly His Gln
690 695 700
Leu Leu Leu Leu Glu Gly Cys Ile Arg Gly Glu Arg Gln Ser Val Pro
705 710 715 720
Leu Asp Thr Cys Thr Lys Glu Glu Ala His Trp Thr Ile Gln Arg Cys
725 730 735
Ser Gly Pro Val Thr Leu His Tyr Lys Val Asn His Glu Gly Tyr Arg
740 745 750
Lys Leu Val Lys Asp Met Glu Asp Gly Leu Ile Thr Ser Gly Asp Ser
755 760 765
Phe Tyr Ile Arg Leu Asn Leu Asn Ile Ser Ser Gln Leu Asp Ala Cys
770 775 780
Thr Met Ser Leu Lys Cys Asp Asp Val Val His Val Arg Asp Thr Met
785 790 795 800
Tyr Gln Asp Arg His Glu Trp Leu Cys Ala Arg Val Asp Pro Phe Thr
805 810 815
Asp His Asp Leu Asp Met Gly Thr Ile Pro Ser Tyr Ser Arg Ala Gln
820 825 830
Gln Leu Leu Leu Val Lys Leu Gln Arg Leu Met His Arg Gly Ser Arg
835 840 845
Glu Glu Val Asp Gly Thr His His Thr Leu Arg Ala Leu Arg Asn Thr
850 855 860
Leu Gln Pro Glu Glu Ala Leu Ser Thr Ser Asp Pro Arg Val Ser Pro
865 870 875 880
Arg Leu Ser Arg Ala Ser Phe Leu Phe Gly Gln Leu Leu Gln Phe Val
885 890 895
Ser Arg Ser Glu Asn Lys Tyr Lys Arg Met Asn Ser Asn Glu Arg Val
900 905 910
Arg Ile Ile Ser Gly Ser Pro Leu Gly Ser Leu Ala Arg Ser Ser Leu
915 920 925
Asp Ala Thr Lys Leu Leu Thr Glu Lys Gln Glu Glu Leu Asp Pro Glu
930 935 940
Ser Glu Leu Gly Lys Asn Leu Ser Leu Ile Pro Tyr Ser Leu Val Arg
945 950 955 960
Ala Phe Tyr Cys Glu Arg Arg Arg Pro Val Leu Phe Thr Pro Thr Val
965 970 975
Leu Ala Lys Thr Leu Val Gln Arg Leu Leu Asn Ser Gly Gly Ala Met
980 985 990
Glu Phe Thr Ile Cys Lys Ser Asp Ile Val Thr Arg Asp Glu Phe Leu
995 1000 1005
Arg Arg Gln Lys Thr Glu Thr Ile Ile Tyr Ser Arg Glu Lys Asn
1010 1015 1020
Pro Asn Ala Phe Glu Cys Ile Ala Pro Ala Asn Ile Glu Ala Val
1025 1030 1035
Ala Ala Lys Asn Lys His Cys Leu Leu Glu Ala Gly Ile Gly Cys
1040 1045 1050
Thr Arg Asp Leu Ile Lys Ser Asn Ile Tyr Pro Ile Val Leu Phe
1055 1060 1065
Ile Arg Val Cys Glu Lys Asn Ile Lys Arg Phe Arg Lys Leu Leu
1070 1075 1080
Pro Arg Pro Glu Thr Glu Glu Glu Phe Leu Arg Val Cys Arg Leu
1085 1090 1095
Lys Glu Lys Glu Leu Glu Ala Leu Pro Cys Leu Tyr Ala Thr Val
1100 1105 1110
Glu Pro Asp Met Trp Gly Ser Val Glu Glu Leu Leu Arg Val Val
1115 1120 1125
Lys Asp Lys Ile Gly Glu Glu Gln Arg Lys Thr Ile Trp Val Asp
1130 1135 1140
Glu Asp Gln Leu
1145
<210> 17
<211> 3444
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(3444)
<223> 如表41中列出的CARD11；GenBank登记号BC111719.1
<400> 17
atggatgact acatggagac gctgaaggat gaagaggacg ccttgtggga gaatgtggag 60
tgtaaccggc acatgctcag ccgctatatc aaccctgcca agctcacgcc ctacctgcgt 120
cagtgtaagg tcattgatga gcaggatgaa gatgaagtgc ttaatgcccc tatgctgcca 180
tccaagatca accgagcagg ccggctgttg gacattctac ataccaaggg gcaaaggggc 240
tatgtggtct tcttggagag cctagaattt tattacccag aactgtacaa actggtgact 300
gggaaagagc ccactcggag attctccacc attgtggtgg aggaaggcca cgagggcctc 360
acgcacttcc tgatgaacga ggtcatcaag ctgcagcagc agatgaaggc caaggacctg 420
caacgctgcg agctgctggc caggttgcgg cagctggagg atgagaagaa gcagatgacg 480
ctgacgcgcg tggagctgct aaccttccag gagcggtact acaagatgaa ggaagagcgg 540
gacagctaca atgacgagct ggtcaaggtg aaggacgaca actacaactt agccatgcgc 600
tacgcacagc tcagtgagga gaagaacatg gcggtcatga ggagccgaga cctccaactc 660
gagatcgatc agctaaagca ccggttgaat aagatggagg aggaatgtaa gctggagaga 720
aatcagtctc taaaactgaa gaatgacatt gaaaatcggc ccaagaagga gcaggttctg 780
gaactggagc gggagaatga aatgctgaag accaaaaacc aggagctgca gtccatcatc 840
caggccggga agcgcagcct gccagactca gacaaggcca tcctggacat cttggaacac 900
gaccgcaagg aggccctgga ggacaggcag gagctggtca acaggatcta caacctgcag 960
gaggaggccc gccaggcaga ggagctgcga gacaagtacc tggaggagaa ggaggacctg 1020
gagctcaagt gctcgaccct gggaaaggac tgtgaaatgt acaagcaccg catgaacacg 1080
gtcatgctgc agctggagga ggtggagcgg gagcgggacc aggccttcca ctcccgagat 1140
gaagctcaga cacagtactc gcagtgctta atcgaaaagg acaagtacag gaagcagatc 1200
cgcgagctgg aggagaagaa cgatgagatg aggatcgaga tggtgcggcg ggaggcctgc 1260
atcgtcaacc tggagagcaa gctgcggcgc ctctccaagg acagcaacaa cctggaccag 1320
agtctgccca ggaacctgcc agtaaccatc atctctcagg actttgggga tgccagcccc 1380
aggaccaatg gtcaagaagc tgacgattct tccacctcgg aggagtcacc tgaagacagc 1440
aagtacttcc tgccctacca tccgccccag cgcaggatga acctgaaggg catccagctg 1500
cagagagcca aatcccccat cagcctgaag cgaacatcag attttcaagc caaggggcac 1560
gaggaagaag gcacggatgc cagccctagc tcctgcggat ctctgcccat caccaactcc 1620
ttcaccaaga tgcagccccc ccggagccgc agcagcatca tgtcaatcac cgccgagccc 1680
ccgggaaacg actccatcgt cagacgctac aaggaggacg cgccccatcg cagcacagtc 1740
gaagaagaca atgacagcgg cgggtttgac gccttagatc tggatgatga cagtcacgaa 1800
cgctactcct tcggaccctc ctccatccac tcctcctcct cctcccacca atccgagggc 1860
ctggatgcct acgacctgga gcaggtcaac ctcatgttca ggaagttctc tctggaaaga 1920
cccttccggc cttcggtcac ctctgtgggg cacgtgcggg gcccagggcc ctcggtgcag 1980
cacacgacgc tgaatggcga cagcctcacc tcccagctca ccctgctggg gggcaacgcg 2040
cgagggagct tcgtgcactc ggtcaagcct ggctctctgg ccgagaaagc cggcctccgt 2100
gagggccacc agctgctgct gctagaaggc tgcatccgag gcgagaggca gagtgtcccg 2160
ttggacacat gcaccaaaga ggaagcccac tggaccatcc agaggtgcag cggccccgtc 2220
acgctgcact acaaggtcaa ccacgaaggg taccggaagc tggtgaagga catggaggac 2280
ggcctgatca catcggggga ctcgttctac atccggctga acctgaacat ctccagccag 2340
ctggacgcct gcaccatgtc cctgaagtgt gacgatgttg tgcacgtccg tgacaccatg 2400
taccaggaca ggcacgagtg gctgtgcgcg cgggtcgacc ctttcacaga ccatgacctg 2460
gatatgggca ccatacccag ctacagccga gcccagcagc tcctcctggt gaaactgcag 2520
cgcctgatgc accgaggcag ccgggaggag gtagacggca cccaccacac cctgcgggca 2580
ctccggaaca ccctgcagcc agaagaagcg ctttcaacaa gcgacccccg ggtcagcccc 2640
cgtctctcgc gagcaagctt cctttttggc cagctccttc agttcgtcag caggtccgag 2700
aacaagtata agcggatgaa cagcaacgag cgggtccgca tcatctcggg gagtccgcta 2760
gggagcctgg cccggtcctc gctggacgcc accaagctct tgactgagaa gcaggaagag 2820
ctggaccctg agagcgagct gggcaagaac ctcagcctca tcccctacag cctggtacgc 2880
gccttctact gcgagcgccg ccggcccgtg ctcttcacac ccaccgtgct ggccaagacg 2940
ctggtgcaga ggctgctcaa ctcgggaggt gccatggagt tcaccatctg caagtcagat 3000
atcgtcacaa gagatgagtt cctcagaagg cagaagacgg agaccatcat ctactcccga 3060
gagaagaacc ccaacgcgtt cgaatgcatc gcccctgcca acattgaagc tgtggccgcc 3120
aagaacaagc actgcctgct ggaggctggg atcggctgca caagagactt gatcaagtcc 3180
aacatctacc ccatcgtgct cttcatccgg gtgtgtgaga agaacatcaa gaggttcaga 3240
aagctgctgc cccgacctga gacggaggag gagttcctgc gcgtgtgccg gctgaaggag 3300
aaggagctgg aggccctgcc gtgcctgtac gccacggtgg aacctgacat gtggggcagc 3360
gtagaggagc tgctccgcgt tgtcaaggac aagatcggcg aggagcagcg caagaccatc 3420
tgggtggacg aggaccagct gtga 3444

Claims (24)

1.一种治疗有需要的受试者的B细胞恶性肿瘤的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的包含BTK抑制剂和抗癌剂的组合，其中所述抗癌剂抑制MALT1、MCL-1或IDH1。
2.一种治疗有需要的受试者的BTK抑制剂抗性B细胞恶性肿瘤的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的包含BTK抑制剂和抗癌剂的组合，其中所述抗癌剂抑制MALT1、MCL-1或IDH1。
3.如权利要求1所述的方法，其中相较于单独施用所述BTK抑制剂或所述抗癌剂，所述组合提供协同治疗效果。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述组合使B细胞恶性肿瘤对所述BTK抑制剂敏感。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述抗癌剂抑制MALT1。
6.如权利要求5所述的方法，其中抑制MALT1的所述抗癌剂包括MI-2、甲哌啶嗪、甲硫哒嗪和普马嗪。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述抗癌剂抑制MCL-1。
8.如权利要求7所述的方法，其中抑制MCL-1的所述抗癌剂包括BI97C10、BI112D1、棉子酚、奥巴克拉、MG-132、MIM1、萨布克拉和TW-37。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述抗癌剂抑制IDH1。
10.如权利要求9所述的方法，其中抑制IDH1的所述抗癌剂包括AGI-5198、AG-120、IDH-C227和ML309。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述BTK抑制剂是依鲁替尼。
12.如权利要求1所述的方法，其中所述B细胞恶性肿瘤是急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性单核细胞性白血病(AMoL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高风险小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、非伯基特高度恶性B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B成淋巴细胞性淋巴瘤、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述B细胞恶性肿瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述DLBCL是活化B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。
15.如权利要求1所述的方法，其中所述方法进一步包括施用第三治疗剂。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述第三治疗剂从化学治疗剂或放射治疗剂之中加以选择。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述化学治疗剂从以下之中加以选择：苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、多柔比星、美沙拉嗪、沙利度胺、来那度胺、坦罗莫司、依维莫司、氟达拉滨、福他替尼、紫杉醇、多西他赛、奥法木单抗、利妥昔单抗、地塞米松、泼尼松、CAL-101、替伊莫单抗、托西莫单抗、硼替佐米、喷司他汀、内皮抑素或其组合。
18.一种药物组合，其包含：
a)BTK抑制剂；
b)抗癌剂，其中所述抗癌剂抑制MALT1、MCL-1、IDH1或蛋白酶体；和
c)药学上可接受的赋形剂。
19.一种治疗有需要的受试者的B细胞恶性肿瘤的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的包含BTK抑制剂和PIM抑制剂的组合。
20.如权利要求19所述的方法，其中相较于单独施用所述BTK抑制剂或所述PIM抑制剂，所述组合提供协同作用。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述组合使所述B细胞恶性肿瘤对所述BTK抑制剂敏感。
22.如权利要求19所述的方法，其中所述BTK抑制剂是依鲁替尼。
23.如权利要求19所述的方法，其中所述PIM抑制剂包括米托蒽醌、SGI-1776、AZD1208、AZD1897、LGH447、JP_11646、Pim1抑制剂2、SKI-O-068、CX-6258、AR460770、AR00459339(Array Biopharma Inc.)、miR-33a、Pim-1抑制性p27(Kip1)肽、LY333’531、K00135、万寿菊黄素(3，3’，4’，5，6，7-羟基黄酮)或LY294002。
24.如权利要求19所述的方法，其中所述PIM抑制剂是AZD1208。
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