TW201336849A - 經取代咪唑并嗒□ - Google Patents
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Abstract
本發明係關於通式I之經取代咪唑并嗒□化合物:□其中R3、R5及A如申請專利範圍中所定義;製備該等化合物之方法;包含該等化合物之醫藥組合物及組合;及該等化合物用於製造以單一藥劑形式或與其他活性成分組合之形式治療或預防疾病,尤其過度增殖性及/或血管生成病症之醫藥組合物的用途。
Description
本發明係關於如本文所描述及定義之通式I之經取代咪唑并嗒化合物;製備該等化合物之方法;包含該等化合物之醫藥組合物及組合;該等化合物用於製造供治療或預防疾病用之醫藥組合物的用途;以及適用於製備該等化合物之中間化合物。
本發明係關於抑制Mps-1(單極紡錘體1(Monopolar Spindle 1))激酶(亦稱為酪胺酸蘇胺酸激酶,TTK)之化合物。Mps-1為雙重特異性Ser/Thr激酶,其在有絲分裂檢查點(亦稱為紡錘體檢查點、紡錘體組裝檢查點)之活化中起關鍵作用,從而確保染色體在有絲分裂期間正確分離[Abrieu A等人,Cell,2001,106,83-93]。每一分裂細胞必須確保經複製之染色體均等分離至兩個子細胞中。當染色體進入有絲分裂時,其著絲點與紡錘體之微管連接。有絲分裂檢查點為監督機制,只要存在未連接之著絲點其即具有活性,且阻止具有未連接之染色體之有絲分裂細胞進入後期進而完成細胞分裂[Suijkerbuijk SJ及Kops GJ,Biochemica et Biophysica Acta,2008,1786,24-31;Musacchio A及Salmon ED,Nat Rev Mol Cell Biol.,2007,8,379-93]。當所有著絲點均以正確的兩極(亦即雙極)方式與有絲分裂紡錘體連接時,檢查點得以滿足且細胞進入後期並繼續進行有絲分裂。有絲分裂檢查點由許多必需蛋白質之複雜網狀結構組成,該等蛋白質包括MAD(有絲分裂停
滯缺陷,MAD 1-3)家族及Bub(不受苯并咪唑抑制出芽,Bub 1-3)家族之成員、動力蛋白CENP-E、Mps-1激酶以及其他組分,許多此等蛋白質在增殖性細胞(例如癌細胞)及組織中過度表現[Yuan B等人,Clinical Cancer Research,2006,12,405-10]。Mps-1激酶活性在有絲分裂檢查點信號傳導中之基本作用已藉由Mps-1激酶之shRNA沉默、化學遺傳學以及化學抑制劑顯示[Jelluma N等人,PLos ONE,2008,3,e2415;Jones MH等人,Current Biology,2005,15,160-65;Dorer RK等人,Current Biology,2005,15,1070-76;Schmidt M等人,EMBO Reports,2005,6,866-72]。
有充分證據表明簡化但不完全之有絲分裂檢查點功能與非整倍性及致腫瘤性相關[Weaver BA及Cleveland DW,Cancer Research,2007,67,10103-5;King RW,Biochimica et Biophysica Acta,2008,1786,4-14]。相比之下,已認為對有絲分裂檢查點之完全抑制會引起嚴重的染色體錯分離且誘導腫瘤細胞中之細胞凋亡[Kops GJ等人,Nature Reviews Cancer,2005,5,773-85;Schmidt M及Medema RH,Cell Cycle,2006,5,159-63;Schmidt M及Bastians H,Drug Resistance Updates,2007,10,162-81]。因此,經由在藥理學方面抑制Mps-1激酶或有絲分裂檢查點之其他組分來廢除有絲分裂檢查點表示治療增殖性病症之新方法,該等病症包括實體腫瘤(諸如癌瘤及肉瘤)及白血病及淋巴性惡性疾病或其他與失控的細胞增殖有關之病症。
諸如長春花生物鹼(vinca alkaloid)、紫杉烷(taxane)或埃博黴素(epothilone)之確定的抗有絲分裂藥物藉由穩定化或去穩定化微管動力學來活化SAC,從而誘導有絲分裂停滯。此停滯阻止姊妹染色分體分離形成兩個子細胞。延長有絲分裂停滯迫使細胞在無細胞質分裂下退出有絲分裂抑或進入有絲分裂災變,導致細胞死亡。
相比之下,Mps-1之抑制劑誘導SAC不活化,其加速細胞經由有
絲分裂導致嚴重的染色體錯分離且最後導致細胞死亡的進程。
此等發現表明,Mps-1抑制劑應對治療溫血動物(諸如人)中與增強型失控增殖性細胞過程有關之增殖性病症具有治療價值,該等病症諸如癌症、炎症、關節炎、病毒性疾病、神經退化性疾病(諸如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease))、心血管疾病或真菌疾病。
因此,Mps-1之抑制劑表示應以單一藥劑形式或與其他藥物組合來補充治療選擇的有價值化合物。
先前技術中已揭示對Mps-1激酶顯示抑制作用之不同化合物。WO2010/124826A1揭示經取代咪唑并喹喏啉化合物作為Mps-1激酶或TTK之抑制劑。WO2011/026579A1揭示經取代胺基喹喏啉作為Mps-1抑制劑。WO2011/063908A1、WO2011/064328A1以及WO2011/063907 A1揭示三唑并吡啶衍生物作為Mps-1激酶之抑制劑。
已揭示咪唑并嗒衍生物用於治療或預防不同疾病:WO 2007/038314 A2係關於適用作激酶調節劑(包括MK2調節)之稠合雜環化合物。詳言之,WO 2007/038314 A2係關於咪唑并[1,2-b]嗒。
美國專利申請公開案US 2008/0045536 A1類似地係關於適用作激酶調節劑(包括MK2調節)之稠合雜環化合物。詳言之,其係關於咪唑并[1,2-b]嗒。
WO 2010/042699 A1係關於適用作激酶調節劑(尤其CK2調節)之稠合雜環化合物。詳言之,WO 2010/042699 A1係關於3位經腈基取代之咪唑并[1,2-b]嗒。
WO 2007/025090 A2係關於適用作MEK激酶之抑制劑的雜環化合物。詳言之,WO 2007/025090 A2尤其係關於咪唑并[1,2-b]嗒。
WO 1998/08847 A1係關於適用作促皮質素釋放因子(激素)CRF(CRH)拮抗劑之雜環化合物。詳言之,WO 1998/08847 A1尤其係關於
咪唑并[1,2-b]嗒。
WO 2011/013729A1揭示稠合咪唑衍生物作為Mps-1抑制劑。在所揭示之稠合咪唑衍生物中,亦存在咪唑并[1,2-b]嗒。舉例而言,WO 2011/013729A1揭示式C1化合物:
其中(X、Y、V、W)為(-N=、=CR1-、=N-、-CR7=)、(-CR2=、=N-、=N-、-CR7=)、(-N=、=CR1-、=N-、-N=)或(-N=、=CR1-、-O-、-N=);R8為經取代或未經取代之環烷基;Z為由式-NR3R4表示之基團或由式-OR5表示之基團;A為經取代或未經取代之芳族烴環、經取代或未經取代之芳族雜環、經取代或未經取代之非芳族烴環或經取代或未經取代之非芳族雜環;R1、R3、R4、R5及R6表示各種各樣之取代基(參見WO 2011/013729A1,例如技術方案1)。
然而,WO 2011/013729A1未特定揭示本發明化合物中之任一者。
WO 2012/032031A1尤其係關於式C2之Mps-1抑制劑:
PCT申請案含有以下三種化合物,其中R3為具有經取代之苯基的苯甲基:
意外發現,藉由用以下基團取代至少一個苯甲基氫原子會增加該等化合物之代謝穩定性:鹵素原子或羥基-、C1-C3烷基-、HO-C1-C3烷基-、C2-C4烯基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-或鹵基-C1-C3烷氧基-。
本發明之發明人意外觀測到,如本文中所描述及定義之通式I化合物具有抑制Mps-1之高活性及高代謝穩定性。
上文所述之目前先進技術未特定描述如本文中所描述及定義且如在下文中稱為「本發明化合物」之技術方案1至8的咪唑并嗒化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽,或該等物質之混合物,或其藥理學活性及穩定性。現已發現,本
發明之該等化合物具有出人意料且有利的性質,且此發現構成本發明之基礎。
詳言之,已意外發現本發明之該等化合物有效抑制Mps-1激酶且因此可用於治療或預防失控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病;或伴有失控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病,尤其其中失控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應由Mps-1激酶介導,諸如血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移,例如白血病及骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤(包括腦腫瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞肺腫瘤及小細胞肺腫瘤)、胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳房腫瘤及其他婦科腫瘤、泌尿腫瘤(包括腎腫瘤、膀胱腫瘤及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其轉移。
本發明涵蓋通式I之化合物:
其中:A表示
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點;R2表示甲基-、乙基-或環丙基-;
其中該甲基-或乙基-視情況經選自以下之1、2、3或4個相同或不同基團取代:鹵素、-OH、-CN、C1-C3烷氧基-;其中該環丙基-視情況經選自以下之1、2、3或4個相同或不同基團取代:鹵素、-OH、-CN、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、HO-C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-;R3表示-C(R3a)(R3b)(R3c);或R3表示
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點;R3a、R3b彼此獨立地表示氫原子或鹵素原子或羥基-、C1-C3烷基-、HO-C1-C3烷基-、C2-C4烯基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-或鹵基-C1-C3烷氧基-,其限制條件為R3a及R3b不同時表示氫原子且R3a及R3b不同時表示羥基;或R3a、R3b共同表示=O或=C(R3d)(R3e);或R3a、R3b
與其所連接之碳原子一起形成環丙基-或環丁基-環;其中該環丙基-或環丁基-環視情況經1或2個相同或不同R3d基團取代;
R3c表示芳基-或雜芳基-;其中該芳基-或雜芳基-經1、2、3或4個相同或不同R7基團取代;R3d、R3e
彼此獨立地表示氫原子或C1-C3烷基-;R4表示氫原子、鹵素原子或-CN、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-或鹵基-C1-C3烷氧基-;R5表示氫原子或C1-C6烷基-、-(CH2)n-C2-C6烯基、-(CH2)n-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基-、C4-C8環烯基-、芳基-或雜芳基-;其中該C1-C6烷基-、-(CH2)n-C2-C6烯基、-(CH2)n-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基-、C4-C8環烯基-、芳基-或雜芳基-視情況經1、2、3、4或5個相同或不同R8基團取代;R6、R6a、R6b
彼此獨立地表示氫原子或C1-C6烷基-;R7表示鹵素原子或羥基-、-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-或鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-;R8表示氫原子或鹵素原子或-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔
基-、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O2)R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6或-S(=O)2-(3至7員雜環烷基)基團;其中該3至7員雜環烷基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個相同或不同C1-C6烷基-取代;m為0、1或2之整數;n為0、1或2之整數;或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽,或該等物質之混合物。
本發明亦關於製備該等化合物之方法,包含該等化合物之醫藥組合物及組合,該等化合物用於製造供治療或預防疾病用之醫藥組合物的用途,以及適用於製備該等化合物之中間化合物。
本文中所提及之術語較佳具有以下含義:術語「鹵素原子」或「鹵基-」應理解為意謂氟、氯、溴或碘原子。
術語「C1-C6烷基」應理解為較佳意謂具有1、2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或分支鏈的飽和單價烴基,例如甲基、乙基、丙基、丁
基、戊基、己基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基或其異構體。特定言之,該基團具有1、2、3或4個碳原子(「C1-C4烷基」),例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基,更特定言之,具有1、2或3個碳原子(「C1-C3烷基」),例如甲基、乙基、正丙基或異丙基。
術語「鹵基-C1-C6烷基」應理解為較佳意謂直鏈或分支鏈的飽和單價烴基,其中術語「C1-C6烷基」在前定義,且其中一或多個氫原子經相同或不同鹵素原子置換,亦即一個鹵素原子獨立於另一鹵素原子。特定言之,該鹵素原子為F。該鹵基-C1-C6烷基為例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3。
術語「C1-C6烷氧基」應理解為較佳意謂式-O-(C1-C6烷基)之直鏈或分支鏈的飽和單價烴基,其中術語「C1-C6烷基」在前定義,例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、異戊氧基或正己氧基或其異構體。
術語「鹵基-C1-C6烷氧基」應理解為較佳意謂如前所定義之直鏈或分支鏈的飽和單價C1-C6烷氧基,其中一或多個氫原子經一或多個相同或不同鹵素原子置換。特定言之,該鹵素原子為F。該鹵基-C1-C6烷氧基為例如-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
術語「C1-C6烷氧基-C1-C6烷基」應理解為較佳意謂如前所定義之直鏈或分支鏈的飽和單價C1-C6烷基,其中一或多個氫原子經如前所定義之相同或不同C1-C6烷氧基置換,例如甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、異丙氧基烷基、丁氧基烷基、異丁氧基烷基、第三
丁氧基烷基、第二丁氧基烷基、戊氧基烷基、異戊氧基烷基、己氧基烷基或其異構體。
術語「鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基」應理解為較佳意謂如前所定義之直鏈或分支鏈的飽和單價C1-C6烷氧基-C1-C6烷基,其中一或多個氫原子經一或多個相同或不同鹵素原子置換。特定言之,該鹵素原子為F。該鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基為例如-CH2CH2OCF3、-CH2CH2OCHF2、-CH2CH2OCH2F、-CH2CH2OCF2CF3或-CH2CH2OCH2CF3。
術語「C2-C6烯基」應理解為較佳意謂直鏈或分支鏈單價烴基,其含有一或多個雙鍵且具有2、3、4、5或6個碳原子,尤其具有2或3個碳原子(「C2-C3烯基」),應瞭解,在該烯基含有一個以上雙鍵之情況下,則該等雙鍵可彼此隔離或共軛。該烯基為例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、異丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-異丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-
3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-異丙基丙-2-烯基、1-異丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-異丙基丙-1-烯基、(Z)-2-異丙基丙-1-烯基、(E)-1-異丙基丙-1-烯基、(Z)-1-異丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基或甲基己二烯基。特定言之,該基團為乙烯基或烯丙基。
術語「C3-C6環烷基」應理解為意謂含有3、4、5或6個碳原子之飽和單價單環烴環。該C3-C6環烷基為例如單環烴環,例如環丙基環、環丁基環、環戊基環或環己基環。
術語「3至7員雜環烷基」應理解為意謂飽和單價單環或雙環烴環,其含有2、3、4、5或6個碳原子及一或多個選自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa之含雜原子之基團,其中Ra表示氫原子或C1-C6烷基-或鹵基-C1-C6烷基-;該雜環烷基有可能經由碳原子或(若存在)氮
原子中之任一者連接至分子之其餘部分。
特定言之,該3至7員雜環烷基可含有2、3、4或5個碳原子及一或多個上述含雜原子之基團(「3至6員雜環烷基」),更特定言之,該雜環烷基可含有4或5個碳原子及一或多個上述含雜原子之基團(「5至6員雜環烷基」)。
該雜環烷基尤其(但不限於)可為4員環,諸如氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基;或5員環,諸如四氫呋喃基、二氧雜環戊烷基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、吡咯啉基;或6員環,諸如四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌基或三噻烷基;或7員環,諸如二氮雜環庚烷基環。
術語「芳基」應理解為較佳意謂具有6、7、8、9、10、11、12、13或14個碳原子之單價芳族或部分芳族單環或雙環或三環烴環(「C6-C14芳基」),尤其為具有6個碳原子之環(「C6芳基」),例如苯基;或聯苯基;或具有9個碳原子之環(「C9芳基」),例如茚滿基或茚基;或具有10個碳原子之環(「C10芳基」),例如萘滿基、二氫萘基或萘基;或具有13個碳原子之環(「C13芳基」),例如茀基;或具有14個碳原子之環(「C14芳基」),例如蒽基。
術語「雜芳基」理解為較佳意謂單價單環、雙環或三環芳環系統,其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個環原子(「5至14員雜芳基」),尤其5或6或9或10個原子,且其含有至少一個可相同或不同之雜原子,該雜原子為諸如氧、氮或硫,且另外在各情況下可苯并縮合。特定言之,雜芳基係選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、硫雜-4H-吡唑基等及其苯并衍生物,諸如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基等;或吡啶基、噠基、嘧啶基、
吡基、三基等及其苯并衍生物,諸如喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基等;或吖辛因基、吲哚基、嘌呤基等及其苯并衍生物;或啉基、酞基、喹唑啉基、喹喏啉基、萘吡啶基、喋啶基、咔唑基、吖啶基、啡基、啡噻基、啡噁基、基或氧呯基等。
一般而言且除非另外說明,否則雜芳基或伸雜芳基包括其所有可能存在之異構形式,例如其位置異構體。因此,對於一些例示性非限制性實例而言,術語吡啶基或伸吡啶基包括吡啶-2-基、伸吡啶-2-基、吡啶-3-基、伸吡啶-3-基、吡啶-4-基及伸吡啶-4-基;或術語噻吩基或伸噻吩基包括噻吩-2-基、伸噻吩-2-基、噻吩-3-基及伸噻吩-3-基。
例如在「C1-C6烷基」、「C1-C6鹵烷基」、「C1-C6烷氧基」或「C1-C6鹵烷氧基」之定義的情況下,如貫穿本文所用之術語「C1-C6」應理解為意謂具有1至6個,亦即1、2、3、4、5或6個碳原子之具有有限數目碳原子的烷基。此外應瞭解,該術語「C1-C6」應解釋為包含在其中之任何子範圍,例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6;尤其C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6;更尤其C1-C4;在「C1-C6鹵烷基」或「C1-C6鹵烷氧基」之情況下,甚至更尤其C1-C2。
同樣地,如本文所用,如貫穿本文所用,例如在「C2-C6烯基」及「C2-C6炔基」之定義之情況下,術語「C2-C6」應理解為意謂具有2至6個,亦即2、3、4、5或6個碳原子之具有有限數目之碳原子的烯基或炔基。另外應瞭解,該術語「C2-C6」應解釋為包含在其中之任何子範圍,例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5;尤其C2-C3。
此外,如本文所用,如貫穿本文所用,例如在「C3-C6環烷基」之定義的情況下,術語「C3-C6」應理解為意謂具有3至6個,亦即3、
4、5或6個碳原子之具有有限數目碳原子之環烷基。此外應瞭解,該術語「C3-C6」應解釋為包含在其中之任何子範圍,例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C6;尤其C3-C6。
術語「經取代」意謂指定原子上一或多個氫經由自指示基團選擇之基團置換,其限制條件為在現有情況下不超過指定原子之正常原子價,且該取代可產生穩定化合物。僅若取代基及/或變數之組合產生穩定化合物,則該等組合為可容許的。
術語「視情況經取代」意謂視情況經指定基團(group/radical)或部分(moiety)取代。
環系統取代基意謂連接至芳族或非芳族環系統之取代基,其例如置換該環系統上之可用氫。
如本文所用,術語「離去基」係指在化學反應中與鍵結電子一起置換為穩定物質之原子或原子團。離去基較佳選自包含以下之群:鹵基(尤其為氯、溴或碘)、甲烷磺醯基氧基、對甲苯磺醯基氧基、三氟甲烷磺醯基氧基、九氟丁烷磺醯基氧基、(4-溴-苯)磺醯基氧基、(4-硝基-苯)磺醯基氧基、(2-硝基-苯)-磺醯基氧基、(4-異丙基-苯)磺醯基氧基、(2,4,6-三-異丙基-苯)-磺醯基氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺醯基氧基、(4-第三丁基-苯)磺醯基氧基、苯磺醯基氧基及(4-甲氧基-苯)磺醯基氧基。
如本文所用,例如在本發明通式化合物之取代基的定義中,術語「一或多次」應理解為意謂「1、2、3、4或5次;尤其1、2、3或4次;更尤其1、2或3次;甚至更尤其1或2次」。
當本文中使用詞語化合物、鹽、多晶型物、水合物、溶劑合物及其類似物之複數形式時,其亦意謂單一化合物、鹽、多晶型物、異構體、水合物、溶劑合物或其類似物。
「穩定化合物」或「穩定結構」意謂足夠穩固以自反應混合物
分離至適用純度且調配成有效治療劑之化合物。
本發明亦包括本發明化合物之所有適合之同位素變體。本發明化合物之同位素變體定義為至少一個原子經具有相同原子序數,但原子質量不同於自然界中通常或主要所見之原子質量之原子置換的變體。可併入本發明化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之同位素,分別諸如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I及131I。本發明化合物之某些同位素變體,例如併入有一或多個放射性同位素(諸如3H或14C)之同位素變體,適用於藥物及/或受質組織分佈研究。氚化及碳14(亦即14C)同位素由於其易於製備及可偵測性而尤其較佳。此外,經諸如氘之同位素取代可提供某些由較大代謝穩定性(例如活體內半衰期增加或劑量要求降低)所產生之治療優點且從而在一些情況下可為較佳的。本發明化合物之同位素變體通常可藉由熟習此項技術者所已知之習知程序(諸如藉由例示性方法或藉由下文實例中所述之製備),使用適合試劑之適當同位素變體來製備。
根據第一態樣,本發明係有關通式I化合物:
其中:A表示
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點;R2表示甲基-、乙基-或環丙基-;其中該甲基-或乙基-視情況經選自以下之1、2、3或4個相同或不同基團取代:鹵素、-OH、-CN、C1-C3烷氧基-;其中該環丙基-視情況經選自以下之1、2、3或4個相同或不同基團取代:鹵素、-OH、-CN、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、HO-C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-;R3表示-C(R3a)(R3b)(R3c);或R3表示
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點;R3a、R3b
彼此獨立地表示氫原子或鹵素原子或羥基-、C1-C3烷基-、HO-C1-C3烷基-、C2-C4烯基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-或鹵基-C1-C3烷氧基-,其限制條件為R3a及R3b不同時表示氫原子且R3a及R3b不同時表示羥基;或R3a、R3b
共同表示=O或=C(R3d)(R3e);
或R3a、R3b
與其所連接之碳原子一起形成環丙基-或環丁基-環;其中該環丙基-或環丁基-環視情況經1或2個相同或不同R3d基團取代;R3c表示芳基-或雜芳基-;其中該芳基-或雜芳基-經1、2、3或4個相同或不同R7基團取代;R3d、R3e
彼此獨立地表示氫原子或C1-C3烷基-;R4表示氫原子、鹵素原子或-CN、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-或鹵基-C1-C3烷氧基-;R5表示氫原子或C1-C6烷基-、-(CH2)n-C2-C6烯基、-(CH2)n-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基-、C4-C8環烯基-、芳基-或雜芳基-;其中該C1-C6烷基-、-(CH2)n-C2-C6烯基、-(CH2)n-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基-、C4-C8環烯基-、芳基-或雜芳基-視情況經1、2、3、4或5個相同或不同R8基團取代;R6、R6a、R6b
彼此獨立地表示氫原子或C1-C6烷基-;R7表示鹵素原子或羥基-、-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵
基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-;R8表示氫原子或鹵素原子或-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O2)R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6或-S(=O)2-(3至7員雜環烷基);其中該3至7員雜環烷基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個相同或不同C1-C6烷基-取代;m為0、1或2之整數;及n為0、1或2之整數。
在一較佳實施例中,本發明係關於前述式I化合物,其中A表示選自以下之基團:
其中*指示該等基團與分子其餘部分之連接點。
較佳地,A表示
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點。
在另一較佳實施例中,本發明係關於前述式I化合物,其中R2表示甲基-或乙基-;其中該甲基-或乙基-視情況經選自以下之1、2、3或4個相同或不同基團取代:鹵素、-OH、-CN、C1-C3烷氧基-。
在另一較佳實施例中,本發明係關於前述式I化合物,其中R2表示甲基-或乙基-。
在另一較佳實施例中,本發明係關於前述式I化合物,其中R2表示環丙基-;其中該環丙基-視情況經選自以下之1、2、3或4個相同或不同基團取代:鹵素、-OH、-CN、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、HO-C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-。
在另一較佳實施例中,本發明係關於前述式I化合物,其中R2表示環丙基-。
在另一較佳實施例中,本發明係關於前述式I化合物,其中R3表示
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點;其中R3a、R3b、R3c、R3d及R3e如上文或下文所定義。
在一較佳實施例中,本發明係關於前述式I化合物,其中R3表示選自以下之基團:
其中*指示該等基團與分子其餘部分之連接點;其中R3c、R3d及R3e如上文或下文所定義。
在另一較佳實施例中,本發明係關於前述式I化合物,其中R3a及R3b彼此獨立地表示氫原子或鹵素原子或羥基-、C1-C3烷基-、HO-C1-C3烷基-、C2-C4烯基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-或鹵基-C1-C3烷氧基-,其限制條件為R3a及R3b不同時表示氫原子且R3a及R3b不同時表示羥基。因此,若R3a為氫原子,則R3b不為氫原子,且若R3b為氫原子,則R3a不為氫原子;若R3a為羥基,則R3b不為羥基,且若R3b為羥基,則R3a不為羥基。鹵素原子較佳為氟原子。
在另一較佳實施例中,本發明係關於前述式I化合物,其中R3a、R3b彼此獨立地表示氫原子或鹵素原子或羥基-或C1-C3烷基-,其限制條件為R3a及R3b不同時表示氫原子且R3a及R3b不同時表示羥基。鹵素原子較佳為氟原子。
在另一較佳實施例中,本發明係關於前述式I化合物,其中R3a、R3b彼此獨立地表示氫原子或鹵素原子,其限制條件為R3a及R3b不同時表示氫原子。鹵素原子較佳為氟原子。
在另一較佳實施例中,本發明係關於前述式I化合物,其中R3a、R3b共同表示=O或=C(R3d)(R3e)。
在另一較佳實施例中,本發明係關於前述式I化合物,其中R3a、R3b與其所連接之碳原子一起形成環丙基-或環丁基-環;其中該環丙基-或環丁基-環視情況經C1-C3烷基-取代。
在另一較佳實施例中,本發明係關於前述式I化合物,其中R3a、R3b與其所連接之碳原子一起形成環丙基-環。
在另一較佳實施例中,本發明係關於前述式I化合物,其中R3a、R3b彼此獨立地表示氫原子或鹵素原子或羥基-或C1-C3烷基-,其限制條件為R3a及R3b不同時表示氫原子且R3a及R3b不同時表示羥基;或R3a、R3b共同表示=O或=CH2。
在另一較佳實施例中,本發明係關於前述式I化合物,其中R3表示
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點;其中R3c如上文或下文所定義。
本發明係關於前述式I化合物,其中R3c表示芳基-或雜芳基-;其中該芳基-或雜芳基-經1、2、3或4個相同或不同R7基團取代。較佳地,該芳基-為苯基-且該雜芳基-為吡啶基-。
在較佳實施例中,本發明係關於前述式I化合物,其中R3c表示芳基-;其中該芳基-經1、2或3個相同或不同R7基團取代。
在另一較佳實施例中,本發明係關於前述式I化合物,其中R3c表示苯基-;其中該苯基-經1、2、3或4個相同或不同R7基團取代。
在另一較佳實施例中,本發明係關於前述式I化合物,其中R3c表示苯基-;其中該苯基-經1、2或3個相同或不同R7基團取代。
在另一較佳實施例中,本發明係關於前述式I化合物,其中R3c表示苯基-;其中該苯基-經1或2個相同或不同R7基團取代。
在另一較佳實施例中,本發明係關於前述式I化合物,其中R3c表示選自以下之基團:
其中*指示該等基團與分子其餘部分之連接點。
本發明化合物(其中R3c包含位於R3c與分子其餘部分之連接點鄰位的羥基-)顯示對Mps-1極高的抑制作用。因此,在另一較佳實施例中,本發明係關於前述式I化合物,其中R3c表示
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點,R7如上文或下文所定義且p為1或2。
在另一較佳實施例中,本發明係關於前述式I化合物,其中R3c表示
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點,R7表示氟原子,且p為1或2。
在另一較佳實施例中,本發明係關於前述式I化合物,其中R3c表示
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點,R7表示氟原子且p為1。
在另一較佳實施例中,本發明係關於前述式I化合物,其中R3c表示選自以下之基團:
其中*指示該等基團與分子其餘部分之連接點。
在另一較佳實施例中,本發明係關於前述式I化合物,其中R3d及R3e同時表示氫原子。
在另一較佳實施例中,本發明係關於前述式I化合物,其中R4表示鹵素原子或-CN、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-或鹵基-C1-C3烷氧基-。
在另一較佳實施例中,本發明係關於前述式I化合物,其中R4表示C1-C3烷基-。
在另一較佳實施例中,本發明係關於前述式I化合物,其中R4表示甲基-。
在另一較佳實施例中,本發明係關於前述式I化合物,其中R5表示氫原子或C1-C6烷基-、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7
員雜環烷基-、C4-C8環烯基-、芳基-或雜芳基-;其中該C1-C6烷基-、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基-、C4-C8環烯基-、芳基-或雜芳基-視情況經1、2、3、4或5個相同或不同R8基團取代。
在另一較佳實施例中,本發明係關於前述式I化合物,其中R5表示C1-C6烷基-、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-或鹵基-C1-C6烷基-;其中該-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)視情況經1、2或3個相同或不同R8基團取代。
在另一較佳實施例中,本發明係關於前述式I化合物,其中R5表示選自以下之基團:
其中*指示該等基團與分子其餘部分之連接點。
在另一較佳實施例中,本發明係關於前述式I化合物,其中R5表示
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點。
在另一較佳實施例中,本發明係關於前述式I化合物,其中R7表示鹵素原子或HO-、-CN、C1-C3烷氧基-、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、HO-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-或鹵基-C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-。
在另一較佳實施例中,本發明係關於前述式I化合物,其中R7表示鹵素原子或HO-、-CN、C1-C3烷氧基-、C1-C3烷基-或鹵基-C1-C3烷基-。
在另一較佳實施例中,本發明係關於前述式I化合物,其中R7表示鹵素原子或HO-或C1-C3烷氧基-。
在另一較佳實施例中,本發明係關於前述式I化合物,其中R7表示氟原子或HO-或甲氧基-。
在另一較佳實施例中,本發明係關於前述式I化合物,其中R7表示氟原子。
在另一較佳實施例中,本發明係關於前述式I化合物,其中R8表示鹵素原子或-CN、羥基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-或鹵基-C1-C6烷氧基-。
在另一較佳實施例中,本發明係關於前述式I化合物,其中R8表示鹵素原子或C1-C3烷基-。
在另一較佳實施例中,關於前述式I化合物,m為0。
在另一較佳實施例中,關於前述式I化合物,m為1。
在另一較佳實施例中,關於前述式I化合物,n為0。
在另一較佳實施例中,關於前述式I化合物,n為1。
在上述態樣之一實施例中,本發明係關於根據任一上述實施例之式I化合物,呈其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽形式,或呈該等形式之混合物形式。
應瞭解,本發明亦關於上述較佳實施例之任何組合。下文中給出組合之一些實例。然而,本發明不限於此等組合。
在較佳實施例中,本發明係關於前述通式I化合物,其中:A表示
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點;R2表示甲基-、乙基-或環丙基-;其中該甲基-或乙基-視情況經選自鹵素、-OH、-CN、C1-C3烷氧基-之1、2、3或4個相同或不同基團取代;其中該環丙基-視情況經選自以下之1、2、3或4個相同或不同基團取代:鹵素、-OH、-CN、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、HO-C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-;R3表示-C(R3a)(R3b)(R3c);或R3表示
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點;R3a、R3b
彼此獨立地表示氫原子或鹵素原子或羥基-、C1-C3烷基-、HO-C1-C3烷基-、C2-C4烯基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-或鹵基-C1-C3烷氧基-,其限制條件為R3a及R3b不同時表示氫原子且R3a及R3b不同時表示羥基;或R3a、R3b
共同表示=O或=C(R3d)(R3e);
或R3a、R3b
與其所連接之碳原子一起形成環丙基-或環丁基-環;其中該環丙基-或環丁基-環視情況經1或2個相同或不同R3d基團取代;R3c表示芳基-或雜芳基-;其中該芳基-或雜芳基-經1、2、3或4個相同或不同R7基團取代;R3d、R3e
彼此獨立地表示氫原子或C1-C3烷基-;R4表示氫原子、鹵素原子或-CN、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-或鹵基-C1-C3烷氧基-;R5表示C1-C6烷基-、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-或鹵基-C1-C6烷基-;其中該-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)視情況經1、2或3個相同或不同R8基團取代;R6、R6a、R6b
彼此獨立地表示氫原子或C1-C6烷基-;R7表示鹵素原子或羥基-、-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-;R8表示鹵素原子或-CN、羥基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-或鹵基-C1-C6烷氧基-;其中該3至7員雜環烷基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個相同或不同C1-C6烷基-取代;m為0、1或2之整數;或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物
或鹽,或該等物質之混合物。
在另一較佳實施例中,本發明係關於前述通式I化合物,其中:A表示
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點;R2表示甲基-、乙基-或環丙基-;其中該甲基-或乙基-視情況經選自以下之1、2、3或4個相同或不同基團取代:鹵素、-OH、-CN、C1-C3烷氧基-;其中該環丙基-視情況經選自以下之1、2、3或4個相同或不同基團取代:鹵素、-OH、-CN、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、HO-C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-;R3表示-C(R3a)(R3b)(R3c);R3a、R3b
彼此獨立地表示氫原子或鹵素原子或羥基-、C1-C3烷基-、HO-C1-C3烷基-、C2-C4烯基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-或鹵基-C1-C3烷氧基-,其限制條件為R3a及R3b不同時表示氫原子且R3a及R3b不同時表示羥基;或R3a、R3b
共同表示=O或=C(R3d)(R3e);或R3a、R3b
與其所連接之碳原子一起形成環丙基-或環丁基-環;
其中該環丙基-或環丁基-環視情況經1或2個相同或不同R3d基團取代;R3c表示芳基-;其中該芳基-經1、2、3或4個相同或不同R7基團取代;R3d、R3e
彼此獨立地表示氫原子或C1-C3烷基-;R4表示氫原子、鹵素原子或-CN、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-或鹵基-C1-C3烷氧基-;R5表示C1-C6烷基-、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-或鹵基-C1-C6烷基-;其中該-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)視情況經1、2或3個相同或不同R8基團取代;R6、R6a、R6b
彼此獨立地表示氫原子或C1-C6烷基-;R7表示鹵素原子或羥基-、-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-;R8表示鹵素原子或-CN、羥基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-或鹵基-C1-C6烷氧基-;其中該3至7員雜環烷基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個相同或不同C1-C6烷基-取代;m為0、1或2之整數;或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽;或該等物質之混合物。
在另一較佳實施例中,本發明係關於前述通式I化合物,其中:A表示
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點;R2表示環丙基-;其中該環丙基-視情況經選自以下之1、2、3或4個相同或不同基團取代:鹵素、-OH、-CN、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、HO-C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-;R3表示-C(R3a)(R3b)(R3c);R3a、R3b
彼此獨立地表示氫原子或鹵素原子或羥基-、C1-C3烷基-、HO-C1-C3烷基-、C2-C4烯基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-或鹵基-C1-C3烷氧基-,其限制條件為R3a及R3b不同時表示氫原子且R3a及R3b不同時表示羥基;或R3a、R3b
共同表示=O或=C(R3d)(R3e);或R3a、R3b
與其所連接之碳原子一起形成環丙基-環;其中該環丙基-環視情況經1或2個相同或不同R3d基團取代;R3c表示苯基-;其中該苯基-經1、2、3或4個相同或不同R7基團取代;R3d、R3e
彼此獨立地表示氫原子或C1-C3烷基-;
R4表示氫原子、鹵素原子或-CN、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-或鹵基-C1-C3烷氧基-;R5表示C1-C6烷基-、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-或鹵基-C1-C6烷基-;其中該-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)視情況經1、2或3個相同或不同R8基團取代;R6、R6a、R6b
彼此獨立地表示氫原子或C1-C6烷基-;R7表示鹵素原子或羥基-、-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-;R8表示鹵素原子或-CN、羥基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-或鹵基-C1-C6烷氧基-;其中該3至7員雜環烷基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個相同或不同C1-C6烷基-取代;m為0、1或2之整數;或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽,或該等物質之混合物。
在另一較佳實施例中,本發明係關於前述通式I化合物,其中:A表示
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點;R2表示環丙基-;R3表示
-C(R3a)(R3b)(R3c);R3a、R3b
彼此獨立地表示氫原子或鹵素原子,其限制條件為R3a及R3b不同時表示氫原子;或R3a、R3b
共同表示=O或=CH2;R3c表示苯基-;其中該苯基-經1、2或3個相同或不同R7基團取代;R4表示氫原子、鹵素原子或-CN、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-或鹵基-C1-C3烷氧基-;R5表示C1-C6烷基-、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-或鹵基-C1-C6烷基-;其中該-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)視情況經1、2或3個相同或不同R8基團取代;R6、R6a、R6b
彼此獨立地表示氫原子或C1-C6烷基-;R7表示鹵素原子或羥基-、-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-;R8表示鹵素原子或-CN、羥基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-或鹵基-C1-C6烷氧基-;其中該3至7員雜環烷基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個相同或不同C1-C6烷基-取代;m為0、1或2之整數;或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物
或鹽,或該等物質之混合物。
在另一較佳實施例中,本發明係關於前述通式I化合物,其中:A表示
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點;R2表示環丙基-;R3表示-C(R3a)(R3b)(R3c);R3a、R3b
彼此獨立地表示氫原子或鹵素原子,其限制條件為R3a及R3b不同時表示氫原子;或R3a、R3b
共同表示=O或=CH2;R3c表示苯基-;其中該苯基-經1、2或3個相同或不同R7基團取代;R4表示甲基-;R5表示C1-C6烷基-、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-或鹵基-C1-C6烷基-;其中該-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)視情況經1、2或3個相同或不同R8基團取代;R6、R6a、R6b
彼此獨立地表示氫原子或C1-C6烷基-;R7表示鹵素原子或HO-或C1-C3烷氧基-;
R8表示鹵素原子或-CN、羥基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-或鹵基-C1-C6烷氧基-;其中該3至7員雜環烷基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個相同或不同C1-C6烷基-取代;m為0、1或2之整數;或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽,或該等物質之混合物。
在另一較佳實施例中,本發明係關於前述通式I化合物,其中:A表示
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點;R2表示環丙基-;其中該環丙基-視情況經選自以下之1、2、3或4個相同或不同基團取代:鹵素、-OH、-CN、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、HO-C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-;R3表示-C(R3a)(R3b)(R3C);R3a、R3b
彼此獨立地表示氫原子或鹵素原子或羥基-或C1-C3烷基-,其限制條件為R3a及R3b不同時表示氫原子且R3a及R3b不同時表示羥基;或R3a、R3b
共同表示=O或=CH2;R3c表示苯基-;
其中該苯基-經1、2或3個相同或不同R7基團取代;R4表示甲基-;R5表示
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點;R7表示鹵素原子或HO-或C1-C3烷氧基-;R8表示鹵素原子或C1-C3烷基-;或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽,或該等物質之混合物。
在另一較佳實施例中,本發明係關於前述通式I化合物,其中:A表示
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點;R2表示環丙基-;R3表示-C(R3a)(R3b)(R3c);R3a、R3b
與其所連接之碳原子一起形成環丙基-環;R3c表示苯基-;其中該苯基-經1或2個相同或不同R7基團取代;R4表示甲基-;R5表示
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點;R7表示鹵素原子(較佳氟原子)或羥基-或甲氧基-;或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽,或該等物質之混合物。
在另一較佳實施例中,本發明係關於前述通式I化合物,其中:A表示
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點;R2表示環丙基-;R3表示-C(R3a)(R3b)(R3c);或R3表示
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點;R3a、R3b
彼此獨立地表示氫原子或鹵素原子或羥基-、C1-C3烷基-、HO-C1-C3烷基-、C2-C4烯基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-或鹵基-C1-C3烷氧基-,其限制條件為R3a及R3b不同時表示氫原子且R3a及R3b不同時表示羥基;
或R3a、R3b
共同表示=O或=C(R3d)(R3e);或R3a、R3b
與其所連接之碳原子一起形成環丙基-或環丁基-環;其中該環丙基-或環丁基-環視情況經1或2個相同或不同R3d基團取代;R3c表示
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點;R3d、R3e
彼此獨立地表示氫原子或C1-C3烷基-;R4表示鹵素原子或-CN、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-或鹵基-C1-C3烷氧基-;R5表示C1-C6烷基-、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-或鹵基-C1-C6烷基-;其中該-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)視情況經1、2或3個相同或不同R8基團取代;R6、R6a、R6b
彼此獨立地表示氫原子或C1-C6烷基-;R7表示鹵素原子或羥基-、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6
烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-;R8表示鹵素原子或-CN、羥基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-或鹵基-C1-C6烷氧基-;其中該3至7員雜環烷基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個相同或不同C1-C6烷基-取代;m為0、1或2之整數;p為1或2之整數;或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽,或該等物質之混合物。
在另一較佳實施例中,本發明係關於前述通式I化合物,其中:A表示
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點;R2表示環丙基-;R3表示選自以下之基團:
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點;R3c表示
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點;R3d表示氫原子;R3e表示氫原子;R4表示甲基-;R5表示
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點;R7表示鹵素原子,較佳為氟原子;p為1或2之整數;或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽,或該等物質之混合物。
應瞭解,本發明係關於前述通式I化合物之本發明任何實施例或態樣內的任何子組合。
更特定言之,本發明涵蓋本文實驗部分(見下文)中所揭示之通式I化合物。
視所需各種取代基之位置及性質而定,本發明化合物可含有一或多個不對稱中心。不對稱碳原子可以(R)或(S)組態存在,在單個不對稱中心之情況下產生外消旋混合物,且在多個不對稱中心之情況下產生非對映異構混合物。在某些情況下,不對稱性亦可由於繞指定鍵(例如,鄰接指定化合物之兩個經取代之芳族環的中心鍵)之旋轉受限制而存在。
環上之取代基亦可以順式或反式形式存在。預期所有該等組態(包括對映異構體及非對映異構體)均包括在本發明之範疇內。
較佳化合物為產生較理想之生物活性的化合物。本發明化合物
之經分離、純或經部分純化之異構體及立體異構體或者外消旋或非對映異構混合物亦包括在本發明之範疇內。該等物質之純化及分離可藉由此項技術中已知之標準技術來實現。
光學異構體可根據習知方法藉由解析外消旋混合物來獲得,例如藉由使用光學活性酸或鹼形成非對映異構鹽或形成共價非對映異構體。適當酸之實例為酒石酸、二乙醯基酒石酸、二甲苯甲醯基酒石酸及樟腦磺酸。非對映異構體之混合物可基於其物理及/或化學差異而藉由此項技術中已知之方法(例如層析或分步結晶)分離成其個別非對映異構體。接著由經分離之非對映異構鹽釋放光學活性鹼或酸。用於分離光學異構體之不同方法涉及結合或不結合習知衍生法使用經最佳選擇以使對映異構體之分離最大化的對掌性層析(例如對掌性HPLC管柱)。適合對掌性HPLC管柱由Diacel製造,尤其例如Chiracel OD及Chiracel OJ,其均可依常規選擇。結合或不結合衍生法之酶促分離亦適用。本發明之光學活性化合物同樣可利用光學活性起始物質藉由對掌性合成來獲得。
為將不同類型之異構體相互限制,參考IUPAC規則部分E(Pure Appl Chem 45,11-30,1976)。
本發明包括本發明化合物之所有可能的立體異構體,其呈單一立體異構體形式或呈該等立體異構體之任何比率的任何混合物形式。本發明化合物之單一立體異構體(例如單一對映異構體或單一非對映異構體)之分離可藉由任何適合之目前先進技術方法(諸如層析,尤其例如對掌性層析)來達成。
另外,本發明化合物可以互變異構體形式存在。舉例而言,含有吡唑部分作為雜芳基之任何本發明化合物可例如以1H互變異構體或2H互變異構體或甚至任何量之兩種互變異構體之混合物的形式存在,或者含有三唑部分作為雜芳基之任何本發明化合物可例如以1H
互變異構體、2H互變異構體或4H互變異構體或甚至任何量之該等1H、2H及4H互變異構體之混合物的形式存在,亦即:
本發明包括本發明化合物之所有可能的互變異構體,其呈單一互變異構體形式或呈該等互變異構體之任何比率之任何混合物形式。
另外,本發明化合物可以N-氧化物之形式存在,該等氧化物定義為本發明化合物之至少一個氮經氧化。本發明包括所有該等可能的N-氧化物。
此外,本發明包括本發明化合物之所有可能的結晶形式或多晶型物,其呈單一多晶型物形式或呈一種以上多晶型物之任何比率之混合物形式。
本發明化合物可以水合物或溶劑合物之形式存在,其中本發明化合物含有極性溶劑(尤其為例如水、甲醇或乙醇)作為化合物晶格之結構要素。極性溶劑(尤其水)之量可以化學計量或非化學計量比率之形式存在。在化學計量溶劑合物(例如水合物)之情況下,可能分別為半(hemi-)、(半)((semi-))、單、倍半、二、三、四、五等溶劑合物或水合物。本發明包括所有該等水合物或溶劑合物。
在上述態樣之實施例中,本發明係關於根據任一上述實施例之式I化合物,呈其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽形式,或該等物質之混合物形式。
已意外發現本發明化合物有效抑制Mps-1激酶且因此可用於治療或預防失控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病;或伴有失控細胞生長、增殖及/或存活、不當
細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病,尤其其中失控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應由Mps-1激酶介導,諸如血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移,例如白血病及骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤(包括腦腫瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞肺腫瘤及小細胞肺腫瘤)、胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳房腫瘤及其他婦科腫瘤、泌尿腫瘤(包括腎腫瘤、膀胱腫瘤及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其轉移。
因此,預期前述式I化合物具有作為治療劑之價值。
因此,在另一實施例中,本發明係有關用於治療或預防疾病之前述通式I化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽(尤其其醫藥學上可接受之鹽)或該等物質之混合物。
在另一實施例中,本發明提供在需要治療之患者中治療與增強型失控增殖性細胞過程有關之病症的方法,該方法包含對患者投與有效量之式I化合物。
如貫穿此文獻所述之術語「治療(treating/treatment)」係以習知含義使用,例如管理或護理個體以達到對抗、減輕、減少、緩解、改善疾病或病症(諸如癌瘤)之病狀的目的。
術語「個體」或「患者」包括能夠罹患細胞增殖性病症或可另外自本發明化合物之投藥受益的有機體,諸如人類及非人類動物。較佳人類包括罹患或易於罹患如本文所述之細胞增殖性病症或相關病況之人類患者。術語「非人類動物」包括脊椎動物,例如哺乳動物,諸如非人類靈長類動物、綿羊、母牛、犬、貓及齧齒動物(例如小鼠);及非哺乳動物,諸如雞、兩棲動物、爬行動物等。
術語「細胞增殖性病症」或「與增強型失控增殖性細胞過程相關之病症」包括涉及不當或失控之細胞增殖的病症。本發明化合物可
用於使細胞增殖及/或細胞分裂得以阻止、抑制、阻斷、降低、減輕、控制等,及/或引起細胞凋亡。此方法包含向有需要之個體(包括哺乳動物、包括人類)投與一定量本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、多晶型物、代謝物、水合物或溶劑合物,其有效治療或預防病症。
在另一實施例中,本發明係有關用於治療或預防疾病之通式I化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽(尤其其醫藥學上可接受之鹽)或該等物質之混合物,其中該疾病為失控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病,尤其其中失控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應由有絲分裂原活化之蛋白激酶(MEK-ERK)路徑介導,更尤其其中失控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病為血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移,例如白血病及骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤(包括腦腫瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞肺腫瘤及小細胞肺腫瘤)、胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳房腫瘤及其他婦科腫瘤、泌尿腫瘤(包括腎腫瘤、膀胱腫瘤及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其轉移。
本發明亦關於如本文所揭示之化合物的適用形式,諸如代謝物、水合物、溶劑合物、前藥、鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)、活體內可水解酯及共沈物。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之相對無毒的無機或有機酸加成鹽。舉例而言,參見S.M.Berge等人,「Pharmaceutical Salts,」J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
本發明化合物之適合的醫藥學上可接受之鹽可為例如本發明化合物的酸加成鹽,其例如在鏈或環中攜有氮原子,具有足夠鹼性,諸
如為與無機酸形成之酸加成鹽,該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、二硫酸(bisulfuric acid)、磷酸或硝酸;或為與有機酸形成之酸加成鹽,該等有機酸諸如甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸(lauric acid)、苯甲酸、水楊酸(salicylic acid)、2-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸、樟腦酸(camphoric acid)、肉桂酸(cinnamic acid)、環戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸(nicotinic acid)、雙羥萘酸(pamoic acid)、果膠酯酸(pectinic acid)、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸(picric acid)、特戊酸(pivalic acid)、2-羥基乙烷磺酸、衣康酸(itaconic acid)、胺磺酸、三氟甲烷磺酸、十二烷基硫酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸(camphorsulfonic acid)、檸檬酸(citric acid)、酒石酸(tartaric acid)、硬脂酸(stearic acid)、乳酸(lactic acid)、草酸(oxalic acid)、丙二酸(malonic acid)、丁二酸(succinic acid)、蘋果酸(malic acid)、己二酸(adipic acid)、褐藻酸(alginic acid)、順丁烯二酸(maleic acid)、反丁烯二酸(fumaric acid)、D-葡萄糖酸、杏仁酸(mandelic acid)、抗壞血酸(ascorbic acid)、葡糖庚酸、甘油磷酸、天冬胺酸(aspartic acid)、磺基水楊酸(sulfosalicylic acid)、半硫酸或硫氰酸。
另外,本發明化合物之另一種具有足夠酸性之適合的醫藥學上可接受之鹽為鹼金屬鹽,例如鈉鹽或鉀鹽;鹼土金屬鹽,例如鈣鹽或鎂鹽;銨鹽或與提供生理上可接受之陽離子之有機鹼形成的鹽,例如與以下形成之鹽:N-甲基-還原葡糖胺、二甲基-還原葡糖胺、乙基-還原葡糖胺、離胺酸、二環己胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌胺酸、絲胺醇、參-羥基-甲基-胺基甲烷、胺基丙二醇、蘇沃克鹼(sovak-base)、1-胺基-2,3,4-丁三醇。此外,鹼性含氮基團可經以下試劑四級銨化:諸如低碳烷基鹵化物,諸如甲基、乙基、丙基及丁基氯
化物、溴化物及碘化物;硫酸二烷基酯,如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯及硫酸二丁酯及硫酸二戊酯;長鏈鹵化物,諸如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物;芳烷基鹵化物,如苯甲基及苯乙基溴化物等。
熟習此項技術者應進一步瞭解,所主張化合物之酸加成鹽可藉由經由多種已知方法中之任一種使該等化合物與適當無機或有機酸反應來製備。或者,本發明之酸性化合物之鹼金屬及鹼土金屬鹽可藉由經由多種已知方法使本發明之化合物與適當鹼反應來製備。
本發明包括本發明化合物之所有可能的鹽,其呈單一鹽形式或呈該等鹽之任何比率之任何混合物形式。
如本文所用,術語「活體內可水解酯」應理解為意謂含有羧基或羥基之本發明化合物的活體內可水解酯,例如在人類或動物體內經水解產生母酸或母醇的醫藥學上可接受之酯。羧基之適合醫藥學上可接受之酯包括例如烷基酯、環烷基酯及視情況經取代苯烷基酯(尤其苯甲酯)、C1-C6烷氧基甲基(例如甲氧基甲基)酯、C1-C6烷醯氧基甲基(例如特戊醯氧基甲基)酯、酞基酯、C3-C8環烷氧基-羰氧基-C1-C6烷基(例如1-環己基羰氧基乙基)酯、1,3-二氧雜環戊烯-2-酮基甲基(例如5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮基甲基)酯及C1-C6烷氧基羰氧基乙基(例如1-甲氧基羰氧基乙基)酯,且可形成於本發明化合物之任何羧基處。
含有羥基之本發明化合物之活體內可水解酯包括無機酯(諸如磷酸酯)及[α]-醯氧基烷基醚及由於酯活體內水解分解給出母羥基所產生的相關化合物。[α]-醯氧基烷基醚之實例包括乙醯氧基甲氧基及2,2-二甲基丙醯氧基甲氧基。形成羥基之活體內可水解酯之選擇包括烷醯基、苯甲醯基、苯乙醯基及經取代苯甲醯基及苯乙醯基、烷氧羰基(以得到烷基碳酸酯)、二烷基胺甲醯基及N-(二烷基胺基乙基)-N-烷基
胺甲醯基(以得到胺基甲酸酯)、二烷基胺基乙醯基及羧基乙醯基。本發明涵蓋所有該等酯。
式I化合物可以單獨藥劑形式投與或與一或多種附加治療劑組合投與,其中該組合不造成不可接受之有害作用。此組合療法包括含有式I化合物及一或多種附加治療劑之單一醫藥劑量調配物之投藥,以及式I化合物及各附加治療劑以其自身各別醫藥劑量調配物形式投藥。舉例而言,式I化合物及治療劑可以單一口服劑量組合物形式(諸如錠劑或膠囊)共同向患者投與,或各藥劑可以各別劑量調配物形式投與。
當使用各別劑量調配物時,式I化合物及一或多種附加治療劑可在基本上相同時間(例如同時)或分別錯開之時間(例如依次)投與。
在另一態樣中,本發明提供一種醫藥組合物,其包含通式I化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽(尤其其醫藥學上可接受之鹽)或該等物質之混合物及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
較佳地,該醫藥組合包含:- 一或多種通式I化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽(尤其其醫藥學上可接受之鹽)或該等物質之混合物;及- 一或多種選自以下之藥劑:紫杉烷,諸如多烯紫杉醇、太平洋紫杉醇(Paclitaxel)或紫杉酚(Taxol);埃博黴素,諸如伊沙匹隆(Ixabepilone)、帕妥匹隆(Patupilone)或沙戈匹隆(Sagopilone);米托蒽醌(Mitoxantrone);潑尼松龍(Predinisolone);地塞米松(Dexamethasone);雌莫司汀(Estramustin);長春鹼(Vinblastin);長春新鹼(Vincristin);小紅莓(Doxorubicin);阿德力黴素(Adriamycin);艾達黴素(Idarubicin);道諾黴素(Daunorubicin);博萊黴素
(Bleomycin);依託泊苷(Etoposide);環磷醯胺(Cyclophosphamide);異環磷醯胺(Ifosfamide);丙卡巴肼(Procarbazine);美法侖(Melphalan);5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil);卡培他濱(Capecitabine);氟達拉濱(Fludarabine);阿糖胞苷(Cytarabine);Ara-C;2-氯-2'-去氧腺苷;硫鳥嘌呤(Thioguanine);抗雄激素,諸如氟他胺(Flutamide)、乙酸環丙孕酮(Cyproterone acetate)或比卡魯胺(Bicalutamide);硼替佐米(Bortezomib);鉑衍生物,諸如順鉑(Cisplatin)或卡鉑(Carboplatin);氯胺布西(Chlorambucil);甲胺喋呤(Methotrexate);及利妥昔單抗(Rituximab)。
在再一態樣中,本發明提供製備醫藥組合物之方法。該方法包括以下步驟:將如上文所定義之至少一種式I化合物與至少一種醫藥學上可接受之載劑組合,且使所得組合變成適合之投藥形式。
在再一態樣中,本發明提供如上文所定義之式I化合物用於製造供治療或預防細胞增殖性病症用之醫藥組合物的用途。在某些實施例中,該細胞增殖性病症為癌症。
式I之有效組分可具有全身性及/或局部性作用。出於此目的,其可依合適方式施用,例如經口、非經腸、經肺、經鼻、舌下、舌部、經頰、經直腸、經皮、經結膜、經耳,或作為植入物或人工支架。
當本發明之化合物作為藥物投與人類及動物時,其本身即可投藥或呈含有例如0.1%至99.5%(更佳0.5%至90%)之活性成分與醫藥學上可接受之載劑組合的醫藥組合物投藥。
不管選擇何種投藥途徑,藉由熟習此項技術者已知之習知方法將本發明化合物(其可呈合適水合形式使用)及/或本發明之醫藥組合物調配成醫藥學上可接受之劑型。
呈本發明醫藥組合物形式投與活性成分時的實際劑量濃度及時程可以變化,以便針對特定患者、組合物及投藥方式獲得有效達成所
需治療反應,但不會對患者造成毒性的一定量活性成分。
根據另一態樣,本發明涵蓋製備本發明化合物之方法。
根據第一實施例,本發明亦關於製備前述通式I化合物之方法,該方法包含以下步驟:使通式Ia中間化合物:
其中R3及R5如關於前述通式I所定義;且A'為
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點,R4如關於前述通式I所定義,且Z'表示選自-C(=O)OH及-C(=O)O-(C1-C6烷基)之基團;與通式Ib化合物反應:H2NR2 Ib
其中R2如關於前述通式I所定義;從而在視情況脫除保護基時得到通式I化合物:
其中R3、R5及A如關於前述通式I所定義。
根據另一實施例,本發明亦關於製備前述通式I化合物之方法,該方法包含以下步驟:使通式II中間化合物:
其中R3及R5如關於前述通式I所定義,且Q2為離去基,Q2較佳為鹵素原子;與通式IIa化合物反應:A-Y IIa
其中A如關於前述通式I所定義,且Y為在偶合反應中經置換之取代基,諸如酸基或酸基之酯,從而在視情況脫除保護基時得到通式I化合物:
其中R3、R5及A如關於前述通式I所定義。
根據另一實施例,本發明亦關於製備前述通式I化合物之方法,該方法包含以下步驟:使通式VII中間化合物:
其中R3及A如關於前述通式I所定義,且Q1為離去基,例如鹵素原子,與通式VIIa化合物反應:R5-CH2-NH2 VIIa
其中R5如關於前述通式I所定義,從而在視情況脫除保護基時得到通式I化合物:
其中R3、R5及A如關於前述通式I所定義。
根據另一實施例,本發明亦關於製備前述通式I化合物之方法,該方法包含以下步驟:使通式VII中間化合物:
其中R3及A如關於前述通式I所定義,且Q1為視情況經保護之NH2-基,
與通式VIIb化合物反應:O=CHR5 VIIb
其中R5如關於前述通式I所定義,從而在視情況脫除保護基時得到通式I化合物:
其中R3、R5及A如關於前述通式I所定義。
根據另一實施例,本發明亦關於製備前述通式I化合物之方法,該方法包含以下步驟:使通式XVII化合物:
其中R3c、R5及A如關於前述通式I所定義;及R'及R"彼此獨立地表示C1-C6烷基-;或R'及R"共同表示伸烷基,例如伸乙基-CH2-CH2-;轉化為通式XIII化合物:
其中R3c、R5及A如關於前述通式I所定義。
根據另一實施例,本發明亦關於製備前述通式I化合物之方法,該方法包含以下步驟:使通式XXI化合物:
其中R3c、R5及A如關於前述通式I所定義;轉化為通式XX化合物:
其中R3c、R5及A如關於前述通式I所定義。
根據另一實施例,本發明亦關於製備前述通式I化合物之方法,該方法包含以下步驟:使通式XIX化合物:
其中R5及A如關於前述通式I所定義;轉化為通式XX化合物:
其中R3c、R5及A如關於前述通式I所定義。
根據另一實施例,本發明亦關於製備前述通式I化合物之方法,該方法包含以下步驟:使通式XXII化合物:
其中R5及A如關於前述通式I所定義;及R3g為氫原子或C1-C6烷基-;轉化為通式XX化合物:
其中R3c、R5及A如關於前述通式I所定義。
根據另一實施例,本發明亦關於製備前述通式I化合物之方法,該方法包含以下步驟:使通式XXI化合物:
其中R5、R3c及A如關於前述通式I所定義;轉化為通式XVIII化合物:
其中R3c、R5及A如關於前述通式I所定義,且Hal為鹵素原子,較佳為氟原子。
根據另一實施例,本發明亦關於製備前述通式I化合物之方法,該方法包含以下步驟:使通式XX化合物:
其中R5、R3c及A如關於前述通式I所定義,轉化為通式XVI化合物:
其中R3c、R3d、R3e、R5及A如關於前述通式I所定義。
根據另一實施例,本發明亦關於製備前述通式I化合物之方法,該方法包含以下步驟:使通式XVI化合物:
其中R3c、R3d、R3e、R5及A如關於前述通式I所定義;轉化為通式XXV化合物:
其中R3c、R3d、R3e、R5及A如關於前述通式I所定義。
根據另一實施例,本發明亦關於製備前述通式I化合物之方法,該方法包含以下步驟:使通式XVI化合物:
其中R3c、R3d、R3e、R5及A如關於前述通式I所定義;轉化為通式XII化合物:
其中R3c、R3d、R3e、R5及A如關於前述通式I所定義;及R3f為氫原子或C1-C6烷基-。
根據另一實施例,本發明亦關於製備前述通式I化合物之方法,該方法包含以下步驟:使通式XVI化合物:
其中R3c、R3d、R3e、R5及A如關於前述通式I所定義;轉化為通式XXVI化合物:
其中R3c、R3d、R3e、R5及A如關於前述通式I所定義。
根據另一實施例,本發明亦關於製備如前述通式I化合物之方法,該方法包含以下步驟:使通式XV化合物:
其中R3a、R3c、R5及A如關於前述通式I所定義;轉化為通式XI化合物:
其中R3a、R3b、R3c、R5及A如關於前述通式I所定義。
根據另一態樣,本發明涵蓋適用於製備通式I之本發明化合物,尤其適用於本文所述之方法的中間化合物。
詳言之,本發明涵蓋通式Ia中間化合物:
其中R3及R5如關於前述通式I所定義;且A'為
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點,R4如關於前述通式I所定義,且Z'表示選自-C(=O)OH及-C(=O)O-(C1-C6烷基)之基團。
根據又一個態樣,本發明涵蓋通式II中間化合物:
其中R3及R5如關於前述通式I所定義,且Q2為離去基,Q2較佳為鹵素原子。
根據另一態樣,本發明涵蓋通式VII中間化合物:
其中A及R3如關於前述通式I所定義,且Q1表示視情況經保護之NH2-基或離去基。
根據另一態樣,本發明涵蓋通式XV中間化合物:
其中R3a、R3c、R5及A如關於前述通式I所定義。
根據另一態樣,本發明涵蓋通式XVI中間化合物:
其中R3c、R3d、R3e、R5及A如關於前述通式I所定義。
根據另一態樣,本發明涵蓋通式XVII中間化合物:
其中R3c、R5及A如關於前述通式I所定義;及R'及R"彼此獨立地表示C1-C6烷基-;或R'及R"共同表示伸烷基。
根據另一態樣,本發明涵蓋通式XIX中間化合物:
其中R5及A如關於前述通式I所定義。
根據另一態樣,本發明涵蓋通式XX中間化合物:
其中R5、R3c及A如關於前述通式I所定義。
根據另一態樣,本發明涵蓋通式XXI中間化合物:
其中R3c、R5及A如關於前述通式I所定義。
根據另一態樣,本發明涵蓋通式XXII中間化合物:
其中R5及A如關於前述通式I所定義;及R3g為氫原子或C1-C6烷基-。
根據另一態樣,本發明係關於前述通式II、VII、XV、XVI、XVII、XIX、XX、XXI或XXII之化合物用於製備前述通式I化合物之用途。
下表列出本段中及實例部分中所使用之縮寫。
通式I化合物可如流程1及流程2中所描繪來合成,其中A、R3、R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R5
具有如關於前述通式I所指定之含義;R3f、R3g彼此獨立地表示氫原子或C1-C3烷基-;R3'、Q2表示離去基;及Q1表示視情況經保護之NH2-基或離去基。
典型離去基的實例包括(但不限於)鹵素原子,如氯、溴或碘原子;或甲磺醯基-或三氟甲磺酸酯-或九氟丁磺酸酯-基團。
流程1例示允許R3、R3'、R5、Q1、Q2及A在合成期間變化之路線。可在該合成之每一適合階段轉化R3、R3'、R5、Q1、Q2及A中之官能性部分。
然而,亦使用其他路線來合成目標化合物。
式X化合物可市購或可根據熟習此項技術者已知之程序合成,例如應用WO2007/38314A2中所述之程序。
可藉由熟習此項技術者已知之程序將離去基Q2引入通式X、VI或III之化合物中,以得到通式IX、V或II之化合物。舉例而言,鹵素可在如N,N-二甲基甲醯胺或1-甲基吡咯啶-2-酮之惰性溶劑中,例如在範圍為室溫至例如溶劑沸點之溫度下,使用如N-碘丁二醯亞胺(NIS)、N-溴丁二醯亞胺(NBS)或N-氯丁二醯亞胺(NCS)之鹵化試劑來引入。
通式I、IV或VIII之化合物可經由與式Y-A試劑的偶合反應,自通式II、V或IX之化合物獲得,其中A如前定義且Y表示可將基團A轉移至式II、V或IX之化合物之攜帶碳原子之Q-基的適合官能基。針對A-Y中之Y之適合官能基的實例包括酸A-B(OH)2或酸之酯A-B(OC1-C6烷基)2。在諸如四氫呋喃之適合溶劑中在以下各物之存在下執行該等偶合反應:適合催化劑,諸如基於鈀之催化劑,例如乙酸鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)-氯化鈀(II)或(1,1,-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯化鈀(II);及視情況選用之適合添加劑,諸如膦,例如P(oTol)3或三苯基膦;及視情況選用之適合鹼,諸如碳酸鉀、2-甲基丙-2-醇化鈉、四丁基氟化銨或磷酸三鉀。
該等偶合反應之實例可見於名稱為「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions」,Armin de Meijere(編者)、François Diederich(編者)2004年9月,Wiley Interscience ISBN:978-3-527-30518-6之教科書中。
通式I、II、III或VII之化合物可在諸如DMSO或四氫呋喃之適合溶劑中,在範圍為室溫至沸點的溫度下,使用式Y-R3試劑(其中R3如前定義且Y表示可藉由例如氫化鈉之適合鹼移除的酸性氫),經由偶合反應,自通式IV、V、VI或VIII之化合物獲得。所得親核試劑(例如攜帶碳陰離子之基團)可用於置換通式IV、V、VI或VIII之化合物中之R3'以添加連接有碳原子之基團,得到通式I、II、III或VII之化合物。
Y-R3中之Y亦可表示陽離子部分,例如鋰陽離子或鎂陽離子。
在Q1表示離去基之情況下,可在諸如DIPEA之適合鹼存在下,在諸如N,N-二甲基甲醯胺或1-甲基吡咯啶-2-酮之適合溶劑中,在範圍為室溫至溶劑沸點之溫度下,藉由親核取代式VII、VIII、IX或X之化合物中之Q1,亦即藉由與適合胺R5-CH2-NH2反應來引入R5-CH2-基,以得到通式I、IV、V或VI之胺。
在Q1表示離去基之情況下,亦可在偶合反應中引入R5-CH2-基,其中視情況在適合催化劑(諸如Pd2dba3及BINAP)及視情況選用之適合鹼(諸如第三丁醇鈉)存在下,在諸如N,N-二甲基甲醯胺或1-甲基吡咯啶-2-酮之適合溶劑中,式VII、VIII、IX或X之化合物中之Q1與適合胺R5-CH2-NH2反應,得到通式I、IV、V或VI之胺。
在Q1表示視情況經保護之NH2-基的情況下,可在例如乙酸之適合溶劑中,在範圍為室溫至溶劑沸點之反應溫度下,使用式O=CHR5之醛、適合還原劑(例如三乙醯氧基硼氫化鈉(sodium tris(acetato-kappaO)(hydrido)borate)或氰基硼氫化鈉),藉由還原胺化反應在對NH2-基脫除保護基之後引入R5-CH2-基。
流程2例示允許R3之變體作為合成期間之最後步驟的替代性路線。R3、R5及A中之官能性部分可在該合成之每一適合階段轉化。另外,亦可能經由例示路線在合成之其他階段引入R3。
簡言之,在適合催化劑系統(優先為基於鈀之催化劑,如1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物)及適合鹼(如三乙胺或碳酸銫)存在下,在如THF之適合溶劑中,在範圍為大氣壓高至50巴之壓力下,及在範圍為室溫至溶劑沸點之溫度下,藉由與一氧化碳及水或醇(例如甲醇或乙醇)反應,將通式IV之適當地經6-取代咪唑并嗒中間物轉化成通式XXII之相應羧酸或羧酸酯。適合離去基之實例為鹵化物,如氯、溴或碘。
在例如THF之適合溶劑中,在範圍為-78℃至溶劑沸點之反應溫
度下,藉由例如二異丁基氫化鋁或氫化鋰鋁或氫化鋰三烷氧基鋁之適合還原劑將酯XXII轉化成相應醇中間物XXIII。
可藉由適合氧化方法,例如使用TPAP/NMO或斯文(Swern)法,使用乙二醯氯及DMSO,在例如DCM之適合溶劑中,在範圍為-78℃至溶劑沸點之反應溫度下,將醇中間物XXIII選擇性氧化成醛中間物XXIV。
在例如THF之適合溶劑中,在範圍為-78℃至溶劑沸點之反應溫度下,藉由與例如格林納(Grignard)試劑或芳基鋰化合物之適合有機金屬試劑反應,將醛XXIV轉化成醇衍生物XXI。格林納試劑可市購或可藉由多種方法產生,例如藉由有機溴化物與鎂鹽或有機鎂鹽(如異丙基氯化鎂)之反應。
使用適合氧化方法,例如關於XXIII之氧化所描述的斯文或TPAP/NMO法,將醇XXI轉化成相應羰基衍生物XX。或者,可在例如甲醇之適合溶劑中,在範圍為-40℃至溶劑沸點之溫度下,用例如硼氫化鈉之適合還原劑將羰基化合物XX還原成醇XXI。
或者,亦可在例如異丙基氯化鎂或三甲基鋁之適合試劑存在下,在例如THF之適合溶劑中,在範圍為-78℃至溶劑沸點之反應溫度下,使用例如N-甲氧基甲胺鹽酸鹽(1:1)將酯XXII轉化成相應魏因勒蔔(Weinreb)醯胺中間物XIX。
魏因勒蔔中間物XIX可在例如THF之適合溶劑中,在範圍為-78℃至溶劑沸點之反應溫度下,使用例如格林納試劑之適合有機金屬試劑轉變成相應酮衍生物XX。
可在例如THF之適合溶劑中,在範圍為-78℃至溶劑沸點之反應溫度下,使用適合有機金屬試劑,例如格林納試劑或烷基鋰試劑(如甲基鋰),自羰基化合物XX獲得三級醇XV。
藉由將醇基轉變成離去基,如甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯
基、甲磺酸酯基或九氟丁磺酸酯基;且隨後用如有機金屬試劑之適合反應物取代此基團,將醇XV進一步轉化成XI(R3b=C-取代基)。隨後用例如氫化鈉之氫化劑取代離去基,得到經氫取代之化合物XI(R3b=H-取代基)。
可藉由維蒂希(Wittig)型或維蒂希-霍納(Wittig-Horner)型反應,使用適當的磷葉立因(phosphorous ylene)或膦酸酯,在例如THF之適合溶劑中,在範圍為-78℃至溶劑沸點反應溫度下,自羰基化合物XX獲得化合物XVI。磷葉立因可市購或可藉由例如烷基(三苯基)鹵化鏻之磷葉立德與例如正丁基鋰或第三丁醇鉀之適合鹼反應獲得。
可在如鈀或鉑之適合催化劑系統存在下,在如乙醇或乙酸之適合溶劑中,在範圍為大氣壓高至20巴之壓力下及在範圍為室溫至溶劑沸點之溫度下,將烯烴XVI轉化成相應飽和烷基XXV。
在例如DMSO之適合溶劑中,在範圍為-40℃至溶劑沸點之反應溫度下,烯烴XVI與硫葉立德反應(科里-柴可夫斯基反應(Corey-Chaykovsky reaction)),得到環丙基化合物XII。硫葉立德可市購或可藉由適當的三烷基氧化鋶鹵化物與例如氫化鈉之適合鹼反應獲得。
視情況可在適合溶劑及適合酸(例如三氟化硼乙酸複合物)存在下,在範圍為-40℃至溶劑沸點之溫度下,藉由與例如乙硫醇或乙烷-1,2-二硫醇之適合硫醇反應,將化合物XX轉化成雙-烷基硫基或伸烷基硫基化合物XVII。
對於一般技術者顯而易知,式XVII化合物不限於伸乙基硫縮酮。亦可設想其他伸烷基硫縮酮。
可在例如DCM之適合溶劑中,在範圍為-78℃至溶劑沸點之反應溫度下,藉由與適合氟化試劑(例如四烷基氟化銨(例如四丁基氟化銨)、HF-吡啶複合物、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)或不同氟化試劑之組合)反應,將化合物XVII轉化成化
合物XIII。
在如阮尼(raney)鎳之適合催化劑存在下,在如乙醇之適合溶劑中,在範圍為大氣壓高至20巴之壓力下及在範圍為室溫至溶劑沸點之溫度下,用例如氫氣之適合還原劑將化合物XVII還原成化合物XIV;或在六水合二氯化鎳存在下,在如甲醇之適合溶劑中,在範圍為室溫至溶劑沸點之反應溫度下,用例如硼氫化鈉之還原劑將化合物XVII還原成化合物XIV。
可在例如DCM之適合溶劑中,在範圍為-78℃至溶劑沸點之反應溫度下,藉由與例如於HF-吡啶複合物中之選擇性氟試劑(selectfluor)之適合鹵化試劑直接反應,自化合物XXI獲得化合物XVIII。或者,可將XXI中之羥基轉化成例如甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基或九氟丁磺酸酯基之離去基,隨後可用如鹵化試劑(例如氟化銫或溴化鈉或氯化鈉)之適合親核試劑取代離去基,得到化合物XVIII。
另外,可藉由熟習此項技術者已知之任何方法,將本發明流程1及2中之化合物轉化成如本文所述之任何鹽。類似地,可藉由熟習此項技術者已知之任何方法,將本發明式I化合物之任何鹽轉化成游離化合物。
根據本發明方法產生之化合物及中間物可能需要純化。有機化合物之純化為熟習此項技術者所熟知且同一化合物可存在若干純化方式。在一些情況下,可不必純化。在一些情況下,化合物可藉由結晶來純化。在一些情況下,雜質可藉由使用適合溶劑攪拌來移除。在一些情況下,可使用例如預填充之矽膠濾筒(例如購自Separtis,諸如Isolute® Flash矽膠或Isolute® Flash NH2矽膠)以及適合層析系統(諸如Flashmaster II(Separtis)或Isolera系統(Biotage))及溶離劑(諸如己烷/EtOAc或DCM/甲醇之梯度),藉由層析、尤其急驟層析來純化化合
物。在一些情況下,可使用例如配備有二極體陣列偵測器及/或線上電噴霧電離質譜儀之Waters自動純化器以及適合的預填充逆相管柱及溶離劑(諸如水及乙腈之梯度,其可含有諸如三氟乙酸、甲酸或氨水之添加劑),藉由製備型HPLC來純化化合物。
方法A:系統:具有PDA偵測器及Waters ZQ質譜儀之UPLC Acquity(Waters);管柱:Acquity BEH C18 1.7 μm 2.1×50 mm;溫度:60℃;溶劑A:水+0.1%甲酸;溶劑B:乙腈;梯度:99% A→1% A(1.6 min)→1% A(0.4 min);流速:0.8 mL/min;注射體積:1.0 μl(0.1 mg-1 mg/mL樣品濃度);偵測:PDA,掃描範圍210-400 nm-固定及ESI(+),掃描範圍170-800 m/z
除非另外說明,否則所有反應均在氬氣氛圍下於脫氣溶劑中進行。
在23℃下攪拌包含以下之混合物隔夜:300 mg(622 μmol)4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲
基苯甲醯胺(其根據比較實例1a製備)、2.0 mL四氫呋喃、8.29 mL(3-氟-4-甲氧基苯甲基)溴化鎂(0.75 M,於四氫呋喃中)。在50℃下繼續攪拌5小時,將混合物傾入飽和氯化銨水溶液中。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機層,且經硫酸鈉乾燥。在過濾且移除溶劑之後,藉由層析來純化殘餘物,以得到261 mg(77%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(2H),0.65(2H),2.32(3H),2.56-2.72(2H),2.80(1H),3.53(2H),3.76(3H),3.96(2H),6.20(1H),7.04-7.12(2H),7.20(1H),7.30(1H),7.46(1H),7.92-7.98(3H),8.27(1H)ppm。
在45℃下攪拌包含以下之混合物12小時:1.00 g(2.3 mmol)6-溴-3-碘-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺(其根據比較實例1b製備)、976 mg N-環丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲醯胺(其根據比較實例1f製備)、564 mg(1,1,-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯化鈀(II)、3.45 mL 2M碳酸銫水溶液及15 mL四氫呋喃。添加水且用乙酸乙酯及甲醇萃取混合物。用鹽水洗滌有機層,且經硫酸鈉乾燥。在過濾且移除溶劑之後,藉由層析來純化殘餘物,以得到580 mg(52%)標題化合物。
向2.30 g(5.71 mmol)6,8-二溴-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒(其根據比較實例1c製備)於40 mL N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加2.0 g 3,3,3-三氟丙-1-胺且在40℃下攪拌該混合物隔夜。添加水且用二氯甲烷及甲醇萃取混合物。用水洗滌有機相,且經硫酸鈉乾燥。在過濾且移除溶劑之後,藉由層析來純化殘餘物,以得到2.0 g(81%)標題化合物。
在60℃下加熱包含以下之混合物3小時:3.64 g(10.5 mmol)6,8-二溴咪唑并[1,2-b]嗒(其根據比較實例1d製備)、2.8 g N-碘丁二醯亞胺、72.6 mL N,N-二甲基甲醯胺。添加1.4 g N-碘丁二醯亞胺且再繼續加熱4小時。移除大部分溶劑,添加水且用二氯甲烷萃取混合物。用水、硫代硫酸鈉溶液洗滌有機相,且經硫酸鈉乾燥。在過濾且移除溶劑之後,藉由層析來純化殘餘物,以得到3.64 g(86%)標題化合物。
在微波照射下,在120℃下攪拌5.0(14.0 mmol)8-溴-6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒(其根據比較實例1e製備)、30 mL溴化氫溶液(33%,
於乙酸中)之混合物1小時。將混合物傾入水中且用二氯甲烷萃取。用硫代硫酸鈉及碳酸氫鈉溶液洗滌有機相,且經硫酸鈉乾燥。在過濾且移除溶劑之後,藉由層析來純化殘餘物,以得到3.0 g(78%)標題化合物。
在回流下加熱包含以下之混合物6小時:100 g(430 mmol)8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒(其根據US2007/78136(WO2007/38314)中所述之程序製備)、145 g N-碘丁二醯亞胺、5重量百分比濃鹽酸及1 L三氯甲烷。添加20 g N-碘丁二醯亞胺且再繼續加熱3小時。移除沈澱且用1 N氫氧化鈉溶液、鹽水洗滌濾液,且經硫酸鈉乾燥。在過濾且移除溶劑之後,添加二異丙醚且在23℃下攪拌殘餘物隔夜。濾出沈澱且乾燥,以得到66.6 g(43%)標題化合物。
在23℃下,向260 g(1.02 mol)4-溴-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺(其根據比較實例1g製備)於2 L二噁烷中之溶液中添加390 g雙-(頻哪醇根基)-二硼、19.5 g 2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯、150 g乙酸鉀及9.37 g參-(二苯亞甲基丙酮)-二鈀(0),且回流該混合物6小時。冷卻至23℃之後,添加水及乙酸乙酯且攪拌混合物15分鐘。用水洗滌有機相,經硫酸鈉乾燥,過濾且蒸發。藉由層析來純化殘餘物,以得到
308 g(56%)標題化合物。
在23℃下,向300 g(1.4 mol)4-溴-2-甲基苯甲酸於8.4 L二氯甲烷中之攪拌溶液中添加79.6 g環丙胺及320.9 g EDC。攪拌隔夜之後,用水洗滌溶液且用二氯甲烷萃取水相。經合併之有機相經硫酸鈉乾燥,過濾且蒸發。用二異丙醚濕磨剩餘固體、過濾、洗滌且真空乾燥,以得到260 g(73%)標題化合物。
向14.2 mg(26 μmol)N-環丙基-4-{6-(3-氟-2-甲氧基苯甲基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺(其根據比較實例2a製備)於1 mL二氯甲烷中之溶液中添加131 μL 1 M於二氯甲烷中之三溴化硼溶液,且在23℃下攪拌混合物1小時。添加甲醇且移除溶劑。藉由層析來純化殘餘物,以得到4.9 mg(32%)標題化合物。UPLC-MS:RT=1.20 min;m/z(ES+)528.5[MH+];所需MW=527.5。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.49(2H),0.65(2H),2.29(3H),2.56-2.70(2H),2.80(1H),3.52(2H),4.04(2H),6.15(1H),6.74(1H),6.96-7.06
(2H),7.26(1H),7.41(1H),7.88-7.96(3H),8.23(1H),8.70(1H)ppm。
在23℃下攪拌包含以下之混合物2小時:30 mg(48 μmol)N-環丙基-4-{6-[2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-1,3-二硫雜環戊-2-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺(其根據比較實例2b製備)、800 μL甲醇、200 μL四氫呋喃、18.8 mg六水合二氯化鎳及15.0 mg硼氫化鈉。在過濾之後,添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。用水洗滌有機層,且經硫酸鈉乾燥。在過濾且移除溶劑之後,獲得24.2 mg(93%)標題化合物,其不經進一步純化即使用。UPLC-MS:RT=1.30 min;m/z(ES+)542.6[MH+];所需MW=541.6。
在60℃下加熱包含以下之混合物16小時:150 mg(270 μmol)N-環丙基-4-{6-(3-氟-2-甲氧基苯甲醯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑
并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺(其根據比較實例2c製備)、340 μL乙烷-1,2-二硫醇及37.5 μL三氟化硼乙酸複合物。添加乙酸乙酯且用飽和碳酸氫鈉、氫氧化鈉溶液(1 M)及鹽水洗滌混合物。有機層經硫酸鈉乾燥。在過濾且移除溶劑之後,藉由層析來純化殘餘物,以得到63.0 mg(37%)標題化合物。UPLC-MS:RT=1.37 min;m/z(ES+)632.7[MH+];所需MW=631.7。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.44-0.51(2H),0.59-0.68(2H),2.58-2.72(3H),2.77(1H),3.13(2H),3.32-3.40(2H),3.42(3H),3.50-3.69(4H),6.71(1H),7.06(1H),7.17(1H),7.23-7.33(1H),7.53-7.60(2H),7.69(1H),7.83(1H),8.00(1H),8.19(1H)ppm。
將包含以下之混合物冷卻至-5℃:460 mg(997 mmol)3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-甲基苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲酸甲酯(其根據比較實例2d製備)、10 mL四氫呋喃及126 mg N-甲氧基甲胺鹽酸鹽。添加於四氫呋喃中之35.9 mL溴(3-氟-2-甲氧基苯基)鎂溶液(0.5 M),在23℃下攪拌混合物隔夜且傾入冷鹽酸中。添加乙酸乙酯且用鹽水洗滌混合物。有機層經硫酸鈉乾燥。在過濾且移除溶劑之後,藉由層析來純化殘餘物,以得到306 mg(55%)標題化合物。UPLC-MS:RT=1.30 min;m/z(ES+)556.5[MH+];所需MW=
555.5。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.44-0.51(2H),0.59-0.70(2H),2.10(3H),2.64-2.83(3H),3.62(3H),3.72(2H),6.79(1H),7.00-7.06(1H),7.14(1H),7.26(1H),7.50(1H),7.54(1H),7.71(1H),7.82(1H),7.94(1H),8.22(1H)ppm。
在一氧化碳氛圍下於100℃、9-12巴下,使包含以下之混合物反應24小時:5.0 g(10.37 mmol)4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺(其根據比較實例1a製備)、100 mL甲醇、10 mL四氫呋喃、1.7 g(1,1,-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯化鈀(II)、1.6 mL三乙胺。在移除溶劑之後,藉由層析來純化殘餘物,以得到3.32 g(63%)標題化合物。UPLC-MS:RT=1.11 min;m/z(ES+)462.5[MH+];所需MW=461.5。
以類似於比較實例2a之方式轉變45 mg(75 μmol)N-環丙基-4-{6-[2-(3-氟苯基)-1,3-二硫雜環戊-2-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺(其根據比較實例3a製備),以在逐漸完成及純化之後得到16.3 mg(42%)標題化合物。UPLC-MS:RT=1.30 min;m/z(ES+)556.5[MH+];所需MW=555.5。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(2H),0.65(2H),2.32(3H),2.56-2.72(2H),2.80(1H),3.54(2H),4.05(2H),6.22(1H),7.03(1H),7.15-7.23(2H),7.26-7.38(2H),7.46(1H),7.91-7.99(3H),8.24(1H)ppm。
以類似於比較實例2b之方式轉變80 mg(152 μmol)N-環丙基-4-{6-(3-氟苯甲醯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺(其根據比較實例3b製備),以在逐漸完成及純化之後得到45 mg(49%)標題化合物。UPLC-MS:RT=1.39 min;m/z(ES+)602.7[MH+];所需MW=601.7。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.46-0.53(2H),0.61-0.68(2H),2.30
(3H),2.52-2.65(2H),2.76-2.85(1H),3.32-3.41(2H),3.48-3.62(4H),6.26(1H),7.06-7.13(1H),7.26(1H),7.34(1H),7.39-7.43(1H),7.48(1H),7.63(1H),7.91(1H),8.05(2H),8.25(1H)ppm。
在-20℃下,向400 mg(0.816 mmol)3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-甲基苯基]-N-甲氧基-N-甲基-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醯胺(其根據比較實例3c製備)於30 mL THF中之溶液中添加12.23 mL(15當量)溴(3-氟苯基)鎂(1 M溶液,於THF中)。在此溫度下再攪拌30分鐘之後,逐滴添加該溶液至50 mL冰冷的0.5 M HCl溶液中,以在逐漸完成及純化之後得到334 mg(78%)標題化合物。UPLC-MS:RT=1.32 min;m/z(ES+)526.5[MH+];所需MW=525.5。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.44-0.52(2H),0.59-0.69(2H),2.20(3H),2.62-2.84(3H),3.70(2H),6.74(1H),7.10(1H),7.24(1H),7.51-7.66(2H),7.79-7.96(4H),8.15(1H),8.23(1H)ppm。
在-20℃下,向6.62 g(14.34 mmol)3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-甲基苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲酸甲酯(其根據比較實例2d製備)及2.10 g(21.52 mmol)N-甲氧基甲胺鹽酸鹽(1:1)於30 mL THF中之懸浮液中逐滴添加33 mL氯化鋰-氯(丙-2-基)鎂(1:1)(3當量,1.3 M溶液,於THF中)。在此溫度下攪拌2小時之後,再添加55 mL(5當量)氯化鋰-氯(丙-2-基)鎂(1:1)溶液。40分鐘後,藉由添加20%氯化銨溶液淬滅反應,以在逐漸完成及純化之後得到3.8 g(55%)標題化合物。UPLC-MS:RT=1.05 min;m/z(ES+)491.5[MH+];所需MW=490.5。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.44-0.53(2H),0.60-0.69(2H),2.35(3H),2.57-2.73(2H),2.81(1H),3.54-3.69(5H),6.36(1H),7.36(1H),7.81(1H),7.90(1H),7.95(1H),8.04(1H),8.28(1H)ppm。
以類似於比較實例1之方式,使用溴(3-甲氧基苯甲基)鎂轉變100 mg(207 μmol)4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-
基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺(其根據比較實例1a製備),以在逐漸完成及純化之後得到28.7 mg(25%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(2H),0.65(2H),2.33(3H),2.56-2.72(2H),2.80(1H),3.53(2H),3.69(3H),3.99(2H),6.28(1H),6.77(1H),6.87-6.97(2H),7.20(1H),7.32(1H),7.54(1H),7.93-8.05(3H),8.28(1H)ppm。
以類似於比較實例2a之方式轉變30 mg(49 μmol)N-環丙基-4-{6-[2-(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫雜環戊-2-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺(其根據比較實例5a製備),以在逐漸完成及純化之後得到7.9 mg(29%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(2H),0.65(2H),2.33(3H),2.55-2.71(2H),2.80(1H),3.52(2H),3.68(3H),3.94(2H),6.16(1H),6.85(2H),7.25(2H),7.31(1H),7.43(1H),7.91-8.01(3H),8.27(1H)ppm。
以類似於比較實例2b之方式轉變100 mg(186 μmol)N-環丙基-4-{6-(4-甲氧基苯甲醯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺(其根據實例9製備),以在逐漸完成及純化之後得到60.2 mg(53%)標題化合物。
在-78℃下,向386 mg甲基(三苯基)溴化鏻於6.8 mL四氫呋喃中之懸浮液中添加421 μL正丁基鋰(2.5 M,於己烷中)。在0℃下攪拌混合物0.5小時之後,添加150 mg(270 μmol)N-環丙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯甲醯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺(其根據中間實例1a製備)於3.2 mL四氫呋喃中之溶液,且繼續攪拌隔夜。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和氯化銨溶液洗滌有機層,且經硫酸鈉乾燥。在過濾且移除溶劑之後,藉由層析來純化殘餘物,以得到127 mg(81%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48(2H),0.64(2H),2.17(3H),2.61-2.73(2H),2.78(1H),3.61(2H),3.84(3H),5.73(1H),5.93(1H),6.36(1H),
7.13-7.23(3H),7.30(1H),7.54(1H),7.82(1H),7.88(1H),8.01(1H),8.21(1H)ppm。
在-78℃下,向82 μL乙二醯二氯於2.5 mL二氯甲烷中之溶液中添加133 μL二甲亞碸,隨後添加262 mg(470 μmol)(PS)-N-環丙基-4-{6-[(3-氟-4-甲氧基苯基)(羥基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺(其根據中間實例1b製備)於2.5 mL二氯甲烷及0.6 mL二甲亞碸中之溶液。1小時後,添加393 μL三乙胺且在23℃下攪拌混合物20分鐘。添加水且用二氯甲烷及甲醇(9:1)萃取混合物。用水洗滌有機層且經硫酸鈉乾燥。在過濾且移除溶劑之後,藉由層析來純化殘餘物,以得到210 mg(80%)標題化合物。
在0℃下,向500 mg(1.16 mmol)N-環丙基-4-{6-甲醯基-8-[(3,3,3-
三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺(其根據中間實例1c製備)於20 mL四氫呋喃中之溶液中添加自598 μL 4-溴-2-氟-1-甲氧基苯、113 mg鎂及5 mL四氫呋喃新鮮製備之溴(3-氟-4-甲氧基苯基)鎂溶液。1小時後,將混合物傾入飽和氯化銨水溶液中。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機層,且經硫酸鈉乾燥。在過濾且移除溶劑之後,藉由層析來純化殘餘物,以得到319 mg(46%)標題化合物。
以類似於中間實例1a之方式轉變1.60 g(3.69 mmol)N-環丙基-4-{6-(羥甲基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺(其根據中間實例1d製備),以在逐漸完成及純化之後得到1.50 g(94%)標題化合物。
在0℃下,向2.17 g(4.70 mmol)3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-甲基苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲酸甲酯(其根據比較實例2d製備)於220 mL四氫呋喃中之溶液中添加23.5 mL二異丁基氫化鋁溶液(1 M,於四氫呋喃中)。1小時後,將混合物傾入飽和氯化銨水溶液中。添加水且用乙酸乙酯及甲醇(9:1)萃取混合物。用鹽水洗滌有機層,且經硫酸鈉乾燥。在過濾且移除溶劑之後,藉由層析來純化殘餘物,以得到1.56 g(73%)標題化合物。
在0℃下,向32.5 mg 1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷二四氟硼酸鹽及1.16 mL吡啶氫氟酸鹽之混合物中添加29 mg(46 μmol)N-環丙基-4-{6-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,3-二硫雜環戊-2-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺(其根據中間實例2a製備)於0.5 mL二氯甲烷中之溶液。在23℃下攪拌混合物隔夜且將其傾入水中。用水及鹽水洗滌有機層,且經硫酸鈉乾燥。在過濾且移除溶劑之後,藉由層析來純化殘餘物,以得到14.6 mg(52%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.49(2H),0.65(2H),2.23(3H),2.61-2.84(3H),3.68(2H),3.86(3H),6.58(1H),7.24(1H),7.31(1H),7.42(1H),7.50(1H),7.72-7.81(2H),7.97(1H),8.09(1H),8.27(1H)ppm。
以類似於比較實例2b之方式轉變50 mg(90 μmol)N-環丙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯甲醯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺(其根據中間實例1a製備),以在逐漸完成及純化之後得到29 mg(51%)標題化合物。
在微波照射下於130℃下,對25.0 mg(45 μmol)(RS)-N-環丙基-4-{6-[(3-氟-2-甲氧基苯基)(羥基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺(其根據中間實例3a製備)、25.1 mg甲硫醇鈉及900 μL二甲亞碸之混合物加熱5分鐘。添加鹽酸且移除溶劑。藉由層析來純化殘餘物,以得到8.2 mg(32%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(2H),0.65(2H),2.29(3H),2.56-2.72(2H),2.79(1H),3.57(2H),6.00(1H),6.33(1H),6.33(1H),6.79(1H),
7.03(1H),7.24(1H),7.27(1H),7.44(1H),7.86-7.92(2H),8.96(1H),8.24(1H)ppm。
以類似於中間實例1b之方式,使用溴(3-氟-2-甲氧基苯基)鎂轉變500 mg(1.16 mmol)N-環丙基-4-{6-甲醯基-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺(其根據中間實例1c製備),以在逐漸完成及純化之後得到519 mg(80%)標題化合物。
以類似於實例3之方式轉變23.5 mg(41 μmol)(RS)-N-環丙基-4-{6-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-1-羥乙基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺(其根據中間實例4a製備),以在逐漸完成及純化之後得到9.5 mg(39%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(2H),0.65(2H),1.91(3H),2.32
(3H),2.52-2.65(2H),2.80(1H),3.49(2H),6.22(1H),6.69(1H),7.00(1H),7.18(1H),7.28(1H),7.35(1H),7.93(1H),7.96-8.02(2H),8.25(1H),8.59(1H)ppm。
在-78℃下,向50 mg(90 μmol)N-環丙基-4-{6-(3-氟-2-甲氧基苯甲醯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺(其根據中間實例4b製備)於2.5 mL四氫呋喃中之溶液中添加225 μL甲基鋰(2.5 M,於乙醚中)。在-50℃下攪拌混合物30分鐘,傾入水中且用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化銨水溶液洗滌有機層,且經硫酸鈉乾燥。在過濾且移除溶劑之後,藉由層析來純化殘餘物,以得到29 mg(56%)標題化合物。
以類似於中間實例1a之方式轉變442 mg(793 μmol)(RS)-N-環丙
基-4-{6-[(3-氟-2-甲氧基苯基)(羥基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺(其根據中間實例3a製備),以在逐漸完成及純化之後得到317 mg(72%)標題化合物。
以類似於實例2之方式轉變50 mg(95 μmol)(RS)-N-環丙基-4-{6-[(3-氟苯基)(羥基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺(其根據中間實例5a製備),以在逐漸完成及純化之後得到4.3 mg(7%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(2H),0.65(2H),2.31(3H),2.50(1H),2.61-2.74(2H),2.80(1H),3.63(2H),6.41(1H),6.68(1H),7.22(1H),7.29(1H),7.33-7.39(1H),7.46(1H),7.75(1H),7.87-7.90(2H),8.02(1H),8.26(1H)ppm。
在3℃下,向210 mg(400 μmol)N-環丙基-4-{6-(3-氟苯甲醯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺(其根據比較實例3b製備)於5 mL二氯甲烷中之溶液中添加151 mg硼氫化鈉,且繼續攪拌1小時且在23℃下攪拌1小時。添加水且用水洗滌有機層,且經硫酸鈉乾燥。在過濾且移除溶劑之後,獲得209 mg(96%)標題化合物,其不經進一步純化即使用。
以類似於實例2之方式轉變28 mg(46 μmol)N-環丙基-4-{6-[2-(3-氟苯基)-1,3-二硫雜環戊-2-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺(其根據比較實例3a製備),以在逐漸完成及純化之後得到7.9 mg(31%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.49(2H),0.65(2H),2.24(3H),2.61-2.84(3H),3.70(2H),6.61(1H),7.23(1H),7.41(1H),7.46-7.53(2H),7.57(1H),7.74(1H),7.75(1H),7.97(1H),8.09(1H),8.24(1H)ppm。
以類似於中間實例1a之方式轉變52 mg(96 μmol)(RS)-N-環丙基-4-{6-[羥基(3-甲氧基苯基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺(其根據中間實例7a製備),以在逐漸完成及純化之後得到34 mg(62%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.47(2H),0.64(2H),2.19(3H),2.62-2.82(3H),3.69(2H),3.76(3H),6.71(1H),7.23(1H),7.27(1H),7.48(1H),7.54(1H),7.61(1H),7.84(1H),7.89(1H),7.96(1H),8.15(1H),8.22(1H)ppm。
以類似於中間實例1b之方式,使用溴(3-甲氧基苯基)鎂轉變110 mg(255 μmol)N-環丙基-4-{6-甲醯基-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺(其根據中間實例1c製備),以在逐漸完成及純化之後得到79 mg(55%)標題化合物。
以類似於實例1之方式轉變175 mg(326 μmol)N-環丙基-4-{6-(3-甲氧基苯甲醯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺(其根據實例7製備),以在逐漸完成及純化之後得到96.3 mg(55%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48(2H),0.64(2H),2.18(3H),2.60-2.72(2H),2.78(1H),3.60(2H),3.71(3H),5.75(1H),5.98(1H),6.34(1H),6.92-6.99(3H),7.21(1H),7.29(1H),7.53(1H),7.84(1H),7.89(1H),8.01(1H),8.21(1H)ppm。
以類似於中間實例1a之方式轉變400 mg(741 μmol)(RS)-N-環丙基-4-{6-[羥基(4-甲氧基苯基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺(其根據中間實例9a製備),以在逐漸完成及純化之後得到264 mg(66%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.51(2H),0.66(2H),2.34(3H),2.56-2.72
(2H),2.81(1H),3.56(2H),3.68(3H),6.31(1H),6.86(2H),7.33(1H),7.38(2H),7.49(1H),7.93-8.02(3H),8.29(1H)ppm。
以類似於中間實例1b之方式,使用溴(4-甲氧基苯基)鎂轉變500 mg(1.16 mmol)N-環丙基-4-{6-甲醯基-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺(其根據中間實例1c製備),以在逐漸完成及純化之後得到501 mg(72%)標題化合物。
以類似於實例1之方式轉變73 mg(136 μmol)N-環丙基-4-{6-(4-甲氧基苯甲醯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺(其根據實例9製備),以在逐漸完成及純化之後得到36.1 mg(45%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.47(2H),0.63(2H),2.17(3H),2.60-2.72
(2H),2.78(1H),3.60(2H),3.76(3H),5.66(1H),5.85(1H),6.32(1H),6.93(2H),7.22(1H),7.35(2H),7.52(1H),7.84(1H),7.89(1H),8.00(1H),8.21(1H)ppm。
以類似於中間實例1b之方式,使用溴(2,5-二氟苯基)鎂轉變400 mg(927 μmol)N-環丙基-4-{6-甲醯基-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺(其根據中間實例1c製備),以在逐漸完成及純化之後得到326 mg(64%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.49(2H),0.65(2H),2.27(3H),2.58-2.74(2H),2.79(1H),3.60(2H),5.94(1H),6.41(1H),6.54(1H),7.12-7.27(3H),7.44(1H),7.57(1H),7.82(1H),7.88(1H),7.99(1H),8.26(1H)ppm。
以類似於中間實例1a之方式轉變300 mg(550 μmol)(RS)-N-環丙基-4-{6-[(2,5-二氟苯基)(羥基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺(其根據實例11製備),以在逐漸完成及純化之後得到82 mg(27%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48(2H),0.64(2H),2.14(3H),2.63-2.82(3H),3.71(2H),6.79(1H),7.18(1H),7.46(1H),7.55(1H),7.65(1H),7.73(1H),7.81(1H),7.99(1H),8.18(1H),8.23(1H)ppm。
以類似於中間實例1a之方式轉變262 mg(470 μmol)N-環丙基-4-{6-[(3-氟-4-甲氧基苯基)(羥基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺(其根據中間實例1b製備),以在逐漸完成及純化之後得到210 mg(80%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48(2H),0.64(2H),2.24(3H),2.64-2.75(2H),2.78(1H),3.68(2H),3.94(3H),6.67(1H),7.28(1H),7.34(1H),7.85(1H),7.89(1H),7.93-7.99(3H),8.13(1H),8.24(1H)ppm。
以類似於中間實例1a之方式轉變296 mg(543 μmol)N-環丙基-4-{6-[(2,3-二氟苯基)(羥基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺(其根據中間實例14a製備),以在逐漸完成及純化之後得到165 mg(56%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.47(2H),0.64(2H),2.13(3H),2.63-2.82(3H),3.71(2H),6.80(1H),7.17(1H),7.40(1H),7.55(1H),7.68-7.84(3H),8.04(1H),8.19(1H),8.26(1H)ppm。
以類似於中間實例1b之方式,使用溴(2,3-二氟苯基)鎂轉變400 mg(927 μmol)N-環丙基-4-{6-甲醯基-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺(其根據中間實例1c製備),以在逐漸完成及純化之後得到326 mg(64%)標題化合物。
以類似於實例1之方式轉變75 mg(138 μmol)N-環丙基-4-{6-(2,3-二氟苯甲醯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺(其根據實例14製備),以在逐漸完成及純化之後得到67.2 mg(83%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(2H),0.66(2H),2.14(3H),2.68-2.83(3H),3.69(2H),5.81(1H),6.47(1H),6.65(1H),7.14(1H),7.22-7.32(2H),7.51(1H),7.58(1H),7.69(1H),7.75(1H),8.03(1H),8.24(1H)ppm。
以類似於實例2之方式轉變30 mg(49 μmol)N-環丙基-4-{6-[2-(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫雜環戊-2-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺(其根據比較實例5a製備),以在逐漸完成及純化之後得到6.0 mg(21%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.49(2H),0.65(2H),2.23(3H),2.61-2.84
(3H),3.67(2H),3.77(3H),6.55(1H),7.04(2H),7.24(1H),7.55(2H),7.78(2H),7.94(1H),8.09(1H),8.26(1H)ppm。
在60℃下,將包含68.3 mg[碘(二甲基)氧離子基-λ6-硫基]甲烷、12.3 mg氫化鈉(60%)及0.82 mL二甲亞碸之混合物攪拌1.5小時。添加21 mg(39 μmol)N-環丙基-4-{6-[1-(2,3-二氟苯基)乙烯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺(其根據實例15製備)於0.43 mL二甲亞碸中之溶液,且在130℃下於微波照射下繼續攪拌1.5小時。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機層,且經硫酸鈉乾燥。在過濾且移除溶劑之後,藉由層析來純化殘餘物,以得到9.8 mg(41%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.49(2H),0.65(2H),1.36(2H),1.65(2H),2.24(3H),2.50-2.67(2H),2.80(1H),3.52(2H),5.73(1H),7.16(1H),7.22(1H),7.30(1H),7.34-7.49(2H),7.74(1H),7.79(1H),7.96(1H),8.26(1H)ppm。
以類似於實例2之方式轉變21 mg(34 μmol)N-環丙基-4-{6-[2-(2,3-二氟苯基)-1,3-二硫雜環戊-2-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺(其根據中間實例18a製備),以在逐漸完成及純化之後得到7.8 mg(41%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48(2H),0.64(2H),2.15(3H),2.62-2.82(3H),3.71(2H),6.66(1H),7.14(1H),7.43(1H),7.56(1H),7.61(1H),7.65(1H),7.75(1H),8.07(1H),8.11(1H),8.26(1H)ppm。
以類似於比較實例2b之方式轉變50 mg(92 μmol)N-環丙基-4-{6-(2,3-二氟苯甲醯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺(其根據實例14製備),以在逐漸完成及純化之後得到23.6 mg(41%)標題化合物。
以類似於實例1之方式轉變150 mg(276 μmol)N-環丙基-4-{6-(2,5-二氟苯甲醯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺(其根據實例12製備),以在逐漸完成及純化之後得到96.2 mg(61%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.47(2H),0.64(2H),2.12(3H),2.62-2.81(3H),3.66(2H),5.78(1H),6.42(1H),6.61(1H),7.12(1H),7.23-7.35(3H),7.56(1H),7.67(1H),7.75(1H),8.01(1H),8.23(1H)ppm。
以類似於實例17之方式轉變30 mg(55 μmol)N-環丙基-4-{6-[1-(2,5-二氟苯基)乙烯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺(其根據實例19製備),以在逐漸完成及純化之後得到9.9 mg(31%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(2H),0.65(2H),1.36(2H),1.63(2H),2.26(3H),2.52-2.64(2H),2.80(1H),3.52(2H),5.75(1H),7.16-
7.26(3H),7.35(1H),7.40(1H)7.75(1H),7.81(1H),7.95(1H),8.23(1H)ppm。
以類似於比較實例2b之方式轉變48 mg(77 μmol)N-環丙基-4-{6-[2-(2,5-二氟苯基)-1,3-二硫雜環戊-2-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺(其根據中間實例21a製備),以在逐漸完成及純化之後得到17.3 mg(38%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48(2H),0.65(2H),2.16(3H),2.64-2.82(3H),3.71(2H),6.65(1H),7.16(1H),7.46(1H),7.56(1H),7.60-7.65(2H),7.67(1H),8.03(1H),8.11(1H),8.23(1H)ppm。
以類似於比較實例2b之方式轉變100 mg(184 μmol)N-環丙基-4-{6-(2,5-二氟苯甲醯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-
基}-2-甲基苯甲醯胺(其根據實例12製備),以在逐漸完成及純化之後得到54 mg(47%)標題化合物。
在冰冷卻下,將27.0 mg(49 μmol)N-環丙基-4-{6-[1-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙烯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺(其根據中間實例22a製備)、85.5 mg三溴硼烷及2000 μL DCM之混合物攪拌30分鐘,且在逐漸完成及純化之後獲得5.7 mg(22%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.44-0.52(2H),0.64(2H),2.15(3H),2.59-2.73(2H),2.78(1H),3.61(2H),5.59(1H),6.17(1H),6.41(1H),6.79(1H),7.00(2H),7.15(1H),7.41(1H),7.71-7.78(1H),7.84(1H),7.98(1H),8.20(1H),9.21(1H)ppm。
以類似於實例1之方式轉變1740 mg(1.16 mmol)N-環丙基-4-{6-(5-氟-2-甲氧基苯甲醯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺(其根據中間實例22b製備),在逐漸完成之後得到1270 mg(73%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.43-0.52(2H),0.59-0.69(2H),2.14(3H),2.57-2.73(2H),2.73-2.84(1H),3.50(3H),3.56-3.67(2H),5.59(1H),6.25(1H),6.45(1H),6.98-7.16(3H),7.19(1H),7.46(1H),7.71(1H),7.78(1H),8.00(1H),8.23(1H)ppm。
以類似於比較實例3b之方式,使用溴(5-氟-2-甲氧基苯基)鎂轉變2000 mg(4.078 mmol)3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-甲基苯基]-N-甲氧基-N-甲基-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醯胺(其根據比較實例3c製備),以在逐漸完成之後得到1740 mg(77%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.43-0.51(2H),0.60-0.69(2H),2.13(3H),2.62-2.83(4H),3.60(3H),3.70(2H),6.75(1H),7.15(1H),7.21(1H),7.33-7.46(2H),7.72(1H),7.80(1H),7.92(1H),8.18(1H),8.25(1H)ppm。
在室溫下,在氫氣氛圍下,在1標準大氣壓下,將584 mg(907 μmol)4-(6-{1-[2-(苯甲氧基)-5-氟苯基]環丙基}-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺(其根據中間實例23a製備)及於50 mL乙醇:HOAC(8:2)中之50 mg Pd/C之混合物攪拌8天,且在逐漸完成之後獲得68 mg(14%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.47-0.58(2H),0.63-0.72(2H),1.21-1.29(2H),1.55-1.63(2H),2.51-2.65(3H),2.82(1H),3.46(2H),5.75(1H),6.81(1H),6.93-7.03(1H),7.11(1H),7.27(1H),7.37(1H),7.85-8.01(3H),8.30(1H),9.33(1H)ppm。
以類似於實例17之方式轉變2060 mg粗(3.27 mmol)4-(6-{1-[2-(苯甲氧基)-5-氟苯基]乙烯基}-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒
-3-基)-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺(其根據中間實例23b製備),以在逐漸完成及純化之後得到692 mg(33%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.49-0.57(2H),0.64-0.73(2H),1.26-1.33(2H),1.58-1.66(2H),2.31(3H),2.42-2.55(2H),2.83(1H),3.41(2H),4.98(2H),5.72(1H),6.97-7.04(2H),7.05-7.11(4H),7.14(1H),7.25-7.30(2H),7.32(1H),7.83-7.88(1H),7.92(1H),7.96(1H),8.26(1H)ppm。
以類似於實例1之方式轉變14.06 g(22.26 mmol)4-{6-[2-(苯甲氧基)-5-氟苯甲醯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺(其根據中間實例23c製備),以在逐漸完成之後得到21.83 g(150%)粗標題化合物,其不經進一步純化即用於下一步驟中。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.46-0.54(2H),0.62-0.70(2H),2.14(3H),2.52-2.68(2H),2.74-2.87(1H),3.59(2H),4.84(2H),5.65(1H),6.16(1H),6.39(1H),6.77(2H),6.93(2H),7.02-7.29(5H),7.43(1H),7.74(1H),7.82(1H),8.03(1H),8.21(1H)ppm。
以類似於比較實例3b之方式,使用新鮮製備之[2-(苯甲氧基)-5-氟苯基](溴)鎂(231 mmol,於200 mL THF中)溶液轉變在300 mL THF中之15.96 g(32.54 mmol)3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-甲基苯基]-N-甲氧基-N-甲基-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醯胺(其根據比較實例3c製備),以在逐漸完成之後得到13.26 g(64.5%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.47-0.56(2H),0.62-0.71(2H),2.12(3H),2.67(2H),2.80(1H),3.68(2H),4.96(2H),6.68(1H),6.83(2H),6.97(2H),7.07(1H),7.18(1H),7.32(1H),7.40-7.50(2H),7.73(1H),7.81(1H),7.88(1H),8.20(1H),8.24(1H)ppm。
在室溫下,在氬氣氛圍下,向5.62 g(231 mmol)鎂於100 mL THF中之經攪拌之懸浮液中添加一塊碘晶體,且逐滴添加64.95 g(231 mmol)1-(苯甲氧基)-2-溴-4-氟苯於100 mL THF中之40 mL溶液。加熱混合物至60℃直至脫色,且逐滴添加剩餘的1-(苯甲氧基)-2-溴-4-氟苯溶液,同時保持溫度在50℃下。
冷卻至室溫之後,將格林納溶液直接用於中間實例23c。
以類似於實例1之方式轉變80.0 mg(152 μmol)N-環丙基-4-{6-(3-氟苯甲醯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺(其根據比較實例3b製備),以在逐漸完成及純化之後得到27 mg(33.7%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.44-0.51(2H),0.60-0.66(2H),2.16(3H),2.59-2.72(2H),2.77(1H),3.62(2H),5.81(1H),6.06(1H),6.41(1H),7.15-7.23(2H),7.23-7.30(2H),7.38-7.47(1H),7.55(1H),7.77-7.83(1H),7.85(1H),8.01(1H),8.20(1H)ppm。
以類似於實例1之方式轉變27.0 mg(52 μmol)N-環丙基-4-{6-[1-
(3-氟苯基)乙烯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺(其根據實例23製備),以在逐漸完成及純化之後得到9 mg(32%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.47-0.53(2H),0.61-0.69(2H),1.32-1.38(2H),1.54-1.59(2H),2.32(3H),2.57(2H),2.80(1H),3.51(2H),5.99(1H),7.03-7.11(1H),7.14-7.23(2H),7.27-7.40(2H),7.51(1H),7.84-7.91(2H),8.08(1H),8.26(1H)ppm。
本發明亦關於含有一或多種本發明化合物之醫藥組合物。可利用此等組合物藉由對需要其之患者投藥來達成所要藥理學效應。出於本發明之目的,患者為需要治療特定病狀或疾病之哺乳動物,包括人類。因此,本發明包括包含醫藥學上可接受之載劑及醫藥學上有效量之本發明化合物或其鹽的醫藥組合物。醫藥學上可接受之載劑較佳為如下載劑,其在與活性成分之有效活性一致之濃度下對患者相對無毒且無害,以致可歸因於載劑之任何副作用均不損害活性成分之有益作用。化合物之醫藥學上有效量較佳為對所治療之特定病狀產生效果或發揮影響之量。本發明之化合物可與此項技術中所熟知之醫藥學上可接受之載劑一起,使用包括立即釋放製劑、緩慢釋放製劑及定時釋放製劑之任何有效的習知單位劑型經口、非經腸、局部、經鼻、經眼部(ophthalmically)、經眼、舌下、經直腸、經陰道及其類似途徑投與。
對於經口投藥而言,可將化合物調配成固體或液體製劑,諸如膠囊、丸劑、錠劑、糖衣錠、口含錠、熔融劑、散劑、溶液、懸浮液或乳液,且可根據此項技術中已知用於製造醫藥組合物之方法來製備。固體單位劑型可為膠囊,其可為含有例如界面活性劑、潤滑劑以及諸如乳糖、蔗糖、磷酸鈣及玉米澱粉之惰性填充劑的普通硬殼或軟殼明膠型膠囊。
在另一實施例中,可將本發明化合物與習知錠劑基質(諸如乳糖、蔗糖及玉米澱粉)及以下各物之組合一起製成錠劑:黏合劑,諸如阿拉伯膠(acacia)、玉米澱粉或明膠;旨在輔助錠劑在投藥後分解及溶解之崩解劑,諸如馬鈴薯澱粉、褐藻酸、玉米澱粉及瓜爾膠(guar gum)、黃蓍膠、阿拉伯膠;旨在改良錠劑顆粒之流動且防止錠劑材料黏附於錠劑壓模及衝頭之表面的潤滑劑,例如滑石、硬脂酸或硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅;旨在增強錠劑之美觀品質且使其較能為患者接受之染料、著色劑及調味劑(諸如胡椒薄荷、冬青油或櫻桃調味劑)。用於口服液體劑型之適當賦形劑包括磷酸二鈣;及稀釋劑,諸如水及醇(例如乙醇、苯甲醇及聚乙烯醇),其中添加或不添加醫藥學上可接受之界面活性劑、懸浮劑或乳化劑。各種其他物質可以包衣形式存在或以其他方式改變劑量單位之實體形式。舉例而言,錠劑、丸劑或膠囊可包覆有蟲膠、糖或二者。
分散性散劑及顆粒適於製備水性懸浮液。其提供活性成分與分散劑或濕潤劑、懸浮劑及一或多種防腐劑之混合物。適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑由以上所提及之彼等試劑例示。亦可存在上文所述之其他賦形劑,例如彼等甜味劑、調味劑及著色劑。
本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳液之形式。油相可為植物油(諸如液體石蠟)或植物油之混合物。適合乳化劑可為(1)天然存在之樹膠,諸如阿拉伯膠及黃蓍膠;(2)天然存在之磷脂,諸如大豆及卵磷脂;(3)衍生自脂肪酸及己醣醇酐之酯或偏酯,例如脫水山梨糖醇單油酸酯;(4)該等偏酯與環氧乙烷之縮合產物,例如聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及調味劑。
油性懸浮液可藉由使活性成分懸浮於諸如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油之植物油中或諸如液體石蠟之礦物油中來調配。油性懸浮液可含有增稠劑,諸如蜂蠟、硬石蠟或十六醇。懸浮液亦可含有一
或多種防腐劑,例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯;一或多種著色劑;一或多種調味劑;及一或多種甜味劑,諸如蔗糖或糖精。
糖漿及酏劑可用諸如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖之甜味劑來調配。該等調配物亦可含有緩和劑及防腐劑(諸如對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯)及調味劑及著色劑。
本發明之化合物亦可以化合物較佳於生理學上可接受之稀釋劑以及醫藥載劑中之可注射劑量非經腸(亦即,經皮下、靜脈內、眼內、滑膜內、肌肉內或腹膜內)投與,該醫藥載劑可為添加或不添加醫藥學上可接受之界面活性劑(諸如皂或清潔劑)、懸浮劑(諸如果膠、卡波姆(carbomer)、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素)或乳化劑及其他醫藥佐劑之無菌液體或液體混合物,該液體諸如水、生理食鹽水、右旋糖水溶液及相關糖溶液;醇,諸如乙醇、異丙醇或十六醇;二醇,諸如丙二醇或聚乙二醇;甘油縮酮,諸如2,2-二甲基-1,1-二氧雜環戊烷-4-甲醇;醚,諸如聚(乙二醇)400;油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙醯化脂肪酸甘油酯。
可用於本發明之非經腸調配物中之例示性油為石油、動物油、植物油或合成來源之油,例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、石蠟油及礦物油。適合脂肪酸包括油酸、硬脂酸、異硬脂酸及十四烷酸。適合脂肪酸酯為例如油酸乙酯及十四烷酸異丙酯。適合皂類包括脂肪酸鹼金屬鹽、銨鹽及三乙醇胺鹽且適合清潔劑包括陽離子型清潔劑,例如二甲基二烷基鹵化銨、烷基鹵化吡錠及烷基胺乙酸鹽;陰離子型清潔劑,例如烷基、芳基及烯烴磺酸鹽,烷基、烯烴、醚及單酸甘油酯硫酸鹽,及磺基丁二酸鹽;非離子型清潔劑,例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇醯胺及聚(氧化乙烯-氧化丙烯),或者環氧乙烷或環氧丙烷共聚物;及兩性清潔劑,例如烷基-β-胺基
丙酸鹽及2-烷基咪唑啉四級銨鹽;以及混合物。
本發明之非經腸組合物典型地在溶液中將含有約0.5重量%至約25重量%之活性成分。亦可有利地使用防腐劑及緩衝劑。為最小化或消除注射位點之刺激,該等組合物可含有具有較佳約12至約17之親水親油平衡值(HLB)的非離子型界面活性劑。該調配物中界面活性劑之量較佳在約5重量%至約15重量%之範圍內。界面活性劑可為具有上述HLB的單一組分或可為兩種或兩種以上具有所需HLB之組分的混合物。
用於非經腸調配物中之例示性界面活性劑為聚乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯類(例如脫水山梨糖醇單油酸酯)及環氧乙烷與藉由環氧丙烷與丙二醇縮合所形成之疏水性基質的高分子量加合物。
醫藥組合物可呈無菌可注射水性懸浮液之形式。該等懸浮液可根據已知方法使用適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配,該等懸浮劑諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠;分散劑或濕潤劑可為天然存在之磷脂,諸如卵磷脂;環氧烷與脂肪酸之縮合產物,例如聚氧化乙烯硬脂酸酯;環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物,例如十七伸乙基氧基十六醇;環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己醣醇之偏酯的縮合產物,諸如聚氧化乙烯山梨糖醇單油酸酯;或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己醣醇酐之偏酯的縮合產物,例如聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。
無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液。可使用之稀釋劑及溶劑為例如水、林格氏溶液(Ringer's solution)、等張氯化鈉溶液及等張葡萄糖溶液。此外,無菌不揮發性油通常用作溶劑或懸浮介質。出於此目的,可使用包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯之任何溫和的不揮發性油。此外,諸如油酸之脂肪酸亦可用於製備可注射劑。
本發明之組合物亦可以用於經直腸投與藥物之栓劑形式投與。該等組合物可藉由將藥物與適合之非刺激性賦形劑混合來製備,該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體且將因此在直腸中熔融以釋放藥物。該等物質為例如可可脂及聚乙二醇。
本發明方法中所使用之另一調配物使用經皮傳遞裝置(「貼片」)。該等經皮貼片可用於連續或不連續輸注控制量之本發明化合物。用於傳遞藥劑之經皮貼片的構造及使用已在此項技術中熟知(參見例如1991年6月11日頒佈之美國專利第5,023,252號,其以引用的方式併入本文中)。該等貼片可構造用於連續傳遞、脈動傳遞或按需傳遞之藥劑。
用於非經腸投藥之控制釋放調配物包括此項技術中已知之脂質體聚合微球體及聚合凝膠調配物。
可能需要或必需經由機械傳遞裝置將醫藥組合物引入患者體內。用於傳遞藥劑之機械傳遞裝置之構造及用途在此項技術中熟知。例如用於將藥物直接投與腦中的直接技術通常涉及將藥物傳遞導管置入患者之腦室系統中以繞過血-腦屏障。一種用於將藥劑輸送至身體特定解剖學區域的此類可植入式傳遞系統描述於1991年4月30日頒佈之美國專利第5,011,472號中。
本發明之組合物視需要或必需時亦可含有其他習知之醫藥學上可接受之混配成分,通常稱為載劑或稀釋劑。可使用將此等組合物製備成適當劑型的習知程序。該等成分及程序包括以下參考文獻中所述之彼等成分及程序,該等參考文獻各自以引用的方式併入本文中:Powell,M.F.等人,「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998,52(5),238-311;Strickley,R.G「Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States(1999)-Part-
1」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999,53(6),324-349;及Nema,S.等人,「Excipients and Their Use in Injectable Products」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997,51(4),166-171。
適當時可用於調配適於預期投藥途徑之組合物的常用醫藥成分包括:酸化劑(實例包括(但不限於)乙酸、檸檬酸、反丁烯二酸、鹽酸、硝酸);鹼化劑(實例包括(但不限於)氨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺(triethanolamine/trolamine));吸附劑(實例包括(但不限於)粉末狀纖維素及活性炭);氣溶膠推進劑(實例包括(但不限於)二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2及CClF3);排氣劑(實例包括(但不限於)氮氣及氬氣);抗真菌防腐劑(實例包括(但不限於)苯甲酸、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉);抗微生物防腐劑(實例包括(但不限於)氯化苯甲烴銨、苄索氯銨(benzethonium chloride)、苯甲醇、氯化十六基吡錠、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞及硫柳汞(thimerosal));抗氧化劑(實例包括(但不限於)抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基甲氧苯、丁基化羥基甲苯、次磷酸、單硫代甘油、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉);黏合物質(實例包括(但不限於)嵌段聚合物、天然橡膠及合成橡
膠、聚丙烯酸酯、聚胺基甲酸酯、聚矽氧、聚矽氧烷及苯乙烯-丁二烯共聚物);緩衝劑(實例包括(但不限於)偏磷酸鉀、磷酸氫二鉀、乙酸鈉、無水檸檬酸鈉及二水合檸檬酸鈉);載劑(實例包括(但不限於)阿拉伯膠糖漿、芳香糖漿、芳香酏劑、櫻桃糖漿、可可糖漿、橙糖漿、糖漿、玉米油、礦物油、花生油、芝麻油、抑菌性氯化鈉注射液及抑菌性注射用水);螯合劑(實例包括(但不限於)乙二胺四乙酸二鈉及乙二胺四乙酸(edetic acid));著色劑(實例包括(但不限於)FD&C紅色3號、FD&C紅色20號、FD&C黃色6號、FD&C藍色2號、D&C綠色5號、D&C橙色5號、D&C紅色8號、焦糖色及氧化鐵紅);澄清劑(實例包括(但不限於)膨潤土);乳化劑(實例包括(但不限於)阿拉伯膠、聚西托醇(cetomacrogol)、十六醇、單硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧化乙烯50單硬脂酸酯);膠囊封裝劑(實例包括(但不限於)明膠及鄰苯二甲酸乙酸纖維素);調味劑(實例包括(但不限於)大茴香油、肉桂油、可可(cocoa)、薄荷腦、橙油、薄荷油及香草精);保濕劑(實例包括(但不限於)甘油、丙二醇及山梨糖醇);研和劑(實例包括(但不限於)礦物油及甘油);油(實例包括(但不限於)花生油(arachis oil)、礦物油、橄欖油、花生油(peanut oil)、芝麻油及植物油);軟膏基質(實例包括(但不限於)羊毛脂、親水性軟膏、聚乙二醇軟膏、石蠟油、親水性石蠟油、白色軟膏、黃色軟膏及玫瑰水軟
膏);穿透增強劑(經皮傳遞)(實例包括(但不限於)一元醇或多元醇、一價醇或多價醇、飽和或不飽和脂肪醇、飽和或不飽和脂肪酯、飽和或不飽和二羧酸、精油、磷脂醯基衍生物、腦磷脂、萜、醯胺、醚、酮及脲);塑化劑(實例包括(但不限於)鄰苯二甲酸二乙酯及甘油);溶劑(實例包括(但不限於)乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、異丙醇、礦物油、油酸、花生油、純化水、注射用水、無菌注射用水及無菌灌注用水);硬化劑(實例包括(但不限於)十六醇、十六酯蠟、微晶蠟、石蠟、硬脂醇、白蠟及黃蠟);栓劑基質(實例包括(但不限於)可可脂及聚乙二醇(混合物));界面活性劑(實例包括(但不限於)氯化苯甲烴銨、壬苯醇醚10、辛苯聚醇9(oxtoxynol 9)、聚山梨醇酯80、月桂基硫酸鈉及脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯);懸浮劑(實例包括(但不限於)瓊脂、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、高嶺土、甲基纖維素、黃蓍膠及維格姆(veegum));甜味劑(實例包括(但不限於)阿斯巴甜糖(aspartame)、右旋糖、甘油、甘露糖醇、丙二醇、糖精鈉、山梨糖醇及蔗糖);錠劑抗黏劑(實例包括(但不限於)硬脂酸鎂及滑石);錠劑黏合劑(實例包括(但不限於)阿拉伯膠、褐藻酸、羧甲基纖維素鈉、可壓縮糖、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、甲基纖維素、非交聯聚乙烯吡咯啶酮及預膠凝化澱粉);錠劑及膠囊稀釋劑(實例包括(但不限於)磷酸氫鈣、高嶺土、乳糖、甘露糖醇、微晶纖維素、粉末狀纖維素、沈澱碳酸鈣、碳酸鈉、
磷酸鈉、山梨糖醇及澱粉);錠劑包衣劑(實例包括(但不限於)液體葡萄糖、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素及蟲膠);錠劑直接壓縮賦形劑(實例包括(但不限於)磷酸氫鈣);錠劑崩解劑(實例包括(但不限於)褐藻酸、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、潑拉可林鉀(polacrillin potassium)、交聯聚乙烯吡咯啶酮、褐藻酸鈉、乙醇酸澱粉鈉及澱粉);錠劑滑動劑(實例包括(但不限於)膠態二氧化矽、玉米澱粉及滑石);錠劑潤滑劑(實例包括(但不限於)硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸及硬脂酸鋅);錠劑/膠囊遮光劑(實例包括(但不限於)二氧化鈦);錠劑拋光劑(實例包括(但不限於)巴西棕櫚蠟(carnuba wax)及白蠟);增稠劑(實例包括(但不限於)蜂蠟、十六醇及石蠟);張力劑(實例包括(但不限於)右旋糖及氯化鈉);增黏劑(實例包括(但不限於)褐藻酸、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、褐藻酸鈉及黃蓍膠);及濕潤劑(實例包括(但不限於)十七伸乙基氧基十六醇、卵磷脂、山梨糖醇單油酸酯、聚氧化乙烯山梨糖醇單油酸酯及聚氧化乙烯硬脂酸酯)。
本發明之醫藥組合物可說明如下:無菌靜脈內溶液:本發明所需化合物之5 mg/mL溶液可使用無菌可注射水製得,且若需要調整pH值。將該溶液用無菌5%右旋糖稀釋至1-2 mg/mL以供投藥且以靜脈內輸注方式經約60分鐘投與。
用於靜脈內投藥之凍乾粉末:無菌製劑可用以下各物製備:(i)100-1000 mg呈凍乾粉末狀之所需本發明化合物,(ii)32-327 mg/mL檸檬酸鈉,及(iii)300-3000 mg葡聚糖40。用無菌可注射生理食鹽水或5%右旋糖將調配物復原至10 mg/mL至20 mg/mL之濃度,經生理食鹽水或5%右旋糖進一步稀釋至0.2-0.4 mg/mL且經15-60分鐘藉由靜脈內推注或靜脈內輸注來投與。
肌肉內懸浮液:可製備以下溶液或懸浮液以供肌肉內注射:50 mg/mL本發明所需之水不溶性化合物
5 mg/mL羧甲基纖維素鈉
4 mg/mL TWEEN 80
9 mg/mL氯化鈉
9 mg/mL苯甲醇
硬殼膠囊:藉由將標準兩件式硬明膠膠囊各用100 mg粉末狀活性成分、150 mg乳糖、50 mg纖維素及6 mg硬脂酸鎂填充來製備大量單位膠囊。
軟明膠膠囊:製備活性成分於易消化油(諸如大豆油、棉籽油或橄欖油)中之混合物,且藉助於正排量泵將其注入熔融明膠中以形成含有100 mg活性成分之軟明膠膠囊。洗滌且乾燥膠囊。可將活性成分溶解於聚乙二醇、甘油及山梨糖醇之混合物中以製備水可混溶之醫藥混合物。
錠劑:藉由習知程序製備大量錠劑,以使得劑量單位為100 mg活性成分、0.2 mg膠態二氧化矽、5 mg硬脂酸鎂、275 mg微晶纖維素、11 mg澱粉及98.8 mg乳糖。可應用適當水性及非水性包衣來增加適口性,改良美觀性及穩定性或延緩吸收。
立即釋放錠劑/膠囊:此等劑型為藉由習知及新穎方法製備的固體口服劑型。此等單位可在無水的情況下口服以便藥物立即溶解且傳
遞。將活性成分混入含有諸如糖、明膠、果膠及甜味劑之成分的液體中。藉由冷凍乾燥及固態萃取技術使此等液體固化成固體錠劑或囊片。可將藥物化合物與具黏彈性及熱彈性之糖及聚合物或發泡組分一起壓縮以產生預用於在無需水之情況下立即釋放的多孔基質。
本發明化合物可以單一藥劑形式或與一或多種其他藥劑組合之形式投與,其中該組合不會引起不可接受之不良作用。本發明亦關於該等組合。舉例而言,本發明化合物可與已知抗過度增殖劑或其他適應症藥劑及其類似物以及其混合物及組合組合。其他適應症藥劑包括(但不限於)抗血管生成劑、有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、DNA嵌入抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶抑制劑、拓樸異構酶(toposisomerase)抑制劑、生物反應調節劑或抗激素。
附加藥劑可為131I-chTNT、阿倍瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、阿柔比星(aclarubicin)、阿地介白素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、亞利崔托寜(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、胺格魯米特(aminoglutethimide)、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、阿格拉濱(arglabin)、三氧化二砷、天冬醯胺酶(asparaginase)、阿紮胞苷(azacitidine)、巴利昔單抗(basiliximab)、BAY 80-6946、BAY 1000394、BAY 86-9766(RDEA 119)、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀(bendamustine)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝瑟羅汀(bexarotene)、比卡魯胺、比生群(bisantrene)、博萊黴素、硼替佐米、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、卡巴他賽(cabazitaxel)、亞葉酸鈣(calcium folinate)、左亞葉酸鈣(calcium levofolinate)、卡培他濱、卡鉑、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡妥索單抗(catumaxomab)、塞內昔布(celecoxib)、西莫介白素(celmoleukin)、西
妥昔單抗、氯胺布西、氯地孕酮(chlormadinone)、氮芥(chlormethine)、順鉑、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、氯法拉濱(clofarabine)、克立他酶(crisantaspase)、環磷醯胺、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷、達卡巴(dacarbazine)、放線菌素D(dactinomycin)、達貝泊汀α(darbepoetin alfa)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼介白素(denileukin diftitox)、地諾單抗(denosumab)、地洛瑞林(deslorelin)、二溴螺氯銨(dibrospidium chloride)、多烯紫杉醇(docetaxel)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、小紅莓(doxorubicin)、小紅莓+雌酮(estrone)、艾庫組單抗(eculizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、依利醋銨(elliptinium acetate)、伊屈潑帕(eltrombopag)、內皮生長抑素(endostatin)、依諾他濱(enocitabine)、表柔比星(epirubicin)、環硫雄醇(epitiostanol)、依泊汀α(epoetin alfa)、依泊汀β(epoetin beta)、依鉑(eptaplatin)、艾日布林(eribulin)、埃羅替尼(erlotinib)、雌二醇、雌莫司汀(estramustine)、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法屈唑(fadrozole)、非格司亭(filgrastim)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺、福美司坦(formestane)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、硝酸鎵(gallium nitrate)、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林(goserelin)、組織胺二鹽酸鹽(histamine dihydrochloride)、組胺瑞林(histrelin)、羥基脲(hydroxycarbamide)、I-125晶種、伊班膦酸(ibandronic acid)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、艾達黴素(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、干擾素α、干擾素β、干擾素
γ、伊匹單抗(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊沙匹隆(ixabepilone)、蘭瑞肽(lanreotide)、拉帕替尼(lapatinib)、來那度胺(lenalidomide)、來格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、來曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、麥角乙脲(lisuride)、洛鉑(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、馬索羅酚(masoprocol)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美法侖(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巰嘌呤(mercaptopurine)、甲胺喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、胺基乙醯丙酸甲酯、甲睪酮(methyltestosterone)、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、米托胍腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奈達鉑(nedaplatin)、奈拉濱(nelarabine)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯米特(nilutamide)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、尼曲吖啶(nitracrine)、奧伐組單抗(ofatumumab)、奧美拉唑(omeprazole)、奧普瑞介白素(oprelvekin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、p53基因療法、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕利夫明(palifermin)、鈀-103晶種、帕米膦酸(pamidronic acid)、帕尼單抗(panitumumab)、帕佐泮尼(pazopanib)、培門冬酶(pegaspargase)、PEG-依泊汀β(甲氧基PEG-依泊汀β)、聚乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇化干擾素α-2b、培美曲塞(pemetrexed)、戊唑星(pentazocine)、噴司他丁、培洛黴素(peplomycin)、培磷醯胺(perfosfamide)、畢西巴尼(picibanil)、吡柔比星(pirarubicin)、普樂沙福(plerixafor)、普卡黴素(plicamycin)、聚胺葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇、多醣-K、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼莫司汀(prednimustine)、丙卡
巴肼(procarbazine)、喹高利特(quinagolide)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司汀(ranimustine)、雷佐生(razoxane)、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、利妥昔單抗(rituximab)、羅米地辛(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、沙格司亭(sargramostim)、西普亮塞-T(sipuleucel-T)、西佐喃、索布佐生、甘胺雙唑鈉(sodium glycididazole)、索拉非尼(sorafenib)、鏈佐星(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他索納明(tasonermin)、替西介白素(teceleukin)、喃氟啶(tegafur)、喃氟啶+吉莫斯特(gimeracil)+奧替拉西(oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、西羅莫司(temsirolimus)、替尼泊甙(teniposide)、睪固酮、替曲膦(tetrofosmin)、沙立度胺(thalidomide)、噻替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、硫鳥嘌呤(tioguanine)、妥珠單抗(tocilizumab)、拓朴替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲貝替定(trabectedin)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲奧舒凡(treosulfan)、維甲酸(tretinoin)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲磷胺(trofosfamide)、色胺酸(tryptophan)、烏苯美司(ubenimex)、伐柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、維羅非尼(vemurafenib)、長春鹼、長春新鹼、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)、長春瑞濱(vinorelbine)、伏立諾他(vorinostat)、伏羅唑(vorozole)、釔-90玻璃微球體、淨司他丁(zinostatin)、淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、唑來膦酸(zoledronic acid)、左柔比星(zorubicin)。
較佳地,附加藥劑選自以下:癌伏妥(afinitor)、阿地介白素、阿侖膦酸(alendronic acid)、阿法菲酮(alfaferone)、亞利崔托寜、別嘌呤醇(allopurinol)、阿普姆(aloprim)、阿樂喜(aloxi)、六甲蜜胺、胺格魯
米特、胺磷汀(amifostine)、胺柔比星、安吖啶、阿那曲唑、安茲美特(anzmet)、阿法達貝泊汀(aranesp)、阿格拉濱、三氧化二砷、阿諾新(aromasin)、5-氮雜胞苷(5-azacytidine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、BCG或tice BCG、貝他定(bestatin)、乙酸倍他米松(betamethasone acetate)、倍他米松磷酸鈉(betamethasone sodium phosphate)、貝瑟羅汀、硫酸博萊黴素、溴尿苷(broxuridine)、硼替佐米、白消安、降血鈣素(calcitonin)、坎帕斯(campath)、卡培他濱、卡鉑、康士得(casodex)、塞芬酮(cefesone)、西莫介白素、司比定(cerubidine)、氯胺布西、順鉑、克拉屈濱、克拉屈濱、氯膦酸、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴、放線菌素D、柔紅黴素脂質體(DaunoXome)、地卡特隆(decadron)、磷酸地卡特隆(decadron phosphate)、戊酸雌二醇(delestrogen)、地尼介白素、狄波-美卓樂(depo-medrol)、地洛瑞林、右雷佐生(dexrazoxane)、己烯雌酚、大扶康(diflucan)、多烯紫杉醇、去氧氟尿苷、小紅莓、屈大麻酚(dronabinol)、DW-166HC、艾里咖(eligard)、埃立特(elitek)、表阿黴素(ellence)、止敏吐(emend)、表柔比星(epirubicin)、依泊α、依普定(epogen)、依鉑(eptaplatin)、爾吉咪唑(ergamisol)、微粒雌二醇(estrace)、雌二醇(estradiol)、雌莫司汀磷酸鈉(estramustine phosphate sodium)、乙炔雌二醇(ethinyl estradiol)、益護爾(ethyol)、依替膦酸(etidronic acid)、凡畢複(etopophos)、依託泊苷(etoposide)、法屈唑(fadrozole)、法斯通(farston)、非格司亭(filgrastim)、非那雄安(finasteride)、非格司亭(fligrastim)、氟尿苷、氟康唑(fluconazole)、氟達拉濱(fludarabine)、5-氟去氧尿苷單磷酸鹽、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟羥甲基睪酮、氟他胺、福美司坦(formestane)、福斯替濱(fosteabine)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、伽馬加德(gammagard)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、格列衛(gleevec)、格立得(gliadel)、戈舍瑞
林(goserelin)、鹽酸格拉司瓊(granisetron HCl)、組胺瑞林、和美新(hycamtin)、氫化可的松(hydrocortone)、赤-羥壬基腺嘌呤(eyrthro-hydroxynonyladenine)、羥基脲、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、艾達黴素、異環磷醯胺、干擾素α、干擾素-α2、干擾素α-2A、干擾素α-2B、干擾素α-n1、干擾素α-n3、干擾素β、干擾素γ-1a、介白素-2、內含子A(intron A)、易瑞沙(iressa)、伊立替康(irinotecan)、凱特瑞(kytril)、硫酸香菇多糖、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、亮丙立德(leuprolide)、乙酸亮丙立德(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、左亞葉酸酸鈣鹽、左甲狀腺素鈉(levothroid)、左旋甲狀腺素片(levoxyl)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明、馬里諾(marinol)、氮芥(mechlorethamine)、甲鈷胺(mecobalamin)、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法侖(melphalan)、酯化雌激素片(menest)、6-巰基嘌呤、美司鈉(Mesna)、甲胺喋呤(methotrexate)、美特維克(metvix)、米替福新(miltefosine)、二甲胺四環素(minocycline)、絲裂黴素C(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌、曲洛司坦(Modrenal)、莫西特(Myocet)、奈達鉑(nedaplatin)、紐拉思塔(neulasta)、紐密伽(neumega)、雷普根(neupogen)、尼魯米特(nilutamide)、諾瓦得士(nolvadex)、NSC-631570、OCT-43、奧曲肽(octreotide)、鹽酸恩丹西酮(ondansetron HCl)、歐羅普瑞(orapred)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、派地普瑞(pediapred)、培門冬酶(pegaspargase)、佩格西施(Pegasys)、噴司他丁(pentostatin)、畢西巴尼(picibanil)、鹽酸匹魯卡品(pilocarpine HCl)、吡柔比星(pirarubicin)、普卡黴素(plicamycin)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、潑尼莫司汀(prednimustine)、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、普雷馬林(premarin)、丙卡巴肼(procarbazine)、普羅
克里特(procrit)、雷替曲塞(raltitrexed)、RDEA 119、利比(rebif)、依替膦酸錸-186(rhenium-186 etidronate)、利妥昔單抗(rituximab)、羅擾素-A(roferon-A)、羅莫肽(romurtide)、舒樂津錠(salagen)、善寧(sandostatin)、沙格司亭(sargramostim)、司莫司汀(semustine)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、舒祿-美卓樂(solu-medrol)、膦門冬酸、幹細胞療法、鏈佐星(streptozocin)、氯化鍶-89、斯尼若德(synthroid)、他莫昔芬(tamoxifen)、他蘇洛辛(tamsulosin)、他索納明(tasonermin)、睪內酯(tastolactone)、紫杉德(taxotere)、替西介白素(teceleukin)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊甙(teniposide)、丙酸睪固酮(testosterone propionate)、特斯曲德(testred)、硫鳥嘌呤、噻替派(thiotepa)、促甲狀腺素(thyrotropin)、替魯羅酸(tiludronic acid)、拓朴替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲奧舒凡(treosulfan)、維甲酸(tretinoin)、曲西樂(trexall)、三甲基三聚氰胺、三甲曲沙(trimetrexate)、乙酸曲普瑞林(triptorelin acetate)、雙羥萘酸曲普瑞林(triptorelin pamoate)、UFT、尿苷、伐柔比星(valrubicin)、維司力農(vesnarinone)、長春鹼、長春新鹼、長春地辛、長春瑞濱(vinorelbine)、維力金(virulizin)、辛卡德(zinecard)、淨司他丁斯酯、樞複寧(zofran)、ABI-007、阿考比芬(acolbifene)、干擾素γ-1b(actimmune)、阿菲他克(affinitak)、胺基喋呤(aminopterin)、阿佐昔芬(arzoxifene)、索普瑞尼(asoprisnil)、阿他美坦(atamestane)、阿曲生坦(atrasentan)、索拉非尼(sorafenib)(BAY 43-9006)、阿瓦斯汀(avastin)、CCI-779、CDC-501、西樂葆(celebrex)、西妥昔單抗、克立那托(crisnatol)、乙酸環丙孕酮、地西他濱、DN-101、小紅莓-MTC、dSLIM、度他雄胺(dutasteride)、艾特咔林(edotecarin)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、依喜替康(exatecan)、芬維A胺(fenretinide)、組
織胺二鹽酸鹽、植入型組胺瑞林水凝膠(histrelin hydrogel implant)、鈥-166 DOTMP、伊班膦酸(ibandronic acid)、干擾素γ、內含子-PEG(intron-PEG)、伊沙匹隆(ixabepilone)、匙孔螺血氰蛋白(keyhole limpet hemocyanin)、L-651582、蘭瑞肽(lanreotide)、拉索昔芬(lasofoxifene)、利寶拉(libra)、洛那法尼(lonafarnib)、米潑昔芬(miproxifene)、米諾膦酸鹽(minodronate)、MS-209、脂質體MTP-PE、MX-6、那法瑞林(nafarelin)、奈莫柔比星(nemorubicin)、鯊癌靈(neovastat)、諾拉曲特(nolatrexed)、奧利默森(oblimersen)、onco-TCS、奧斯德姆(osidem)、聚麩胺酸太平洋紫杉醇(paclitaxel polyglutamate)、帕米膦酸二鈉(pamidronate disodium)、PN-401、QS-21、誇西泮(quazepam)、R-1549、雷諾昔酚(raloxifene)、豹蛙酶(ranpirnase)、13-順-視黃酸、賽特鉑(satraplatin)、西奧骨化醇(seocalcitol)、T-138067、特羅凱(tarceva)、他克普辛(taxoprexin)、胸腺素α1、噻唑呋林(tiazofurine)、替吡法尼(tipifarnib)、替拉紮明(tirapazamine)、TLK-286、托瑞米芬(toremifene)、TransMID-107R、伐司朴達(valspodar)、伐普肽(vapreotide)、凡塔藍尼(vatalanib)、維替泊芬(verteporfin)、長春氟寧(vinflunine)、Z-100及唑來膦酸(zoledronic acid)或其組合。
可添加至組合物中之視情況選用之抗過度增殖劑包括(但不限於)Merck Index,(1996)第11版(該文獻以引用的方式併入本文中)中之癌症化學療法藥物方案所列之化合物,諸如天冬醯胺酶、博萊黴素、卡鉑、卡莫司汀、氯胺布西、順鉑、克拉帕酶(colaspase)、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴、放線菌素D、道諾黴素、小紅莓(阿德力黴素)、表柔比星、埃博黴素、埃博黴素衍生物、依託泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲蜜胺、羥基脲、異環磷醯胺、伊立替康、甲醯四氫葉酸、洛莫司汀、氮芥、6-巰基嘌呤、美司鈉、甲胺喋呤、絲裂黴素C、米托
蒽醌、潑尼松龍、潑尼松、丙卡巴肼、雷諾昔酚、鏈佐星、他莫昔芬、硫鳥嘌呤、拓朴替康、長春鹼、長春新鹼及長春地辛。
適用於本發明組合物之其他抗過度增殖劑包括(但不限於)Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(第九版),Molinoff等人編,McGraw-Hill發行,第1225-1287頁,(1996)(該文獻以引用的方式併入本文中)中公認用於治療贅生性疾病之彼等化合物,諸如胺格魯米特、L-天冬醯胺酶、硫唑嘌呤、5-氮雜胞苷、克拉屈濱、白消安、己烯雌酚、2',2'-二氟去氧胞苷、多烯紫杉醇、赤羥壬基腺嘌呤、乙炔雌二醇、5-氟去氧尿苷、5-氟去氧尿苷單磷酸鹽、氟達拉濱磷酸鹽(fludarabine phosphate)、氟羥甲基睪酮、氟他胺、己酸羥孕酮、艾達黴素、干擾素、乙酸甲羥孕酮、乙酸甲地孕酮、美法侖、米托坦、太平洋紫杉醇、噴司他丁、N-膦醯乙醯基-L-天冬胺酸酯(PALA)、普卡黴素、司莫司汀、替尼泊甙、丙酸睪固酮、噻替派、三甲基三聚氰胺、尿苷及長春瑞濱。
適用於本發明組合物之其他抗過度增殖劑包括(但不限於)其他抗癌劑,諸如埃博黴素及其衍生物、伊立替康、雷洛昔芬及拓朴替康。
本發明化合物亦可與蛋白質治療劑組合投與。適於治療癌症或其他血管生成病症且適用於本發明組合物之該等蛋白質治療劑包括(但不限於)干擾素(例如干擾素α、干擾素β或干擾素γ)超促效單株抗體、杜濱根(Tuebingen)、TRP-1蛋白疫苗、初乳素(Colostrinin)、抗FAP抗體、YH-16、吉妥珠單抗、英利昔單抗、西妥昔單抗、曲妥珠單抗、地尼介白素、利妥昔單抗、胸腺素α1、貝伐單抗、美卡舍明(mecasermin)、美卡舍明-林菲培(mecasermin rinfabate)、奧普瑞介白素(oprelvekin)、那他珠單抗(natalizumab)、rhMBL、MFE-CP1+ZD-2767-P、ABT-828、ErbB2特異性免疫毒素、SGN-35、MT-103、林菲培(rinfabate)、AS-1402、B43-染料木素(B43-genistein)、基於L-19之
放射性免疫治療劑、AC-9301、NY-ESO-1疫苗、IMC-1C11、CT-322、rhCC10、r(m)CRP、MORAb-009、阿維庫明(aviscumine)、MDX-1307、Her-2疫苗、APC-8024、NGR-hTNF、rhH1.3、IGN-311、內皮生長抑素、沃洛昔單抗(volociximab)、PRO-1762、來沙木單抗(lexatumumab)、SGN-40、帕妥珠單抗(pertuzumab)、EMD-273063、L19-IL-2融合蛋白質、PRX-321、CNTO-328、MDX-214、替加泊肽(tigapotide)、CAT-3888、拉貝珠單抗(labetuzumab)、發射α粒子之放射性同位素連接的林妥珠單抗(alpha-particle-emitting radioisotope-linked lintuzumab)、EM-1421、超急性疫苗(HyperAcute vaccine)、土庫珠單抗西莫介白素(tucotuzumab celmoleukin)、加利昔單抗(galiximab)、HPV-16-E7、加福林-前列腺癌(Javelin-prostate cancer)、加福林-黑素瘤(Javelin-melanoma)、NY-ESO-1疫苗、EGF疫苗、CYT-004-MelQbG10、WT1肽、奧戈伏單抗(oregovomab)、奧法姆單抗(ofatumumab)、紮魯姆單抗(zalutumumab)、辛曲德克-貝蘇多托(cintredekin besudotox)、WX-G250、白蛋白干擾素(Albuferon)、阿柏西普(aflibercept)、地諾單抗、疫苗、CTP-37、依芬古單抗(efungumab)或131I-chTNT-1/B。適用作蛋白質治療劑的單株抗體包括(但不限於)莫羅單抗-CD3(muromonab-CD3)、阿昔單抗(abciximab)、依決洛單抗、達利珠單抗(daclizumab)、真吐珠單抗(gentuzumab)、阿侖單抗、布突默單抗(ibritumomab)、西妥昔單抗、白唯珠單抗(bevicizumab)、艾法珠單抗(efalizumab)、阿達木單抗(adalimumab)、奧馬珠單抗(omalizumab)、木羅默單抗-CD3(muromomab-CD3)、利妥昔單抗(rituximab)、達利珠單抗(daclizumab)、曲妥珠單抗、帕利珠單抗(palivizumab)、巴利昔單抗及英利昔單抗(infliximab)。
本發明化合物亦可與生物治療劑組合,該等生物治療劑諸如抗體(例如阿瓦斯汀(avastin)、美羅華(rituxan)、愛必妥(erbitux)、赫賽
汀(herceptin))或重組蛋白質。
本發明化合物亦可與抗血管生成劑組合,該等抗血管生成劑諸如阿瓦斯汀、阿西替尼(axitinib)、DAST、西地尼布(recentin)、索拉非尼(sorafenib)或舒尼替尼(sunitinib)。與蛋白酶體抑制劑或mTOR抑制劑或抗激素或類固醇新陳代謝酶抑制劑之組合亦為可能的。
通常,細胞毒性劑及/或細胞生長抑制劑與本發明化合物或組合物組合之用途將用於:(1)如與僅投與任一藥劑相比,在減少腫瘤生長方面產生較佳功效或甚至消除腫瘤;(2)投與較少量之所投與化學治療劑;(3)提供化學治療性治療,該治療為患者良好耐受的,其中有害藥理學併發症少於用單一藥劑化學療法及某些其他組合療法所觀測;(4)治療哺乳動物、尤其人類之較廣範圍內之不同癌症類型;(5)在所治療之患者中,提供較高反應率;(6)在所治療之患者中,提供比標準化學療法治療長的存活時間;(7)提供較長腫瘤發展時間;及/或(8)與其他癌症藥劑組合將產生拮抗效應的已知情況相比,產生至少與單獨使用之彼等藥劑同樣良好的功效及耐受性結果。
在本發明之一獨特實施例中,本發明化合物可用於使細胞對輻射敏感。亦即,與細胞未經本發明化合物任何處理之情況相比,在對細胞進行輻射處理之前用本發明化合物處理細胞會使細胞較易於發生DNA損傷及細胞死亡。在一個態樣中,用至少一種本發明化合物處理細胞。
因此,本發明亦提供一種殺死細胞之方法,其中將一或多種本發明化合物與習知輻射療法組合投與細胞。
本發明亦提供一種使細胞較易於發生細胞死亡之方法,其中在對細胞進行處理之前用一或多種本發明化合物處理該細胞以引起或誘導細胞死亡。在一個態樣中,在用一或多種本發明化合物處理細胞之後,用至少一種化合物或至少一種方法或其組合處理該細胞,以便引起DNA損傷而達成抑制正常細胞功能或殺死細胞之目的。
在一個實施例中,藉由用至少一種DNA損傷劑處理細胞來殺死該細胞。亦即,在用一或多種本發明化合物處理細胞使得該細胞對細胞死亡敏感之後,用至少一種DNA損傷劑處理該細胞以殺死該細胞。適用於本發明之DNA損傷劑包括(但不限於)化學治療劑(例如順鉑)、電離輻射(X射線、紫外輻射)、致癌劑及誘變劑。
在另一實施例中,藉由用至少一種方法處理細胞以引起或誘導DNA損傷來殺死該細胞。該等方法包括(但不限於)活化細胞信號傳導路徑,該路徑在活化時會引起DNA損傷;抑制細胞信號傳導路徑,該路徑在受抑制時會引起DNA損傷;及在細胞中誘導生物化學變化,其中該變化會引起DNA損傷。藉助於非限制性實例,可抑制細胞中之DNA修復路徑,從而阻止DNA損傷之修復且引起細胞中DNA損傷之異常積累。
在本發明之一個態樣中,在以輻射或其他方式誘導細胞中之DNA損傷之前,對該細胞投與本發明化合物。在本發明之另一態樣中,在以輻射或其他方式誘導細胞中之DNA損傷的同時,對該細胞投與本發明化合物。在本發明之又一態樣中,在開始以輻射或其他方式誘導細胞中之DNA損傷之後立即對該細胞投與本發明化合物。
在另一態樣中,細胞在活體外。在另一實施例中,細胞在活體內。
如前所述,已意外發現,本發明化合物有效抑制Mps-1,且因此可用於治療或預防失控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病;或伴有失控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病,尤其其中失控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應由Mps-1介導,諸如血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移,例如白血病及骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤(包括腦腫瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞肺腫瘤及小細胞肺腫瘤)、胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳房腫瘤及其他婦科腫瘤、泌尿腫瘤(包括腎腫瘤、膀胱腫瘤及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其轉移。
因此,根據另一態樣,本發明涵蓋如本文中所述且定義之通式I化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽(尤其其醫藥學上可接受之鹽)或該等物質之混合物,其用於治療或預防如前所述之疾病。
因此,本發明之另一特定態樣為前述通式I化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽(尤其其醫藥學上可接受之鹽)或該等物質之混合物用於預防或治療疾病的用途。
因此,本發明之另一個特定態樣為前述通式I化合物用於製造供治療或預防疾病用之醫藥組合物的用途。
前兩段中所提及之疾病為失控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病;或伴有失控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病,尤其其中失控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應由Mps-1介導,諸如血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移,例如白血病及骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤(包括腦腫瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞肺腫瘤及小細胞肺腫
瘤)、胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳房腫瘤及其他婦科腫瘤、泌尿腫瘤(包括腎腫瘤、膀胱腫瘤及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其轉移。
本文所用,術語「不當」在本發明之情況下,尤其在「不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應」之情況下,應理解為較佳意謂反應低於正常或高於正常,且與該等疾病之病變關聯、造成或引起該等疾病之病變。
該用途較佳為治療或預防疾病,其中該等疾病為血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。
本發明係關於一種使用本發明化合物及其組合物治療哺乳動物之過度增殖性病症的方法。化合物可用於使細胞增殖及/或細胞分裂得以抑制、阻斷、降低、減輕等,及/或引起細胞凋亡。此方法包含向有需要之哺乳動物(包括人類)投與一定量本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、多晶型物、代謝物、水合物或溶劑合物或酯等,其有效治療該病症。過度增殖性病症包括(但不限於)例如牛皮癬、瘢痕瘤及影響皮膚之其他增生;良性前列腺增生(BPH);實體腫瘤,諸如乳癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸部癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌及其遠端轉移。彼等病症亦包括淋巴瘤、肉瘤及白血病。
乳癌之實例包括(但不限於)侵襲性乳腺管癌、侵襲性小葉癌、乳腺管原位癌及小葉原位癌。
呼吸道癌之實例包括(但不限於)小細胞肺癌及非小細胞肺癌,以及支氣管腺瘤及胸膜肺母細胞瘤。
腦癌之實例包括(但不限於)腦幹及下丘腦神經膠質瘤、小腦及大腦星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、室管膜瘤以及神經外胚層及松果體
腫瘤。
男性生殖器官腫瘤包括(但不限於)前列腺癌及睪丸癌。女性生殖器官腫瘤包括(但不限於)子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、陰道癌及外陰癌以及子宮肉瘤。
消化道腫瘤包括(但不限於)肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰臟癌、直腸癌、小腸癌及唾液腺癌。泌尿道腫瘤包括(但不限於)膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌、尿道癌及人類乳頭狀腎癌。
眼癌包括(但不限於)眼內黑素瘤及視網膜胚細胞瘤。
肝癌之實例包括(但不限於)肝細胞癌(有或無纖維板層變異之肝細胞癌)、膽管癌(肝內膽管癌)及混合型肝細胞膽管癌。
皮膚癌包括(但不限於)鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、惡性黑素瘤、默克細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)及非黑素瘤皮膚癌。
頭頸部癌包括(但不限於)喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇及口腔癌以及鱗狀細胞癌。淋巴瘤包括(但不限於)AIDS相關淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、皮膚T-細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)及中樞神經系統之淋巴瘤。
肉瘤包括(但不限於)軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤及橫紋肌肉瘤。
白血病包括(但不限於)急性骨髓白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病及毛細胞白血病。
此等病症在人類中已得到良好表徵,但亦在其他哺乳動物中以類似病源學存在,且可藉由投與本發明之醫藥組合物來治療。
如本文通篇所述之術語「治療(treating/treatment)」係以習知含
義使用,例如管理或護理個體以達到對抗、減輕、減少、緩解、改善疾病或病症(諸如癌瘤)之病狀等之目的。
本發明亦提供治療與異常有絲分裂原細胞外激酶活性有關之病症的方法,該等病症包括(但不限於)中風、心臟衰竭、肝腫大、心肥大、糖尿病、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、囊腫性纖維化、異種移植排斥反應之症狀、敗血性休克或哮喘。
有效量之本發明化合物可用於治療該等病症,包括上文先前技術部分中所提及之彼等疾病(例如癌症)。儘管如此,不論作用機制及/或激酶與病症之間的關係如何,該等癌症及其他疾病均可用本發明化合物治療。
片語「異常激酶活性」或「異常酪胺酸激酶活性」包括編碼激酶之基因或該基因所編碼之多肽的任何異常表現或活性。該異常活性之實例包括(但不限於)基因或多肽之過度表現;基因擴增;產生組成性活性或活性過高之激酶活性的突變;基因突變、缺失、取代、添加等。
本發明亦提供抑制激酶活性、尤其抑制有絲分裂原細胞外激酶活性之方法,該方法包含投與有效量之本發明化合物,包括其鹽、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑合物、前藥(例如酯)及其非對映異構形式。可抑制細胞中(例如活體外)或哺乳動物個體、尤其需要治療之人類患者之細胞中的激酶活性。
本發明亦提供治療與過度及/或異常血管生成相關之病症及疾病的方法。
血管生成之不當及異位表現可對有機體有害。大量病理學病狀與額外血管之生長有關。此等病狀包括例如糖尿病性視網膜病變、缺
血性視網膜靜脈堵塞及早產兒視網膜病[Aiello等人New Engl.J.Med.1994,331,1480;Peer等人Lab.Invest.1995,72,638]、年齡相關黃斑變性[AMD;參見Lopez等人Invest.Opththalmol.Vis.Sci.1996,37,855]、新生血管性青光眼、牛皮癬、晶狀體後纖維組織增生、血管纖維瘤、發炎、類風濕性關節炎(RA)、再狹窄、血管支架內再狹窄、血管移植再狹窄等。另外,與癌性及贅生性組織相關之血液供應增加可促進生長,導致快速腫瘤擴大及轉移。此外,腫瘤中新血管及淋巴管的生長向反叛細胞提供逃脫途徑,促進癌轉移及由此引起癌擴散。因此,可使用本發明化合物例如藉由抑制及/或減少血管形成;藉由使內皮細胞增殖或涉及血管生成之其他類型得以抑制、阻斷、減少、降低等,以及引起該等細胞類型之細胞死亡或細胞凋亡來治療及/或預防任何前述血管生成病症。
基於已知用於評估適用於治療過度增殖性病症及血管生成病症之化合物的標準實驗室技術,藉由標準毒性測試及藉由用於測定對哺乳動物之以上所鑑別之病狀之治療的標準藥理學分析,以及藉由此等結果與用於治療此等病狀之已知藥劑之結果的比較,可容易地測定用於治療各種預期適應症之本發明化合物的有效劑量。為治療此等病狀之一所投與的活性成分之量可根據諸如以下考慮因素而變化極大:所用特定化合物及劑量單位、投藥模式、治療週期、所治療之患者之年齡及性別,及所治療之病狀之性質及程度。
待投與之活性成分之總量的範圍一般應為每天每公斤體重約0.001 mg至約200 mg,且較佳為每天每公斤體重約0.01 mg至約20 mg。臨床上有用的給藥時程範圍應為一天給藥一至三次至每四週給藥一次。此外,「藥物假期」(其中,在一定時間段內不對患者給藥)可有益於藥理學作用與耐受性之間的整體平衡。單位劑量可含有約
0.5 mg至約1500 mg活性成分且可每天投與一或多次或低於一天一次。藉由注射(包括靜脈內、肌肉內、皮下及非經腸注射)及使用輸注技術投藥之每天平均劑量應較佳為每公斤總體重0.01 mg至200 mg。平均每天經直腸給藥方案應較佳為每公斤總體重0.01 mg至200 mg。平均每天經陰道給藥方案應較佳為每公斤總體重0.01 mg至200 mg。平均每天經局部給藥方案應較佳為0.1 mg至200 mg,每天投與一次至四次。經皮濃度應較佳為維持0.01 mg/kg至200 mg/kg之日劑量所需之濃度。平均每天經吸入之給藥方案應較佳為每公斤總體重0.01 mg至100 mg。
當然,各患者之特定初始及連續給藥方案將根據以下因素而變化:如由主治診斷醫師所確定之病狀性質及嚴重程度、所用特定化合物之活性、患者之年齡及一般狀況、投藥時間、投藥途徑、藥物排泄率、藥物組合及其類似因素。所要治療模式及本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯或組合物之劑量數可由熟習此項技術者使用習知治療測試來確定。
該方法之疾病較佳為血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。
本發明化合物尤其可用於治療及預防(prevention/prophylaxis)腫瘤生長及轉移,尤其用於預先治療或未預先治療腫瘤生長之所有適應症及階段之實體腫瘤。
特定藥理學或醫藥性質之測試方法為熟習此項技術者所熟知。
本文所述之實例測試實驗用於說明本發明且本發明不限於所給實例。
將於200 μL補充有10%胎牛血清的各別生長培養基中培養之腫瘤細胞(MCF7,激素依賴性人類乳房癌細胞,ATCC HTB22;NCI-H460,人類非小細胞肺癌細胞,ATCC HTB-177;DU 145,非激素依
賴性人類前列腺癌細胞,ATCC HTB-81;HeLa-MaTu,人類子宮頸癌細胞,EPO-GmbH,Berlin;HeLa-MaTu-ADR,耐多藥之人類子宮頸癌細胞,EPO-GmbH,Berlin;HeLa人類子宮頸腫瘤細胞,ATCC CCL-2;B16F10小鼠黑素瘤細胞,ATCC CRL-6475)以5000個細胞/孔(MCF7、DU145、HeLa-MaTu-ADR)、3000個細胞孔(NCI-H460、HeLa-MaTu、HeLa)或1000個細胞/孔(B16F10)之密度塗於96孔多孔滴定盤中。24小時後,一個培養盤(零點培養盤)之細胞用結晶紫(參見下文)染色,同時其他培養盤之培養基用新鮮培養基(200 μl)置換,向其中添加各種濃度(0 μM,以及0.01-30 μM範圍內;溶劑二甲亞碸之最終濃度為0.5%)之測試物質。在測試物質存在下將細胞培育4天。藉由用結晶紫對細胞染色來測定細胞增殖:在室溫下藉由每個量測點添加20 μl 11%戊二醛溶液固定細胞並保持15分鐘。將固定細胞用水洗滌三個循環之後,在室溫下乾燥培養盤。藉由每個量測點添加100 μl 0.1%結晶紫溶液(pH 3.0)對細胞染色。將染色細胞用水洗滌三個循環之後,在室溫下乾燥培養盤。藉由每個量測點添加100 μl 10%乙酸溶液來溶解染料。藉由在595 nm波長下測光來測定消光度。藉由針對零點培養盤之消光度值(=0%)及未處理(0 μm)細胞之消光度(=100%)將量測值標準化來計算細胞數目之變化(%)。IC50值使用公司自身軟體藉助於4參數擬合來測定。
人類激酶Mps-1使生物素標記受質肽磷酸化。藉由時差式螢光共振能量轉移(TR-FRET),自作為供體之經銪標記之抗磷酸化絲胺酸/蘇胺酸抗體至作為受體之經交聯別藻藍蛋白(allophycocyanin)(SA-XLent)標記的抗生蛋白鏈菌素(streptavidin),來偵測經磷酸化產物。測試化合物對激酶活性之抑制。
使用N端經GST標記之人類全長重組Mps-1激酶(購自Invitrogen,
Karslruhe,Germany,目錄號PV4071)。至於激酶反應之受質,使用胺基酸序列PWDPDDADITEILG之生物素標記肽(C端呈醯胺形式,購自Biosynthan GmbH,Berlin)。
在分析中,將50 nL測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液吸入黑色小體積384孔微量滴定盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中,添加2 μl Mps-1於分析緩衝液[0.1 mM原釩酸鈉、10 mM MgCl2、2 mM DTT、25 mM Hepes(pH 7.7)、0.05% BSA、0.001%普洛尼克(Pluronic)F-127]中之溶液,且混合物在22℃下培育15分鐘,以使測試化合物在激酶反應開始之前預結合至Mps-1。隨後,藉由添加16.7三磷酸腺苷(ATP,16.7 μM=>在5 μl分析體積中之最終濃度為10 μM)及肽受質(1.67 μM=>在5 μL分析體積中之最終濃度為1 μM)於分析緩衝液中之3 μl溶液來起始激酶反應,且所得混合物在22℃下培育60分鐘之反應時間。將分析中Mps-1之濃度調節成酶批次之活性,且加以選擇以適於使分析處於線性範圍內,典型的酶濃度在約1 nM(在5 μl分析體積中之最終濃度)範圍內。藉由添加3 μl HTRF偵測試劑之溶液(100 mM Hepes(pH 7.4)、0.1% BSA、40 mM EDTA、140 nM抗生蛋白鏈菌素-XLent[# 61GSTXLB,Fa.Cis Biointernational,Marcoule,France]、1.5 nM抗磷酸化(Ser/Thr)-銪-抗體[#AD0180,PerkinElmer LAS,Rodgau-Jügesheim,Germany])來終止反應。
所得混合物在22℃下培育1小時以使磷酸化肽結合至抗磷酸化(Ser/Thr)-銪-抗體。隨後,藉由量測自經銪標記之抗磷酸化(Ser/Thr)抗體至抗生蛋白鏈菌素-XLent之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此,在Viewlux TR-FRET讀取器(PerkinElmer LAS,Rodgau-Jügesheim,Germany)中量測在350 nm下激發後在620 nm及665 nm下之螢光發射。將「空白校正標準化比率」(Viewlux特定讀數,類似於在665 nm及622 nm下發射之傳統比率,其中在計算比率之前自665 nm信
號中減去空白及Eu-供體串擾)視為磷酸化受質之量的量度。將數據標準化(無抑制劑之酶反應=0%抑制,除酶外之所有其他分析組分=100%抑制)。在同一微量滴定盤上以在20 μM至1 nM範圍內之10種不同濃度(20 μM、6.7 μM、2.2 μM、0.74 μM、0.25 μM、82 nM、27 nM、9.2 nM、3.1 nM及1 nM,稀釋系列係在分析之前在100倍濃縮之儲備液含量下藉由連續1:3稀釋所製備)測試測試化合物,對於各濃度獲得重複值,且使用內部軟體藉由4參數擬合計算IC50值。
紡錘體組裝檢查點確保有絲分裂期間染色體正確分離。一旦進入有絲分裂後,染色體開始縮合,其伴隨有組蛋白H3之絲胺酸10磷酸化。組蛋白H3之絲胺酸10之去磷酸化開始於後期且在早末期結束。因此,可將組蛋白H3之絲胺酸10之磷酸化用作有絲分裂中之細胞的標記。諾考達唑(Nocodazole)為一種微管去穩定化物質。因此,諾考達唑干擾微管動力學且使紡錘體組裝檢查點移動。細胞之有絲分裂在G2/M過渡時停滯,且展現絲胺酸10磷酸化之組蛋白H3。Mps-1抑制劑對紡錘體組裝檢查點之抑制強於諾考達唑存在下之有絲分裂阻斷,且細胞過早完成有絲分裂。藉由組蛋白H3之絲胺酸10經磷酸化
之細胞的減少來偵測此變化。將此降低用作確定本發明化合物誘導有絲分裂突破能力的標記。
將人類子宮頸腫瘤細胞株HeLa(ATCC CCL-2)於20 μl補充有1%(v/v)麩醯胺酸、1%(v/v)青黴素、1%(v/v)鏈黴素及10%(v/v)胎牛血清的達爾伯克氏培養基(Dulbeco's Medium;不含酚紅、不含丙酮酸鈉、含1000 mg/ml葡萄糖、含吡哆醇)中培養之細胞以2500個細胞/孔之密度塗於384孔微量滴定盤中。在37℃下培育隔夜後,以0.1 μg/ml之最終濃度向細胞中添加每個孔10微升諾考達唑。24小時培育後,細胞停滯在細胞週期進程之G2/M期。添加以不同濃度(0 μM,以及在0.005 μM-10 μM範圍內;溶劑DMSO之最終濃度為0.5%(v/v))溶解於二甲亞碸(DMSO)中之測試化合物。在37℃下在測試化合物存在下將細胞培育4小時。此後,在4℃下,使細胞在磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)中之4%(v/v)多聚甲醛中固定隔夜,隨後在室溫下於PBS中之0.1%(v/v)Triton XTM 100中滲透20分鐘且在室溫下於PBS中之0.5%(v/v)牛血清白蛋白(BSA)中阻斷15分鐘。用PBS洗滌之後,向細胞中添加每個孔20微升抗體溶液(抗磷酸化組蛋白H3純系3H10,FITC;Upstate,目錄號16-222;稀釋1:200),使其在室溫下培育2小時。隨後,用PBS洗滌細胞,且向細胞中添加每個孔20微升HOECHST 33342染料溶液(5 μg/ml),且使細胞在室溫下於暗處培育12分鐘。用PBS洗滌細胞兩次,隨後用PBS覆蓋,且儲存在4℃下直至分析。用Perkin Elmer OPERATM高內涵分析(High-Content Analysis)讀取器獲得影像。利用細胞週期應用模塊,用來自Molecular devices之影像分析軟體MetaXpressTM分析影像。在此分析中,量測絲胺酸10上之兩種標記HOECHST 33342與磷酸化組蛋白H3。以HOECHST 33342標記DNA且用於計算細胞數目。由絲胺酸10上之磷酸化組蛋白H3之染色決定有絲分裂細胞之數目。在諾考達唑存在下,抑制Mps-1會降低有絲分裂
細胞數目,此表示有絲分裂進程不當。藉由四參數邏輯回歸分析進一步分析原始分析數據來測定各測試化合物之IC50值。
熟習此項技術者咸了解,可使用適當試劑依類似方式進行其他Mps激酶之分析。
因此,本發明化合物有效抑制一或多種Mps-1激酶,且因此適於治療或預防失控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病,尤其其中失控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應由Mps-1介導,更尤其其中失控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病為血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移,例如白血病及骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤(包括腦腫瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞肺腫瘤及小細胞肺腫瘤)、胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳房腫瘤及其他婦科腫瘤、泌尿腫瘤(包括腎腫瘤、膀胱腫瘤及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其轉移。
經由2步灌注法自Han Wistar大鼠分離肝細胞。灌注之後,小心地自大鼠移出肝臟:打開肝包膜且將肝細胞溫和地振盪出來,放入具有冰冷WME之皮氏培養皿(Petri dish)中。所得細胞懸浮液經由50 ml離心管(falcon tube)中之無菌紗布過濾且在室溫下在50×g下離心3分鐘。將細胞集結粒再懸浮於30 ml WME中且在100×g下經由Percoll®梯度離心2次。再次用威廉姆斯培養基E(Williams' medium E;WME)洗滌肝細胞,且再懸浮於含有5% FCS之培養基中。藉由錐蟲藍排除法測定細胞活力。
至於代謝穩定性分析,將肝細胞以1.0×106個活細胞/毫升之密度分佈在玻璃小瓶中含有5% FCS之WME中。添加測試化合物至最終
濃度為1 μM。在培育期間,連續地振盪肝細胞懸浮液且在2、8、16、30、45及90分鐘時獲取等分試樣,緊接著向其中添加等體積冷甲醇。使樣品在-20℃下冷凍隔夜,隨後在3000 rpm下離心15分鐘之後,用具有LCMS/MS偵測之Agilent 1200 HPLC系統分析上清液。
自濃度-時間曲線測定測試化合物之半衰期。自半衰期計算內在清除率。與其他參數(活體內及活體外之肝血流量、肝細胞量)一起。計算活體內肝血液清除率(CL)及最大口服生物可用性(Fmax)。使用以下參數值:肝血流量為每公斤大鼠4.2 L/h;特定肝重量為每公斤大鼠體重32 g;活體內肝細胞為每公克肝1.1×108個細胞,活體外肝細胞為0.5×106/ml。
表2、3、4、5及6比較三組化合物在大鼠肝細胞內的活體外代謝穩定性(以活體內肝血液清除率(CL)表示)及最大口服生物可用性(Fmax)。
各組包含關於R3攜帶-CH2-R3c-基團之比較化合物,將其與攜帶-C(R3a)(R3b)-R3c-基團之兩種化合物進行比較。
保存各組中之其餘取代型以評估R3a及R3b對活體內肝血液清除率及最大口服生物可用性之影響。
表2所給出之化合物組清楚地指示,若R3a及R3b均不表示氫原子,則活體內肝血液清除率改良且最大口服生物可用性改良。
表3所給出之化合物組清楚地指示,若R3a及R3b中之至少一者不表示氫原子,則活體內肝血液清除率改良且最大口服生物可用性改良。
表4所給出之化合物組清楚地指示,若R3a及R3b中之至少一者不表示氫原子,則活體內肝血液清除率改良且最大口服生物可用性改良。
表5所給出之化合物組清楚地指示,若R3a及R3b均不表示氫原子,則活體內肝血液清除率改良且最大口服生物可用性改良。
表6所給出之化合物組清楚地指示,若R3a及R3b均不表示氫原子,則活體內肝血液清除率改良且最大口服生物可用性改良。
表7列出R3a及R3b均不表示氫原子之其他化合物之活體內肝血液清除率及最大口服生物可用性。
表2、3、4、5、6及7中所給出之數據清楚地指示,若R3a及R3b中之至少一者不表示氫原子,則可意外地改良整個分子之活體內肝血液
清除率以及最大口服生物可用性。
Claims (29)
- 一種通式I化合物,
- 如請求項1之化合物,其中R5表示C1-C6烷基-、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-或鹵基-C1-C6烷基-;其中該-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)視情況經1、2或3個相同或不同R8基團取代;或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或該等物質之混合物。
- 如請求項1至2中任一項之化合物,其中R8表示鹵素原子或-CN、羥基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-或鹵基-C1-C6烷氧基-;或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或該等物質之混合物。
- 如請求項1或2之化合物,其中R2表示環丙基-;或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或該等物質之混合物。
- 如請求項1或2之化合物,其中R3a、R3b 彼此獨立地表示氫原子或鹵素原子或羥基-或C1-C3烷基-,其限制條件為R3a及R3b不同時表示氫原子且R3a及R3b不同時表示羥基;或R3a、R3b共同表示=O或=CH2;或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或該等物質之混合物。
- 如請求項1或2之化合物,其中R3a、R3b與其所連接之碳原子一起形成環丙基-環;或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或該等物質之混合物。
- 如請求項1或2之化合物,其中R3c表示苯基-;其中該苯基-經1、2或3個相同或不同R7基團取代;或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或該等物質之混合物。
- 如請求項1或2之化合物,其中R7表示鹵素原子或HO-或C1-C3烷氧基-;或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或該等物質之混合物。
- 如請求項1之化合物,其係選自由以下組成之群:N-環丙基-4-{6-[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙烯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;N-環丙基-4-{6-[二氟(3-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟 丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;(RS)-N-環丙基-4-{6-[(3-氟-2-羥基苯基)(羥基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;(R)-N-環丙基-4-{6-[(3-氟-2-羥基苯基)(羥基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;(S)-N-環丙基-4-{6-[(3-氟-2-羥基苯基)(羥基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;(RS)-N-環丙基-4-{6-[1-(3-氟-2-羥基苯基)-1-羥乙基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;(R)-N-環丙基-4-{6-[1-(3-氟-2-羥基苯基)-1-羥乙基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;(S)-N-環丙基-4-{6-[1-(3-氟-2-羥基苯基)-1-羥乙基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;(RS)-N-環丙基-4-{6-[氟(3-氟苯基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;(R)-N-環丙基-4-{6-[氟(3-氟苯基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;(S)-N-環丙基-4-{6-[氟(3-氟苯基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;N-環丙基-4-{6-[二氟(3-氟苯基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;N-環丙基-4-{6-(3-甲氧基苯甲醯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;N-環丙基-4-{6-[1-(3-甲氧基苯基)乙烯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;N-環丙基-4-{6-(4-甲氧基苯甲醯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基] 咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;N-環丙基-4-{6-[1-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;N-環丙基-4-{6-[(2,5-二氟苯基)(羥基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;N-環丙基-4-{6-(2,5-二氟苯甲醯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;N-環丙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯甲醯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;N-環丙基-4-{6-(2,3-二氟苯甲醯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;N-環丙基-4-{6-[1-(2,3-二氟苯基)乙烯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;N-環丙基-4-{6-[二氟(4-甲氧基苯基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;N-環丙基-4-{6-[1-(2,3-二氟苯基)環丙基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;N-環丙基-4-{6-[(2,3-二氟苯基)(二氟)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;N-環丙基-4-{6-[1-(2,5-二氟苯基)乙烯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;N-環丙基-4-{6-[1-(2,5-二氟苯基)環丙基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;N-環丙基-4-{6-[(2,5-二氟苯基)(二氟)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;N-環丙基-4-{6-[1-(5-氟-2-羥基苯基)乙烯基]-8-[(3,3,3-三氟丙 基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;N-環丙基-4-{6-[1-(5-氟-2-羥基苯基)環丙基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或該等物質之混合物。
- 一種製備如請求項1至9中任一項之化合物的方法,該方法包含以下步驟:使通式Ia中間化合物:
- 一種製備如請求項1至9中任一項之化合物的方法,該方法包含以下步驟:使通式VII中間化合物:
- 一種製備如請求項1至9中任一項之化合物的方法,該方法包含以下步驟:使通式XVII中間化合物:
- 一種製備如請求項1至9中任一項之化合物的方法,該方法包含以下步驟:使通式XXI中間化合物:
- 一種製備如請求項1至9中任一項之化合物的方法,該方法包含以下步驟:使通式XIX中間化合物:
- 一種製備如請求項1至9中任一項之化合物的方法,該方法包含以下步驟:使通式XXII中間化合物:
- 一種製備如請求項1至9中任一項之化合物的方法,該方法包含以下步驟:使通式XXI中間化合物:
- 一種製備如請求項1至9中任一項之化合物的方法,該方法包含以下步驟:使通式XX中間化合物:
- 一種製備如請求項1至9中任一項之化合物的方法,該方法包含以下步驟:使通式XVI中間化合物:
- 一種製備如請求項1至9中任一項之化合物的方法,該方法包含以下步驟:使通式XVI中間化合物:
- 一種製備如請求項1至9中任一項之化合物的方法,該方法包含以下步驟:使通式XVI中間化合物:
- 一種製備如請求項1至9中任一項之化合物的方法,該方法包含以下步驟:使通式XV中間化合物:
- 如請求項1或2之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽(尤其其醫藥學上可接受之鹽)或該等物質之混合物,其用於治療或預防疾病。
- 一種醫藥組合物,其包含如請求項1至9中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽(尤其其醫藥學上可接受之鹽)或該等物質之混合物,以及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
- 一種醫藥組合,其包含:一或多種如請求項1至9中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽(尤其其醫藥學上可接受之鹽)或該等物質之混合物;及 一或多種選自以下之藥劑:紫杉烷(taxane),諸如多烯紫杉醇(Docetaxel)、太平洋紫杉醇(Paclitaxel)或紫杉醇(Taxol);埃博黴素(epothilone),諸如伊沙匹隆(Ixabepilone)、帕妥匹隆(Patupilone)或沙戈匹隆(Sagopilone);米托蒽醌(Mitoxantrone);潑尼松龍(Predinisolone);地塞米松(Dexamethasone);雌莫司汀(Estramustin);長春鹼(Vinblastin);長春新鹼(Vincristin);小紅莓(Doxorubicin);阿德力黴素(Adriamycin);艾達黴素(Idarubicin);道諾黴素(Daunorubicin);博萊黴素(Bleomycin);依託泊苷(Etoposide);環磷醯胺(Cyclophosphamide);異環磷醯胺(Ifosfamide);丙卡巴肼(Procarbazine);美法侖(Melphalan);5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil);卡培他濱(Capecitabine);氟達拉濱(Fludarabine);阿糖胞苷(Cytarabine);Ara-C;2-氯-2'-去氧腺苷;硫鳥嘌呤(Thioguanine);抗雄激素,諸如氟他胺(Flutamide)、乙酸環丙孕酮(Cyproterone acetate)或比卡魯胺(Bicalutamide);硼替佐米(Bortezomib);鉑衍生物,諸如順鉑(Cisplatin)或卡鉑(Carboplatin);氯胺布西(Chlorambucil);甲胺喋呤(Methotrexate);及利妥昔單抗(Rituximab)。
- 一種如請求項1至9中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽(尤其其醫藥學上可接受之鹽)或該等物質之混合物的用途,其用於製備供預防或治療疾病用之藥劑。
- 如請求項25之用途,其中該疾病為失控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病,尤其其中該失控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應係由有絲分裂原活化之蛋白激酶(MEK-ERK)路徑介導,更尤其其中該失控細胞生長、增殖及/或存活、不當細 胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病為血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移,例如白血病及骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤(包括腦腫瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞肺腫瘤及小細胞肺腫瘤)、胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳房腫瘤及其他婦科腫瘤、泌尿腫瘤(包括腎腫瘤、膀胱腫瘤及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其轉移。
- 一種通式Ia、II、VII、XV、XVI、XVII、XIX、XX、XXI或XXII之化合物,
- 如請求項27之化合物,其係選自由以下組成之群:N-環丙基-4-{6-[2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-1,3-二硫雜環戊-2-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺; N-環丙基-4-{6-(3-氟-2-甲氧基苯甲醯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-甲基苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲酸甲酯;N-環丙基-4-{6-[2-(3-氟苯基)-1,3-二硫雜環戊-2-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;N-環丙基-4-{6-(3-氟苯甲醯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;N-環丙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯甲醯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;(RS)-N-環丙基-4-{6-[(3-氟-4-甲氧基苯基)(羥基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;N-環丙基-4-{6-甲醯基-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;N-環丙基-4-{6-(羥甲基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;N-環丙基-4-{6-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,3-二硫雜環戊-2-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;(RS)-N-環丙基-4-{6-[(3-氟-2-甲氧基苯基)(羥基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;(RS)-N-環丙基-4-{6-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-1-羥乙基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺; N-環丙基-4-{6-(3-氟-2-甲氧基苯甲醯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;(RS)-N-環丙基-4-{6-[(3-氟苯基)(羥基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;(RS)-N-環丙基-4-{6-[羥基(3-甲氧基苯基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;N-環丙基-4-{6-[2-(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫雜環戊-2-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;(RS)-N-環丙基-4-{6-[羥基(4-甲氧基苯基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;N-環丙基-4-{6-甲醯基-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;(RS)-N-環丙基-4-{6-[(2,5-二氟苯基)(羥基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;N-環丙基-4-{6-[(3-氟-4-甲氧基苯基)(羥基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;N-環丙基-4-{6-[(2,3-二氟苯基)(羥基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;N-環丙基-4-{6-(2,3-二氟苯甲醯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;N-環丙基-4-{6-[2-(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫雜環戊-2-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;N-環丙基-4-{6-[1-(2,3-二氟苯基)乙烯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺; N-環丙基-4-{6-[2-(2,3-二氟苯基)-1,3-二硫雜環戊-2-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;N-環丙基-4-{6-(2,5-二氟苯甲醯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;N-環丙基-4-{6-[1-(2,5-二氟苯基)乙烯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;N-環丙基-4-{6-[2-(2,5-二氟苯基)-1,3-二硫雜環戊-2-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;N-環丙基-4-{6-[1-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙烯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;N-環丙基-4-{6-(5-氟-2-甲氧基苯甲醯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;4-(6-{1-[2-(苯甲氧基)-5-氟苯基]環丙基}-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺;4-(6-{1-[2-(苯甲氧基)-5-氟苯基]乙烯基}-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺;4-{6-[2-(苯甲氧基)-5-氟苯甲醯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺;N-環丙基-4-{6-(3-氟苯甲醯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;N-環丙基-4-{6-[1-(3-氟苯基)乙烯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺;或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽,或該等物質之混合物。
- 一種如請求項27或28之化合物的用途,其用於製備通式I化合物。
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