JP2013523680A - 腫瘍治療用の新規なpan−CDK阻害剤の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Xは−O−または−NH−を表し、
R1はメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル基を表し、
R2およびR3は、相互に独立して、水素、メチルまたはエチル基を表し、および
R4はC1−C6−アルキル基またはC3−C7−シクロアルキル環を表す]
で示される化合物およびその生理学的に許容される塩、ジアステレオマーおよびエナンチオマーが、CDKを強力に阻害するだけでなく、腫瘍増殖を特に効果的に阻害することが見出された。
C1−C6−アルキル基は、各場合において、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチルまたはヘキシル基などの直鎖または分岐したアルキル基として定義される。
C3−C7−シクロアルキル環はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル環として定義される。
Xが−O−または−NH−を表し、
R1がメチル基を表し、
R2がメチル基を表し、
R3が水素またはメチル基を表し、
R4がメチルまたはエチル基を表すか、またはシクロプロピル環を表す。
化合物およびその生理学的に許容される塩、ジアステレオマーおよびエナンチオマーである。
−(RS)−S−シクロプロピル−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミド、
−(RS)−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−S−メチルスルホキシイミド、
−(RS)−S−(4−{[4−{[(R)−2−ヒドロキシ−1,2−ジメチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−S−メチルスルホキシイミド、
−(RS)−S−シクロプロピル−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミド、
−(RS)−S−シクロプロピル−S−(4−{[4−{[(R)−2−ヒドロキシ−1,2−ジメチルプロピル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミド、
−(RS)−S−エチル−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミド、
−(RS)−S−エチル−S−(4−{[4−{[(R)−2−ヒドロキシ−1,2−ジメチルプロピル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミド、
−(RS)−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−S−メチルスルホキシイミド、
−(RS)−S−(4−{[4−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1,2−ジメチルプロピル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−S−メチルスルホキシイミド。
例えば、錠剤、コート錠、ピル、坐剤、カプセル、経皮システムのような固体形態、または
例えば、軟膏、クリーム、ゲル、坐剤、エマルジョンのような半固体形態、または
例えば、液剤、チンキ剤、懸濁液または乳化液のような液体形態
であってもよい。
−乾癬、
−ケロイドおよび他の皮膚過形成、
−良性前立腺肥大(BPH)、
−充実性腫瘍、および
−血液系腫瘍
などの過増殖性障害の治療に適する。
−ホルモン受容体反応が陽性である乳癌
−ホルモン受容体反応が陰性である乳癌
−Her−2陽性乳癌
−ホルモン受容体およびHer−2が陰性の乳癌
−BRCA関連の乳癌
−炎症性乳癌
である。
−非小細胞気管支癌
−小細胞気管支癌
である。
−神経膠腫
−膠芽細胞腫
−星状細胞腫
−髄膜腫
−髄芽細胞腫
である。
−前立腺癌
−悪性精巣腫瘍
−陰茎癌
である。
−子宮内膜癌
−子宮頸癌
−卵巣癌
−膣癌
−外陰癌
である。
−結腸直腸癌
−肛門癌
−胃癌
−膵臓癌
−食道癌
−胆嚢癌
−小腸癌
−唾液腺癌
−神経内分泌腫瘍
−消化管間質腫瘍
である。
−膀胱癌
−腎細胞癌
−腎盂および下部尿路癌
である。
−網膜芽細胞腫
−眼内黒色腫
である。
−肝細胞癌
−胆管細胞癌
である。
−悪性黒色腫
−基底細胞腫
−棘細胞癌
−カポジ肉腫
−メルケル細胞癌
である。
−咽頭癌
−咽頭および口腔の癌
である。
−軟部組織の肉腫
−骨肉腫
である。
−非ホジキンリンパ腫
−ホジキンリンパ腫
−皮膚リンパ腫
−マントル細胞リンパ腫
−中枢神経系のリンパ腫
−AIDS関連リンパ腫
である。
−急性骨髄性白血病
−慢性骨髄性白血病
−急性リンパ性白血病
−慢性リンパ性白血病
−ヘアリー細胞白血病
である。
アブラキサン、アフィニトール、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメット、アラネスプ、アルグラビン、アルセニックトリオキシド、アロマシン、5−アザシチジン、アザチオプリン、BCGまたはタイスBCG、ベスタチン、ベータメタゾンアセテート、ベータメタゾンナトリウムホスフェート、ベキサロテン、ブレマイシンサルフェート、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブソルファン、カルシトニン、カムパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェゾン、セルモロイキン、セルビジン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソーム、デカドロン、デカドロンホスフェート、デレストゲン、デニロイキンジフチトックス、デポメドロール、デストレリン、デキスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、DW−166HC、エリガード、エリテック、エレンス、エメンド、エピルビシン、エポチン−アルファ、エポゲン、エプタプラチン、エルガミソール、エストレース、エストラジオール、エストラムスチンナトリウムホスフェート、エチニルエストラジオール、エチオール、エチドロン酸、エトポホス、エトポシド、ファドロゾール、ファルストン、フィルグラスチム、フィナステリドフリグラスチム、フロクリジン、フルコナゾール、フルダラビン、5−フルオロデオキシウリジンモノホスフェート、5−フルオルウラシル(5−FU)、フルオキシメステロン、フルタアミド、フルメスタン、ホステアビン、ホテムスチン、フルベストラン、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グレーベック、グリアデル、ゴセレリン、グラニセトロンヒドロクロリド、ヒストレリン、ヒカムチン、ヒドロコルトン、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブチウレキセタン、イダルビシン、イフォスファミド、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−アルファ−2、インターフェロン−アルファ−2α、インターフェロン−アルファ−2β、インターフェロン−アルファ−n1、インターフェロン−アルファ−n3、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ−1α、インターロイキン−2、イントロンA、イレッサ、イリノテカン、キトリル、ラパチニブ、レンチナンサルフェート、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、ロイプロリドアセテート、レバミソール、レボ葉酸カルシウム塩、レボチロイド、レボキシル、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲストロールアセテート、メルファラン、メネスト、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、メトビックス、ミルテホシン、ミトシクリン、ミトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、モデレナール、マイオセット、ネダプラチン、ニューラスタ、ニューメガ、ニューポジェン、ニルタアミド、ノルバデックス、NSC−631570、OCT−43、オクトレオチド、オンダンセトロンヒドロクロリド、オラプレッド、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアプレッド、ペガスパルガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニル、ピロカルピンヒドロクロリド、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィメルナトリウム、プレドニムスチン、プレドニソロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリト、ラルチトレックスド、RDEA119、レビフ、レニウム−186エチドロネート、リツキシマブ、ロフェロン−A、ロムルチド、サラゲン、サンドスタチン、サルグラモスチン、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソル−メドロール、ストレプトゾシン、ストロンチウム−89クロリド、シントロイド、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タストラクトン、タキソテル、テセロイキン、テモドロミド、テニポシド、テストステロンプロピオネート、テストレッド、チオグアニン、チオテパ、チロトロピン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、タスツズマブ、トレオサルファン、トレチノイン、トレキサール、トリメチルメラミン、トリメトレキセート、トリプトレリンアセテート、トリプトレリンパモエート、UFT、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン、ジネカード、ジノスタチン−スチマラマー、ゾフラン;ABI−007、アコルビフェン、アクチムン、アフィニタック、アミノプテリン、アルドキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、BAY43−9006(ソラフェニブ)、アバスチン、CCI−779、CDC−501、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、シプロテロンアセテート、デシタビン、DN−101、ドキソルビシン−MTC、dSLIM、ヅタステリド、エドテカリン、エフロルニチン、エクサテカン、フェンレチニド、ヒスタミンジヒドロクロリド、ヒストレリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム−166DOTMP、イバンドロン酸、インターフェロン−ガンマ、イントロン−PEG、イクサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、L−651582、ランレオチド、ラソフォキシフェン、リブラ、ラナファルニブ、ミプロキシフェン、ミノドロネート、MS−209、リポソームMTP−PE、MX−6、ナファレリン、メソルビシン、ネオバスタット、ノラトレキシド、オブリメルセン、オンコ−TCS、オシデン、パクリタキセルポリグルタメート、パミドロネートジナトリウム、PN−401、QS−21、クアゼパム、R−1549、ラロキシフェン、ランピルナス、13−シス−レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール、T−138067、テルセバ、タキソプレキシン、チモシン−アルファ−1、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、TLK−286、トレミフェン、トランスMID−107R、バルスポドール、バプレオチド、バタラニブ、ボルテポルフィン、ベンフルニン、Z−100、ドレドロン酸およびこれらの混合物
である。
アブラキサン、アミノグルテチミド、L−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、5−アザシチジン、ブレオマイシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、2',2'−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エピルビシン、エポチロンおよびその誘導体、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、エトポシド、フルダラビンホスフェート、5−フルオロdeオキシウリジン、5−フルオロデオキシウリジンモノホスフェート、5−フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、イダルビシン、イフォスファミド、インターフェロン、イリノテカン、ロイコボリン、ロミスチン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲストロールアセテート、メルファラン、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、ミトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、パクリタキセル、ペントスタチン、N−ホスホノアセチルL−アスパルテート(PALA)、プリカマイシン、プレドニソロン、プレドニソン、プロカルバジン、ラロキシフェン、セムスチン、ストレプトゾシン、タモシキフェン、テニポシド、テストステロンプロピオネート、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トリメチルメラミン、ウリジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビン
に含まれない、過剰増殖拮抗剤と組み合わせることができる。
・ 腫瘍の成長を鈍化させる活性、その大きさを縮小する活性、あるいは個々の活性化合物での処置と比較して完全に排除する活性の改善;
・ 単剤療法での投与量よりもより低い用量を用いる化学療法を用いる可能性;
・ 単剤投与と比べて副作用の少ないより耐性な療法の可能性;
・ 広域スペクトルの腫瘍疾患の治療の可能性;
・ 療法に対してより速い応答速度の達成;
・ 現在の標準的な療法と比べて患者の生存期間の長期化
が追求されうる。
本願発明の化合物の調製は、PCT/EP2009/007247に包括的に記載されており、その開示は本願明細書にて言及されており、出典明示により本願明細書の一部とされる。
式(Ia)の化合物(4−O誘導体)の調製
a)式(IVd)の化合物を酸化して、式(IVc)のスルホキシドを得、
により特徴付けられる方法により調製され得る。
a)式(IVd)の化合物を酸化して、式(IVc)のスルホキシドを得、
e)式(Vb)および(IV)の化合物をカップリングさせて、式(IIb)の中間体を得、
ここで、置換基R1、R2、R3およびR4は一般式(I)の記載と同意義である、工程により調製され得る。
(RS)−S−シクロプロピル−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミド
カラム:キラルパックIA 5μ 250x30mm
移動相:ヘキサン/エタノール 8:2
流速:40.0ml/分
検出器:UV 254nm
温度:室温
保持時間:10.8−13.4分;立体異性体1(=実施例1−SI−1)
13.6−18.5分;立体異性体2(=実施例1−SI−2)
カラム:キラルパックIC 5μ 250x20mm
移動相:ヘキサン/エタノール 8:2
緩衝液:ヘキサン/0.1%DEA
流速:25.0ml/分
検出器:UV 280nm
温度:室温
保持時間:9.5−12.1分;立体異性体1(=実施例2−SI−1)
13.1−16.0分;立体異性体2(=実施例2−SI−2)
(RS)−S−シクロプロピル−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミド
カラム:キラルパックIA 5μ 250x20mm
移動相:ヘキサン/2−プロパノール 50:50
緩衝液:ヘキサン/0.1%DEA
流速:15.0ml/分
検出器:UV 254nm
温度:室温
保持時間:5.9−6.6分;立体異性体1(=実施例4−SI−1)
7.1−8.8分;立体異性体2(=実施例4−SI−2)
(RS)−S−シクロプロピル−S−(4−{[4−{[(R)−2−ヒドロキシ−1,2−ジメチルプロピル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミド
カラム:キラルパックAD−H 5μ 250x20mm
移動相:ヘキサン/2−プロパノール 60:40
緩衝液:ヘキサン/0.1%DEA
流速:20.0ml/分
検出器:UV 280nm
温度:室温
保持時間:5.1−6.3分;立体異性体1(=実施例5−SI−1)
8.0−10.8分;立体異性体2(=実施例5−SI−2)
(RS)−S−エチル−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル] アミノ}フェニル)スルホキシイミド
カラム:キラルパックAD−H 5μ 250x20mm
移動相:ヘキサン/2−プロパノール 60:40
緩衝液:ヘキサン/0.1%DEA
流速:20.0ml/分
検出器:UV 280nm
温度:室温
保持時間:6.2−6.8分;立体異性体1(=実施例6−SI−1)
7.2−8.9分;立体異性体2(=実施例6−SI−2)
カラム:キラルパックAD−H 5μ 250x20mm
移動相:A:ヘキサン B:2−プロパノール
緩衝液:ヘキサン/0.1%DEA
勾配:20→40%B(20')+40%B(5')
流速:10.0ml/分
検出器:UV 280nm
温度:室温
保持時間:17.5−19.8分;立体異性体1(=実施例7−SI−1)
20.1−22.0分;立体異性体2(=実施例7−SI−2)
カラム:キラルパックIC 5μ 250x20mm
移動相:ヘキサン/エタノール 50:50
緩衝液:ヘキサン/0.1%DEA
流速:20.0ml/分
検出器:UV 254nm
温度:室温
保持時間:5.1−5.8分;立体異性体1(=実施例8−SI−1)
6.1−6.7分;立体異性体2(=実施例8−SI−2)
カラム:キラルパックIC 5μ 250x20mm
移動相:ヘキサン/エタノール 80:20
流速:30.0ml/分
検出器:UV 254nm
温度:室温
保持時間:6.0−6.7分;立体異性体1(=実施例9−SI−1)
7.1−8.9分;立体異性体2(=実施例9−SI−2)
10.1 アッセイ1:CDK1/CycBキナーゼアッセイ
処理群:10.8で具体的に示されている処理
HeLa−Matuヒト子宮頸癌異種移植片実験における効能
雌NMRIヌードマウスに移植されたHeLa−Matuヒト子宮頸癌細胞
経口(胃管)
a) 水中40%(v/v)PEG400中、0.05mg/ml、0.10mg/ml、0.15mg/ml、0.2mg/mlの実施例2−SI−2
b) 水中40%(v/v)PEG400中、0.15mg/ml、0.2mg/ml、0.25mg/mlの実施例2−SI−2
a) 0.5〜2.0mg/kg(1.5〜6.0mg/m2)、一日当たり1回
b) 1.5〜2.5mg/kg(4.5〜7.5mg/m2)、連続して2日間、つづいて処置のない日を5日間、一日当たり2回
a) TGITW :2.0mg/kgで97%
b) TGITW:2.5mg/kgで98%、腫瘍退行の徴候
HeLa−Matu−ADR Res.異種移植片実験における効能
雌NMRIヌードマウスに移植されたHeLa−Matu−ADR多剤耐性ヒト子宮頸癌細胞
経口(胃管)
a) 水中40%(v/v)PEG400中、0.15mg/ml、0.20mg/mlの実施例2−SI−2
b) 水中40%(v/v)PEG400中、0.20mg/ml、0.25mg/mlの実施例2−SI−2
a) 1.5および2.0mg/kg(4.5および6.0mg/m2)、一日当たり1回
b) 2.0および2.5mg/kg(6.0および7.5mg/m2)、連続して2日間、つづいて処置のない日を5日間、一日当たり2回
a) TGITW :2.0mg/kgで97%
b) TGITW:2.5mg/kgで90%、腫瘍退行の徴候
HCT116ヒト結腸直腸異種移植片実験の効能
雌NMRIヌードマウスに移植されたHCT116ヒト結腸直腸腫瘍細胞
経口(胃管)
a) 水中40%(v/v)PEG400中、0.15mg/ml、0.20mg/mlの実施例2−SI−2
b) 水中40%(v/v)PEG400中、0.20mg/ml、0.25mg/mlの実施例2−SI−2
c) 水中40%(v/v)PEG400中、0.40mg/ml、0.50mg/ml、0.60mg/mlの実施例2−SI−2
a) 1.5および2.0mg/kg(4.5および6.0mg/m2)、一日当たり1回
b) 2.0および2.5mg/kg(6.0および7.5mg/m2)、連続して2日間、つづいて処置のない日を5日間、一日当たり2回
c) 4.0〜6.0mg/kg(12〜18mg/m2)、連続して2日間、つづいて処置のない日を5日間、一日当たり1回
a) TGITW:2.0mg/kgで67%
b) TGITW:2.5mg/kgで57%、腫瘍退行の徴候
c) TGITW:5.0mg/kg83%
NCI−H69ヒト小細胞肺癌実験における効能
雌NMRIヌードマウスに移植されたNCI−H69ヒト小細胞肺腫瘍細胞
経口(胃管)
a) 水中40%(v/v)PEG400中、0.20mg/mlの実施例2−SI−2
b) 水中40%(v/v)PEG400中、0.25mg/mlの実施例2−SI−2
a) 2.0mg/kg(6.0mg/m2)、一日当たり1回
b) 2.5mg/kg(7.5mg/m2)、連続して2日間、つづいて処置のない日を5日間、一日当たり2回
a) TGITA(ビヒクル群が終わった日に測定):2.0mg/kgで99%
b) TGITA:2.5mg/kgで110%
NCI−H146ヒト小細胞肺癌実験における効能
雌NMRIヌードマウスに移植されたNCI−H146ヒト小細胞肺癌細胞
経口(胃管)
a) 水中40%(v/v)PEG400中、0.20mg/mlの実施例2−SI−2
b) 水中40%(v/v)PEG400中、0.20mg/mlの実施例2−SI−2
a) 2.0mg/kg(6.0mg/m2)、一日当たり1回.
b) 2.0mg/kg(6.0mg/m2)、連続して2日間、つづいて処置のない日を5日間、一日当たり2回
a) TGITW:2.0mg/kgで95%
b) TGITW:2.0mg/kgで82%
NCI−H82ヒト小細胞肺腫瘍実験における効能
雌NMRIヌードマウスに移植されたNCI−H82ヒト小細胞肺腫瘍細胞
経口(胃管)
a) 水中40%(v/v)PEG400中、0.17mg/mlの実施例2−SI−2
a) 1.7mg/kg(5.1mg/m2)、連続して3日間、つづいて処置のない日を4日間、一日当たり2回
a) TGITW:1.7mg/kgで86%
NCI−H526ヒト小細胞肺腫瘍実験における効能
雌NMRIヌードマウスに移植されたNCI−H526ヒト小細胞肺腫瘍細胞
経口(胃管)
a) 水中40%(v/v)PEG400中、0.20mg/mlの実施例2−SI−2
b) 水中40%(v/v)PEG400中、0.20mg/mlの実施例2−SI−2
c) 水中40%(v/v)PEG400中、0.15mg/mlの実施例2−SI−2
d) 水中40%(v/v)PEG400中、0.17mg/mlの実施例2−SI−2
a) 2.0mg/kg(6.0mg/m2)、一日当たり1回
b) 2.0mg/kg(6.0mg/m2)、連続して2日間、つづいて処置のない日を5日間、一日当たり2回
c) 1.5mg/kg(4.5mg/m2)、連続して3日間、つづいて処置のない日を4日間、一日当たり2回
d) 1.7mg/kg(5.1mg/m2)、連続して3日間、つづいて処置のない日を4日間、一日当たり2回
a) TGITW:2.0mg/kgで98%
b) TGITW:2.0mg/kgで72%
c) TGITW:1.5mg/kgで79%
d) TGITW:1.7mg/kgで88%
MDA−MB231ヒト乳房腫瘍実験における効能
雌NMRIヌードマウスに移植されたMDA−MB231ヒト乳房腫瘍細胞
経口(胃管)
a) 水中40%(v/v)PEG400中、0.20mg/mlの実施例2−SI−2
b) 水中40%(v/v)PEG400中、0.25mg/mlの実施例2−SI−2
c) 水中40%(v/v)PEG400中、0.15mg/mlの実施例2−SI−2
d) 水中40%(v/v)PEG400中、0.17mg/mlの実施例2−SI−2
a) 2.0mg/kg(6.0mg/m2)、一日当たり1回
b) 2.5mg/kg(7.5mg/m2)、連続して2日間、つづいて処置のない日を5日間、一日当たり2回
c) 1.5mg/kg(4.5mg/m2)、連続して3日間、つづいて処置のない日を4日間、一日当たり2回
d) 1.7mg/kg(5.1mg/m2)、連続して3日間、つづいて処置のない日を4日間、一日当たり2回
a) TGITA(ビヒクル群の終了の日に測定):2.0mg/kgで92%
b) TGITA:2.5mg/kgで76%
c) TGITA:1.5mg/kgで70%
d) TGITA:1.7mg/kgで70%
A2780−シスヒト卵巣腫瘍実験における効能
雌NMRIヌードマウスに移植されたA2780−シスプラチン耐性ヒト卵巣腫瘍細胞
経口(胃管)
a) 水中40%(v/v)PEG400中、0.20mg/mlの実施例2−SI−2
b) 水中40%(v/v)PEG400中、0.15mg/mlの実施例2−SI−2
c) 水中40%(v/v)PEG400中、0.17mg/mlの実施例2−SI−2
a) 2.0mg/kg(6.0mg/m2)、一日当たり1回
b) 1.5mg/kg(4.5mg/m2)、連続して3日間、つづいて処置のない日を4日間、一日当たり2回
c) 1.7mg/kg(5.1mg/m2)、連続して3日間、つづいて処置のない日を4日間、一日当たり2回
a) TGITW:2.0mg/kgで85%
b) TGITW:1.5mg/kgで88%
c) TGITW:1.7mg/kgで92%
Claims (9)
- 一般式(I)にて、ここで
Xが−O−または−NH−を表し、
R1がメチル基を表し、
R2がメチル基を表し、
R3が水素またはメチル基を表し、および
R4がメチルまたはエチル基を表すか、またはシクロプロピル環を表す、化合物およびその生理学的に許容される塩、ジアステレオマーおよびエナンチオマーの、腫瘍を治療するための、請求項1記載の使用。 - − (RS)−S−シクロプロピル−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミド
− (RS)−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−S−メチルスルホキシイミド
− (RS)−S−(4−{[4−{[(R)−2−ヒドロキシ−1,2−ジメチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−S−メチルスルホキシイミド
− (RS)−S−シクロプロピル−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミド
− (RS)−S−シクロプロピル−S−(4−{[4−{[(R)−2−ヒドロキシ−1,2−ジメチルプロピル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミド
− (RS)−S−エチル−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミド
− (RS)−S−エチル−S−(4−{[4−{[(R)−2−ヒドロキシ−1,2−ジメチルプロピル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミド
− (RS)−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−S−メチルスルホキシイミド
− (RS)−S−(4−{[4−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1,2−ジメチルプロピル]アミノ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−S−メチルスルホキシイミド
およびその生理学的に許容される塩、ジアステレオマーおよびエナンチオマーの、腫瘍を治療するための使用。 - 請求項1ないし3のいずれかに記載の化合物の、腫瘍を治療するための医薬の調製における使用。
- 乳癌、膵臓癌、腎臓癌、悪性黒色腫および他の皮膚腫瘍、小細胞気管支癌、非小細胞気管支癌、結腸直腸癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、白血病またはリンパ腫を治療するための、請求項1ないし3のいずれかに記載の使用。
- 乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、子宮頸癌を治療するための、請求項5記載の使用。
- (RS)−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−S−メチルスルホキシイミドおよびその生理学的に許容される塩、ジアステレオマーおよびエナンチオマーの、多剤耐性の子宮頸癌、結腸直腸、小細胞気管支癌、乳癌、およびススプラチン耐性の卵巣癌を治療するための使用。
- 腫瘍を治療するための、(RS)−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−S−メチルスルホキシイミドおよびその生理学的に許容される塩、ジアステレオマーおよびエナンチオマー。
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