CN105007945A - (rs)-s-环丙基-s-(4-{[4-{[(1r,2r)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺用于治疗特定肿瘤的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及(R)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺和/或(S)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺用于治疗特定肿瘤的用途。
Description
本发明涉及(RS)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺(sulphoximide)、更特别是(R)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺用于治疗特定肿瘤的用途。
细胞周期蛋白质依赖性激酶(CDK)是在细胞周期的调控中起重要作用并且因此代表抑制性小分子的开发的尤其令人感兴趣的靶标的酶家族。CDK的选择性抑制可被用于治疗癌症或由细胞增殖缺陷引起的其他疾病。
嘧啶和类似物已经被描述为活性成分,如作为杀真菌剂的2-苯胺基嘧啶(DE 4029650)或用于治疗神经性或神经变性障碍的取代的嘧啶衍生物(WO 99/19305)。多种多样的不同嘧啶衍生物被描述为CDK抑制剂,例如2-氨基-4-取代的嘧啶(WO 01/14375)、嘌呤(WO 99/02162)、5-氰基嘧啶(WO 02/04429)、苯胺基嘧啶(WO 00/12486)和2-羟基-3-N,N-二甲基氨基丙氧基嘧啶(WO 00/39101)。具体而言,WO 02/096888和WO 03/076437公开了对CDK具有抑制作用的嘧啶衍生物。
亚砜亚胺活性成分的实例为作为杀真菌剂的磺酰亚胺基(sulphonimidoyl)修饰的三唑(H.Kawanishi,H.Morimoto,T.Nakano,T.Watanabe,K.Oda,K.Tsujihara,Heterocycles 1998,49,181)或作为除草剂和杀虫剂的芳基烷基亚砜亚胺(Shell International Research,Ger.P.2 129 678)。
WO 2005/037800公开了作为细胞周期蛋白质依赖性激酶抑制剂的开放的亚砜亚胺-取代的苯胺基嘧啶衍生物。所给出的实例为在嘧啶的5位上未被取代或被卤素、特别是溴取代的结构。具体公开的结构皆不具有5-三氟甲基取代基。
新的泛-CDK抑制剂及其制备方法记载于PCT申请PCT/EP2009/007247中,其公开内容在本申请中被引用且其通过引用的方式被纳入至本申请中。(RS)-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-S-甲基亚砜亚胺为示例性化合物1。
一组泛-CDK抑制剂在各种肿瘤疾病中的用途是PCT/EP2011/054733的主题。(RS)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺是示例性化合物1。
在各种肿瘤疾病中前述组的泛-CDK抑制剂与其他肿瘤治疗剂的组合是DE102010014427的主题。(RS)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺是示例性化合物1。
基于该现有技术,本发明的目的是为患有淋巴瘤(更特别是弥漫性大B细胞淋巴瘤)、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤或鳞状细胞癌(尤其是肺部、头部和颈背或子宫颈的鳞状细胞癌)的患者提供化合物。
从化合物在特定适应症中的肿瘤学功效,不可能预测性地推断在其他特定适应症中的肿瘤学功效。肿瘤尤其在它们的分化程度、它们的血管生成、含氧量低的或坏死的区域的形成以及它们的代谢适应上是不同的。概括地说,该描述体现了一个显著的异质性,其可以以对药物治疗应答的方式反映出来。该异质性——不仅归因于器官的组织而且归因于累积的基因组修饰如突变和扩增的性质和数量——也可在肿瘤细胞水平上发现。甚至在细胞水平上对肿瘤活性成分的应答的强烈变化例如也赫然地显示于由美国食品与药物管理局(US Food and Drug Administration)对来自NCI60系列的人类肿瘤细胞系的数据的分析中(Holbeck,S.L.,Collins,J.M.,Doroshow,J.H.,Analysis of Food and Drug Administration-ApprovedAnticancer Agents in the NCI60 Panel of Human Tumour Cell Lines.MolCancer Ther;9(5);1451-1460,2010)。
现已发现化合物(RS)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺(化合物A)、更特别是(R)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺(化合物A′)在以前从未考虑过的特定肿瘤类型中起作用,即,在以下肿瘤中起作用:淋巴瘤,更特别是弥漫性大B细胞淋巴瘤或套细胞淋巴瘤;横纹肌肉瘤;神经母细胞瘤;或鳞状细胞癌,尤其是肺部、头部和颈背或子宫颈的鳞状细胞癌。
(RS)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺(化合物A)为选择的亚砜亚胺取代的苯胺基嘧啶衍生物,其可被分离成两个立体异构体,即:
-(R)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺(化合物A′)和
-(S)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺(化合物A″)。
化合物A′是优选的并且作为BAY1000394正在进行临床开发。
当化合物A在下文被提及时,这应理解为意指纯的立体异构体A′和A″以及这二者的任何混合物。
本申请提供(RS)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺、更特别是(R)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺用于治疗淋巴瘤(更特别是弥漫性大B细胞淋巴瘤或套细胞淋巴瘤)、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤或鳞状细胞癌(尤其是肺部、头部和颈背或子宫颈的鳞状细胞癌)的用途。
本申请还提供(RS)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺、更特别是(R)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺用于制备治疗淋巴瘤(更特别是弥漫性大B细胞淋巴瘤或套细胞淋巴瘤)、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤或鳞状细胞癌(尤其是肺部、头部和颈背或子宫颈的鳞状细胞癌)的药物的用途。
本申请还提供(RS)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺、更特别是(R)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺,其用于治疗淋巴瘤(更特别是弥漫性大B细胞淋巴瘤或套细胞淋巴瘤)、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤或鳞状细胞癌(尤其是肺部、头部和颈背或子宫颈的鳞状细胞癌)。
本申请还提供含有(RS)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺、更特别是(R)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺的药物和药物制剂,其用于治疗淋巴瘤(更特别是弥漫性大B细胞淋巴瘤或套细胞淋巴瘤)、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤或鳞状细胞癌(尤其是肺部、头部和颈背或子宫颈的鳞状细胞癌)。
本申请还提供(RS)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺、更特别是(R)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺与至少—种其他活性成分的结合物,其用于治疗淋巴瘤(更特别是弥漫性大B细胞淋巴瘤或套细胞淋巴瘤)、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤或鳞状细胞癌(尤其是肺部、头部和颈背或子宫颈的鳞状细胞癌)。
化合物A的生理学上可耐受的盐的用途同样应该认为被本发明所涵盖。
化合物A的生理学上安全的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐,如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。
化合物A的生理上安全的盐还包括常规碱的盐,例如并且优选碱金属盐(如钠盐和钾盐);碱土金属盐(如钙盐和镁盐);和衍生自氨或具有1-16个碳原子的有机胺的铵盐,例如并且优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。
本发明还提供含有化合物A和至少一种或多种其他活性成分的药物,其用于治疗淋巴瘤(更特别是弥漫性大B细胞淋巴瘤或套细胞淋巴瘤)、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤或鳞状细胞癌(尤其是肺部、头部和项部或颈部的鳞状细胞癌)。
本发明的化合物A可全身性地和/或局部性地起作用。为此,其可以以合适的方式进行给药,例如口服、胃肠外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、皮肤、透皮、结膜、眼睛或作为植入物或支架给药。
对于这些给药途径,化合物A可以以合适的给药形式递送。
适合口服给药的是以下给药形式:以快速和/或缓释的方式释放本发明化合物并且根据现有技术起作用并且包含结晶形式和/或无定形形式和/或溶解形式的本发明化合物的给药形式,例如片剂(未包衣的或包衣的片剂,其具有例如控制本发明化合物释放的肠溶或缓慢溶解或不溶的包衣)、膜/冻干物(lyophilisate)、胶囊(例如硬明胶胶囊或软明胶胶囊)、糖衣药丸(dragées)、颗粒剂、弹丸剂(pellet)、粉剂、乳剂、混悬剂、气溶胶或溶液剂。
已发现含有增溶剂、表面活性物质和/或一种或多种调味剂(flavouring)的溶液或由增溶剂、表面活性物质和/或一种或多种调味剂组成的溶液对化合物A是有利的。
合适的增溶剂为聚乙二醇(macrogol),特别是聚乙二醇400。
合适的表面活性物质为聚山梨醇酯,特别是聚山梨醇酯20。
合适的调味剂为精油,特别是薄荷脑。
活性成分浓度可为0.1mg/ml至10mg/ml,优选0.2mg/ml至8mg/ml,特别优选0.3mg/ml至6mg/ml并且极其优选0.4mg/ml至4mg/ml。
浓度0.2mg/ml和4.8mg/ml作为实例给出。
还发现含有填充剂、崩解剂和/或一种或多种压制添加剂(pressadditive)的片剂或由填充剂、崩解剂和/或一种或多种压制添加剂组成的片剂对化合物A是有利的。
合适的填充剂为多元醇,如甘露醇,尤其是颗粒形式的多元醇;或纤维素衍生物,如微晶纤维素。
合适的压制添加剂为硬脂酸盐,特别是硬脂酸镁。
合适的崩解剂为纤维素衍生物,特别是交联羧甲基纤维素。
活性成分浓度可为0.1mg/片至10mg/片,优选0.37mg/片至8mg/片,特别优选0.4mg/片至6mg/片并且极其优选0.5mg/片至5mg/片。
浓度5mg/片作为实例给出。
在配制成剂型之前以及为了配制成剂型,化合物A优选以微粉化的形式存在。
肠胃外给药可通过省略吸收步骤(如静脉内、动脉内、心内、脊柱内或腰内)或通过包括吸收(如肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)来完成。用于肠胃外给药的合适的给药形式尤其是溶液、混悬剂、乳剂、冻干物或无菌粉剂形式的注射和输注制剂。
适合其他给药途径的是例如吸入剂型(包括干粉吸入器、喷雾器)、滴鼻剂、鼻用溶液、鼻腔喷雾剂;待用于舌给药、舌下给药或颊给药的片剂;膜/薄片或胶囊;栓剂;耳或眼用制剂;阴道胶囊;水性混悬剂(洗剂、震荡混合物);亲脂性混悬剂;软膏剂;乳膏剂;透皮治疗体系(如,贴剂)、乳状物(milk);糊剂;泡沫剂;散粉;植入物或支架。
化合物A可转变为所提及的给药形式。这可以以本身已知的方式通过与惰性的、无毒的、药物上合适的赋形剂混合来实现。所述赋形剂包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如,十二烷基硫酸钠、聚氧脱水山梨醇油酸酯)、粘合剂(例如,聚乙烯吡咯烷酮)、合成的和天然的聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(如抗氧化剂,例如抗坏血酸)、染料(如无机颜料,例如氧化铁)以及调味剂(flavour)和/或气味矫正剂(odour correctant)。
本发明还提供含有通常与一种或多种惰性的、无毒的、药学上合适的赋形剂一起的化合物A的药物,以及其用于上述目的的用途。
以本身已知的方式通过用药学上常规的赋形剂将活性成分转化为所需要的给药形式而将化合物A配制成药物制剂。
就此而言,可使用的赋形剂为例如载体物质、填充剂、崩解剂、粘合剂、保湿剂、润滑剂、吸收剂和吸附剂、稀释剂、溶剂、共溶剂、乳化剂、增溶剂、矫味剂(flavour correctant)、着色剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、用于改变渗透压的盐或缓冲剂。
此处应参考Remington’s Pharmaceutical Science,第15版.MackPublishing Company,East Pennsylvania(1980)。
药物制剂可以以下形式存在:固体形式,例如作为片剂、糖衣药丸、丸剂(pill)、栓剂、胶囊、透皮体系;或半固体形式,例如作为软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、栓剂、乳剂;或液体形式,例如作为溶液、酊剂、混悬剂或乳剂。
在本发明上下文中,赋形剂可为例如盐、糖(单糖、二糖、三糖、低聚糖和/或多糖)、蛋白质、氨基酸、肽、脂肪、蜡、油、烃及其衍生物,赋形剂可为天然来源的或可通过合成或半合成得到。
具体而言,对于口服或经口给药而言,可能的是片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、混悬剂、乳剂或溶液。
具体而言,对于肠胃外给药而言,可能的是混悬剂、乳剂且尤其是溶液。
本发明提供化合物A、更特别是化合物A’用于治疗淋巴瘤(更特别是弥漫性大B细胞淋巴瘤或套细胞淋巴瘤)、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤或鳞状细胞癌(尤其是肺部、头部和颈背或子宫颈的鳞状细胞癌)的用途。
剂量和治疗方案:
剂量和治疗方案可以且必须根据癌症的类型和治疗目标而变化。
日剂量通常在0.5mg和20mg之间,且可分成多个相同的或不同的剂量单位,优选为2个。
优选的日剂量在1.0mg和15mg之间,且可分成多个相同的或不同的剂量单位,优选为2个。
这既适用于单一疗法又适用于与其他抗过度增殖物质、细胞抑制物质或细胞毒性物质的组合疗法,所述组合疗法可能要求剂量上的减小。
治疗可持续进行2至60天,优选治疗之后存在2至30天的治疗间歇。
当至少疾病稳定并且产生副作用的程度是可容易地治疗的、但至少可容易地接受时,治疗是成功的。
化合物A可单独使用,或者如果需要,与一种或多种其他药理学上有效的物质组合使用,条件是所述组合不会导致不希望的和不可接受的副作用。因此本发明还提供包含至少一种本发明的化合物和一种或多种其它活性成分的药物,所述药物特别用于治疗和/或预防上述疾病。
例如,化合物A可与已知的抗过度增殖物质、细胞抑制物质或细胞毒性物质组合用于治疗癌症。本发明的化合物与用于癌症治疗的其他物质的组合或者与放射疗法的组合是特别可行的。
用于组合目的的合适的活性成分的实例包括:
白蛋白结合型注射用紫杉醇(abraxane)、依维莫司(afinitor)、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑磷酸(alendronic acid)、α-干扰素(alfaferone)、阿利维A酸(alitretinoin)、别嘌呤醇(allopurinol)、、注射用别嘌呤醇钠(aloprim)、盐酸帕洛诺司琼注射剂(aloxi)、六甲蜜胺(altretamine)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、氨磷汀(amifostine)、氨柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、甲磺酸多拉司琼(anzemet)、阿法达贝泊汀(aranesp)、阿格拉滨(arglabin)、三氧化二砷(arsenic trioxide)、阿诺新(aromasin)、5-氮杂胞苷(5-azacytidine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、BCG或tice-BCG、苯丁抑制素(bestatin)、醋酸倍他米松(betamethasone acetate)、倍他米松磷酸钠(betamethasone sodium phosphate)、贝沙罗汀(bexarotene)、硫酸博来霉素(bleomycin sulphate)、溴尿苷(broxuridine)、硼替佐米(bortezomib)、白消安(busulfan)、降钙素(calcitonin)、阿仑珠单抗注射剂(campath)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂(carboplatin)、康士得(casodex)、cefesone、西莫白介素(celmoleukin)、柔红霉素(cerubidine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、更生霉素(dactinomycin)、枸橼酸柔红霉素脂质体(daunoxome)、地塞米松(decadron)、磷酸地塞米松(decadron phosphate)、戊酸雌二醇(delestrogen)、地尼白介素2(denileukin diftitox)、甲基氢化泼尼松(depo-medrol)、地洛瑞林(deslorelin)、右雷佐生(dexrazoxane)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、大扶康(diflucan)、多西紫杉醇(docetaxel)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、屈大麻酚(dronabinol)、DW-166HC、乙酸亮丙瑞林(eligard)、elitek、盐酸表柔比星(ellence)、阿瑞匹坦(emend)、表柔比星(epirubicin)、阿法依伯汀(epoetin alfa)、促红素(epogen)、依他铂(eptaplatin)、左旋咪唑(ergamisol)、estrace、雌二醇(estradiol)、雌莫司汀磷酸钠(estramustine sodium phosphate)、炔雌醇(ethinylestradiol)、氨磷汀(ethyol)、羟乙磷酸(etidronic acid)、凡毕复(etopophos)、依托泊苷(etoposide)、法倔唑(fadrozole)、法乐通(fareston)、非格司亭(filgrastim)、非那雄胺(finasteride)、非格司汀(fligrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟康唑(fluconazole)、氟达拉滨(fludarabine)、单磷酸5-氟脱氧尿苷(5-fluorodeoxyuridine monophosphate)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)(5-FU)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、福美坦(formestane)、福司他滨(fosteabine)、福莫司汀(fotemustine)、氟维司群(fulvestrant)、gammagard、吉西他滨(gemcitabine)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、格列卫(gleevec)、卡氮芥糯米纸胶囊剂(gliadel)、戈舍瑞林(goserelin)、盐酸格拉司琼(granisetron hydrochloride)、组氨瑞林(histrelin)、注射用盐酸托泊替康(hycamtin)、氢化可的松(hydrocortone)、赤式-羟基壬基腺嘌呤(erythro-hydroxynonyladenine)、羟基脲(hydroxyurea)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、干扰素-α(interferon alpha)、干扰素-α2(interferon alpha2)、干扰素-α-2α(interferon alpha 2α)、干扰素-α-2β(interferon alpha2β)、干扰素-α-n1(interferon alpha n1)、干扰素-α-n3(interferon alphan3)、干扰素-β(interferon beta)、干扰素-γ-1α(interferon gamma 1α)、白细胞介素2(interleukin 2)、intron A、易瑞沙(iressa)、伊立替康(irinotecan)、凯特瑞(kytril)、拉帕替尼(lapatinib)、硫酸香菇多糖(lentinan sulphate)、来曲唑(letrozole)、亚叶酸(leucovorin)、亮丙瑞林(leuprolide)、乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、左旋叶酸钙盐(levofolinic acid calcium salt)、左甲状腺素钠(levothroid)、左甲状腺素钠制剂(levoxyl)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼达明(lonidamine)、屈大麻酚(marinol)、氮芥(mechlorethamine)、甲钴胺(mecobalamin)、乙酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法仑(melphalan)、menest、6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine)、美司钠(mesna)、氨甲喋呤(methotrexate)、美特维克(metvix)、米替福新(miltefosine)、米诺环素(minocycline)、丝裂霉素(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、曲洛司坦(modrenal)、脂质体多柔比星(myocet)、奈达铂(nedaplatin)、聚乙二醇化非格司亭(neulasta)、奥普瑞白介素(neumega)、优保津(neupogen)、尼鲁米特(nilutamide)、诺瓦得士(nolvadex)、NSC-631570、OCT-43、奥曲肽(octreotide)、盐酸昂丹司琼(ondansetron hydrochloride)、泼尼松龙磷酸钠口腔崩解片(orapred)、奥沙利铂(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、泼尼松磷酸钠制剂(pediapred)、培门冬酶(pegaspargase)、派罗欣(pegasys)、喷司他丁(pentostatin)、毕西巴尼(picibanil)、盐酸毛果芸香碱(pilocarpine hydrochloride)、吡柔比星(pirarubicin)、普卡霉素(plicamycin)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、泼尼莫司汀(prednimustine)、泼尼松龙(prednisolone)、泼尼松(prednisone)、倍美力(premarin)、丙卡巴肼(procarbazine)、普罗克里特(procrit)、雷替曲塞(raltitrexed)、RDEA119、利比(rebif)、羟乙膦酸铼-186(rhenium-186etidronate)、利妥昔单抗(rituximab)、罗扰素-A(roferon-A)、罗莫肽(romurtide)、盐酸毛果芸香碱片剂(salagen)、善宁(sandostatin)、沙格司亭(sargramostim)、司莫司汀(semustine)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甲强龙(solu-medrol)、链脲菌素(streptozocin)、氯化锶-89(strontium-89chloride)、左甲状腺素钠(synthroid)、他莫昔芬(tamoxifen)、坦索罗辛(tamsulosin)、他索纳明(tasonermin)、辜内酯(tastolactone)、泰索帝(taxotere)、替西白介素(teceleukin)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、丙酸睾酮(testosterone propionate)、甲睾酮(testred)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、塞替派(thiotepa)、促甲状腺素(thyrotropin)、替鲁膦酸(tiludronic acid)、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、曲奥舒凡(treosulfan)、维A酸(tretinoin)、甲氨蝶呤胶囊(trexall)、三甲基三聚氰胺(trimethylmelamine)、三甲曲沙(trimetrexate)、乙酸曲普瑞林(triptorelin acetate)、双羟萘酸曲普瑞林(triptorelin pamoate)、UFT、尿苷(uridine)、戊柔比星(valrubicin)、维司力农(vesnarinone)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春瑞滨(vinorelbine)、维鲁利秦(virulizin)、右雷佐生(zinecard)、净司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、枢复宁(zofran);ABI-007、阿考比芬(acolbifene)、干扰素-γ-1b(actimmune)、阿非尼塔克(affinitak)、氨基蝶呤(aminopterin)、阿佐昔芬(arzoxifene)、阿索立尼(asoprisnil)、阿他美坦(atamestane)、阿曲生坦(atrasentan)、BAY 43-9006(索拉非尼(sorafenib))、阿瓦斯丁(avastin)、CCI-779、CDC-501、西乐葆(celebrex)、西妥昔单抗(cetuximab)、克立那托(crisnatol)、乙酸环丙孕酮(cyproterone acetate)、地西他滨(decitabine)、DN-101、多柔比星(doxorubicin)MTC、dSLIM、度他雄胺(dutasteride)、艾特咔林(edotecarin)、依氟鸟氨酸(eflornithine)、依沙替康(exatecan)、芬维A胺(fenretinide)、二盐酸组胺(histamine dihydrochloride)、组氨瑞林水凝胶植入物(histrelin hydrogel implant)、钬-166DOTMP(holmium-166DOTMP)、伊班膦酸(ibandronic acid)、干扰素-γ(interferon gamma)、佩乐能(intron-PEG)、伊沙匹隆(ixabepilone)、钥孔血蓝蛋白(keyhole limpet hemocyanin)、L-651582、兰瑞肽(lanreotide)、拉索昔芬(lasofoxifene)、libra、洛那法尼(lonafarnib)、米泼昔芬(miproxifen)、米诺膦酸(minodronate)、MS-209、脂质体MTP-PE(liposomal MTP-PE)、MX-6、那法瑞林(nafarelin)、奈莫柔比星(nemorubicin)、新伐司他(neovastat)、诺拉曲塞(nolatrexed)、奥利默森(oblimersen)、onco-TCS、osidem、聚谷氨酸紫杉醇(paclitaxelpolyglutamate)、帕米膦酸二钠(pamidronate disodium)、PN-401、QS-21、夸西泮(quazepam)、R-1549、雷洛昔芬(raloxifene)、豹蛙酶(ranpirnase)、13-顺式维A酸(13-cis-retinoic acid)、沙铂(satraplatin)、西奥骨化醇(seocalcitol)、T-138067、特罗凯(tarceva)、二十二碳六烯酸紫杉醇(taxoprexin)、胸腺素-α-1(thymosin alpha 1)、噻唑羧胺核苷(tiazofurin)、替吡法尼(tipifarnib)、替拉扎明(tirapazamine)、TLK-286、托瑞米芬(toremifene)、反式MID-107R、伐司朴达(valspodar)、伐普肽(vapreotide)、瓦他拉尼(vatalanib)、维替泊芬(verteporfin)、长春氟宁(vinflunine)、Z-100、唑来膦酸(zoledronic acid),及其组合。
在一个优选的实施方案中,本发明的化合物A可与下述活性成分组合:
131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龙(abiraterone)、阿柔比星(aclarubicin)、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑珠单抗(alemtuzumab)、阿利维A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、氨柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、阿格拉滨(arglabin)、三氧化二砷(arsenic trioxide)、天冬酰胺酶(asparaginase)、阿扎胞苷(azacitidine)、巴利昔单抗(basiliximab)、BAY 80-6946、贝洛替康(belotecan)、苯达莫司汀(bendamustine)、贝伐单抗(bevacizumab)、贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博来霉素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、卡巴他赛(cabazitaxel)、亚叶酸钙(calcium folinate)、左亚叶酸钙(calcium levofolinate)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂(carboplatin)、卡莫氟(carmofur)、亚硝基脲氮芥(carmustine)、卡妥索单抗(catumaxomab)、塞来昔布(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、双氯乙基甲胺(chlormethine)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、氯法拉滨(clofarabine)、克立他酶(crisantaspase)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、环丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、更生霉素(dactinomycin)、达贝泊汀α(darbepoetin alfa)、达沙替尼(dasatinib)、柔红霉素(daunorubicin)、地西他滨(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素2(denileukindiftitox)、地舒单抗(denosumab)、地洛瑞林(deslorelin)、二溴螺氯胺(dibrospidium chloride)、多西他赛(docetaxel)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、多柔比星+雌酮、依库珠单抗(eculizumab)、依曲洛单抗(edrecolomab)、依利醋铵(elliptiniumacetate)、艾曲泊帕(eltrombopag)、内皮抑素(endostatin)、依诺他滨(enocitabine)、表柔比星(epirubicin)、环硫雄醇(epitiostanol)、重组人红细胞生成素-α(epoetin alfa)、重组人红细胞生成素-β(epoetinbeta)、依他铂(eptaplatin)、艾立布林(eribulin)、厄洛替尼(erlotinib)、雌二醇(estradiol)、雌莫司汀(estramustine)、依托泊苷(etoposide)、依维莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法倔唑(fadrozole)、非格司亭(filgrastim)、氟达拉滨(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、福美坦(formestane)、福莫司汀(fotemustine)、氟维司群(fulvestrant)、硝酸镓(gallium nitrate)、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林(goserelin)、二盐酸组胺(histaminedihydrochloride)、组氨瑞林(histrelin)、羟基脲(hydroxycarbamide)、I-125粒子、伊班膦酸(ibandronic acid)、替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊马替尼(imatinib)、咪喹莫德(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、干扰素-α(interferon alpha)、干扰素-β(interferon beta)、干扰素-γ(interferon gamma)、易普利姆玛(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊沙匹隆(ixabepilone)、兰瑞肽(lanreotide)、拉帕替尼(lapatinib)、来那度胺(lenalidomide)、来格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、来曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、麦角乙脲(lisuride)、洛铂(lobaplatin)、环己亚硝脲(lomustine)、氯尼达明(lonidamine)、马索罗酚(masoprocol)、甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美法仑(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、氨基酮戊酸甲酯(methylaminolevulinate)、甲睾酮(methyltestosterone)、米法莫肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米铂(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、米托胍腙(mitoguazone)、二溴卫矛醇(mitolactol)、丝裂霉素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奈达铂(nedaplatin)、奈拉滨(nelarabine)、尼洛替尼(nilotinib)、尼鲁米特(nilutamide)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、硝氨丙吖啶(nitracrine)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥美拉唑(omeprazole)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、p53基因疗法(p53gene therapy)、紫杉醇(paclitaxel)、帕利夫明(palifermin)、钯-103粒子、帕米膦酸(pamidronic acid)、帕尼单抗(panitumumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、培门冬酶(pegaspargase)、PEG-重组人红细胞生成素-β(PEG-epoetin beta)(甲氧基-PEG-重组人红细胞生成素-β(methoxy-PEG-epoetin beta))、培非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙烯乙二醇-α-2b(peginterferon alfa 2b)、培美曲塞(pemetrexed)、喷他佐辛(pentazocine)、喷司他丁(pentostatin)、培洛霉素(peplomycin)、培磷酰胺(perfosfamide)、毕西巴尼(picibanil)、吡柔比星(pirarubicin)、普乐沙福(plerixafor)、普卡霉素(plicamycin)、聚氨葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇(polyestradiol phosphate)、多糖K(polysaccharide-K)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、泼尼莫司汀(prednimustine)、丙卡巴肼(procarbazine)、喹高利特(quinagolide)、氯化镭-223(radium-223chloride)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司汀(ranimustine)、雷佐生(razoxane)、refametinib、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、利妥昔单抗(rituximab)、罗米地新(romidepsin)、罗米司亭(romiplostim)、沙格司亭(sargramostim)、sipuleucel-T、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘氨双唑钠(sodium glycididazole)、索拉非尼(sorafenib)、链脲菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴罗汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他索纳明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、喃氟啶(tegafur)、喃氟啶+吉美拉西(gimeracil)+奥替拉西(oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、坦罗莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睾酮(testosterone)、替曲膦(tetrofosmin)、沙利度胺(thalidomide)、噻替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、硫鸟嘌呤(tioguanine)、托珠单抗(tocilizumab)、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗(tositumomab)、曲贝替定(trabectedin)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、曲奥舒凡(treosulfan)、维A酸(tretinoin)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲磷胺(trofosfamide)、色氨酸(tryptophan)、乌苯美司(ubenimex)、戊柔比星(valrubicin)、凡德尼布(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、维罗非尼(vemurafenib)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春氟宁(vinflunine)、长春瑞滨(vinorelbine)、伏林司他(vorinostat)、伏罗唑(vorozole)、钇-90玻璃微球体(yttrium-90glass microspheres)、净司他丁(zinostatin)、净司他丁斯酯(zinostatinstimalamer)、唑来膦酸(zoledronic acid)、佐柔比星(zorubicin)。
有希望地,化合物A也可与生物治疗剂如抗体(如阿瓦斯丁(avastin)、美罗华(rituxan)、爱必妥(erbitux)、赫赛汀(herceptin)、西妥昔单抗(cetuximab))和重组蛋白质组合。
化合物A也可与针对血管生成的其他治疗剂组合来达到积极的效果,例如与阿瓦斯丁(avastin)、阿西替尼(axitinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、瑞森汀(recentin)、索拉非尼(sorafenib)或舒尼替尼(sunitinib)组合。与蛋白酶体抑制剂和mTOR抑制剂以及抗激素类(antihormone)和甾族代谢酶抑制剂的组合尤其有用,这是因为它们的有利的副作用性质。
通常,化合物A与其他细胞抑制剂或细胞毒性剂的组合使得追求下述目标是可行的:
·与用单独的活性成分治疗相比,在减缓肿瘤的生长、减小其大小或甚至使其完全消除方面的功效改善;
·与单一疗法的情况相比,可以使用更小剂量的化学治疗剂;
·与单独给药相比,可以实现具有更少副作用的更可耐受的治疗;
·可以治疗更广范围的肿瘤疾病;
·获得更高的治疗应答率;
·与现在的标准疗法相比,更长的患者存活时间。
此外,本发明的化合物也可与放射疗法和/或手术干预结合使用。
实施例
1.本发明的化合物的制备
本发明的化合物的制备全面地记载于PCT/EP2009/007247中,其公开内容被本申请引用且其通过引用的方式纳入本申请中。
PCT/EP2011/066295公开了进一步改进的制备方法,其公开内容同样被本申请引用且其通过引用的方式纳入本申请中。
2.增殖试验
人类肿瘤细胞最初获自美国模式培养物保藏所(American TypeCulture Collection,ATCC)、Braunschweig的Deutsche Sammlung vonMikroorganismen und Zellkulturen(DSMZ)(德国微生物和细胞培养物保藏中心(German Collection of Microorganisms and Cell Cultures))、Eppelheim的CLS Cell Lines Service GmbH、Institut Gustave Roussy(Villeiuif,法国)、或Berlin的Charité(表1)。
将附着生长的细胞(A-673,RD,Rh30,Rh41,SK-N-AS,NCI-H2286,HCC-366,FaDu,CAL-33,RPMI-2650,SiHa)以3000-4000细胞/测量点的密度(取决于细胞系的生长速率)铺展在96孔多滴定(multititre)板的200μl生长培养基(DMEM/HAMS F12,2mM L-谷氨酰胺,10%胎牛血清)中。在24小时之后,将一个板(零板)的细胞用结晶紫染色(参见下文),而将其他板的培养基用新鲜培养基(200μl)替换,向所述新鲜培养基中加入不同浓度(0μM,以及在0.001-3μM范围内的浓度;溶剂二甲亚砜的最终浓度为0.5%)的测试物质。在测试物质的存在下将细胞孵育4天。通过用结晶紫对细胞染色来测定细胞增殖:通过加入20μl/测量点的11%浓度的戊二醛溶液将细胞在室温下固定15分钟。在用水洗涤所固定的细胞三次之后,将所述板在室温下干燥。通过加入100μl/测量点的0.1%浓度的结晶紫溶液(通过加入乙酸将pH调整至pH 3)将细胞染色。在用水将染色的细胞洗涤三次之后,将所述板在室温下干燥。通过加入100μl/测量点的10%浓度的乙酸溶液来溶解染料。在595nm波长下通过光度测定法测定吸光度。通过基于零板的吸光度值(=0%)和未处理(0μM)细胞(=100%)的吸光度对所测定的值进行归一化来计算细胞生长的变化率。将所测定的数据归一化为0%抑制(没有抑制剂的细胞增殖)和100%抑制(零板)。IC50值通过四参数拟合的方法来测定。
将混悬剂中生长的细胞(HBL-1,TMD-8,GRANTA-519,Jeko-1)以2000-4000细胞/测量点的细胞密度(取决于细胞系的生长速率)铺展在黑色壁、透明底部的96孔多滴定板的100μl生长培养基(DMEM/HAMS F12,2mM L-谷氨酰胺,10%胎牛血清)中。24小时之后,在一块平板(零板)中通过以下方式测定细胞密度:加入60μl/检测点的CTG溶液(Promega Cell Titer-Glo溶液(目录编号G755B和G756B)),随后孵育2分钟,然后振摇10分钟(在黑暗中)并测量发光(VICTORV,Perkin Elmer)。对于测试板,将不同浓度(0μM,以及在0.001-3μM范围内的浓度;溶剂二甲亚砜的最终浓度为0.5%)的测试物质制备成在新鲜生长培养基中的3×浓缩液。将50μl的等分试样各自加入至细胞混悬剂中,然后将细胞在测试物质的存在下孵育4天。随后,使用如上所述的CTG溶液测定细胞密度并通过四参数拟合的方法计算IC50值。
BAY 1000394在Jeko-1和UPN-1细胞上的细胞毒性作用同样在与所述物质一起孵育24小时之后测定。为此,将50 000细胞/测量点铺展在96孔板中并与在0.001至1.0μM范围内的不同浓度的BAY 1000394一起孵育。在24小时之后,根据WST-1方法(Roche Diagnostics,目录编号11644807001)测定细胞的存活率。
将所述物质在下述细胞系中进行研究,所述细胞系例如代表特定的适应症(表1)。
表1所研究的细胞系的列表和增殖试验的结果。
#与所述物质一起孵育24小时之后
增殖试验的结果证明了BAY1000394在所研究的人类肿瘤细胞中的功效。这些数据表明BAY1000394在所研究的肿瘤类型中的可能用途。
Claims (15)
1.(RS)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺的用途,用于治疗淋巴瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤或肺部、头部和颈背或子宫颈的鳞状细胞癌。
2.(R)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺的用途,用于治疗淋巴瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤或肺部、头部和颈背或子宫颈的鳞状细胞癌。
3.(RS)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺的用途,用于制备治疗淋巴瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤或肺部、头部和颈背或子宫颈的鳞状细胞癌的药物。
4.(R)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺的用途,用于制备治疗淋巴瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤或肺部、头部和颈背或子宫颈的鳞状细胞癌的药物。
5.权利要求1至4中任一项的用途,其特征在于治疗淋巴瘤。
6.权利要求1至5中任一项的用途,其特征在于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤或套细胞淋巴瘤。
7.权利要求1至4中任一项的用途,其特征在于治疗神经母细胞瘤。
8.(RS)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺,其用于治疗淋巴瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤或肺部、头部和颈背或子宫颈的鳞状细胞癌。
9.(R)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺,其用于治疗淋巴瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤或肺部、头部和颈背或子宫颈的鳞状细胞癌。
10.含有(RS)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺的药物或药物制剂,其用于治疗淋巴瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤或肺部、头部和颈背或子宫颈的鳞状细胞癌。
11.含有(R)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺的药物或药物制剂,其用于治疗淋巴瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤或肺部、头部和颈背或子宫颈的鳞状细胞癌。
12.权利要求8或9的化合物或权利要求10或11的药物或药物制剂,其特征在于治疗淋巴瘤。
13.权利要求8或9的化合物或权利要求10或11的药物或药物制剂,其特征在于治疗神经母细胞瘤。
14.(RS)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺与至少一种其他活性成分的结合物,其用于治疗淋巴瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤或肺部、头部和颈背或子宫颈的鳞状细胞癌。
15.(R)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺与至少一种其他活性成分的结合物,其用于治疗淋巴瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤或肺部、头部和颈背或子宫颈的鳞状细胞癌。
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