MX2012011427A - Uso de nuevos inhibidores de pan-cdk para tratar tumores. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere al uso de derivados seleccionados de anilinopirimidina sustituidos con sulfoximina de la fórmula (I) para tratar tumores (Ver Formula).

Description

USO DE NUEVOS INHIBIDORES DE PAN-CDK PARA TRATAR TUMORES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al uso de nuevos inhibidores de pan-CDK para tratar tumores.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los nuevos inhibidores de pan-CDK son derivados seleccionados de anilinopirimidina sustituidos con sulfoximina.

Los nuevos inhibidores de pan-CDK y procesos para su preparación se describen en la solicitud PCT PCT/EP2009/007247, cuya descripción se menciona en la presente solicitud y que se incorpora en esta solicitud por referencia.

Las quinasas dependientes de ciclina (CDKs) son una familia de enzimas que desempeñan un papel importante en la regulación del ciclo celular y, por ello, son un blanco de particular interés para el desarrollo de pequeñas moléculas inhibidoras. Se pueden usar inhibidores selectivos de CDKs para tratar cáncer u otros trastornos causados por una proliferación celular trastornada.

Pirimidinas y análogos ya se han descrito como compuestos activos, por ejemplo, 2-anilinopirimidinas como fungicidas (DE 4029650) o derivados sustituidos de pirimidina para el tratamiento de trastornos neurológicos o neurodegenerativos (WO 99/19305). Los derivados de pirimidina altamente dispersos, p.ej., pirimidinas 2-am¡no-4-sustitu¡das (WO 01 / 14375), purinas (WO 99/02162), 5-cianopirimidinas (WO 02/04429), anilinopirimidinas (WO 00/12486) y 2-hidroxi-3-N,N-dimetilaminopropoxipirimidinas (WO 00/39101 ) se han descrito como inhibidores de CDK.

El documento WO 02/096888 y el documento WO 03/076437 revelan en particular derivados de pirimidina que tienen una acción inhibidora respecto de las CDKs.

Los compuestos que contienen un grupo fenilsulfonamida se conocen como inhibidores de carboanhidrasas humanas (en particular, carboanhidrasa-2) y se usan como diuréticos, Ínter alia, para tratar glaucoma. El átomo de nitrógeno y los átomos de oxígeno de la sulfonamida se unen por medio de enlaces de hidrógeno con el ion zinc2+ y el aminoácido Thr 199 en el centro activo de la carboanhídrasa-2 y, así, bloquean su función enzimática (A. Casini, F. Abbate, A. Scozzafava, C. T. Supuran, Bloorganic. Med. Chem. Lett. 2003, 1 , 2759). El uso clínico de inhibidores de CDK que contienen un grupo fenilsulfonamida se podrían restringir debido a una posible Inhibición de carboanhidrasas y un espectro de efectos colaterales resultante.

. Los ejemplos de compuestos activos de sulfoximina son triazoles modificados con sulfonimidoílo como fungicidas (H. Kawanishl, H. Morimoto, T. Nakano, T. Watanabe, K. Oda, K. Tsujihara, Heterocycles 1998, 49, 181 ) o ariíalquiisuífoximinas como herbicidas y pesticidas (Shell International Research, Ger. P. 2 129 678).

El documento WO 2005/037800 revela derivados de anilinopirimidina abiertos sustituidos con sulfoximina como inhibidores de quinasas dependientes de ciclina. Los ejemplos dados son estructuras que, en la posición 5 de la pirimidina, no están sustituidas o están sustituidas con halógeno, en particular por bromo. Ninguna de las estructuras específicamente reveladas tenía un sustituyénte de 5-trifluorometilo.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN En basé a este arte previo, es un objeto de la presente invención proporcionar compuestos que no inhiben potencialmente CDK sino que inhiben efectivamente el crecimiento tumoral. La potente inhibición de CDK es una precondición necesaria pero insuficiente para una efectiva inhibición de tumores La última requiere otras propiedades de las estructuras, por ejemplo, la capacidad de penetrar en la célula tumoral.

Ahora se halló que los compuestos de la fórmula general (I) en donde X representa -O- o -NH- R1 representa un grupo metilo, etilo, propilo o isopropilo y R2 y R3 representan, de modo independiente entre si, hidrógeno, un grupo metilo o etilo y R4 representa un grupo alquilo C^Ce o un anillo cicloalquilo C3-C7, y sus sales, diastereómeros y enantiómeros fisiológicamente aceptables, no sólo inhiben las CDK de una manera potente sino también inhiben el crecimiento de tumores de forma particularmente efectiva. .

Los compuestos en los que X representa -O- se sintetizan por medio de la fórmula (la).

Los compuestos en los que X representa -NH- se sintetizan por la fórmula (Ib).

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo a lo anterior la solicitud se basa en las siguientes definiciones: Alquilo CI-CR Un grupo alquilo C -C6 se define en cada caso como un radical alquilo de cadena lineal o ramificada tales como, por ejemplo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo o hexilo.

Cicloal uilo C3 Un anillo cicloalquilo C3-C7 se define como un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.

En la fórmula general (I), X puede representar -O- o -NH-.

Con preferencia, X representa -0-.

En la fórmula general (I), R1 puede representar un grupo metilo, etilo, propilo o isopropilo.

Con preferencia, R1 representa un grupo metilo.

En la fórmula general (I), R2 y R3 pueden representar, de modo independiente entre sí, hidrógeno, un grupo metilo o etilo.

Con preferencia, R2 y R3 representan, de modo independiente entre sí, hidrógeno o un grupo metilo.

Con particular preferencia, R2 representa un grupo metilo y R3 representa hidrógeno o un grupo metilo.

En la fórmula general (I), R4 representa un radical alquilo Ci-C6 o un anillo cicloalquilo C3-C7.

Con preferencia, R4 representa un grupo metilo o etilo o representa un anillo ciclopropilo.

Un subgrupo preferido de los compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) son compuestos en los que . X representa -O- o -NH- y R1 representa un grupo metilo y R2 representa un grupo metilo y R3 representa hidrógeno o un grupo metilo y R4 representa un grupo metilo o etilo o representa un anillo ciclopropilo, y sus sales, diastereómeros y enantiómeros fisiológicamente aceptables.

Se da más preferencia al uso de acuerdo con la invención de los siguientes compuestos individuales y a sus enantiómeros, diastereómeros y sales fisiológicamente aceptables: - (RS)-S-ciclopropil-S-(4-{[4-{[(1 R,2R)-2-hidroxi-1-metilpropil]oxi}-5- (trifluorometil)pirimidin-2-¡l]amino}fen¡l)sulfoximida, - (RS)-S-(4-{[4^[(1 R,2R)-2-hidroxi-1-metilpropil]oxi}-5-(trifluorometil)pirimidin- 2-il]amino}fenil)-S-metilsulfoximida, - (RS)-S-(4-{[4-{[(R)-2-hidrox¡-1 ,2-dimetilprop¡l]oxi}-5-(tr¡fluorometil)pir¡midin-2- il]amino}fenil)-S-met¡lsulfoximida, - (RS)-S-ciclopropil-S-(4-{[4-{[(1 ,2R)-2-hidroxi-1-metílpropil]amino}-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)sulfoximida, - (RS)-S-ciclopropil-S-(4-{[4-{[(R)-2-hidroxi-1 ,2-dimetilpropil]am¡no}-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)sulfoxim¡da, - (RS)-S-etil-S-(4-{[4-{[(1 R,2R)-2-hidroxi-1-metilpropil]amino}-5- (trifluorometil)pir¡midin-2-¡l]amino}fenil)sulfoximida, - (RS)-S-etil-S-(4-{[4-{[(R)-2-hidroxi-1 ,2-dimetilpropil]amino}-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)sulfoximida, - (RS)-S-(4-{[4-{[(1 ,2R)-2-hidroxi-1 -metilprop¡l]amino}-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-S-metilsulfoximida, - (RS)-S-(4-{[4-{[(1 R)-2-hidroxi-1 ,2-d¡metilprop¡l]amino}-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-S-metilsulfoximida.

La presente invención también comprende el uso de las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos.

Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención incluyen sales por adición de ácidos de ácidos minerales, ácidos carboxilicos y ácidos sulfónicos, p.ej., sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídríco, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido toluensulfónico, ácido bencensulfónico, ácido naftalendisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido mélico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.

Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención también incluyen sales de bases convencionales, tales como, a modo de ejemplo y con preferencia, sales de metales alcalinos (p.ej., sales de sodio y de potasio), sales de metales alcalinotérreos (p.ej., sales de calcio y de magnesio) y sales de amonio derivadas de amoníaco o aminas orgánicas que tienen 1 a 16 átomos de C, tales como, a modo de ejemplo y con preferencia, etilamina, dietilamina, trietilamina, etíldíisopropílamina, monoetanolamina, díetanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginína, lisina, etilendiamina y N-metílpiperidina.

La presente invención también proporciona medicamentos que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la invención y al menos uno o varios otros compuestos activos, en particular, para el tratamiento y/o la prevención de trastornos tumorales.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden actuar sistémica y/o localmente. Para este fin, se pueden administrar de una manera apropiada, tales como, por ejemplo, por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntival, ótica, o como un implante o stent.

Para estas rutas de administración, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden administrar en formas de administración apropiadas.

Son apropiadas para la administración oral las formas de administración que operan de acuerdo con el arte previo, que liberan los compuestos de acuerdo con la invención rápidamente y/o en forma modificada y comprenden los compuestos de acuerdo con la invención en forma cristalina y/o amortizada y/o disuelta tales como, por ejemplo, comprimidos (comprimidos no recubiertos o recubiertos, por ejemplo, recubiertos con recubrimientos entéricos, de lenta disolución o insolubles que controlan la liberación del compuesto de acuerdo con la invención), comprimidos que se descomponerte rápidamente en la cavidad oral o peliculas/obleas, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo, ' cápsulas de gelatina dura o cápsulas de gelatina blanda), comprimidos recubiertos con azúcar, gránulos, pellets, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.

La administración parenteral puede tener lugar eludiendo una etapa de absorción (p.ej., intravenosa, intraarterial, intracardíaca, ¡ntraespinal o intralumbar) o con implicancia de una absorción (p.ej., intramuscular, subcutánea, ¡ntracutánea, percutánea o ¡ntraperitoneal). Para la administración parenteral, las formas de administración apropiadas son, inter alia, preparaciones inyectables y de infusión en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles.

Son apropiadas para las otras vías de administración, p.ej., las formas farmacéuticas para inhalación (Ínter alia, inhaladores de polvo, nebulizadores), gotas nasales, soluciones nasales, sprays nasales; comprimidos, peliculas/obleas o cápsulas para aplicar por vía lingual, sublingual o bucal, supositorios, preparaciones óticas u oftálmicas, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, lociones para agitar), suspensiones lipofílicas, ungüentos, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (tales como, p.ej., parches), leche, pastas, espumas, polvos, implantes o stents.

Los compuestos de acuerdo coh la invención se pueden convertir en las formas de administración mencionadas. Pueden tener lugar de una manera conocida per se mezclando con auxiliares inertes no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Estos auxiliares incluyen, Ínter alia, portadores (p.ej., celulosa microcristalina, lactosa, manitol), solventes (p.ej., polietilenglicoles líquidos), agentes emulsionantes y dispersantes o humectantes (p.ej., dodecilsulfato sódico, oleato de polioxisorbitano), aglutinantes (p.ej., polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos y naturales (p.ej., albúmina), estabilizantes (p.ej. antioxidantes tales como, p.ej., ácido ascórbico), colorantes (p.ej., pigmentos inorgánicos tales como, p.ej., óxidos de hierro) y correctores del sabor y/u olor.

La presente invención también proporciona medicamentos que comprenden al menos un compuesto de acuerdo con la invención, usualmente junto con uno o varios auxiliares inertes no tóxicos farmacéuticamente apropiados y su uso a los fines mencionados con anterioridad.

La formulación de los compuestos de acuerdo con la invención para dar productos farmacéuticos tiene lugar de una manera conocida per se al convertir los compuestos activos con los excipientes habituales en la tecnología farmacéutica en la forma de administración deseada.

Los auxiliares que se pueden emplear en este sentido son, p.ej., sustancias portadoras, rellenos, desintegrantes, aglutinantes, humectantes, lubricantes, absorbentes y adsorbentes, diluyentes, solventes, cosolventes, emulsionantes, solubilizantes, saborizantes enmascaradores, colorantes, conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, sales para alterar la presión osmótica o tampones.

Se debe hacer referencia en este sentido a Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980).

Las formulaciones farmacéuticas pueden estar en forma sólida, por ejemplo, como comprimidos, comprimidos recubiertos, pildoras, supositorios, cápsulas, sistemas transdérmicas o en forma semisólida, p.ej., como ungüentos, cremas, geles, supositorios, emulsiones o en forma líquida, p.ej., como soluciones, tinturas, suspensiones o emulsiones.

Los auxiliares en el contexto de la invención pueden ser, por ejemplo, sales, sacáridos (mono-, di-, tri-, oligo-, y/o polisacáridos), proteínas, aminoácidos, péptidos, grasas, ceras, aceites, hidrocarburos y sus derivados, donde los auxiliares pueden ser de origen natural o se pueden obtener por síntesis o síntesis parcial.

Son apropiados para administración oral o peroral en particular los comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, pildoras, polvos, gránulos, pastillas, suspensiones, emulsiones o soluciones.

Son apropiados para la administración parenteral en particular las suspensiones, emulsiones y en especial soluciones.

La presente invención se refiere al uso de los compuestos de las fórmulas (I) para la prevención y la terapia de trastornos tumorales.

Los compuestos de las fórmulas (I) se pueden usar en particular para inhibir o reducir la proliferación celular y/o la división celular y/o para inducir apoptosis.

Los compuestos de acuerdo con la invención son apropiados en particular para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos tales como, por ejemplo, psoriasis, queloides y otras hiperplasias de piel, hiperplasias benignas de próstata (BPH), tumores sólidos y tumores hematológicos.

Los tumores sólidos que se pueden tratar de acuerdo con la invención son, p.ej., tumores de mama, del tracto respiratorio, el cerebro, los órganos reproductores, el tracto gastrointestinal, el tracto urogenital, los ojos, el hígado, la piel, la cabeza y el cuello, la glándula tiroides, la glándula paratiroidea, los huesos y el tejido conectivo y metástasis de estos tumores.

Los tumores hematológicos que se pueden tratar de acuerdo con la invención son, por ejemplo, mielomas múltiples, linfomas o leucemias.

Como tumores de mama son tratables, por ejemplo: carcinomas de mama con estado de receptores hormonales positivos carcinomas de mama con estado de receptores hormonales negativos carcinomas de mama positivos Her-2 carcinomas de mama de receptores hormonales y Her-2 negativos carcinomas de mama asociados con BRCA carcinoma de mama inflamatorio.

Como tumores del tracto respiratorio se pueden tratar, por ejemplo: carcinoma bronquial de células no pequeñas y carcinoma bronquial de células pequeñas.

Como tumores de cerebro se pueden tratar, por ejemplo: gliomas, glioblastomas, astrocitomas, meningiomas y meduloblastomas.

Como tumores de los órganos masculinos de reproducción se pueden tratar, por ejemplo: carcinomas de próstata, tumores malignos de epidídimo, tumores malignos de testículos y carcinomas de pene.

Como tumores de los órganos femeninos de reproducción se pueden tratar, por ejemplo: carcinomas de endometrio carcinomas de cuello carcinomas ováricos carcinomas vaginales carcinomas de vulva Como tumores del tracto gastrointestinal se pueden tratar, por ejemplo: carcinomas colorrectales carcinomas anales carcinomas intestinales carcinomas de páncreas carcinomas de esófago carcinomas de vejiga biliar carcinomas de intestino delgado carcinomas de glándulas salivales tumores neuroendocrinos tumores estromales gastrointestinales Como tumores del tracto urogenital se pueden tratar, por ejemplo: carcinomas de vejiga urinaria carcinomas de células renales carcinomas de la pelvis renal y vías urinarias eferentes Como tumores de los ojos se pueden tratar, por ejemplo: retinoblastomas malonomas infraoculares Como tumores de hígado se pueden tratar, por ejemplo: carcinomas hepatocelulares carcinomas colangiocelulares Como tumores de piel se pueden tratar, por ejemplo: melanomas malignos basaliomas espinaliomas sarcomas de Kaposi carcinomas de células Merkel Como tumores de cabeza y de cuello se pueden tratar, por ejei carcinomas de laringe carcinomas de faringe y cavidad bucal Como sarcomas se pueden tratar, por ejemplo: sarcomas de partes blandas osteosarcomas Como linfomas se pueden tratar, por ejemplo: linfomas no Hodgkin linfomas de Hodgkin linfomas cutáneas linfomas del sistema nervioso central linfomas asociados con el sida Como leucemias se pueden tratar, por ejemplo: leucemias mieloides agudas leucemias mieloides crónicas leucemias linfáticas agudas leucemias linfáticas crónicas leucemias de células pilosas Ventajosamente, los compuestos de la fórmula (I) se pueden usar para el tratamiento de carcinomas de mama, en especial de carcinomas de mama de receptores de hormonas negativos, de receptores de hormonas positivos o asociados con BRCA, y también carcinomas de páncreas, carcinomas de células renales, carcinomas hepatocelulares, melanomas malignos y otros tumores de piel, carcinomas bronquiales de células pequeñas, carcinomas bronquiales de células no pequeñas, carcinomas colorrectales, carcinomas ováricos, carcinomas de cuello, carcinomas de próstata, leucemias o linfomas.

De particular preferencia, los compuestos de la fórmula (I) se pueden usar para el tratamiento de carcinomas de mama, en particular carcinomas de mama de estrógeno receptor-negativos, carcinomas ováricos, incluyendo en particular carcinomas ováricos resistentes a cisplatino, carcinomas colorrectales, carcinomas bronquiales de células pequeñas o carcinomas de cuello, incluyendo en particular carcinomas de cuello resistentes a multidrogas.

Estos trastornos se caracterizan bien en el hombre, pero también existen en otros mamíferos.

La invención proporciona el uso de los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con la invención como medicamentos para tratar tumores.

La invención también proporciona el uso de los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con la invención para preparar medicamentos para tratar tumores.

La invención también proporciona el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para tratar trastornos asociados con procesos proliferativos.

Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden emplear por si mismos o, si se requiere, en combinación con una o varias otras sustancias farmacológicamente activas, siempre que esta combinación no lleve a efectos colaterales no deseados e inaceptables. Conforme a ello, la presente invención también proporciona medicamentos que comprenden al menos uno de los compuestos de acuerdo con la invención y uno u otros compuestos activos más, en particular para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades antes mencionadas.

Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden combinar con sustancias antihiperproliferativas, citostáticas o citotóxicas conocidas para el tratamiento de trastornos de cáncer. La combinación de los compuestos de acuerdo con la invención con otras sustancias convencionales para la terapia contra el cáncer o incluso con radioterapia se indica en particular.

Los compuestos activos apropiados para combinaciones que se pueden mencionar a modo de ejemplo son: Abraxano, afinitor, aldesleuquina, ácido alendrónico, alfaferona, alitretinoína, alopurinol, aloprim, aloxi, altretamina, aminoglutetimida, amifostina, amrubicina, amsacrina, anastrozol, anzmet, aranesp, arglabina, trióxido arsénico, aromasina, 5-azacitidina, azatioprina, BCG o tice-BCG, bestatina, acetato de betametasona, fosfato sódico de betametasona, bexaroteno, sulfato de bleomicina, broxuridina, bortezomib, busulfano, calcitonina, Campat, capecitabina, carboplatino, Casodex, cefesona, celmoleuquina, cerubidina, clorambucilo, cisplatino, cladribina, ácido clodrónico, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazína, dactinomicina, DaunoXome, decadrón, fosfato de decadrón, delestrogeno, denileuquina diftitox, depomedrol, deslorelina, dexrazoxano, dietilstilbestrol, Diflucan, docetaxel, doxifluridina, doxorrubicina, dronabinol, DW-166HC, Eligard, Elitek, Ellence, Emend, epirrubicina, epoyetina-alfa, Epogen, eptaplatino, ergamisol, Estrace, estradiol, fosfato sódico de estramustina, etinilestradiol, Etiol, ácido etidrónico, Etopophos, etopósido, fadrozol, farstona, filgrastim, finasteride, fligrastim, floxuridina, fluconazol, fludarabina, monofosfato de 5-fluorodeoxiuridina, 5-fluoruracilo (5-FU), fluoximesterona, flutamida, formestano, fosteabina, fotemustina, fulvestrant, Gammagard, gemcitabina, gemtuzumab, Gleevec, Gliadel, goserelina, clorhidrato de granisetrona, histrelina, hicamtina, hidrocortona, eritro-hidroxinoniladenina, hidroxiurea, ibritumomab tiuxetano, idarrubicina, ifosfamida, interferón-alfa, interferón-alfa-2, ¡nterferón-alfa-2a, ???ßGtßG??-3??3-2 , ¡nterferón— alfa— ? , ¡nterferón-alfa-n3, interferón-beta, interferón-gamma-1a, interleuquina-2, intrón A, Iressa, ¡rinotecano, kitrilo, lapatinib, sulfato de lentinano, letrozol, leucovorina, leuprolide, acetato de leuprolide, levamisol, sal de calcio de ácido levofólico, levotroide, levoxilo, lomustina, lonidamina, Marinol, mecloretamina, mecobalamina, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalano, Menest, 6-mercaptópurina, mesna, metotrexato, Metvix, miltefosina, minociclina, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, Modrenal, iocet, nedaplatino, Neulasta, Neumega, Neupogen, nilutamida, Nolvadex, NSC-631570, OCT-43, octreotide, clorhidrato de ondansetrona, Orapred, oxaliplatino, paclitaxel, Pediap'red, pegaspargase, Pegasis, pentostatina, Picibanilo, clorhidrato de pilocarpina, pirarrubicina, plicamicina, porfimero sodio, prednimustina, prednisolona, prednisona, Premarln, procarbazina, Procrit, raltitrexed, RDEA1 19, Rebif, etidronato de renio 186, rituximab, roferona-A, romurtide, Salagen, sandostatina, sargramostim, semustina, sizofirano, sobuzoxano, Solu-Medrol, estreptozocina, cloruro de estroncio 89, Sintroid, tamoxifeno, tamsulosina, tasonermina, tasto-lactona, taxoter, teceleuquina, temozolomida, tenipósido, propionato de testosterona, Testred, tio-guanina, tiotepa, tirotropina, ácido tiludrónico, topotecano, toremifeno, tositumomab, tastuzumab, treosulfano, tretinoina, Trexall, trimetilmelamina, trimetrexato, acetato de triptorelina, pamoato de triptorelina, UFT, uridina, valrubicina, vesnarinona, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, Virulizin, Zinecard, estimalámero de zinostatina, Zofran; ABI-007, acolbifeno, Actimmune, Affinitak, aminopterina, arzoxifeno, asoprisnilo, atamestano, atrasentano, BAY 43-9006 (sorafenib), avastina, CCI-779, CDC-501 , celebrex, cetuximab, crisnatol, acetato de ciproterona, decitabina, DN-101 , doxorrubicina-MTC, dSLIM, dutasteride, edotecarina, eflornitina, exatecano, fenretinide, diclorhidrato de histamina, implante de hidromel de histrelin, DOTMP de holmio 166, ácido ibandrónico, interferón-gamma, ¡ntrón-PEG, ixabepilona, hemocianina de lapa californiana, L- 651582, lanreotide, lasofoxifeno, libra, lonafarnib, miproxifeno, minodronato, MS-209, MTP-PE liposomal, MX-6, nafarelina, nemorrubicina, neovastat, nolatrexed, oblimerseno, onko-TCS, Osidem, poliglutamato de paclitaxel, pamidronato disódico, PN-401 , QS-21 , quazepam, R-1549, raloxifeno, ranpirnas, ácido 13-c/s-retinoico, satraplatino, seocalcitol, T-138067, Tarceva, taxoprexina, t¡mosina-alfa-1 , tiazofurina, tipifarnib, tirapazamina, TLK-286, toremifeno, transMID-107R, valspodar, vapreotide, vatalanib, verteporfina, vinflunina, Z-100, ácido zoledrónico y combinaciones de ellos.

En una forma de realización preferida, los compuestos de la presente invención se pueden combinar con agentes antihiperproliferativos que, a modo de ejemplo, pueden ser, sin que esta lista sea conclusiva: Abraxano, aminoglutetimide, L-asparaginasa, azatioprina, 5-azacitidina, bleomicina, busulfano, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, colaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomiclna, daunorrubicina, dietilestilbestrol, 2',2'-difluorodesoxic¡tidina, docetaxel, doxorrubicina (adriamicina), epirrubicina, epotilona y sus derivados, eritro-hidroxinoniladenina, etinilestradiol, etopósido, fosfato de fludarabina, 5-fluorodesoxiuridin, monofosfato de 5-fluorodeoxiuridina, 5-fluorouracilo, fluoximesterona, flutamida, hexametilmelamina, hidroxiurea, caproato de hidroxiprogesterona, idarrubicina, ifosfamida, interferón, irinotecano, leucovorina, lomustina, mecloretamina, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalano, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, paclitaxel, pentostatina, L-aspartato de A/-fosfonoacetilo (PALA), plicamicina, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifeno, semustina, estreptozocina, tamoxifeno, tenipósido, propionato de testosterona, tioguanina, tiotepa, topotecano, trimetilmelamina, uridina, vinblastina, vincrlstina, vindesina y vinorelbina.

Los compuestos de acuerdo con la invención también se pueden combinar en una manera muy promisoria con agentes terapéuticos biológicos, tales como anticuerpos (por ejemplo, Avastina, Rituxano, Erbitux, Herceptina, cetuximab) y proteínas recombinantes.

Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden lograr efectos positivos en combinación con otras terapias dirigidas contra la angiogénesis, tales como, p.ej . , con avastina, axitinib, regorafenib, recentína, sorafeníb o sunitinib. Las combinaciones con inhibidores de proteasoma y de mTOR y antihormonas e inhibidores enzimáticos metabólícos esteroides son particularmente apropiados debido a su perfil favorable de efectos colaterales.

En general, con la combinación de los compuestos según la invención se pueden perseguir las siguientes metas con otros agentes de eficacia citostática o citotóxíca: • una mejor eficacia en la lentificación del crecimiento de un tumor, en la reducción de su tamaño o incluso en su eliminación completa en comparación con un tratamiento con un solo principio activo; « la posibilidad de usar los agentes quimioterapéuticos empleados en menores dosis que en la monoterapia; • la posibilidad de una terapia más tolerable con menores efectos colaterales en comparación con administración individual; • la posibilidad de un tratamiento de un espectro más amplio de enfermedades tumorales; • el logro de una velocidad de respuesta más rápida a la terapia, • un tiempo de sobrevida más largo de los pacientes en comparación con la terapia estándar actual.

Más allá de ello, los compuestos según la invención también se pueden usar con una radioterapia y/o una intervención quirúrgica.

Preparación de los compuestos de acuerdo con la invención La preparación de los compuestos de acuerdo con la invención se describe comprehensivamente en el documento PCT/EP2009/007247, cuya descripción se menciona en la presente solicitud y que se incorpora en su solicitud por referencia.

Principios de la preparación: Preparación de los compuestos de la fórmula (la) (derivados 4-0) Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden preparar por medio de un proceso que se caracteriza por las siguientes etapas: a) oxidación de un compuesto de la fórmula (IVd) para dar el sulfóxido de la fórmula (IVc) bi ) iminación directa del sulfóxido de la fórmula (IVc) para dar una sulfoximina protegida de la fórmula (IVa) o b2) iminación del sulfóxido de la fórmula (IVc) para dar una sulfoximina no protegida de la fórmula (IVb) y posterior introducción del grupo protector para dar un compuesto de la fórmula (IVa) reducción del compuesto de la fórmula (IVa) para dar un compuesto de la fórmula d) functionalización de la posición 4 de 2,4-dicloro-5-yodopirimid¡na (VII) j reacción con un diol monoprotegido (PG = grupo protector) de la fórmula (VI) con formación de intermediario de la fórmula (Va) (VII) (Va) e) preparación del intermediario 5-CF3 (V) f) acoplamiento de los compuestos de las fórmulas (IV) y (V) para dar el intermediario de la fórmula (III) eliminación del grupo protector (PG) con formación de (II) h) eliminación del grupo protector en la sulfoximina con formación de (la) donde los sustituyentes R1 , R2, R3 y R4 tienen los significados dados en la fórmula general (I).

Preparación de los compuestos de la fórmula general (Ib) (derivados de 4-N) Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden preparar por medio de un proceso que se caracteriza por las siguientes etapas: a) oxidación de un compuesto de la fórmula (IVd) para dar el sulfóxido de la fórmula (IVc) b,) iminación directa del sulfóxido de la fórmula (IVc) para dar una sulfoximina protegida de la fórmula (IVa) 0 b2) iminación del sulfóxido de la fórmula (IVc) para dar una sulfoxlmlna no protegida de la fórmula (IVb) y, posterior introducción del grupo protector para dar un compuesto de la fórmula reducción del compuesto de la fórmula (IVa) para dar un compuesto de la fórmula d) funcionalización de la posición 4 de 2,4-dicloro-5-trifluorometilpirimidina (Vllb) por reacción de una amina de la fórmula (Vía) con formación de un intermediario de la fórmula (Vb) e) acoplamiento de los compuestos de las fórmulas (Vb) y (IV) para dar el intermediario de la fórmula (llb) f) eliminación del grupo protector en la sulfoximina con formación de (Ib) donde los sustituyentes R , Rz, R y R4 tienen los significados dados en la fórmula general (I).

Ejemplo 1 (RS)-S-Ciclopropil-S-(4-{[4-{[(1 R,2R)-2-hidro^ p¡rimidin-2-¡l]amino}fenil)sulfoximida La preparación del Ejemplo 1 se lleva a cabo de acuerdo con el Ejemplo 1 del documento PCT/EP2009/007247.

La mezcla diastereomérica se separó por HPLC preparativa en los estereoisómeros puros: columna: Chiralpak IA 5µ 250x30 fases móviles: hexano / etanol 8:2 tasa de flujo: 40,0 ml/min detector: UV 254 nm temperatura: temperatura ambiente tiempo de retención: 10,8-13,4 min; estereoisómero 1 (= Ejemplo 1 -SI-1 ) 13,6-18,5 min; estereoisómero 2 (= Ejemplo 1—SI— 2) Ejemplo 2 (RS)-S-(4-{[4-{[(1 R,2R)-2-H¡drox¡-1-metilprop¡l]oxi}-5-(tr¡fluorometil)pirim¡d¡n-2-il]-amino}fenil)-S-metilsulfoximida La preparación de Ejemplo 2 se lleva a cabo de acuerdo con el Ejemplo 2 del documento PCT/EP2009/007247.

• La mezcla diastereomérica se separó por HPLC preparativa en los estereoisómeros puros: columna: Chiralpak IC 5µ 250x20 mm fases móviles:hexano / etanol 8:2 tampón: hexano / 0, 1 % de DEA tasa de flujo: 25,0 ml/min detector: UV 280 nm temperatura: temperatura ambiente tiempo de retención: 9,5-12, 1 min; estereoisómero 1 (= Ejemplo 2— SI— 1 ) 13, 1 -16,0 min; estereoisómero 2 (= Ejemplo 2-SI-2) Ejemplo 3 (RS)-S-(4-í[4-{[(R)-2-Hidroxi-1 ,2-dimetilprop¡l]ox¡}-5-(tr¡fluorometil)p¡r¡midin-2-¡l]amino}fenil)-S-metilsulfoximida La preparación de Ejemplo 3 se lleva a cabo de acuerdo con el Ejemplo 3 del documento PCT/EP2009/007247.

El residuo se purificó por HPLC. Esto dio 31 mg (0,07 mmol; rendimiento: 14%) del producto.

Ejemplo 4 (RS)-S-Ciclopropil-SH4-{[4-{[(1 R,2R)-2-h¡drox¡-1-metilpropn]amino}-5-(trifluorometil)-pir¡midin-2-il]amino}fenil)sulfox¡mida La preparación de Ejemplo 4 se lleva a cabo de acuerdo con el Ejemplo 4 del documento PCT/EP2009/007247.

La mezcla diastereomérica se separó por HPLC preparativa en los estereoisómeros puros: columna: Chiralpak IA 5µ 250x20 mm fases móviles:hexano / 2-propanol 50:50 tampón: hexano / 0, 1 % de DEA tasa de flujo: 15,0 ml/m¡n detector: UV 254 nm temperatura: temperatura ambiente tiempo de retención: 5,9-6,6 min; estereoisómero 1 (= Ejemplo 4— SI— ) 7,1-8,8 min; estereoisómero 2 (= Ejemplo 4-SI-2) Ejemplo 5 (/?S)-S-C¡clopropil-S-(4-{[4-{[(R)-2-hidrox¡-1 ,2-d¡met¡lpropil]am¡no}-5-(trifluorometil)-p¡r¡midin-2-il]amino}fen¡l)sulfoxim¡da La preparación de Ejemplo 5 se lleva a cabo de acuerdo con el Ejemplo 5 del documento PCT/EP2009/007247.

La mezcla diastereomérica se separó por HPLC preparativa en los estereoisómeros puros: columna: Chiralpak AD-H 5µ 250x20 mm fases móviles:hexano / 2-propanol 60:40 tampón: hexano / 0,1 % de DEA tasa de flujo: 20,0 ml/min detector: UV 280 nm temperatura: temperatura ambiente tiempo de retención: 5,1-6,3 min; estereoisómero 1 (= Ejemplo 5— SI— 1 ) 8,0-10,8 min; estereoisómero 2 (= Ejemplo 5-SI-2) Ejemplo 6 (RS)-S-Et¡l-S-(4-{[4-{[(1 /?,2R)-2-hidrox¡-1-metilpropil]am¡no}-5-(tr¡fluorometN)p¡rim¡d¡n-2-¡l] amino}fenil)sulfox¡mida La preparación de Ejemplo 6 se lleva a cabo de acuerdo con el Ejemplo 6 del documento PCT/EP2009/007247.

La mezcla diastereomérica se separó por HPLC preparativa en los estereoisómeros puros: columna: Chiralpak AD-H 5µ 250x20 mm fases móviles: hexano / 2-propanol 60:40 tampón: hexano / 0, 1 % de DEA tasa de flujo: 20,0 ml/min detector: UV 280 nm temperatura: temperatura ambiente tiempo de retención: 6,2-6,8 min; estereoisómero 1 (= Ejemplo 6-SI-1 ) 7,2-8,9 min; estereoisómero 2 (= Ejemplo 6-SI-2) Ejemplo 7 (RS)-S-Et¡l-S-(4-{[4-{[(R)-2-hidroxi-1 ,2-d¡metilpropN il]amino}fenil)suifoximida La preparación de Ejemplo 7 se lleva a cabo de acuerdo con el Ejemplo 7 del documento PCT/EP2009/007247.

La mezcla diastereomérica se separó por HPLC preparativa en los estereoisómeros puros: columna: Chiralpak AD-H 5µ 250x20 mm . fases móviles:A:hexano B:2-propanol tampón: hexano / 0, 1 % de DEA gradiente: 20->40%B(20')+40%B(5') tasa de flujo: 10,0 ml/min detector: UV 280 nm temperatura: temperatura ambiente tiempo de retención: 17,5-19,8 min, estereoisómero 1 (= Ejemplo 7— SI— ) 20, 1 -22,0 min; estereoisómero 2 (= Ejemplo 7-SI-2) Ejemplo 8 (RS)-S-(4-{[4-{[(1 R,2R)-2-Hidrox¡-1-metilprop¡l]am¡no}-5-(tr¡fluoromet¡l)pirimid¡n-2-¡ amino}fenil)-S-met¡lsulfoximida La preparación de Ejemplo 8 se lleva a cabo de acuerdo con el Ejemplo 8 del documento PCT/EP2009/007247.

La mezcla diastereomérica se separó por HPLC preparativa en los estereoisómeros puros: columna: Chiralpak IC 5µ 250x20 mm fases móviles:hexano / etanol 50:50 tampón: hexano / 0, 1 % de DEA tasa de flujo: 20,0 ml/min detector: UV 254 nm temperatura: temperatura ambiente tiempo de retención: 5, 1-5,8 min; estereoisómero 1 (= Ejemplo 8— SI— 1 ) 6,1-6,7 min, estereoisómero 2 (= Ejemplo 8-SI-2) Ejemplo 9 (RS)-S-(4-{[4-{[(1 R)-2-Hidroxi-1 ,2-dimetilpropil]amino}-5-(trifluorometil)pir¡midin-2-il]amino}fen¡l)-S-metilsulfoximida La preparación de Ejemplo 9 se lleva a cabo de acuerdo con el Ejemplo 9 del documento PCT/EP2009/007247.

La mezcla diastereomérica se separó por HPLC preparativa en los estereoisómeros puros: columna: Chiralpak IC 5µ 250x20 mm fases móviles:hexano / etanol 80:20 tasa de flujo: 30,0 ml/min detector: UV 254 nm temperatura: temperatura ambiente tiempo de retención: 6,0-6,7 min; estereoisómero 1 (= Ejemplo 9-SI-1 ) 7,1-8,9 min; estereoisómero 2 (= Ejemplo 9-SI-2) Ejemplo 10 Ensayo 1 : ensayo de CDK1/CycB quinasa Las proteínas de fusión recombinantes CDK1 y CycB-GST, purificadas de células de insectos infectadas con baculovirus (Sf9), se adquirieron de ProQinase GmbH, Freiburg, Alemania. La histona MIS usada como sustrato de quinasa es asequible en comercios de Sigma.

CDK1 /CycB (200 ng/punto de medición) se incubó durante 10 min a 22 °C en presencia de diversas concentraciones de sustancias de ensayo (0 µ? y dentro del rango 0,01 - 100 µ?) en tampón de ensayo [50 mM de Tris/HCI pH8,0, 10 mM de MgCI2, 0,1 mM de orto-vanadato de Na, 1 ,0 mM de ditiotreitol, 0,5 µ? de adenosina trifosfato (ATP), 10 pg/punto de medición de histona IMS, 0,2 pCi/punto de medición de 33P-gamma ATP, 0,05% de NP40, 1 ,25% de dimetilsulfóxido]. La reacción se detuvo por adición de una solución de EDTA (250 mM, pH 8,0, 15 pl/punto de medición).

De cada mezcla de reacción, se aplicaron 15 pl a cintas filtrantes P30 (de Wallac) y el 33P-ATP no incorporado se eliminó por lavado de las cintas filtrantes tres veces, durante 10 min cada vez, en 0,5% de ácido fosfórico. Después de secar las cintas filtrantes durante 1 hora a 70 CC, las cintas filtrantes se cubrieron con cintas de centelleador (MeltiLex™ A, de Wallac) y se calentaron en estufa durante 1 hora a 90°C. La cantidad de 33P incorporado (fosforilación del sustrato) se determinó por medición de centelleo en un instrumento de medición de radiación gamma (Wallac). Los datos medidos se estandarizaron hasta el 0% de inhibición (reacción enzimática sin inhibidor) y el 100% de inhibición (todos los componentes del ensayo excepto enzima). Los valores de IC50 se determinaron por medio de un fit de 4 parámetros usando el software propio de la empresa.

Ensayo 2: Ensayo de CDK2/CycE quinasa Las proteínas de fusión recombinantes CDK2 y CycE-GST, purificadas de células de insecto infectadas con baculovirus (Sf9), se adquirieron de ProQinase GmbH, Freiburg, Alemania. Histona IMS, usada como sustrato de quinasa, se adquirió de Sigma.

• CDK2/CycE (50 ng/punto de medición) se incubó durante 10 min a 22 °C en presencia de diversas concentraciones de sustancias de ensayo (0 µ? y dentro del rango 0,01 - 100 µ?) en tampón de ensayo [50 mM de Tris/HCI pH 8,0, 10 mM de MgCI2, 0,1 mM de orto-vanadato de Na, 1 ,0 mM de ditiotreitol, 0,5 µ? de adenosina trifosfato (ATP), 10 pg/punto de medición de histona IMS, 0,2 pCi/punto de medición de 33P-gamma ATP, 0,05% de NP40, 1 ,25% de dimetiisulfóxido]. La reacción se detuvo por adición de solución de EDTA (250 mM, pH 8,0, 15 µ?/punto de medición).

Para cada mezcla de reacción, 15 µ? se aplicaron a cintas filtrantes P30 (de Wallac) y el 33P-ATP no incorporado se eliminó por lavado de las cintas filtrantes tres veces, durante 10 min por vez, en 0,5% de ácido fosfórico. Después de secar las cintas filtrantes durante 1 hora a 70 °C, las cintas filtrantes se cubrieron con cintas de centelleador (MeltiLex™ A, de Wallac) y se calentaron en estufa durante 1 hora a 90 "C. La cantidad de 33P incorporado (fosforilación del sustrato) se determinó por medición de centelleo en un instrumento de medición de radiación gamma (Wallac). Los datos medidos se estandarizaron al 0% de inhibición (reacción enzimática sin inhibidor) y 100% de inhibición (todos los componentes de ensayo excepto enzima). Los valores de IC50 se determinaron por medio de un fit de 4 parámetros usando el software propio .de la empresa.

Ensayo 3: Ensayo de receptor-2 de VEGF quinasa Se purificó receptor de tirosina kinasa-2 VEGF recombinante como .proteína de fusión GST de células de insectos infectadas con baculovirus (Sf9). Poli-(Glu4Tyr), usado como sustrato de quinasa, se adquirió de Sigma.

' El receptor de tirosina quinasa VEGF (90 ng/punto de medición) se incubó durante 10 min a 22 °C en presencia de diversas concentraciones de sustancias de ensayo (0 µ? y dentro del rango de 0,001 - 30 µ?) en 30 µ? de tampón de ensayo [40 mM de Tris/HCI pH 5,5, 10 mM de MgCI2, 1 mM de MnCI2, 3 µ? de orto-vanadato de Na, 1 ,0 mM de ditiotreitol, 8 µ? de adenosina trifosfato (ATP), 0,96 µg/punto de medición de poli-(Glu4Tyr), 0,2 pCi/punto de medición de 33P-gamma ATP, 1 ,4% de dimetiisulfóxido]. La reacción se detuvo por adición de ' solución de EDTA (250 mM, pH 8,0, 15 µ?/punto de medición).

Para cada mezcla de reacción, 1 5 pl se aplicaron a cintas filtrantes P30 (de Wallac) y 33P-ATP no incorporado se eliminó por lavado de las cintas filtrantes tres veces, durante 10 min por vez, en 0,5% de ácido fosfórico. Después de secar las cintas filtrantes durante 1 hora a 70 °C, las cintas filtrantes se cubrieron con cintas de centelleador (MeltiLexTM A, de Wallac) y se calentaron en estufa durante 1 hora a 90 °C. La cantidad de 33P incorporado (fosforilación del sustrato) se determinó por medición de centelleo en un instrumento de medición de radiación gamma (Wallac). Los datos medidos se estandarizaron al 0% de inhibición (reacción enzimática sin inhibidor) y 100% de inhibición (todos los componentes de ensayo excepto enzima). Los valores de IC50 se determinaron por medio de un fit de 4 parámetros usando el software propio de la empresa.

Ensayo 4: ensayo proliferativo Ejemplo 1 : ensayo proliferativo Se plaquearon células tumorales humanas cultivadas (originalmente obtenidas de ATCC, HeLa-MaTu y HeLa-MaTu-ADR, originalmente obtenidas de Epo GmbH, Berlín, Alemania) con una densidad de 1000 a 5000 células/punto de medición, según la tasa de crecimiento de la línea celular, en una placa de multititulación de 96 cavidades en 200 pl de medio de cultivo (D EM/HAMS F12, 2 mM de L-glutamina, 10% de suero fetal de ternero). Después de 24 horas, las células de una placa (placa punto cero) se tiñeron con cristal violeta (ver más abajo), mientras que el medio de las otras placas se reemplazaron con medio de cultivo fresco (200 pl), al que se añadieron las sustancias de ensayo en diversas concentraciones (0 µ? y en el rango de 0,01 -30 µ?; la concentración final del solvente dimetilsulfóxido era del 0,5%). Las células se incubaron durante 4 días en presencia de las sustancias de ensayo. La proliferación celular se determinó por tinción de las células con cristal violeta: las células se fijaron por adición de 20 µ?/punto de medición de una solución al 1 1 % de glutaraldehído durante 15 min a temperatura ambiente. Después de lavar las células fijas con agua tres veces, las placas se secaron a temperatura ambiente. Las células se tiñeron por adición de 100 µ?/punto de medición de una solución al 0, 1 % de cristal violeta (pH ajustado a pH 3 por adición de ácido acético). Después de lavar las células teñidas con agua tres veces, las placas se secaron a temperatura ambiente, La tintura se disolvió por adición de 100 µ?/punto de medición de una solución al 10% de ácido acético. La extinción se determinó fotométricamente a una longitud de onda de 595 nm. El porcentaje de cambio del crecimiento celular se calculó por estandarización de los valores medidos a los valores de extinción de la placa punto cero (= 0%) y la extinción de las células no tratadas (0 µ?) (= 00%). Los datos medidos se estandarizaron al 0% de inhibición (proliferación celular sin inhibidor) y 100% de inhibición (placa punto cero). Los valores de IC50 se determinaron por medio de un fit de 4 parámetros usando el software propio de la empresa.' . Las sustancias se examinaron en las siguientes líneas celulares que, de una manera ilustrativa, representan las indicaciones establecidas: Tabla 1 Modelos ¡n vivo Las células tumorales en cultivo celular se implantaron por vía subcutánea en el lado de ratones desnudos RMNI hembras o machos. El tratamiento se inició no bien crecieron los tumores hasta un tamaño de aproximadamente 20 mmz. El estudio se terminó cuando los tumores en uno de los grupos alcanzaron un tamaño de aproximadamente 150 mm2.

Se usaron los siguientes grupos de ensayo: Grupo vehículo: tratamiento con solubilizante (40% de PEG400/60% de agua) Grupos de tratamiento: especificados bajo 10.8.

Los esludios se diseñaron para determinar la respuesta inicial del modelo de tumor humano al tratamiento con el compuesto de ejemplo 2-SI-2. La inhibición del crecimiento tumoral en % (TGI) se calculó al final de los estudios de los pesos tumorales (TGI-rw) usando la fórmula 100 x [1 - (peso tumoral del grupo de tratamiento / peso del tumor del grupo vehículo)] o el d ía que el grupo vehículo debía terminar de las áreas tumorales (TGITA) usando la fórmula 100 x [1 - (área del tumor del grupo de tratamiento el día de la medición - área del tumor del grupo de tratamiento antes del tratamiento) / (área del tumor del grupo vehículo el día de la medición - área del tumor del grupo veh ículo antes del tratamiento)] . En el caso de una inhibición del crecimiento tumoral de más del 50%, se consideró que el tratamiento fue efectivo.

El compuesto de ejemplo 2-SI-2 se examinó a continuación en modelos tumorales in vivo que, de una manera ilustrativa, representan las indicaciones establecidas: Tabla 2 Resultados de los ensayos enzimáticos Tabla 3 Resultados del ensayo proiiferativo Tabla 4 Los resultados de los ensayos proliferativos demuestran la eficacia de los compuestos de ejemplo en una gran cantidad de diferentes células tumorales humanas, con un pronunciado perfil uniforme. Estos datos indican una amplia aplicabilidad de los compuestos de ejemplo para el tratamiento de trastornos de tumores sólidos y hematológicos de diversos tipos histológicos.

Resultados de los modelos tumorales in vivo Modelo de carcinoma de cuello Estudio: Eficacia en el modelo de xenoinjerto de carcinoma de cuello humano HeLa-MaTu Sistema de ensayo: Células de carcinoma de cuello humano HeLa-MaTu implantadas en ratones desnudos hembras RMNI Forma de administración: oral (tubo estomacal) Formulación a) 0,05 mg/ml, 0,10 mg/ml, 0,15 mg/ml, 0,2 mg/ml de Ejemplo 2-SI-2 en 40% (v/v) de PEG 400 en agua b) 0,15 mg/ml, 0,2 mg/ml, 0,25 mg/ml de Ejemplo 2-SI-2 en 40% (v/v) PEG 400 en agua Protocolo de dosificación y tratamiento: a) 0,5 a 2,0 mg/kg (1 ,5 a 6,0 mg/m2) 1 x por dia b) 1 ,5 a 2,5 mg/kg (4,5 a 7,5 mg/m2) 2x por día en dos días sucesivos, seguido de 5 días sin tratamiento Resultados significativos a) TGI-rw : 97% a 2,0 mg/kg b) TGI-n/y: 98% a 2,5 mg/kg, signos de regresión tumoral Modelo de carcinoma de cuello resistente a multidrogas Estudio: Eficacia en el modelo de xenoinjerto HeLa-MaTu-ADR Res.

Sistema de ensayo: Células de carcinoma de cuello humano resistentes a multidrogas HeLa-MaTu-ADR implantadas en ratones desnudos hembras RMNI.

Forma de administración: oral (tubo estomacal) Formulación a) 0, 15 mg/ml. 0,20 mg/ml de Ejemplo 2-SI-2 en 40% (v/v) PEG 400 en agua b) 0,20 mg/ml, 0,25 mg/ml de Ejemplo 2-SI-2 en 40% (v/v) PEG 400 en agua Protocolo de dosificación y tratamiento: a) 1 ,5 y 2,0 mg/kg (4,5 y 6,0 mg/m2), 1 x por día b) 2,0 y 2,5 mg/kg (6,0 y 7,5 mg/m2), 2x por día en dos días sucesivos, seguido de 5 días sin tratamiento Resultados significativos a) TGI-rw : 97% a 2,0 mg/kg b) TGI-rw: 90% a 2,5 mg/kg, signos de regresión tumoral Modelo de carcinoma de colon Estudio: Eficacia en el modelo de xenoinjerto colorrectal humano HCT1 16.

Sistema de ensayo: Células de tumor colorrectal humano HCT116 implantadas en ratones desnudos hembras RMNI.

Forma de administración: oral (tubo estomacal).

Formulación a) 0, 15 mg/ml, 0,20 mg/ml de Ejemplo 2-SI-2 en 40% (v/v) PEG 400 en agua b) 0,20 mg/ml, 0,25 mg/ml de Ejemplo 2-SI-2 en 40% (v/v) PEG 400 en agua c) 0,40 mg/ml, 0,50 mg/ml, 0,60 mg/ml de Ejemplo 2-SI-2 en 40% (v/v) PEG 400 en agua Protocolo de dosificación y tratamiento: a) 1 ,5 y 2,0 mg/kg (4,5 y 6,0 mg/m2), 1 x por día. b) 2,0 y 2,5 mg/kg (6,0 y 7,5 mg/m2), 2x por día en dos días sucesivos, seguido de 5 días sin tratamiento. c) 4,0 a 6,0 mg/kg (12 to 18 mg/m2), 1 x por día en dos días sucesivos, seguido de 5 días sin'tratamiento.

Resultados significativos a) TGITW : 67% a 2,0 mg/kg. b) TGITW: 57% a 2,5 mg/kg, signos de regresión tumoral. c) TGITW: 83% a 5,0 mg/kg.

Modelo de carcinoma de pulmón de células pequeñas Estudio: Eficacia en el modelo de tumor de pulmón de células pequeñas humanas NCI-H69. Sistema de ensayo: Células de tumor de pulmón de células pequeñas humano NCI-H69 implantadas en ratones desnudos hembras RMNI .

Forma de administración: • oral (tubo estomacal).

Formulación a) 0,20 mg/ml de Ejemplo 2-SI-2 en 40% (v/v) PEG 400 en agua b) 0,25 mg/ml de Ejemplo 2-SI-2 en 40% (v/v) PEG 400 en agua Protocolo de dosificación y tratamiento: a) 2,0 mg/kg (6,0 mg/m2), 1x por día. b) 2,5 mg/kg (7,5 mg/m2), 2x por día en dos días sucesivos, seguido de 5 días sin tratamiento.

Resultados significativos a) TG ITA (medido el día en que terminó el grupo vehículo): 99% a 2,0 mg/kg. b) TGITA- 1 10% a 2,5 mg/kg Modelo de carcinoma de pulmón de células pequeñas Estudio: Eficacia en el modelo de tumor de pulmón de células pequeñas humano IMCI-H146.

Sistema de ensayo: Células de tumor de pulmón de células pequeñas NCI-H146 implantadas en ratones desnudos hembras R NI .

Forma de administración: oral (tubo estomacal).

Formulación a) 0,20 mg/ml de Ejemplo 2-SI-2 en 40% (v/v) PEG 400 en agua b) 0,20 mg/ml de Ejemplo 2-SI-2 en 40% (v/v) PEG 400 en agua Protocolo de dosificación y tratamiento: a) 2,0 mg/kg (6,0 mg/m2), 1x por día. b) 2,0 mg/kg (6,0 mg/m2), 2x por día en dos días sucesivos, seguido de 5 días sin tratamiento.

Resultados significativos a) TGI-rw: 95% a 2,0 mg/kg. b) TGIJW: 82% a 2,0 mg/kg Modelo de carcinoma de pulmón de células pequeñas Estudio: Eficacia en el modelo de tumor de pulmón de células pequeñas humano NCI-H82.

Sistema de ensayo: Células de tumor de pulmón de células pequeñas humano NCI-H82 implantadas en ratones desnudos hembras RMNI.

Forma de administración: oral (tubo estomacal).

Formulación a) 0, 17 mg/ml de Ejemplo 2-SI-2 en 40% (v/v) PEG 400 en agua Protocolo de dosificación y tratamiento: a) 1 ,7 mg/kg (5, 1 mg/m2), 2x por día los 3 días sucesivos, seguido de 4 días sin tratamiento.

Resultados significativos a) TGIyw: 86% a 1 ,7 mg/kg.

Modelo de carcinoma de tumor de pulmón de células pequeñas Estudio: Eficacia en el modelo de tumor de pulmón de células pequeñas humano NCI-H526. Sistema de ensayo: Células de tumor de pulmón de células pequeñas humano NCI-H526 implantadas en ratones desnudos hembras RMNI.

Forma de administración: oral (tubo estomacal).

Formulación a) 0,20 mg/ml de Ejemplo 2-SI-2 en 40% (v/v) PEG 400 en agua b) 0,20 mg/ml de Ejemplo 2-SI-2 en 40% (v/v) PEG 400 en agua c) 0, 15 mg/ml de Ejemplo 2-SI-2 en 40% (v/v) PEG 400 en agua d) 0,17 mg/ml de Ejemplo 2-SI-2 en 40% (v/v) PEG 400 en agua Protocolo de dosificación y tratamiento: a) 2,0 mg/kg (6,0 mg/m2), 1 x por día. b) 2,0 mg/kg (6,0 mg/m2), 2x por día en dos días sucesivos, seguido de 5 días sin tratamiento. c) 1 ,5 mg/kg (4,5 mg/m2), 2x por día los 3 días sucesivos, seguido de 4 días sin tratamiento. d) 1 ,7 mg/kg (5,1 mg/m2), 2x por día los 3 días sucesivos, seguido de 4 d ías sin tratamiento.

Resultados significativos a) TG IJ : 98% a 2,0 mg/kg. b) TGI-rw: 72% a 2,0 mg/kg. c) TGITW: 79% a 1 ,5 mg/kg. ' d) TG I-rw: 88% a 1 ,7 mg/kg.

Modelo de carcinoma de mamaodel Estudio: Eficacia en el modelo de tumor de mama humano MDA-MB231 .

Sistema de ensayo: Células de tumor de mama humano MDA-MB231 humano implantadas en ratones desnudos hembras RMNI.

Forma de administración: oral (tubo estomacal).

Formulación a) 0,20 mg/ml de Ejemplo 2-SI-2 en 40% (v/v) PEG 400 en agua b) 0,25 mg/ml de Ejemplo 2-SI-2 en 40% (v/v) PEG 400 en agua c) 0, 5 mg/ml de Ejemplo 2-SI-2 en 40% (v/v) PEG 400 en agua d) 0, 1 7 mg/ml de Ejemplo 2-SI-2 en 40% (v/v) PEG 400 en agua Protocolo de dosificación y tratamiento: a) 2,0 mg/kg (6,0 mg/m2), 1 x por día. b) 2,5 mg/kg (7 ,5 mg/m2), 2x por día en dos días sucesivos, seguido de 5 días sin tratamiento. c) 1 ,5 mg/kg (4,5 mg/m2), 2x por día los 3 días sucesivos, seguido de 4 días sin tratamiento. d) 1 ,7 mg/kg (5,1 mg/m2), 2x por día los 3 días sucesivos, seguido de 4 días sin tratamiento.

Resultados significativos a) TGITA (medido el día en que terminó el grupo vehículo): 92% a 2,0 mg/kg. b) TG ITA-' 76% a 2,5 mg/kg. c) TGIJA- 70% a 1 ,5 mg/kg. d) TGIJA- 70% a 1 ,7 mg/kg.

Modelo de carcinoma ovárico Estudio: Eficacia en el modelo de tumor ovárico humano A2780-Cis.

Sistema de ensayo: Eficacia en el modelo de tumor ovárico humano A2780-Cis.

Células de tumor ovárico humano resistente a cisplatino A2780-CÍS implantadas en ratones desnudos hembras RMNI.

Forma de administración: oral (tubo estomacal).

Formulación a) 0,20 mg/ml de Ejemplo 2-SI-2 en 40% (v/v) PEG 400 en agua b) 0,15 mg/ml de Ejemplo 2-SI-2 en 40% (v/v) PEG 400 en agua . c) 0, 17 mg/ml de Ejemplo 2-SI-2 en 40% (v/v) PEG 400 en agua Protocolo de dosificación y tratamiento: a) 2,0 mg/kg (6,0 mg/m2), 1 x por día. b) 1 ,5 mg/kg (4,5 mg/m2), 2x por día los 3 días sucesivos, seguido de 4 días sin tratamiento. c) 1 ,7 mg/kg (5, 1 mg/m2), 2x por día los 3 días sucesivos, seguido de 4 días sin tratamiento.

Resultados significativos a) TGI-rw : 85 % a 2,0 mg/kg. b) TGI-rw: 88 % a 1 ,5 mg/kg.

C) TGITW: 92% a 1 J mg/kg.

Los resultados del estudio de tratamiento con el compuesto de ejemplo 2-SI-2 en monoterapias confirman la actividad inhibidora del crecimiento tumoral del compuesto de ejemplo en modelos animales de tumores de cuello humanos, tumores bronquiales de células pequeñas, tumores colorrectales, tumores de mama y tumores ováricos. El compuesto de ejemplo muestra su eficacia en diversos protocolos de administración incluyendo la administración una vez por día y varias veces por día y que comprenden intervalos sin tratamiento o control sin intervalos sin tratamiento. Sorprendentemente, el compuesto es efectivo incluso en modeJos tumorales que responden pobremente, en caso de que responden, al tratamiento de fármacos citostáticos aprobados para uso clínico.

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1 . El uso de un compuesto de la fórmula general (I) en donde X representa -O- o -NH- y R1 representa un grupo metilo, etilo, propilo o isopropilo y R2 y R3 representan, de modo independiente entre sí, hidrógeno, un grupo metilo o etilo y R4 representa un grupo alquilo ?,-?ß o un anillo cicloalquilo C3-C7, y sus sales, diastereómeros y enantiómeros fisiológicamente aceptables para tratar tumores.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 de un compuesto de la fórmula general (I) en donde X representa -O- o -NH- y R1 representa un grupo metilo y R2 representa un grupo metilo y R3 representa hidrógeno o un grupo metilo y R4 representa un grupo metilo o etilo o representa un anillo ciclopropilo, y sus sales, diastereómeros y enantiómeros fisiológicamente aceptables para tratar tumores.

3. El uso de {RS)-S-c¡cloprop¡l-S-(4-{[4-{[(1 R,2R)-2-h¡drox¡-1-metilprop¡l]ox¡}-5-(trifluoromet¡l)p¡rim¡din-2-il]am¡no}fen¡l)sulfox¡mida (RS)-S-(4-{[4-{[(1 R,2R)-2-hidrox¡-1-metilprop¡l]ox¡}-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]amino}fen¡l)-S-met¡lsulfoxim¡da (RS)-S-(4-{[4-{[(R)-2-h¡drox¡-1 ,2-d¡met¡lpropil]oxi}-5-(trifluorometil)pir¡m¡d¡n-2-¡l]am¡no}fenil)-S-met¡lsulfox¡m¡da - (RS)-S-cicloprop¡l-S-(4-{[4-{[(1 R,2R)-2-hidrox¡-1-met¡lpropil]am¡no}-5- (tr¡fluorometll)pinmldin-2-il]amino}fen¡l)sulfox¡mida (RS)-S-c¡cloprop¡l-S-(4-{[4-{[(R)-2-hidrox¡-1 ,2-dimet¡lpropil]amino}-5-(trifluorometil)pirimidin-2-¡l]amino}fenil)sulfox¡mida (RS)-S-et¡l-S-(4-{[4-{[(1 R,2R)-2-hidrox¡-1-met¡lprop¡l]amino}-5-(tr¡fluoromet¡l)pirimid¡n-2-il]am¡no}fenil)sulfox¡m¡da (RS)-S-etil-S-(4-{[4-{[(R)-2-h¡droxi-1 ,2-dimetilprop¡l]am¡no}-5-(trifluorometil)p¡rim¡din-2-il]am¡no}fen¡l)sulfox¡mida (RS)-S-(4-{[4-{[(1 R,2R)-2-hidroxi-1 -met¡lpropil)amino}-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡rim¡d¡n-2-il]am¡no}fen¡l)-S-met¡lsulfoximida - (RS)-S-(4-{[4-{[(1 R)-2-h¡droxi-1 ,2-dimet¡lpropil]amino}-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-S-metilsulfox¡mida y sus sales, dlastereómeros y enantiómeros fisiológicamente aceptables para tratar tumores.

4. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para preparar un medicamento para tratar tumores.

5. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para tratar carcinomas de mama, carcinomas de páncreas, carcinomas de riñon, melanomas malignos y otros tumores de piel, carcinomas bronquiales de células pequeñas, carcinomas bronquiales de células no pequeñas, carcinomas colorrectales, carcinomas de ovario, carcinomas de cuello, carcinomas de próstata, leucemias o linfomas.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5 para tratar carcinomas de mama, carcinomas de ovario, carcinomas colorrectales, carcinomas bronquiales de células pequeñas o carcinomas de cuello.

7. El uso de (RSJ-S^-í^-Í^I R^R -hidroxi-l-metilpropilloxiJ-S-(trifluorometil)pir¡midin-2-il]amino}fenil)-S-metilsulfoximida • y sus sales, diastereómeros y enantiómeros fisiológicamente aceptables para tratar carcinomas de cuello resistentes a multidrogas, carcinomas colorrectales, carcinomas bronquiales de células pequeñas, carcinomas de mama y carcinomas de ovario resistentes a cisplatino.

8. Un compuesto de la fórmula general (I) en donde X representa -O- o -NH- y R representa un grupo metilo, etilo, propilo o isopropilo y R2 y R3 representan, de modo independiente entre sí, hidrógeno, un grupo metilo o etilo y R4 representa un grupo alquilo C,-C6 o un anillo cicloalquilo C3-C7, y sus sales, diastereómeros y enantiómeros fisiológicamente aceptables para tratar tumores.

9. (RS)-S-(4-{[4-{[(1 f?,2R)-2-Hidroxi-1-metilpropil]oxi}-5-(trifluorometil)p¡rimidin-2-il]amino}fenil)-S-metilsulfoximida y sus sales, diastereómeros y enantiómeros fisiológicamente aceptables para tratar tumores.