CN107427520A - 4‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑n‑{3‑[(s‑甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}‑1，3，5‑三嗪‑2‑胺用于治疗淋巴瘤的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及4‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑{3‑[(S‑甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}‑1，3，5‑三嗪‑2‑胺(化合物A)，更特别地是(+)‑4‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑{3‑[(S‑甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}‑1，3，5‑三嗪‑2‑胺(化合物A′)，其用于治疗淋巴瘤，所述淋巴瘤优选弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、成人T细胞淋巴瘤(ATL)和霍奇金淋巴瘤，更优选DLBCL和ATL。

Description

4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基] 苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺用于治疗淋巴瘤的用途
本发明涉及4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基(sulfonimidoyl))甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物A)，更特别地是(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物A′)用于治疗淋巴瘤的用途，所述淋巴瘤优选弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、成人T细胞淋巴瘤(ATL)和霍奇金淋巴瘤，更优选DLBCL和ATL。
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)蛋白家族由细胞分裂周期的关键调节子成员(细胞周期CDK)、参与基因转录调节(转录CDK)的成员和具有其他功能的成员组成。CDK需要激活与调节性细胞周期蛋白亚基的结合。所述细胞周期CDK CDK1/细胞周期蛋白B、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK4/细胞周期蛋白D和CDK6/细胞周期蛋白D相继被激活，以驱动细胞进入并经历细胞分裂周期。所述转录CDK CDK9/细胞周期蛋白T和CDK7/细胞周期蛋白H通过羧基末端结构域(CTD)的磷酸化来调节RNA聚合酶II的活性。正转录因子b(P-TEFb)是CDK9和四种细胞周期蛋白配偶体(partner)(细胞周期蛋白T1、细胞周期蛋白K、细胞周期蛋白T2a或T2b)之一的异质二聚体。
然而，CDK9(NCBI GenBank Gene ID 1025)只参与转录调节，CDK7除此之外还作为CDK-活化激酶(CAK)参与细胞周期调节。
通过RNA聚合酶II的基因转录是通过前起始复合物在启动子区的组装以及通过CDK7/细胞周期蛋白H将CTD的Ser 5和Ser 7磷酸化而启动的。对于大部分基因，RNA聚合酶II在其沿着DNA模板移动20-40个核苷酸后终止mRNA转录。RNA聚合酶II的这种启动子近端暂停(promoter-proximal pausing)由负延长因子介导，并且被认为是响应多种刺激而调节快速诱导的基因的表达的主要调控机制(Cho et al.，Cell Cycle 2010，9，1697)。P-TEFb在通过CTD的Ser 2的磷酸化以及通过负延长因子的磷酸化和失活来克服RNA聚合酶II的启动子近端暂停并转换为生产性的延长状态中起着关键作用。
P-TEFb自身的活性受几种机制调节。约一半的细胞P-TEFb存在于具有7SK小核RNA(7SK snRNA)、La相关蛋白7(LARP7/PIP7S)和六亚甲基双乙酰胺诱导蛋白1/2的失活复合物中(HEXIM1/2，He et al.，Mol Cell 2008，29，588)。剩余一半的P-TEFb存在于含有溴结构域的蛋白Brd4的活性复合物中(Yang et al.，Mol Cell 2005，19，535)。Brd4通过与乙酰化的组蛋白的相互作用而将P-TEFb招募至备用于基因转录的染色质区域。通过与其正调节子和负调节子的交替相互作用，P-TEFb保持在功能性平衡中：结合到7SK snRNA复合物上的P-TEFb代表这样的储库——活性P-TEFb可基于细胞转录和细胞增殖的需求而从其中释放(Zhou&Yik，Microbiol Mol Biol Rev 2006，70，646)。此外，P-TEFb的活性通过翻译后修饰(包括磷酸化/去磷酸化、泛素化和乙酰化)来调节(综述参见Cho et al.，Cell Cycle2010，9，1697)。
P-TEFb异质二聚体的CDK9激酶活性的失调与多种人类病理学环境相关，如过度增殖性疾病(如癌症)、病毒诱导的感染性疾病或心血管疾病。
癌症被认为是由增殖和细胞死亡(细胞凋亡)的失衡介导的过度增殖性疾病。高水平的抗凋亡Bcl-2-家族蛋白存在于多种人类肿瘤中并导致肿瘤细胞的生存期延长和治疗抗性。P-TEFb激酶活性的抑制被证明降低导致短寿命的抗凋亡蛋白(特别是Mcl-1和XIAP)下降的RNA聚合酶II的转录活性，恢复肿瘤细胞进行细胞凋亡的能力。很多与转化的肿瘤表型相关的其他蛋白(例如Myc、NF-kB应答基因转录物，有丝分裂激酶)为短寿命蛋白或由短寿命转录物编码，所述短寿命转录物对由P-TEFb抑制介导的降低的RNA聚合酶II活性敏感(综述参见Wang&Fischer，Trends Pharmacol Sci2008，29，302)。
许多病毒依赖宿主细胞的转录机制转录它们自己的基因组。在HIV-1的情况下，RNA聚合酶II被招募至病毒LTR内的启动子区。病毒转录激活因子(Tat)蛋白结合到新生的病毒转录物上并通过招募P-TEFb克服启动子近端RNA聚合酶II暂停，这转而促进转录延伸。此外，Tat蛋白通过置换7SK snRNA复合物内的P-TEFb抑制性蛋白HEXIM1/2来增加活性P-TEFb部分。最近的数据已表明抑制P-TEFb的激酶活性足以在对宿主细胞而言无细胞毒性的激酶抑制剂浓度下阻断HIV-1的复制(综述参见Wang&Fischer，TrendsPharmacol.Sci.2008，29，302)。类似地，已报道了其他病毒(如B-细胞癌症相关的Epstein-Barr病毒)通过病毒蛋白招募P-TEFb，其中核抗原EBNA2蛋白与P-TEFb(Bark-Jones etal.，Oncogene，2006，25，1775)和人类嗜T淋巴细胞病毒1型(HTLV-1)相互作用，其中所述转录激活因子Tax招募P-TEFb(Zhou et al.，J Virol.2006，80，4781)。
心脏肥大、心脏对机械过载和压力(血液动力学应力，例如高血压、心肌梗塞)的适应性反应长期可导致心力衰竭和死亡。已证明心脏肥大与心肌细胞中的增加的转录活性和RNA聚合酶II CTD磷酸化相关。发现P-TEFb通过从失活的7SK snRNA/HEXIM1/2复合物中解离而被激活。这些发现启示P-TEFb激酶活性的药理学抑制可作为治疗治疗心脏肥大的一种治疗方法(综述参见Dey et al.，Cell Cycle 2007，6，1856)。
总之，多种证据表明P-TEFb异质二聚体(＝CDK9和四种细胞周期蛋白配偶体(细胞周期蛋白T1、细胞周期蛋白K、细胞周期蛋白T2a或T2b)之一)的CDK9激酶活性的选择性抑制代表治疗疾病(如癌症、病毒性疾病和/或心脏疾病)的一种创新方法。CDK9属于至少13个密切相关的激酶的家族，其中细胞周期CDK的亚群在细胞增殖的调节中履行多种作用。因此，预期细胞周期CDK(例如，CDK1/细胞周期蛋白B、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK4/细胞周期蛋白D、CDK6/细胞周期蛋白D)和CDK9的共抑制会影响正常增殖组织如肠黏膜、淋巴和造血器官以及生殖器官。因此，为了使CDK9激酶抑制剂的治疗范围最大化，需要对CDK9具有高选择性的分子。
许多不同的出版物中记载了一般的CDK抑制剂和CDK9抑制剂：WO2008129070和WO2008129071均记载了2，4二取代的氨基嘧啶作为一般的CDK抑制剂。还声称这些化合物中的一些可分别充当选择性的CDK9抑制剂(WO2008129070)和CDK5抑制剂(WO2008129071)，但没有提供具体的CDK9 IC50(WO2008129070)或CDK5 IC50(WO2008129071)数据。
WO2008129080公开了4，6二取代的氨基嘧啶，并证明了这些化合物对多种蛋白激酶(如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6和CDK9)的蛋白激酶活性显示出抑制作用，优选抑制CDK9(实施例80)。
EP1218360 B1记载了作为激酶抑制剂的三嗪衍生物，但没有公开有效的或选择性的CDK9抑制剂。
WO2008079933公开了氨基吡啶和氨基嘧啶衍生物和它们作为CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8或CDK9抑制剂的用途。
WO2011012661记载了可用作CDK抑制剂的氨基吡啶衍生物。
Wang等人(Chemistry&Biology2010，17，1111-1121)记载了2-苯氨基-4-(噻唑-5-基)嘧啶转录CDK的抑制剂，其在动物模型中显示出抗癌活性。
WO2004009562公开了取代的三嗪激酶抑制剂。其提供了所选化合物的CDK1和CDK4测试数据，但没有提供CDK9数据。
WO2004072063记载了作为蛋白激酶(如ERK2、GSK3、PKA或CDK2)的抑制剂的杂芳基(嘧啶、三嗪)取代的吡咯。
WO2010009155公开了作为组蛋白去乙酰化酶和/或细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的抑制剂的三嗪和嘧啶衍生物。记载了所选化合物的CDK2测试数据。
WO2003037346(对应于US7618968B2、US7291616B2、US2008064700A1、US2003153570A1)涉及芳基三嗪及其用途，包括抑制溶血磷脂酸酰基转移酶β(LPAAT-β)活性和/或细胞(如肿瘤细胞)的增殖的用途。
WO2008025556记载了具有嘧啶核的氨基甲酰基亚磺酰亚胺，其可用作激酶抑制剂。没有提供CDK9数据。
WO2002066481记载了作为周期蛋白依赖性激酶抑制剂的嘧啶衍生物。没有提及CDK9且没有提供CDK9数据。
WO2008109943涉及苯基氨基吡(嘧)啶化合物及其作为激酶抑制剂——特别是作为JAK2激酶抑制剂——的用途。具体的实例集中于具有嘧啶核的化合物。
WO2009032861记载了作为JNK激酶抑制剂的取代的嘧啶基胺。具体的实例集中在具有嘧啶核的化合物。
WO2011046970涉及作为TBKL和/或IKKε的抑制剂的氨基-嘧啶化合物。具体的实例集中在具有嘧啶核的化合物。
WO2012160034涉及本发明的化合物。它公开了所述化合物抑制HeLa细胞(宫颈癌)、HeLa/MaTu/ADR细胞(宫颈癌)、NCI-H460细胞(非小细胞肺癌)、DU145细胞(激素非依赖性人前列腺癌)、Caco-2细胞(结直肠癌)和B16F10细胞(黑素瘤)的细胞增殖。
本发明的目的是改善淋巴瘤的治疗，所述淋巴瘤优选弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、成人T细胞淋巴瘤(ATL)和霍奇金淋巴瘤，更优选DLBCL和ATL。
淋巴瘤的治疗
B淋巴细胞和T淋巴细胞的恶性肿瘤可被广义地表征为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。反过来，非霍奇金淋巴瘤代表一个大的异质性疾病群体，这些疾病各自具有不同的流行病学、病因学、形态学、免疫表型和临床特征。世界卫生组织(WHO)在2008年对非霍奇金淋巴瘤进行了重新分类，现在更好地反映了我们对疾病实体及其与免疫系统的关系的理解(Jaffe ES.The 2008 WHO classification 0f lymphomas：implications for clinicalpractice and translational research.Hematology Am Soc Hematol Educ Program2009：523-531)。
DLBCL是一种侵袭性疾病，是非霍奇金淋巴瘤的最常见亚型，在美国占新诊断病例的高达30％(Morton LM et al.Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in theUnited States，1992-2001.Blood.2006；107：265-76)。晚期DLBCL的主要疗法是联合化学免疫疗法，特别是R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和强的松)。将利妥昔单抗引入这个化疗方案一直是DLBCL患者结果中一致且有意义的改善的基础。然而，一小部分晚期DLBCL患者在R-CHOP治疗之后没有有效地响应或出现复发。因此，已经探索了多种治疗方案，以期改善结果，包括递送更多的化疗周期、剂量密集和替代药物组合以及大剂量化疗，随后是自体干细胞移植。然而，很少有证据表明这些疗法相比R-CHOP具有优异的功效。
涉及DLBCL发展的特定分子途径的治疗靶向可能最终带来患者结果的改善。正在评估的几种新试剂——既作为复发疾病环境中的单一试剂，也与R-CHOP组合——包括免疫调节药物(IMiD)、蛋白激酶C抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂和mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶标)抑制剂(Boyle J et al.Improving Outcomes in Advanced DLBCL：Systemic Approaches and Radiotherapy.Oncology(Williston Park)2014；28(12)：pii：202929；Nastoupil LJ et al.Diffuse Large B-Cell Lymphoma：Current TreatmentApproaches.Oncology(Williston Park)2012；26(5)：488-95)。
因此，DLBCL(特别是复发或侵袭性疾病亚型)和其他淋巴瘤类型需要替代疗法。
成人T细胞淋巴瘤(ATL)是——一种外周T细胞肿瘤——由人类T细胞淋巴细胞病毒1型(HTLV-1)引起。根据日本淋巴瘤研究组提出的标准，ATL分为四种临床亚型，即急性型、淋巴瘤型、慢性型和隐匿型(smoldering)。急性和淋巴瘤亚型的ATL患者具有显示出侵袭性临床病程的疾病，而慢性和隐匿亚型的ATL患者存活时间更长。因此，一般来说，对急性和淋巴瘤亚型的ATL患者推荐剂量增强的组合化学疗法，对慢性和隐匿亚型的ATL患者推荐观察和等待策略(J Clin Oncol.2009；27(3)：453-459)。1983年至1987年被诊断为急性(n＝465)和淋巴瘤(n＝156)亚型的ATL患者的平均存活时间分别为6.2和10.2个月(Br JHaematol.1991；79(3)：428-437)。此外，据报道，2000年至2009年被诊断为急性和淋巴瘤亚型(n＝807)且未接受同种异体造血干细胞移植的ATL患者的平均存活时间为7.7个月(JClin Oncol.2012；30(14)：1635-1640)。这些结果表明，该疾病的预后很差，自发现以来的40年中ATL治疗进展最少。因此，ATL患者的新型治疗策略的发展是一个持续紧迫的问题。
目前已发现化合物4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物A，式(I))，
化合物A
更特别地是(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物A′)，在以前尚未考虑到的特定的肿瘤类型中，即在淋巴瘤中，发挥作用，所述淋巴瘤优选弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、成人T细胞淋巴瘤(ATL)和霍奇金淋巴瘤，更优选DLBCL和ATL。
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物A)是一种可分离成两种立体异构体的选择性亚砜亚胺(sulphoximine)取代的苯胺嘧啶衍生物，所述立体异构体即：
(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物A′)，和
(-)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物A″)。
优选化合物A′，并且在临床开发中作为化合物A′。
当下文中提及化合物A时，均意指纯的立体异构体A′和A″，以及这两种化合物的任意混合物。
本发明涉及4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物A)或其一种生理学上可接受的盐或对映异构体，更特别地为(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物A′)或其一种生理学上可接受的盐用于治疗和/或预防淋巴瘤的用途，所述淋巴瘤优选弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、成人T细胞淋巴瘤(ATL)和霍奇金淋巴瘤，更优选DLBCL和ATL。
本申请还涉及4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺或其一种生理学上可接受的盐或对映异构体，更特别地为(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺或其一种生理学上可接受的盐在制备用于治疗淋巴瘤的药物中的用途，所述淋巴瘤优选弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、成人T细胞淋巴瘤(ATL)和霍奇金淋巴瘤，更优选DLBCL和ATL。
本发明的另一方面为式(I)的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物A)或其一种生理学上可接受的盐或对映异构体
更特别地为(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺或其一种生理学上可接受的盐在制备用于治疗受试者的癌症的药物中的用途，其中制备所述药物用于治疗淋巴瘤，优选弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、成人T细胞淋巴瘤(ATL)和霍奇佥淋巴瘤，更优选DLBCL和ATL。
本申请还提供式(I)的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物A)或其一种生理学上可接受的盐或对映异构体，
更特别地为(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺或其一种生理学上可接受的盐，其用于治疗淋巴瘤，所述淋巴瘤优选弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、成人T细胞淋巴瘤(ATL)和霍奇金淋巴瘤，更优选DLBCL和ATL。
本发明还涉及式(I)的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物A)或其一种生理学上可接受的盐或对映异构体，
更特别地为(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺或其一种生理学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防淋巴瘤的方法中，所述淋巴瘤优选弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、成人T细胞淋巴瘤(ATL)和霍奇金淋巴瘤，更优选DLBCL和ATL。
本发明的另一方面是使用有效量的式(I)的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物A)或其一种生理学上可接受的盐或对映异构体，
更特别地为(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物A′)或其一种生理学上可接受的盐治疗和/或预防淋巴瘤的方法，所述淋巴瘤优选弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、成人T细胞淋巴瘤(ATL)和霍奇金淋巴瘤，更优选DLBCL和ATL。
本发明还提供药物组合物，其包含4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺或其一种生理学上可接受的盐或对映异构体，更特别地为(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺或其一种生理学上可接受的盐，其用于治疗淋巴瘤，优选弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、成人T细胞淋巴瘤(ATL)和霍奇金淋巴瘤，更优选DLBCL和ATL。
本发明还涉及药物组合物，其包含式(I)的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物A)或其一种生理学上可接受的盐或对映异构体，
更特别地为(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物A′)或其一种生理学上可接受的盐，以及至少一种惰性无毒的药学上合适的助剂，其用于治疗和/或预防淋巴瘤，优选弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、成人T细胞淋巴瘤(ATL)和霍奇金淋巴瘤，更优选DLBCL和ATL。
本申请还提供4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物A)或其一种生理学上可接受的盐或对映异构体，更特别地为(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物A′)或其一种生理学上可接受的盐与至少一种其他活性成分的结合物，其用于治疗淋巴瘤，优选弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、成人T细胞淋巴瘤(ATL)和霍奇佥淋巴瘤，更优选DLBCL和ATL。
本发明还涉及药物结合物，其包含式(I)的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物A)或其一种生理学上可接受的盐或对映异构体，
更特别地为(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物A′)或其一种生理学上可接受的盐与至少一种或更多种其他活性成分，其用于治疗和/或预防淋巴瘤，优选弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、成人T细胞淋巴瘤(ATL)和霍奇佥淋巴瘤，更优选DLBCL和ATL。
化合物A的生理学上可接受的盐的用途也同样被认为被本发明覆盖。
化合物A的生理学上安全的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、萘二磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐和苯甲酸盐。
化合物A的生理学上安全的盐也包括常规碱的盐，例如并且优选地，碱金属盐(例如钠盐和钾盐)，碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)，和衍生自氨或具有1-16个碳原子的有机胺的铵盐，所述有机胺例如并且优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。
本发明还提供了包含化合物A和至少一种或更多种其他活性成分的药物，其用于治疗淋巴瘤，优选弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、成人T细胞淋巴瘤(ATL)和霍奇金淋巴瘤，更优选DLBCL和ATL。
化合物A可具有全身和/或局部活性。为此目的，它们可以适当的方式给药，例如通过口服、肠胃外、经由肺部途径、鼻内、舌下、舌、口腔、直肠、阴道、真皮、透皮、结膜、耳部给药，或作为植入物或支架给药。
对于这些给药途径，可以合适的施用形式给予本发明的化合物A。
适于口服给药的形式是这样的形式——其根据现有技术起作用并迅速和/或以修饰的形式递送本发明的化合物A并且其包含晶体和/或无定形化的和/或溶解的形式的本发明的化合物A，例如，片剂(未包衣片剂或包衣片剂，例如具有耐胃液包衣或延迟溶解的包衣或不溶性包衣和控制本发明的化合物的释放的包衣)、在口腔中快速崩解的片剂、或膜剂/薄片剂(wafers)、膜剂/冻干剂、胶囊剂(例如硬明胶胶囊剂或软明胶胶囊剂)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、悬液剂、气溶胶或溶液剂。
可进行肠胃外给药，避免吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心脏内、椎内或腰髓内)或包含吸收(例如肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)。尤其适于肠胃外给药的剂型为溶液剂、悬液剂、乳剂、冻干剂或无菌粉剂形式的注射剂和输注制剂。
适于其他给药途径的实例为用于吸入(尤其是粉末吸入器、喷雾器)的药物形式、滴鼻剂、溶液剂、喷雾剂；待经舌、舌下或颊给药的片剂、膜剂/薄片剂或胶囊剂，栓剂，用于眼和耳的制剂，洗眼器(eye baths)，眼插入剂，滴耳剂，点耳粉剂(ear powders)，洗耳剂(ear-rinses)，耳塞剂(ear tampons)，阴道胶囊剂，水性悬液剂(洗剂、振荡合剂)，亲脂性悬液剂，软膏剂，乳膏剂，透皮治疗系统(例如贴剂)，乳剂，糊剂，泡沫剂，扑粉剂，植入物或支架。
化合物A可被转化为所述的给药形式。这可用本身已知的方式，通过与惰性的、无毒的、药学上适合的助剂混合来进行。这些助剂包括，尤其是
●填充剂和赋形剂(例如纤维素、微晶纤维素例如乳糖、甘露糖醇、淀粉、磷酸钙例如)
●软膏基质(例如凡士林、石蜡、甘油三酯、蜡、羊毛蜡、羊毛蜡醇、羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇)，
●用于栓剂的基质(如聚乙二醇、可可脂、硬脂)，
●溶剂(例如水、乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、中等链长的甘油三酯脂肪油、液体聚乙二醇、石蜡)，
●表面活性剂，乳化剂，分散剂或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠、卵磷脂、磷脂、脂肪醇例如脱水山梨糖醇脂肪酸酯例如聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯例如聚氧乙烯脂肪酸甘油酯例如聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、甘油脂肪酸酯、泊洛沙姆例如)，
●缓冲液以及酸和碱(例如磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸、乙酸、盐酸、氢氧化钠溶液、碳酸铵、氨基丁三醇、三乙醇胺)，
●等渗剂(例如葡萄糖、氯化钠)，
●吸附剂(如高分散二氧化硅)，
●增粘剂，凝胶形成剂，增稠剂和/或粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、卡波姆、聚丙烯酸例如海藻酸盐、明胶)，
●崩解剂(例如改性淀粉、羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠例如交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠例如)，
●流动调节剂，润滑剂，助流剂和脱模剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、高分散二氧化硅例如)，
●用于快速溶解或以改性方式溶解的薄膜或扩散膜的包衣材料(例如糖、紫胶)和成膜剂(例如聚乙烯吡咯烷酮例如聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯例如)，
●胶囊材料(例如明胶、羟丙基甲基纤维素)，
●合成聚合物(例如聚乳酸、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯例如聚乙烯吡咯烷酮例如聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚环氧乙烷、聚乙二醇及其共聚物和嵌段共聚物)，
●增塑剂(例如聚乙二醇、丙二醇、甘油、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酸酯、邻苯二甲酸二丁酯)，
●渗透增强剂，
●稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸钠、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯)，
●防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯、山梨酸、硫柳汞、苯扎氯铵、乙酸氯己定、苯甲酸钠)，
●着色剂(例如无机颜料，例如氧化铁、二氧化钛)，
●调味剂、甜味剂、香料和/或气味掩蔽剂。
本发明还涉及包含至少一种本发明的化合物、通常连同一种或更多种惰性的、无毒的、药学上适合的助剂的药物，以及它们用于上述目的的用途。
剂量和治疗方案
剂量和治疗方案可以并且必须根据癌症类型和治疗目的而改变。
日剂量通常为20mg至850mg，并且可以分成多个相同或不同的剂量单位，优选2个，其可以同时服用或按照某一时间表服用。
具体地，日剂量为30mg至500mg，并且可以分成多个相同或不同的剂量单位，优选2个，其可以同时服用或按照某一时间表服用。
优选的日剂量为20mg至400mg，并且可以分成多个相同或不同的剂量单位，优选2个，其可以同时服用或按照某一时间表服用。
更具体地，日剂量为40mg至300mg，并且可以分成多个相同或不同的剂量单位，优选2个，其可以同时服用或按照某一时间表服用。
更优选的日剂量为20mg至200mg，并且可以分成多个相同或不同的剂量单位，优选2个，其可以同时服用或按照某一时间表服用。
甚至更优选的日剂量为50mg至180mg，并且可以分成多个相同或不同的剂量单位，优选2个，其可以同时服用或按照某一时间表服用。
这既适用于单一疗法，也适用于与其他抗过度增殖物质、细胞抑制物质或细胞毒性物质的联合疗法，所述联合疗法可能要求减小剂量。
所述治疗可按照有规律地重复周期进行。治疗周期可以具有不同的持续时间，例如21天或28天，其中连续地或间歇地给药。优选周期长为28天，其中连续地或间歇地给药。
连续性时间表包括每日给药，例如在21天周期中21天的日剂量，或在28天周期中28天的日剂量。优选的连续性时间表为在28天周期中28天的日剂量。
间歇性时间表包括一段治疗期，紧接着一段非治疗期，例如在21天周期或28天周期中。优选的间歇性时间表的周期持续时间为28天。
在给定的治疗周期中，治疗期可以重复超过一次。
治疗期可为例如1至21天，更优选3至14天。
甚至更优选的间歇性时间表包括治疗3天，紧接着不治疗4天，以此方式重复每一周，以完成28天的治疗周期。
当至少疾病是稳定的并且副作用的发生是可容易地治疗的、至少是可容易地接受的时，治疗是成功的。因此，所采用的治疗周期数根据治疗响应和耐受性，可以随患者的不同而变化。
当至少疾病是稳定的并且副作用的发生至可容易地治疗的、至少是可容易地接受的时，治疗是成功的。
化合物A可以单独使用，或者如果需要，其可以与一种或更多种其他药理上有效的物质组合使用，条件是所述组合不会引起不期望的和不可接受的副作用。因此，本发明还提供了包含本发明的化合物A和一种或更多种其他活性成分的药物，其特别用于治疗和/或预防上述疾病。
例如，化合物A可与已知的抗过度增殖物质、细胞抑制物质或细胞毒性物质组合用于治疗癌症。特别可取的是本发明的化合物A与用于癌症治疗的其他物质或与放射疗法的组合。
用于组合目的的合适活性成分的实例包括：
紫杉醇(abraxane)、依维莫司(afinitor)、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑磷酸(alendronic acid)、α-干扰素(alfaferone)、阿利维A酸(alitretinoin)、别嘌呤醇(allopurinol)、注射用别嘌呤醇钠(aloprim)、盐酸帕洛诺司琼注射剂(aloxi)、六甲蜜胺(altretamine)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、氨磷汀(amifostine)、氨柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、甲磺酸多拉司琼(anzemet)、阿法达贝泊汀(aranesp)、阿格拉滨(arglabin)、三氧化二砷(arsenictrioxide)、阿诺新(aromasin)、5-氮杂胞苷(5-azacytidine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、BCG或tice-BCG、苯丁抑制素(bestatin)、醋酸倍他米松(betamethasone acetate)、倍他米松磷酸钠(betamethasone sodium phosphate)、贝沙罗汀(bexarotene)、硫酸博来霉素(bleomycinsulphate)、溴尿苷(broxuridine)、硼替佐米(bortezomib)、白消安(busulfan)、降钙素(calcitonin)、阿仑珠单抗注射剂(campath)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂(carboplatin)、康士得(casodex)、cefesone、西莫白介素(celmoleukin)、柔红霉素(cerubidine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、更生霉素(dactinomycin)、枸橼酸柔红霉素脂质体(daunoxome)、地塞米松(decadron)、磷酸地塞米松(decadron phosphate)、戊酸雌二醇(delestrogen)、地尼白介素2(denileukin diftitox)、甲基氢化泼尼松(depo-medrol)、地洛瑞林(deslorelin)、右雷佐生(dexrazoxane)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、大扶康(diflucan)、多西紫杉醇(docetaxel)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、屈大麻酚(dronabinol)、DW-166HC、乙酸亮丙瑞林(eligard)、elitek、盐酸表柔比星(ellence)、阿瑞匹坦(emend)、表柔比星(epirubicin)、阿法依伯汀(epoetin alfa)、促红素(epogen)、依他铂(eptaplatin)、左旋咪唑(ergamisol)、estrace、雌二醇(estradiol)、雌莫司汀磷酸钠(estramustine sodium phosphate)、炔雌醇(ethinyl estradiol)、氨磷汀(ethyol)、羟乙磷酸(etidronic acid)、凡毕复(etopophos)、依托泊苷(etoposide)、法倔唑(fadrozole)、法乐通(fareston)、非格司亭(filgrastim)、非那雄胺(finasteride)、非格司汀(fligrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟康唑(fluconazole)、氟达拉滨(fludarabine)、单磷酸5-氟脱氧尿苷(5-fluorodeoxyuridine monophosphate)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)(5-FU)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、福美坦(formestane)、福司他滨(fosteabine)、福莫司汀(fotemustine)、氟维司群(fulvestrant)、gammagard、吉西他滨(gemcitabine)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、格列卫(gleevec)、卡氮芥糯米纸胶囊剂(gliadel)、戈舍瑞林(goserelin)、盐酸格拉司琼(granisetron hydrochloride)、组氨瑞林(histrelin)、注射用盐酸托泊替康(hycamtin)、氢化可的松(hydrocortone)、赤式-羟基壬基腺嘌呤(erythro-hydroxynonyladenine)、羟基脲(hydroxyurea)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、干扰素-α(interferon alpha)、干扰素-α2(interferon alpha 2)、干扰素-α-2α(interferon alpha 2α)、干扰素-α-2β(interferon alpha 2β)、干扰素-α-n1(interferon alpha n1)、干扰素-α-n3(interferon alpha n3)、干扰素-β(interferonbeta)、干扰素-γ-1α(interferon gamma 1α)、白细胞介素2(interleukin 2)、intron A、易瑞沙(iressa)、伊立替康(irinotecan)、凯特瑞(kytril)、拉帕替尼(lapatinib)、硫酸香菇多糖(lentinan sulphate)、来曲唑(letrozole)、亚叶酸(leucovorin)、亮丙瑞林(leuprolide)、乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、左旋叶酸钙盐(levofolinic acid calcium salt)、左甲状腺素钠(levothroid)、左甲状腺素钠制剂(levoxyl)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼达明(lonidamine)、屈大麻酚(marinol)、氮芥(mechlorethamine)、甲钴胺(mecobalamin)、乙酸甲羟孕酮(medroxyprogesteroneacetate)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法仑(melphalan)、menest、6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine)、美司钠(mesna)、氨甲喋呤(methotrexate)、美特维克(metvix)、米替福新(miltefosine)、米诺环素(minocycline)、丝裂霉素(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、曲洛司坦(modrenal)、脂质体多柔比星(myocet)、奈达铂(nedaplatin)、聚乙二醇化非格司亭(neulasta)、奥普瑞白介素(neumega)、优保津(neupogen)、尼鲁米特(nilutamide)、诺瓦得士(nolvadex)、NSC-631570、OCT-43、奥曲肽(octreotide)、盐酸昂丹司琼(ondansetron hydrochloride)、泼尼松龙磷酸钠口腔崩解片(orapred)、奥沙利铂(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、泼尼松磷酸钠制剂(pediapred)、培门冬酶(pegaspargase)、派罗欣(pegasys)、喷司他丁(pentostatin)、毕西巴尼(picibanil)、盐酸毛果芸香碱(pilocarpine hydrochloride)、吡柔比星(pirarubicin)、普卡霉素(plicamycin)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、泼尼莫司汀(prednimustine)、泼尼松龙(prednisolone)、泼尼松(prednisone)、倍美力(premarin)、丙卡巴肼(procarbazine)、普罗克里特(procrit)、雷替曲塞(raltitrexed)、RDEA119、利比(rebif)、羟乙膦酸铼-186(rhenium-186etidronate)、利妥昔单抗(rituximab)、罗扰素-A(roferon-A)、罗莫肽(romurtide)、盐酸毛果芸香碱片剂(salagen)、善宁(sandostatin)、沙格司亭(sargramostim)、司莫司汀(semustine)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甲强龙(solu-medrol)、链脲菌素(streptozocin)、氯化锶-89(strontium-89chloride)、左甲状腺素钠(synthroid)、他莫昔芬(tamoxifen)、坦索罗辛(tamsulosin)、他索纳明(tasonermin)、辜内酯(tastolactone)、泰索帝(taxotere)、替西白介素(teceleukin)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、丙酸睾酮(testosterone propionate)、甲睾酮(testred)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、塞替派(thiotepa)、促甲状腺素(thyrotropin)、替鲁膦酸(tiludronic acid)、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、曲奥舒凡(treosulfan)、维A酸(tretinoin)、甲氨蝶呤胶囊(trexall)、三甲基三聚氰胺(trimethylmelamine)、三甲曲沙(trimetrexate)、乙酸曲普瑞林(triptorelin acetate)、双羟萘酸曲普瑞林(triptorelin pamoate)、UFT、尿苷(uridine)、戊柔比星(valrubicin)、维司力农(vesnarinone)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春瑞滨(vinorelbine)、维鲁利秦(virulizin)、右雷佐生(zinecard)、净司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、枢复宁(zofran)；ABI-007、阿考比芬(acolbifene)、干扰素-γ-1b(actimmune)、阿非尼塔克(affinitak)、氨基蝶呤(aminopterin)、阿佐昔芬(arzoxifene)、阿索立尼(asoprisnil)、阿他美坦(atamestane)、阿曲生坦(atrasentan)、BAY43-9006(索拉非尼(sorafenib))、阿瓦斯丁(avastin)、CCI-779、CDC-501、西乐葆(celebrex)、西妥昔单抗(cetuximab)、克立那托(crisnatol)、乙酸环丙孕酮(cyproterone acetate)、地西他滨(decitabine)、DN-101、多柔比星(doxorubicin)MTC、dSLIM、度他雄胺(dutasteride)、艾特咔林(edotecarin)、依氟鸟氨酸(eflornithine)、依沙替康(exatecan)、芬维A胺(fenretinide)、二盐酸组胺(histamine dihydrochloride)、组氨瑞林水凝胶植入物(histrelin hydrogel implant)、钬-166DOTMP(holmium-166DOTMP)、伊班膦酸(ibandronic acid)、干扰素-γ(interferongamma)、佩乐能(intron-PEG)、伊沙匹隆(ixabepilone)、钥孔血蓝蛋白(keyhole limpethemocyanin)、L-651582、兰瑞肽(lanreotide)、拉索昔芬(lasofoxifene)、libra、洛那法尼(lonafarnib)、米泼昔芬(miproxifen)、米诺膦酸(minodronate)、MS-209、脂质体MTP-PE(liposomal MTP-PE)、MX-6、那法瑞林(nafarelin)、奈莫柔比星(nemorubicin)、新伐司他(neovastat)、诺拉曲塞(nolatrexed)、奥利默森(oblimersen)、onco-TCS、osidem、聚谷氨酸紫杉醇(paclitaxel polyglutamate)、帕米膦酸二钠(pamidronate disodium)、PN-401、QS-21、夸西泮(quazepam)、R-1549、雷洛昔芬(raloxifene)、豹蛙酶(ranpirnase)、13-顺式维A酸(13-cis-retinoicacid)、沙铂(satraplatin)、西奥骨化醇(seocalcitol)、T-138067、特罗凯(tarceva)、二十二碳六烯酸紫杉醇(taxoprexin)、胸腺素-α-1(thymosinalpha 1)、噻唑羧胺核苷(tiazofurin)、替吡法尼(tipifarnib)、替拉扎明(tirapazamine)、TLK-286、托瑞米芬(toremifene)、反式MID-107R、伐司朴达(valspodar)、伐普肽(vapreotide)、瓦他拉尼(vatalanib)、维替泊芬(verteporfin)、长春氟宁(vinflunine)、Z-100、唑来膦酸(zoledronic acid)，及其组合。
在一个优选的实施方案中，本发明的化合物A可与以下活性成分组合：
131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龙(abiraterone)、阿柔比星(aclarubicin)、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑珠单抗(alemtuzumab)、阿利维A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、氨柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、阿格拉滨(arglabin)、三氧化二砷(arsenic trioxide)、天冬酰胺酶(asparaginase)、阿扎胞苷(azacitidine)、巴利昔单抗(basiliximab)、BAY 80-6946、贝洛替康(belotecan)、苯达莫司汀(bendamustine)、贝伐单抗(bevacizumab)、贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博来霉素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、卡巴他赛(cabazitaxel)、亚叶酸钙(calcium folinate)、左亚叶酸钙(calcium levofolinate)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂(carboplatin)、卡莫氟(carmofur)、亚硝基脲氮芥(carmustine)、卡妥索单抗(catumaxomab)、塞来昔布(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、双氯乙基甲胺(chlormethine)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、氯法拉滨(clofarabine)、克立他酶(crisantaspase)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、环丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、更生霉素(dactinomycin)、达贝泊汀α(darbepoetin alfa)、达沙替尼(dasatinib)、柔红霉素(daunorubicin)、地西他滨(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素2(denileukin diftitox)、地舒单抗(denosumab)、地洛瑞林(deslorelin)、二溴螺氯胺(dibrospidium chloride)、多西他赛(docetaxel)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、多柔比星+雌酮、依库珠单抗(eculizumab)、依曲洛单抗(edrecolomab)、依利醋铵(elliptinium acetate)、艾曲泊帕(eltrombopag)、内皮抑素(endostatin)、依诺他滨(enocitabine)、表柔比星(epirubicin)、环硫雄醇(epitiostanol)、重组人红细胞生成素-α(epoetin alfa)、重组人红细胞生成素-β(epoetin beta)、依他铂(eptaplatin)、艾立布林(eribulin)、厄洛替尼(erlotinib)、雌二醇(estradiol)、雌莫司汀(estramustine)、依托泊苷(etoposide)、依维莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法倔唑(fadrozole)、非格司亭(filgrastim)、氟达拉滨(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、福美坦(formestane)、福莫司汀(fotemustine)、氟维司群(fulvestrant)、硝酸镓(gallium nitrate)、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林(goserelin)、二盐酸组胺(histamine dihydrochloride)、组氨瑞林(histrelin)、羟基脲(hydroxycarbamide)、I-125粒子、伊班膦酸(ibandronic acid)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊马替尼(imatinib)、咪喹莫德(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、干扰素-α(interferonalpha)、干扰素-p(interferon beta)、干扰素-γ(interferon gamma)、易普利姆玛(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊沙匹隆(ixabepilone)、兰瑞肽(lanreotide)、拉帕替尼(lapatinib)、来那度胺(lenalidomide)、来格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、来曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、麦角乙脲(lisuride)、洛铂(lobaplatin)、环己亚硝脲(lomustine)、氯尼达明(lonidamine)、马索罗酚(masoprocol)、甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美法仑(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、氨基酮戊酸甲酯(methyl aminolevulinate)、甲睾酮(methyltestosterone)、米法莫肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米铂(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、米托胍腙(mitoguazone)、二溴卫矛醇(mitolactol)、丝裂霉素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奈达铂(nedaplatin)、奈拉滨(nelarabine)、尼洛替尼(nilotinib)、尼鲁米特(nilutamide)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、硝氨丙吖啶(nitracrine)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥美拉唑(omeprazole)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、p53基因疗法(p53gene therapy)、紫杉醇(paclitaxel)、帕利夫明(palifermin)、钯-103粒子、帕米膦酸(pamidronic acid)、帕尼单抗(panitumumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、培门冬酶(pegaspargase)、PEG-重组人红细胞生成素-β(PEG-epoetinbeta)(甲氧基-PEG-重组人红细胞生成素-β(methoxy-PEG-epoetinbeta))、培非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙烯乙二醇-α-2b(peginterferon alfa 2b)、培美曲塞(pemetrexed)、喷他佐辛(pentazocine)、喷司他丁(pentostatin)、培洛霉素(peplomycin)、培磷酰胺(perfosfamide)、毕西巴尼(picibanil)、吡柔比星(pirarubicin)、普乐沙福(plerixafor)、普卡霉素(plicamycin)、聚氨葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇(polyestradiol phosphate)、多糖K(polysaccharide-K)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、泼尼莫司汀(prednimustine)、丙卡巴肼(procarbazine)、喹高利特(quinagolide)、氯化镭-223(radium-223chloride)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司汀(ranimustine)、雷佐生(razoxane)、refametinib、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、利妥昔单抗(rituximab)、罗米地新(romidepsin)、罗米司亭(romiplostim)、沙格司亭(sargramostim)、sipuleucel-T、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘氨双唑钠(sodium glycididazole)、索拉非尼(sorafenib)、链脲菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴罗汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他索纳明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、喃氟啶(tegafur)、喃氟啶+吉美拉西(gimeracil)+奥替拉西(oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、坦罗莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睾酮(testosterone)、替曲膦(tetrofosmin)、沙利度胺(thalidomide)、噻替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、硫鸟嘌呤(tioguanine)、托珠单抗(tocilizumab)、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗(tositumomab)、曲贝替定(trabectedin)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、曲奥舒凡(treosulfan)、维A酸(tretinoin)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲磷胺(trofosfamide)、色氨酸(tryptophan)、乌苯美司(ubenimex)、戊柔比星(valrubicin)、凡德尼布(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、维罗非尼(vemurafenib)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春氟宁(vinflunine)、长春瑞滨(vinorelbine)、伏林司他(vorinostat)、伏罗唑(vorozole)、钇-90玻璃微球体(yttrium-90glassmicrospheres)、净司他丁(zinostatin)、净司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、唑来膦酸(zoledronic acid)、佐柔比星(zorubicin)。
有希望地，化合物A还可以与生物治疗剂如抗体(例如阿瓦斯汀(avastin)、美罗华(rituxan)、爱必妥(erbitux)、赫赛汀(herceptin)、西妥昔单抗(cetuximab))和重组蛋白组合。
化合物A还可以与直接对抗血管发生的其他治疗剂组合来达到积极的效果，例如与阿瓦斯汀、阿昔替尼(axitinib)、瑞卡非尼(regorafenib)、西地尼布(recentin)、索拉非尼(sorafenib)或舒尼替尼(sunitinib)组合。与蛋白酶体抑制剂和mTOR抑制剂以及抗激素类和甾族代谢酶抑制剂的组合是特别有用的，因为它们的有利的副作用性质。
一般而言，将化合物A与其他细胞抑制剂或细胞毒性剂的组合使得追求下述目标是可行的：
●与使用单独的活性成分的治疗相比，在减缓肿瘤生长、减小其尺寸或者甚至完全消除肿瘤方面具有改善的功效；
●与单一疗法的情况相比，可采用在更低剂量下使用的化学治疗剂；
●与单独给药相比，可实现具有更小副作用的更可耐受的疗法；
●可治疗更广泛范围的肿瘤疾病；
●实现更高的治疗响应率；
●与目前的标准疗法相比，更长的患者存活时间。此外，本发明的化合物A也可与放射疗法和/或手术介入联合使用。
实施例
1.化合物A′的制备
根据WO2012/160034的实施例4中所记载的方法制备化合物A′。
2.体外实验
2.1方法
2.1.1细胞系
表1：所研究的细胞系的列表。
ATN-1、MJ、MT-1、TL-Om1和S-YU是ATL细胞系，而MT-2、MT-4和TL-Su是HTLV-1-永生细胞系，如前所述(Clin Cancer Res.2003；9(10)：3625-3634.；Cancer Sci.2012；103(10)：1764-1773；JpnJ Cancer Res.1996；87(9)：887-892.；Science.1983；219(4586)：856-859))。
2.1.2细胞增殖试验
在不同浓度的化合物A′存在72小时下，使用CellTiter Glo试剂盒(PromegaCorporation，Madison，WI)评估除S-YU以外的所有淋巴瘤细胞系的增殖。在最终浓度为100IU/mL的重组人白细胞介素-2(IL-2)以及不同浓度的化合物A′存在24小时下，以相同的方式评估S-YU的增殖。所有表达值均为三次平行实验的平均值，并使用GraphPad Prism 5(GraphPad Software，SanDiego，CA)根据制造商的说明或MTS软件计算IC50。
2.2体外结果
表2总结了增值试验的结果。
表2：所研究的细胞系和增殖试验的结果的列表。
实例 化合物A′
肿瘤适应症 细胞系 IC50[nmol/l]
DLBCL，ABC亚型 HBL1 540
DLBCL，ABC亚型 OCI-LY-3 340
DLBCL，GCB亚型 DB 570
DLBCL，GCB亚型 SU-DHL-6 360
DLBCL，GCB亚型 HT 710
DLBCL，GCB亚型 OCI-LY-19 480
DLBCL，GCB亚型 SU-DHL-8 610
DLBCL，GCB亚型 SU-DHL-10 600
DLBCL，GCB亚型 SU-DHL-4 170
套细胞淋巴瘤 Jeko-1 740
滤泡性淋巴瘤 Karpas422 660
伯基特淋巴瘤 Ramos 1100
霍奇金淋巴瘤 KM-H2 2200
ATL ATN-1 440
ATL MJ 540
ATL MT-1 1200
ATL TL-Om1 790
ATL S-YU＊ 2960
HTLV-1-永生细胞系 MT-2 520
HTLV-1-永生细胞系 MT-4 1410
HTLV-1-永生细胞系 TL-SU 2130
＊用所述物质孵育24小时后
这些体外数据表明化合物A′有效抑制了不同类型淋巴瘤细胞的增殖。这些数据推荐化合物A′用于治疗淋巴瘤患者，优选DLBCL和ATL患者。
3.体内试验弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)
本实验的目的是在皮下植入到NOG小鼠的DLBCL OCI-LY-7肿瘤模型中，评估单一疗法中化合物A′的体内功效和耐受性。
3.1首字母缩写和缩写
表3：首字母缩写和缩写
BW 体重
BW0 在第0天的个体体重
BWx 在第X天的个体体重
BWL 体重减少
DLBCL 弥漫性大B细胞淋巴瘤
ABC 活化的B细胞类型
GBC 生发中心B细胞类型
i.v. 静脉注射
n/a 不适用
NOD/SCID 非肥胖型糖尿病/重症联合免疫缺陷
NOG小鼠 NOD/Shi-scid/IL-2Rγnull小鼠
p.o. 口服(Per os)，口服
T/C 治疗相对于对照的比率
RTV 相对肿瘤体积
3.2设计
在携带皮下DLBCL OCI-LY-7异种移植物的雌性NOG小鼠中测定体内功效。在单一疗法中，在一个剂量水平下评估化合物A′。使用媒介物对照组作为参照，评估治疗组的抗肿瘤活性和耐受性。
表4：体内实验设计
3.3实验方法
3.3.1具体的动物信息
小鼠品系，性别： NOG，雌性
动物供应者： Taconic，Denmark
移植时的大概周龄： 5-7周
小鼠的总数目
功效测试(植入的/随机的)： 29/20
饲养条件：
将动物饲养在单独的通风笼中。每天监测动物2次。所有材料在使用前进行高压灭菌。随意提供食物和水。
3.3.2肿瘤信息
3.3.2.1测试肿瘤的鉴定
本研究中使用的肿瘤模型获自商购的DLBCL细胞系OCI-LY7。
3.3.2.2肿瘤植入
从裸鼠中连续传代的异种移植物中获得来自OCI-LY-7细胞系的DLBCL肿瘤碎片并置于含有10％青霉素/链霉素的PBS中。然后，将肿瘤碎片(每只动物一个碎片；边缘长度为3-4mm)在异氟烷麻醉下皮下植入到NOG受体小鼠的侧腹中。
3.3.3随机化
每天监测动物和肿瘤植入物，直到最大数量的植入物显示出开始实体肿瘤生长的明显迹象。在随机化时，首先确定生长中的肿瘤的体积。考虑到可比较的肿瘤体积的中值和平均值约为100-120mm3，将携带一个体积为50-250mm3、优选为80-200mm3的肿瘤的动物分配到根据本研究方案在实验组中。记录并保留随机化的结果和实验数据。对未被随机化的动物实行安乐死。将随机化的日期指定为实验的第0天。
3.3.4测试试剂
媒介物：注射用80％(m/V)PEG400水溶液
化合物A′：每周一次通过稀释化合物A′粉末来制备于媒介物中的0.25％(w/v)浓度的给药溶液(2.5mg/ml)；在4℃下储存给药溶液；给药量为10ml/kg。
3.3.5.观察和计算
3.3.5.1死亡率
每天在日常监测中进行死亡率检查。
3.3.5.2体重
将小鼠每周称重两次。根据下式通过第X天的个体体重(BWX)除以第0天的个体体重(BW0)乘以100来计算以％计的个体小鼠的相对体重：
仅考虑在所述天数时活着的小鼠的重量，同样计算组的中值相对体重。
3.3.5.3肿瘤体积
在随机化的这一天(第0天)，使用卡尺通过二维测量确定肿瘤体积，然后每周进行2次测定(即在对小鼠进行称重的同一天)。根据下式计算肿瘤体积：
肿瘤体积＝(a×b2)×0.5
其中a代表最大肿瘤直径，b代表垂直肿瘤直径。
通过第X天的绝对个体肿瘤体积(TX)除以第0天相同肿瘤的绝对个体肿瘤体积(T0)乘以100来计算第X天个体肿瘤的相对体积(RTV)：
RTVx[％]＝(Tx/T0)×100
3.3.5.4抗肿瘤活性
抗肿瘤活性以相对于媒介物对照组的最大肿瘤体积抑制来评估。
3.3.5.5肿瘤抑制，以％计的测试/对照值
由测试组与对照组的中值RTV值的比值乘以100来计算特定天数时的肿瘤抑制(T/C，以％计)。
在实验期间记录的特定测试组的最小(或最佳)T/C％值表示各疗法的最大抗肿瘤活性。如果一组中至少有50％的随机化动物在所述天数时是活着的，则计算T/C值。
3.3.5.6功效标准
将组的最佳T/C值(以％计)用于如下的活性评级：
表5：功效标准
3.4结果
3.4.1化合物A′在携带异种移植物的小鼠中的抗肿瘤功效
在皮下植入到NOG小鼠的DLBCL OCI-LY-7肿瘤模型中，在一个剂量水平下评估化合物A′。
在用化合物A′治疗的OCI-LY-7肿瘤模型中观察到分类为完全缓解的优异抗肿瘤活性，其最小T/C值为2.6％。
与各媒介物照组相比并通过非参数Mann-Whitney-Wilcoxon U-检验确定，通过化合物A′治疗的OCI-LY-7肿瘤生长被显著降低。
表6：化合物A′的抗肿瘤功效的总结
＊媒介物，注射用80％PEG400水溶液
总之，这些数据表明，在患有弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的患者中，化合物A′具有显著且有意义的抗肿瘤活性。
3.4.2存活和体重的变化
在接受媒介物对照的动物中没有观察到中值BWL，而对化合物A′治疗的动物记录的中等中值BWL为17.9％。媒介物和化合物A′组的存活率分别为100％和80％。
总之，在携带淋巴瘤异种移植物的小鼠中，化合物A′显示出可接受的耐受性。
3.5归纳和总结
在皮下植入到雌性NOG小鼠的DLBCL OCI-LY-7异种移植模型中，评估拜耳医药保健公司(Bayer Healthcare)的在研化合物化合物A′在单一疗法中的体内功效和耐受性。在单一疗法中，每天一次在一个剂量水平(25mg/kg/天)下口服给予化合物A′，并且皮下肿瘤一旦建立就开始治疗。在每个实验中均包括媒介物治疗的对照组。组的大小为每组10只小鼠。使用媒介物对照组作为参照，评估化合物A′的抗肿瘤活性(肿瘤生长抑制)和耐受性。
在最小T/C值为2.6％的OCI-LY-7肿瘤模型中观察到优异的抗肿瘤活性。
与各媒介物对照组相比，通过化合物A′治疗的OCI-LY-7肿瘤生长被显著减弱(通过非参数Mann-Whitney-Wilcoxon U-检验确定)。在接受媒介物对照的动物中，没有观察到中值BWL，而对化合物A′治疗的动物记录的中等中值BWL为17.9％。媒介物和化合物A′组的存活率分别为100％和80％。
这些数据表明，在患有弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的患者中，化合物A′具有显著且有意义的抗肿瘤活性。
4.成人T细胞淋巴瘤(ATL)的体内实验
4.1动物
NOD/Shi-scid，IL-2Rγnull(NOG)小鼠购自实验动物中央研究所(CentralInstitute for Experimental Animals)(Kanagawa，日本)并在6-8周龄时使用。
4.2用化合物A′治疗携带有ATL细胞的小鼠
将来自ATL患者的白血病细胞克隆——其可被连续移植到SCID小鼠中且如之前所报道的被命名为S-YU(Eur J Haematol.2014；92(3)：219-228)——经腹膜内(i.p.)注入NOG小鼠中。在经腹膜内注射三到四周后，NOG小鼠在肠系膜内发育出腹膜内肿块。将来自这些腹膜内肿块的细胞悬浮于RPMI-1640中并经腹膜内接种于健康NOG小鼠中，它们随后呈现出与原始小鼠相同的疾病特征。将来自腹膜内肿块的ATL肿瘤细胞(S-YU)悬浮于RPMI-1640中，将1.0×107个细胞经腹膜内接种于16只初次实验的NOG小鼠的每只中。将动物随机分为两组，每组8只，在ATL细胞接种后7天各组用化合物A′或媒介物治疗。将化合物A′在40％的PEG400水溶液中进行配制，最终浓度为2.5mg/mL。通过口服施用12.5mg/kg化合物A′(每只小鼠0.25mg/100μL)或媒介物(100μL)来治疗小鼠，每天一次，连续18天(ATL细胞接种后7-24天)。然后在ATL细胞接种后25天评估治疗功效。
将来自腹膜内肿块的悬浮于RPMI-1640中的ATL细胞也经腹膜内接种于另外的14只初次实验的NOG小鼠中，每只小鼠接种1.0×107个细胞。将这些动物随机分为两组，每组7只，各组用化合物A′或媒介物治疗。化合物A′以相同的方式配制，通过口服施用12.5mg/kg化合物A′或媒介物来治疗小鼠，每天一次，持续21天(ATL细胞接种后7-27天)。根据存活时间评价化合物A′的治疗功效。
4.3可溶性IL-2受体(sIL2R)的测量
根据制造商的说明，使用人sIL2R免疫测定试剂盒(R&D Systems，Minneapolis，MN)，通过酶联免疫吸附测定(ELISA)测量小鼠血清中人可溶性IL-2受体(sIL2R)的浓度。所有表达值均为三次平行实验的平均值。
4.4统计分析
使用Mann-Whitney U检验检查组之间在小鼠肝脏和骨髓细胞悬浮液中ATL细胞的百分比以及小鼠血清中人sIL2R浓度方面的差异。通过Kaplan-Meier方法进行小鼠存活分析，并使用对数秩检验比较存活曲线。所有分析均使用SPSS Statistics 17.0软件(SPSSInc.，Chicago，IL)进行。在本研究中，P＜0.05被认为是显著的。
4.5体内结果
4.5.1化合物A′治疗减少小鼠肝脏中的ATL细胞
ATL细胞接种后25天，对照NOG小鼠1的肝细胞悬液中ATL细胞(人CD45阳性，CD4阳性，且CD8阴性)的百分比为10.6％(即19.1％[人CD45阳性细胞]×55.3％[CD4阳性，但CD8阴性细胞]＝10.6％)。在对照NOG小鼠编号2、3、4、5、6、7和8，及化合物A′治疗的NOG小鼠编号1、2、3、4、5、6、7和8中，以相同方式计算的肝细胞悬浮液中ATL细胞的百分比分别为8.1％、24.0％、20.5％、25.1％、15.7％、33.6％和24.7％，以及0.9％、1.6％、1.0％、0.4％、2.2％、1.1％、0.6％和0.5％。因此，化合物A′治疗显著降低了浸润接种了ATL细胞的小鼠的肝脏的ATL细胞的百分比(P＝0.001)。
4.5.2化合物A′治疗减少小鼠骨髓中的ATL细胞
对照NOG小鼠1的骨髓细胞中ATL细胞(人CD45阳性、CD4阳性且CD8阴性)的百分比为2.26％(即3.3％[人CD45阳性细胞]×68.6％[CD4阳性，但CD8阴性细胞]＝2.26％)。在对照NOG小鼠2、3、4、5、6、7和8中，以及在化合物A′治疗的NOG小鼠1、2、3、4、5、6、7和8中，以相同方式计算的骨髓细胞悬液中的ATL细胞的百分比分别为1.18％、0.18％、1.31％、0.81％、1.12％、0.35％和1.12％，以及0.01％、0.02％、0.01％、0.02％、0.01％、0.01％、0.72％和＜0.01％。因此，化合物A′治疗显著降低了浸润接种了ATL细胞的这些小鼠的骨髓的ATL细胞的百分比(P＝0.002)。
4.5.3用或不用化合物A′治疗的小鼠中的可溶性IL2R浓度
携带ATL细胞的对照NOG小鼠1-8的血清中人sIL2R的浓度分别为322.0×103pg/mL、323.6×103pg/mL、293.0-361.3×103pg/mL(平均值，中值，范围)，化合物A′处理的NOG小鼠1-8的人sIL2R的浓度为84.5×103pg/mL、84.9×103pg/mL、69.0-97.4×103pg/mL。差异具有统计学显著意义(P＝0.001)。因此，化合物A′显著降低小鼠中人sIL2R的血清水平。
4.5.4化合物A′诱导携带ATL细胞的小鼠存活时间的延长
ATL细胞接种后第38天，化合物A′治疗的小鼠全部存活(n＝7)，但是媒介物处理的对照小鼠全部死亡(n＝7)(P＜0.001)。在研究期间，任何一只小鼠都没有观察到归因于化合物A′的毒性。因此，与未治疗的对照相比，接种ATL细胞且经化合物A′治疗的小鼠组表现出显著的存活时间延长。
4.6归纳和总结
化合物A′在ATL小鼠模型中具有显著的治疗功效，其中S-YU肿瘤细胞在鼠微环境中存活并增殖。
化合物A′显示出作为ATL患者的新治疗的强大潜力。
数据证明，与未经治疗的小鼠相比，肝脏、骨髓和血清的人可溶性白细胞介素-2水平(反映ATL肿瘤负荷)的ATL细胞浸润显著降低。在单独的实验中，与携带ATL的对照小鼠相比，化合物A′治疗的携带ATL的小鼠显示出显著延长的存活。值得注意的是，用于体内研究的S-YU细胞显示出与4个另外测试的ATL细胞系相比最低的灵敏度，表明这4个另外细胞系的相应体内测试甚至可以产生更好的功效数据。

Claims (31)

1.式(I)的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺或其一种生理学上可接受的盐或对映异构体在制备用于治疗受试者的癌症的药物中的用途
其中所述药物被制备用于治疗淋巴瘤。
2.根据权利要求1的式(I)化合物的用途，其中所述药物被制备用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、成人T细胞淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤。
3.根据权利要求2的式(I)化合物的用途，其中所述药物被制备用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤。
4.根据权利要求2的式(I)化合物的用途，其中所述药物被制备用于治疗成人T细胞淋巴瘤。
5.根据权利要求1至4中任一项的式(I)化合物的用途，其中使用对映异构体(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺或其一种生理学上可接受的盐。
6.式(I)的化合物4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺或其一种生理学上可接受的盐或对映异构体，其用于治疗淋巴瘤
7.根据权利要求6的化合物，其用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、成人T细胞淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤。
8.根据权利要求7的化合物，其用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤。
9.根据权利要求7的化合物，其用于治疗成人T细胞淋巴瘤。
10.根据权利要求6至9中任一项的化合物，其中使用对映异构体(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺或其一种生理学上可接受的盐。
11.式(I)的化合物4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺或其一种生理学上可接受的盐或对映异构体，其用于治疗和/或预防淋巴瘤的方法中
12.根据权利要求11的化合物，其用于治疗和/或预防弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、成人T细胞淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤的方法中。
13.根据权利要求12的化合物，其用于治疗和/或预防弥漫性大B细胞淋巴瘤的方法中。
14.根据权利要求12的化合物，其用于在治疗和/或预防成人T细胞淋巴瘤的方法中。
15.根据权利要求11至14中任一项的化合物，其中使用对映异构体(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺或其一种生理学上可接受的盐。
16.式(I)的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺或其一种生理学上可接受的盐或对映异构体用于治疗和/或预防淋巴瘤的用途
17.根据权利要求16的式(I)化合物的用途，用于治疗和/或预防弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、成人T细胞淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤。
18.根据权利要求17的式(I)化合物的用途，用于治疗和/或预防弥漫性大B细胞淋巴瘤。
19.根据权利要求17的式(I)化合物的用途，用于治疗和/或预防成人T细胞淋巴瘤。
20.根据权利要求16至19中任一项的式(I)化合物的用途，其中使用对映异构体(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺或其一种生理学上可接受的盐。
21.包含如权利要求1所定义的式(I)的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺或其一种生理学上可接受的盐或对映异构体，以及至少一种或更多种其他活性成分的药物结合物，其用于治疗和/或预防淋巴瘤
22.包含如权利要求1所定义的式(I)的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺或其一种生理学上可接受的盐或对映异构体，以及至少一种惰性的、无毒的、药学上适合的助剂的药物组合物，其用于治疗和/或预防淋巴瘤
23.根据权利要求21或22的药物结合物或药物组合物，其用于治疗和/或预防弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、成人T细胞淋巴瘤或霍奇佥淋巴瘤。
24.根据权利要求23的药物结合物或药物组合物，其用于治疗和/或预防弥漫性大B细胞淋巴瘤。
25.根据权利要求23的药物结合物或药物组合物，其用于治疗和/或预防成人T细胞淋巴瘤。
26.根据权利要求21至25中任一项的药物结合物或药物组合物，其中包含对映异构体(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺或其一种生理学上可接受的盐。
27.治疗和/或预防淋巴瘤的方法，其使用有效量的式(I)的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺或其一种生理学上可接受的盐或对映异构体
28.根据权利要求27的治疗和/或预防的方法，其中治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、成人T细胞淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤。
29.根据权利要求28的治疗和/或预防的方法，其中治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤。
30.根据权利要求28的治疗和/或预防的方法，其中治疗成人T细胞淋巴瘤。
31.根据权利要求27至30中任一项的治疗方法，其中使用对映异构体(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺或其一种生理学上可接受的盐。
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