CN107206092A

CN107206092A - 4‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑n‑{3‑[(s‑甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}‑1,3,5‑三嗪‑2‑胺用于治疗白血病的用途

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Publication number: CN107206092A
Application number: CN201680005710.0A
Authority: CN
Inventors: A·肖尔茨
Original assignee: Bayer Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2015-01-13
Filing date: 2016-01-08
Publication date: 2017-09-26
Also published as: TW201625261A; EP3244894A1; CA2973414A1; US20170368069A1; WO2016113187A1; JP2018502863A

Abstract

本发明涉及4‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑{3‑[(S‑甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}‑1，3，5‑三嗪‑2‑胺(化合物A)，更特别是(+)4‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑{3‑[(S‑甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}‑1，3，5‑三嗪‑2‑胺(化合物A′)用于治疗白血病、特别是急性白血病、优选急性骨髓性白血病的用途。

Description

4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基] 苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺用于治疗白血病的用途

本发明涉及4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基(sulfonimidoyl))甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物A)，更特别是(+)4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物A′)，用于治疗白血病、特别是急性白血病、优选急性骨髓性白血病的用途。

细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)蛋白家族由为参与基因转录调节(转录CDK)的细胞分裂周期的关键调节子的成员(细胞周期CDK)和具有其他功能的成员组成。CDK需要激活与细胞周期蛋白调节亚基的结合。所述细胞周期CDK CDK1/细胞周期蛋白B、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK4/细胞周期蛋白D和CDK6/细胞周期蛋白D相继被激活，以驱动细胞进入并通过细胞分裂周期。所述转录CDK CDK9/细胞周期蛋白T和CDK7/周期蛋白H通过羧基末端结构域(CTD)的磷酸化来调节RNA聚合酶II的活性。正转录因子b(P-TEFb)是CDK9和四种周期蛋白配偶体(partner)(细胞周期蛋白T1、细胞周期蛋白K、细胞周期蛋白T2a或T2b)之一的异质二聚体。

然而，CDK9(NCBI GenBank Gene ID 1025)只参与转录调节，CDK7如此之外还作为CDK-活化激酶(CAK)参与细胞周期调节。

通过前起始复合物在启动子区的组装以及通过CDK7/细胞周期蛋白H将CTD的Ser5和Ser 7磷酸化来起始通过RNA聚合酶II进行的基因转录。对于大部分基因，RNA聚合酶II在其沿着DNA模板移动20-40个核苷酸后终止mRNA转录。RNA聚合酶II的这种启动子近端暂停(promoter-proximal pausing)由负延长因子介导，并且被认为是调节响应多种刺激的快速诱导基因的表达的主要调控机制(Cho et al.，Cell Cycle 2010，16979，)。P-TEFb在通过CTD的Ser 2的磷酸化以及通过负延长因子的磷酸化和失活来克服RNA聚合酶II的启动子近端暂停和转换为生产延长状态中起着关键作用。

P-TEFb自身的活性受几种机制调节。约一半的细胞P-TEFb存在于具有7SK小核RNA(7SK snRNA)、La相关蛋白7(LARP7/PIP7S)和六亚甲基双乙酰胺诱导蛋白1/2的失活复合物中(HEXIM1/2，He et al.，Mol Cell 2008，588，29)。剩余一半的P-TEFb存在于含有溴结构域蛋白Brd4的活性复合物中(Yang et al.，Mol Cell 2005，535，19)。Brd4通过与乙酰化组蛋白相互作用将P-TEFb招募至备用于基因转录的染色质区域。通过与其正调节子和负调节子交替相互作用，P-TEFb保持在功能性平衡中：结合到7SK snRNA复合物上的P-TEFb代表这样的储库——活性P-TEFb可根据细胞转录和细胞增殖的需求而从其中释放(Zhou&Yik，Microbiol Mol Biol Rev 2006，646，70)。此外，P-TEFb的活性通过翻译后修饰(包括磷酸化/去磷酸化、泛素化和乙酰化)来调节(综述参见Cho et al.，Cell Cycle 2010，1697，9)。

P-TEFb异质二聚体的CDK9激酶活性的失调活性与各种人类病理学环境相关，如过度增殖性疾病(如癌症)、病毒诱导的感染性疾病或心血管疾病：

癌症被认为是由增殖和细胞死亡(细胞凋亡)的失衡介导的过度增殖性疾病。高水平的抗凋亡Bcl-2-家族蛋白存在于多种人类肿瘤中，使肿瘤细胞的生存期延长并且导致治疗抗性。P-TEFb激酶活性的抑制被证明降低了导致短寿命的抗凋亡蛋白(特别是Mcl-1和XIAP)下降的RNA聚合酶II的转录活性，恢复了肿瘤细胞进行细胞凋亡的能力。很多与转化的肿瘤表型相关的其他蛋白(例如Myc、NF-kB应答基因转录物，有丝分裂激酶)为短寿命蛋白或由短寿命转录物编码，所述短寿命转录物对由P-TEFb抑制介导的降低的RNA聚合酶II活性敏感(综述参见Wang&Fischer，Trends Pharmacol Sci 2008，302，29)。

许多病毒依赖宿主细胞的转录机器转录它们自己的基因组。在HIV-1的情况下，RNA聚合酶II被招募至病毒LTR内的启动子区。病毒转录激活因子(Tat)蛋白结合到新生的病毒转录物上并通过招募P-TEFb克服启动子近端RNA聚合酶II暂停，进而促进转录延伸。此外，Tat蛋白通过置换7SK snRNA复合物内的P-TEFb抑制性蛋白HEXIM1/2来增加活性P-TEFb部分。最近的数据已表明P-TEFb的激酶活性的抑制足以在对宿主细胞无细胞毒性的激酶抑制剂浓度下阻断HIV-1的复制(综述参见Wang&Fischer，Trends Pharmacol Sci 2008，302，29)。类似地，已报道了其他病毒(如B-细胞癌症相关的Epstein-Barr病毒)通过病毒蛋白招募P-TEFb，其中核抗原EBNA2蛋白与P-TEFb(Bark-Jones et al.，Oncogene，2006，1775，25)和人类嗜T淋巴细胞病毒1型(HTLV-1)相互作用，其中所述转录激活因子Tax招募P-TEFb(Zhou et al.，J Virol.2006，4781，80)。

心脏肥大、心脏对机械过载和压力(血液动力学应力，例如高血压、心肌梗塞)的适应性反应就长期而言可导致心力衰竭和死亡。已证明心脏肥大与心肌细胞中的增加的转录活性和RNA聚合酶II CTD磷酸化相关。发现P-TEFb通过从失活的7SK snRNA/HEXIM1/2复合物中解离而被激活。这些发现表明P-TEFb激酶活性的药理学抑制作为治疗方法用于治疗心脏肥大(综述参见Dey et al.，Cell Cycle 2007，1856，6)。

总之，多种证据表明P-TEFb异质二聚体(＝CDK9和四种细胞周期蛋白配偶体(细胞周期蛋白T1、细胞周期蛋白K、细胞周期蛋白T2a或T2b)之一)的CDK9激酶活性的选择性抑制代表治疗疾病(如癌症、病毒性疾病和/或心脏疾病)的创新方法。CDK9属于至少13个密切相关的激酶的家族，其中细胞周期CDK的亚群在细胞增殖的调节中履行多种作用。因此，预计细胞周期CDK(例如，CDK1/细胞周期蛋白B、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK4/细胞周期蛋白D、CDK6/细胞周期蛋白D)和CDK9的共抑制会影响正常增殖组织如肠黏膜、淋巴和造血器官以及生殖器官。为了使CDK9激酶抑制剂的治疗范围最大化，需要对CDK9具有高选择性的分子。

一般的CDK抑制剂和CDK9抑制剂记载于许多不同的出版物中：

WO2008129070和WO2008129071都记载了2、4-二取代的氨基嘧啶作为一般的CDK抑制剂。还声称这些化合物中的一些可分别充当选择性的CDK9抑制剂(WO2008129070)和CDK5抑制剂(WO2008129071)，但没有提供具体的CDK9 IC₅₀(WO2008129070)或CDK5 IC₅₀(WO2008129071)数据。

WO2008129080公开了4、6-二取代的氨基嘧啶，并证明了这些化合物对多种蛋白激酶(如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6和CDK9)的蛋白激酶活性显示出抑制作用，优选对CDK9的抑制(实施例80)。

EP1218360 B1记载了作为激酶抑制剂的三嗪衍生物，但没有公开有效的或选择性的CDK9抑制剂。

WO2008079933公开了氨基吡啶和氨基嘧啶衍生物和它们作为CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8或CDK9抑制剂的用途。

WO2011012661记载了可用作CDK抑制剂的氨基吡啶衍生物。

Wang et al.(Chemistry&Biology 2010，1111-1121，17)记载了2-苯胺基-4-(噻唑-5-基)嘧啶转录CDK的抑制剂，其在动物模型中显示出抗癌活性。

WO2004009562公开了取代的三嗪激酶抑制剂。提供了所选化合物的CDK1和CDK4测试数据，但没有提供CDK9数据。

WO2004072063记载了作为蛋白激酶(如ERK2、GSK3、PKA或CDK2)的抑制剂的杂芳基(嘧啶、三嗪)取代的吡咯。

WO2010009155公开了作为组蛋白去乙酰化酶和/或细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的抑制剂的三嗪和嘧啶衍生物。记载了所选化合物的CDK2测试数据。

WO2003037346(对应于US7618968B2、US7291616B2、US2008064700A1、US2003153570A1)涉及芳基三嗪及其用途，包括抑制溶血磷脂酸酰基转移酶β(LPAAT-β)活性和/或细胞(如肿瘤细胞)的增殖的用途。

WO2008025556记载了具有嘧啶核的氨基甲酰基亚磺酰亚胺，其可用作激酶抑制剂。没有提供CDK9数据。

WO2002066481记载了作为周期蛋白依赖性激酶抑制剂的嘧啶衍生物。没有提及CDK9且没有提供CDK9数据。

WO2008109943涉及苯基氨基吡(嘧)啶化合物及其作为激酶抑制剂(特别是作为JAK2激酶抑制剂)的用途。具体的实例集中于具有嘧啶核的化合物。

WO2009032861记载了作为JNK激酶抑制剂的取代的嘧啶基胺。具体的实例集中在具有嘧啶核的化合物。

WO2011046970涉及作为TBKL和/或IKKε的抑制剂的氨基-嘧啶化合物。具体的实例集中在具有嘧啶核的化合物。

WO2012160034涉及本发明的化合物。它公开了所述化合物抑制HeLa细胞(宫颈癌)、HeLa/MaTu/ADR细胞(宫颈癌)、NCI-H460细胞(非小细胞肺癌)、DU145细胞(激素非依赖性人前列腺癌)、Caco-2细胞(结直肠癌)和B16F10细胞(黑素瘤)的细胞增殖。

本发明的目的是改善急性白血病、特别是急性骨髓性白血病(AML)的治疗，并且通过在治疗前鉴定可能受益于所述治疗的患者，以避免不必要的治疗。

AML的治疗

对于大多数患者，AML的治疗包括缓解诱导，以及之后的缓解后化疗。对于一些患者，其后是造血干细胞移植。考虑到患者年龄、细胞遗传学和预后因素，所推荐的AML治疗不同。

诱导化疗的目的是减少白血病细胞的数量，以及使骨髓恢复正常的功能。阿糖胞苷加上蒽环霉素或蒽二酮的7+3方案是最常见的诱导方案。诱导治疗的潜在毒性包括：肿瘤溶解综合征、心脏异常、组织坏死、全血细胞减少、恶心呕吐、脱发和死亡等。通常，骨髓活检将在治疗开始后2周进行重复，以评估骨髓发育不全。如果检测到残留白血病，则采用另一种被称为再诱导的化疗疗程来治疗患者。

因此缓解后化疗旨在根除任何残留疾病以试图治愈。缓解后化疗包括用于60岁以下患者的大剂量阿糖胞苷(ara-c；HiDAC)，使用这种疗法在这些患者中已显示出存活优势。在60岁以下的患者中，HiDAC产生44％的4年无病存活率，但是其伴随有5％的治疗相关死亡率(Estey EH.Acute myeloid leukemia：2012 update on diagnosis，riskstratification，and management.Am J Hematol 2012；87：89-99)。大剂量阿糖胞苷可能与小脑、眼部和胃肠毒性有关，特别是在60岁以上的患者中。老年AML患者的治疗是有争议的。老年人通常不能忍受集中的缓解诱导化疗的毒性。采用常规的治疗计划，治疗相关死亡率为15％至30％。因此可以使用其他不太集中的方案。这些患者的5年无病存活率仍然仅为5-10％。

鉴于这种低的治疗功效以及与治疗相关的高发病率和高死亡率，对于AML的新治疗方式，仍然存在很大的未满足的医疗需求。

AML中的11q23易位

(也被称为其他术语，包括11q23重排、11q重排和MLL重排)

对中期细胞的细胞遗传学分析是评估所有新诊断出的或疑似急性骨髓性白血病(AML)患者的关键组分。大多数AML患者的恶性细胞具有非随机的、获得性克隆染色体异常。在某些情况下，特定的细胞遗传学异常与形态学上和临床上不同的疾病亚组密切相关，且有时是唯一相关。因此，2008年WHO对造血和淋巴组织肿瘤的分类除了形态学、免疫表型和临床特征之外，还使用了遗传发现以定义不同的AML亚型。除确定AML类型外，特定的细胞遗传学异常具有诊断、预后和治疗的重要性。

使用标准显带技术，50％至60％的AML患者开始(de novo)具有异常核型。5-10％的患者显示出11q重排(也被称为其他术语，包括11q23易位)。在这些患者中，位于染色体带11q23的混合谱系白血病(MLL)基因(也被称为其他术语，包括HRX、ALL-1、Htrx、和KMT2A)被易位至各种不同的配偶体基因座。MLL编码在正常胚胎发育和造血中起关键作用的组蛋白甲基转移酶，其主要通过表观遗传机制调节转录。涉及MLL的易位导致MLL融合蛋白，其可使RNA聚合酶II延长因子失调，由此允许不含常用检查点的转录延长[Mohan M，Lin C，GuestE，Shilatifard A.Licensed to elongate：a molecular mechanism for MLL-basedleukaemogenesis.Nat Rev Cancer 2010；10：721；Lin C，Smith ER，Takahashi H，etal.AFF4，a component of the ELL/P-TEFb elongation complex and a shared subunitof MLL chimeras，can link transcription elongation to leukemia.Mol Cell 2010；37：429].

因此，进行细胞遗传学测试并且(如果合适)使用荧光原位杂交是至关重要的，因为这些可能有助于指示治疗。

细胞遗传学分析是一种标准方法，并且记载于：

-Heim S，Mitelman F.Cancer Cytogenetics，3rd ed，Wiley，Hoboken，NJ 2008.

-Godley LA，LeBeau MM.Cytogenetics and molecular abnormalities.In：Williams Hematology，8th ed，Kaushansky K，Lichtman MA，Beutler E，et al.(Eds)，McGraw-Hill，Burr Ridge，IL 2010.

-Swerdlow SH，Campo E，Harris NL，et al.(Eds).World Health OrganizationClassification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues，IARC Press，Lyon 2008.

11q23易位或所得的MLL融合蛋白也可通过其他多种方法检测，例如Southern印迹法、DNA-PCR、DNA-探针、FISH、RT-PCR、mRNA-探针、Western印迹法、FACS或ELISA。

目前已发现化合物4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物A，式(I))，

更特别是

(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物A′)，

在以前尚未考虑到的特定的肿瘤类型中，即在白血病中、特别是急性白血病、优选急性骨髓性白血病(AML)、更优选在具有11q23易位的急性骨髓性白血病中起作用。

4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物A)是一种可分离成两种立体异构体的选择性亚砜亚胺(sulphoximine)取代的苯胺嘧啶衍生物，所述立体异构体即：

(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物A′)和

(-)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物A″)。

优选化合物A′，并且在临床开发中作为BAY1143572。

当下文中提及化合物A时，均意指纯的立体异构体A′和A″，以及这两种化合物的任意混合物。

本发明涉及4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物A)，更特别是(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物A′)用于治疗和/或预防白血病、特别是急性白血病、优选急性骨髓性白血病(AML)、更优选具有11q23易位的急性骨髓性白血病的用途。

优选化合物A(优选化合物A′)用于治疗和/或预防急性骨髓性白血病的用途，其中待治疗的受试者为在来自受试者的含肿瘤细胞的组织样品中已检测到11q23易位的受试者。所述易位可通过细胞遗传学分析检测。

本发明还涉及4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺，更特别是(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺用于制备治疗白血病、特别是急性白血病、优选急性骨髓性白血病(AML)、更优选具有11q23易位的急性骨髓性白血病的药物的用途。

本发明的另一方面是式(I)的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物A)用于制备治疗受试者中的癌症的药物的用途，

其中所述药物被制备以用于治疗白血病。

优选对映异构体(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物A′)用于制备治疗白血病的药物的用途。

优选化合物A或化合物A′用于制备治疗急性白血病，优选治疗急性骨髓性白血病、更优选具有11q23易位的急性骨髓性白血病的药物的用途。

特别优选化合物A′用于制备治疗急性骨髓性白血病的药物的用途，其中待治疗的受试者为在来自受试者的含肿瘤细胞的组织样品中已检测到11q23易位的受试者。所述易位可通过细胞遗传学分析检测。

本发明的另一方面是化合物A或其生理学上可接受的盐、非对映异构体或对映异构体中的一种用于制备治疗受试者的急性骨髓性白血病的药物的用途，其中在所述受试者的肿瘤组织或肿瘤细胞中已确定11q23易位。

本申请还提供了4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺，更特别是(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺，其用于治疗白血病、特别是急性白血病、优选急性骨髓性白血病(AML)、更优选具有11q23易位的急性骨髓性白血病。

本发明也涉及式I的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物A)，

其用于治疗白血病、特别是急性白血病、优选急性骨髓性白血病(AML)、更优选具有11q23易位的急性骨髓性白血病。

本发明优选涉及(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物A′)，其用于治疗白血病、特别是急性白血病、优选急性骨髓性白血病(AML)、更优选具有11q23易位的急性骨髓性白血病。

本发明的另一方面是用于治疗急性骨髓性白血病的化合物A，优选化合物A′，其中待治疗的受试者为在来自受试者的含肿瘤细胞的组织样品中已检测到11q23易位的受试者。所述易位可通过细胞遗传学分析检测。

本发明还涉及式I的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物A)，

其用于治疗和/或预防白血病、特别是急性白血病、优选急性骨髓性白血病(AML)、更优选具有11q23易位的急性骨髓性白血病的方法中。

本发明优选涉及(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物A′)，其用于治疗和/或预防白血病、特别是急性白血病、优选急性骨髓性白血病(AML)、更优选具有11q23易位的急性骨髓性白血病的方法中。

本发明的另一方面是用于治疗和/或预防急性骨髓性白血病的方法中的化合物A，优选化合物A′，其中待治疗的受试者为在来自受试者的含肿瘤细胞的组织样品中已检测到11q23易位的受试者。所述易位可通过细胞遗传学分析检测。

本发明的另一方面是治疗急性骨髓性白血病的方法，所述方法包括以下步骤：

a)分析来自患者的肿瘤样品和

b)确定11q23是否易位以及

c)如果如步骤b中所定义的，11q23易位，则给予治疗有效量的式I的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物A)，优选(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物A′)。

本发明的另一方面是使用有效量的式I的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物A)，

优选(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物A′)来治疗和/或预防白血病、特别是急性白血病、优选急性骨髓性白血病(AML)、更优选具有11q23易位的急性骨髓性白血病的方法。

治疗的优选方法是使用有效量的化合物A，优选化合物A′来治疗和/或预防急性骨髓性白血病的方法，其中待治疗的受试者为在来自受试者的含肿瘤细胞的组织样品中已检测到11q23易位的受试者。所述易位可通过细胞遗传学分析检测。

本申请还涉及包含4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺，更特别是(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺的药物组合物，其用于治疗白血病、特别是急性白血病、优选急性骨髓性白血病(AML)、更优选具有11q23易位的急性骨髓性白血病。

本发明还涉及包含式I的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物A)，

优选(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物A′)以及惰性的、非毒性的、药学上适合的佐剂的药物组合物，其用于治疗和/或预防白血病、特别是急性白血病、优选急性骨髓性白血病(AML)、更优选具有11q23易位的急性骨髓性白血病。

优选的药物组合物为用于治疗急性骨髓性白血病的包含化合物A，优选化合物A′的药物组合物，其中待治疗的受试者为在来自受试者的含肿瘤细胞的组织样品中已检测到11q23易位的受试者。所述易位可通过细胞遗传学分析检测。

本申请还提供了4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物A)，更特别是(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物A′)，与至少一种其他活性成分的结合物，其用于治疗白血病、特别是急性白血病、优选急性骨髓性白血病(AML)、更优选具有11q23易位的急性骨髓性白血病。

优选(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物A′)以及至少一种或多种其他活性成分的药物结合物，其用于治疗和/或预防白血病、特别是急性白血病、优选急性骨髓性白血病(AML)、更优选具有11q23易位的急性骨髓性白血病。

优选的药物结合物为用于治疗急性骨髓性白血病的包含化合物A，优选化合物A′的药物结合物，其中待治疗的受试者为在来自受试者的含肿瘤细胞的组织样品中已检测到11q23易位的受试者。所述易位可通过细胞遗传学分析检测。

本发明的另一方面是用于鉴定经处理而对用于治疗急性骨髓性白血病的CDK9-抑制剂具有良好反应的患者的方法，

其中所述CDK9-抑制剂是化合物A并且

其中所述方法包括在来自所述患者的组织样品中的肿瘤细胞中检测11q23易位。

优选用于鉴定经处理而对用于治疗急性骨髓性白血病的CDK9-抑制剂具有良好反应的患者的方法，

其中所述CDK9-抑制剂为化合物A′并且

其中所述方法包含在来自所述患者的组织样品中的肿瘤细胞中检测11q23易位。

所述易位可通过细胞遗传学分析检测。

化合物A的生理上可耐受的盐的用途也同样被认为被本发明覆盖。

化合物A的生理上安全的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、萘二磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐和苯甲酸盐。

化合物A的生理上安全的盐也包括常规碱的盐，例如并且优选地，碱金属盐(例如钠盐和钾盐)，碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)，和衍生自氨或具有1-16个碳原子的有机胺的铵盐，例如并且优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。

本发明还提供了包含化合物A和至少一种或多种其他活性成分的药物，其用于治疗白血病、特别是急性骨髓性白血病(AML)、尤其是具有11q23易位的急性骨髓性白血病。

化合物A可具有全身和/或局部活性。为此目的，它们可以适当的方式给药，例如通过口服、肠胃外、经由肺部途径、鼻内、舌下、舌、口腔、直肠、阴道、真皮、透皮、结膜、耳部，或作为植入物或支架给药。

对于这些给药途径，可以合适的施用形式给药本发明的化合物A。

适于口服给药的剂型是这样的剂型——其根据现有技术起作用并迅速和/或以修饰形式递送本发明的化合物并且其包含晶体和/或无定形化的和/或溶解的形式的本发明的化合物A，例如，片剂(未包衣片剂或包衣片剂，例如具有耐胃液包衣或溶解延缓的包衣或不溶性包衣和控制本发明的化合物的释放的包衣)、在口腔中快速崩解的片剂、或膜剂/压片剂、膜剂/冻干剂、胶囊剂(例如硬明胶胶囊剂或软明胶胶囊剂)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、悬液剂、气溶胶或溶液剂。

可进行肠胃外给药，同时避免吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心脏内、椎内或腰髓内)或包含吸收(例如肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)。尤其适于肠胃外给药的剂型为溶液剂、悬液剂、乳剂、冻干剂或无菌粉剂形式的注射和输注制品。

适于其他给药途径的实例为用于吸入的药物形式(尤其是粉末吸入剂、喷雾剂)、滴鼻剂/溶液剂/喷雾剂；待经舌、舌下或颊给药的片剂、膜剂/压片剂或胶囊剂，栓剂、用于眼和耳的制品、眼浴剂(eye baths)、眼插入剂、滴耳剂、擦耳粉剂(ear powders)、洗耳剂(ear-rinses)、耳塞剂(ear tampons)，阴道胶囊剂、水性悬液剂(洗剂，振荡合剂)、亲脂性悬液剂、软膏剂、乳膏剂、透皮治疗系统(例如硬膏剂)、乳剂、糊剂、泡沫剂、扑粉剂、植入物或支架。

化合物A可被转化为所述的剂型。这可用本身已知的方式，通过与惰性的、非毒性的、药学上适合的佐剂混合来进行。这些佐剂包括，尤其是

●填充剂和赋形剂(例如纤维素、微晶纤维素例如乳糖、甘露糖醇、淀粉、磷酸钙例如)

●软膏基质(例如凡士林、石蜡、甘油三酯、蜡、羊毛蜡、羊毛蜡醇、羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇)，

●用于栓剂的基质(如聚乙二醇、可可脂、硬脂)

●溶剂(例如水、乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、中等链长的甘油三酯脂肪油、液体聚乙二醇、石蜡)，

●表面活性剂，乳化剂，分散剂或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠、卵磷脂、磷脂、脂肪醇例如脱水山梨糖醇脂肪酸酯例如聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯例如聚氧乙烯脂肪酸甘油酯例如聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、甘油脂肪酸酯、泊洛沙姆(poloxamers)例如)，

●缓冲液以及酸和碱(例如磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸、乙酸、盐酸、氢氧化钠溶液、碳酸铵、氨基丁三醇、三乙醇胺)，

●等渗剂(例如葡萄糖、氯化钠)，

●吸附剂(如高分散二氧化硅)，

●增粘剂，凝胶形成剂，增稠剂和/或粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、卡波姆(carbomers)、聚丙烯酸例如海藻酸盐、明胶)，

●崩解剂(例如改性淀粉、羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠例如交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠例如)，

●流量调节剂，润滑剂，助流剂和脱模剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、高分散二氧化硅例如)，

●用于快速溶解或以改性方式溶解的薄膜或扩散膜的包衣材料(例如糖、紫胶)和成膜剂(例如聚乙烯吡咯烷酮例如聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯例如)，

●胶囊材料(例如明胶、羟丙基甲基纤维素)，

●合成聚合物(例如聚丙交酯(polylactides)、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯例如聚乙烯吡咯烷酮例如聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚环氧乙烷、聚乙二醇及其共聚物和嵌段共聚物)，

●增塑剂(例如聚乙二醇、丙二醇、甘油、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酸酯、邻苯二甲酸二丁酯)，

●渗透增强剂，

●稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸钠、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯)，

●防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯、山梨酸、硫柳汞、苯扎氯铵、乙酸氯己定、苯甲酸钠)，

●着色剂(例如无机颜料，例如氧化铁、二氧化钛)，

●调味剂、甜味剂、香料和/或气味掩蔽剂。

本发明还涉及包含至少一种本发明的化合物、通常连同一种或多种惰性的、非毒性的、药学上适合的佐剂的药物，以及它们用于上述目的的用途。

剂量和治疗方案

剂量和治疗方案可以并且必须根据癌症类型和治疗目的而改变。

日剂量通常为20mg至850mg，并且可以分成多个相同或不同的剂量单位，优选2个，其可以同时服用或按照某一时间表服用。

具体地，日剂量为30mg至500mg，并且可以分成多个相同或不同的剂量单位，优选2个，其可以同时服用或按照某一时间表服用。

优选的日剂量为20mg至400mg，并且可以分成多个相同或不同的剂量单位，优选2个，其可以同时服用或按照某一时间表服用。

更具体地，日剂量为40mg至300mg，并且可以分成多个相同或不同的剂量单位，优选2个，其可以同时服用或按照某一时间表服用。

更优选的日剂量为20mg至200mg，并且可以分成多个相同或不同的剂量单位，优选2个，其可以同时服用或按照某一时间表服用。

甚至更优选的日剂量为50mg至180mg，并且可以分成多个相同或不同的剂量单位，优选2个，其可以同时服用或按照某一时间表服用。

这既适用于单一疗法，也适用于与其他抗过度增殖物质、细胞抑制物质或细胞毒性物质的联合疗法，所述联合疗法可能要求剂量上的减小。

所述治疗可按照有规律地重复周期进行。治疗周期可以具有不同的持续时间，例如21天或28天，其中连续地或间歇地给药。优选周期长为28天，其中连续地或间歇地给药。

连续性时间表包括每日给药，例如在21天周期中21天的日剂量，或28天周期中28天的日剂量。优选的连续性时间表为28天周期中28天的日剂量。

间歇性时间表包括一段治疗期，紧接着一段非治疗期，例如在21天周期或28天周期中。优选的间歇性时间表的周期持续时间为28天。

在给定的治疗周期中，治疗期可以重复多次。

治疗期可为例如1至21天，更优选3至14天。

甚至更优选的间歇性时间表包括治疗3天，紧接着不治疗4天，以此方式重复每一周，以完成28天的治疗周期。

当至少疾病是稳定的，并且副作用在易于治疗、至少是易于接受的程度上发生时，治疗是成功的。因此，所采用的治疗周期数根据治疗反应和耐受性，可以随患者的不同而变化。

当至少疾病是稳定的，并且副作用在易于治疗、至少是易于接受的程度上发生时，治疗是成功的。

化合物A可以单独使用，或者如果需要，可以与一种或多种其他药理上有效的物质组合使用，条件是所述组合不会引起不需要的和不可接受的副作用。因此，本发明还提供了包含本发明的化合物A和一种或多种其他活性成分的药物，其特别用于治疗和/或预防上述疾病。

例如，化合物A可与已知的抗过度增殖物质、细胞抑制物质或细胞毒性物质结合以用于治疗癌症。特别可取的是将本发明的化合物A与用于癌症治疗的其他物质或与放射疗法的组合。

用于组合目的的合适活性成分的实例包括：

紫杉醇(abraxane)、依维莫司(afinitor)、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑磷酸(alendronic acid)、α-干扰素(alfaferone)、阿利维A酸(alitretinoin)、别嘌呤醇(allopurinol)、、注射用别嘌呤醇钠(aloprim)、盐酸帕洛诺司琼注射剂(aloxi)、六甲蜜胺(altretamine)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、氨磷汀(amifostine)、氨柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、甲磺酸多拉司琼(anzemet)、阿法达贝泊汀(aranesp)、阿格拉滨(arglabin)、三氧化二砷(arsenic trioxide)、阿诺新(aromasin)、5-氮杂胞苷(5-azacytidine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、BCG或tice-BCG、苯丁抑制素(bestatin)、醋酸倍他米松(betamethasone acetate)、倍他米松磷酸钠(betamethasone sodium phosphate)、贝沙罗汀(bexarotene)、硫酸博来霉素(bleomycinsulphate)、溴尿苷(broxuridine)、硼替佐米(bortezomib)、白消安(busulfan)、降钙素(calcitonin)、阿仑珠单抗注射剂(campath)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂(carboplatin)、康士得(casodex)、cefesone、西莫白介素(celmoleukin)、柔红霉素(cerubidine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、更生霉素(dactinomycin)、枸橼酸柔红霉素脂质体(daunoxome)、地塞米松(decadron)、磷酸地塞米松(decadron phosphate)、戊酸雌二醇(delestrogen)、地尼白介素2(denileukin diftitox)、甲基氢化泼尼松(depo-medrol)、地洛瑞林(deslorelin)、右雷佐生(dexrazoxane)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、大扶康(diflucan)、多西紫杉醇(docetaxel)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、屈大麻酚(dronabinol)、DW-166HC、乙酸亮丙瑞林(eligard)、elitek、盐酸表柔比星(ellence)、阿瑞匹坦(emend)、表柔比星(epirubicin)、阿法依伯汀(epoetin alfa)、促红素(epogen)、依他铂(eptaplatin)、左旋咪唑(ergamisol)、estrace、雌二醇(estradiol)、雌莫司汀磷酸钠(estramustine sodium phosphate)、炔雌醇(ethinyl estradiol)、氨磷汀(ethyol)、羟乙磷酸(etidronic acid)、凡毕复(etopophos)、依托泊苷(etoposide)、法倔唑(fadrozole)、法乐通(fareston)、非格司亭(filgrastim)、非那雄胺(finasteride)、非格司汀(fligrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟康唑(fiuconazole)、氟达拉滨(fludarabine)、单磷酸5-氟脱氧尿苷(5-fluorodeoxyuridine monophosphate)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)(5-FU)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、福美坦(formestane)、福司他滨(fosteabine)、福莫司汀(fotemustine)、氟维司群(fulvestrant)、gammagard、吉西他滨(gemcitabine)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、格列卫(gleevec)、卡氮芥糯米纸胶囊剂(gliadel)、戈舍瑞林(goserelin)、盐酸格拉司琼(granisetron hydrochloride)、组氨瑞林(histrelin)、注射用盐酸托泊替康(hycamtin)、氢化可的松(hydrocortone)、赤式-羟基壬基腺嘌呤(erythro-hydroxynonyladenine)、羟基脲(hydroxyurea)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、干扰素-α(interferon alpha)、干扰素-α2(interferon alpha2)、干扰素-α-2α(interferon alpha 2α)、干扰素-α-2β(interferon alpha2β)、干扰素-α-n1(interferon alpha n1)、干扰素-α-n3(interferon alpha n3)、干扰素-β(interferonbeta)、干扰素-γ-1α(interferon gamma 1α)、白细胞介素2(interleukin 2)、intron A、易瑞沙(iressa)、伊立替康(irinotecan)、凯特瑞(kytril)、拉帕替尼(lapatinib)、硫酸香菇多糖(lentinan sulphate)、来曲唑(letrozole)、亚叶酸(leucovorin)、亮丙瑞林(leuprolide)、乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、左旋叶酸钙盐(levofolinic acid calcium salt)、左甲状腺素钠(levothroid)、左甲状腺素钠制剂(levoxyl)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼达明(lonidamine)、屈大麻酚(marinol)、氮芥(mechlorethamine)、甲钴胺(mecobalamin)、乙酸甲羟孕酮(medroxyprogesteroneacetate)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法仑(melphalan)、menest、6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine)、美司钠(mesna)、氨甲喋呤(methotrexate)、美特维克(metvix)、米替福新(miltefosine)、米诺环素(minocycline)、丝裂霉素(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、曲洛司坦(modrenal)、脂质体多柔比星(myocet)、奈达铂(nedaplatin)、聚乙二醇化非格司亭(neulasta)、奥普瑞白介素(neumega)、优保津(neupogen)、尼鲁米特(nilutamide)、诺瓦得士(nolvadex)、NSC-631570、OCT-43、奥曲肽(octreotide)、盐酸昂丹司琼(ondansetron hydrochloride)、泼尼松龙磷酸钠口腔崩解片(orapred)、奥沙利铂(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、泼尼松磷酸钠制剂(pediapred)、培门冬酶(pegaspargase)、派罗欣(pegasys)、喷司他丁(pentostatin)、毕西巴尼(picibanil)、盐酸毛果芸香碱(pilocarpine hydrochloride)、吡柔比星(pirarubicin)、普卡霉素(plicamycin)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、泼尼莫司汀(prednimustine)、泼尼松龙(prednisolone)、泼尼松(prednisone)、倍美力(premarin)、丙卡巴肼(procarbazine)、普罗克里特(procrit)、雷替曲塞(raltitrexed)、RDEA119、利比(rebif)、羟乙膦酸铼-186(rhenium-186etidronate)、利妥昔单抗(rituximab)、罗扰素-A(roferon-A)、罗莫肽(romurtide)、盐酸毛果芸香碱片剂(salagen)、善宁(sandostatin)、沙格司亭(sargramostim)、司莫司汀(semustine)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甲强龙(solu-medrol)、链脲菌素(streptozocin)、氯化锶-89(strontium-89chloride)、左甲状腺素钠(synthroid)、他莫昔芬(tamoxifen)、坦索罗辛(tamsulosin)、他索纳明(tasonermin)、辜内酯(tastolactone)、泰索帝(taxotere)、替西白介素(teceleukin)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、丙酸睾酮(testosterone propionate)、甲睾酮(testred)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、塞替派(thiotepa)、促甲状腺素(thyrotropin)、替鲁膦酸(tiludronic acid)、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、曲奥舒凡(treosulfan)、维A酸(tretinoin)、甲氨蝶呤胶囊(trexall)、三甲基三聚氰胺(trimethylmelamine)、三甲曲沙(trimetrexate)、乙酸曲普瑞林(triptorelin acetate)、双羟萘酸曲普瑞林(triptorelin pamoate)、UFT、尿苷(uridine)、戊柔比星(valrubicin)、维司力农(vesnarinone)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春瑞滨(vinorelbine)、维鲁利秦(virulizin)、右雷佐生(zinecard)、净司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、枢复宁(zofran)；ABI-007、阿考比芬(acolbifene)、干扰素-γ-1b(actimmune)、阿非尼塔克(affinitak)、氨基蝶呤(aminopterin)、阿佐昔芬(arzoxifene)、阿索立尼(asoprisnil)、阿他美坦(atamestane)、阿曲生坦(atrasentan)、BAY 43-9006(索拉非尼(sorafenib))、阿瓦斯丁(avastin)、CCI-779、CDC-501、西乐葆(celebrex)、西妥昔单抗(cetuximab)、克立那托(crisnatol)、乙酸环丙孕酮(cyproterone acetate)、地西他滨(decitabine)、DN-101、多柔比星(doxorubicin)MTC、dSLIM、度他雄胺(dutasteride)、艾特咔林(edotecarin)、依氟鸟氨酸(eflornithine)、依沙替康(exatecan)、芬维A胺(fenretinide)、二盐酸组胺(histamine dihydrochloride)、组氨瑞林水凝胶植入物(histrelin hydrogel implant)、钬-166DOTMP(holmium-166DOTMP)、伊班膦酸(ibandronic acid)、干扰素-γ(interferongamma)、佩乐能(intron-PEG)、伊沙匹隆(ixabepilone)、钥孔血蓝蛋白(keyhole limpethemocyanin)、L-651582、兰瑞肽(lanreotide)、拉索昔芬(lasofoxifene)、libra、洛那法尼(lonafarnib)、米泼昔芬(miproxifen)、米诺膦酸(minodronate)、MS-209、脂质体MTP-PE(liposomal MTP-PE)、MX-6、那法瑞林(nafarelin)、奈莫柔比星(nemorubicin)、新伐司他(neovastat)、诺拉曲塞(nolatrexed)、奥利默森(oblimersen)、onco-TCS、osidem、聚谷氨酸紫杉醇(paclitaxel polyglutamate)、帕米膦酸二钠(pamidronate disodium)、PN-401、QS-21、夸西泮(quazepam)、R-1549、雷洛昔芬(raloxifene)、豹蛙酶(ranpirnase)、13-顺式维A酸(13-cis-retinoic acid)、沙铂(satraplatin)、西奥骨化醇(seocalcitol)、T-138067、特罗凯(tarceva)、二十二碳六烯酸紫杉醇(taxoprexin)、胸腺素-α-1(thymosinalpha 1)、噻唑羧胺核苷(tiazofurin)、替吡法尼(tipifarnib)、替拉扎明(tirapazamine)、TLK-286、托瑞米芬(toremifene)、反式MID-107R、伐司朴达(valspodar)、伐普肽(vapreotide)、瓦他拉尼(vatalanib)、维替泊芬(verteporfin)、长春氟宁(vinflunine)、Z-100、唑来膦酸(zoledronic acid)，及其组合。

在优选的实施方案中，本发明的化合物A可与以下活性成分组合：

131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龙(abiraterone)、阿柔比星(aclarubicin)、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑珠单抗(alemtuzumab)、阿利维A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、氨柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、阿格拉滨(arglabin)、三氧化二砷(arsenic trioxide)、天冬酰胺酶(asparaginase)、阿扎胞苷(azacitidine)、巴利昔单抗(basiliximab)、BAY 80-6946、贝洛替康(belotecan)、苯达莫司汀(bendamustine)、贝伐单抗(bevacizumab)、贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博来霉素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、卡巴他赛(cabazitaxel)、亚叶酸钙(calcium folinate)、左亚叶酸钙(calcium levofolinate)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂(carboplatin)、卡莫氟(carmofur)、亚硝基脲氮芥(carmustine)、卡妥索单抗(catumaxomab)、塞来昔布(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、双氯乙基甲胺(chlormethine)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、氯法拉滨(clofarabine)、克立他酶(crisantaspase)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、环丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、更生霉素(dactinomycin)、达贝泊汀α(darbepoetin alfa)、达沙替尼(dasatinib)、柔红霉素(daunorubicin)、地西他滨(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素2(denileukin diftitox)、地舒单抗(denosumab)、地洛瑞林(deslorelin)、二溴螺氯胺(dibrospidium chloride)、多西他赛(docetaxel)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、多柔比星+雌酮、依库珠单抗(eculizumab)、依曲洛单抗(edrecolomab)、依利醋铵(elliptinium acetate)、艾曲泊帕(eltrombopag)、内皮抑素(endostatin)、依诺他滨(enocitabine)、表柔比星(epirubicin)、环硫雄醇(epitiostanol)、重组人红细胞生成素-α(epoetin alfa)、重组人红细胞生成素-β(epoetin beta)、依他铂(eptaplatin)、艾立布林(eribulin)、厄洛替尼(erlotinib)、雌二醇(estradiol)、雌莫司汀(estramustine)、依托泊苷(etoposide)、依维莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法倔唑(fadrozole)、非格司亭(filgrastim)、氟达拉滨(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、福美坦(formestane)、福莫司汀(fotemustine)、氟维司群(fulvestrant)、硝酸镓(gallium nitrate)、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林(goserelin)、二盐酸组胺(histamine dihydrochloride)、组氨瑞林(histrelin)、羟基脲(hydroxycarbamide)、I-125粒子、伊班膦酸(ibandronicacid)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊马替尼(imatinib)、咪喹莫德(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、干扰素-α(interferonalpha)、干扰素-β(interferon beta)、干扰素-γ(interferon gamma)、易普利姆玛(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊沙匹隆(ixabepilone)、兰瑞肽(lanreotide)、拉帕替尼(lapatinib)、来那度胺(lenalidomide)、来格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、来曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、麦角乙脲(lisuride)、洛铂(lobaplatin)、环己亚硝脲(lomustine)、氯尼达明(lonidamine)、马索罗酚(masoprocol)、甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美法仑(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、氨基酮戊酸甲酯(methyl aminolevulinate)、甲睾酮(methyltestosterone)、米法莫肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米铂(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、米托胍腙(mitoguazone)、二溴卫矛醇(mitolactol)、丝裂霉素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奈达铂(nedaplatin)、奈拉滨(nelarabine)、尼洛替尼(nilotinib)、尼鲁米特(nilutamide)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、硝氨丙吖啶(nitracrine)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥美拉唑(omeprazole)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、p53基因疗法(p53gene therapy)、紫杉醇(paclitaxel)、帕利夫明(palifermin)、钯-103粒子、帕米膦酸(pamidronic acid)、帕尼单抗(panitumumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、培门冬酶(pegaspargase)、PEG-重组人红细胞生成素-β(PEG-epoetinbeta)(甲氧基-PEG-重组人红细胞生成素-β(methoxy-PEG-epoetin beta))、培非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙烯乙二醇-α-2b(peginterferon alfa 2b)、培美曲塞(pemetrexed)、喷他佐辛(pentazocine)、喷司他丁(pentostatin)、培洛霉素(peplomycin)、培磷酰胺(perfosfamide)、毕西巴尼(picibanil)、吡柔比星(pirarubicin)、普乐沙福(plerixafor)、普卡霉素(plicamycin)、聚氨葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇(polyestradiol phosphate)、多糖K(polysaccharide-K)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、泼尼莫司汀(prednimustine)、丙卡巴肼(procarbazine)、喹高利特(quinagolide)、氯化镭-223(radium-223chloride)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司汀(ranimustine)、雷佐生(razoxane)、refametinib、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、利妥昔单抗(rituximab)、罗米地新(romidepsin)、罗米司亭(romiplostim)、沙格司亭(sargramostim)、sipuleucel-T、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘氨双唑钠(sodium glycididazole)、索拉非尼(sorafenib)、链脲菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴罗汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他索纳明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、喃氟啶(tegafur)、喃氟啶+吉美拉西(gimeracil)+奥替拉西(oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、坦罗莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睾酮(testosterone)、替曲膦(tetrofosmin)、沙利度胺(thalidomide)、噻替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、硫鸟嘌呤(tioguanine)、托珠单抗(tocilizumab)、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗(tositumomab)、曲贝替定(trabectedin)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、曲奥舒凡(treosulfan)、维A酸(tretinoin)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲磷胺(trofosfamide)、色氨酸(tryptophan)、乌苯美司(ubenimex)、戊柔比星(valrubicin)、凡德尼布(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、维罗非尼(vemurafenib)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春氟宁(vinflunine)、长春瑞滨(vinorelbine)、伏林司他(vorinostat)、伏罗唑(vorozole)、钇-90玻璃微球体(yttrium-90glassmicrospheres)、净司他丁(zinostatin)、净司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、唑来膦酸(zoledronic acid)、佐柔比星(zorubicin)。

有希望地，化合物A还可以与生物治疗剂如抗体(例如阿瓦斯汀(avastin)、美罗华(rituxan)、爱必妥(erbitux)、赫赛汀(herceptin)、西妥昔单抗(cetuximab))和重组蛋白组合。

化合物A还可以与针对血管发生的其他治疗剂组合来达到积极的效果，例如与阿瓦斯汀、阿昔替尼(axitinib)、瑞卡非尼(regorafenib)、西地尼布(recentin)、索拉非尼(sorafenib)或舒尼替尼(sunitinib)结合。与蛋白酶体抑制剂和mTOR抑制剂以及抗激素类和甾族代谢酶抑制剂的组合是特别有用的，这是因为它们的有利的副作用性质。

一般而言，将化合物A与其他细胞抑制剂和/或细胞毒性剂的结合使得追求下述目标是可行的：

●与使用单独的活性成分的治疗相比，在减缓肿瘤生长、减小其尺寸或者甚至完全消除肿瘤上具有改善的功效；

●与单一疗法的情况相比，可采用以更低剂量使用的化学治疗剂；

●与单独给药相比，可实现具有更小副作用的更可耐受的疗法；

●可治疗更广泛范围的肿瘤疾病；

●实现更高的治疗响应率；

●与目前的标准疗法相比，更长的患者存活时间。此外，本发明的化合物A也可与放射疗法和/或手术介入联合使用。

实施例

1.化合物A的制备

根据WO2012/160034的实施例4中所记载的方法制备化合物A′。

2.增殖测定

表1：所研究的细胞系的列表和增殖测定的结果。

	实施例	化合物A′
			肿瘤适应症	细胞系	IC₅₀[nmol/l]
急性白血病	HL-60	1125
			急性骨髓性白血病，11q23阳性	MOLM-13	320
急性骨髓性白血病，11q23阳性	MV4-11	386
			急性骨髓性白血病，11q23阳性	NOMO-1	328
急性骨髓性白血病	KG-1	670
			急性骨髓性白血病	PL-21	192
急性骨髓性白血病	OCI-AML-2	323

^#用所述物质孵育72小时后

3.体内实验

本实验的目的是在皮下植入到NOD/SCID小鼠的4种白血病模型中，评估单一疗法中化合物A′的体内功效和耐受性。

3.1首字母缩写和缩写

表2：首字母缩写和缩写

3.2设计

实验包括4组采用携带有皮下白血病异种移植物的雌性NOD/SCID小鼠的体内功效实验。在单一疗法中，以一个剂量水平对化合物A′进行评估。使用载体对照组作为参照，评估所有组的抗肿瘤活性和耐受性。

3.3实验方法

3.3.1具体的动物信息

小鼠品系，性别：NOD/SCID，雌性

动物供应者：Harlan

小鼠的总数量

功效测试(植入/随机)： 100/74

植入时的大约年龄： 5-7周

随机化时的大约年龄： 6-9周

圈养条件：

将动物圈养在单独的通风笼中。每天监测动物2次。所有材料在使用前进行高压灭菌。随意提供食物和水。

3.3.2肿瘤信息

3.3.2.1测试肿瘤的特征

本研究中使用的肿瘤模型获自商购的细胞系。三种白血病异种移植物模型MV4-11、NOMO-1和THP-1携带11q23易位(也称为其他术语，包括11q23重排、11q重排和MLL重排)，而模型HL-60不具有这种变化。

3.3.2.2肿瘤植入

在异氟烷麻醉下，将白血病细胞以细胞悬浮液皮下注射到免疫缺陷型NOD/SCID小鼠一侧肋腹中(每次注射5×10⁶个细胞)。在THP-1细胞的情况下，使用基质胶以增加植入功效。为此，将1×10⁸个白血病细胞与基质胶混合，并如上所述注射适当体积的含有5×10⁶个细胞的溶液。

3.3.3随机化

每天监测动物和肿瘤植入物，直到最大数量的植入物显示开始实体肿瘤生长的明显迹象。在随机化时，首先确定生长肿瘤的体积。考虑到可比的中值组和平均值组肿瘤体积约为100-120mm³，根据本研究方案在实验组中分布携带有体积为50-250mm³，优选为80-200mm³的肿瘤的动物。记录并保留随机化的结果和实验数据。对未被随机化的动物实行安乐死。将随机化的日期指定为实验的第0天。

3.3.4测试试剂

载体：注射用的溶于水的80％(m/V)PEG400

化合物A′：每周一次通过在载体中以0.25％(w/v)稀释化合物A′粉末来制备给药溶液(2.5mg/ml)，给药溶液在4℃下储存；给药量为10ml/kg。

3.3.5.观察结果和计算结果

3.3.5.1死亡率

每天在日常监测中进行死亡率检查。

3.3.5.2体重

将小鼠每周称重两次。根据下式通过第X天的个体体重(BW_x)除以第0天的个体体重(BW₀)乘以100来计算以％计的个体小鼠的相对体重：

考虑到仅有在所述天数活着的小鼠的重量，也计算组中值相对体重。

3.3.5.3肿瘤体积

在随机化的这一天(第0天)，使用测径器通过二维测量确定肿瘤体积，然后每周进行2次测定(即在对小鼠进行称重的同一天)。根据下式计算肿瘤体积：

肿瘤体积＝(a×b²)×0.5

其中a代表最大肿瘤直径，b代表垂直肿瘤直径。

3.3.5.4抗肿瘤活性

抗肿瘤活性以相对于载体对照组的最大肿瘤体积抑制来评估。使用Oncotest专用软件进行数据评估。

3.3.5.5肿瘤抑制，以％计的测试/对照值

由测试组与对照组的中值RTV值的比值乘以100来计算特定天数的肿瘤抑制(T/C，以％计)。

在实验期间记录的特定测试组的最小(或最佳)T/C％值表示各疗法的最大抗肿瘤活性。如果在所述天数，一组中至少有50％的随机化动物是活着的，则计算T/C值。

3.3.5.6功效标准

将小组最佳的T/C值(以％计)用于如下的活性评级：

表3：功效标准

3.4结果

3.4.1化合物A′在含异种异种移植物的小鼠中的抗肿瘤功效

在皮下植入到NOD/SCID小鼠的4种白血病模型中，以一个剂量水平对化合物A′进行评估。三种白血病异种移植物模型MV4-11、NOMO-1和THP-1携带11q23易位(也称为其他术语，包括11q23重排、11q重排和MLL重排)，而模型HL-60不显示这种改变。

在MV4-11、NOMO-1和THP-1中观察到高的抗肿瘤活性，最小T/C值范围为11.9％至21.0％，而在HL-60中则观察到边界抗肿瘤活性(最小T/C值：63.9％)。

如非参数Mann-Whitney-Wilcoxon U-检验所测定的，与各载体对照组相比，通过化合物A′治疗，MV4-11、NOMO-1和THP-1的肿瘤生长显著降低。

表4：化合物A′的抗肿瘤功效的总结

^＊载体：用于注射的溶于水的80％PEG400

总之，这些数据表明，在患有白血病、尤其是急性骨髓性白血病(AML)类型的患者中，化合物A′具有显著且有意义的抗肿瘤活性。预期携带11q23易位(也称为其他术语，包括11q23重排、11q重排和MLL重排)的AML患者在用化合物A′治疗后，甚至会显示出增加的抗肿瘤功效。

3.4.2存活和体重的变化

在肿瘤模型NOMO-1和THP-1中，没有观察到或观察到很少的最高达0.4％的组中值BWL，而在HL-60和MV4-11中可分别观察到10.9％和9.1％的中等量和大量的组中值BWL。生存率的范围为67％至100％。

总之，在携带白血病异种移植物的小鼠中，化合物A′显示出可接受的耐受性。

3.5归纳和总结

在4个由皮下植入的细胞系衍生的白血病异种移植模型中，评估BHC的研究化合物化合物A′在单一疗法中的体内功效和耐受性。三种白血病异种移植模型MV4-11、NOMO-1和THP-1携带11q23易位(也称为其他术语，包括11q23重排、11q重排和MLL重排)，而模型HL-60不显示这种改变。

通过将相应的细胞系皮下注射到雌性NOD/SCID小鼠中来植入所有的白血病模型。在单一疗法中，每天一次以一个剂量水平(25mg/kg/天)口服给予化合物A′，并且皮下肿瘤一旦建立就开始治疗。在每个实验中均包括载体治疗的对照组。组的大小为每组8至10只小鼠。使用载体对照组作为参照，评估所有组的抗肿瘤活性(肿瘤生长抑制)和耐受性。

在MV4-11、NOMO-1和THP-1中观察到高的抗肿瘤活性，最小T/C值范围为11.9％至21.0％，而在HL-60中则观察到边界抗肿瘤活性(最小T/C值：63.9％)。与各载体对照组相比，通过化合物A′治疗，前三种模型中的肿瘤生长被显著减弱(Mann-Whitney-Wilcoxon U-检验)。在肿瘤模型NOMO-1和THP-1中，没有观察到或观察到很少的最高达0.4％的组中值BWL，而在HL-60和MV4-11中观察到中等量和大量的最高达10.9％的组中值BWL。

总之，这些数据表明，在患有急性白血病、尤其是急性骨髓性白血病(AML)类型的患者中，化合物A′具有显著且有意义的抗肿瘤活性。预期携带11q23易位(也称为其他术语，包括11q23重排、11q重排和MLL重排)的AML患者在用化合物A′治疗后甚至会显示出增加的抗肿瘤功效。

Claims

1.式(I)的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺用于制备治疗受试者中的癌症的药物的用途，

其中所述药物被制备以用于治疗白血病。

2.权利要求1的式(I)化合物的用途，其中使用对映异构体(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺。

3.权利要求1或2的用途，其中所述药物被制备以用于治疗急性骨髓样白血病。

4.权利要求3的用途，其中待治疗的受试者为在来自受试者的含肿瘤细胞的组织样品中已检测到11q23易位的受试者。

5.根利要求4的用途，其中所述易位通过细胞遗传学分析检测。

6.如权利要求1中所定义的式(I)化合物或其生理学上可接受的盐、非对映异构体或对映异构体中的一种，用于制备治疗受试者中的急性骨髓性白血病的药物的用途，其中在所述受试者的肿瘤组织或肿瘤细胞中已确定11q23易位。

7.用于鉴定经处理而对用于治疗急性骨髓性白血病的CDK9-抑制剂具有良好反应的患者的方法，

其中所述CDK9-抑制剂为权利要求1或权利要求2的式I化合物并且

其中所述方法包括在来自所述患者的组织样品的肿瘤细胞中检测11q23易位。

8.权利要求7的方法，其中所述11q23易位通过细胞遗传学分析检测。

9.式I的化合物4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺，

其用于治疗白血病。

10.权利要求9的化合物，其中使用(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺。

11.权利要求9或10的化合物，其中所述白血病是急性骨髓性白血病。

12.权利要求11的化合物，其中待治疗的受试者为在来自受试者的含肿瘤细胞的组织样品中已检测到11q23易位的受试者。

13.权利要求12的化合物，其中所述易位通过细胞遗传学分析检测。

14.式I的化合物4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺，

其用于治疗和/或预防白血病的方法中。

15.权利要求14的化合物，其中使用(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺。

16.权利要求14或15的化合物，其中急性白血病是急性骨髓性白血病。

17.权利要求16的化合物，其中所述待治疗的受试者为在来自受试者的含肿瘤细胞的组织样品中已检测到11q23易位的受试者。

18.权利要求17的化合物，其中所述易位通过细胞遗传学分析检测。

19.治疗急性骨髓性白血病的方法，其包括以下步骤：

a)分析来自患者的肿瘤样品和

b)确定11q23是否易位以及

c)如果如步骤b中所定义的，11q23易位，则给予治疗有效量的式I的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺

20.式I的化合物4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺用于治疗和/或预防白血病的用途

21.权利要求20的用途，其中使用(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺。

22.权利要求19或20的用途，其中所述白血病是急性骨髓性白血病。

23.权利要求22的用途，其中所述待治疗的受试者为在来自受试者的含肿瘤细胞的组织样品中已检测到11q23易位的受试者。

24.权利要求23的用途，其中所述易位通过细胞遗传学分析检测。

25.包含如权利要求1所定义的式I的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺，以及至少一种或多种其他活性成分的药物结合物，其用于治疗和/或预防白血病

26.包含如权利要求1所定义的式I的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺，以及惰性的、非毒性的、药学上适合的佐剂的药物组合物，其用于治疗和/或预防白血病

27.权利要求25或26的药物结合物或药物组合物，其中使用(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺。

28.权利要求25或26的药物结合物或药物组合物，其中所述白血病为急性骨髓性白血病。

29.权利要求28的药物结合物或药物组合物，其中所述待治疗的受试者为在来自受试者的含肿瘤细胞的组织样品中已检测到11q23易位的受试者。

30.权利要求29的药物结合物或药物组合物，其中所述易位通过细胞遗传学分析检测。

31.根据权利要求29或30的药物结合物或药物组合物用于治疗和/或预防白血病的用途。

32.使用有效量的式I的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺治疗和/或预防白血病的方法

33.权利要求32的治疗方法，其中使用(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺。

34.权利要求32或33的治疗方法，其中所述白血病为急性骨髓性白血病。

35.权利要求34的治疗方法，其中所述待治疗的受试者为在来自受试者的含肿瘤细胞的组织样品中已检测到11q23易位的受试者。

36.权利要求28的治疗方法，其中所述易位通过细胞遗传学分析检测。