KR20150128783A - 특정 종양의 치료를 위한 (rs)-s-시클로프로필-s-(4-｛[4-｛[(1r,2r)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시｝-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노｝페닐)술폭시미드의 용도 - Google Patents

특정 종양의 치료를 위한 (rs)-s-시클로프로필-s-(4-｛[4-｛[(1r,2r)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시｝-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노｝페닐)술폭시미드의 용도 Download PDF

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빈센트 리브라그
발레리 카마라-클레예트
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바이엘 파마 악티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은 특정 종양을 치료하기 위한, (R)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드 및/또는 (S)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드의 용도에 관한 것이다.

Description

특정 종양의 치료를 위한 (RS)-S-시클로프로필-S-(4-｛[4-｛[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시｝-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노｝페닐)술폭시미드의 용도 {USE OF (RS)-S-CYCLOPROPYL-S-(4-｛[4-｛[(1R,2R)-2-HYDROXY-1-METHYLPROPYL]OXY｝-5-(TRIFLUOROMETHYL)PYRIMIDIN-2-YL]AMINO｝PHENYL)SULFOXIMIDE FOR TREATMENT OF SPECIFIC TUMOURS}
본 발명은 특정 종양을 치료하기 위한, (RS)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R,2R)- 2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드, 보다 구체적으로는 (R)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드의 용도에 관한 것이다.
시클린-의존성 키나제(CDK)는 세포 주기의 조절에 중요한 역할을 하고, 따라서 작은 억제 분자의 개발을 위한 특히 흥미로운 표적을 나타내는 효소 계열이다. CDK의 선택적 억제제는 세포 증식에서의 오류에 의해 야기되는 암 또는 다른 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
피리미딘 및 동족체가 활성 성분으로, 예를 들어 살진균제로서의 2-아닐리노피리미딘(DE 4029650) 또는 신경계 또는 신경변성 장애 치료용의 치환된 피리미딘 유도체(WO 99/19305)가 이미 설명되었다. 매우 광범위의 다양한 상이한 피리미딘 유도체들, 예를 들어 2-아미노-4-치환된 피리미딘(WO 01/14375), 퓨린(WO 99/02162), 5-시아노피리미딘(WO 02/04429), 아닐리노피리미딘(WO 00/12486) 및 2-히드록시-3-N,N-디메틸아미노프로폭시피리미딘(WO 00/39101)이 CDK 억제제로서 기재되어 있다. 보다 구체적으로, WO 02/096888 및 WO 03/076437는 CDK에 관하여 억제 작용을 갖는 피리미딘 유도체를 개시하였다.
술폭시민 활성 성분의 예는 살진균제로서의 술폰이미도일-개질된 트리아졸(H. Kawanishi, H. Morimoto, T. Nakano, T. Watanabe, K. Oda, K. Tsujihara, Heterocycles 1998, 49, 181) 또는 제초제 및 살충제로서의 아릴알킬술폭시민(Shell International Research, Ger. P. 2 129 678)이다.
WO 2005/037800은 시클린-의존성 키나제의 억제제로서의 개방 술폭시민-치환된 아닐리노피리미딘 유도체를 개시한다. 주어진 예는 피리미딘의 5-위치에서 할로겐에 의해, 보다 구체적으로는 브로민에 의해 치환 또는 비치환된 구조이다. 구체적으로 개시된 구조 중 어느 것도 5-트리플루오로메틸 치환기를 갖지 않는다.
신규 pan-CDK 억제제 및 이의 제조 방법은 PCT 출원 PCT/EP2009/007247에 기재되어 있고, 이의 개시내용은 본원에 언급되며 본원에 참조로 포함된다. (RS)-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-S-메틸술폭시미드가 예시 화합물 1이다.
일군의 pan-CDK 억제제의 다양한 종양 질환에서의 용도는 PCT/EP2011/054733의 주제이다. (RS)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드가 예시 화합물 1이다.
다양한 종양 질환에서 상기한 군의 pan-CDK 억제제와 다른 종양 치료제의 조합은 DE102010014427의 주제이다. (RS)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드가 예시 화합물 1이다.
이러한 선행 기술로부터 진전되어, 본 발명의 목적은 림프종, 보다 구체적으로는 미만성 대 B-세포 림프종, 횡문근육종, 신경모세포종 또는 특히 폐, 두경부 또는 자궁경부의 편평 세포 암종을 앓는 환자를 위한 화합물을 제공하는 것이다.
한 화합물의 특정 적응증에서의 종양학적 효능으로부터, 다른 특정 적응증에서의 종양학적 효능도 또한 예측가능하게 추론하는 것은 불가능하다. 종양은, 그 중에서도 특히, 그들의 분화의 정도, 그들의 혈관화, 저산소 또는 괴사 영역의 형성 및 그들의 대사 적응에 있어서 상이하다. 요약하면, 증상의 종합 상태는 큰 이질성을 갖는 것이고, 이는 의약 치료에 대한 반응 방식에 반영될 수 있다. 기원 조직 뿐만 아니라 축적된 유전체 변형, 예를 들어 돌연변이 및 증폭의 성질과 수에 기인한 이 이질성은 또한 종양 세포 수준에서 발견될 수 있다. 심지어 세포 수준에서의 종양학적 활성 성분에 대한 반응의 강한 변동은 예를 들어 인간 종양 세포주 NCI 60 패널로부터의 데이터에 대한 미국 식품의약국에 의한 분석에서 인상적으로 나타난다 (Holbeck, S.L., Collins, J.M., Doroshow, J.H., Analysis of Food and Drug Administration-Approved Anticancer Agents in the NCI60 Panel of Human Tumour Cell Lines. Mol Cancer Ther; 9(5); 1451-1460, 2010).
화합물 (RS)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드(화합물 A), 보다 구체적으로는 (R)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드(화합물 A')가 이전에 아직 고려되지 않았던 특정 종양 유형에서, 즉, 림프종에서, 보다 구체적으로는 미만성 대 B-세포 림프종 또는 외투 세포 림프종에서, 횡문근육종, 신경모세포종 또는 특히 폐, 두경부 또는 자궁경부의 편평 세포 암종에서 작용함을 이제 발견하였다.
Figure pct00001
화합물 A
(RS)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드(화합물 A)는 두 입체이성질체, 즉
- (R)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드(화합물 A') 및
- (S)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드(화합물 A")
로 분리될 수 있는 선택된 술폭시민-치환된 아닐리노피리미딘 유도체이다.
화합물 A'가 바람직하고 BAY1000394로서 임상 개발중에 있다.
화합물 A가 아래에서 언급되는 경우, 순수한 입체이성질체 A' 및 A", 및 또한 이들 둘의 임의의 혼합물을 모두 의미한다.
본원은 림프종, 보다 구체적으로는 미만성 대 B-세포 림프종 또는 외투 세포 림프종, 횡문근육종, 신경모세포종 또는 특히 폐, 두경부 또는 자궁경부의 편평 세포 암종을 치료하기 위한, (RS)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드, 보다 구체적으로는 (R)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드의 용도를 제공한다.
본원은 추가로 림프종, 보다 구체적으로는 미만성 대 B-세포 림프종 또는 외투 세포 림프종, 횡문근육종, 신경모세포종 또는 특히 폐, 두경부 또는 자궁경부의 편평 세포 암종을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, (RS)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드, 보다 구체적으로는 (R)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드의 용도를 제공한다.
본원은 추가로 림프종, 보다 구체적으로는 미만성 대 B-세포 림프종 또는 외투 세포 림프종, 횡문근육종, 신경모세포종 또는 특히 폐, 두경부 또는 자궁경부의 편평 세포 암종을 치료하기 위한 (RS)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드, 보다 구체적으로는 (R)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드를 제공한다.
본원은 추가로 림프종, 보다 구체적으로는 미만성 대 B-세포 림프종 또는 외투 세포 림프종, 횡문근육종, 신경모세포종 또는 특히 폐, 두경부 또는 자궁경부의 편평 세포 암종을 치료하기 위한, (RS)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드, 보다 구체적으로는 (R)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드를 함유하는 약물 및 제약 제제를 제공한다.
본원은 추가로 림프종, 보다 구체적으로는 미만성 대 B-세포 림프종 또는 외투 세포 림프종, 횡문근육종, 신경모세포종 또는 특히 폐, 두경부 또는 자궁경부의 편평 세포 암종을 치료하기 위한, (RS)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드, 보다 구체적으로는 (R)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드와 하나 이상의 추가의 활성 성분의 조합물을 제공한다.
화합물 A의 생리학상 허용되는 염의 용도도 마찬가지로 본 발명에 속하는 것으로 간주되어야 한다.
화합물 A의 생리학상 안전한 염은 무기산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가염, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염을 포함한다.
화합물 A의 생리학상 안전한 염은 종래 염기의 염, 예를 들어, 예로서 및 바람직하게는 알칼리금속염(예컨대, 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리토금속염(예컨대, 칼슘 및 마그네슘 염) 및 암모니아 또는 1 내지 16개의 C 원자를 갖는 유기 아민, 예를 들어, 예로서 및 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민 및 N-메틸피페리딘으로부터 유도된 암모늄염을 포함한다.
본 발명은 추가로 림프종, 보다 구체적으로는 미만성 대 B-세포 림프종 또는 외투 세포 림프종, 횡문근육종, 신경모세포종 또는 특히 폐, 두경부 또는 자궁경부의 편평 세포 암종을 치료하기 위한, 화합물 A 및 하나 이상의 추가의 활성 성분을 함유하는 약물을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물 A는 전신으로 및/또는 국부로 작용할 수 있다. 이 를 위해, 적절한 방식으로, 예를 들어 경구로, 비경구로, 폐로, 비강으로, 설하로, 설측으로, 협측으로, 직장으로, 피부로, 경피로, 결막으로, 눈으로 또는 이식물 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.
이들 투여 경로를 위하여, 화합물 A는 적절한 투여 형태로 전달될 수 있다.
경구 투여에 적합한 것은 본 발명에 따른 화합물을 신속 및/또는 변형된 방식으로 방출하고 선행 기술에 따라 기능하며 본 발명에 따른 화합물을 결정질 및/또는 비정질 및/또는 용해된 형태로 함유하는 투여 형태, 예를 들어 정제(예를 들어 본 발명의 화합물의 방출을 조절하는 장용성 또는 느린-용해성 또는 불용성 코트를 갖는 코팅된 또는 비-코팅된 정제), 필름/동결건조물, 캡슐(예를 들어, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당의정, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액이다.
가용화제, 표면-활성 물질 및/또는 하나 이상의 향미제를 함유하거나 또는 이들로 구성되는 용액이 화합물 A에 유리한 것으로 밝혀졌다.
적합한 가용화제는 마크로골, 보다 구체적으로는 마크로골 400이다.
적합한 표면-활성 물질은 폴리소르베이트, 보다 구체적으로는 폴리소르베이트 20이다.
적합한 향미제는 에센셜 오일, 보다 구체적으로는 멘톨이다.
활성 성분 농도는 0.1 ㎎/㎖ 내지 10 ㎎/㎖, 바람직하게는 0.2 ㎎/㎖ 내지 8 ㎎/㎖, 특히 바람직하게는 0.3 ㎎/㎖ 내지 6 ㎎/㎖ 및 지극히 바람직하게는 0.4 ㎎/㎖ 내지 4 ㎎/㎖일 수 있다.
농도 0.2 ㎎/㎖ 및 4.8 ㎎/㎖이 예로서 제공된다.
충전제, 붕해제 및/또는 하나 이상의 프레스 첨가제를 함유하거나 또는 이로 구성되는 정제가 화합물 A에 유리한 것으로 밝혀졌다.
적합한 충전제는, 특히 과립화된 형태의 만니톨과 같은 폴리올, 그렇지 않으면 미세결정질 셀룰로스와 같은 셀룰로스 유도체이다.
적합한 프레스 첨가제는 스테아레이트, 보다 구체적으로는 마그네슘 스테아레이트이다.
적합한 붕해제는 셀룰로스 유도체, 보다 구체적으로는 크로스카르멜로스이다.
활성 성분 농도는 0.1 ㎎/정제 내지 10 ㎎/정제, 바람직하게는 0.37 ㎎/정제 내지 8 ㎎/정제, 특히 바람직하게는 0.4 ㎎/정제 내지 6 ㎎/정제 및 지극히 바람직하게는 0.5 ㎎/정제 내지 5 ㎎/정제일 수 있다.
농도 5 ㎎/정제가 예로서 제공된다.
화합물 A는 바람직하게는 투여 형태로의 제형화 전에 및 그 동안 마이크로화된 형태이다.
비경구 투여는 흡수 단계를 피함으로써(예컨대, 정맥내로, 동맥내로, 심장내로, 척추내로 또는 요추내로) 또는 흡수를 관여시켜(예컨대, 근육내로, 피하로, 피내로, 경피로 또는 복강내로) 행해질 수 있다. 비경구 투여에 적합한 형태는 그 중에서도 특히, 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입 제제이다.
다른 투여 경로에 적합한 것은 예를 들어 흡입 투여 형태(건조 분말 흡입기, 분무기), 점비제, 비강 용액, 비강 스프레이; 설측으로, 설하로 또는 협측으로 투여되는 정제, 필름/웨이퍼 또는 캡슐, 좌제, 귀 또는 눈 제제, 질 캡슐, 수성 현탁로션, 쉐이크 혼합물), 친지성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료 시스템(예를 들어, 패치), 밀크, 페이스트, 포옴, 루스 파우더, 이식물 또는 스텐트이다.
화합물 A는 언급된 투여 형태로 전환될 수 있다. 이는 그 자체가 공지된 방식으로 불활성, 비독성, 제약상 적합한 부형제와의 혼합을 통해 달성될 수 있다. 상기 부형제는 담체(예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매(예컨대, 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제(예를 들어, 소듐 도데실 술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제(예를 들어, 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체(예를 들어, 알부민), 안정화제(예컨대, 예를 들어 아스코르브산과 같은 항산화제), 염료(예컨대, 예를 들어 산화철과 같은 무기 안료) 및 풍미 및/또는 냄새 보정제를 포함한다.
본 발명은 추가로 전형적으로 하나 이상의 불활성, 비독성, 제약상 적합한 부형제와 함께 화합물 A를 함유하는 약물 및 또한 상기 언급한 목적을 위한 이들의 용도를 제공한다.
화합물 A는 활성 성분(들)을 제약상 통상적인 부형제와 원하는 투여 형태로 전환함으로써 그 자체로 공지된 방식으로 제형화되어 제약 제제를 제공한다.
이와 관련하여 사용될 수 있는 부형제는 예를 들어, 담체 물질, 충전제, 붕해제, 결합제, 보습제, 윤활제, 흡수제 및 흡착제, 희석제, 용매, 보조용매, 유화제, 가용화제, 풍미 보정제, 착색제, 방부제, 안정화제, 습윤제, 삼투압을 바꾸기 위한 염 또는 완충제이다.
여기서는 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980))을 참고해야 한다.
제약 제제는 고체 형태로, 예를 들어 정제, 당의정, 환제, 좌제, 캡슐, 경피 시스템으로서, 또는 반고체 형태로, 예를 들어 연고, 크림, 젤, 좌제, 에멀젼으로서 또는 액체 형태로, 예를 들어 용액, 팅크제, 현탁액, 또는 에멀젼으로서 제공될 수 있다.
본 발명의 맥락에서 부형제는 예를 들어, 염, 당류(단-, 이-, 삼-, 올리고- 및/또는 다당류), 단백질, 아미노산, 펩티드, 지방, 왁스, 오일, 탄화수소 및 또한 이들의 유도체일 수 있으며, 부형제는 자연 기원의 것이거나 합성적으로 또는 반합성적으로 얻어질 수 있다.
경구 또는 구강 투여에 가능한 것은 구체적으로, 정제, 당의정, 캡슐, 환제, 분말, 과립, 로젠지, 현탁액, 에멀젼 또는 용액이다.
비경구 투여에 가능한 것은 구체적으로 현탁액, 에멀젼, 및 특히 용액이다.
본 발명은 림프종, 보다 구체적으로는 미만성 대 B-세포 림프종 또는 외투 세포 림프종, 횡문근육종, 신경모세포종 또는 특히 폐, 두경부 또는 자궁경부의 편평 세포 암종을 치료하기 위한, 화합물 A, 보다 구체적으로는 화합물 A'의 용도를 제공한다.
투여량 및 치료 요법:
투여량 및 치료 요법은 암종 유형 및 치료 목적에 따라 달라질 수 있고 달라져야 한다.
일일 투여량은 0.5 ㎎ 내지 20 ㎎이고 다수의 동일한 또는 상이한 투여 단위, 바람직하게는 2개로 나눠질 수 있다.
바람직한 일일 투여량은 1.0 ㎎ 내지 15 ㎎이고 다수의 동일한 또는 상이한 투여 단위, 바람직하게는 2개로 나눠질 수 있다.
이것는 단독요법에 및 다른 항과다증식, 세포증식억제 또는 세포독성 물질과의 조합 요법에 모두 적용되며, 조합 요법은 아마도 투여량의 감소를 요구한다.
치료는 2 내지 60일 동안 수행될 수 있으며, 치료 후에는 바람직하게는 2 내지 30일의 치료 휴식기가 이어진다.
적어도 질환이 안정화되고 부작용이 쉽게 치료가능한 정도지만 적어도 쉽게 받아들일 수 있는 정도로만 일어날 때 치료는 성공적이다.
화합물 A는 그 자체로, 또는 필요한 경우, 하나 이상의 다른 약리학적 유효 물질과 함께 사용될 수 있으며, 단 상기 조합물은 바람직하지 못한 허용될 수 없는 부작용을 초래하지 않는다. 따라서 본 발명은 특히, 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 본 발명에 따른 화합물 중 적어도 하나 및 하나 이상의 추가의 활성 성분을 함유하는 약물을 추가로 제공한다.
예를 들어, 화합물 A는 암을 치료하기 위한 공지된 항과다증식, 세포증식억제 또는 세포독성 물질과 조합될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물과 암치료에 사용되는 다른 물질과의, 그렇지 않으면 방사선요법과의 조합이 특히 권고할 말하다.
조합 목적에 적합한 활성 성분의 예는 다음을 포함한다:
아브락산, 아피니토르, 알데스류킨, 알렌드론산, 알파페론, 알리트레티노인, 알로퓨리놀, 알로프림, 알록시, 알트레타민, 아미노글루테티미드, 아미포스틴, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 안제멧, 아라네스프, 아르글라빈, 삼산화비소, 아로마신, 5-아자시티딘, 아자티오프린, BCG 또는 타이스-BCG, 베스타틴, 베타메타손 아세테이트, 베타메타손 소듐 포스페이트, 벡사로텐, 블레오마이신 술페이트, 브록수리딘, 보르테조밉, 부술판, 칼시토닌, 캄파트, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카소덱스, 세페손, 셀몰류킨, 세루비딘, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드론산, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우녹솜, 데카드론, 데카드론 포스페이트, 델레스트로겐, 데닐류킨 디프티톡스, 데포-메드롤, 데슬로렐린, 덱스라족산, 디에틸스틸베스트롤, 디플루칸, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 드로나비놀, DW-166HC, 엘리가르드, 엘리텍, 엘렌스, 에멘드, 에피루비신, 에포에틴 알파, 에포겐, 엡타플라틴, 에르가미솔, 에스트레이스, 에스트라디올, 에스트라무스틴 소듐 포스테이트, 에티닐 에스트라디올, 에티올, 에티드론 산, 에토포포스, 에토포시드, 파드로졸, 파레스톤, 필그라스팀, 피나스테리드, 플리그라스팀, 플록수리딘, 플루코네졸, 플루다라빈, 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스테이트, 5-플루오로우라실 (5-FU), 플루옥시메스테론, 플루타미드, 포르메스탄, 포스테아빈, 포테무스틴, 풀베스트란트, 감마가르드, 겜시타빈, 겜투주맙, 글리이벡, 글리아델, 고세렐린, 그란니세트론 히드로클로라이드, 히스트렐린, 하이캄틴, 하이드로코르톤, 에리트로-히드록시노닐아데닌, 히드록시우레아, 이브리투모맙 티욱세탄, 이드라루비신, 이포스파미드, 인터페론 알파, 인터페론 알파 2, 인터페론 알파 2α, 인터페론 알파 2β, 인터페론 알파 n1, 인터페론 알파 n3, 인터페론 베타, 인터페론 감마 1α, 인터류킨 2, 인트론 A, 이레싸, 이리노테칸, 카이트릴, 라파티닙, 렌티난 술페이트, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드, 류프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 레보폴린산 칼슘 염, 레보트로이드, 레복실, 로무스틴, 로니다민, 마리놀, 메클로레타민, 메코발라민, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 메네스트, 6-머캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 메트빅스, 밀테포신, 미노사이클린, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 모드레날, 마이오세트, 네다플라틴, 뉼라스타, 뉴메가, 뉴포겐, 닐루타미드, 놀바덱스, NSC-631570, OCT-43, 옥트레오티드, 온단세트론 히드로클로라이드, 오라프레드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페디아프레드, 페가스파르가제, 페가시스, 펜토스타틴, 피시바닐, 필로카르핀 히드로클로라이드, 피라루비신, 플리카마이신, 포르피머 소듐, 프레드니무스틴, 프레드니솔론, 프리드니손, 프레마린, 프로카르바진, 프로크릿, 랄티트렉세드, RDEA119, 레비프, 레늄-186 에티드로네이트, 리툭시맙, 로페론-A, 로무르티드, 살라겐, 산도스타틴, 사르그라모스팀, 세무스틴, 시조피란, 소부족산, 솔루-메드롤, 스트렙토조신, 스트론튬-89 클로라이드, 신트로이드, 타목시펜, 탐술로신, 타소네르민, 타스톨락톤, 탁소티어, 테셀류킨, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토스테론 프로피오네이트, 테스트레드, 티오구아닌, 티오테파, 타이로트로핀, 틸루드론산, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레오술판, 트레티노인, 트렉살, 트리메틸멜라민, 트리메트렉세이트, 트리프토렐린 아세테이트, 트리프토렐린 파모에이트, UFT, 유리딘, 발루비신, 베스나리논, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 비룰리진, 지네카드, 지노스타틴 스티말라머, 조프란; ABI-007, 아콜비펜, 악티뮨, 아피니탁, 아미노프테린, 아르족시펜, 아소프리스닐, 아타메스탄, 아트라센탄, BAY43-9006 (소라페닙), 아바스틴, CCI-779, CDC-501, 셀레브렉스, 세툭시맙, 크리스나톨, 사이프로테론 아세테이트, 데시타빈, DN-101, 독소루비신 MTC, dSLIM, 두타스테리드, 에도테카린, 에플로니틴, 엑사테칸, 펜레티니드, 히스타민 디히드로클로라이드, 히스트렐린 히드로겔 이식물, 홀뮴-166 DOTMP, 이반드론산, 인터페론 감마, 인트론-PEG, 익사베필론, 키홀 림펫 헤모시아닌, L-651582, 란레오티드, 라소폭시펜, 리브라, 로나파르닙, 미프록시펜, 미노드로네이트, MS-209, 리포소말 MTP-PE, MX-6, 나파렐린, 네모루비신, 네오바스탓, 놀라트렉세드, 오블리메르센, 온코-TCS, 오시뎀, 파클리탁셀 폴리글루타메이트, 파미드로네이트 디소듐, PN-401, QS-21, 쿠아제팜, R-1549, 랄록시펜, 란피르나제, 13-cis- 레티노산, 사트라플라틴, 세오칼시톨, T-138067, 타르세바, 탁소프렉신, 티모신 알파 1, 티아조퓨린, 티피파르닙, 티라파자민, TLK-286, 토레미펜, 트란스MID-107R, 발스포다르, 바프레오티드, 바탈라닙, 베르테포르핀, 빈플루닌, Z-100, 졸레드론산, 및 또한 이들의 조합물.
바람직한 실시태양에서, 본 발명의 화합물 A는 하기 활성 성분과 조합될 수 있다:
131I-chTNT, 아바렐릭스, 아비라테론, 아클라루비신, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미노글루테티미드, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 아르글라빈, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, 바실릭시맙, BAY 80-6946, 벨로테칸, 벤다무스틴, 베바시주맙, 벡사로텐, 비칼루타미드, 비산트렌, 블레오마이신, 보르테조밉, 부세렐린, 부술판, 카바지탁셀, 칼슘 폴리네이트, 칼슘 레보폴리네이트, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르모푸르, 카르무스틴, 카투막소맙, 셀레콕시브, 셀레모류킨, 세툭시맙, 클로람부실, 클로르마디논, 클로르메틴, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드론산, 클로파라빈, 크리산타스파제, 사이클로포스파미드, 사이프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데가렐릭스, 데닐류킨, 디프티톡스, 데노수맙, 데슬로렐린, 디브로스피듐 클로라이드, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 독소루비신 + 에스트론, 에쿨리주맙, 에드레콜로맙, 엘립티늄 아세테이트, 엘트롬보팍, 엔도스타틴, 에노시타빈, 에피루비신, 에피티오스타놀, 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 엡타플라틴, 에리불린, 에를로티닙, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 파드로졸, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 포르메스탄, 포테무스틴, 풀베스트란트, 갈륨 니트레이트, 가니렐릭스, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙, 글루톡심, 고세렐린, 히스타민 디히드로클로라이드, 히스트렐린, 히드록시카르바미드, I-125 시드, 이반드론산, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 이미퀴모드, 임프로술판, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 이필리무맙, 이리노테칸, 익사베필론, 란레오티드, 라파티닙, 레날리도미드, 레노그라스팀, 렌티난, 레트로졸, 류프로렐린, 레바미솔, 리수리드, 로바플라틴, 로무스틴, 로니다민, 마소프로콜, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 메피티오스탄, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 메틸 아미노레불리네이트, 메틸트레스토스테론, 미파무르티드, 밀테포신, 미리플라틴, 미토브로니톨, 미토구아존, 미토락톨, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 네다플라틴, 넬라라빈, 닐로티닙, 닐루타미드, 니토투주맙, 니무스틴, 니트라크린, 오파투무맙, 오메프라졸, 오프렐베킨, 옥살리플라틴, p53 유전자 요법, 파클리탁셀, 팔리페르민, 팔라듐-103 시드, 파미드론산, 파니투무맙, 파조파닙, 페가스파르가제, PEG-에포에틴 베타(메톡시-PEG-에포에틴 베타), 페그필그라스팀, 페긴터페론 알파 2b, 페메트렉세드, 펜타조신, 펜토스타틴, 페플로마이신, 퍼포스파미드, 피시바닐, 피라루비신, 플레릭사포르, 플리카마이신, 폴리글루삼, 폴리에스트라디올 포스페이트, 폴리사카라이드-K, 포르피머 소듐, 프랄라트렉세이트, 프레드니무스틴, 프로카르바진, 퀴나골리드, 라듐-223 클로라이드, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라니무스틴, 라족산, 레파메티닙, 레고라페닙, 리세드론산, 리툭시맙, 로미뎁신, 로미플로스팀, 사르그라모스팀, 시풀류셀-T, 시조피란, 소부족산, 소듐 글리시디다졸, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 탈라포르핀, 타미바로텐, 타목시펜, 타소네르민, 테셀류킨, 테가푸르, 테가푸르 + 기메라실 + 오테라실, 테모포르핀, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 테트로포스민, 탈리도미드, 티오테파, 티말파신, 티오구아닌, 토실리주맙, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라벡테딘, 트라스투주맙, 트레오술판, 트레티노인, 트릴로스탄, 트리프토렐린, 트로포스파미드, 트립토판, 우베니멕스, 발루비신, 반데타닙, 바프레오티드, 베무라페닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 보리노스타트, 보로졸, 이트륨-90 유리 미소구, 지노스타틴, 지노스타틴 스티말라머, 졸레드론산, 조루비신.
전도유망하게, 화합물 A는 또한 생물학적 치료제, 예를 들어 항체(예컨대, 아바스틴, 리툭산, 에르비툭스, 헤르셉틴, 세툭시맙) 및 재조합 단백질과 조합될 수 있다.
화합물 A는 또한 아바스틴, 악시티닙, 레고라페닙, 레센틴, 소라페닙 또는 수니티닙과 같은 혈관형성에 대한 다른 치료제와 함께 긍정적인 효과를 달성할 수 있다. 프로테아솜 및 mTOR의 억제제 및 또한 항호르몬 및 스테로이드성 대사 효소 억제제와의 조합물이 그들의 양호한 부작용 프로파일 때문에 특히 유용하다.
일반적으로, 화합물 A와 다른 세포증식억제 또는 세포독성제의 조합은 하기 목적을 추구하는 것을 가능하게 한다:
● 개별 활성 성분을 사용한 치료와 비교하여 종양의 성장을 느리게 하는데, 그의 크기를 감소시키는데 또는 심지어 완전히 없애는데 있어서 개선된 효능;
● 단독요법의 경우에서보다 더 적은 투여량으로 사용되는 화학요법을 이용할 수 있는 가능성;
● 개별 투여와 비교하여 더 적은 부작용을 갖는 보다 잘 견딜 수 있는 요법의 가능성;
● 보다 넓은 범위의 종양 질환을 치료할 수 있는 가능성;
● 치료에 대한 보다 높은 반응 속도의 달성;
● 현재 표준 요법과 비교하여 더 긴 환자 생존 시간.
게다가, 본 발명에 따른 화합물은 또한 방사선요법 및/또는 수술 개입과 연관하여 사용될 수 있다.
실시예
1. 본 발명에 따른 화합물의 제조
본 발명에 따른 화합물의 제조는 PCT/EP2009/007247에 완전히 기재되어 있고, 이의 개시내용은 본원에서 언급되며 본원에 참조로 포함된다.
추가로 개발된 제조 방법은 PCT/EP2011/066295에 개시되며, 마찬가지로 이의 개시내용은 본원에서 언급되며 본원에 참조로 포함된다.
2. 증식 검정
인간 종양 세포는 본래 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection)(ATCC), 브라운슈바이크의 도이체 잠룽 폰 미크로오르가니스멘 운드 첼쿨투렌(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen)(DSMZ)(저먼 콜렉션 오브 마이크로오가니즘스 앤드 셀 컬쳐스(German Collection of Microorganisms and Cell Cultures)), 에펠하임의 CLS 셀 라인 서비스 게엠베하(CLS Cell Lines Service GmbH), 인스티투트 구스타브 로우씨(Institut Gustave Roussy)(프랑스 빌레쥐프), 또는 베를린의 챠리떼(Charite)로부터 얻었다 (표 1). 착생하면서 성장하는 세포(A-673, RD, Rh30, Rh41, SK-N-AS, NCI-H2286, HCC-366, FaDu, CAL-33, RPMI-2650, SiHa)를 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 200 ㎕의 성장 배지((DMEM/HAMS F12, 2 mM L-글루타민, 10% 태 송아지 혈청)에서 세포주의 성장 속도에 따라 3000-4000 세포/측정점의 밀도로 플레이팅하였다. 24 시간 후, 한 플레이트(제로 플레이트)의 세포를 크리스탈 바이올렛으로 염색한 반면(하기 참조), 다른 플레이트의 배지를 새로운 배지(200 ㎕)로 교체하고 여기에 다양한 농도(0 μM, 및 또한 0.001-3 μM의 범위; 용매 디메틸 술폭시드의 최종 농도는 0.5%였음)의 시험 물질을 첨가하였다. 세포를 4 일 동안 시험 물질의 존재 하에 인큐베이션하였다. 세포를 크리스탈 바이올렛으로 염색하여 세포 증식을 측정하고; 세포는 20 ㎕/측정점의 11% 강도 글루타르알데히드 용액을 첨가하여 실온에서 15 분 동안 고정하였다. 고정된 세포를 물로 3 회 세척한 후, 플레이트를 실온에서 건조시켰다. 세포를 100 ㎕/측정점의 0.1% 강도 크리스탈 바이올렛 용액(아세트산을 첨가하여 pH 3으로 pH 조정됨)을 첨가하여 염색하였다. 염색된 세포를 물로 3회 세척한 후, 플레이트를 실온에서 건조시켰다. 100 ㎕/측정점의 10% 강도 아세트산 용액을 첨가하여 염료를 용해시켰다. 595 ㎚의 파장에서 광도계로 흡광도를 측정하였다. 측정된 값을 제로 플레이트의 흡광도값(=0%) 및 미처리된(0 μM) 세포의 흡광도(=100%)에 대해 정규화하여 세포 성장의 변화%를 계산하였다. 측정된 데이타를 0% 억제(억제제 없는 세포 증식) 및 100%(제로 플레이트)에 대해 정규화하였다. IC50 값을 4 파라미터 핏을 사용하여 측정하였다.
현탁액에서 성장하는 세포(HBL-1, TMD-8, GRANTA-519, Jeko-1)를 검은색 벽, 투명한 바닥의 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 100 ㎕의 성장 배지(DMEM/HAMS F12, 2 mM L-글루타민, 10% 태 송아지 혈청)에서 세포주의 성장 속도에 따라 2000-4000 세포/측정점의 세포 밀도로 플레이팅하였다. 24 시간 후, 한 플레이트(제로 플레이트)에서 60 ㎕/측정점의 CTG 용액(프로메가 셀 타이터-글로(Promega Cell Titer-Glo) 용액(카탈로그 번호 G755B 및 G756B))을 첨가하여 세포 밀도를 측정하고, 이어서 2 분 동안 인큐베이션한 후 10 분 동안 진탕(암실에서)하고, 발광을 측정하였다 (빅토르(VICTOR) V, 퍼킨 엘머(Perkin Elmer)). 시험 플레이트의 경우, 시험 물질을 다양한 농도(0 μM, 및 또한 0.001-3 μM의 범위; 용매 디메틸 술폭시드의 최종 농도는 0.5%였음)로 새로운 성장 배지에서의 3x 농축된 용액으로 제조하였다. 각 50 ㎕의 분취액을 세포 현탁액에 첨가하고 세포를 시험 물질의 존재 하에 4 일 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 상기한 바와 같이 CTG 용액을 사용하여 세포 밀도를 측정하고 IC50 값을 4 파라미터 핏을 사용하여 계산하였다.
BAY 1000394의 Jeko-1 및 UPN-1 세포에 대한 세포독성 작용을 또한 물질과의 24 시간의 인큐베이션 후에 측정하였다. 이를 위해, 측정점 당 50 000 세포를 96-웰 플레이트에서 플레이팅하고 0.001 내지 1.0 μM 범위의 다양한 농도의 BAY 1000394와 함께 인큐베이션하였다. 24 시간 후, 세포의 생존율을 WST-1 방법(로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics), 카탈로그 번호 11644807001)에 따라 측정하였다.
물질을 하기 세포주에서 조사하였으며, 이는 예로서 명시된 적응증을 나타낸다 (표 1).
<표 1>
조사된 세포주의 목록 및 증식 검정의 결과
Figure pct00002
# 물질과 함께 24 시간 인큐베이션 후
증식 검정의 결과는 조사된 인간 종양 세포주에서의 BAY1000394의 효능을 입증한다. 이들 데이타는 조사된 종양 유형에서 BAY1000394의 사용 가능성을 제시한다.

Claims (15)

  1. 림프종, 횡문근육종, 신경모세포종 또는 폐, 두경부 또는 자궁경부의 편평 세포 암종을 치료하기 위한, (RS)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드의 용도.
  2. 림프종, 횡문근육종, 신경모세포종 또는 폐, 두경부 또는 자궁경부의 편평 세포 암종을 치료하기 위한, (R)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드의 용도.
  3. 림프종, 횡문근육종, 신경모세포종 또는 폐, 두경부 또는 자궁경부의 편평 세포 암종을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, (RS)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드의 용도.
  4. 림프종, 횡문근육종, 신경모세포종 또는 폐, 두경부 또는 자궁경부의 편평 세포 암종을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, (R)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드의 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 림프종이 치료되는 것을 특징으로 하는 용도.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 미만성 대 B-세포 림프종 또는 외투 세포 림프종이 치료되는 것을 특징으로 하는 용도.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 신경모세포종이 치료되는 것을 특징으로 하는 용도.
  8. 림프종, 횡문근육종, 신경모세포종 또는 폐, 두경부 또는 자궁경부의 편평 세포 암종을 치료하기 위한 (RS)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드.
  9. 림프종, 횡문근육종, 신경모세포종 또는 폐, 두경부 또는 자궁경부의 편평 세포 암종을 치료하기 위한 (R)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드.
  10. 림프종, 횡문근육종, 신경모세포종 또는 폐, 두경부 또는 자궁경부의 편평 세포 암종을 치료하기 위한, (RS)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드를 함유하는 약물 또는 제약 제제.
  11. 림프종, 횡문근육종, 신경모세포종 또는 폐, 두경부 또는 자궁경부의 편평 세포 암종을 치료하기 위한, (R)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드를 함유하는 약물 또는 제약 제제.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 림프종이 치료되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 약물 또는 제약 제제.
  13. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 신경모세포종이 치료되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 약물 또는 제약 제제.
  14. 림프종, 횡문근육종, 신경모세포종 또는 폐, 두경부 또는 자궁경부의 편평 세포 암종을 치료하기 위한, (RS)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드와 하나 이상의 추가의 활성 성분의 조합물.
  15. 림프종, 횡문근육종, 신경모세포종 또는 폐, 두경부 또는 자궁경부의 편평 세포 암종을 치료하기 위한, (R)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드와 하나 이상의 추가의 활성 성분의 조합물.
KR1020157027262A 2013-03-07 2014-02-28 특정 종양의 치료를 위한 (rs)-s-시클로프로필-s-(4-｛[4-｛[(1r,2r)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시｝-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노｝페닐)술폭시미드의 용도 KR20150128783A (ko)

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