CN102834100A - 新型pan-CDK抑制剂用于治疗肿瘤的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及经选择的式(I)的亚砜亚胺取代的苯胺基嘧啶衍生物用于治疗肿瘤的用途。

Description

新型pan-CDK抑制剂用于治疗肿瘤的用途
本发明涉及新型pan-CDK抑制剂用于治疗肿瘤的用途。
所述新型pan-CDK抑制剂选自亚砜亚胺(sulfoximine)取代的苯胺基嘧啶衍生物。
在PCT申请PCT/EP2009/007247中描述了新型pan-CDK抑制剂及其制备方法，其公开内容在本申请中提及，并且其援引加入本申请。
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是一类在调节细胞周期中起重要作用的酶，并且它们由此是用于开发小的抑制分子的特别令人关注的目标。CDK的选择性抑制剂可用于治疗癌症或者由紊乱的细胞增殖引起的其它疾病。
已描述了作为活性化合物的嘧啶及其类似物，例如作为杀真菌剂的2-苯胺基嘧啶(DE 4029650)或用于治疗神经病症或神经变性病症的取代嘧啶衍生物(WO 99/19305)。已描述了作为CDK抑制剂的多种嘧啶衍生物，例如2-氨基-4-取代的嘧啶类(WO 01/14375)、嘌呤类(WO 99/02162)、5-氰基-嘧啶(WO 02/04429)、苯胺基嘧啶类(WO 00/12486)和2-羟基-3-N,N-二甲基氨基丙氧基嘧啶类(WO 00/39101)。
WO 02/096888和WO 03/076437具体公开了对CDK具有抑制作用的嘧啶衍生物。
包含苯基磺酰胺基的化合物是已知的人碳酸酐酶(carboanhydrase)(特别是碳酸酐酶-2)的抑制剂，并用作利尿药，尤其用于治疗青光眼。磺酰胺的氮原子和氧原子通过氢键与碳酸酐酶-2的活性中心中的二价锌离子和氨基酸Thr 199结合，并因此阻断它们的酶功能(A.Casini,F.Abbate,A.Scozzafava,C.T.Supuran,Bioorganic.Med.Chem.Lett.2003,1,2759)。包含苯基磺酰胺基的CDK抑制剂的临床用途可能由于对碳酸酐酶的可能的抑制作用以及由此产生的副作用范围而受到限制。
活性亚砜亚胺化合物的实例是作为杀真菌剂的亚砜亚胺基(sulfonimidoyl)修饰的三唑化合物(H.Kawanishi,H.Morimoto,T.Nakano,T.Watanabe,K.Oda,K.Tsujihara,Heterocycles 1998,49,181)或者作为除草剂和杀虫剂的芳烷基亚砜亚胺(Shell International Research,Ger.P 2 129 678)。
WO 2005/037800公开了作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的开放的亚砜亚胺取代的苯胺基嘧啶衍生物。所给出的实例是在嘧啶的5位未取代的或被卤素特别是被溴取代的结构。具体公开的结构均不具有5-三氟甲基取代基。
基于这一现有技术，本发明的目的是提供不仅强效地抑制CDK而且还有效地抑制肿瘤生长的化合物。强效的CDK抑制对于有效的肿瘤抑制是必需而非充分的要求。有效的肿瘤抑制还需要其它的结构性质，例如渗入肿瘤细胞的能力。
现在发现通式(I)的化合物及它们的生理学可接受的盐、非对映体和对映体不仅强效抑制CDK，还特别有效地抑制肿瘤生长：
Figure BDA00002204700700021
其中
X      表示-O-或-NH-，并且
R1     表示甲基、乙基、丙基或异丙基，并且
R2和R3 各自独立地表示氢、甲基或乙基，并且
R4     表示C1-C6烷基或C3-C7环烷基环。
其中X表示-O-的化合物由式(Ia)概括：
Figure BDA00002204700700031
其中X表示-NH-的化合物由式(Ib)概括：
Figure BDA00002204700700032
本申请基于以下定义：
C 1 -C 6 烷基
在每种情况中C1-C6烷基定义为直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基或己基。
C 3 -C 7 环烷基
C3-C7环烷基环定义为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基环。
在通式(I)中，X可以表示-O-或-NH-。
优选地，X表示-O-。
在通式(I)中，R1可以表示甲基、乙基、丙基或异丙基。
优选地，R1表示甲基。
在通式(I)中，R2和R3可以各自独立地表示氢、甲基或乙基。
优选地，R2和R3各自独立地表示氢或甲基。
特别优选地，R2表示甲基，并且R3表示氢或甲基。
在通式(I)中，R4表示C1-C6烷基或C3-C7环烷基环。
优选地，R4表示甲基或乙基或者表示环丙基环。
通式(I)的化合物的优选亚组是具有以下取代基定义的化合物及它们的生理学可接受的盐、非对映体和对映体，
其中
X     表示-O-或-NH-，并且
R1    表示甲基，并且
R2    表示甲基，并且
R3    表示氢或甲基，并且
R4    表示甲基或乙基或者表示环丙基环。
根据本发明，最优选以下单个化合物及它们的非对映体、对映体和生理学可接收的盐的用途：
-(RS)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺；
-(RS)-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-S-甲基亚砜亚胺；
-(RS)-S-(4-{[4-{[(R)-2-羟基-1,2-二甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-S-甲基亚砜亚胺；
-(RS)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氨基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺；
-(RS)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[(R)-2-羟基-1,2-二甲基丙基]氨基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺；
-(RS)-S-乙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氨基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺；
-(RS)-S-乙基-S-(4-{[4-{[(R)-2-羟基-1,2-二甲基丙基]氨基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺；
-(RS)-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氨基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-S-甲基亚砜亚胺；
-(RS)-S-(4-{[4-{[(1R)-2-羟基-1,2-二甲基丙基]氨基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-S-甲基亚砜亚胺。
本发明还涉及所述化合物的生理学可接受的盐的用途。
本发明化合物的生理学可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、萘二磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐和苯甲酸盐。
本发明化合物的生理学可接受的盐还包括常用碱的盐，例如并优选是碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)和铵盐，所述铵盐衍生自氨或具有1-16个碳原子的有机胺，例如并优选是乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。
本发明还提供包含至少一种本发明化合物和至少一种或多种其他活性化合物的药物，所述药物特别用于肿瘤病症的治疗和/或预防。
本发明化合物可全身和/或局部地起作用。为此，它们可以合适的方式给药，例如通过口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、含服、直肠、皮肤、透皮、结膜、耳给药，或者作为植入物或支架(stent)给药。
对于这些给药途径，本发明化合物可以适合的给药形式进行给药。
适合于口服给药的是按照现有技术发挥作用的给药形式，其快速地和/或以改进的(modified)形式释放本发明化合物，并且包含晶体形式和/或无定形形式和/或溶解形式的本发明化合物，例如片剂(未包衣片剂或包衣片剂(例如用肠溶衣、缓慢溶解或不溶的包衣包覆的片剂，所述包衣控制本发明化合物的释放))、在口腔中快速分解的片剂或膜剂/糯米纸囊剂(wafer)、膜剂/冻干制剂(lyophylizate)、胶囊剂(例如硬或软明胶胶囊剂)、糖衣片剂、颗粒剂、丹剂(pellet)、散剂、乳剂(emulsion)、混悬剂、气雾剂或溶液剂。
可进行避免吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心内、脊柱内或腰髓内给药)或包括吸收(例如肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内给药)的肠胃外给药。对于肠胃外给药，适合的给药形式特别是以溶液剂、混悬剂、乳剂、冻干制剂或无菌粉末的注射和输注制剂。
适合于其他给药途径的例如是用于(特别是通过干粉吸入装置、喷雾器)吸入的药物形式、滴鼻剂、鼻溶液剂、鼻喷雾剂、欲通过舌、舌下或含服施用的片剂、薄膜/糯米纸囊剂或胶囊剂、栓剂、耳部或眼部制剂、阴道胶囊剂、水性混悬剂(洗剂、摇荡剂(shake lotion))、亲脂性混悬剂、软膏剂、乳膏剂、透皮治疗系统(例如贴剂)、乳剂(milk)、糊剂、泡沫剂、扑粉剂(dustingpowder)、植入物或支架。
可将本发明化合物转化为所述的给药形式。所述转化可以本领域已知的方式，通过与惰性无毒的药学可接受的辅剂混合而进行。这些辅剂特别包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧脱水山梨糖醇油酸酯(polyoxysorbitan oleate))、粘合剂(例如聚乙烯基吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料，例如铁氧化物)以及矫味剂和/或矫臭剂。
本发明还提供包含通常与一种或多种惰性无毒的药学合适的辅剂一起的至少一种本发明化合物的药物，以及它们用于上述目的的用途。
以本领域已知的方式，通过将一种或多种活性化合物与药学技术中常规的赋形剂转化为期望的给药形式来配制本发明化合物以提供药学产品。
在该情况下可采用的辅剂是例如载体物质、填充剂、崩解剂、粘合剂、湿润剂(humectant)、润滑剂、吸收剂和吸附剂、稀释剂、溶剂、共溶剂、乳化剂、增溶剂、掩味剂、着色剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂(wetting agent)、改变渗透压的盐或缓冲剂。
该情况下应参考Remington's Pharmaceutical Science,第15版,MackPublishing Company，East Pennsylvania(1980)。
所述药物制剂可以是：
固体形式的，例如片剂、包衣片剂、丸剂(pill)、栓剂、胶囊剂、经皮系统或半固体形式的，例如软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、栓剂、乳剂，或液体形式的，例如溶液剂、酊剂、混悬剂或乳剂。
本发明上下文中的辅剂可以是例如盐、糖类(单糖、二糖、三糖、寡糖和/或多糖)、蛋白质、氨基酸、肽、脂肪、蜡、油、碳氢化合物及它们的衍生物，其中所述辅剂可以是天然来源的或可通过合成或部分合成得到。
适于口服或经口给药的特别是片剂、包衣片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、锭剂、混悬剂、乳剂或溶液剂。
适于肠胃外给药的特别是混悬剂、乳剂，并且特别是溶液剂。
本发明涉及式(I)的化合物用于预防和治疗肿瘤病症的用途。
式(I)的化合物可特别用于抑制或减少细胞增殖和/或细胞分裂和/或诱导凋亡。
本发明化合物特别适用于治疗过度增殖性病症，例如：
-银屑病、
-瘢痕疙瘩和其他皮肤增生(skin hyperplasias)、
-良性前列腺增生(BPH)、
-实体瘤和
-血液瘤。
根据本发明可治疗的实体瘤例如是乳腺肿瘤、呼吸道肿瘤、脑肿瘤、生殖器官肿瘤、胃肠道肿瘤、泌尿生殖道肿瘤、眼肿瘤、肝肿瘤、皮肤肿瘤、头颈肿瘤、甲状腺肿瘤、甲状旁腺肿瘤、骨肿瘤以及这些肿瘤的结缔组织和转移。
根据本发明可治疗的血液瘤例如是多发性骨髓瘤、淋巴瘤或白血病。
可治疗的乳腺肿瘤例如是：
-具有阳性激素受体状态的乳腺癌、
-具有阴性激素受体状态的乳腺癌、
-Her-2阳性乳腺癌、
-激素受体和Her-2阴性乳腺癌、
-BRCA-相关乳腺癌、
-炎性乳腺癌。
可治疗的呼吸道肿瘤例如是：
-非小细胞支气管癌，和
-小细胞支气管癌。
可治疗的脑肿瘤例如是：
-神经胶质瘤、
-胶质母细胞瘤、
-星形细胞瘤、
-脑膜瘤，和
-髓母细胞瘤。
可治疗的男性生殖器官肿瘤例如是：
-前列腺癌、
-恶性睾丸瘤，和
-阴茎癌。
可治疗的女性生殖器官肿瘤例如是：
-子宫内膜癌、
-宫颈癌、
-卵巢癌、
-阴道癌、
-外阴癌。
可治疗的胃肠道肿瘤例如是：
-结直肠癌、
-肛门癌、
-胃癌、
-胰腺癌、
-食道癌、
-胆囊癌、
-小肠癌、
-唾液腺癌、
-神经内分泌肿瘤、
-胃肠道间质瘤(gastrointestinal stroma tumor)。
可治疗的泌尿生殖道肿瘤例如是：
-膀胱癌、
-肾细胞癌、
-肾盂癌和下泌尿道癌。
可治疗的眼肿瘤例如是：
-视网膜母细胞瘤、
-眼内黑素瘤。
可治疗的肝肿瘤例如是：
-肝细胞癌、
-胆管细胞癌。
可治疗的皮肤肿瘤例如是：
-恶性黑素瘤、
-基底细胞癌、
-spinaliomas、
-卡波西肉瘤、
-梅克尔细胞癌。
可治疗的头颈部肿瘤例如是：
-喉癌、
-咽癌和口腔癌。
可治疗的肉瘤例如是：
-软组织肉瘤、
-骨肉瘤。
可治疗的淋巴瘤例如是：
-非霍奇金淋巴瘤、
-霍奇金淋巴瘤、
-皮肤淋巴瘤、
-套细胞淋巴瘤、
-中枢神经系统淋巴瘤、
-艾滋病相关淋巴瘤。
可治疗的白血病例如是：
-急性髓性白血病、
-慢性髓性白血病、
-急性淋巴性白血病、
-慢性淋巴性白血病、
-多毛细胞白血病。
有利地是，式(I)的化合物可用于治疗乳腺癌(特别是激素受体阴性乳腺癌、激素受体阳性乳腺癌或BRCA-相关乳腺癌)以及胰腺癌、肾细胞癌、恶性黑素瘤和其他皮肤肿瘤、小细胞支气管癌、非小细胞支气管癌、结直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、白血病或淋巴瘤。
特别有利地是，式(I)的化合物可用于治疗乳腺癌特别是雌激素受体阴性乳腺癌、卵巢癌特别包括耐顺铂卵巢癌、结直肠癌、小细胞支气管癌或宫颈癌特别包括多药耐药性宫颈癌。
这些病症常见于人类，但也存在于其他哺乳动物中。
本发明提供本发明的通式(I)的化合物作为用于治疗肿瘤的药物的用途。
本发明还提供本发明的通式(I)的化合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
本发明还提供本发明的化合物用于治疗与增殖性过程相关的病症的用途。
本发明化合物可单独使用或视需要与一种或多种其他药理学活性物质组合使用，只要该组合不导致不希望和不可接受的副作用。由此，本发明还提供包含至少一种本发明化合物和一种或多种其他活性化合物的药物，所述药物特别用于上述疾病的治疗和/或预防。
例如，本发明化合物可与已知的抗过度增殖性、细胞抑制性或细胞毒性物质组合用于癌症病症的治疗。特别指出本发明化合物与癌症治疗的其他常规物质或与放射疗法的组合。
可通过举例提及的用于组合的合适的活性化合物是：
紫杉醇(Abraxane)、afinitor、阿地白介素、阿仑膦酸、α-干扰素(afaferone)、阿利维A酸、别嘌醇(allopurinol)、别嘌醇(aloprim)、Aloxi、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨磷汀、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、多拉司琼(anzmet)、阿法达贝泊汀(Aranesp)、阿格拉宾(arglabin)、三氧化二砷、阿诺新、5-氮杂胞苷、硫唑嘌呤、BCG或tice-BCG、抑氨肽酶(bestatin)、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸钠、贝沙罗汀、硫酸博来霉素、溴尿苷、硼替佐米、白消安、降钙素、阿仑珠单抗(Campath)、卡培他滨、卡铂、比卡鲁胺(Casodex)、cefesone、西莫白介素、柔红霉素、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯屈瞵酸(clodronic acid)、环磷酰胺、阿糖胞苷、卡达巴嗪、更生霉素、枸橼酸柔红霉素脂质体(DaunoXome)、地塞米松(Decadron)、地塞米松磷酸钠、戊酸雌二醇(delestrogen)、地尼白介素2(denileukin diftitox)、甲基氢化泼尼松、地洛瑞林、右雷佐生、己烯雌酚、氟康唑(Diflucan)、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、屈大麻酚、DW-166HC、醋酸亮丙瑞林(Eligard)、拉布立酶(Elitek)、盐酸表柔比星(Ellence)、阿瑞吡坦(Emend)、表柔比星、阿法依伯汀(epoetin alfa)、红细胞生成素(Epogen)、依他铂、左旋咪唑、雌二醇(Estrace)、雌二醇(estradiol)、雌莫司汀磷酸钠、炔雌醇、氨磷汀、依替膦酸、磷酸依托泊苷(Etopophos)、依托泊苷、法倔唑、farston、非格司亭、非那雄胺、非格司亭、氟尿苷、氟康唑、氟达拉滨、单磷酸5-氟脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟甲睾酮、氟他胺、福美坦、fosteabine、福莫司汀、氟维司群、γ-免疫球蛋白(Gammagard)、吉西他滨、吉姆单抗、甲磺酸伊马替尼(Gleevec)、卡莫司汀(Gliadel)、戈舍瑞林、盐酸格拉司琼、组氨瑞林、盐酸拓扑替康(hycamtin)、氢化可的松、赤式-羟基壬基腺嘌呤(eyrthrohydroxynonyladenine)、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、α干扰素、α2干扰素、α-2α干扰素、α-2β干扰素、α-n1干扰素、α-n3干扰素、β干扰素、γ-1α干扰素、白介素-2、重组人干扰素α-2β(intron A)、吉非替尼(Iressa)、伊立替康、格拉司琼(kytril)、拉帕替尼(lapatinib)、硫酸香菇多糖(lentinan sulfate)、来曲唑、亚叶酸、亮丙瑞林、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、左旋亚叶酸钙盐(levofolinic acid calciumsalt)、左甲状腺素钠(levothroid)、左甲状腺素钠(levoxyl)、洛莫司汀、氯尼达明、屈大麻酚、氮芥、甲钴胺、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、酯化雌激素(Menest)、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨喋呤、Metvix、米替福新、米诺环素、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、曲洛司坦(Modrenal)、Myocet、奈达铂、Neulasta、重组人白介素11(Neumega)、非格司亭(Neupogen)、尼鲁米特、他莫昔芬(Nolvadex)、NSC-631570、OCT-43、奥曲肽、盐酸昂丹司琼、Orapred、奥沙利铂、紫杉醇、泼尼松磷酸钠(Pediapred)、培门冬酶、聚乙二醇干扰素α-2a(Pegasys)、喷司他丁、溶血性链球菌(Picibanil)、盐酸毛果芸香碱、吡柔比星、普卡霉素、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、泼尼松龙、泼尼松、Premarin、丙卡巴肼、重组人类红细胞生成素α(Procrit)、雷替曲塞、RDEA119、重组人干扰素β1a注射液(Rebif)、依替膦酸铼-186、利妥昔单抗、罗扰素(roferon-A)、罗莫肽、盐酸毛果芸香碱(Salagen)、奥曲肽(sandostatin)、沙格司亭、司莫司汀、西佐喃、索布佐生、甲泼尼龙琥珀酸酯(Solu-Medrol)、链佐星、氯化锶89、左甲状腺素钠(Synthroid)、他莫昔芬、坦洛新、他索纳敏、睾内酯、泰索帝(taxoter)、替西白介素、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睾酮、甲睾酮(Testred)、硫鸟嘌呤、塞替派、促甲状腺激素、替鲁膦酸、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维甲酸、甲氨蝶呤(Trexall)、三甲基三聚氰胺、三甲曲沙、醋酸曲普瑞林、扑酸曲普瑞林、UFT、尿苷、戊柔比星、维司力农、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、维鲁利秦、右雷佐生(Zinecard)、净司他丁斯酯(zinostatinstimalamer)、昂丹司琼(Zofran)、ABI-007、acolbifen、干扰素γ-1b(Actimmune)、Affinitak、氨基蝶呤、阿佐昔芬、asoprisnil、阿他美坦、阿曲生坦、BAY 43-9006(索拉非尼)、阿伐他汀、CCI-779、CDC-501、塞来昔布(celebrex)、西妥昔单抗、克立那托、醋酸环丙孕酮、地西他滨、DN-101、多柔比星-MTC、dSLIM、度他雄胺、edotecarin、依氟鸟氨酸、依沙替康、芬维A胺、二盐酸组胺、组氨瑞林水凝胶植入剂、钬-166DOTMP、伊班膦酸、γ干扰素、PEG化干扰素(intron-PEG)、ixabepilone、匙孔血蓝蛋白(keyhole limpet hemocyanin)、L-651582、兰瑞肽、拉索昔芬、libra、法尼醇蛋白转移酶抑制剂(lonafarnib)、米泼昔芬、米诺膦酸盐(minodronate)、MS-209、MTP-PE脂质体、MX-6、那法瑞林、奈莫柔比星、新伐司他、诺拉曲赛、oblimersen、onco-TCS、Osidem、多聚谷氨酸紫杉醇、帕米膦酸二钠、PN-401、QS-21、夸西泮、R-1549、雷洛昔芬、豹蛙酶、13-顺式-视黄酸、沙铂、西奥骨化醇、T-138067、盐酸厄洛替尼(Tarceva)、taxoprexin、α-1胸腺素、噻唑呋林、替吡法尼(tipifarnib)、替拉扎明、TLK-286、托瑞米芬、transMID-107R、伐司朴达、伐普肽、瓦他拉尼(vatalanib)、维替泊芬、长春氟宁、Z-100、唑来膦酸或这些药物的组合。
在一个优选实施方案中，本发明化合物可与抗过度增殖剂组合，所述抗过度增殖剂可例如是但不限于：
紫杉醇、氨鲁米特、L-门冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷、博来霉素、白消安、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、门冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、柔红霉素、己烯雌酚、2',2'-二氟脱氧胞苷、多西他赛、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、埃博霉素(epothilone)及其衍生物、赤式-羟基壬基腺嘌呤、炔雌醇、依托泊苷、氟达拉滨磷酸盐、5-氟脱氧尿苷、单磷酸5-氟脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他胺、六甲蜜胺、羟基脲、己酸羟孕酮、伊达比星、异环磷酰胺、干扰素、伊立替康、亚叶酸、洛莫司汀、氮芥、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、紫杉醇、喷司他丁、N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸盐(PALA)、普卡霉素、泼尼松龙、泼尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、司莫司汀、链佐星、他莫西芬、替尼泊苷、丙酸睾酮、硫鸟嘌呤、塞替派、托泊替康、三甲基三聚氰胺、尿苷、长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨。
本发明化合物还可以非常有希望的方式与生物治疗剂例如抗体(例如阿伐他汀、利妥昔单抗(Rituxan)、西妥昔单抗(Erbitux)、曲妥珠单抗(Herceptin)、西妥昔单抗(cetuximab))及重组蛋白质组合。
与对抗血管生成的其他治疗剂例如阿伐他汀、阿西替尼(axitinib)、regorafenib、recentin、索拉非尼(sorafenib)或舒尼替尼组合，本发明化合物也可实现积极的效果。与蛋白酶体和mTOR的抑制剂以及抗激素和甾体代谢酶抑制剂的组合是特别合适的，这是由于它们有利的副作用性质。
通常，使用本发明化合物与具有细胞抑制或细胞毒性作用的其他药剂的组合可实现以下目的：
·在减缓肿瘤生长、减小其大小或甚至将其完全消除方面比使用单一活性化合物的治疗具有改进的活性；
·采用比单一疗法剂量更低剂量地使用化学疗法的可能性；
·相对于单一给药更耐受、几乎无副作用的疗法的可能性；
·更宽范围的肿瘤疾病治疗的可能性；
·达到对治疗更高的应答率；
·相对于目前的标准疗法更长的患者存活时间。
此外还可与放射疗法和/或外科手术联合使用本发明化合物。
本发明化合物的制备
本发明化合物的制备综合性地描述于PCT/EP2009/007247中，其公开内容在本申请中提及，并且其援引加入本申请。
制备原理：
式(Ia)化合物(4-O衍生物)的制备
本发明化合物可通过特征为以下步骤的方法进行制备：
a)将式(IVd)的化合物氧化而得到式(IVc)的亚砜
Figure BDA00002204700700141
b1)将式(IVc)的亚砜直接氨化而得到式(IVa)的受保护的亚砜亚胺
Figure BDA00002204700700142
或
b2)将式(IVc)的亚砜氨化而得到式(IVb)的未保护的亚砜亚胺，随后引入保护基而得到式(IVa)的化合物
Figure BDA00002204700700143
c)将式(IVa)的化合物还原而得到式(IV)的化合物
Figure BDA00002204700700144
d)通过与式(VI)的单保护(PG=保护基)的二醇反应而使2,4-二氯-5-碘嘧啶(VII)的4位官能化，并形成式(Va)的中间体
Figure BDA00002204700700151
e)制备5-CF3中间体(V)
Figure BDA00002204700700152
f)将式(IV)和式(V)的化合物偶联而得到式(III)的中间体
Figure BDA00002204700700153
g)脱除保护基(PG)，并形成式(II)
Figure BDA00002204700700161
h)脱除亚砜亚胺上的保护基，并形成(Ia)
其中取代基R1、R2、R3和R4具有通式(I)中给出的含义。
通式(Ib)化合物(4-N衍生物)的制备
本发明化合物可通过特征为以下步骤的方法进行制备：
a)将式(IVd)的化合物氧化而得到式(IVc)的亚砜
Figure BDA00002204700700163
b1)将式(IVc)的亚砜直接氨化而得到式(IVa)的受保护的亚砜亚胺
Figure BDA00002204700700171
或
b2)将式(IVc)的亚砜氨化而得到式(IVb)的未保护的亚砜亚胺，随后引入保护基而得到式(IVa)的化合物
Figure BDA00002204700700172
c)将式(IVa)的化合物还原而得到式(IV)的化合物
Figure BDA00002204700700173
d)通过与式(VIa)的胺反应使2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(VIIb)的4位官能化，并形成式(Vb)的中间体
Figure BDA00002204700700174
e)将式(Vb)和式(IV)的化合物偶联而得到式(IIb)的中间体
Figure BDA00002204700700181
f)脱除亚砜亚胺上的保护基，并形成(Ib)
Figure BDA00002204700700182
其中取代基R1、R2、R3和R4具有通式(I)中给出的含义。
实施例1
(RS)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺
Figure BDA00002204700700183
根据PCT/EP2009/007247的实施例1进行实施例1的制备。
通过制备HPLC将非对映体混合物分离为纯的立体异构体：
柱：      Chiralpak IA 5μ250x30mm
流动相：  己烷/乙醇8:2
流速：    40.0ml/min
检测器：  UV 254nm
温度：    室温
保留时间：10.8-13.4min；立体异构体1(＝实施例1-SI-1)
          13.6-18.5min；立体异构体2(＝实施例1-SI-2)。
实施例2
(RS)-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-S-甲基亚砜亚胺
根据PCT/EP2009/007247的实施例2进行实施例2的制备。
通过制备HPLC将非对映体混合物分离为纯的立体异构体：
柱：      Chiralpak IC 5μ250x20mm
流动相：  己烷/乙醇8:2
缓冲液：  己烷/0.1%DEA
流速：    25.0ml/min
检测器：  UV 280nm
温度：    室温
保留时间：9.5-12.1min；立体异构体1(＝实施例2-SI-1)
          13.1-16.0min；立体异构体2(=实施例2-SI-2)。
实施例3
(RS)-S-(4-{[4-{[(R)-2-羟基-1,2-二甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-S-甲基亚砜亚胺
Figure BDA00002204700700201
根据PCT/EP2009/007247的实施例3进行实施例3的制备。
通过HPLC纯化残余物。由此得到31mg(0.07mmol；收率：14%)的产物。
实施例4
(RS)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氨基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺
Figure BDA00002204700700202
根据PCT/EP2009/007247的实施例4进行实施例4的制备。
通过制备HPLC将非对映体混合物分离为纯的立体异构体：
柱：      Chiralpak IA 5μ250x20mm
流动相：  己烷/2-丙醇50:50
缓冲液：  己烷/0.1%DEA
流速：    15.0ml/min
检测器：  UV 254nm
温度：    室温
保留时间：5.9-6.6min；立体异构体1(=实施例4-SI-1)
          7.1-8.8min；立体异构体2(=实施例4-SI-2)。
实施例5
(RS)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[(R)-2-羟基-1,2-二甲基丙基]氨基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺
根据PCT/EP2009/007247的实施例5进行实施例5的制备。
通过制备HPLC将非对映体混合物分离为纯的立体异构体：
柱：      ChiralpakAD-H 5μ250x20mm
流动相：  己烷/2-丙醇60:40
缓冲液：  己烷/0.1%DEA
流速：    20.0ml/min
检测器：  UV 280nm
温度：    室温
保留时间：5.1-6.3min；立体异构体1(＝实施例5-SI-1)
          8.0-10.8min；立体异构体2(＝实施例5-SI-2)。
实施例6
(RS)-S-乙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氨基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺
Figure BDA00002204700700212
根据PCT/EP2009/007247的实施例6进行实施例6的制备。
通过制备HPLC将非对映体混合物分离为纯的立体异构体：
柱：      ChiralpakAD-H 5μ250x20mm
流动相：  己烷/2-丙醇60:40
缓冲液：  己烷/0.1%DEA
流速：    20.0ml/min
检测器：  UV 280nm
温度：    室温
保留时间：6.2-6.8min；立体异构体1(＝实施例6-SI-1)
          7.2-8.9min；立体异构体2(=实施例6-SI-2)。
实施例7
(RS)-S-乙基-S-(4-{[4-{[(R)-2-羟基-1,2-二甲基丙基]氨基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺
Figure BDA00002204700700221
根据PCT/EP2009/007247的实施例7进行实施例7的制备。
通过制备HPLC将非对映体混合物分离为纯的立体异构体：
柱：      ChiralpakAD-H 5μ250x20mm
流动相：  A：己烷B：2-丙醇
缓冲液：  己烷/0.1%DEA
梯度：    20->40%B(20')+40%B(5')
流速：    10.0ml/min
检测器：  UV 280nm
温度：    室温
保留时间：17.5-19.8min；立体异构体1(=实施例7-SI-1)
          20.1-22.0min；立体异构体2(=实施例7-SI-2)。
实施例8
(RS)-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氨基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-S-甲基亚砜亚胺
Figure BDA00002204700700231
根据PCT/EP2009/007247的实施例8进行实施例8的制备。
通过制备HPLC将非对映体混合物分离为纯的立体异构体：
柱：      Chiralpak IC 5μ250x20mm
流动相：  己烷/乙醇50:50
缓冲液：  己烷/0.1%DEA
流速：    20.0ml/min
检测器：  UV 254nm
温度：    室温
保留时间：5.1-5.8min；立体异构体1(＝实施例8-SI-1)
          6.1-6.7min；立体异构体2(=实施例8-SI-2)。
实施例9
(RS)-S-(4-{[4-{[(1R)-2-羟基-1,2-二甲基丙基]氨基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-S-甲基亚砜亚胺
Figure BDA00002204700700232
根据PCT/EP2009/007247的实施例9进行实施例9的制备。
通过制备HPLC将非对映体混合物分离为纯的立体异构体：
柱：      Chiralpak IC 5μ250x20mm
流动相：  己烷/乙醇80:20
流速：    30.0ml/min
检测器：  UV 254nm
温度：    室温
保留时间：6.0-6.7min；立体异构体1(＝实施例9-SI-1)
          7.1-8.9min；立体异构体2(=实施例9-SI-2)。
实施例10
10.1检测1：CDK1/CycB激酶检测
从ProQinase GmbH,Freiburg,德国购得由杆状病毒感染的昆虫细胞(Sf9)纯制的重组CDK1和CycB-GST融合蛋白。用作激酶底物的组蛋白IIIS商购自Sigma。
在各种浓度的测试物质(0μM，以及0.01-100μM的范围)的存在下，在22°C下将CDK1/CycB(200ng/测量点)在检测缓冲液[50mM的Tris/HCl pH8.0、10mM的MgCl2、0.1mM的原钒酸钠、1.0mM的二硫苏糖醇、0.5μM的三磷酸腺苷(ATP)、10μg/测量点的组蛋白IIIS、0.2μCi/测量点的33P-γATP、0.05%NP40、1.25%二甲亚砜]中温育10min。通过加入EDTA溶液(250mM，pH 8.0，15μl/测量点)使反应停止。
对于每个反应混合物，取15μl施加到P30滤纸条(来自Wallac)上，并通过将滤纸条在0.5%磷酸中洗涤三次(每次10分钟)来除去未掺入的33P-ATP。将滤纸条在70°C下干燥1小时，然后用闪烁剂条(scintillator strip)(MeltiLexTM A，来自Wallac)将其覆盖，并在90°C下烘烤1小时。在γ-射线测量仪(Wallac)中通过闪烁测量测定所掺入的33P的量(底物磷酸化)。将测量的数据标准化至0%抑制(无抑制剂的酶反应)和100%抑制(除了酶之外的全部检测组分)。使用该公司的自带软件通过四参数拟合(4-parameter nt)来测定IC50值。
10.2检测2：CDK2/CycE激酶检测
从ProQinase GmbH,Freiburg,德国购得由杆状病毒感染的昆虫细胞(Sf9)纯制的重组CDK2和CycE-GST融合蛋白。用作激酶底物的组蛋白IIIS商购自Sigma。
在各种浓度的测试物质(0μM，以及0.01-100μM的范围)的存在下，在22°C下将CDK2/CycE(50ng/测量点)在检测缓冲液[50mM的Tris/HCl pH8.0、10mM的MgCl2、0.1mM的原钒酸钠、1.0mM的二硫苏糖醇、0.5μM的三磷酸腺苷(ATP)、10μg/测量点的组蛋白IIIS、0.2μCi/测量点的33P-γATP、0.05%NP40、1.25%二甲亚砜]中温育10min。通过加入EDTA溶液(250mM，pH 8.0，15μl/测量点)使反应停止。
对于每个反应混合物，取15μl施加到P30滤纸条(来自Wallac)上，并通过将滤纸条在0.5%磷酸中洗涤三次(每次10分钟)来除去未掺入的33P-ATP。将滤纸条在70°C下干燥1小时，然后用闪烁剂条(MeltiLexTM A，来自Wallac)将其覆盖，并在90°C下烘烤1小时。在γ-射线测量仪(Wallac)中通过闪烁测量测定所掺入的33P的量(底物磷酸化)。将测量的数据标准化至0%抑制(无抑制剂的酶反应)和100%抑制(除了酶之外的全部检测组分)。使用该公司的自带软件通过四参数拟合来测定IC50值。
10.3检测3：VEGF受体-2激酶检测
由杆状病毒感染的昆虫细胞(Sf9)纯制作为GST融合蛋白的重组VEGF受体酪氨酸激酶-2。用作激酶底物的聚-(Glu4Tyr)(poly-(Glu4Tyr))商购自Sigma。
在各种浓度的测试物质(0μM，以及0.001-30μM的范围)的存在下，在22°C下将VEGF受体酪氨酸激酶(90ng/测量点)在30μl检测缓冲液[40mM的Tris/HCl pH 5.5、10mM的MgCl2、1mM的MnCl2、3μM的原钒酸钠、1.0mM的二硫苏糖醇、8μM的三磷酸腺苷(ATP)、0.96μg/测量点的聚-(Glu4Tyr)、0.2μCi/测量点的33P-γATP、1.4%二甲亚砜]中温育10min。通过加入EDTA溶液(250mM，pH 8.0，15μl/测量点)使反应停止。
对于每个反应混合物，取15μl施加到P30滤纸条(来自Wallac)上，并通过将滤纸条在0.5%磷酸中洗涤三次(每次10分钟)来除去未掺入的33P-ATP。将滤纸条在70°C下干燥1小时，然后用闪烁剂条(MeltiLexTM A，来自Wallac)将其覆盖，并在90°C下烘烤1小时。在γ-射线测量仪(Wallac)中通过闪烁测量测定所掺入的33P的量(底物磷酸化)。将测量的数据标准化至0%抑制(无抑制剂的酶反应)和100%抑制(除了酶之外的全部检测组分)。使用该公司的自带软件通过四参数拟合来测定IC50值。
10.4检测4：增殖检测
实施例1:增殖检测
在200μl的生长介质(DMEM/HAMS F12、2mM的L-谷氨酰胺、10%的胎牛血清)中，根据细胞系的生长速率将培养的人肿瘤细胞(最初获自ATCC、HeLa-MaTu和HeLa-MaTu-ADR，最初获自Epo GmbH,Berlin,德国)以1000-5000个细胞/测量点的密度铺在96孔多滴定板(multititer plate)上。24小时后，将一个板(0点板(zero-point plate))的细胞用结晶紫染色(如下所述)，而将其它板的介质替换为新的培养基(200μl)，在所述新的培养基中添加有各种浓度的测试物质(0μM，以及0.01-30μM的范围；溶剂二甲亚砜的最终浓度为0.5%)。在测试物质的存在下将细胞温育4天。通过用结晶紫染色细胞来测定细胞增殖：通过在室温下经15分钟加入20μl/测量点的11%的戊二醛溶液来固定细胞。将固定的细胞用水洗涤3次，然后在室温下干燥该板。通过加入100μl/测量点的0.1%结晶紫溶液(通过加入乙酸将pH调节至pH 3)来将细胞染色。将染色细胞用水洗涤3次，然后在室温下干燥该板。通过加入100μl/测量点的10%乙酸溶液来溶解染料。在595nm的波长下通过光度测定来测定消光。通过将0点板的消光值(=0%)和未处理(0μM)细胞的消光值(=100%)的测量值标准化来计算细胞生长的百分数变化。将测量的数据标准化至0%抑制(无抑制剂的细胞增殖)和100%抑制(0点板)。使用该公司的自带软件通过四参数拟合来测定IC50值。
在以下的以示例性方式表示所述适应症的细胞系中测试物质。
表1
Figure BDA00002204700700271
10.5体内模型
将在细胞培养中生长的肿瘤细胞皮下植入雌性或雄性NMRI裸小鼠的胁腹(flank)中。一旦肿瘤生长至约20mm2的大小就开始治疗。一旦其中一组的肿瘤大小达到约150mm2就终止研究。
使用以下测试组：
媒介物组：用增溶剂(40%PEG400/60%水)治疗
治疗组：在10.8中详述。
设计研究以测定人类肿瘤模型对用示例化合物2-SI-2治疗的始初反应。在研究结束时，使用公式100x[1-(治疗组的肿瘤重量/媒介物组的肿瘤重量)]，从肿瘤重量(TGITW)计算肿瘤生长抑制百分比(TGI)，或在需终止媒介物组的当天，使用公式100x[1-(测量当天治疗组的肿瘤面积-治疗前治疗组的肿瘤面积)/(测量当天媒介物组的肿瘤面积-治疗前媒介物组的肿瘤面积)]，从肿瘤面积(TGITA)计算肿瘤生长抑制百分比(TGI)。在肿瘤生长抑制大于50%的情况下，认为该治疗是有效的。
在以下的以示例性方式表示所述适应症的体内肿瘤模型中测试示例化合物2-SI-2：
表2
Figure BDA00002204700700281
10.6酶检测结果
表3
10.7增殖检测的结果
表4
Figure BDA00002204700700291
增殖检测的结果证实了示例化合物在大量不同的人类肿瘤细胞中的功效，并具有显著、一致的性质。这些数据表明示例化合物对于各种组织学类型的实体肿瘤和血液肿瘤病症的治疗上广泛的适用性。
10.8体内肿瘤模型的结果
10.8.1宫颈癌模型
研究：
在HeLa-MaTu人宫颈癌异种移植物模型中的功效。
测试体系：
植入雌性NMRI裸小鼠中的HeLa-MaTu人宫颈癌细胞。
给药形式：
口服(胃管)。
制剂：
a)在水中的40%(v/v)PEG 400中的0.05mg/ml、0.10mg/ml、0.15mg/ml、0.2mg/ml的实施例2-SI-2。
b)在水中的40%(v/v)PEG 400中的0.15mg/ml、0.2mg/ml、0.25mg/ml的实施例2-SI-2。
剂量和治疗方案：
a)0.5-2.0mg/kg(1.5-6.0mg/m2)1x每天。
b)1.5-2.5mg/kg(4.5-7.5mg/m2)2x每天，连续2天，然后5天停药日(treatment-free day)。
显著结果：
a)TGITW：97%，在2.0mg/kg下。
b)TGITW：98%，在2.5mg/kg下，有肿瘤消退迹象。
10.8.2多药耐药性宫颈癌模型
研究:
在HeLa-MaTu-ADR Res.异种移植物模型中的功效。
测试体系:
植入雌性NMRI裸小鼠中的HeLa-MaTu-ADR多药耐药性人宫颈癌细胞。
给药形式:
口服(胃管)。
制剂：
a)在水中的40%(v/v)PEG 400中的0.15mg/ml、0.20mg/ml的实施例2-SI-2。
b)在水中的40%(v/v)PEG 400中的0.20mg/ml、0.25mg/ml的实施例2-SI-2。
剂量和治疗方案:
a)1.5mg/kg和2.0mg/kg(4.5mg/m2和6.0mg/m2)，1x每天。
b)2.0mg/kg和2.5mg/kg(6.0mg/m2和7.5mg/m2)，2x每天，连续2天，然后5天停药日。
显著结果：
a)TGITW：97%，在2.0mg/kg下。
b)TGITW：90%，在2.5mg/kg下，有肿瘤消退迹象。
10.8.3结肠癌模型
研究：
在HCT116人结直肠癌异种移植物模型中的功效。
测试体系:
植入雌性NMRI裸小鼠中的HCT116人结直肠肿瘤细胞。
给药形式:
口服(胃管)。
制剂：
a)在水中的40%(v/v)PEG 400中的0.15mg/ml、0.20mg/ml的实施例2-SI-2。
b)在水中的40%(v/v)PEG 400中的0.20mg/ml、0.25mg/ml的实施例2-SI-2。
c)在水中的40%(v/v)PEG 400中的0.40mg/ml、0.50mg/ml、0.60mg/ml的实施例2-SI-2。
剂量和治疗方案:
a)1.5mg/kg和2.0mg/kg(4.5mg/m2和6.0mg/m2)，1x每天。
b)2.0mg/kg和2.5mg/kg(6.0mg/m2和7.5mg/m2)，2x每天，连续2天，然后5天停药日。
c)4.0-6.0mg/kg(12-18mg/m2)，1x每天，连续2天，然后5天停药日。
显著结果：
a)TGITW：67%，在2.0mg/kg下。
b)TGITW：57%，在2.5mg/kg下，有肿瘤消退迹象。
c)TGITW：83%，在5.0mg/kg下。
10.8.4小细胞肺癌模型
研究：
在NCI-H69人小细胞肺肿瘤模型中的功效。
测试体系:
植入雌性NMRI裸小鼠中的NCI-H69人小细胞肺肿瘤细胞。
给药形式:
口服(胃管)。
制剂：
a)在水中的40%(v/v)PEG 400中的0.20mg/ml的实施例2-SI-2。
b)在水中的40%(v/v)PEG 400中的0.25mg/ml的实施例2-SI-2。
剂量和治疗方案:
a)2.0mg/kg(6.0mg/m2)，1x每天。
b)2.5mg/kg(7.5mg/m2)，2x每天，连续2天，然后5天停药日。
显著结果：
a)TGITA(在媒介物组结束之日测定)：99%，在2.0mg/kg下。
b)TGITA：110%，在2.5mg/kg下。
10.8.5小细胞肺癌模型
研究：
在NCI-H146人小细胞肺肿瘤模型中的功效。
测试体系:
植入雌性NMRI裸小鼠中的NCI-H146人小细胞肺肿瘤细胞。
给药形式:
口服(胃管)。
制剂：
a)在水中的40%(v/v)PEG 400中的0.20mg/ml的实施例2-SI-2。
b)在水中的40%(v/v)PEG 400中的0.20mg/ml的实施例2-SI-2。
剂量和治疗方案:
a)2.0mg/kg(6.0mg/m2)，1x每天。
b)2.0mg/kg(6.0mg/m2)，2x每天，连续2天，然后5天停药日。
显著结果：
a)TGITW：95%，在2.0mg/kg下。
b)TGITW：82%，在2.0mg/kg下。
10.8.6小细胞肺癌模型
研究：
在NCI-H82人小细胞肺肿瘤模型中的功效。
测试体系:
植入雌性NMRI裸小鼠中的NCI-H82人小细胞肺肿瘤细胞。
给药形式:
口服(胃管)。
制剂：
a)在水中的40%(v/v)PEG 400中的0.17mg/ml的实施例2-SI-2。
剂量和治疗方案:
a)1.7mg/kg(5.1mg/m2)，2x每天，连续3天，然后4天停药日。
显著结果：
a)TGITW：86%，在1.7mg/kg下。
10.8.7小细胞肺癌模型
研究：
在NCI-H526中人小细胞肺肿瘤模型中的功效。
测试体系:
植入雌性NMRI裸小鼠中的NCI-H526人小细胞肺肿瘤细胞。
给药形式:
口服(胃管)。
制剂：
a)在水中的40%(v/v)PEG 400中的0.20mg/ml的实施例2-SI-2。
b)在水中的40%(v/v)PEG 400中的0.20mg/ml的实施例2-SI-2。
c)在水中的40%(v/v)PEG 400中的0.15mg/ml的实施例2-SI-2。
d)在水中的40%(v/v)PEG 400中的0.17mg/ml的实施例2-SI-2。
剂量和治疗方案:
a)2.0mg/kg(6.0mg/m2)，1x每天。
b)2.0mg/kg(6.0mg/m2)，2x每天，连续2天，然后5天停药日。
c)1.5mg/kg(4.5mg/m2)，2x每天，连续3天，然后4天停药日。
d)1.7mg/kg(5.1mg/m2)，2x每天，连续3天，然后4天停药日。
显著结果：
a)TGITW：98%，在2.0mg/kg下。
b)TGITW：72%，在2.0mg/kg下。
c)TGITW：79%，在1.5mg/kg下。
d)TGITW：88%，在1.7mg/kg下。
10.8.8乳腺癌模型
研究：
在MDA-MB231人乳腺肿瘤模型MDA-MB231中的功效。
测试体系:
植入雌性NMRI裸小鼠中的MDA-MB231人乳腺肿瘤细胞。
给药形式:
口服(胃管)。
制剂：
a)在水中的40%(v/v)PEG 400中的0.20mg/ml的实施例2-SI-2。
b)在水中的40%(v/v)PEG 400中的0.25mg/ml的实施例2-SI-2。
c)在水中的40%(v/v)PEG 400中的0.15mg/ml的实施例2-SI-2。
d)在水中的40%(v/v)PEG 400中的0.17mg/ml的实施例2-SI-2。
剂量和治疗方案:
a)2.0mg/kg(6.0mg/m2)，1x每天。
b)2.5mg/kg(7.5mg/m2)，2x每天，连续2天，然后5天停药日。
c)1.5mg/kg(4.5mg/m2)，2x每天，连续3天，然后4天停药日。
d)1.7mg/kg(5.1mg/m2)，2x每天，连续3天，然后4天停药日。
显著结果：
a)TGITA(在媒介物组结束之日测定)：92%，在2.0mg/kg下。
b)TGITA：76%，在2.5mg/kg下。
c)TGITA：70%，在1.5mg/kg下。
d)TGITA：70%，在1.7mg/kg下。
10.8.9卵巢癌模型
研究：
在A2780-Cis人卵巢肿瘤模型中的功效。
测试体系:
在植入雌性NMRI裸小鼠中的A2780-Cis人卵巢肿瘤模型A2780-Cis耐顺铂人卵巢肿瘤细胞。
给药形式:
口服(胃管)。
制剂：
a)在水中的40%(v/v)PEG 400中的0.20mg/ml的实施例2-SI-2。
b)在水中的40%(v/v)PEG 400中的0.15mg/ml的实施例2-SI-2。
c)在水中的40%(v/v)PEG 400中的0.17mg/ml的实施例2-SI-2。
剂量和治疗方案:
a)2.0mg/kg(6.0mg/m2)，1x每天。
b)1.5mg/kg(4.5mg/m2)，2x每天，连续3天，然后4天停药日。
c)1.7mg/kg(5.1mg/m2)，2x每天，连续3天，然后4天停药日。
显著结果：
a)TGITW：85%，在2.0mg/kg下。
b)TGITW：88%，在1.5mg/kg下。
c)TGITW：92%，在1.7mg/kg下。
在单一疗法中使用示例性化合物2-SI-2的治疗研究的结果证实了该示例性化合物在人宫颈肿瘤、小细胞支气管肿瘤、结直肠肿瘤、乳腺肿瘤和宫颈肿瘤的动物模型中的肿瘤生长抑制活性。所述示例性化合物在多种给药方案(包括每天1次和每天数次给药，并且包括停药间隔(treatment-freeinterval)或无停药间隔监控)中显示出功效。出人意料地是，所述化合物甚至在对批准用于临床使用的细胞抑制药物的治疗反应不佳(若有治疗反应)的肿瘤模型中也是有效的。

Claims (9)

1.通式(I)的化合物及它们的生理学可接受的盐、非对映体和对映体用于治疗肿瘤的用途
Figure FDA00002204700600011
其中
X      表示-O-或-NH-，并且
R1     表示甲基、乙基、丙基或异丙基，并且
R2和R3 各自独立地表示氢、甲基或乙基，并且
R4     表示C1-C6烷基或C3-C7环烷基环。
2.权利要求1的通式(I)的化合物及它们的生理学可接受的盐、非对映体和对映体用于治疗肿瘤的用途，
其中
X     表示-O-或-NH-，并且
R1    表示甲基，并且
R2    表示甲基，并且
R3    表示氢或甲基，并且
R4    表示甲基或乙基或表示环丙基。
3.选自以下的化合物及它们的生理学可接受的盐、非对映体和对映体用于治疗肿瘤的用途：
-(RS)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺；
-(RS)-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-S-甲基亚砜亚胺；
-(RS)-S-(4-{[4-{[(R)-2-羟基-1,2-二甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-S-甲基亚砜亚胺；
-(RS)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氨基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺；
-(RS)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[(R)-2-羟基-1,2-二甲基丙基]氨基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺；
-(RS)-S-乙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氨基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺；
-(RS)-S-乙基-S-(4-{[4-{[(R)-2-羟基-1,2-二甲基丙基]氨基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺；
-(RS)-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氨基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-S-甲基亚砜亚胺；
-(RS)-S-(4-{[4-{[(1R)-2-羟基-1,2-二甲基丙基]氨基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-S-甲基亚砜亚胺。
4.权利要求1-3中任一项的化合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
5.权利要求1-3中任一项的用途，用于治疗乳腺癌、胰腺癌、肾癌、恶性黑素瘤和其他皮肤肿瘤、小细胞支气管癌、非小细胞支气管癌、结直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、白血病或淋巴瘤。
6.权利要求5的用途，用于治疗乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、小细胞支气管癌或宫颈癌。
7.(RS)-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-S-甲基亚砜亚胺及其生理学可接受的盐、非对映体和对映体用于治疗多药耐药性宫颈癌、结直肠癌、小细胞支气管癌、乳腺癌和耐顺铂卵巢癌的用途。
8.用于治疗肿瘤的通式(I)的化合物及它们的生理学可接受的盐、非对映体和对映体
Figure FDA00002204700600031
其中
X      表示-O-或-NH-，并且
R1     表示甲基、乙基、丙基或异丙基，并且
R2和R3 各自独立地表示氢、甲基或乙基，并且
R4     表示C1-C6烷基或C3-C7环烷基环。
9.用于治疗肿瘤的(RS)-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-S-甲基亚砜亚胺及其生理学可接受的盐、非对映体和对映体。
CN2011800166124A 2010-04-01 2011-03-28 新型pan-CDK抑制剂用于治疗肿瘤的用途 Pending CN102834100A (zh)

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