TW201625261A

TW201625261A - ４－（４－氟－２－甲氧苯基）－ｎ－｛３－［（ｓ－甲磺醯亞胺醯基）甲基］苯基｝－１，３，５－三－２－胺於治療白血病之用途

Info

Publication number: TW201625261A
Application number: TW105100986A
Authority: TW
Inventors: 阿恩舒爾茨
Original assignee: 拜耳製藥公司
Priority date: 2015-01-13
Filing date: 2016-01-13
Publication date: 2016-07-16
Also published as: CN107206092A; EP3244894A1; US20170368069A1; CA2973414A1; WO2016113187A1; JP2018502863A

Abstract

本發明係關於4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三□-2-胺(化合物A)，更特定言之(+)-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三□-2-胺(化合物A')之用途，其用於治療白血病，特定言之急性白血病，較佳為急性骨髓性白血病。

Description

4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三 -2-胺於治療白血病之用途

本發明係關於4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺(化合物A)，更特定言之(+)-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺(化合物A')之用途，其用於治療白血病，特定言之急性白血病，較佳為急性骨髓性白血病。

細胞週期調節蛋白依賴型激酶(CDK)蛋白質家族由作為細胞分化週期之關鍵調節劑之成員(細胞週期CDK's)、參與基因轉錄之調節之成員(轉錄CDK's)、及具有其他功能之員組成。CDK需要與調控細胞週期調節蛋白亞單位結合活化。該等細胞週期CDK(CDK1/細胞週期調節蛋白B、CDK2/細胞週期調節蛋白A、CDK2/細胞週期調節蛋白E、CDK4/細胞週期調節蛋白D及CDK6/細胞週期調節蛋白D)依次序活化以便驅動細胞進入及完成細胞分裂週期。轉錄CDK(CDK9/細胞週期調節蛋白T及CDK7/細胞週期調節蛋白H)經由羧基端結構域(CTD)之磷酸化作用調節RNA聚合酶II之活性。正轉錄因子b(P-TEFb)為CDK9及四個細胞週期調節蛋白夥伴(細胞週期調節蛋白T1、細胞週期調節蛋白K、細胞週期調節蛋白T2a或T2b)之一者之異二聚體。

然而CDK9(NCBI GenBank Gene ID 1025)僅參與轉錄調節，CDK7此外還作為CDK活化激酶(CAK)參與細胞週期調節。

基因藉由RNA聚合酶II之轉錄係藉由於啟動子區域裝配前起始複合物及經由CDK7/細胞週期調節蛋白H使CTD之Ser 5及Ser 7磷酸化引發。對於基因之主要片段，在沿DNA模板移動20至40個核苷酸後RNA聚合酶II阻止mRNA轉錄。RNA聚合酶II之此啟動子近端暫停係由負延伸因子介導且被認作係調節快速誘導基因響應多種刺激之表達的主要控制機制(Cho等人，Cell Cycle 2010,9,1697)。P-TEFb極為重要，其參與克服RNA聚合酶II之啟動子近端暫停及藉由使CTD之Ser 2磷酸化及使負延伸因子磷酸化及失活過渡為生產延伸狀態。

P-TEFb自身活性係藉由若干機制調控。約半數細胞P-TEFb與7SK小形核RNA(7SK snRNA)、La-相關蛋白7(LARP7/PIP7S)及環六亞甲基二乙醯胺誘導蛋白1/2以無活性複合物之形式存在(HEXIM1/2，He等人，Mol.Cell 2008,29,588)。剩餘半數P-TEFb以含有溴結構域蛋白Brd4之活性複合物形式存在(Yang等人，Mol.Cell 2005,19,535)。Brd4通過與乙醯化組蛋白相互作用將P-TEFb吸引至準備基因轉錄之染色質區。通過與其正調控劑及負調控劑交替相互作用，使P-TEFb保持功能性平衡：與7SK snRNA複合物結合之P-TEFb代表儲集器，其可就細胞轉錄及細胞增殖之需要釋放活性P-TEFb(Zhou & Yik,Microbiol.Mol.Biol.Rev.2006,70,646)。此外，P-TEFb之活性係藉由轉譯後修飾調節，其包括磷酸化/去磷酸化、泛素化、及乙醯化(回顧於Cho等人，Cell Cycle 2010,9,1697中)。

該P-TEFb異二聚體之CDK9激酶活性之去調節活性係與多種人類病理情境相關(諸如過度增生性疾病(例如癌症)、病毒引發之傳染病或心血管疾病)。

癌症係視作由增殖及細胞死亡(細胞凋亡)之不平衡介導之過度增生性病症。已於多種人類腫瘤中發現高水平抗細胞凋亡Bcl-2家族蛋白質並導致腫瘤細胞之存活期延長及療法抗性。已顯示抑制P-TEFb激酶活性可降低RNA聚合酶II之轉錄活性，其導致短期存活的抗細胞凋亡蛋白質(特別係Mcl-1及XIAP)減少，從而重置腫瘤細胞經歷細胞凋亡之能力。許多與經轉化的腫瘤表現型相關之其他蛋白質(諸如Myc、NF-kB應答基因轉錄本、有絲分裂激酶)係短期存活蛋白質或藉由短期存活轉錄本編碼，其係對由P-TEFb抑制介導之RNA聚合酶II活性降低敏感(回顧於Wang & Fischer,Trends Pharmacol.Sci.2008,29,302中)。

許多病毒依靠宿主細胞之轉錄工具來轉錄其等自身基因組。就HIV-1而言，RNA聚合酶II被引至病毒LTR`s內之啟動子區域。病毒轉錄活化劑(Tat)蛋白質結合至新生病毒轉錄本並藉由引入P-TEFb克服啟動子近端RNA聚合酶II暫停，其繼而促進轉錄延長。此外，該Tat蛋白質藉由替換7SK snRNA複合物內之P-TEFb抑制蛋白HEXIM1/2使活性P-TEFb的分數增加。近期數據已顯示以對宿主細胞無毒之激酶抑制劑濃度抑制P-TEFb之激酶活性足以阻斷HIV-1複製(回顧於Wang & Fischer,Trends Pharmacol.Sci.2008,29,302中)。類似地，已針對其他病毒報導藉由病毒蛋白質引入P-TEFb，諸如B細胞癌症相關愛氏頓病毒(Epstein-Barr virus)，其中核抗原EBNA2蛋白質與P-TEFb相互作用(Bark-Jones等人，Oncogene 2006,25,1775)，及人類嗜T淋巴球病毒1型(HTLV-1)，其中轉錄活化劑Tax引入P-TEFb(Zhou等人，J.Virol.2006,80,4781)。

心臟肥大，對機械過載及壓力之心臟適應性應答(血液動力學壓力例如高血壓、心肌梗塞)可長期引致心臟衰竭及死亡。已顯示心臟肥大係與心臟肌肉細胞中之增長的轉錄活性及RNA聚合酶II CTD磷酸化有關。已發現P-TEFb係藉由自無活性7SK snRNA/HEXIM1/2複合物離解活化。此等結果建議將P-TEFb激酶活性之藥理抑制作為治療心臟肥大之治療方法(回顧於Dey等人，Cell Cycle 2007,6,1856中)。

總之，多重證據顯示P-TEFb異二聚體(=CDK9及四種細胞週期調節蛋白夥伴中之一者，細胞週期調節蛋白T1、細胞週期調節蛋白K、細胞週期調節蛋白T2a或T2b)之CDK9激酶活性的選擇性抑制代表治療諸如癌症、病毒性疾病、及/或心臟疾病之疾病之新型方法。CDK9屬於至少13種緊密相關之激酶之家族，其中細胞週期CDK's之子群履行調控細胞增殖中多種角色。因此，預期細胞週期CDK's(例如CDK1/細胞週期調節蛋白B、CDK2/細胞週期調節蛋白A、CDK2/細胞週期調節蛋白E、CDK4/細胞週期調節蛋白D、CDK6/細胞週期調節蛋白D)及CDK9之共同抑制影響正常增殖組織(諸如腸黏膜、淋巴及造血器官、及生殖器官)。為了將CDK9激酶抑制劑之治療邊限最大化，因此需要對CDK9有高選擇性之分子。

於多個不同公開案中描述一般CDK抑制劑及CDK9抑制劑：WO2008129070及WO2008129071均將2,4雙取代之胺基嘧啶描述為一般CDK抑制劑。亦確定此等化合物中之一些可分別作為選擇性CDK9抑制劑(WO2008129070)及CDK5抑制劑(WO2008129071)起作用，但未提供具體CDK9 IC50(WO2008129070)或CDK5 IC50(WO200812971)數據。

WO2008129080揭示4,6雙取代之胺基嘧啶並顯示此等化合物對多種蛋白質激酶(諸如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6及CDK9)之蛋白質激酶活性顯示抑制作用，偏向抑制CDK9(實例80)。

EP1218360 B1將三衍生物描述為激酶抑制劑，但未揭示有效或選擇性CDK9抑制劑。

WO2008079933揭示胺基吡啶及胺基嘧啶衍生物及其等作為CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8或 CDK9抑制劑之用途。

WO2011012661描述可用作CDK抑制劑之胺基吡啶衍生物。

Wang等人(Chemistry & Biology 2010,17,1111-1121)描述2-苯胺基-4-(噻唑-5-基)嘧啶轉錄CDK抑制劑，其於動物模型中顯示抗癌活性。

WO2004009562揭示經取代之三激酶抑制劑。提供所選化合物CDK1及CDK4之測試數據，但未提供CDK9數據。

WO2004072063將經雜芳基(嘧啶、三)取代之吡咯描述為蛋白質激酶(諸如ERK2、GSK3、PKA或CDK2)之抑制劑。

WO2010009155揭示三及嘧啶衍生物為組蛋白脫乙醯基酶及/或細胞週期調節蛋白依賴性激酶(CDKs)之抑制劑。對於所選化合物，描述CDK2測試數據。

WO2003037346(對應US7618968B2、US7291616B2、US2008064700A1、US2003153570A1)係關於芳基三及其用途，其包括抑制溶血磷脂酸醯基轉移酶β(LPAAT-beta)活性及/或細胞增殖(諸如腫瘤細胞)。

WO2008025556描述具有嘧啶核心之胺甲醯基硫草醯亞胺，其可用作激酶抑制劑。未提供CDK9數據。

WO2002066481將嘧啶衍生物描述為細胞週期調節蛋白依賴性激酶抑制劑，未提及CDK9及未提供CDK9數據。

WO2008109943涉及苯基胺基吡(嘧)啶化合物及其等作為激酶抑制劑之用途，特定言之作為JAK2激酶抑制劑。特定實例集中在具有嘧啶核心之化合物。

WO2009032861將經取代之嘧啶胺描述為JNK激酶抑制劑。特定實例集中在具有嘧啶核心之化合物。

WO2011046970將胺基-嘧啶化合物考慮為TBKL及/或IKKε之抑制劑。特定實例集中在具有嘧啶核心之化合物。

WO2012160034涉及本發明之化合物。其揭示該等化合物可抑制HeLa細胞(子宮頸癌)、HeLa/MaTu/ADR細胞(子宮頸癌)、NCI-H460細胞(非小細胞肺癌)、DU145細胞(激素非依賴性人類前列腺癌)、Caco-2細胞(結腸直腸癌)及B16F10細胞(黑色素瘤)之細胞增殖。

本發明之目標為改善急性白血病(特定言之急性骨髓性白血病(AML))之治療及藉由在治療前鑑別可自治療中受益之患者從而避免不必要之治療。

治療AML

AML療法包括對大部分患者進行誘導緩解，其後接著進行緩解後化學療法。對於一些患者，其後接著進行造血幹細胞移植。考慮到患者年齡、細胞遺傳學、及預後因素，AML之治療建議可變化。

誘導化學療法之目標係減少白血病細胞之數量及使骨髓恢復正常功能。阿糖孢苷(cytarabine)加蒽環類抗生素或蒽二酮之7+3方案為最普遍的誘導方案。誘導療法之潛在毒性包括：腫瘤溶解症侯群、心臟異常、組織壞死、全部血球減少症、噁心及嘔吐、禿髮、及死亡、等。一般，將在療法開始2週後重複骨髓活體組織切片以便評估骨髓發育不全。若檢測到殘餘白血病，則用另一化學療法療程治療患者，稱為再誘導。

隨後，緩解後化學療法旨在於嘗試治癒期間根除任何殘餘疾病。緩解後化學療法包括對小於60歲之患者用高劑量阿糖孢苷(ara-c；HiDAC)，此療法已在此等患者中顯示存活優點。對於小於60歲之患者，HiDAC產生44%之4年無病存活率，但伴隨5%治療相關死亡率(Estey EH.Acute myeloid leukemia：2012 update on diagnosis,risk stratification,and management.Am J Hematol 2012；87：89-99)。高劑量阿糖胞苷可與小腦、眼科、及胃腸道毒性相關，特定言之於大於60歲之患者中。對較年長之AML患者之治療係有爭議的。較年長之成年人常常難以承受密集型誘導緩解化學療法之毒性。若為典型治療計劃，治療相關死亡率係介於15%及30%之間。因此，可使用其他較不密集型療法。此等患者之5年無病存活率仍為僅5至10%。

在此低療效及高比率之治療相關致病率及死亡率情況下，對AML之新型治療形式存在高度未滿足之醫療需求。

AML之11q23易位

(亦可採用其他術語，包括11q23重排、11q重排及MLL重排)

中期細胞之細胞遺傳學分析對剛剛診斷或疑似急性骨髓性白血病(AML)之所有患者的評估而言為關鍵組成。大部分AML患者之惡性細胞具有非隨機的、後天性之無性染色體異常。在某些情況下，特定細胞遺傳學異常係與該疾病形態上及臨床上各異之子集密切及有時具獨特相關性。因而，2008年WHO造血及淋巴組織腫瘤分類除形態、免疫表型、及臨床特徵外使用遺傳學發現來定義AML之不同亞型。除了建立AML之型，特定細胞遺傳學異常具有診斷、預後、及治療重要性。

使用標準顯帶技術，50至60%之AML患者重新獲得異常核型。5至10%患者顯示11q重排(亦以其他術語指代，包括11q23易位)。在此等患者中，位於染色體帶11q23之混合譜系白血病(MLL)基因(可藉由其他名稱指代，包括HRX、ALL-1、Htrx、及KMT2A)係易位至多種不同夥伴基因座。MLL編碼組蛋白甲基轉移酶，其於正常胚胎發育及造血作用中扮演關鍵角色，主要經由表觀遺傳機制調控轉錄。涉及MLL之易位引致MLL融合蛋白，其似乎去調控RNA聚合酶II延伸因子，其藉此容許無慣常查核點之轉錄延長。[Mohan M,Lin C,Guest E,Shilatifard A.Licensed to elongate：a molecular mechanism for MLL-based leukaemogenesis.Nat Rev Cancer 2010；10：721；Lin C,Smith ER,Takahashi H等人AFF4,a component of the ELL/P-TEFb elongation complex and a shared subunit of MLL chimeras,can link transcription elongation to leukemia.Mol Cell 2010；37：429]。

因此，必須測試細胞遺傳學及(當適用時)使用螢光原位雜交(fluorescence in situ hybridization，FISH)，因為其等可有助於決定療法。

細胞遺傳學分析為標準步驟及特別描述於

- Heim S,Mitelman F.Cancer Cytogenetics，第3版，Wiley,Hoboken,NJ 2008。

- Godley LA,LeBeau MM.Cytogenetics and molecular abnormalities.In：Williams Hematology，第8版，Kaushansky K,Lichtman MA,Beutler E，等人(編),McGraw-Hill,Burr Ridge,IL 2010。

- Swerdlow SH,Campo E,Harris NL，等人(編).World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues,IARC Press,Lyon 2008。

11q23易位或所得之MLL融合蛋白可亦藉由其他多種方法檢測，例如南方墨點法、DNA-PCR、DNA-探針、FISH、RT-PCR、mRNA-探針、西方墨點法、FACS或ELISA。

如今已發現，化合物4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺(化合物A，式(I))，

化合物A

更特定言之(+)-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺(化合物A')，於之前未曾考慮之特定腫瘤類型(亦即白血病，特定言之急性白血病，較佳為急性骨髓性白血病(AML)及更佳為伴隨11q23易位之急性骨髓性白血病)中起作用。

4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺(化合物A)係所選出之經磺醯亞胺取代之苯胺基嘧啶衍生物，其可分成兩種立體異構物，亦即：(+)-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺(化合物A')及(-)-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺(化合物A")。

化合物A'為較佳及作為BAY1143572進行臨床開發。

當於下文提及化合物A時，亦意為純立體異構物A'及A"、及其等二者之任何混合物。

本發明係關於4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺(化合物A)，更特定言之(+)-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺(化合物A')之用途，其用於治療及/或預防白血病，特定言之急性白血病，較佳為急性骨髓性白血病(AML)及更佳為伴隨11q23易位之急性骨髓性白血病。

較佳使用化合物A(較佳化合物A')治療及/或預防急性骨髓性白血病，其中接受治療之個體係於來自該個體含有腫瘤細胞之組織樣本中檢測到11q23易位之個體。可藉由細胞遺傳學分析檢測該易位。

本發明係進一步係關於4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺，更特定言之(+)-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺之用途，其用於製備用於治療白血病(特定言之急性白血病，較佳為急性骨髓性白血病(AML)及更佳為伴隨11q23易位之急性骨髓性白血病)之藥劑。

本發明之另一態樣為根據式(I)之4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺(化合物A)之用途，

其用於製造用於治療個體之癌症之藥劑，其中該藥劑經製造用於治療白血病。

較佳使用對映體(+)-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺(化合物A')製造用於治療白血病之藥劑。

較佳使用化合物A或化合物A'製造治療急性白血病(較佳用於治療急性骨髓性白血病及更佳為伴隨11q23易位之急性骨髓性白血病)之藥劑。

特佳係使用化合物A'製造用於治療急性骨髓性白血病之藥劑，其中接受治療之個體係於來自該個體含有腫瘤細胞之組織樣本中檢測到 11q23易位之個體。可藉由細胞遺傳學分析檢測該易位。

本發明之另一態樣為化合物A或其生理上可接受之鹽、非對映體或對映體之一者於製造用於治療個體急性骨髓性白血病之藥劑中的用途，其中於該個體之腫瘤組織或腫瘤細胞中檢測得11q23易位。

本申請案進一步提供4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺，更特定言之(+)-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺，其用於治療白血病(特定言之急性白血病，較佳為急性骨髓性白血病(AML)及更佳為伴隨11q23易位之急性骨髓性白血病)。

本發明亦係關於根據式I之4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺(化合物A)，

其用於治療白血病(特定言之急性白血病，較佳為急性骨髓性白血病(AML)及更佳為伴隨11q23易位之急性骨髓性白血病)。

本發明較佳係關於(+)-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺(化合物A')，其用於治療白血病(特定言之急性白血病，較佳為急性骨髓性白血病(AML)及更佳為伴隨11q23易位之急性骨髓性白血病)。

本發明之另一態樣為化合物A(較佳為化合物A')，其用於治療急性骨髓性白血病，其中接受治療之個體係於來自該個體含有腫瘤細胞之組織樣本中檢測到11q23易位之個體。可藉由細胞遺傳學分析檢測該易位。

其用於治療及/或預防白血病(特定言之急性白血病，較佳為急性骨髓性白血病(AML)及更佳為伴隨11q23易位之急性骨髓性白血病)之方法中。

本發明較佳係關於(+)-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺(化合物A')，其用於治療及/或預防白血病(特定言之急性白血病，較佳為急性骨髓性白血病(AML)及更佳為伴隨11q23易位之急性骨髓性白血病)之方法中。

本發明之另一態樣為化合物A(較佳為化合物A')，其用於治療及/或預防急性骨髓性白血病之方法中，其中接受治療之個體係於來自該個體含有腫瘤細胞之組織樣本中檢測到11q23易位之個體。可藉由細胞遺傳學分析檢測該易位。

本發明之另一態樣為一種治療急性骨髓性白血病之方法，其包括以下步驟a)分析來自患者之腫瘤樣本及b)確定11q23是否易位及c)若11q23係如步驟b中所定義易位，則投與治療有效劑量之式I之4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三 -2-胺(化合物A)，較佳為(+)-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺(化合物A')。

本發明之另一態樣為一種使用有效量之式I之4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺(化合物A)治療及/或預防白血病(特定言之急性白血病，較佳為急性骨髓性白血病(AML)及更佳為伴隨11q23易位之急性骨髓性白血病)之方法

較佳為(+)-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺(化合物A')。

一種較佳治療方法為使用有效量之化合物A(較佳為化合物A')治療及/或預防急性骨髓性白血病，其中接受治療之該個體係於來自該個體含有腫瘤細胞之組織樣本中檢測到11q23易位之個體。可藉由細胞遺傳學分析檢測該易位。

本申請案進一步提供含有4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺，更特定言之(+)-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺之醫藥組合物，其用於治療白血病(特定言之急性白血病，較佳為急性骨髓性白血病(AML)及更佳為伴隨11q23易位之急性骨髓性白血病)。

本發明亦係關於醫藥組合物，其包含式I之4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺(化合物A)

較佳為(+)-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺(化合物A') 與惰性、無毒、醫藥上適宜之佐劑之組合，其用於治療及/或預防白血病(特定言之急性白血病，較佳為急性骨髓性白血病(AML)及更佳為伴隨11q23易位之急性骨髓性白血病)。

較佳醫藥組合物為含有化合物A(較佳為化合物A')之醫藥組合物，其用於治療及/或預防急性骨髓性白血病，其中接受治療之個體係於來自該個體含有腫瘤細胞之組織樣本中檢測到11q23易位之個體。可藉由細胞遺傳學分析檢測該易位。

本申請案進一步提供4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺(化合物A)，更特定言之(+)-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺(化合物A')，與至少另一種活性成分之組合，其用於治療白血病(特定言之急性白血病，較佳為急性骨髓性白血病(AML)及更佳為伴隨11q23易位之急性骨髓性白血病)。

本發明亦係關於包含式I之4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺(化合物A)

較佳為(+)-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺(化合物A') 與至少一種或多種其他活性成分之醫藥組合，其用於治療及/或預防白血病(特定言之急性白血病，較佳為急性骨髓性白血病(AML)及更佳為伴隨11q23易位之急性骨髓性白血病)。

較佳醫藥組合為包含化合物A(較佳為化合物A')之醫藥組合，其用於治療及/或預防急性骨髓性白血病，其中接受治療之個體係於來自該個體含有腫瘤細胞之組織樣本中檢測到11q23易位之個體。可藉由細胞遺傳學分析檢測該易位。

本發明之另一態樣係一種用於鑑別傾向於對用於治療急性骨髓性白血病之CDK9抑制劑產生有利反應之患者的方法，其中該CDK9抑制劑為化合物A及其中該方法包含檢測來自該患者之組織樣本中之腫瘤細胞的11q23易位。

較佳為一種用於鑑別傾向於對用於治療急性骨髓性白血病之CDK9抑制劑產生有利反應之患者的方法，其中該CDK9抑制劑為化合物A'及其中該方法包含檢測來自該患者之組織樣本中之腫瘤細胞的11q23易位。

可藉由細胞遺傳學分析檢測該易位。

化合物A之生理上可承受之鹽之用途應同樣考慮涵蓋在本發明中。

化合物A之生理上安全之鹽包括與無機酸、羧酸及磺酸的酸加成鹽，例如下列酸之鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸及苯甲酸。

化合物A之生理上安全之鹽亦包括習知鹼之鹽，例如，舉例而言且較佳為鹼金屬鹽(諸如鈉及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(諸如鈣及鎂鹽)及由氨或具有自1至16個C原子之有機胺衍生之銨鹽，例如，舉例而言且較佳為乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲基胺基乙醇、普魯卡因、二苄胺、N-甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、乙二胺及N-甲基哌啶。

本發明進一步提供含有化合物A及至少一種或多種其他活性成分之藥物，其用於治療白血病(特定言之急性白血病，較佳為急性骨髓性白血病(AML)及更佳為伴隨11q23易位之急性骨髓性白血病)。

化合物A可具有全身性的及/或局部活性。對於此目的，其可以適宜方式投與，諸如經口、非經腸、經肺部途徑、經鼻、經舌下、經舌、經頰、經直腸、經陰道、經皮、透皮、經結膜、經眼部或作為植入物或血管(內)支架。

對於此等給藥途徑，本發明之化合物A可以適宜投與形式給藥。

具有根據先前技術之功能且快速地及/或以改良方式遞送本發明之化合物A且包括呈結晶形式及/或非晶化形式及/或溶解形式之本發明化合物A的適用於口服投與的形式係諸如錠劑(無包衣或包衣錠劑，例如具有抗胃液或延遲溶解或不溶的且可控制本發明化合物之釋放的塗料)、在口腔內迅速分解之錠劑、或膜劑/糯米紙囊劑、膜劑/凍乾物、膠囊(例如硬或軟明膠膠囊)、糖衣片、粒劑、九劑、粉劑、乳液、懸浮液、氣霧劑或溶液。

非經腸投藥可經由免除吸收步驟(例如靜脈內、動脈內、心臟內、脊柱內或腰內)或包含吸收作用(例如肌肉內、皮下、皮內、經皮或腹膜內)而實現。適用於非經腸給藥之投藥形式為(尤其)注射及輸注用製劑，其呈溶液、懸浮液、乳液、凍乾物或無菌粉劑。

適用於其他給藥途徑之實例為適於吸入(尤其為粉末吸入器、噴霧器)之醫藥形式、滴鼻劑、溶液、噴霧；錠劑、膜劑/糯米紙囊劑或膠囊(欲經舌、經舌下或經頰給藥)、栓劑、用於眼部及耳部之製劑、眼部沖洗液(eye bath)、插入劑、滴耳劑、耳用粉劑、洗耳劑、耳部棉塞(ear tampon)、陰道膠囊、水性懸浮劑(洗劑、振盪混合劑(mixturae agitandae))、親脂性懸浮液、軟膏、乳霜、經皮治療系統(諸如，貼片)、乳劑、糊膏、發泡體、敷粉、植入物或血管(內)支架。

化合物A可轉化為所述投藥形式。此可藉由以本身已知方式與惰性、無毒、醫藥上適用之佐劑混合實現。此等佐劑尤其包括，‧填充劑及賦形劑(例如纖維素、微晶纖維素(諸如Avicel®)、乳糖、甘露醇、澱粉、磷酸鈣(諸如Di-Cafos®))，‧軟膏基質(例如石油膠、石蠟、甘油三酯、蠟、羊毛蠟、羊毛蠟醇、水羊毛脂、親水軟膏、聚乙二醇)，‧用於栓劑之基質(例如聚乙二醇、可可脂、硬化脂)，‧溶劑(例如水、乙醇、異丙醇、甘油、丙二醇、中鏈長甘油三酯脂肪油、液態聚乙二醇、石蠟)，‧表面活性劑、乳化劑、分散劑或濕潤劑(例如十二烷基硫酸鈉、卵燐脂、磷脂、脂肪醇(諸如，Lanette®)、脂肪酸山梨醇酐酯(例如，Span®)、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如，Tween®)、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯(例如，Cremophor®)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、甘油脂肪酸酯、泊洛沙姆(例如，Pluronic®))，‧緩衝劑以及酸及鹼(例如磷酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸、乙酸、鹽酸、氫氧化鈉溶液、碳酸銨、胺丁三醇、三乙醇胺)‧等滲壓劑(例如葡萄醣、氯化鈉)，‧吸附劑(例如高分散矽土)，‧增黏劑、成凝膠劑、增稠劑及/或黏結劑(例如聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲纖維素鈉、澱粉、卡波姆、聚丙烯酸(例如，Carbopol®)、藻酸鹽、明膠)，‧崩解劑(例如改質澱粉、羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉(例如，Explotab®)、交聯聚乙烯吡咯啶酮、交聯羧甲纖維素鈉(例如，AcDiSol®))，‧流動調節劑、潤滑劑、助流劑及脫模劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、高分散矽土(例如，Aerosil®))，‧塗佈材料(例如糖、蟲膠)及用於迅速地或以改良方式溶解之薄膜或擴散膜之成膜劑(例如聚乙烯吡咯啶酮(諸如Kollidon®)、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、乙酸纖維素、酞酸乙酸纖維素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(例如，Eudragit®))，‧膠囊材料(例如明膠、羥丙基甲基纖維素)，‧合成聚合物(例如聚乳酸、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(例如，Eudragit®)、聚乙烯吡咯啶酮(例如，Kollidon®)、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚環氧乙烷、聚乙二醇及其等共聚物及嵌段共聚物)，‧增塑劑(例如聚乙二醇、丙二醇、甘油、三乙酸甘油酯、三乙醯檸檬酸酯、酞酸二丁酯)，‧穿透增強劑，‧穩定劑(例如抗氧化劑，諸如抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血酸酯、抗壞血酸鈉、丁羥基苯甲醚、丁羥基甲苯、五倍子酸丙酯)， ‧防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯、山梨酸、硫柳汞、氯化苄二甲烴銨、乙酸氯己定、苯甲酸鈉)，‧著色劑(例如無機顏料，諸如氧化鐵、二氧化鈦)，‧調味劑、甜味劑、香味及/或氣味掩蓋劑。

此外，本發明係關於包含至少一種本發明化合物，一般結合一或多種惰性、無毒、醫藥上適宜之佐劑之藥劑，及其等於上述目的之用途。

劑量及治療方案

劑量及治療方案可以及必須根據癌類型及治療目標變化。

每日劑量一般介於20mg及850mg之間且可分為複數個相同或不同劑量單位，較佳為2個單位，其可同時或根據特定時間表服用。

特定言之，每日劑量係介於30mg及500mg之間且可分為複數個相同或不同劑量單位，較佳為2個單位，其可同時或根據特定時間表服用。

較佳的每日劑量係介於20mg及400mg之間且可分為複數個相同或不同劑量單位，較佳為2個單位，其可同時或根據特定時間表服用。

更特定言之，每日劑量係介於40mg及300mg之間且可分為複數個相同或不同劑量單位，較佳為2個單位，其可同時或根據特定時間表服用。

更佳的每日劑量係介於20mg及200mg之間且可分為複數個相同或不同劑量單位，較佳為2個單位，其可同時或根據特定時間表服用。

甚至更佳的每日劑量係介於50mg及180mg之間且可分為複數個相同或不同劑量單位，較佳為2個單位，其可同時或根據特定時間表服用。

此適於單一療法及結合其他抗過度增生性、細胞生長抑制或細胞毒性物質之組合療法，該組合療法可能要求減少劑量。

可以定期重複循環之方式進行該治療。治療週期可具有變化的持續時間(諸如21天或28天)，藉此可連續地、或間歇地給藥。較佳為28天之週期長度，藉此可連續地、或間歇地給藥。

連續時間表包括每日給藥(例如，21天週期中21個每日劑量，或28天週期中28個每日劑量)。較佳連續時間表為28天週期中28個每日劑量。

間歇性時間表包括一段治療時期，其後接有一段非治療時期(例如於21天之週期中、或28天之週期中)。間歇性時間表之較佳週期時間為28天。

該治療時期可於給定治療週期中重複超過一次。

該治療時期可為(例如)1至21天、更佳為3至14天。

甚至更佳間歇性時間表包括3天治療，其後接著4天非治療，每週以此方式重複至完成28天治療週期。

當在容易治療但至少容易接受之程度上至少出現疾病穩定及副作用時，治療係成功的。因此，所用之治療週期之數目可根據治療反應及耐受性，因患者不同而變化。

當在容易治療但至少容易接受之程度上至少出現疾病穩定及副作用時，治療係成功的。

化合物A可獨自使用或(若有要求)結合一或多種其他藥理學上有效之物質使用(只要該組合不引起非所欲及不可接受之副作用)。本發明因此進一步提供含有本發明化合物A及一或多種其他活性成分之藥物，其特別用於治療及/或預防上述疾病。

例如，化合物A可與已知抗過度增生性、細胞生長抑制性或細胞毒性物質結合用於治療癌症。本發明化合物A與其他物質結合用於癌症療法或者與放射治療結合係尤其可取的。

適於結合目的之活性成分的實例包括：紫杉醇(abraxane)、阿非尼特(afinitor)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖膦酸(alendronic acid)、阿法福隆(alfaferone)、阿曲諾英(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、阿羅普立(aloprim)、阿洛西(aloxi)、六甲蜜胺(altretamine)、胺基導眠能(amino-glutethimide)、氨磷汀(amifostine)、氨柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿他美坦(anastrozole)、甲磺酸多拉司瓊(anzemet)、阿拉奈斯(aranesp)、格拉賓(arglabin)、三氧化二砷(arsenic trioxide)、諾曼癌素(aromasin)、5-氮雜胞苷(5-azacytidine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、BCG或tice-BCG、貝他定(bestatin)、乙酸倍他米松(betamethasone acetate)、倍他米松磷酸鈉(betamethasone sodium phosphate)、貝沙羅汀(bexarotene)、硫酸博萊黴素(bleomycin sulphate)、溴脲苷(broxuridine)、波替單抗(bortezomib)、白消安(busulfan)、降鈣素(calcitonin)、阿侖單抗(campath)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、康士德(casodex)、西菲松(cefesone)、西莫白介素(celmoleukin)、司比定(cerubidine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素(dactinomycin)、脂質體柔紅黴素(daunoxome)、地塞米松(decadron)、地塞米松磷酸鈉(decadron phosphate)、地來司卓(delestrogen)、地尼白介素(denileukin diftitox)、甲潑尼龍(depo-medrol)、德舍瑞林(deslorelin)、右雷佐生(dexrazoxane)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、大扶康(diflucan)、多烯紫杉醇(docetaxel)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、阿黴素(doxorubicin)、屈大麻酚(dronabinol)、DW-166HC、癌立佳(eligard)、埃立特(elitek)、鹽酸表柔比星(ellence)、艾門德(emend)、表柔比星(epirubicin)、依泊汀α(epoetin alfa)、艾珀根(epogen)、依鉑(eptaplatin)、鹽酸左旋咪唑(ergamisol)、愛斯特斯(estrace)、雌二醇(estradiol)、雌氮芥磷酸鈉(estramustine sodium phosphate)、炔雌醇(ethinyl estradiol)、阿米福汀(ethyol)、依替膦酸(etidronic acid)、凡畢復(etopophos)、依託泊苷(etoposide)、法屈唑(fadrozole)、法樂通(fareston)、惠爾血(filgrastim)、非那雄胺(finasteride)、佛格司亭(fligrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟康唑(fluconazole)、氟達拉濱(fludarabine)、5-氟單磷酸尿嘧啶(5-fluorodeoxyuridine monophosphate)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil(5-FU))、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、氟利坦(flutamide)、福美司坦(formestane)、福司替賓(fosteabine)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、伽馬咖德(gammagard)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥單抗(gemtuzumab)、格列衛(gleevec)、格立得(gliadel)、戈舍瑞林(goserelin)、鹽酸格拉司瓊(granisetron hydrochloride)、組氨瑞林(histrelin)、托泊替康(hycamtin)、氫化可通(hydrocortone)、赤型羥基壬基腺苷(erythro-hydroxynonyladenine)、羥基脲(hydroxyurea)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、干擾素α(interferon alpha)、干擾素α(2interferon alpha 2)、干擾素α 2α(interferon alpha 2α)、干擾素α 2β(interferon alpha 2β)、干擾素α n1(interferon alpha n1)、干擾素α n3(interferon alpha n3)、干擾素β(interferon beta)、干擾素γ 1α(interferon gamma 1α)、介白素2(interleukin 2)、因治隆A(intron A)、易瑞沙(iressa)、伊立替康(irinotecan)、凱特瑞(kytril)、拉帕替尼(lapatinib)、蘑菇多糖硫酸酯(lentinan sulphate)、來曲唑(letrozole)、爾可福鈣(leucovorin)、亮丙瑞林(leuprolide)、乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、左旋咪唑 (levamisole)、左旋亞葉酸鈣(levofolinic acid calcium salt)、甲狀腺素(levothroid)、左旋甲狀腺素鈉(levoxyl)、羅氮芥(lomustine)、氯尼達明(lonidamino)、屈大麻酚(marinol)、氮芥(mechlorethamino)、甲鈷胺(mecobalamin)、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法侖(melphalan)、米奈斯特(menest)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)、美司鈉(mesna)、胺甲蝶呤(methotrexate)、美特維克(metvix)、米替福新(miltefosine)、二甲胺四環素(minocycline)、絲裂黴素C(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫得那(modrenal)、塞特(myocet)、奈達鉑(nedaplatin)、紐拉斯特(neulasta)、奈優美達(neumega)、非格司亭(neupogen)、尼魯米特(nilutamide)、他莫昔芬(nolvadex)、NSC-631570、OCT-43、奧曲肽(octreotide)、鹽酸昂丹司瓊(ondansetron hydrochloride)、奧拉萊德(orapred)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、派地彼來得(pediapred)、培加帕酶(pegaspargase)、珮格西施(pegasys)、噴托他丁(pentostatin)、溶鏈菌素(picibanil)、鹽酸毛果芸香鹼(pilocarpine hydrochloride)、吡柔比星(pirarubicin)、光輝黴素(plicamycin)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、潑尼氮芥(prednimustine)、潑尼松龍(prednisolone)、強的松(prednisone)、倍美力(premarin)、丙卡巴肼(procarbazine)、丙考特(procrit)、雷替曲塞(raltitrexed)、RDEA119、利比(rebif)、依替膦酸186錸(rhenium-186 etidronate)、妥昔單抗(rituximab)、羅擾素(roferon-A)、羅莫肽(romurtide)、舒樂津(salagen)、善寧(sandostatin)、沙格莫丁(sargramostim)、甲基羅氮芥(semustine)、西佐糖(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甲強龍(solu-medrol)、鏈脲黴素(streptozocin)、氯化鍶-89(strontium-89 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acetate)、地西他濱(decitabine)、DN-101、多柔比星MTC(doxorubicin MTC)、dSLIM、度他雄胺(dutasteride)、艾特卡林(edotecarin)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、依克沙替康(exatecan)、芬維A胺(fenretinide)、二鹽酸組胺(histamine dihydrochloride)、組氨瑞林水凝膠植入劑(histrelin hydrogel implant)、鈥-166DOTMP(holmium-166 DOTMP)、伊班膦酸(ibandronic acid)、干擾素γ(interferon gamma)、因治隆-PEG(intron-PEG)、伊沙匹隆(ixabepilone)、鑰孔血藍蛋白(keyhole limpet hemocyanin)、L-651582、蘭瑞肽(lanreotide)、拉索昔芬(lasofoxifene)、裏博瑞(libra)、洛那法尼(lonafarnib)、米普拉苷(miproxifen)、米諾磷酸(minodronate)、MS-209、微脂體MTP-PE(liposomal MTP-PE)、MX-6、那法瑞林(nafarelin)、奈莫柔比星(nemorubicin)、癌立消(neovastat)、鹽酸諾拉曲塞(nolatrexed)、奧利默森(oblimersen)、onco-TCS、奧斯戴(osidem)、聚麩胺酸紫杉醇(paclitaxel polyglutamate)、帕米磷酸二鈉(pamidronate disodium)、PN-401、QS-21、誇西泮(quazepam)、R-1549、雷洛昔芬(raloxifene)、豹蛙酶(ranpirnase)、13-順式維生素A酸(13-cis-retinoic acid)、沙鉑(satraplatin)、西奧骨化醇(seocalcitol)、T-138067、它賽瓦(tarceva)、泰索派欣(taxoprexin)、胸腺素α1(thymosin alpha 1)、噻唑呋林(tiazofurin)、替吡法尼(tipifarnib)、替拉扎明(tirapazamine)、TLK-286、托瑞米芬(toremifene)、transMID-107R、伐司撲打(valspodar)、伐普肽(vapreotide)、瓦他拉尼(vatalanib)、維替泊芬(verteporfin)、長春氟寧(vinflunine)、Z-100、唑來膦酸(zoledronic acid)，及其組合。

於一較佳實施例中，本發明之化合物A可與以下活性成分結合：131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、阿柔比星(aclarubicin)、阿地白介素(aldesleukin)、阿來組單抗(alemtuzurmab)、阿曲諾英、六甲蜜胺(altretamine)、氨魯米特(aminoglutethimide)、氨柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿他美坦(anastrozole)、格拉賓(arglabin)、三氧化二砷(arsenic trioxide)、天冬醯胺酶(asparaginase)、阿扎胞苷(azacitidine)、巴利昔單抗(basiliximab)、BAY 80-6946、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀(bendamustine)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博萊黴素(bleomycin)、波替單抗(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、賽諾菲 (cabazitaxel)、亞葉酸鈣(calcium folinate)、左亞葉酸鈣(calcium levofolinate)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、凱妥昔單抗(catumaxomab)、塞利西蔔(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、西妥昔單抗、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、氮芥(chlormethine)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、克羅拉濱(clofarabine)、克立他酶(crisantaspase)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素(dactinomycin)、促紅細胞生成素α(darbepoetin alfa)、達沙替尼(dasatinib)、柔紅黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素(denileukin diftitox)、德奴單抗(denosumab)、德舍瑞林(deslorelin)、二溴螺氯銨(dibrospidium chloride)、多烯紫杉醇(docetaxel)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、阿黴素(doxorubicin)、阿黴素雌甾酮(doxorubicin+estrone)、依庫珠單抗(eculizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、依利醋銨(elliptinium acetate)、艾曲波帕(eltrombopag)、內皮抑制素(endostatin)、依諾他濱(enocitabine)、表柔比星(epirubicin)、環硫雄醇(epitiostanol)、依泊汀α(epoetin alfa)、依泊汀β(epoetin beta)、依鉑(eptaplatin)、艾日布林(eribulin)、埃羅替尼(erlotinib)、雌二醇(estradiol)、雌氮芥(estramustine)、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法屈唑(fadrozole)、惠爾血、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟利坦(flutamide)、福美司坦(formestane)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、硝酸鎵(gallium nitrate)、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥單抗(gemtuzumab)、氧化型麩胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林(goserelin)、二鹽酸組胺(histamine dihydrochloride)、組氨瑞林(histrelin)、羥基脲(hydroxycarbamide)、I-125種子(I-125 seeds)、伊班膦酸(ibandronic acid)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、干擾素α(interferon alpha)、干擾素β(interferon beta)、干擾素γ(interferon gamma)、依匹裏木馬(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊沙匹隆(ixabepilone)、蘭瑞肽(lanreotide)、拉帕替尼(lapatinib)、來那度胺(lenalidomide)、雷諾格拉斯蒂姆(lenograstim)、蘑菇多糖(lentinan)、來曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、稠環乙脲(lisuride)、樂鉑(lobaplatin)、羅氮芥(lomustine)、氯尼達明(lonidamino)、馬索羅酚(masoprocol)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美法侖(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、胺甲蝶呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、胺基乙醯丙酸甲酯(methyl aminolevulinate)、甲基睪酮(methyltestosterone)、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、米托胍腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奈達鉑(nedaplatin)、耐拉濱(nelarabine)、尼勒替尼(nilotinib)、尼魯米特(nilutamide)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、硝基可潤(nitracrine)、奧法妥木單抗(ofatumumab)、奧美拉唑(omeprazole)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、p53基因療法、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕利夫明(palifermin)、鈀103種子(palladium-103 seed)、帕米膦酸(pamidronic acid)、帕尼單抗(panitumumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、培加帕酶(pegaspargase)、PEG-依泊汀β(甲氧基-PEG-依泊汀β)、培非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇化干擾素α 2b(peginterferon alfa 2b)、培美曲唑(pemetrexed)、噴他佐辛(pentazocine)、噴托他丁(pentostatin)、培洛黴素(peplomycin)、培磷醯胺(perfosfamide)、溶鏈菌素(picibanil)、吡柔比星(pirarubicin)、普樂沙福(plerixafor)、光輝黴素(plicamycin)、聚胺葡糖(poliglusam)、磷酸聚雌醇(polyestradiol phosphate)、多糖K(polysaccharide-K)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼氮芥(prednimustine)、丙卡巴肼(procarbazine)、喹高利特(quinagolide)、氯化鐳-233(radium-223 chloride)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司汀(ranimustine)、雷佐生(razoxane)、瑞法替尼(refametinib)、瑞格菲尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、妥昔單抗(rituximab)、羅米地辛(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、沙格莫丁(sargramostim)、司普樂爾-T(sipuleucel-T)、西佐糖、索布佐生(sobuzoxane)、甘胺雙唑鈉(sodium glycididazole)、索拉非尼、鏈脲黴素(streptozocin)、蘇尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他索那明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、替加氟(tegafur)、替加氟+吉美拉西+奧特拉西(tegafur+gimeracil+oteracil)、替莫卟吩(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、替西羅莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睪丸酮(testosterone)、替曲磷(tetrofosmin)、沙立度胺(thalidomide)、噻替哌、胸腺法新(thymalfasin)、硫鳥嘌呤(tioguanine)、托珠單抗(tocilizumab)、拓撲替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲貝替定(trabectedin)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲奧舒凡(treosulfan)、維生素A酸(tretinoin)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲磷胺(trofosfamide)、色胺酸(tryptophan)、烏苯美司(ubenimex)、伐蘆比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽 (vapreotide)、維羅菲尼(vemurafenib)、長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼、長春地辛、長春氟寧、長春瑞濱(vinorelbine)、伏立諾他(vorinostat)、伏羅唑(vorozole)、釔-90玻璃微球(yttrium-90 glass microspheres)、釔(zinostatin)、凈司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、唑來膦酸(zoledronic acid)、佐柔比星(zorubicin)。

化合物A亦可有希望與生物治療劑(諸如抗體(例如阿伐司汀、美羅華(rituxan)、爾必得舒(erbitux)、赫賽汀(herceptin)、西妥昔單抗))及重組蛋白結合。

化合物A亦可以與其他針對血管生成之療法(例如，與阿伐司汀、阿西替尼(axitinib)、瑞格菲尼、瑞司汀(recentin)、索拉非尼或蘇尼替尼)結合之方式實現積極效應。與蛋白酶體及mTOR之抑制劑及抗激素及類固醇代謝酵素抑制劑之結合因其有利的副作用概況而特別有用。

總之，化合物A與其他細胞生長抑制性或細胞毒性劑之結合使得實現以下目標成為可能：‧相較於使用單個活性成分治療，對於減緩腫瘤生長、降低其尺寸或甚至將其完全清除有改良效力；‧以與單藥治療之情況相比較低之劑量使用化學療法的可能；‧具有與單一給藥情況相比較少副作用之更加可耐受療法的可能；‧治療較寬範圍腫瘤病之可能；‧實現對療法的更高反應率；‧與現行標準療法相比更長的患者存活時間。

此外，本發明化合物A亦可與放射治療及/或外科手術搭配使用。

實例

1.化合物A之製法

根據WO2012/160034之實例4中所述之步驟製備化合物A'。

2.增殖分析

^#用物質培養72小時後

3.活體內實驗

該等實驗之目標為評估於單藥治療經皮下植入NOD/SCID小鼠的四種白血病模型中體內療效及對化合物A'之耐受性。

3.1首字母縮寫詞及縮寫

3.2設計

實驗包括用具有皮下白血病異種移植物的雌性NOD/SCID小鼠進行四種體內療效實驗。於單藥治療中以一個劑量水平評估化合物A'。使用媒劑對照組作為參考評估所有組之抗腫瘤活性及耐受性。

3.3實驗程序

3.3.1.特定動物資訊

小鼠品系，性別：NOD/SCID，雌性

動物供應商：Harlan

小鼠總數

療效測試(經植入/隨機化)：100/74

植入時的大概年齡：5至7週

隨機化時的大概年齡：6至9週

籠養條件

將該等動物放置於單個通風籠中。將該等動物每天監測兩次。使用前，將所有材料高壓釜處理。隨意提供飼料及水。

3.3.2腫瘤資訊

3.3.2.1測試腫瘤的特性分析

此研究中所用之腫瘤模型係自商業購得細胞系衍生。該等三種之白血病異種移植模型MV4-11、NOMO-1及THP-1具有11q23易位(亦以其他術語指代，包括11q23重排、11q重排及MLL重排)，其中模型HL-60未顯示此變化。

3.3.2.2腫瘤植入

將白血病細胞以細胞懸浮液形式在異氟烷麻醉情形下經皮下注射至免疫缺陷型NOD/SCID小鼠的一脅腹(5*10⁶個細胞/次注射)。就THP-1細胞而言，使用基質膠使得植入效力增大。於此而言，將1x10⁸個白血病細胞與基質膠混合及如上述注射適宜體積之含有5*10⁶個細胞之溶液。

3.3.3隨機化

每日監測動物及腫瘤植入物直至最大數目的植入物顯示出實體腫瘤生長開始的清晰徵象。於隨機化時，首先測定生長腫瘤的體積。根據研究方案將具有一個體積為50至250mm³(較佳為80至200mm³)的腫瘤的動物分散至實驗組，考慮到近似100至120mm³之組腫瘤體積的可比較中間值及平均值。記錄並藉由實驗數據維持隨機化之結果。對未隨機化的動物實行安樂死。將隨機化日期指定為實驗的第0天。

3.3.4.測試試劑

媒劑：80%(m/V)PEG400注射水溶液

化合物A'：一週一次藉由將化合物A'粉末以0.25%(w/v)稀釋於媒劑中製備給藥溶液(2.5mg/ml)；於4℃儲存給藥溶液；給藥體積為10ml/kg

3.3.5.觀察及計算

3.3.5.1死亡率

於常規監測期間每日進行死亡率檢查。

3.3.5.2體重

給小鼠每週稱重兩次。根據下式藉由用第X天之個體體重(BW_X)除以第0天的個體體重(BW₀)乘以100計算以百分數表示之單個小鼠的相對體重：相對體重(天數_x)[%]=BW_X/BW₀ x 100

亦計算組別中間相對體重，僅考慮所討論之日存活的小鼠重量。

3.3.5.3腫瘤體積

於隨機化當天(第0天)藉由用遊標卡尺二維量測測定腫瘤體積且隨後每週進行兩次(即於給小鼠稱重的相同日期)。根據下式計算腫瘤體積：腫瘤體積=(a x b²)x 0.5

其中a代表最大腫瘤直徑及b為垂直腫瘤直徑。

3.3.5.4抗腫瘤活性

將抗腫瘤活性估算為相對於媒劑對照組之最大腫瘤體積抑制。使用Oncotest專屬軟體進行數據評估。

3.3.5.5腫瘤抑制，測試/對照值，以%計

特定天數之腫瘤抑制(T/C，以%計)之計算方法為測試組比對照組之中間RTV值之比率乘以100。

於實驗期間為特定測試組記錄之最小(或最適)T/C%值代表各別療法之最大抗腫瘤活性。若一組中至少50%之隨機化的動物係於所討論之日存活，則計算T/C值。

3.3.5.6效力標準

將組別最適T/C值(%)如下用於活性評價

3.4結果

3.4.1化合物A'於負有異種移植物小鼠中之抗腫瘤效力

在經皮下植入NOD/SCID小鼠內之四種白血病模型中以一個劑量水平評估化合物A'。三種白血病異種移植模型MV4-11、NOMO-1及THP-1具有11q23易位(亦以其他術語指代，包括11q23重排、11q重排及MLL重排)，其中模型HL-60未顯示此等變化。

於MV4-11、NOMO-1及THP-1中觀察到高等抗腫瘤活性，最小T/C值介於11.9%至21.0%之範圍內，而於HL-60中觀察到邊界抗腫瘤活性(最小T/C值：63.9%)。

相較於各別媒劑對照組，MV4-11、NOMO-1及THP-1之腫瘤生長藉由化合物A'明顯減弱(依照藉由非參數曼-惠特尼-威爾考克森U型檢驗測定)。

總之，此等數據指明化合物A'在患有白血病、尤其急性骨髓性白血病(AML)類型的患者中具有顯著且有意義之抗腫瘤活性。期望有11q23易位(亦以其他術語指代，包括11q23重排、11q重排及MLL重排)之AML患者經化合物A'治療時顯示甚至更高的抗腫瘤效力。

3.4.2.存活及體重變化

於腫瘤模型NOMO-1及THP-1中觀察到沒有或少數組別的中間BWL達到0.4%，而分別於HL-60及MV4-11中觀察到中等及大量組別的中間BWL為10.9%及9.1%。存活率自67%至100%變化。

總之，化合物A'於白血病異種移植小鼠中顯示可接受之耐受性概況。

3.5.總結及結論

以單藥治療於四種經皮下植入細胞系所衍生的白血病異種移植模型中評估BHC臨床研究性化合物A'之體外效力及耐受性。三種白血病異種移植模型MV4-11、NOMO-1及THP-1具有11q23易位(亦以其他術語指代，包括11q23重排、11q重排及MLL重排)，而模型HL-60未顯示此變化。

藉由將對應細胞系皮下注射入雌性NOD/SCID小鼠對所有白血病模型進行植入。以單藥治療每天一次地以一個劑量水平(25mg/kg/天)經口投與化合物A'及在皮下腫瘤一經建立時便開始治療。各個實驗中包括媒劑處理對照組。組大小為八隻至10隻小鼠/組。使用媒劑對照組作為參考評估所有組之抗腫瘤活性(腫瘤生長抑制)及耐受性。

於MV4-11、NOMO-1及THP-1中觀察到高等抗腫瘤活性，最小T/C值介於11.9%至21.0%之範圍內，而於HL-60中觀察到邊界抗腫瘤活性(最小T/C值：63.9%)。相較於各媒劑對照組，前面三種模型中腫瘤生長藉由化合物A'明顯減弱(依照藉由非參數曼-惠特尼-威爾考克森U型檢驗測定)。於腫瘤模型NOMO-1及THP-1中觀察到沒有或少數組別的中間BWL或達到0.4%，而於HL-60及MV4-11中觀察到中等及大量組別的中間BWL高達10.9%。

總之，此等數據指明化合物A'在患有急性白血病、尤其急性骨髓性白血病(AML)類型的患者中有顯著且有意義之抗腫瘤活性。期望有11q23易位(亦以其他術語指代，包括11q23重排、11q重排及MLL重排)之AML患者經化合物A'治療時顯示甚至更高的抗腫瘤效力。

Claims

一種式(I)之4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺於製造用於治療個體癌症之藥劑中之用途，其中製造該藥劑係用於治療白血病。
如請求項1之式(I)化合物之用途，其中使用對映體(+)-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺。
如請求項1或2之用途，其中製造該藥劑係用於治療急性骨髓性白血病。
如請求項3之用途，其中接受治療之該個體係於來自該個體含有腫瘤細胞之組織樣本中檢測到11q23易位之個體。
如請求項4之用途，其中藉由細胞遺傳學分析檢測到該易位。
一種如請求項1中所定義之式(I)化合物或其生理上可接受之鹽、非對映體或對映體中之一者於製造用於治療個體急性骨髓性白血病之藥劑中的用途，其中於該個體之腫瘤組織或腫瘤細胞中測得11q23易位。
一種用於鑑別傾向於對用於治療急性骨髓性白血病之CDK9抑制劑產生有利反應之患者的方法，其中該CDK9抑制劑為如請求項1或請求項2之式I化合物及其中該方法包括檢測來自該患者之組織樣本中之腫瘤細胞中的11q23易位。
如請求項7之方法，其中藉由細胞遺傳學分析檢測到該11q23易位。
一種式I之化合物4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺其係用於治療白血病。
如請求項9之化合物，其中使用(+)-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺。
如請求項9或10之化合物，其中該白血病為急性骨髓性白血病。
如請求項11之化合物，其中接受治療之該個體係於來自該個體含有腫瘤細胞之組織樣本中檢測到11q23易位之個體。
如請求項12之化合物，其中藉由細胞遺傳學分析檢測到該易位。
一種式I之化合物4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺其用於治療及/或預防白血病之方法中。
如請求項14之化合物，其中使用(+)-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺。
如請求項14或15之化合物，其中該急性白血病為急性骨髓性白血病。
如請求項16之化合物，其中接受治療之該個體係於來自該個體含有腫瘤細胞之組織樣本中檢測到11q23易位之個體。
如請求項17之化合物，其中藉由細胞遺傳學分析檢測到該易位。
一種式I之4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺之用途其用於治療及/或預防白血病。
如請求項19用途，其中使用(+)-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺。
如請求項19之用途，其中該白血病為急性骨髓性白血病。
如請求項21之用途，其中接受治療之該個體係於來自該個體含有腫瘤細胞之組織樣本中檢測到11q23易位之個體。
如請求項22之用途，其中藉由細胞遺傳學分析檢測到該易位。
一種醫藥組合，其包含如請求項1中所定義之式I之4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺與至少一或多種其他活性成分之組合，其用於治療及/或預防白血病。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1中所定義之式I之4-(4-氟-2- 甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺與惰性、無毒、醫藥上適宜之佐劑之組合，其用於治療及/或預防白血病。
如請求項24或25之醫藥組合或醫藥組合物，其中包含(+)-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-N-{3-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺。
如請求項24或25之醫藥組合或醫藥組合物，其中該白血病為急性骨髓性白血病。
如請求項27之醫藥組合或醫藥組合物，其中接受治療之該個體係於來自該個體含有腫瘤細胞之組織樣本中檢測到11q23易位之個體。
如請求項28之醫藥組合或醫藥組合物，其中藉由細胞遺傳學分析檢測到該易位。
一種如請求項28或29之醫藥組合或醫藥組合物之用途，其係製造用於治療及/或預防白血病之藥劑。