CN101679310A - 作为Tie2激酶抑制剂的炔基嘧啶 - Google Patents

作为Tie2激酶抑制剂的炔基嘧啶 Download PDF

Info

Publication number
CN101679310A
CN101679310A CN200880021252A CN200880021252A CN101679310A CN 101679310 A CN101679310 A CN 101679310A CN 200880021252 A CN200880021252 A CN 200880021252A CN 200880021252 A CN200880021252 A CN 200880021252A CN 101679310 A CN101679310 A CN 101679310A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
alkyl
following group
cycloalkyl
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN200880021252A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101679310B (zh
Inventor
I·哈通
U·博瑟
G·克特绍
U·吕金
A·门格尔
M·克吕格尔
K-H·蒂尔巴赫
P·利瑙
U·伯默
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of CN101679310A publication Critical patent/CN101679310A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101679310B publication Critical patent/CN101679310B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及通式(I)的炔基嘧啶，其中A、R1、R2、R3、R4、R5和R6如在权利要求中定义，涉及包含所述炔基嘧啶的药物组合物，涉及制备所述炔基嘧啶的方法，还涉及其用于制备用于治疗血管生长失调的疾病或者伴有血管生长失调的疾病的药物组合物的用途，其中所述化合物有效地干扰Tie2和VEGFR2信号转导。

Description

作为Tie2激酶抑制剂的炔基嘧啶
本发明涉及通式(I)的炔基嘧啶及其盐、N-氧化物、代谢物、溶剂合物和前药，涉及包含所述炔基嘧啶的药物组合物，涉及制备所述炔基嘧啶的方法，还涉及其用途。
科学背景
血管生长失调在各种炎性疾病特别是银屑病、迟发型超敏反应、接触性皮炎、哮喘、多发性硬化、再狭窄、类风湿性关节炎和炎性肠道疾病中起到关键作用。血管生长异常也与新生血管性眼病例如年龄相关性黄斑变性和糖尿病视网膜病有关。此外，持续的血管生长被公认为癌形成的标志之一(Hanahan，D.；Weinberg，R.A.Cell 2000，100，57)。虽然肿瘤最初或作为无血管体生长，或者凭借吸收现有的宿主血管而生长，但是大小超过若干mm3后，生长则依赖于诱导血管新生以为肿瘤提供足够的氧和营养。诱导血管发生是肿瘤超出一定尺寸(所谓的血管发生开关)的前提条件。癌细胞和肿瘤微环境之间的错综复杂的信号转导交互网引发从现有的脉管系统诱导血管生长。肿瘤对新生血管形成的依赖性已形成了癌症治疗中的新治疗模式(Ferrara等，Nature 2005，438，967；Carmeliet Nature 2005，438，932)。通过小分子或抗体介导抑制相关信号转导途径来阻断肿瘤新生血管形成很有希望扩展目前可利用的治疗选择。
心血管系统的发育包括两个基本阶段。在仅发生在胚胎发育期间的初始的血管发生阶段，成血管细胞分化为内皮细胞，其随后形成早期的血管网络。称为血管发生的后续阶段包括改造初期的脉管系统和新血管发芽(sprout)(Risau，W.Nature 1997，386，671；Jain，R.K.Nat.Med.2003，9，685)。生理上，血管发生存在于伤口愈合、肌肉生长、女性周期和上文中提及的疾病状态中。
已发现，血管内皮细胞生长因子(VEGF)家族的受体酪氨酸激酶和Tie(具有免疫球蛋白和表皮生长因子同源性结构域的酪氨酸激酶)受体酪氨酸激酶对于发育性血管发生和疾病相关的血管发生都是必不可少的(Ferrara等，Nat.Med.2003，9，669；Dumont等，Genes Dev.1994，8，1897；Sato等，Nature 1995，376，70)。
在成体中，在成体脉管系统的内皮细胞(EC)上选择性地表达Tie2受体酪氨酸激酶(Schlaeger等，Proc.Nat.Acad.Sci.USA 1997，94，3058)。免疫组织化学分析证明在经历血管发生的成年大鼠组织中表达Tie2。在卵巢滤泡生成期间，在发育中的黄体的新生血管中表达Tie2。已确认1型跨膜Tie2(也称为Tek)受体的四种内源性配体-血管生成素1-4，而至今尚未确认Tie1受体的配体。细胞外的Tie2结构域与各种血管生成素的C-末端纤维蛋白原样结构域的结合导致显著不同的细胞效应。此外，已假定Tie1和Tie2受体之间的异二聚作用影响配体结合。
Ang1与在EC上表达的Tie2的结合诱导受体交叉磷酸化和激酶活化，由此引发各种细胞内信号转导途径。Tie2蛋白的细胞内C-末端尾部在Tie2信号转导中起到至关重要的作用(Shewchuk等，Structure 2000，8，1105)。当结合配体后，引起使C-尾端解除其抑制性构象的构象变化，由此通过C-尾端中的各种Tyr残基的交叉磷酸化使激酶激活，这些Tyr残基随后作为具有磷酸酪氨酸结合(PTB)位点的下游介导蛋白(mediator)的停靠位点。由Ang1激活Tie2而引发的细胞效应包括抑制EC凋亡、刺激EC迁移和血管重组、抑制炎性基因表达和抑制血管通透性(Brindle等，Circ.Res.2006，98，1014)。与在EC内的VEGF-VEGFR信号转导相比，在大多数发表的测试条件下，Ang1活化Tie2不刺激EC增殖。
已表明，Tie2信号转导的抗凋亡效应主要由PI3K-Akt信号转导轴(它是通过PI3K的调节性p85亚基与Tie2的C-尾端内的Y1102的结合而被激活)介导(DeBusk等，Exp.Cell.Res.2004，298，167；Papapetropoulos等，J.Biol.Chem.2000，275，9102；Kim等，Circ.Res.2000，86，24)。相比之下，激活的Tie2受体的趋化应答下游需要PI3K和衔接蛋白质Dok-R之间的串扰。Dok-R的膜定位(凭借Dok-R的血小板白细胞C激酶底物同源性(PH)结构域与PI3K结合，并且同时经由Dok-R的PTB结构域与Tie2的C-尾端中的Y1108结合)，引起Dok-R磷酸化和经由Nck和Pak-1的下游信号转导(Jones等，Mol.Cell Biol.2003，23，2658；Master等，EMBO J.2001，20，5919)。还认为，PI3K-介导的衔接蛋白ShcA向Tie2的C-尾端的Y1102的募集诱导细胞发芽和能动性效应(包括内皮型一氧化氮合酶(eNOS)、黏着斑激酶(FAK)以及GTP酶RhoA和Rac1的激活)。Tie2信号转导的其它下游介导蛋白包括衔接蛋白质Grb2(其介导Erk1/2刺激)和SHP-2磷酸酶。
综上所述，相信，通过为EC提供细胞存活信号并且通过维持血管EC层(lining)的完整性，Tie2途径由Ang1的基础激活维持成体脉管系统的内皮的静止(quiescence)和完整性(Peters等，Recent Prog.Horm.Res.2004，59，51)。
与Ang1相比，除非Ang2以高浓度存在或者长期存在，Ang2不能激活EC上的Tie2。然而，在Tie2转染的非内皮细胞中，Ang2发挥Tie2激动剂的作用。迄今尚不清楚这种环境依赖性的Ang2-Tie2相互作用的结构基础。
然而，在内皮细胞中，Ang2发挥Tie2拮抗剂的作用，并由此阻断Ang1的激动剂活性(Maisonpierre等，Science 1997，277，55)。Ang2与Tie2结合抑制Ang1-介导的Tie2激活，由此导致血管不稳定，并且在缺乏促血管生成(pro-angiogenic)刺激素例如VEGF的情况下导致血管退化。Ang1由静止的脉管系统中的内皮周围细胞例如周细胞或者平滑肌细胞广泛地表达，而Ang2的表达发生在进行血管发生的部位。Ang2可以储存在EC的细胞质中的怀布尔-帕拉德体内，使得能够在受刺激后作出快速的血管反应。
Ang1和Ang2在黄体中被表达，其中Ang2定位于增生血管前沿而Ang1散布于前沿之后。此外，Ang2的表达还由缺氧引发(Pichiule等，J.Biol.Chem.2004，279，12171)。在肿瘤脉管系统中Ang2被上调并且代表着最早期肿瘤的标志之一。在缺氧的肿瘤组织中，Ang2的表达导致血管的通透性，并且在例如促血管生成的VEGF的存在下引发血管发生。VEGF介导EC增殖和血管发芽后，新形成的血管的成熟又迫使Ang1激活Tie2。因此，Tie2活性的微妙平衡在新生血管形成的早期和后期发挥关键作用。这些观察结果使Tie2 RTK成为因血管生长失调所致或与其有关的疾病的抗血管发生治疗的引人关注的靶点。然而，仍需证明仅仅靶向Tie2途径是否足以实现有效地阻断新生血管形成。在某些疾病或疾病亚类中，同时阻断若干血管发生相关的信号转导途径可能是必须的或者更加有效。
已论述各种理论来解释Ang1和Ang2对Tie2下游信号转导事件中的区别性效应。Ang1和Ang2以结构上不同的方式与Tie2胞外结构域结合，可能引起细胞内激酶结构域的配体特异性构象变化，这解释了不同的细胞效应。然而突变研究表明Ang1和Ang2的相似结合位点。对比之下，各种出版物已重点针对Ang1对比Ang2的不同寡聚态，以此作为结合配体后的不同受体多聚态的根据。在EC中，仅当Ang1以其四聚体或更高级结构形式存在时才引起Tie2激活，而据报道天然状态的Ang2作为同型二聚体存在(Kim等，J.Biol.Chem.2005，280，20126；Davis等，Nat.Struc.Biol.2003，10，38；Barton等，Structure 2005，13，825)。最后，Ang1或Ang2与其它细胞特异性共同受体的特异性相互作用可能是造成与Tie2结合时Ang1对比Ang2产生不同细胞效应的原因。已报道，对于某些细胞效应，Ang1与整联蛋白α5β1的相互作用是必不可少的(Carlson等，J.Biol.Chem.2001，276，26516；Dallabrida等，Circ.Res.2005，96，e8)。整联蛋白α5β1组成性地与Tie2缔合并且提高受体对Ang1的结合亲和力，致使在整联蛋白α5β1存在的情况下，以更低的Ang1效应物浓度引发下游信号转导。然而，最近揭示的Tie2-Ang2复合物的晶体结构表明，寡聚态和不同的结合模式均不引起相反的细胞效应(Barton等，Nat.Struc.Mol.Biol.2006，13，524)。
Ang1-Tie2信号转导在淋巴系统的发育和淋巴维护和发芽中也发挥作用(Tammela等，Blood 2005，105，4642)。在淋巴血管生成(lymphangiogenesis)中，Tie2和VEGFR-3信号转导间的紧密串扰似乎相当于在血管发生中的Tie2-KDR串扰。
许多研究已强调了Tie2信号转导在脉管系统的发育和维护中的功能重要性。在Tie2-/-转基因小鼠中破坏Tie2的功能，导致由于血管异常而在第9.5-12.5天之间的早期胚胎致死。Tie2-/-胚胎不能发育出正常的血管层级表明不能进行血管分支和分化。Tie2-/-胚胎的心脏和血管表现出EC层缩减以及EC和下面的周细胞/平滑肌细胞基质之间的相互作用松弛。缺乏功能性Ang1表达的小鼠和过度表达Ang2的小鼠表现出与Tie2-/-小鼠的表型相似(reminiscent)的表型(Suri等，Cell 1996，87，1171)。Ang2-/-小鼠在淋巴脉管系统的生长和发育(patterning)中具有严重缺陷并且不能重构和复原(regress)新生晶状体的玻璃体脉管系统(Gale等，Dev.Cell 2002，3，411)。Ang1挽救淋巴缺陷而不是血管重构缺陷。因此，Ang2可能在血液脉管系统中用作Tie2拮抗剂而在发育中的淋巴脉管系统中用作Tie2激动剂，这表明Ang1和Ang2在淋巴发育中的冗余作用。
Tie2途径的异常激活与到各种病理性环境有关。激活Tie2突变(导致配体依赖性和配体非依赖性的Tie2激酶活性提高)，引起遗传性静脉畸形(Vikkula等.Cell 1996，87，1181)。已报道，在患有肺动脉高压(PH)的患者中，Ang1 mRNA和蛋白质水平升高，并且Tie2激活增多。在PH患者中肺动脉压升高是因平滑肌细胞覆盖的肺小动脉的范围增大所致(Sullivan等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2003，100，12331)。在慢性炎性疾病如银屑病中，在受损处，Tie2和配体Ang1和Ang2被很大地上调，而在抗银屑病治疗下，Tie2和配体的表达显著降低(Kuroda等，J.Invest.Dermatol 2001，116，713)。最近，已在过度表达Tie2的转基因小鼠中证明，疾病的发病机理与Tie2表达直接相关(Voskas等，Am.J.Pathol.2005，166，843)。在这些小鼠中，Tie2的过度表达引起银屑病样表型(例如表皮增厚、表皮突和淋巴细胞浸润)。抑制转基因表达后，完全解决了这些皮肤异常情况，由此说明疾病的保持和进展完全取决于Tie2信号转导。近期研究强调了Ang1/Ang2-Tie2信号转导轴与引发炎症的联系(Fiedler等，Nat.Med.2006，12，235)。因此，预期抑制Tie2信号转导途径有助于治疗广泛的炎性疾病。
研究了在人类乳腺癌标本中Tie2的表达，并且在正常乳腺组织和肿瘤组织的血管内皮内均发现了Tie2表达。与正常乳腺组织相比，在肿瘤中Tie2-阳性微血管所占比例增加(Peters等，Br.J.Canc.1998，77，51)。然而，在来自各种人类癌症的临床标本中，观察到内皮Tie2表达的显著异质性(Fathers等，Am.J.Path.2005，167，1753)。对比之下，已发现Tie2和血管生成素在人类结直肠腺癌细胞的细胞质中高度表达，这表明在某些癌中存在自分泌/旁分泌生长环路的可能性(Nakayama等，World J.Gastroenterol.2005，11，964)。对于某些人类胃癌细胞系，假定了相似的自分泌/旁分泌Ang1-Ang2-Tie2环路(Wang等，Biochem.Biophys.Res.Comm.2005，337，386)。此外，临床观察到，在AML(急性髓性白血病)患者的骨髓中，Ang2过度表达，而且Tie2还在白血病细胞中过度表达(Schliemann等，2006，91，1203)。考虑到Ang1-Tie2信号转导调节造血干细胞静止在骨髓小生境中，因此Tie2抑制会迫使前骨髓细胞分化，致使清除骨髓中的白血病前体细胞(Arai等，Cell 2004，118，149)。
使用各种生化技术挑战Ang1-Tie2信号转导轴的关联性。通过反义RNA方法抑制Ang1的表达，导致异种移植物肿瘤生长降低(Shim等，Int.J.Canc.2001，94，6；Shim等，Exp.Cell Research 2002，279，299)。但是，其它研究报道，在肿瘤模型中，Ang1的实验性过度表达致使肿瘤生长降低(Hayes等，Br.J.Canc.2000，83，1154；Hawighorst等，Am.J.Pathol.2002，160，1381；Stoeltzing等，Cancer Res.2003，63，3370)。后者的结果可以通过配体能够稳定血管内皮层而使血管对血管生成刺激素的敏感性较低来解释。通过过度刺激或者通过刺激剥夺来干扰Ang1-Tie2信号转导的动力学似乎导致相似的表型。
利用各种非小分子方法测定了抑制Tie2信号转导的药学关联性。已表明，在体内模型中，与Tie2结合的Ang1/2的肽类抑制剂抑制Ang1诱导的HUVEC迁移和血管发生的引发(Tournaire等，EMBO Rep.2005，5，1)。尽管存在VEGF，由肿瘤细胞条件培养基诱导的角膜血管发生仍然受到重组的可溶性Tie2受体(sTie2)的抑制(Lin等，J.Clin.Invest.1997，100，2072；也参见Singh等，Biochem.Biophys.Res.Comm.2005，332，194)。通过腺病毒载体递送sTie2的基因疗法能够降低鼠科动物乳腺癌和鼠科动物黑素瘤的肿瘤生长速率，并且使转移的形成减少(Lin等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1998，95，8829)。利用相关的sTie2构建体(construct)(Siemeister等，Cancer Res.1999，59，3185)和Tek-Fc构建体(Fathers等，Am.J.Path.2005，167，1753)观察到相似的效果。
已表明，当肿瘤旁给药后，腺病毒递送的抗-Tie2胞内抗体抑制人类卡波西肉瘤和人类结肠癌的生长(Popkov等，Cancer Res.2005，65，972)。组织病理学分析显示，与对照肿瘤相比，受治疗肿瘤的血管密度显著降低。与仅仅KDR敲除相比，凭借腺病毒递送的胞内双特异抗体使KDR和Tie2表型同时敲除，对人类黑素瘤异种移植物模型产生显著更高的生长抑制(Jendreyko等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2005，102，8293)。相似地，在体外EC血管形成的抑制测定中，与单独的两个单特异性胞内抗体相比，双特异性Tie2-KDR胞内双抗体的活性更强(Jendreyko等，J.Biol.Chem.2003，278，47812)。用Ang2阻断抗体和肽-Fc融合蛋白全身治疗荷瘤小鼠，致使肿瘤停滞和一组动物的肿瘤负荷清除(Oliner等，Cancer Cell 2004，6，507)。关于免疫方法相关的近期报道，参见Luo等，Clin.Cancer Res.2006，12，1813。
然而，从使用生化技术干扰Tie2信号转导的上述研究看，不确定用Tie2激酶活性的小分子抑制剂是否会观察到相似的表型。根据定义，激酶的小分子抑制剂仅仅阻断由受体的激酶活性介导的那些细胞效应，而不阻断激酶可能仅作为共同受体或者多酶复合物中的支架组分参与其中的那些细胞效应。迄今，描述小分子Tie2抑制剂的体内药效的研究很少(Scharpfenecker等，J.Cell Sci.2005，118，771；J.M.Chen，MedicinalChemistry and High Speed Synthesis-The Tie-2 story；在百年AACR大会上举行的演讲，April 2007，Los Angeles，U.S.A)。仍需证明，在抑制血管发生方面，Tie2激酶的小分子抑制剂会和例如配体抗体、可溶性诱杀受体或受体胞内抗体同样有效。
现有技术
迄今，少量具有抗血管生成活性的治疗剂已获准用于癌症治疗。Avastin(贝伐珠单抗)，一种VEGF中和抗体，它阻断KDR和VEGFR1信号转导，并且已获准用于转移性结直肠癌的一线治疗。小分子多靶向激酶抑制剂(索拉非尼)尤其抑制VEGFR家族成员，并且已获准用于治疗晚期肾细胞癌。Sutent(舒尼替尼)，另一种对VEGFR家族成员有活性的多靶向激酶抑制剂，已获得FDA批准用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)或晚期肾脏肿瘤的患者。血管发生相关靶点的若干其它小分子抑制剂正处于临床和临床前开发中。
AMG-386(血管生成素靶向的重组Fc融合蛋白)和CE-245677(小分子TrkA-Tie2抑制剂)，正处于针对实体瘤患者的临床I期开发中。具有对抗Tie2的活性的若干多靶向小分子抑制剂正处于(或已处于)癌症治疗的临床前评价，包括ABT-869、GW697465A和A-422885.88(BSF466895)。
二氨基嘧啶核时常被用作激酶抑制剂的模板。特别地描述了二氨基嘧啶衍生的化合物作为以下激酶的抑制剂用于广泛的病理状况：细胞周期蛋白依赖性激酶(例如在WO2002096888中)、Aurora激酶(WO 2003032997、WO2007003596)、Syk激酶(WO 2003063794)、ZAP-70激酶(WO2003078404)、Plk激酶(WO2004074244)、KDR激酶(WO 2003074515)、Lck激酶(WO 2006044823)、PKC θ激酶(US 20060025433)和Tie2激酶(WO2006108695；WO 2006044823；WO 2006103449；WO 2006082373；WO2006082404)。在Klebl和Mueller的Exp.Opin.Ther.Targets 2005，9，975中，提及了优越的激酶抑制剂支架的普遍特征：《具有相同化学核结构的选定衍生物通常识别具有不同的相关的治疗关联性的不同激酶。这已用伊马替尼样氨基嘧啶证明，其中向氨基嘧啶核添加一个甲基基团产生选择性由PKC向Abl的意外变化。已表明，对靶点的特异性和选择性是基本核结构的衍生模式的函数》。
但是，对抗增殖激酶靶点(例如细胞周期蛋白依赖性激酶、Aurora激酶、Chk1激酶或者Plk1激酶)的有力抑制可能会对这样的化合物用作单纯的抗血管生成药物造成限制。对抗非血管生成靶点的活性预计会增加剂量限制毒性的风险。具有单纯的抗血管生成活性(《谱系选择性激酶抑制剂》)并因此具有低全身毒性的化合物有希望适用于连续给药方案。这样的特征不仅会非常有利于治疗血管生长失调的疾病或者伴有血管生长失调的疾病，特别是实体瘤及其转移，而且有利于治疗血管生长失调的非肿瘤疾病或者伴有血管生长失调的非肿瘤疾病，例如视网膜病、其它血管发生依赖性眼病特别是角膜移植排异反应或年龄相关性黄斑变性、类风湿性关节炎、及其它与血管发生相关的炎性疾病特别是银屑病、迟发型超敏反应、接触性皮炎、哮喘、多发性硬化、再狭窄、肺动脉高压、中风、和肠病、以及疾病例如冠状和周围动脉疾病。
要解决的技术问题
非常需要Tie2激酶的小分子抑制剂，特别地，不仅是离体的激酶结构域的抑制剂，而且更重要地是细胞Tie-2自身磷酸化的抑制剂。附加的抗血管生成活性例如抑制KDR，以及ADMET(“吸收、分布、代谢、排泄、毒性”)控制参数(例如溶解度、膜通透性、血浆蛋白结合、组织分布、代谢动力学、Cyp相互作用和/或hERG抑制)的可调性，会最终使得能够针对因血管生长失调所致的或者与其有关的各种疾病，选择具有适合特征的化合物。便于合成可得同时保持与有关的化学型的现有技术化合物相当的效力也会非常有益，由此降低提供有效化合物的成本。
因为对广谱激酶的抑制和由其所致的副作用会限制那些化合物的药学应用(参见上文)，理想的是拥有可任意使用的、表现出在蛋白激酶类内的选择性的化合物。特别理想的是拥有可任意使用的这样的化合物，其显示出对Tie2和其它控制血管发生的激酶例如KDR的有效抑制，而作为控制非内皮细胞增殖的其它激酶例如细胞周期蛋白依赖性激酶、Aurora激酶、Chk1和/或Plk1的抑制剂时，显示出显著较低的活性。
发明内容
出人意料地发现，本发明的化合物显示出作为Tie2激酶活性抑制剂的有效活性，以及作为细胞Tie2自身磷酸化抑制剂的有效活性，并具有非常优越的选择性特征，有效地抑制控制血管发生的激酶，而对抗调节增殖细胞的细胞周期的激酶的活性显著较低或者甚至无活性。更具体地，本发明的化合物是Tie2激酶及其它控制血管发生的激酶例如KDR激酶的有效抑制剂，而对抗CDK2、Aurora激酶和Chk1激酶的活性显著较低或者无活性。这甚至更出人意料，因为已报告来自相同化学型的现有技术的化合物主要对CDK2(参见例如WO 2005037800)、Aurora A和Aurora B激酶(参见例如WO2007003596)有对抗活性。本发明的优选的化合物是细胞Tie2磷酸化和VEGF刺激的内皮细胞增殖的有效抑制剂，而对抗CDK2、Aurora激酶和Chk1的活性较低或者无活性。这样的药学特征不仅对治疗血管生长失调的疾病或伴有血管生长失调的疾病，特别是实体瘤及其转移是非常理想的，而且对治疗血管生长失调的非肿瘤疾病或者伴有血管生长失调的非肿瘤疾病，例如视网膜病、其它血管发生依赖性眼部疾病特别是角膜移植排异反应或年龄相关性黄斑变性、类风湿性关节炎、及其它与血管发生相关的炎性疾病特别是银屑病、迟发型超敏反应、接触性皮炎、哮喘、多发性硬化、再狭窄、肺动脉高压、中风、和肠病、以及疾病例如冠状和周围动脉疾病也是非常理想的。
通过提供根据本发明衍生自炔基嘧啶类及其盐、N-氧化物、代谢物、溶剂合物、互变异构体和前药的化合物、制备炔基嘧啶的方法、包含所述炔基嘧啶的药物组合物、所述炔基嘧啶的用途以及用所述炔基嘧啶治疗疾病的方法，解决了上述的新技术问题，所有这些均按照与本说明书，并在本申请的权利要求中定义。
将下式(I)的化合物及其盐、N-氧化物、代谢物、溶剂合物、互变异构体和前药统称为“本发明的化合物”。因此本发明涉及通式(I)的化合物：
其中：
R1选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、卤素、硝基、氰基、-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷硫基、-C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、-(CH2)mORc、-(CH2)mNRd1Rd2和-(CH2)mC(O)Rb；
R2表示氢、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、-P(O)(ORf)2或-S(O)2-(CH2)2-Si(RhRkRl)，或者选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-C1-C6-烷基、-C2-C6-烯基、-C2-C6-炔基、-C3-C10-环烷基、芳基、杂芳基和-C3-C10-杂环烷基，其中所述基团是未取代的，或者相互独立地一次或多次地被卤素、硝基、氰基、-C1-C6-烷基、芳基、杂芳基、-ORc、-NRd1Rd2、-C1-C6-卤代烷基、-C(O)Rb或-S(O)2Rb取代；
R3选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-C1-C6-烷基、-C2-C6-烯基、-C2-C6-炔基、芳基、杂芳基和-C3-C10-环烷基，其中所述基团是未取代的，或者相互独立地一次或多次地被卤素、硝基、氰基、-C1-C6-烷基、芳基、杂芳基、-ORc、-NRd1Rd2、-C1-C6-卤代烷基、-C(O)Rb或-S(O)2Rb取代；
R4选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、-OR7、-SR7和-NR7R8；
R5选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、卤素、硝基、氰基、-C1-C6-烷基、-C3-C10-环烷基、-C1-C6-卤代烷基、-C1-C6-烷硫基、-(CH2)nORf、-(CH2)nNRsC(O)Rm、-(CH2)nNRsS(O)2Rm、-(CH2)nNRg1Rg2、-(CH2)nC(O)Rn和-(CH2)nS(O)2Rn；
R6选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、卤素、硝基、氰基、羟基、-C1-C6-烷基、-C3-C10-环烷基、-C1-C6-卤代烷基、-C1-C6-卤代烷氧基、-C1-C6-烷氧基和-C1-C6-烷硫基；
R7、R8相互独立地选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、-C1-C6-烷基、-C2-C6-烯基、-C2-C6-炔基、-C3-C10-环烷基、-(CH2)p-芳基、-(CH2)p-杂芳基和-C3-C10-杂环烷基，其中所述基团是未取代的，或者相互独立地一次或多次地被卤素、硝基、氰基、-C1-C6-烷基、-C3-C10-环烷基、-C3-C10-杂环烷基、芳基、杂芳基、-ORc、-NRd1Rd2、-C1-C6-卤代烷基、-C(O)Rb或-S(O)2Rb取代；或者
R7、R8在NR7R8基团情况中，与同它们相连的氮原子一起形成3-10元杂环烷基环，所述杂环烷基环任选地一次或多次地、相同或不同地被C1-C6-烷基、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re或-OP(O)(ORf)2取代；其中该杂环烷基环的碳骨架可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组的成员：NH、NRa、氧或硫，并且可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入-C(O)-、-S(O)-和/或-S(O)2-基团，并可以任选地包含一个或多个双键；
Ra选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6-烷基和C3-C10-环烷基任选地一次或多次地被羟基、卤素或C1-C6-烷氧基取代；
Rb选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-ORc、-SRc、-NRd1Rd2、芳基、杂芳基、C1-C6-烷基和C3-C10-环烷基，其中C1-C6-烷基和C3-C10-环烷基任选地一次或多次地被羟基、卤素、-NRg1Rg2或C1-C6-烷氧基取代；
Rc选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、-C(O)Re、-S(O)2Re、-P(O)(ORf)2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6-烷基、C1-6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基任选地一次或多次地被卤素、芳基、-ORf、-NRd1Rd2或-OP(O)(ORf)2取代；
Rd1、Rd2相互独立地选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基，或者对于基团-C(O)Re或-S(O)2Re，其中C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基任选地一次或多次地、相同或不同地被卤素、羟基或者基团芳基、-C1-C6-烷基、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re或-OP(O)(ORf)2取代；或者
Rd1和Rd2与同它们相连的氮原子一起形成3-10元杂环烷基环，所述杂环烷基环任选地一次或多次地、相同或不同地被C1-C6-烷基、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re或-OP(O)(ORf)2取代；其中该杂环烷基环的碳骨架可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组的成员：NH、NRa、氧或硫，并且可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入-C(O)-、-S(O)-和/或-S(O)2-基团，并可以任选地包含一个或多个双键；
Re选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-NRg1Rg2、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、芳基和杂芳基；
Rf选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、-C(O)Re、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基任选地一次或多次地被羟基、卤素、C1-C6-烷氧基、芳基或-NRg1Rg2取代；
Rg1、Rg2相互独立地选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基；或者
Rg1和Rg2与同它们相连的氮原子一起形成3-10元杂环烷基环，所述杂环烷基环任选地一次或多次地、相同或不同地被C1-C6-烷基、-C1-C6-烷氧基或羟基取代；其中该杂环烷基环的碳骨架可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组的成员：NH、NRa、氧或硫，并且可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入-C(O)-、-S(O)-和/或-S(O)2-基团，并可以任选地包含一个或多个双键；
Rh、Rk和Rl相互独立地表示-C1-C6-烷基或苯基；
Rm选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基和C3-C10-杂环烷基；
Rn选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-NRg1Rg2、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、羟基和C1-C6-烷氧基；
Rs表示氢或C1-C6-烷基；
A表示芳基或杂芳基；
m表示0、1或2的整数；
n表示0、1或2的整数；
p表示0、1或2的整数；
其中，当Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1或Rg2中的一个或多个存在于分子内的一个位置上以及存在于分子内的一个或多个其它位置上时，在分子中的所述第一个位置上以及在分子中的所述第二个或者其它位置上的所述Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1或Rg2相互独立地具有相同的如上定义的含义，在单个分子内出现两次或多次的Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1或Rg2可能相同或不同，例如，当ORc在分子内出现两次时，那么第一个ORc的含义可以是例如O-C1-C6-烷基，而第二个ORc的含义可以是例如O-C(O)-C3-C10-环烷基。
根据优选的实施方案，本发明涉及通式(I)的化合物，其中：
R1表示氢；
R2表示氢、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、-P(O)(ORf)2或-S(O)2-(CH2)2-Si(RhRkRl)，或者选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-C1-C6-烷基、-C2-C6-烯基、-C2-C6-炔基、-C3-C10-环烷基、芳基、杂芳基和-C3-C10-杂环烷基，其中所述基团是未取代的，或者相互独立地一次或多次地被卤素、硝基、氰基、-C1-C6-烷基、芳基、杂芳基、-ORc、-NRd1Rd2、-C1-C6-卤代烷基、-C(O)Rb或-S(O)2Rb取代；
R3选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-C1-C6-烷基、-C2-C6-烯基、-C2-C6-炔基、芳基、杂芳基和-C3-C10-环烷基，其中所述基团是未取代的，或者相互独立地一次或多次地被卤素、硝基、氰基、-C1-C6-烷基、芳基、杂芳基、-ORc、-NRd1Rd2、-C1-C6-卤代烷基、-C(O)Rb或-S(O)2Rb取代；
R4选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、-OR7、-SR7和-NR7R8；
R5选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、卤素、硝基、氰基、-C1-C6-烷基、-C3-C10-环烷基、-C1-C6-卤代烷基、-C1-C6-烷硫基、-(CH2)nORf、-(CH2)nNRsC(O)Rm、-(CH2)nNRsS(O)2Rm、-(CH2)nNRg1Rg2、-(CH2)nC(O)Rn和-(CH2)nS(O)2Rn；
R6选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、卤素、硝基、氰基、羟基、-C1-C6-烷基、-C3-C10-环烷基、-C1-C6-卤代烷基、-C1-C6-卤代烷氧基、-C1-C6-烷氧基和-C1-C6-烷硫基；
R7、R8相互独立地选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、-C1-C6-烷基、-C2-C6-烯基、-C2-C6-炔基、-C3-C10-环烷基、-(CH2)p-芳基、-(CH2)p-杂芳基和-C3-C10-杂环烷基，其中所述基团是未取代的，或者相互独立地一次或多次地被卤素、硝基、氰基、-C1-C6-烷基、-C3-C10-环烷基、-C3-C10-杂环烷基、芳基、杂芳基、-ORc、-NRd1Rd2、-C1-C6-卤代烷基、-C(O)Rb或-S(O)2Rb取代；或者
R7、R8在NR7R8基团的情况中，与同它们相连的氮原子一起形成3-10元杂环烷基环，所述杂环烷基环任选地一次或多次地、相同或不同地被C1-C6-烷基、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re或-OP(O)(ORf)2取代；其中该杂环烷基环的碳骨架可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组的成员：NH、NRa、氧或硫，并且可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入-C(O)-、-S(O)-和/或-S(O)2-基团，并可以任选地包含一个或多个双键；
Ra选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6-烷基和C3-C10-环烷基任选地一次或多次地被羟基、卤素或C1-C6-烷氧基取代；
Rb选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-ORc、-SRc、-NRd1Rd2、芳基、杂芳基、C1-C6-烷基和C3-C10-环烷基，其中C1-C6-烷基和C3-C10-环烷基任选地一次或多次地被羟基、卤素、-NRg1Rg2或C1-C6-烷氧基取代；
Rc选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、-C(O)Re、-S(O)2Re、-P(O)(ORf)2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基任选地一次或多次地被卤素、芳基、-ORf、-NRd1Rd2或-OP(O)(ORf)2取代；
Rd1、Rd2相互独立地选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基，或者对于基团-C(O)Re或-S(O)2Re，其中C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基任选地一次或多次地、相同或不同地被卤素、羟基或者基团芳基、-C1-C6-烷基、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re或-OP(O)(ORf)2取代；或者
Rd1和Rd2与同它们相连的氮原子一起形成3-10元杂环烷基环，所述杂环烷基环任选地一次或多次地、相同或不同地被C1-C6-烷基、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re或-OP(O)(ORf)2取代；其中该杂环烷基环的碳骨架可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组的成员：NH、NRa、氧或硫，并且可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入-C(O)-、-S(O)-和/或-S(O)2-基团，并可以任选地包含一个或多个双键；
Re选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-NRg1Rg2、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、芳基和杂芳基；
Rf选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、-C(O)Re、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基任选地一次或多次地被羟基、卤素、C1-C6-烷氧基、芳基或-NRg1Rg2取代；
Rg1、Rg2相互独立地选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基；或者
Re1和Rg2与同它们相连的氮原子一起形成3-10元杂环烷基环，所述杂环烷基环任选地一次或多次地、相同或不同地被C1-C6-烷基、-C1-C6-烷氧基或羟基取代；其中该杂环烷基环的碳骨架可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组的成员：NH、NRa、氧或硫，并且可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入-C(O)-、-S(O)-和/或-S(O)2-基团，并可以任选地包含一个或多个双键；
Rh、Rk和Rl相互独立地表示-C1-C6-烷基或苯基；
Rm选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基和C3-C10-杂环烷基；
Rn选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-NRg1Rg2、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、羟基和C1-C6-烷氧基；
Rs表示氢或C1-C6-烷基；
A表示芳基或杂芳基；
n表示0、1或2的整数；
p表示0、1或2的整数；
其中，当Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1或Rg2中的一个或多个存在于分子内的一个位置上以及存在于分子内的一个或多个其它位置上时，在分子中的所述第一个位置上以及在分子中的所述第二个或者其它位置上的所述Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1或Rg2相互独立地具有相同的如上定义的含义，在单个分子内出现两次或多次的Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1或Rg2可能相同或不同，例如，当ORc在分子内出现两次时，那么第一个ORc的含义可以是例如O-C1-C6-烷基，而第二个ORc的含义可以是例如O-C(O)-C3-C10-环烷基；
或其盐、N-氧化物、溶剂合物、互变异构体或前药。
根据更优选的实施方案，本发明涉及通式(I)的化合物，其中：
R1表示氢；
R2表示氢、-C(O)Rb，或者选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-C1-C6-烷基、-C3-C6-环烷基、芳基和-C3-C6-杂环烷基，其中所述基团是未取代的，或者被卤素、氰基、-C1-C6-烷基、-ORc、-NRd1Rd2、-C1-C6-卤代烷基取代一次；
R3选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-C1-C6-烷基、-C2-C6-烯基、-C2-C6-炔基、芳基、杂芳基和-C3-C10-环烷基，其中所述基团是未取代的，或者相互独立地一次或多次地被卤素、硝基、氰基、-C1-C6-烷基、芳基、杂芳基、-ORc、-NRd1Rd2、-C1-C6-卤代烷基、-C(O)Rb或-S(O)2Rb取代；
R4选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、-OR7、-SR7和-NR7R8；
R5选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、卤素、硝基、氰基、-C1-C6-烷基、-C3-C10-环烷基、-C1-C6-卤代烷基、-C1-C6-烷硫基、-(CH2)nORf、-(CH2)nNRsC(O)Rm、-(CH2)nNRsS(O)2Rm、-(CH2)nNRg1Rg2、-(CH2)nC(O)Rn和-(CH2)nS(O)2Rn；
R6选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、卤素、硝基、氰基、羟基、-C1-C6-烷基、-C3-C10-环烷基、-C1-C6-卤代烷基、-C1-C6-卤代烷氧基、-C1-C6-烷氧基和-C1-C6-烷硫基；
R7、R8相互独立地选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、-C1-C6-烷基、-C2-C6-烯基、-C2-C6-炔基、-C3-C10-环烷基、-(CH2)p-芳基、-(CH2)p-杂芳基和-C3-C10-杂环烷基，其中所述基团是未取代的，或者相互独立地一次或多次地被卤素、硝基、氰基、-C1-C6-烷基、-C3-C10-环烷基、-C3-C10-杂环烷基、芳基、杂芳基、-ORc、-NRd1Rd2、-C1-C6-卤代烷基、-C(O)Rb或-S(O)2Rb取代；或者
R7、R8在NR7R8基团的情况中，与同它们相连的氮原子一起形成3-10元杂环烷基环，所述杂环烷基环任选地一次或多次地、相同或不同地被C1-C6-烷基、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re或-OP(O)(ORf)2取代；其中该杂环烷基环的碳骨架可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组的成员：NH、NRa、氧或硫，并且可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入-C(O)-、-S(O)-和/或-S(O)2-基团，并可以任选地包含一个或多个双键；
Ra选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6-烷基和C3-C10-环烷基任选地一次或多次地被羟基、卤素或C1-C6-烷氧基取代；
Rb选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-ORc、-SRc、-NRd1Rd2、芳基、杂芳基、C1-C6-烷基和C3-C10-环烷基，其中C1-C6-烷基和C3-C10-环烷基任选地一次或多次地被羟基、卤素、-NRg1Rg2或C1-C6-烷氧基取代；
Rc选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、-C(O)Re、-S(O)2Re、-P(O)(ORf)2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基任选地一次或多次地被卤素、芳基、-ORf、-NRd1Rd2或-OP(O)(ORf)2取代；
Rd1、Rd2相互独立地选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基，或者对于基团-C(O)Re或-S(O)2Re，其中C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基任选地一次或多次地、相同或不同地被卤素、羟基或者基团芳基、-C1-C6-烷基、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re或-OP(O)(ORf)2取代；或者
Rd1和Rd2与同它们相连的氮原子一起形成3-10元杂环烷基环，所述杂环烷基环任选地一次或多次地、相同或不同地被C1-C6-烷基、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re或-OP(O)(ORf)2取代；其中该杂环烷基环的碳骨架可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组的成员：NH、NRa、氧或硫，并且可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入-C(O)-、-S(O)-和/或-S(O)2-基团，并可以任选地包含一个或多个双键；
Re选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-NRg1Rg2、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、芳基和杂芳基；
Rf选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、-C(O)Re、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基任选地一次或多次地被羟基、卤素、C1-C6-烷氧基、芳基或-NRg1Rg2取代；
Rg1、Rg2相互独立地选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基；或者
Rg1和Rg2与同它们相连的氮原子一起形成3-10元杂环烷基环，所述杂环烷基环任选地一次或多次地、相同或不同地被C1-C6-烷基、-C1-C6-烷氧基或羟基取代；其中该杂环烷基环的碳骨架可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组的成员：NH、NRa、氧或硫，并且可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入-C(O)-、-S(O)-和/或-S(O)2-基团，并可以任选地包含一个或多个双键；
Rm选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基和C3-C10-杂环烷基；
Rn选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-NRg1Rg2、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、羟基和C1-C6-烷氧基；
Rs表示氢或C1-C6-烷基；
A表示芳基或杂芳基；
n表示0、1或2的整数；
p表示0、1或2的整数；
其中，当Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1或Rg2中的一个或多个存在于分子内的一个位置上以及存在于分子内的一个或多个其它位置上时，在分子中的所述第一个位置上以及在分子中的所述第二个或者其它位置上的所述Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1或Rg2相互独立地具有相同的如上定义的含义，在单个分子内出现两次或多次的Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1或Rg2可能相同或不同，例如，当ORc在分子内出现两次时，那么第一个ORc的含义可以是例如O-C1-C6-烷基，而第二个ORc的含义可以是例如O-C(O)-C3-C10-环烷基；
或其盐、N-氧化物、溶剂合物、互变异构体或前药。
根据更特别优选的实施方案，本发明涉及通式(I)的化合物，其中：
R1表示氢；
R2表示氢、-C(O)Rb，或者选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-C1-C6-烷基、-C3-C6-环烷基、芳基和-C3-C6-杂环烷基，其中所述基团是未取代的，或者被卤素、氰基、-C1-C6-烷基、-ORc、-NRd1Rd2、-C1-C6-卤代烷基取代一次；
R3选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-C1-C6-烷基、苯基和-C3-C6-环烷基，其中所述基团是未取代的，或者被卤素、氰基、-C1-C6-烷基、-ORc、-NRd1Rd2、-C1-C6-卤代烷基取代一次；
R4选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、-OR7、-SR7和-NR7R8；
R5选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、卤素、硝基、氰基、-C1-C6-烷基、-C3-C10-环烷基、-C1-C6-卤代烷基、-C1-C6-烷硫基、-(CH2)nORf、-(CH2)nNRsC(O)Rm、-(CH2)nNRsS(O)2Rm、-(CH2)nNRg1Rg2、-(CH2)nC(O)Rn和-(CH2)nS(O)2Rn；
R6选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、卤素、硝基、氰基、羟基、-C1-C6-烷基、-C3-C10-环烷基、-C1-C6-卤代烷基、-C1-C6-卤代烷氧基、-C1-C6-烷氧基和-C1-C6-烷硫基；
R7、R8相互独立地选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、-C1-C6-烷基、-C2-C6-烯基、-C2-C6-炔基、-C3-C10-环烷基、-(CH2)p-芳基、-(CH2)p-杂芳基和-C3-C10-杂环烷基，其中所述基团是未取代的，或者相互独立地一次或多次地被卤素、硝基、氰基、-C1-C6-烷基、-C3-C10-环烷基、-C3-C10-杂环烷基、芳基、杂芳基、-ORc、-NRd1Rd2、-C1-C6-卤代烷基、-C(O)Rb或-S(O)2Rb取代；或者
R7、R8在NR7R8基团的情况中，与同它们相连的氮原子一起形成3-10元杂环烷基环，所述杂环烷基环任选地一次或多次地、相同或不同地被C1-C6-烷基、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re或-OP(O)(ORf)2取代；其中该杂环烷基环的碳骨架可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组的成员：NH、NRa、氧或硫，并且可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入-C(O)-、-S(O)-和/或-S(O)2-基团，并可以任选地包含一个或多个双键；
Ra选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6-烷基和C3-C10-环烷基任选地一次或多次地被羟基、卤素或C1-C6-烷氧基取代；
Rb选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-ORc、-SRc、-NRd1Rd2、芳基、杂芳基、C1-C6-烷基和C3-C10-环烷基，其中C1-C6-烷基和C3-C10-环烷基任选地一次或多次地被羟基、卤素、-NRg1Rg2或C1-C6-烷氧基取代；
Rc选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、-C(O)Re、-S(O)2Re、-P(O)(ORf)2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基任选地一次或多次地被卤素、芳基、-ORf、-NRd1Rd2或-OP(O)(ORf)2取代；
Rd1、Rd2相互独立地选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基，或者对于基团-C(O)Re或-S(O)2Re，其中C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基任选地一次或多次地、相同或不同地被卤素、羟基或者基团芳基、-C1-C6-烷基、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re或-OP(O)(ORf)2取代；或者
Rd1和Rd2与同它们相连的氮原子一起形成3-10元杂环烷基环，所述杂环烷基环任选地一次或多次地、相同或不同地被C1-C6-烷基、-NRg1Rg2、-OR1、-C(O)Re、-S(O)2Re或-OP(O)(ORf)2取代；其中该杂环烷基环的碳骨架可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组的成员：NH、NRa、氧或硫，并且可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入-C(O)-、-S(O)-和/或-S(O)2-基团，并可以任选地包含一个或多个双键；
Re选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-NRg1Rg2、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、芳基和杂芳基；
Rf选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、-C(O)Re、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基任选地一次或多次地被羟基、卤素、C1-C6-烷氧基、芳基或-NRg1Rg2取代；
Rg1、Rg2相互独立地选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基；或者
Rg1和Rg2与同它们相连的氮原子一起形成3-10元杂环烷基环，所述杂环烷基环任选地一次或多次地、相同或不同地被C1-C6-烷基、-C1-C6-烷氧基或羟基取代；其中该杂环烷基环的碳骨架可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组的成员：NH、NRa、氧或硫，并且可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入-C(O)-、-S(O)-和/或-S(O)2-基团，并可以任选地包含一个或多个双键；
Rm选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基和C3-C10-杂环烷基；
Rn选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-NRg1Rg2、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、羟基和C1-C6-烷氧基；
Rs表示氢或C1-C6-烷基；
A表示芳基或杂芳基；
n表示0、1或2的整数；
p表示0、1或2的整数；
其中，当Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1或Rg2中的一个或多个存在于分子内的一个位置上以及存在于分子内的一个或多个其它位置上时，在分子中的所述第一个位置上以及在分子中的所述第二个或者其它位置上的所述Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1或Rg2相互独立地具有相同的如上定义的含义，在单个分子内出现两次或多次的Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1或Rg2可能相同或不同，例如，当ORc在分子内出现两次时，那么第一个ORc的含义可以是例如O-C1-C6-烷基，而第二个ORc的含义可以是例如O-C(O)-C3-C10-环烷基；
或其盐、N-氧化物、溶剂合物、互变异构体或前药。
根据甚至更特别优选的实施方案，本发明涉及通式(I)的化合物，其中：
R1表示氢；
R2表示氢、-C(O)Rb，或者选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-C1-C6-烷基、-C3-C6-环烷基，其中所述基团是未取代的，或者被C1-C6-烷基、-ORc或-NRd1Rd2取代一次；
R3选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-C1-C6-烷基、苯基和-C3-C6-环烷基，其中所述基团是未取代的，或者被卤素、-C1-C6-烷基、-ORc或-NRd1Rd2取代一次；
R4选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、-OR7、-SR7和-NR7R8；
R5选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、卤素、硝基、氰基、-C1-C6-烷基、-C3-C10-环烷基、-C1-C6-卤代烷基、-C1-C6-烷硫基、-(CH2)nORf、-(CH2)nNRsC(O)Rm、-(CH2)nNRsS(O)2Rm、-(CH2)nNRg1Rg2、-(CH2)nC(O)Rn和-(CH2)nS(O)2Rn；
R6选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、卤素、硝基、氰基、羟基、-C1-C6-烷基、-C3-C10-环烷基、-C1-C6-卤代烷基、-C1-C6-卤代烷氧基、-C1-C6-烷氧基和-C1-C6-烷硫基；
R7、R8相互独立地选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、-C1-C6-烷基、-C2-C6-烯基、-C2-C6-炔基、-C3-C10-环烷基、-(CH2)p-芳基、-(CH2)p-杂芳基和-C3-C10-杂环烷基，其中所述基团是未取代的，或者相互独立地一次或多次地被卤素、硝基、氰基、-C1-C6-烷基、-C3-C10-环烷基、-C3-C10-杂环烷基、芳基、杂芳基、-ORc、-NRd1Rd2、-C1-C6-卤代烷基、-C(O)Rb或-S(O)2Rb取代；或者
R7、R8在NR7R8基团的情况中，与同它们相连的氮原子一起形成3-10元杂环烷基环，所述杂环烷基环任选地一次或多次地、相同或不同地被C1-C6-烷基、-NRg1Rg2、-O Rf、-C(O)Re、-S(O)2Re或-OP(O)(ORf)2取代；其中该杂环烷基环的碳骨架可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组的成员：NH、NRa、氧或硫，并且可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入-C(O)-、-S(O)-和/或-S(O)2-基团，并可以任选地包含一个或多个双键；
Ra选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6-烷基和C3-C10-环烷基任选地一次或多次地被羟基、卤素或C1-C6-烷氧基取代；
Rb选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-ORc、-SRc、-NRd1Rd2、芳基、杂芳基、C1-C6-烷基和C3-C10-环烷基，其中C1-C6-烷基和C3-C10-环烷基任选地一次或多次地被羟基、卤素、-NRg1Rg2或C1-C6-烷氧基取代；
Rc选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、-C(O)Re、-S(O)2Re、-P(O)(ORf)2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基任选地一次或多次地被卤素、芳基、-ORf、-NRd1Rd2或-OP(O)(ORf)2取代；
Rd1、Rd2相互独立地选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基，或者对于基团-C(O)Re或-S(O)2Re，其中C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基任选地一次或多次地、相同或不同地被卤素、羟基或者基团芳基、-C1-C6-烷基、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re或-OP(O)(ORf)2取代；或者
Rd1和Rd2与同它们相连的氮原子一起形成3-10元杂环烷基环，所述杂环烷基环任选地一次或多次地、相同或不同地被C1-C6-烷基、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re或-OP(O)(ORf)2取代；其中该杂环烷基环的碳骨架可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组的成员：NH、NRa、氧或硫，并且可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入-C(O)-、-S(O)-和/或-S(O)2-基团，并可以任选地包含一个或多个双键；
Re选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-NRg1Rg2、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、芳基和杂芳基；
Rf选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、-C(O)Re、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基任选地一次或多次地被羟基、卤素、C1-C6-烷氧基、芳基或-NRg1Rg2取代；
Rg1、Rg2相互独立地选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基；或者
Rg1和Rg2与同它们相连的氮原子一起形成3-10元杂环烷基环，所述杂环烷基环任选地一次或多次地、相同或不同地被C1-C6-烷基、-C1-C6-烷氧基或羟基取代；其中该杂环烷基环的碳骨架可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组的成员：NH、NRa、氧或硫，并且可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入-C(O)-、-S(O)-和/或-S(O)2-基团，并可以任选地包含一个或多个双键；
Rm选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基和C3-C10-杂环烷基；
Rn选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-NRg1Rg2、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、羟基和C1-C6-烷氧基；
Rs表示氢或C1-C6-烷基；
A表示芳基或杂芳基；
n表示0、1或2的整数；
p表示0、1或2的整数；
其中，当Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1或Rg2中的一个或多个存在于分子内的一个位置上以及存在于分子内的一个或多个其它位置上时，在分子中的所述第一个位置上以及在分子中的所述第二个或者其它位置上的所述Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1或Rg2相互独立地具有相同的如上定义的含义，在单个分子内出现两次或多次的Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1或Rg2可能相同或不同，例如，当ORc在分子内出现两次时，那么第一个ORc的含义可以是例如O-C1-C6-烷基，而第二个ORc的含义可以是例如O-C(O)-C3-C10-环烷基；
或其盐、N-氧化物、溶剂合物、互变异构体或前药。
定义
在本申请的上下文中，在本说明书和权利要求中提及的术语优选地具有以下含义：
术语“烷基”应理解为优选地意指支链和直链的烷基，意指例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基及其异构体。
术语“卤代烷基”应理解为优选地意指如上定义的支链和直链的烷基，其中一个或多个氢取代基相同或不同地被卤素替代。特别优选地，所述卤代烷基是例如氯甲基、氟丙基、氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、溴丁基、三氟甲基、碘乙基及其衍生物。
术语“烷氧基”应理解为优选地意指支链和直链的烷氧基，意指例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一烷氧基和十二烷氧基及其异构体。
术语“烷硫基”应理解为优选地意指支链和直链的烷硫基，意指例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异硫丙基、丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、仲丁硫基、戊硫基、异戊硫基、己硫基、庚硫基、辛硫基、壬硫基、癸硫基、十一烷硫基和十二烷硫基及其异构体。
术语“卤代烷氧基”应理解为优选地意指如上定义的支链和直链的烷氧基，其中一个或多个氢取代基相同或不同地被卤素替代，例如氯甲氧基、氟甲氧基、五氟乙氧基、氟丙氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、溴丁氧基、三氟甲氧基、碘乙氧基及其异构体。
术语“环烷基”应理解为优选地意指C3-C10环烷基基团，更特别地意指具有所示环大小的饱和环烷基基团，意指例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基基团；也应理解为意指在C-骨架内含有一个或多个双键的不饱和环烷基基团，例如C3-C10环烯基基团，如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基或环癸烯基基团，其中所述环烷基基团与分子其余部分的连接可以被提供至双键或单键；还应理解为意指这样的饱和或不饱和的环烷基基团，其任选地一次或多次地、相互独立地被C1-C6-烷基基团和/或羟基基团和/或二甲基氨基基团取代，例如2-甲基-环丙基基团、2，2-二甲基环丙基基团、2，2-二甲基环丁基基团、3-羟基环戊基基团、3-羟基环己基基团、3-二甲基氨基环丁基基团、3-二甲基氨基环戊基基团或者4-二甲基氨基环己基基团。
术语“杂环烷基”应理解为优选地意指如上定义的、以所示数量的环原子为特征的C3-C10环烷基基团，其中一个或多个环原子为杂原子例如NH、NRa、O、S，或者基团例如C(O)、S(O)、S(O)2，或者如另外所述，在Cn-环烷基基团中(其中n是3、4、5、6、7、8、9或10的整数)，一个或多个碳原子被所述杂原子或所述基团替代以得到这样的Cn环杂烷基基团；也应理解为意指在C-骨架中含有一个或多个双键的不饱和杂环烷基基团，其中所述杂环烷基基团与分子其余部分的连接可以被提供至双键或单键；还应理解为意指这样的饱和或不饱和的杂环烷基基团，其任选地一次或多次地、相互独立地被C1-C6烷基基团和/或羟基基团和/或二甲基氨基基团取代。因此，所述Cn环杂烷基基团是指例如三元杂环烷基，表示为C3-杂环烷基，例如环氧乙烷基(C3)。杂环烷基的其它实例是环氧丙烷基(oxetanyl)(C4)、吖丙啶基(C3)、氮杂环丁烷基(C4)、四氢呋喃基(C5)、吡咯烷基(C5)、吗啉基(C6)、二噻烷基(C6)、硫代吗啉基(C6)、哌啶基(C6)、四氢吡喃基(C6)、哌嗪基(C6)、三噻烷基(C6)和奎宁环基(chinuclidinyl)(C8)。
术语“卤素”或“Hal”应理解为优选地意指氟、氯、溴或碘。
术语“烯基”应理解为优选地意指支链和直链的烯基，例如乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1-烯-3-基、2-甲基丙-2-烯-1-基、或者2-甲基丙-1-烯-1-基基团及其异构体。
术语“炔基”应理解为优选地意指支链和直链的炔基，例如乙炔基、丙-1-炔-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-2-炔-1-基或者丁-3-炔-1-基基团及其异构体。
如本文中使用的，术语“芳基”在每种情况下限定为具有3-12个碳原子、优选6-12个碳原子，例如环丙烯基、苯基、托品基、茚基、萘基、薁基、联苯基、芴基、蒽基等，优选苯基。
如本文中使用的，术语“杂芳基”应理解为意指这样的芳香性环体系，其包含3-16个环原子，优选包含5个或6个或9个或10个原子，并且包含可以相同或不同的至少一个杂原子，所述杂原子是例如氮、NH、NRa、氧或硫，并且其可以是单环、双环或三环的，此外，在每种情况下其可以是苯并稠合的。应理解，术语“杂芳基”意在包括3-16-元双环体系或三环体系，其包含至少一个如上定义的杂原子，其中部分的所述多环环体系是饱和的。应进一步理解，“杂芳基”还意指可以形成互变异构形式的平衡的那些环体系，其中一种互变异构形式具有芳香性特征。更特别地，意指含有一个(或多个)-C(O)NRa-基团的单环、双环或三环(部分地)不饱和环体系，例如吡啶酮、嘧啶酮或其苯并稠合类似物，还包括吡喃酮及其苯并稠合衍生物。优选地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基等，以及其苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或者吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及其苯并衍生物，例如喹啉基、异喹啉基等；或者吖辛因基(azocinyl)、吲嗪基、嘌呤基等，以及其苯并衍生物；或者噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘吡啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基或氧杂基；吡啶酮基(pyridonyl)或嘧啶酮基(pyrimidonyl)等。
如在本文中在通式(I)的化合物的情况中使用的，术语“亚烷基”应理解为意指任选地取代的含有1个、2个、3个、4个、5个或6个碳原子的烷基链或“连接单元(tether)”，即任选地取代的-CH2-(“亚甲基”或“一元连接单元”)或者例如-C(Me)2-、或-CH(Me)-[(R)-或(S)-异构体]、-CH2-CH2-(“亚乙基”、“二亚甲基”或“二元连接单元”)、-CH2-CH2-CH2-(“亚丙基”、“三亚甲基”或“三元连接单元”)、-CH2-CH2-CH2-CH2-(“亚丁基”、“四亚甲基”或“四元连接单元”)、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(“亚戊基”、“五亚甲基”或“五元连接单元”)、或者-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(“亚己基”、“六亚甲基”或“六元连接单元”)基团。优选地，所述亚烷基连接单元是1个、2个、3个、4个或5个碳原子、更优选1个或2个碳原子。
如在本文中在通式(I)的化合物的情况中使用的，术语“亚环烷基”应理解为意指任选地取代的含有3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳原子、优选地含有3个、4个、5个或6个碳原子的环烷基环，即任选地取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基环，优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基环。
如在本文中在通式(I)的化合物的情况中使用的，术语“亚杂环烷基”应理解为意指如上定义的亚环烷基环，但是其包含可以相同或不同的至少一个杂原子，所述杂原子是例如O、NH、NRa、S、S(O)或S(O)2。
如在本文中在通式(I)的化合物的情况中使用的，术语“亚芳基”应理解为意指含有6个或10个碳原子、由任选地取代的单环或多环的亚芳基芳香性体系形成的连接单元(或者称为“连接基”或“间隔基”)，例如亚芳基、亚萘基和亚联芳基，优选任选地取代的苯环。更优选地，所述亚芳基连接单元是含有6个碳原子的环，即“亚苯基”环。如果使用术语“亚芳基”或者如“亚苯基”，应理解连接基可以排列在彼此的邻位、对位和间位，例如任选地取代的结构部分：
其中环上的连接位置表示为未连接的键(non-attached bonds)。
如在本文中在通式(I)的化合物的情况中使用的，术语“亚杂芳基”应理解为意指由任选地取代的单环或多环亚杂芳基芳香性体系形成的连接单元(或者称为“连接基”或“间隔基”)，例如亚杂芳基、亚苯并杂芳基，优选任选地取代的5元杂环，例如呋喃、吡咯、噻唑、噁唑、异噁唑或噻吩，或者6元杂环，例如吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪。更优选地，所述亚杂芳基连接单元是含有6个原子的环，例如如上关于亚芳基部分所示的任选地取代的结构，但是其包可以相同或不同的含至少一个杂原子，所述杂原子是例如氮、NH、NRa、氧或硫。如果使用术语“亚杂芳基”，应理解连接基可以排列在彼此的邻位、对位和间位。
如本文中使用的，术语“C1-C6”，如在整个正文中使用的，例如在定义“C1-C6-烷基”或“C1-C6-烷氧基”的情况中，应理解为意指含有有限数量1-6个碳原子(即1个、2个、3个、4个、5个或6个碳原子)的烷基基团。应进一步理解，所述术语“C1-C6”应解释为包含在其中的任何子域，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；优选C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更优选C1-C3。
相似地，如本文中使用的，术语“C2-C6”，如在整个正文中使用的，例如，在定义“C2-C6-烯基”和“C2-C6-炔基”的情况中，应理解为意指含有有限数量2-6个碳原子(即2、3、4、5或6个碳原子)的烯基基团或炔基基团。应进一步理解，所述术语“C2-C6”应解释为包含在其中的任何子域，例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；优选C2-C3。
如本文中使用的，术语“C3-C10”，如在整个正文中使用的，例如在定义“C3-C10-环烷基”或“C3-C10-杂环烷基”的情况中，应理解为意指含有有限数量3-10个碳原子(即3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳原子，优选3个、4个、5个或6个碳原子)的环烷基基团。应进一步理解，所述术语“C3-C10”应解释为包含在其中的任何子域，例如C3-C10、C4-C9、C5-C8、C6-C7；优选C3-C6。
如本文中使用的，术语“C3-C6”，如在整个正文中使用的，例如在定义“C3-C6-环烷基”或“C3-C6-杂环烷基”的情况中，应理解为意指含有有限数量3-6个碳原子(即3个、4个、5个或6个碳原子)的环烷基基团。应进一步理解，所述术语“C3-C6”应解释为包含在其中的任何子域，例如C3-C4、C4-C6、C5-C6。
如本文中使用的，术语“C6-C11”，如在整个正文中使用的，例如在定义“C6-C11-芳基”的情况中，应理解为意指含有有限数量5-11个碳原子(即5个、6个、7个、8个、9个、10个或11个碳原子，优选5个、6个或10个碳原子)的芳基基团。应进一步理解，所述术语“C6-C11”应解释为包含在其中的任何子域，例如C5-C10、C6-C9、C7-C8；优选C5-C6。
如本文中使用的，术语“C5-C10”，如在整个正文中使用的，例如在定义“C5-C10-杂芳基”的情况中，应理解为意指在环中除了存在一个或多个杂原子之外还含有有限数量5-10个碳原子(即5个、6个、7个、8个、9个或10个碳原子，优选5个、6个或10个碳原子)的杂芳基基团。应进一步理解，所述术语“C5-C10”应解释为包含在其中的任何子域，例如C6-C9、C7-C8、C7-C8；优选C5-C6。
如本文中使用的，术语“C1-C3”，如在整个正文中使用的，例如在定义“C1-C3-亚烷基”的情况中，应理解为意指具有有限数量1-3个(即1、2或3个)碳原子的如上定义的亚烷基基团。应进一步理解，所述术语“C1-C3”应解释为包含在其中的任何子域，例如C1-C2或C2-C3。
如本文中使用的，术语“一次或多次”，例如在本发明通式化合物的取代基的定义中，应理解为意指“一次、两次、三次、四次或五次，具体是一次、两次、三次或四次，更具体是一次、两次或三次，更具体是一次或两次”。
术语“异构体”应理解为意指含有与其它化合物种类相同的数量和类型的原子的化合物。有两大类异构体，即结构异构体和立体异构体。
术语“结构异构体”应理解为意指含有的原子数量和类型相同但它们以不同顺序连接的化合物。有官能团异构体、结构同分异构体、互变异构体或价异构体。
在“立体异构体”中，原子在顺序上以相同的方式连接，以致于两个异构分子的结构简式相同。但是，所述异构体的不同在于原子在空间的排列方式。有两大亚类立体异构体：通过围绕单键旋转互变的构象异构体，和不易于互变的构型异构体。
从而，构型异构体包括对映异构体和非对映异构体。对映异构体是作为镜像相互关联的立体异构体。对映异构体可以包含任意数量的立构中心(stereogenic centers)，只要每个中心正是另一个分子中相应中心的镜像。如果一个或多个这些中心的构型不同，则这两个分子不再是镜像。不是对映异构体的立体异构体被称为非对映异构体。
术语“互变异构体”应理解为意指通过互变异构化可互变的化合物，其通过伴有相邻共轭双键的转换的氢原子迁移，转化为另一个化合物。在可能互变异构化的情况中，可以达到互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比例取决于若干因素，包括温度、溶剂和pH。在本发明的上下文内，术语“互变异构体”应理解为意指单一的互变异构体、或者任意比例的互变异构体的混合物。
术语“代谢物”理解为意指在活有机体或者在细胞培养物中，通式I的化合物通过一种(或多种)代谢转化产生的化合物。在本文中，代谢转化包括但不限于羟基化、氧合、氧化、还原、脱甲基化、脱酰作用、酰化、磺酰化、葡糖醛酸化作用、消除、水合、水解反应、本位取代(ipso substitutions)、皂化、脱氨基、氨基化和酰胺皂化。
为了限定相互不同类型的异构体，参考IUPAC Rules Section E(PureAppl Chem 45，11-30，1976)。
其它实施方案
本发明式(I)的化合物可以游离形式或者以盐的形式存在。本发明的炔基嘧啶的适合的药学可接受的盐可以是，例如，本发明的足够碱性的炔基嘧啶的酸加成盐，例如，与无机酸或有机酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸或马来酸。此外，本发明的足够酸性的炔基嘧啶的其它适合的药学可接受的盐是碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；铵盐；或者与提供生理学可接受的阳离子的有机碱的盐，例如与N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、1，6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak碱、1-氨基-2，3，4-丁三醇的盐。
本发明式(I)的化合物可以作为N-氧化物存在，定义N-氧化物是因为通式(I)的化合物的至少一个氮原子可以被氧化。
本发明式(I)的化合物、或其盐或N-氧化物，可以作为溶剂合物、特别是作为水合物存在，其中本发明式(I)的化合物、或其盐或N-氧化物可以包含极性溶剂、特别是水作为化合物晶格的结构元素。存在的极性溶剂、特别是水的量可以为化学计量比或非化学计量比。就化学计量的溶剂合物例如水合物而言，可能是半-、(半-)、一-、倍半-、二-、三-、四-、五-等溶剂合物或水合物。
本发明式(I)的化合物可以作为前药存在，例如作为通式I的化合物的体内可切断的衍生物，如作为体内可水解的酯。如本文中使用的，术语“体内可水解的酯”应理解为意指含有羧基或羟基基团的式(I)的化合物的体内可水解的酯，例如，在人体或动物体内水解产生母体酸或母体醇的药学可接受的酯。羧基基团的适当的药学可接受的酯包括例如烷基酯、环烷基酯和任选地取代的苯基烷基酯特别是苄基酯、C1-C6烷氧基甲基(例如甲氧基甲基)酯、C1-C6烷酰氧基甲基(例如新戊酰氧基甲基)酯、酞基酯、C3-C10环烷氧基-羰基氧基-C1-C6烷基(例如1-环己基羰基氧基乙基)酯；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基(1，3-dioxolen-2-onylmethyl)(例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基)酯；以及C1-C6-烷氧羰基氧基乙基(例如1-甲氧羰基氧基乙基)酯，并且可以在本发明的化合物中的任意羧基上形成酯。含有羟基基团的式(I)的化合物的体内可水解的酯包括无机酸酯例如磷酸酯和α-酰氧基烷基醚，以及由于酯的体内水解而分解以得到母体羟基基团的相关化合物。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。对于羟基，体内可水解的成酯基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和取代的苯基乙酰基、烷氧羰基(产生碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(产生氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。
本发明的如式(I)的化合物可以作为互变异构体存在。
本发明式(I)的化合物及其盐、溶剂合物、代谢物、N-氧化物和前药因此可以包含一个或多个不对称中心。不对称碳原子可以(R)或(S)构型或者(R，S)构型存在。环上的取代基也可以顺式或者反式的形式存在。意在将所有这样的构型(包括对映异构体和非对映异构体)都包括在本发明的范围内。优选的立体异构体是具有产生更理想的生物活性的构型的那些立体异构体。本发明化合物的分离的、纯的或部分纯化的构型异构体或者外消旋混合物也包括在本发明的范围内。通过本领域已知的标准方法可以纯化所述异构体和分离所述异构体的混合物。
本发明的另一实施方案涉及下述通式6的化合物在制备如上定义的通式(I)的化合物中的用途。
本发明的另一实施方案涉及下述通式5的化合物在制备如上定义的通式(I)的化合物中的用途。
本发明的另一实施方案涉及下述通式5’的化合物在制备如上定义的通式(I)的化合物中的用途。
本发明的另一实施方案涉及下述通式Ia的化合物在制备如上定义的通式Ib的化合物中的用途。
本发明的化合物可以用于治疗血管生长失调的疾病或者伴有血管生长失调的疾病。特别是，所述化合物有效地干扰细胞Tie2和VEGFR2信号转导。
因此，本发明的另一方面是上述通式(I)的化合物在制备用于治疗血管生长失调的疾病或者伴有血管生长失调的疾病的药物组合物中的用途。
特别地，所述用途是用于治疗疾病，其中所述疾病是肿瘤和/或其转移。本发明的化合物尤其可以用于治疗和预防肿瘤生长和转移，特别是用于治疗经或未经预治疗的所有适应证和病期的实体瘤(如果所述肿瘤的生长伴有持续的血管发生的话)，原则上包括所有的实体瘤例如乳腺肿瘤、结肠肿瘤、肾脏肿瘤、卵巢肿瘤、前列腺肿瘤、头部肿瘤、颈部肿瘤、胰腺肿瘤、GI道肿瘤、甲状腺瘤、肺肿瘤和/或脑瘤、黑素瘤，或者其转移。
此外，所述用途是用于治疗慢性髓性白血病(或“CML”)、急性髓性白血病(或“AML”)、急性淋巴白血病(acute lymphatic leukaemia)、急性淋巴细胞性白血病(或“ALL”)、慢性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴白血病(或“CLL”)及其它髓系前体细胞增生(myeloid precursor hyperplasias)例如真性红细胞增多症和骨髓纤维化症。
另一用途是用于治疗疾病，其中所述疾病是视网膜病、其它血管发生依赖性眼部疾病、特别是角膜移植排异反应或者年龄相关性黄斑变性。
又一用途是用于治疗类风湿性关节炎及其它与血管发生相关的炎性疾病，特别是银屑病、迟发型超敏反应、接触性皮炎、哮喘、多发性硬化、再狭窄、肺动脉高压、中风和炎性肠病例如克罗恩病。
再一用途是用于抑制动脉粥样硬化斑块形成和用于治疗冠状和周围动脉疾病。
另一用途是用于治疗与间质增殖相关的疾病或者以病理性间质反应为特征的疾病，和用于治疗与纤维蛋白或细胞外基质的沉积相关的疾病例如纤维化、硬化和腕管综合征。
又一用途是用于治疗其中具有病理性特征的血管发生过程、炎性过程和间质过程的抑制可以被抑制的妇科疾病，例如子宫内膜异位症、先兆子痫、绝经后出血和卵巢过度刺激。
另一用途是用于治疗疾病，其中所述疾病是腹水、水肿例如与脑瘤相关的水肿、高原性创伤(high altitude trauma)、缺氧诱导的脑水肿、肺水肿和黄斑水肿或者烧伤和创伤后水肿、慢性肺病、成人呼吸窘迫综合征、骨吸收，和用于治疗良性增生疾病例如肌瘤和良性前列腺增生。
再一用途是用于伤口愈合以减少瘢痕形成和用于减少受损神经再生期间的瘢痕形成。
本发明的又一方面是通过给药有效量的上述通式(I)的化合物来治疗血管生长失调的疾病或者伴有血管生长失调的疾病的方法。
特别地，所述方法治疗的疾病是肿瘤和/或其转移，特别是经或未经预治疗的所有适应证和病期的实体瘤(如果所述肿瘤的生长伴有持续的血管发生的话)，原则上包括所有的实体瘤例如乳腺肿瘤、结肠肿瘤、肾脏肿瘤、卵巢肿瘤、前列腺肿瘤、头部肿瘤、颈部肿瘤、胰腺肿瘤、GI道肿瘤、甲状腺瘤、肺肿瘤和/或脑瘤、黑素瘤，或者其转移。
此外，所述方法治疗的疾病是慢性髓性白血病(或“CML”)、急性髓性白血病(或“AML”)、急性淋巴白血病、急性淋巴细胞性白血病(或“ALL”)、慢性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴白血病(或“CLL”)及其它髓系前体细胞增生例如真性红细胞增多症和骨髓纤维化症。
所述方法治疗的其它疾病是视网膜病、其它血管发生依赖性眼部疾病、特别是角膜移植排异反应或者年龄相关性黄斑变性。
所述方法治疗的其它疾病是类风湿性关节炎及其它与血管发生相关的炎性疾病，特别是银屑病、迟发型超敏反应、接触性皮炎、哮喘、多发性硬化、再狭窄、肺动脉高压、中风和炎性肠病例如克罗恩病。
所述方法治疗的其它疾病是动脉粥样硬化斑块形成以及冠状和周围动脉疾病。
所述方法治疗的其它疾病是与间质增殖相关的疾病或者以病理性间质反应为特征的疾病，和与纤维蛋白或细胞外基质的沉积相关的疾病例如纤维化、硬化和腕管综合征。
所述方法治疗的其它疾病是其中具有病理性特征的血管发生过程、炎性过程和间质过程的抑制可以被抑制的妇科疾病，例如子宫内膜异位症、先兆子痫、绝经后出血和卵巢过度刺激。
所述方法治疗的其它疾病是腹水、水肿例如与脑瘤相关的水肿、高原性创伤、缺氧诱导的脑水肿、肺水肿和黄斑水肿或者烧伤和创伤后水肿、慢性肺病、成人呼吸窘迫综合征、骨吸收、以及良性增生疾病例如肌瘤和良性前列腺增生。
本发明的另一方面是药物组合物，其包含如上定义的通式(I)的化合物、或者可通过本发明所述的方法得到的化合物、或者所述化合物的药学可接受的盐或N-氧化物或溶剂合物或前药或互变异构体，和药学可接受的稀释剂或载体，所述组合物特别适用于治疗如上所述的血管生长失调的疾病或者伴有血管生长失调的疾病。
为了将本发明的化合物用作药品，可以药物组合物的形式提供所述化合物或者其混合物，除了用于肠内、口服或肠胃外给药的本发明的化合物之外，所述药物组合物还包含适当的药学可接受的有机或无机惰性基质材料，例如净化水、明胶、阿拉伯树胶、乳酸盐、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基二醇等。
本发明的药物组合物可以采用固体形式，例如片剂、糖衣药丸、栓剂、胶囊，或者采用液体形式，例如溶液剂、混悬剂或乳剂。所述药物组合物可以另外包含辅助物质，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、用以调节渗透压的盐、或缓冲剂。
对于肠胃外给药(包括静脉内给药、皮下给药、肌内给药、血管内给药或者输注给药)，优选无菌的注射溶液剂或混悬剂，特别是在含有聚羟基乙氧基的蓖麻油中的所述化合物的水溶液剂。
本发明的药物组合物可以另外包含表面活性剂，例如没食子酸(gallenicacid)的盐、动物或植物来源的磷脂、它们的混合物、和脂质体及其部分。
对于口服片剂，优选含有滑石和/或含烃的载体和粘合剂例如乳糖、玉米和马铃薯淀粉的糖衣药丸或胶囊。可能另外以液体剂型给药，例如，采用必要时包含甜味剂的汁剂(juice)。
剂量会必要地随给药途径、患者的年龄、体重、欲治疗的疾病的种类和严重性以及类似因素而改变。剂量可以作为单位剂量给药，或以部分单位剂量给药并且在一天内分配。因此，最适宜剂量可以由正在治疗任意特定患者的医生确定。
本发明的通式(I)的化合物可能单独使用，或者实际上与一种或多种其它药物、特别是抗癌药物或者其组合物联用。特别地，所述联用可能是单一的药物组合物实体，例如单一的药物制剂，其包含一种或多种通式(I)的化合物和一种或多种其它药物、特别是抗癌药物；或者是例如“药盒”的形式，其包含例如包含一种或多种通式(I)的化合物的第一种分开的组件(part)，以及一种或多种另外的各自包含一种或多种其它药物特别是抗癌药物的分开的组件。更具体地，所述第一种分开的组件可以与所述的一种或多种另外的分开的组件同时或者依次使用。此外，本发明通式(I)的化合物可能与其它治疗模式、特别是其它抗癌治疗模式例如放射治疗联用。
本发明的另一方面是可以用于制备本发明的化合物的方法。
实验细节和通用方法
下表列出在本段和实施例部分中使用的而在正文部分中未加解释的缩写。按照波图中所示描述NMR峰形，可能没有考虑到高级效应。根据13C-DEPT NMR分析，归属在13C-NMR波谱中碳原子的取代程度(例如CH3、CH2、CH或Cq信号)。利用类似于在MDL ISIS Draw中使用的AutoNom2000的工具或者利用AutoNom2000生成化学名称。在某些情况下，使用可商购的试剂的普遍接受的名称代替AutoNom2000产生的名称。另外，要提及的要点是：正如本领域技术人员所明白的，含有-S(＝O)(＝NH)-官能团的化合物(或其取代的衍生物)被称为“亚磺酰亚胺(sulfoximine)”，而含有这样的官能团的化合物也可以被命名为“亚磺酰亚胺(sulfoximide)”或者“亚磺酰亚胺(sulphoximine)”或者“亚磺酰亚胺(sulphoximide)”或者前缀“亚胺亚磺酰基(-sulfonimidoyl-)”。按照本发明的方法制备的某些化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化是本领域技术人员熟知的，并且可能有若干种方法纯化相同的化合物。在若干情况下，可能不需要纯化。在若干情况下，化合物可以通过结晶来纯化。在若干情况下，可以用适合的溶剂使杂质经搅拌析出。在若干情况下，化合物可以通过色谱法来纯化，特别是通过快速柱色谱法，利用例如预先填充的硅胶柱(例如来自Separtis的例如
Figure G2008800212525D00381
Flash硅胶或者
Figure G2008800212525D00382
Flash NH2硅胶)与Flashmaster II型自动纯化仪(Argonaut/Biotage)联用，洗脱液为例如己烷/EtOAc或者DCM/乙醇的梯度。在若干情况下，化合物可以通过制备HPL C来纯化，利用例如配置有二极管阵列检测器和/或联机电喷射电离质谱仪的Waters自动纯化仪，结合适当的预填充的反相柱，洗脱液为例如可能包含添加剂例如三氟乙酸或氨水的水和乙腈的梯度。化合物经HPLC纯化可以分离出它们的盐形式，例如TFA盐、甲酸盐或者铵盐形式。通过本领域技术人员已知的标准实验室方法，可以将这样的盐转化为各自的游离碱。使用微波辐射的反应可以用任选地配置有自动部件(robotic unit)的Biotage
Figure G2008800212525D00383
微波炉进行。使用微波加热时报告的反应时间应理解为达到指定的反应温度后的固定反应时间。
可以通过HPLC/MS分析化合物或者反应混合物，以得出基于UV/DAD检测、保留时间和可以用于表征化合物的MS、特别是ESI数据的纯度数据。更具体地，已利用以下条件分析本发明的某些化合物：
分析HPLC/MS条件A(下称HPLC方法A)
通过使用1525μ二元HPLC泵、Micromass ZQ MS检测器和MUX UV2488检测器(均为Waters，Inc.出品)，进行了HPLC/MS分析。使用PurospherStar RP C18 4.6x125 5μm(Merck)作为HPLC柱；检测波长214nm；流速1ml/min；洗脱剂A：0.1％TFA水溶液，B CH3CN；在各情况下基于B的梯度：5％-95％(10’)。
分析HPLC/MS条件B(下称HPLC方法B)
通过使用1525μ二元HPLC泵、Micromass ZQ MS检测器和MUX UV2488检测器(均为Waters，Inc.出品)，进行HPLC/MS分析。使用XBridge C184.6x503.5μM(Waters)作为HPLC柱；检测波长214nm；流速2ml/min；洗脱剂A：0.1％TFA水溶液，B CH3CN；基于B的梯度：1％-91％(7’)。
  缩写  含义
  Ac  乙酰基
  Boc  叔丁氧羰基
  br  宽峰
  c-  环-
  CI  化学电离
  d  双峰
  DAD  二极管阵列检测器
  dd  双重双峰
  DCM  二氯甲烷
  DIPEA  N，N-二异丙基乙胺
  DMF  N，N-二甲基甲酰胺
  DMSO  二甲亚砜
  eq.  当量
  ESI  电喷射离子化
  GP  通用步骤
  HPLC  高效液相色谱
  LC-MS  液相色谱质谱
  m  多重峰
  mc  集中的多重峰(centred multiplet)
  mCPBA  间氯过苯甲酸
  MS  质谱
  NMR  核磁共振波谱：化学位移(δ)以ppm计。
  Ns  硝基苯基磺酰基-
  OTf  三氟甲基磺酰基-
  1-PrOH  1-丙醇
  q  四重峰
  rf  在回流下
  r.t.或rt  室温
  s  单峰
  sept.   七重峰
  t   三重峰
  TBAF   四丁基氟化铵
  TEA   三乙胺
  TFA   三氟乙酸
  THF   四氢呋喃
  TMS   三甲代甲硅烷基-
  tR   保留时间
  Ts   甲苯磺酰基-
  UV   紫外线
以下路线和通用步骤说明本发明通式I的化合物的通用合成路线，并且不意在限制。可以各种方式改变在路线1-6中所例示的转化顺序，这对于本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在路线1-6中所例示的转化顺序并不意在限制。更具体地，为了制备本发明的中间体和化合物，可能以不同于所例示的方式，组合下述通用步骤的单一步骤。因此，意在将通用步骤和/或包括这些通用步骤的化学转化的可选组合包括在本发明的范围内。此外，取代基例如基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的相互转化，可以在所例示的转化之前和/或之后实现。这些修饰可以是例如但不限定于：引入保护基团、切断保护基团、还原或氧化官能团、卤化、金属化、取代或者本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入允许取代基进一步相互转化的官能团的那些转化。适当的保护基团以及它们的引入和切断是本领域技术人员所熟知的(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。
用于制备亚磺酰亚胺的最重要的方法之一是亚砜与叠氮酸反应，所述叠氮酸例如由叠氮化钠和浓硫酸反应原位产生(M.Reggelin，C.Zur，Synthesis 2000，1，1)。该反应可以在有机溶剂如氯仿中进行。用于合成亚磺酰亚胺的其它方法是例如使亚砜与下列试剂反应：
a)TsN3((a)R.Tanaka，K.Yamabe，Chem.Commun.1983，329；(b)H.Kwart，A.A.Kahn，J.Am.Chem.Soc.1967，89，1959))。
b) N-甲苯磺酰亚胺基碘代苯(N-tosylimino phenyl iodinane)和催化量的三氟甲基磺酸亚铜(I)(J.F.K.Müller，P.Vo gt，Tetrahedron Lett.1998，39，4805)。
c)Boc-叠氮化物和催化量的氯化亚铁(II)(T.Bach，C.Korber，Tetrahedron Lett.1998，39，5015)。
d)o-均三甲基苯磺酰胲(MSH)(C.R.Johnson，R.A.Kirchhoff，H.G.Corkins，J.Org.Chem.1974，39，2458)。
e)[N-(2-(三甲代甲硅烷基)乙磺酰基)亚胺基]碘代苯(PhI＝NSes)(S.Cren，T.C.Kinahan， C.L.Skinner和H.Tye，Tetrahedron Lett.2002，43，2749)。
f)三氟乙酰胺或者磺酰胺与二乙酸碘苯(iodobenzene diacetate)，氧化镁和催化量的醋酸铑(II)二聚体(H.Okamura，C.Bolm，Organic Letters 2004，6，1305)。
g)磺酰胺与二乙酸碘苯，和催化量的螯合配体及银盐(G.Y.Cho，C.Bolm，Org.Lett.2005，7，4983)。
h)NsNH2和二乙酸碘苯(G.Y.Cho，C.Bolm，Tetrahedron Lett.2005，46，8007)。
就结构和构型而言，亚磺酰亚胺通常是高度稳定(C.Bolm，J.P.Hildebrand，J.Org.Chem.2000，65，169)。所述官能团的这些性质通常允许更剧烈的反应条件，并且使得亚磺酰亚胺能够在亚胺氮和α-碳上简单地衍生化。在非对映选择性合成中，对映体纯的亚磺酰亚胺也用作助剂((a)S.G.Pyne，Sulphur Reports 1992，12，57；(b)C.R.Johnson，Aldrichchimica Acta1985，18，3)。例如，可以通过利用对映体纯的樟脑-10-磺酸进行外消旋物拆分((a)C.R.Johnson，C.W.Schroeck，J.Am.Chem.Soc.1973，95，7418；(b)C.S.Shiner，A.H.Berks，J.Org.Chem.1988，53，5543)，或者通过手性HPLC进行外消旋物拆分，来制备对映体纯的亚磺酰亚胺。用于制备旋光性的亚磺酰亚胺的另一种方法在于旋光性的亚砜的立体选择性亚胺化(imination)((a)C.Bolm，P.Müller，K.Harms，Acta Chem.Scand.1996，50，305；(b)Y.Tamura，J.Minamikawa，K.Sumoto，S.Fujii，M.Ikeda，J.Org.Chem.1973，38，1239；(c)(H.Okamura，C.Bolm，Organic Letters 2004，6，1305)。
路线1：本发明通式I的化合物的通用制备，其通过使通式1的2-氯嘧啶和通式2的苯胺偶联来进行，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和A如在本发明的权利要求和说明书中定义。
根据路线1，例如在酸性条件下，通式1的2-氯嘧啶和式2的苯胺可以反应，得到本发明I的化合物。例如，盐酸适合作为酸。可以使用各种溶剂或者溶剂混合物。特别适合使用的是，例如乙腈或者乙腈/水混合物。取决于化合物1和2的反应性、使用的酸的反应性以及使用的溶剂的反应性，反应温度可以在室温至回流温度的范围内变化。对于乙腈和乙腈/水混合物与用作酸的盐酸，温度范围60-90℃特别适合。
Figure G2008800212525D00422
路线2：通式1的中间体的通用制备，其通过H-R4基团与通式3的5-卤代-2，4-二氯嘧啶的亲核加成，以及随后与通式5的炔的Sonogashira偶联来进行，其中X是Br或I，并且R1、R2、R3、R4、R5、R6和A如在本发明的权利要求和说明书中定义，附加限制是R4≠H。
通过在碱性条件下，与H-R4型的亲核体反应，可以将5-溴-2，4-二氯嘧啶或者2，4-二氯-5-碘嘧啶(3)转化为通式4的化合物(其中R4≠H)(参见例如：a)U.Lücking，M.Krüger，R.Jautelat，G.Siemeister，WO 2005037800；b)U.Lücking，M.Krueger，R.Jautelat，O.Prien，G.Siemeister，A.Ernst，WO2003076437；c)T.Brumby，R.Jautelat，O.Prien，M.
Figure G2008800212525D00431
G.Siemeister，U.Lücking，C.Huwe，WO 2002096888)。对于N-亲核体(R4＝-NR7R8)，乙腈特别适合用作溶剂并且用三乙胺作为碱。所述反应优选地在室温下进行。对于O-亲核体(R4＝-OR7)，THF特别适合用作溶剂并且用氢化钠作为碱。所述反应优选地在0℃至室温下进行。对于S-亲核体(R4＝-SR7)，乙腈特别适合用作溶剂并且用三乙胺作为碱。所述反应优选地在-20℃至室温下进行。
然后，例如，可以通过金属催化的偶联反应，使通式4的衍生物与分别取代的通式5的炔进行反应，得到式1的化合物。更具体地，可以由式4的中间体，通过与式5的炔进行Pd催化的Sonogashira偶联和Sonogashira类偶联反应(包括Stephens-Castro偶联和Heck炔基化(alkynylation)反应)，制备式1的化合物。或者，在例如如下所示的条件下，可以使式4的卤代中间体和通式5’的三烷基甲硅烷基保护的炔偶联(参见路线3)，得到通式1的化合物。过渡金属催化的(杂)芳基卤与炔和三烷基甲硅烷基炔的偶联是本领域技术人员所熟知的(参见例如：(a)Chinchilla，R.；Najera，C.Chem.Rev.2007，107，874；(b)Negishi，E.-i.，Anastasia，L.Chem.Rev.2003，103，1979；还参见：(c)Eur.J.Org.Chem.2005，20，4256；(d)J.Org.Chem.2006，71，2535以及其中的文献；(e)Chem.Commun.2004，17，1934)。在所谓的Sonogashira偶联中，在铜盐和碱的存在下，通过催化量的Pd盐引发末端炔与(杂)芳基卤的反应。在科学文献中，已发表了各种Pd催化剂/共催化剂/配体/碱/溶剂的组合，这使得能够细调需要的反应条件，以容许在两个偶联配体(partner)上均可有广泛的其它官能团(参见上述综述中的文献)。此外，近来开发的使用例如乙炔化锌、炔基镁盐或者炔基三氟硼酸盐的方法进一步拓展了这种方法的范围。
替代与官能化的通式5的(杂)芳基炔偶联，式4的卤化物可以在上述条件下先与单保护的乙炔偶联，例如与TMS-乙炔偶联。在本领域技术人员已知的条件下，切断保护基团，例如在TMS保护基的情况下，用TBAF或者K2CO3/MeOH处理，其后，在如上所述的条件下，使由此形成的炔再次与(杂)芳基卤进行偶联反应，由此产生本发明的化合物。替代通式4的卤化物与被保护的乙炔偶联然后脱保护，可以例如由各C5-甲醛，通过本领域技术人员已知的各种C1-同系化方法，得到在5位上带有-C≡C-H取代基的嘧啶(参见下文)。
通过如上所述的Sonogashira和Sonogashira类偶联，可以由5-卤代-2-氯嘧啶直接得到其中R4＝H的式1的中间体(路线2)。例如，可以由5-卤代尿嘧啶或者4-脱氧-5-卤代尿嘧啶，通过与POCl3反应，得到5-卤代-2，4-氯嘧啶和5-卤代-2-氯嘧啶。
Figure G2008800212525D00441
路线3：通式I的化合物的通用制备的备选转化顺序，其中R是烷基，优选为甲基，并且X是Br或者I，且R1、R2、R3、R4、R5、R6和A如在本发明的权利要求和说明书中定义。
如在路线3中所示，可以将上述通用转化组合成备选的用于通式1的化合物的通用制备的合成路线。使用如上所述的条件，使式2的苯胺与通式4的2-氯嘧啶亲核偶联，其后，与通式5的(杂)芳基炔偶联，或者，与其三烷基甲硅烷基保护的衍生物偶联，优选地与通式5’的三甲代甲硅烷基保护的炔偶联。
Figure G2008800212525D00451
路线4：用于制备通式Ib的化合物的更具体的方法，其通过在氧化条件下，用NR7R8取代基替代SR7取代基来进行，其中X是Br或I，并且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和A如在本发明的权利要求和说明书中定义。
在路线4中示例了制备式Ib的化合物的更具体的方法，其中，在C4位上带有SR7取代基的通式7的嘧啶，与通式2的苯胺偶联，然后与通式5的(杂)芳基炔偶联，得到通式Ia的化合物。在氧化条件下，在通式9的胺存在下，例如通过用氧化剂如mCPBA处理，经由中间体亚砜/砜形成，可以实现C4位的SR7取代基被胺侧链替代，得到通式Ib的化合物。
Figure G2008800212525D00461
路线5：用于制备通式2的化合物的通用方法，其通过将通式10的硫化物氧化成通式11的亚砜，然后转化为通式12的亚磺酰亚胺，还原硝基，得到通式2的苯胺，其中R1、R2和R3如在本发明的权利要求和说明书中定义。
例如，可以由通式10的硫化物，通过氧化为通式11的亚砜，然后转化为通式12的亚磺酰亚胺，还原硝基，得到通式2的苯胺(用于上述制备本发明的化合物的通用方法中)(参见反应路线5)。
为了将硫醚转化为亚砜，有许多方法可利用(参加例如：a)M.H.Ali，W.C.Stevens，Synthesis 1997，764；b)I.Fernandez，N.Khiar，Chem.Rev.2003，103，3651)。对于制备通式11的化合物，特别适合的是使用高碘酸/氯化铁(III)。对于将亚砜转化为亚磺酰亚胺(例如11→12)，各种条件已为本领域技术人员所知(具体文献参见上文)。这些方法使得能够合成游离的(R2＝H)或者取代的(R2≠H)亚磺酰亚胺。在后种情况中，在形成亚磺酰亚胺的步骤中引入的R2基团可以随后被除去，或者被转化为不同的R2基团。通过各种通用的方法，游离的亚磺酰亚胺(R2＝H)可以进一步地被官能化，所述方法包括以下具体的转化：
a)烷基化(参见例如：C.R.Johnson，J.Org.Chem.1993，58，1922-1923)；[对于还原烷基化，参见b)b)]。
b)酰化(参见例如：a)C.P.R.Hackenberger，G.Raabe，C.Bolm，Chem.Europ.J.2004，10，2942-2952；b)C.Bolm，C.P.R.Hackenberger，O.Simic，M.Verrucci，D.Müller，F.Bienewald，Synthesis 2002，7，879-887；c)C.Bolm，G.Moll，J.D.Kahmann，Chem.Europ.J.2001，7，1118-1128)。
c)芳基化(参见例如：a)C.Bolm，J.P.Hildebrand，TetrahedronLett.1998，39，5731-5734；b)C.Bolm，J.P.Hildebrand，J.Org.Chem.2000，65，169-175；c)C.Bolm，J.P.Hildebrand，J.Rudolph，Synthesis 2000，7，911-913；d)Y.C.Gae，H.Okamura，C.Bolm，J.Org.Chem.2005，70，2346-2349)。
d)与异氰酸酯/异硫氰酸酯反应(参见例如：a)V.J.Bauer，W.J.Fanshawe，S.R.Safir，J.Org.Chem.1966，31，3440-3441；b)C.R.Johnson，M.Haake，C.W.Schroeck，J.Am.Chem.Soc.1970，92，6594-6598；c)S.Allenmark，L.Nielsen，W.H.Pirkle，Acta Chem.Scand.Ser.B 1983，325-328)。
e)与磺酰氯反应(参见例如：a)D.J.Cram，J.Day，D.R.Rayner，D.Mvon Schriltz，D.J.Duchamp，D.C.Garwood.J.Am.Chem.Soc.1970，92，7369-7384)，b)C.R.Johnson，H.G.Corkins，J.Org.Chem.1978，43，4136-4140；c)D.Craig，N.J.Geach，C.J.Pearson，A.M.Z.Slawin，A.J.P.White，D.J.Williams，Tetrahedron 1995，51，6071-6098)。
f)与氯甲酸酯或者酸酐反应(参见例如：a)D.J.Cram，J.Day，D.R.Rayner，D.M von Schriltz，D.J.Duchamp，D.C.Garwood.J.Am.Chem.Soc.1970，92，7369-7384)，b)S.G.Pyne，Z.Dong，B.W.Skelton，A.H.Allan，J.Chem.Soc.Chem.Commun.1994，6，751-752；c)C.R.Johnson，H.G.Corkins，J.Org.Chem.1978，43，4136-4140；d)Y.C.Gae，H.Okamura，C.Bolm，J.Org.Chem.2005，2346-2349)。
g)甲硅烷基化：(参见例如：A.J.Pearson，S.L.Blystone，H.Nar，A.A.Pinkerton，B.A.Roden，J.Yoon，J.Am.Chem.Soc.1989，111，134-144)。
可使用一系列反应条件(参见例如：R.C.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH，New York，1989，411-415)，来随后还原通式12的化合物中的芳族化合物的硝基基团，以得到通式2的化合物。特别适合的是用氯化钛(III)或者铁作为还原剂。在U.Lücking，M.Krüger，R.Jautelat，G.Siemeister，WO 2005037800中，也描述了通式2的化合物的制备，特此通过引用将其包括在本文中。
在如本发明所述的通用方法和具体方法的情况中，通过转化成烷氧羰基保护的亚磺酰亚胺[其中R2＝C(O)ORc]，并且在随后适当地官能化后脱保护，来间断地保护游离的亚磺酰亚胺[其中R2＝H]，可能是有利的。例如，在适当的溶剂例如乙醇中，在适当的反应温度下，通过用碱例如乙醇钠处理，可以实现烷氧羰基保护的亚磺酰亚胺的脱保护。特别适合的是通过在微波辐射下，在100-120℃的温度下，在乙醇中用乙醇钠处理，使乙氧羰基保护的亚磺酰亚胺(其中R2＝C(O)OEt)脱保护。
Figure G2008800212525D00481
路线6：由通式13的(杂)芳基卤或者通式14的(杂)芳基甲醛制备通式5的化合物的通用方法，其中X’＝Cl、Br或I，并且R5和R6如在本发明的权利要求和说明书中定义。
在路线6中，示例了用于制备通式5的炔的两种通用方法。在如上所述的Sonogashira类条件下，可以使通式13的(杂)芳基卤与适当地单保护的乙炔反应，然后脱保护，得到通式5的化合物。特别适合用于此方法的单保护的乙炔是TMS保护的乙炔、和2-甲基-丁-3-炔-2-醇。例如，在使用TMS-乙炔的情况中，通过用TBAF或K2CO3处理，或者，在使用2-甲基-丁-3-炔-2-醇的情况中，通过用碱处理，可以切断各保护基团。应注意，如上所述，通过使用例如TBAF作碱，可以直接将三烷基甲硅烷基保护的炔用于Sonogashira类偶联。或者，可以通过例如(a)Corey-Fuchs同系化(TetrahedronLett.1972，14，3769)，(b)与TMS-重氮甲烷反应(Chem.Comm.1973，151)，(c)与Gilbert-Seyferth试剂反应(J.Org.Chem.1971，36，1379；J.Org.Chem.1996，61，2540)，或者(d)与Ohira-Bestmann重氮磷酸酯反应(Synth.Commun.1989，19，561；Synlett 1996，521)，由它们各自的通式14的甲醛得到通式5的化合物。
在后续的段落中，概述了用于合成下述中间体和具体实施例化合物的通用步骤。
通用步骤
通用步骤1(GP1)：制备5-溴-2，4-二氯嘧啶或者2，4-二氯-5-碘嘧啶：
将5-溴尿嘧啶或者5-碘尿嘧啶(1.0当量)悬浮于N，N-二甲基苯胺中，用三氯氧磷(10.0当量)处理，然后在125℃搅拌90分钟。冷却至室温后，在真空下除去过量的三氯氧磷。将剩余物倾入冰水中。2小时后，滤出已形成的晶体，然后用水洗涤。接着，将晶体溶于乙酸乙酯。用饱和碳酸氢钠溶液和饱和亚硫酸钠溶液洗涤有机相，然后用硫酸钠干燥。除去溶剂后，任选地进行色谱纯化。
5-溴-2，4-二氯嘧啶是可商购的(例如：Aldrich，Acros，Frontier)。同样，2，4-二氯-5-碘嘧啶也是可商购的(Apin)。
通用步骤2(GP2)：将胺偶联至2，4-二氯嘧啶的4位
将5-溴-2，4-二氯嘧啶或者2，4-二氯-5-碘嘧啶(1.0当量)溶于乙腈(62.0当量)，并用三乙胺(1.2当量)和胺组分(1.1当量)处理。在室温下24小时后，用乙酸乙酯稀释此混合物。用饱和氯化钠溶液、10％柠檬酸水溶液和饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相。用硫酸钠干燥并且除去溶剂后，一般通过色谱法进行纯化。
在a)U.Lücking，M.Krüger，R.Jautelat，G.Siemeister，WO 2005037800；b)U.Lücking，M.Krueger，R.Jautelat，O.Prien，G.Siemeister，A.Ernst，WO2003076437；c)T.Brumby，R.Jautelat，O.Prien，M.
Figure G2008800212525D00491
G.Siemeister，U.Lücking，C.Huwe，WO 2002096888)中，也描述了5-溴-2，4-二氯嘧啶或者2，4-二氯-5-碘嘧啶与胺、醇或硫醇的反应。
通用步骤3a(GP3a)：将醇引入嘧啶的4位：
将5-溴-2，4-二氯嘧啶或者2，4-二氯-5-碘嘧啶(1.0当量)溶于无水甲醇(85当量)，然后在-5至0℃，在搅拌下，滴加至乙醇钠的甲醇溶液(methanolicsodium ethanolate solution)(1.05当量，0.3M)中。将反应物温热至RT并搅拌18小时。通常，将粗产物从溶液中沉淀，然后可以任选地从例如甲醇中重结晶。
通用步骤3b(GP3b)：将醇引入嘧啶的4位：
在室温下，用(优选新鲜制备的)醇钠悬浮液(1.05eq)(得自在无水乙醚(0.11M)中的相应的醇(1.05eq)和60％w NaH(1.05eq))，处理搅拌中的5-溴-2，4-二氯嘧啶或者2，4-二氯-5-碘嘧啶(1.0eq)在无水乙腈(0.4M)中的溶液。反应混合物搅拌过夜。然后将反应混合物倾入水中，并用乙酸乙酯萃取(5次)。用无水硫酸钠干燥合并的萃取液，过滤，然后在真空中浓缩。剩余物任选地通过快速色谱法纯化。
通用步骤4(GP4)：苯胺与2-氯嘧啶的偶联
将各2-氯嘧啶(1eq.)和各苯胺(1.05eq.)溶于湿(10％)乙腈(～0.3M)，用5N HCl/二氧六环溶液(～0.2mL/mmol 2-氯嘧啶)处理，加热至50℃，然后在此温度下搅拌直至TLC表明完全转化(turnover)。接着将反应混合物倾入NaHCO3水溶液(每1L NaHCO3溶液加入0.5g Na2SO3)。用EtOAc或者CHCl3萃取此混合物，干燥合并的有机层，并蒸发至干。例如，可以通过从乙腈结晶或者制备HPLC纯化，来分离分析纯的偶联产物。
通用步骤5(GP5)：用活化铁还原硝基芳烃或者硝基杂芳烃
在室温下，将各硝基化合物(1.0eq)加入铁粉(12eq)在85％乙醇(5mL/mmol硝基化合物)和浓盐酸(10μL/mmol硝基化合物)中的搅拌中的混合物。然后，在60℃搅拌此混合物直至全部原料被耗尽(一般在约3h后)。冷却至室温后，过滤混合物，然后重复地用热乙醇洗涤滤饼。蒸发滤液，可以通过柱色谱进一步纯化剩余物，得到期望的胺。
通用步骤6a(GP6a)：切断乙氧羰基基团(方法A)
将各N-乙氧羰基亚磺酰亚胺(1eq.)溶于EtOH(8-16mL/mmol亚磺酰亚胺)，然后用3-4eq.的NaOEt溶液(20％，在EtOH中)处理。在回流下，搅拌所得混合物直至TLC表明完全转化(通常在4-6小时后)。浓缩此反应混合物，将剩余物溶于DCM，然后用水终止反应。用DCM萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，干燥，然后在真空中浓缩。可以进行快速柱色谱，然后任选地进行研磨或者制备HPLC纯化，以得到分析纯的目标化合物。
通用步骤6b(GP6b)：切断乙氧羰基基团(方法B)
将各N-乙氧羰基亚磺酰亚胺(1eq.)溶于EtOH(8-16mL/mmol亚磺酰亚胺)，然后用3-4eq.的NaOEt溶液(20％，在EtOH中)处理。然后使所得混合物接受聚焦的微波辐射(Biotage Initiator 2.0)以保持100℃的反应温度直至反应结束(一般在15-30分钟之间)。浓缩反应混合物，然后用水研磨剩余物。经过滤分离沉淀的固体，然后在真空中干燥，可以任选地通过快速柱色谱，然后任选地通过研磨或者制备HPLC纯化进一步纯化，得到分析纯的目标化合物。
通用步骤7(GP7)：原位硫化物氧化-胺置换
向各嘧啶-4-基硫醚(1eq.)在N-甲基吡咯烷-2-酮(0.1M)中的溶液中加入间氯过苯甲酸(1.1-1.5eq.)，并在室温下搅拌此混合物1-2h。然后加入三乙胺(2.5-5.0eq.)和各亲核体例如胺，在50-90℃搅拌此混合物。通过TLC监测反应，反应一般在3-6小时内完成。冷却至室温后，加入水，然后用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，干燥，然后在真空中浓缩。通过快速柱色谱，然后任选地从适当的溶剂例如乙醚中重结晶，来纯化粗产物。
通用步骤8a(GP8a)：Sonogashira偶联(条件A)
将1当量的卤代嘧啶中间体、CuI(0.2eq.)和Pd(PPh3)2Cl2(0.1eq.)称入Schlenk烧瓶，置于氩气氛下，然后溶于无水DMF(1mL/mmol卤化物)中。依次地加入各乙炔基(杂)芳基化合物(1.2eq.)和三乙胺(5-10eq.)，然后在室温下(除非另外说明)搅拌所得混合物直至TLC或者LCMS分析表明原料卤化物化合物完全耗尽。在DCM和水之间分配反应混合物，用DCM(3x)萃取水层，干燥合并的有机层，然后在真空中浓缩。通过结晶和/或快速柱色谱和/或制备HPLC纯化分离目标化合物。
通用步骤8b(GP8b)：Sonogashira偶联(条件B)
将PdCl2(PPh3)2(5-10mol％)加入各卤化物(1eq)、碘化铜(10-20mol％)、各炔(1-1.5eq)在添加有三乙胺(2-10eq)的THF中的混合物中。在加盖的烧瓶中，加热回流混合物18h。冷却至室温后，加入水和乙酸乙酯，然后分出有机层，过滤，然后在真空中浓缩，通过HPLC纯化。
通用步骤8c(GP8c)：Sonogashira偶联(条件c)
在室温下，在惰性气氛中，向各卤化物在THF(5mL/mmol卤化物)中的混合物，加入炔(一般1.5-2.0eq)、PdCl2(PPh3)2(5-10mol-％)、碘化亚铜(I)(20mol-％)和1M四丁基氟化铵(2.0-3.5eq.)THF溶液。然后，在微波炉中，使混合物在80℃反应30min。冷却至室温后，用水稀释混合物，然后重复地用二氯甲烷萃取。用MgSO4干燥合并的有机层，然后蒸发。经柱色谱或者制备HPLC得到纯的目标化合物。
通用步骤8d(GP8d)：Sonogashira偶联(条件D)
将1当量的各卤代芳烃、CuI(0.05eq.)和Pd(PPh3)2Cl2(0.01eq.)称入Schlenk烧瓶中，置于氩气氛下，然后溶于无水DMF中(2-5mL/mmol卤化物)。依次地加入三甲代甲硅烷基乙炔(1.05eq.，除非另外说明)和三乙胺(2eq.)，并在室温(除非另外说明)下搅拌所得混合物直至TLC或者LCMS分析表明原料卤化物化合物完全耗尽。在DCM和水之间分配反应混合物，用DCM(3x)萃取水层，干燥合并的有机层，然后在真空中浓缩。通过结晶和/或快速柱色谱和/或制备HPLC纯化分离目标化合物。
通用步骤9(GP9)：(三甲基)甲硅烷基炔的脱甲硅烷基
向各(三甲代甲硅烷基)炔的THF溶液(约10mL/g炔)加入1M四丁基氟化铵(1.65eq.)THF溶液，然后在室温下搅拌所得混合物直至反应结束(一般在约3h后)。通过用水稀释，用例如二氯甲烷萃取，和柱色谱(如果需要)分离产物。
制备亚磺酰亚胺基苯胺
中间体1
制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(乙氧羰基)-S-甲基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D00531
步骤a)制备(RS)-1-(甲基亚磺酰基)-4-硝基苯
Figure G2008800212525D00532
将25.0g(147.8mmol)1-甲硫基-4-硝基苯和0.69g(4.2mmol)氯化铁(III)(无水)在120ml乙腈中的悬浮液用36.0g(158.1mmol)高碘酸处理，然后在室温下搅拌。在开始放热时，短暂地用冰浴冷却混合物，以使温度不超过30℃。放热减退后，在室温下再搅拌混合物10分钟。将混合物倾入150g硫代硫酸钠在1000ml冰水中的溶液中，然后用DCM萃取。用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，然后浓缩。从甲苯中重结晶剩下的剩余物。得到产物23.6g(128.0mmol，相当于理论值的86％)。
1H-NMR(DMSO)：8.41(m，2H)，7.97(m，2H)，2.86(s，3H)。ES：186(ES)。
步骤b)制备(RS)-S-(4-硝基苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D00541
用9.32g(143.4mmol)叠氮钠处理在130ml氯仿中的23.65g(127.7mmol)(RS)-1-(甲基亚磺酰基)-4-硝基苯。在0℃，用32.4ml浓硫酸缓慢地处理此混合物，然后缓慢地加热至45℃。16小时后，将混合物冷却至室温，用冰水处理，然后用氯仿萃取。弃去此有机相。用2N NaOH溶液碱化水相，然后用DCM萃取。用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，然后浓缩。得到产物17.17g(88.4mmol，相当于理论值的63％)。
1H-NMR(DMSO)：8.43(m，2H)，8.17(m，2H)，4.62(s，1H)，3.18(s，3H)。
ES：201(ES)。
步骤c)制备(RS)-N-(乙氧羰基)-S-甲基-S-(4-硝基苯基)亚磺酰亚胺
在室温下，用18.8ml(197.2mmol)氯甲酸乙酯逐滴地处理在400ml吡啶中的8.50g(4.5mmol)(RS)-S-(4-硝基苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺。在室温下搅拌此混合物4小时，然后倾入稀NaCl溶液中。用乙酸乙酯萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤，然后浓缩。经色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯1∶1)剩下的剩余物。得到产物8.94g(32.8mmol，相当于理论值的77％)。
1H-NMR(DMSO-D6)：8.49(m，2H)，8.22(m，2H)，3.90(m，2H)，3.56(s，3H)，1.10(tr，3H)。
步骤d)制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(乙氧羰基)-S-甲基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D00551
在室温下，用435ml的10％Ti(III)Cl3在约10％盐酸中的溶液(Aldrich)缓慢地处理8.70g(32.0mmol)(RS)-N-(乙氧羰基)-S-甲基-S-(4-硝基苯基)亚磺酰亚胺在650ml THF中的溶液。在室温下，搅拌此混合物4小时，然后冷却至0℃。滴加入450ml 32％NaOH溶液。在此期间，通过加入水和乙酸乙酯周期性地稀释反应混合物。用500ml乙酸乙酯处理反应混合物，然后分出有机相。用乙酸乙酯萃取糊状的水相。用稀NaCl溶液洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，然后浓缩。得到产物8.05g(约32.0mmol)，其未经进一步纯化加以使用。
1H-NMR(DMSO-D6)：7.52(m，2H)，6.66(m，2H)，6.17(s，2H)，3.91(q，2H)，3.30(s，3H)，1.12(tr，3H)。
中间体2
制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(乙氧羰基)-S-乙基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D00552
步骤a)制备(RS)-1-(乙基亚磺酰基)-4-硝基苯
与中间体1-步骤a类似地制备
Figure G2008800212525D00561
1H-NMR(DMSO)：8.39(m，2H)，7.91(m，2H)，3.18(m，1H)，2.88(m，1H)，1.06(tr，3H)。
步骤b)制备(RS)-S-(4-硝基苯基)-S-乙基亚磺酰亚胺
与中间体1-步骤b类似地制备
Figure G2008800212525D00562
1H-NMR(DMSO-D6)：8.42(m，2H)，8.13(m，2H)，4.59(s，1H)，3.23(q，2H)，1.10(t，3H)。
步骤c)制备(RS)-N-(乙氧羰基)-S-乙基-S-(4-硝基苯基)亚磺酰亚胺
与中间体1-步骤c类似地制备
Figure G2008800212525D00563
1H-NMR(DMSO-D6)：8.48(m，2H)，8.15(m，2H)，3.92(m，2H)，3.69(m，2H)，1.12(m，6H)。
步骤d)制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(乙氧羰基)-S-乙基亚磺酰亚胺
与中间体1-步骤d类似地制备
Figure G2008800212525D00571
1H-NMR(DMSO-D6)：7.47(m，2H)，6.67(m，2H)，6.20(s，2H)，3.90(m，2H)，3.42(q，2H)，1.10(m，6H)。
中间体3
制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(乙氧羰基)-S-环丙基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D00572
步骤a)制备(RS)-1-(环丙基亚磺酰基)-4-硝基苯
Figure G2008800212525D00573
按照在WO 2005/37800第103页所述制备此化合物。
步骤b)制备(RS)-S-(4-硝基苯基)-S-环丙基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D00581
将6.6g(31.24mmol)(RS)-1-(环丙基亚磺酰基)-4-硝基苯、7.77g三氟乙酰胺(68.74mmol)、16.6g(51.55mmol)二乙酸碘苯和5.54g(137.5mmol)氧化镁置于350ml二氯甲烷中。搅拌此混合物5分钟，用0.69g(1.56mmol)醋酸铑(II)二聚体处理，然后在室温下搅拌12小时。用235ml甲醇稀释此悬浮液，用23.75g碳酸钾处理，然后在室温下搅拌4小时。接着用400ml水处理混合物，分出有机相，然后在泵作用下通过硅藻土
Figure G2008800212525D00582
过滤。用二氯甲烷萃取水相几次。用半饱和的氯化钠溶液洗涤合并的有机相，然后与100ml 2N盐酸一起搅拌30分钟。在冰冷却下，用浓氢氧化钠溶液将水相调至pH 9。将结晶的产物抽吸干，用水洗涤，然后干燥。得到产物4.7g(理论值的66.5％)。
1H-NMR(DMSO-D6)：8.41(m，2H)，8.15(m，2H)，4.65(s，1H)，2.78(m，1H)，1.15(m，1H)，0.98(m，3H)。
步骤c)制备(RS)-N-(乙氧羰基)-S-环丙基-S-(4-硝基苯基)亚磺酰亚胺
与中间体1-步骤c类似地制备
Figure G2008800212525D00583
1H-NMR(DMSO-D6)：8.46(m，2H)，8.18(m，2H)，3.88(m，2H)，3.22(m，1H)，1.40(m，1H)，1.28(m，1H)，1.07(m，5H)。
步骤d)制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(乙氧羰基)-S-环丙基亚磺酰亚胺
与中间体1-步骤d类似地制备
Figure G2008800212525D00591
1H-NMR(DMSO-D6)：7.45(m，2H)，6.66(m，2H)，6.16(s，2H)，3.87(m，2H)，2.86(m，1H)，1.19(m，1H)，1.11(m，1H)，1.08(t，3H)，0.93(m，2H)。
中间体4
制备(R)-S-(4-氨基苯基)-N-(乙氧羰基)-S-环丙基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D00592
通过制备手性HPLC，从外消旋的中间体3得到对映体纯的化合物中间体4和5：
分析：
柱：Chiralpak AD-H 5μ 150x4,6mm
溶剂：己烷/乙醇80∶20
缓冲液：-
梯度：等度
流速：1.0mL/min
溶液：1mg/mL EtOH
进样：20μl
检测：PDA 254nm
制备：
柱：Chiralpak AD 20μ 250x60mm
溶剂：己烷/乙醇80∶20
缓冲液：-
梯度：等度
流速：80mL/min
溶液：9200mg/90ml EtOH
进样：15x6000μl＝＞1x～610mg
再进样：30x～200mg/ml；16X～200mg/ml；8x～200mg/ml；4x～200mg/ml
检测：UV 254nm
根据X-射线结构分析，指定绝对立体化学。第二种洗脱出的对映体在硫原子上具有R构型。
1H-NMR(DMSO-D6)：与中间体3相同。
中间体5
制备(S)-S-(4-氨基苯基)-N-(乙氧羰基)-S-环丙基亚磺酰亚胺
如中间体4中所述通过外消旋物分离来制备
Figure G2008800212525D00611
1H-NMR(DMSO-D6)：与中间体3相同。
中间体6
制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(乙氧羰基)-S-苯基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D00612
步骤a)制备(RS)-1-(苯基亚磺酰基)-4-硝基苯
类似于中间体1-步骤a，从可商购的(4-硝基苯基)苯基硫醚来制备。
Figure G2008800212525D00613
1H-NMR(DMSO-D6)：8.35(dm，2H)，8.01(dm，2H)，7.82-7.78(m，2H)，7.60-7.52(m，3H)。
步骤b)(RS)-S-(4-硝基苯基)-S-苯基亚磺酰亚胺
与中间体1步骤b类似地制备
Figure G2008800212525D00621
1H-NMR(DMSO-D6)：8.35(dd，2H)，8.20(dd，2H)，8.01(dm，2H)，7.68-7.56(m，3H)。
步骤c)制备(RS)-N-(乙氧羰基)-S-苯基-S-(4-硝基苯基)亚磺酰亚胺
与中间体1-步骤c类似地制备
MS(ES+)：335(M+1，75％)，289(100％)，263(25％)
步骤d)制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(乙氧羰基)-S-苯基亚磺酰亚胺
与中间体1步骤d类似地制备
1H-NMR(DMSO-D6)：7.83(m，2H)，7.65-7.54(m，5H)，6.63(dm，2H)，3.91(qm，2H)，1.07(tm，3H)。
中间体7
制备(RS)-S-(4-氨基-2-溴苯基)-N-(乙氧羰基)-S-甲基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D00631
步骤a)制备2-溴-1-甲硫基-4-硝基苯
Figure G2008800212525D00632
用10.6g(150mmol)甲硫醇钠处理25.7g(120mmol)2-溴-1-氟-4-硝基苯在154ml DMF中的溶液，然后在60℃搅拌5小时。在室温下，搅拌此混合物18小时，再用1.0g甲硫醇钠处理，然后在60℃再搅拌6小时。冷却后，将混合物倾入冰水中，然后用乙酸乙酯(3x)萃取。用水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，然后浓缩。通过色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯2∶1)得到的剩余物。得到产物20.4g(82mmol，相当于理论值的70％)。
1H-NMR(DMSO-D6)：8.35(m，1H)，8.17(m，1H)，7.45(m，1H)，2.58(s，3H)。
步骤b)制备2-溴-1-甲基亚磺酰基-4-硝基苯
与中间体1-步骤a类似地制备
Figure G2008800212525D00641
1H-NMR(DMSO-D6)：8.52(m，2H)，8.04(m，1H)，2.88(s，3H)。
步骤c)制备(RS)-S-(2-溴-4-硝基苯基)-S-乙基亚磺酰亚胺
与中间体1-步骤b类似地制备
1H-NMR(DMSO-D6)：8.52(m，1H)，8.38(m，1H)，8.32(m，1H)，4.85(s，1H)，3.28(s，3H)。
步骤d)制备(RS)-N-(乙氧羰基)-S-乙基-S-(2-溴-4-硝基苯基)亚磺酰亚胺
与中间体1-步骤c类似地制备
Figure G2008800212525D00643
1H-NMR(DMSO-D6)：8.61(m，1H)，8.45(m，1H)，8.32(m，1H)，3.86(m，2H)，3.57(s，3H)，1.02(tr，3H)。
步骤e)制备(RS)-S-(4-氨基-2-溴苯基)-N-(乙氧羰基)-S-乙基亚磺酰亚胺
与中间体1-步骤d类似地制备
Figure G2008800212525D00651
1H-NMR(DMSO-D6)：7.69(m，1H)，6.95(m，1H)，6.67(m，1H)，6.41(s，2H)，3.89(m，2H)，3.41(s，3H)，1.06(tr，3H)。
中间体8
制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N，S-二甲基亚磺酰亚胺
步骤a)制备(RS)-N，S-二甲基-S-(4-硝基苯基)亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D00653
在100℃，在未封口的烧瓶中，搅拌在4ml甲醛(水溶液，37％)和20ml甲酸(98-100％)中的500mg(2.5mmol)(RS)-S-(4-硝基苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺。22小时后，蒸发溶剂，再用4ml甲醛(水溶液，37％)和20ml甲酸(98-100％)处理此混合物，然后在100℃下再搅拌22小时。在旋转蒸发器上除去残余的溶剂。用2N HCl溶解剩下的剩余物，然后用二氯甲烷萃取。用NaHCO3碱化水相，然后用二氯甲烷萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤，然后浓缩。得到产物448mg(2.1mmol，相当于理论值的85％)。
1H-NMR(DMSO-D6)：8.43(m，2H)，8.08(m，2H)，3.24(s，3H)，2.48(s，3H)。
步骤b)制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N，S-二甲基亚磺酰亚胺
与中间体1-步骤d类似地制备
Figure G2008800212525D00661
1H-NMR(DMSO-D6)：7.48(d，2H)，6.62(d，2H)，5.95(s，2H)，2.95(s，3H)，2.41(s，3H)。
中间体9
制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-丙酰基-S-甲基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D00662
步骤a)制备(RS)-S-(4-硝基苯基)-N-丙酰基-S-甲基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D00663
将400mg(2mmol)(RS)-S-(4-硝基苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺(中间体1-步骤b)溶于15ml二氯甲烷，在冰浴中冷却，然后用0.36ml三乙胺处理。在冰冷却下，滴加入185mg(2mmol)丙酰氯。在冰浴中搅拌此混合物30分钟，然后在室温下搅拌15小时。色谱纯化后(硅胶，己烷/乙酸乙酯(0-50％乙酸乙酯))，得到期望的产物489mg(96％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)：0.95(t，3H)，2.28(q，2H)，3.51(s，3H)，8.20(d，2H)，8.46(d，2H)。
步骤b)制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-丙酰基-S-甲基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D00671
将106mg(0.41mmol)(RS)-S-(4-硝基苯基)-N-丙酰基-S-甲基亚磺酰亚胺溶于10ml乙醇中，然后用20mg钯/活性碳(10％Pd)处理。在23℃，在常压下，在氢气下，搅拌此混合物45分钟。滤除催化剂，然后浓缩溶液。色谱纯化后(硅胶，己烷/乙酸乙酯(0-50％乙酸乙酯))，得到期望的产物72mg(77％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)：0.99(t，3H)，2.25(q，2H)，3.35(s，3H)，6.17(s，2H)，6.69(d，2H)，7.55(d，2H)。
中间体10
制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-丙基-S-甲基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D00672
步骤a)制备(RS)-S-(4-硝基苯基)-N-丙基-S-甲基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D00681
将351mg(1.37mmol)(RS)-S-(4-硝基苯基)-N-丙酰基-S-甲基亚磺酰亚胺(中间体9-步骤a)溶于15ml二氯甲烷，然后在冰冷却下用硼烷-四氢呋喃复合物(1.0M在四氢呋喃中的溶液，Aldrich)逐滴地处理。在0℃搅拌此混合物3小时。接着，小心地用约10ml水/甲醇(1∶1)处理，搅拌30分钟，然后用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥有机相，然后浓缩。色谱纯化后(硅胶，己烷/乙酸乙酯(0-50％乙酸乙酯))，得到期望的产物146mg(44％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ0.82(t，3H)，1.41(m，2H)，2.65(m，2H)，2.94(s，3H)，5.94(m，2H)，6.64(d，2H)，7.43(d，2H)。
步骤b)制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-丙基-S-甲基亚磺酰亚胺
与中间体1-步骤d类似地制备
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)：0.82(t，3H)，1.41(m，2H)，2.65(m，2H)，2.94(s，3H)，5.94(m，2H)，6.64(d，2H)，7.43(d，2H)。
中间体11
制备(RS)-S-(3-氨基苯基)-N-(乙氧羰基)-S-甲基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D00691
步骤a)制备1-甲基亚磺酰基-3-硝基苯
Figure G2008800212525D00692
在-60℃，将3-硝基苯甲硫醚(96g，568mmol)的DCM(100mL)溶液滴加入冷却的硫酰氯(96g，711mmol)的DCM(600mL)溶液中。在-20℃搅拌混合物4h，然后冷却至-60℃，再小心地加入350mL EtOH。然后使反应物温热至室温，接着，蒸发大部分溶剂，将剩余物倾入饱和的NaHCO3水溶液，然后滤出固体产物，接着小心地在滤器上用己烷洗涤，然后风干，得到期望的亚砜(95g，90％收率)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.51(s，1H)；8.38(d，1H)；8.03(d，1H)；7.78(t，1H)；2.62(s，3H)。
步骤b)制备(RS)-N-(乙氧羰基)-S-甲基-S-(3-硝基苯基)亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D00693
在安装回流冷凝管、滴液漏斗和机械搅拌器的1000-mL三颈瓶中，将1-甲基亚磺酰基-3-硝基苯(95g，513mmol)、叠氮钠(36g，553mmol)和DCM(600mL)的混合物冷却至0℃。随后，缓慢地加入浓H2SO4(130mL)。然后小心地使混合物温热至45℃，并在此温度下搅拌24h。冷却至室温后，将此混合物倾倒在冰上，然后用NaOH碱化至pH 11。分出DCM层，然后用DCM再萃取水溶液三次。合并有机层，用硫酸钠干燥，然后蒸发。TLC表明～30％亚砜未反应，LCMS分析表明～50％转化为目标产物。将粗产物的混合物(粗重量～90g)溶于300mL无水吡啶中，然后在室温下用氯甲酸乙酯(25mL，261mmol)处理。10min后，TLC表明反应完成。将混合物倾入1000mL水中，用盐酸水溶液酸化至pH 3，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，然后蒸发。通过柱色谱纯化粗产物，然后从乙酸乙酯中结晶，接着用己烷洗涤，得到期望的产物(72g，52％总收率)和未反应的亚砜(23g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.84(s，1H)；8.56(d，1H)；8.34(d，1H)；7.85(t，1H)；4.02-4.18(m，2H)；3.36(s，3H)；1.24(t，3H)。
步骤c)制备(RS)-S-(3-氨基苯基)-N-(乙氧羰基)-S-甲基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D00701
按照以下步骤由(RS)-N-(乙氧羰基)-S-甲基-S-(3-硝基苯基)亚磺酰亚胺(4.8g，17.6mmol，1.0当量)制备了(RS)-S-(3-氨基苯基)-N-(乙氧羰基)-S-甲基亚磺酰亚胺，得到4.2g期望的胺(98％收率)：在室温下，将各硝基化合物(1.0eq)加入搅拌中的铁粉(12eq)在85％乙醇(5mL/mmol硝基化合物)和浓盐酸(10μL/mmol硝基化合物)中的混合物。随后，在60℃搅拌此混合物直至所有原料被耗尽(一般在约3h后)。冷却至室温后，过滤混合物，然后重复地用热乙醇洗涤滤饼。蒸发滤液，然后通过柱色谱纯化，得到期望的胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.24(t，1H)；7.03-7.08(m，1H)；6.95(d，1H)；6.81(dd，1H)；5.60-5.80(m，2H)；3.80-3.96(m，2H)；3.31(s，3H)；1.06(t，3H)。
中间体12
制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(乙基)-S-甲基亚磺酰亚胺
与中间体10类似地制备
Figure G2008800212525D00711
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)：1.02(t，3H)，2.70(q，1H)，2.78(q，1H)，2.95(s，3H)，5.94(m，2H)，6.64(d，2H)，7.43(d，2H)。
中间体13
制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(正丙基)-S-环丙基亚磺酰亚胺
与中间体10类似地制备
Figure G2008800212525D00712
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)：0.75(m，2H)，0.83(t，3H)，0.94(m，1H)，1.06(m，1H)，1.41(m，2H)，2.50(m，1H)，2.68(m，1H)，2.76(m，1H)，5.93(s，2H)，6.63(d，2H)，7.38(d，2H)。
中间体14
制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(丙基)-S-苯基亚磺酰亚胺
与中间体10类似地制备
Figure G2008800212525D00721
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ0.89(t，3H)，1.51(m，2H)，2.81(m，2H)，5.99(s，2H)，6.59(d，2H)，7.52(m，5H)，7.80(m，2H)。
中间体15
制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(环丙基甲基)-S-甲基亚磺酰亚胺
与中间体10类似地制备
Figure G2008800212525D00722
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)：0.04(m，2H)，0.32(m，2I)，0.85(m，1H)，2.53-2.68(m，2H)，2.95(s，3H)，5.94(s，2H)，6.63(d，2H)，7.42(d，2H)。
中间体16
制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(环丙基甲基)-S-环丙基亚磺酰亚胺
与中间体10类似地制备
Figure G2008800212525D00723
中间体17
制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(环丙基甲基)-S-苯基亚磺酰亚胺
与中间体10类似地制备
中间体18
制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D00732
步骤a)制备(RS)-S-(4-硝基苯基)-N-(苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D00733
将37mg rac-BINAP和23mg双(二亚苄基丙酮)钯(0)置于带有隔膜的氩气吹扫的两颈瓶中。加入10ml甲苯、0.1ml溴苯、200mg(RS)-S-(4-硝基苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺和365mg碳酸铯。在回流下加热此混合物15小时。在泵作用下通过Celite过滤此深棕色反应溶液，用甲基叔丁基醚洗涤，滤液浓缩至干。色谱纯化后(硅胶，己烷/乙酸乙酯(0-50％乙酸乙酯))，得到期望的产物230mg(83％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)：3.50(s，3H)，6.84(m，3H)，7.09(t，2H)，8.19(d，2H)，8.41(d，2H)。
步骤b)制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺
与中间体1-步骤d类似地制备
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)：3.20(s，3H)，6.04(s，2H)，6.60(d，2H)，6.75(t，1H)，6.82(d，2H)，7.05(t，2H)，7.50(d，2H)。
中间体19
制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(甲基氨基甲酰基)-S-甲基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D00742
步骤a)制备(RS)-S-(4-硝基苯基)-N-(甲基氨基甲酰基)-S-甲基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D00743
用0.097ml(1.65mmol)异氰酸甲酯处理在8ml甲苯和4ml石油醚60/80中的300mg(1.5mmol)(RS)-S-(4-硝基苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺。在104℃，在压力管中搅拌此混合物5小时，然后在室温下搅拌14小时。过滤悬浮液，得到产物302mg(相当于理论值的78％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-D6)：2.46(d，3H)，3.43(s，3H)，6.97(q，1H)，8.17(d，2H)，8.45(d，2H)。
步骤b)制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(甲基氨基甲酰基)-S-甲基亚磺酰亚胺
在26℃和30bar下，在60mg钯(10％在碳上，50％水分)上氢化在20ml甲醇中的302mg(1.17mmol)(RS)-S-(4-硝基苯基)-N-(甲基氨基甲酰基)-S-甲基亚磺酰亚胺4小时。过滤催化剂，然后蒸发溶剂，得到产物271mg(相当于理论值的100％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-D6)：2.50(3H)，3.26(s，3H)，6.08(s br，2H)，6.65(d，2H)，6.70(m，1H)，7.52(d，2H)。
中间体20
制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(乙基氨基甲酰基)-S-甲基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D00752
步骤a)制备(RS)-S-(4-硝基苯基)-N-(乙基氨基甲酰基)-S-甲基亚磺酰亚胺
与中间体19-步骤a类似地制备
Figure G2008800212525D00761
1H-NMR(300MHz，DMSO-D6)：0.94(t，3H)，2.91(q，2H)，3.43(s，3H)，7.08(m，1H)，8.16(d，2H)，8.45(d，2H)。
步骤b)制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(乙基氨基甲酰基)-S-甲基亚磺酰亚胺
与中间体19-步骤b类似地制备
Figure G2008800212525D00762
1H-NMR(300MHz，DMSO-D6)：0：97(t，3H)，2.95(q，2H)，3.26(s，3H)，6.08(s br，2H)，6.64(d，2H)，6.78(m，1H)，7.52(d，2H)。
中间体21
制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(异丙基氨基甲酰基)-S-甲基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D00763
步骤a)制备(RS)-S-(4-硝基苯基)-N-(异丙基氨基甲酰基)-S-甲基亚磺酰亚胺
与中间体19-步骤a类似地制备
Figure G2008800212525D00771
1H-NMR(300MHz，DMSO-D6)：0.99(m，6H)，3.43(s，3H)，3.55(m，1H)，6.98(m，1H)，8.17(d，2H)，8.46(d，2H)。
步骤b)制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(异丙基氨基甲酰基)-S-甲基亚磺酰亚胺
与中间体19-步骤b类似地制备
Figure G2008800212525D00772
1H-NMR(300MHz，DMSO-D6)：1.01(m，6H)，3.26(s，3H)，3.62(m，1H)，6.07(s br，2H)，6.65(d，2H)，6.66(d，1H)，7.53(d，2H)。
中间体21.1
制备(RS)-S-(3-氨基苯基)-N-(异丙基氨基甲酰基)-S-甲基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D00781
步骤a)制备(RS)-S-(3-硝基苯基)-N-(异丙基氨基甲酰基)-S-甲基亚磺酰亚胺
与中间体19-步骤a类似地制备
Figure G2008800212525D00782
用13.6ml(138.3mmol)异氰酸异丙酯处理在370ml甲苯中的8.24g(41.2mmol)(RS)-S-(3-硝基苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺。在104℃，在氩气下搅拌此混合物5小时，然后在室温下搅拌60小时。加入4.5ml(46mmol)异氰酸异丙酯，然后在104℃在氩气下搅拌混合物6小时，接着在室温下搅拌16小时。加入4.5ml(46mmol)异氰酸异丙酯，然后在104℃，在氩气下搅拌混合物7小时，接着在室温下搅拌17小时。用冰冷却混合物40分钟。过滤悬浮液，得到产物9.2g(78％收率)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-D6)：8.63(s，1H)，8.54(d，1H)，8.35(d，1H)，7.96(t，1H)，7.01(d，1H)，3.57(m，1H)，3.46(s，3H)，1.00(m，6H)。
步骤b)制备(RS)-S-(3-氨基苯基)-N-(异丙基氨基甲酰基)-S-甲基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D00783
在室温下，搅拌在198ml乙醇和1.93ml浓盐酸中的18.61g铁粉30分钟。加入在20ml甲醇的7.8g(27,34mmol)(RS)-S-(3-硝基苯基)-N-(异丙基氨基甲酰基)-S-甲基亚磺酰亚胺。在60℃，搅拌混合物2小时，然后通过硅胶垫过滤。用热乙醇洗涤剩余物。蒸发合并的滤液。通过柱色谱(硅胶，二氯甲烷：二氯甲烷/乙醇1∶1)纯化粗品剩余物，得到标题化合物4.53g(65％收率)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-D6)：7.23(t，1H)，7.07(s，1H)，6.97(d，1H)，6.80(d，1H)，6.75(d，1H)，5.65(s br，2H)，3.60(m，1H)，3.27(s，3H)，1.00(m，6H)。
中间体22
制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(环戊基氨基甲酰基)-S-甲基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D00791
步骤a)制备(RS)-S-(4-硝基苯基)-N-(环戊基氨基甲酰基)-S-甲基亚磺酰亚胺
与中间体19-步骤a类似地制备
Figure G2008800212525D00792
1H-NMR(300MHz，DMSO-D6)：δ1.38(m，4H)，1.64(m，4H)，3.43(s，3H)，3.73(m，1H)，7.11(m，1H)，8.17(d，2H)，8.45(d，2H)。
步骤b)制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(环戊基氨基甲酰基)-S-甲基亚磺酰亚胺
与中间体19-步骤b类似地制备
Figure G2008800212525D00801
1H-NMR(300MHz，DMSO-D6)：1.34(m，2H)，1.43(m，2H)，1.59(m，2H)，1.71(m，2H)，3.26(s，3H)，3.79(q，1H)，6.07(s br，2H)，6.64(d，2H)，6.79(d，1H)，7.52(d，2H)。
中间体23
制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(苄基氨基甲酰基)-S-甲基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D00802
步骤a)制备(RS)-S-(4-硝基苯基)-N-(苄基氨基甲酰基)-S-甲基亚磺酰亚胺
与中间体19-步骤a类似地制备
Figure G2008800212525D00803
1H-NMR(300MHz，DMSO-D6)：3.46(s，3H)，4.10(d，2H)，7.20(m，3H)，7.28(m，2H)，7.66(t，1H)，8.19(d，2H)，8.46(d，2H)。
步骤b)制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(苄基氨基甲酰基)-S-甲基亚磺酰亚胺
与中间体19-步骤b类似地制备
Figure G2008800212525D00811
1H-NMR(300MHz，DMSO-D6)：3.28(s，3H)，4.14(d，2H)，6.09(s br，2H)，6.65(d，2H)，7.20(t，1H)，7.23(d，2H)，7.29(t，2H)，7.37(t，1H)，7.54(d，2H)。
中间体24
制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(对甲苯基氨基甲酰基)-S-甲基亚磺酰亚胺
步骤a)制备(RS)-S-(4-硝基苯基)-N-(对甲苯基氨基甲酰基)-S-甲基亚磺酰亚胺
与中间体19-步骤a类似地制备
Figure G2008800212525D00821
1H-NMR(300MHz，DMSO-D6)：2.19(s，3H)，3.55(s，3H)，6.99(d，2H)，7.34(d，2H)，8.25(d，2H)，8.48(d，2H)，9.42(s br，1H)。
步骤b)制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(对甲苯基氨基甲酰基)-S-甲基亚磺酰亚胺
与中间体19-步骤b类似地制备
1H-NMR(300MHz，DMSO-D6)：2.20(s，3H)，3.36(s，3H)，6.14(s br，2H)，6.67(d，2H)，7.00(d，2H)，7.39(d，2H)，7.59(d，2H)，9.14(s br，1H)。
中间体25
制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(4-氯苯基氨基甲酰基)-S-甲基亚磺酰亚胺
步骤a)制备(RS)-S-(4-硝基苯基)-N-(4-氯苯基氨基甲酰基)-S-甲基亚磺酰亚胺
与中间体19-步骤a类似地制备
Figure G2008800212525D00831
1H-NMR(300MHz，DMSO-D6)：3.57(s，3H)，7.24(d，2H)，7.49(d，2H)，8.25(d，2H)，8.48(d，2H)，9.68(s br，1H)。
步骤b)制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(4-氯苯基氨基甲酰基)-S-甲基亚磺酰亚胺
与中间体19-步骤b类似地制备
Figure G2008800212525D00832
1H-NMR(300MHz，DMSO-D6)：3.37(s，3H)，6.14(s br，2H)，6.67(d，2H)，7.25(d，2H)，7.54(d，2H)，7.59(d，2H)，9.40(s br，1H)。
中间体26
制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(3-氯苯基氨基甲酰基)-S-甲基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D00841
步骤a)制备(RS)-S-(4-硝基苯基)-N-(3-氯苯基氨基甲酰基)-S-甲基亚磺酰亚胺
与中间体19-步骤a类似地制备
Figure G2008800212525D00842
1H-NMR(300MHz，DMSO-D6)：3.58(s，3H)，6.95(d，1H)，7.21(t，1H)，7.35(d，1H)，7.64(s，1H)，8.25(d，2H)，8.49(d，2H)，9.75(s br，1H)。
步骤b)制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(3-氯苯基氨基甲酰基)-S-甲基亚磺酰亚胺
与中间体19-步骤b类似地制备
Figure G2008800212525D00843
1H-NMR(300MHz，DMSO-D6)：δ3.38(s，3H)，6.15(s br，2H)，6.69(d，2H)，6.93(d，1H)，7.21(t，1H)，7.38(d，1H)，7.59(d，2H)，7.71(s，1H)，9.47(sbr，1H)。
中间体27
制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(4-甲氧基苯基氨基甲酰基)-S-甲基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D00851
步骤a)制备(RS)-S-(4-硝基苯基)-N-(4-甲氧基苯基氨基甲酰基)-S-甲基亚磺酰亚胺
与中间体19-步骤a类似地制备
Figure G2008800212525D00852
1H-NMR(300MHz，DMSO-D6)：3.54(s，3H)，3.67(s，3H)，6.77(d，2H)，7.36(d，2H)，8.24(d，2H)，8.48(d，2H)，9.36(s br，1H)。
步骤b)制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(4-甲氧基苯基氨基甲酰基)-S-甲基亚磺酰亚胺
与中间体19-步骤b类似地制备
Figure G2008800212525D00861
1H-NMR(300MHz，DMSO-D6)：δ3.35(s，3H)，3.67(s，3H)，6.13(s br，2H)，6.67(d，2H)，6.78(d，2H)，7.41(d，2H)，7.58(d，2H)，9.08(s br，1H)。
中间体28
制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(4-二甲基氨基苯基氨基甲酰基)-S-甲基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D00862
步骤a)制备(RS)-S-(4-硝基苯基)-N-(4-二甲基氨基苯基氨基甲酰基)-S-甲基亚磺酰亚胺
与中间体19-步骤a类似地制备
Figure G2008800212525D00863
1H-NMR(300MHz，DMSO-D6)：2.79(s，6H)，3.52(s，3H)，6.61(d，2H)，7.27(d，2H)，8.24(d，2H)，8.48(d，2H)，9.19(s br，1H)。
步骤b)制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(4-二甲基氨基苯基氨基甲酰基)-S-甲基亚磺酰亚胺
与中间体19-步骤b类似地制备
Figure G2008800212525D00871
1H-NMR(300MHz，DMSO-D6)：2.79(s，6H)，3.34(s，3H)，6.13(s br，2H)，6.63(d，2H)，6.67(d，2H)，7.32(d，2H)，7.58(d，2H)，8.92(s br，1H)。
中间体29
制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(吡啶-3-基氨基甲酰基)-S-甲基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D00872
步骤a)制备(RS)-S-(4-硝基苯基)-N-(吡啶-3-基氨基甲酰基)-S-甲基亚磺酰亚胺
与中间体19-步骤a类似地制备
Figure G2008800212525D00873
1H-NMR(300MHz，DMSO-D6)：3.59(s，3H)，7.22(dd，1H)，7.88(dm，1H)，8.12(dd，1H)，8.27(d，2H)，8.49(
Figure G2008800212525D00881
2H)，8.61(d，1H)，9.73(s br，1H)。
步骤b)制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(吡啶-3-基氨基甲酰基)-S-甲基亚磺酰亚胺
与中间体19-步骤b类似地制备
Figure G2008800212525D00882
1H-NMR(300MHz，DMSO-D6)：3.39(s，3H)，6.17(s br，2H)，6.68(d，2H)，7.23(dd，1H)，7.60(d，2H)，7.94(dm，1H)，8.10(dd，1H)，8.65(d，1H)，9.47(s br，1H)。
中间体30
制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-S-甲基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D00883
步骤a)制备(RS)-S-(4-硝基苯基)-N-(2-甲氧基乙酰基)-S-甲基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D00891
将100mg(0.5mmol)(RS)-S-(4-硝基苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺(实施例1b)溶于3.33ml二氯甲烷，在冰浴中冷却，然后用0.1ml(0.75mmol)三乙胺处理。在冰冷却下，滴加入0.068ml(0.75mmol)2-甲氧基乙酰氯。在冰浴中，搅拌此混合物30分钟，然后在室温下搅拌15小时。色谱纯化后(硅胶，己烷/乙酸乙酯(0-50％乙酸乙酯))，得到期望的产物107mg(79％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)：3.26(s，3H)，3.58(s，3H)，3.95(m，2H)，8.23(d，2H)，8.48(d，2H)。
步骤b)制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(2-甲氧基乙酰基)-S-甲基亚磺酰亚胺
将107mg(0,39mmol)(RS)-S-(4-硝基苯基)-N-(2-甲氧基乙酰基)-S-甲基亚磺酰亚胺溶于13.6ml乙醇，然后用40mg钯/活性碳(10％Pd)处理。在24C，在常压下，在氢气下搅拌此混合物60分钟。滤除催化剂，然后浓缩溶液。色谱纯化后(硅胶，己烷/乙酸乙酯(0-50％乙酸乙酯))，得到期望的产物50mg(53％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)：3.27(s，3H)，3.35(s，3H)，3.89(s，2H)，6.19(m，2H)，6.67(d，2H)，7.54(d，2H)。
步骤c)制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-S-甲基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D00901
将493mg(2.03mmol)(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(2-甲氧基乙酰基)-S-甲基亚磺酰亚胺溶于67.8ml四氢呋喃，在冰浴中冷却，然后用6.13ml(6.13mmol)硼烷四氢呋喃复合物逐滴处理。搅拌此混合物90分钟，然后用一滴甲醇和一滴水终止反应。色谱纯化后(硅胶，己烷/乙酸乙酯(0-50％乙酸乙酯))，得到期望的产物383mg(82％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)：2.80(q，1H)，2.87(q，1H)，2.96(s，3H)，3.19(s，3H)，3.32(t，2H)，5.96(s br，2H)，6.65(d，2H)，7.44(d，2H)。中间体31
制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(吗啉-4-羰基)-S-甲基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D00902
步骤a)制备(RS)-S-(4-硝基苯基)-N-(吗啉-4-羰基)-S-甲基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D00903
在室温下，用23.97mg氢化钠(55％，0.55mmo1)处理在4ml二甲基甲酰胺中的100mg(0.5mmol)(RS)-S-(4-硝基苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺。在室温下搅拌此混合物30分钟，然后在50C搅拌30分钟。冷却至室温后，加入0.063ml(0.55mmol)4-吗啉代碳酰氯。在室温下，搅拌此混合物30分钟，然后在50C搅拌2小时，最后用甲醇终止反应。色谱纯化后(硅胶，己烷/乙酸乙酯(0-50％乙酸乙酯))，得到期望的产物87mg(0.28mmol，相当于理论值的56％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-D6)：3.13(t，4H)，3.50(s，3H)，3.55(t，4H)，8.19(d，2H)，8.46(d，2H)。
步骤b)制备(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(吗啉-4-羰基)-S-甲基亚磺酰亚胺
与中间体1-步骤d类似地制备
Figure G2008800212525D00911
1H-NMR(300MHz，DMSO-D6)：3.13(t，4H)，3.32(s，3H)，3.55(t，4H)，6.12(s br，2H)，6.66(d，2H)，7.54(d，2H)。
制备二氨基嘧啶中间体
中间体32
制备2，4-二氯-5-碘嘧啶
Figure G2008800212525D00912
向5-碘尿嘧啶(10.0g；42mmol)在N，N-二甲基苯胺(11.0mL)中的悬浮液加入POCl3(64.4g，39.2mL，420mmol)。将所得混合物加热至90℃，然后在此温度下搅拌90min。冷却至室温后，蒸发过量的POCl3，然后将剩余物倾入冰水混合物。2h后，通过过滤分离晶状沉淀，然后用水洗涤。接着将粗产物溶于乙酸乙酯，然后用碳酸氢钠水溶液和亚硫酸钠水溶液萃取所得溶液。用硫酸钠干燥后，蒸发溶剂，然后通过柱色谱纯化剩余物，得到标题化合物(10.6g，92％收率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.90(s，1H)。
中间体33
制备(R)-2-(2-氯-5-碘嘧啶-4-基氨基)丙-1-醇
Figure G2008800212525D00921
向2，4-二氯-5-碘嘧啶(3.0g；10.9mol)在乙腈(35mL)中的溶液加入三乙胺(1.32g，1.82mL，13.1mmol)，然后加入(R)-2-氨基丙醇(0.88g，11.8mmol)。在室温下，搅拌此混合物24h，然后用乙酸乙酯稀释，接着用盐水、10％柠檬酸水溶液以及碳酸氢钠水溶液萃取。用硫酸钠干燥后，蒸发溶剂，然后通过柱色谱纯化剩余物，得到标题化合物(3.0g，88％收率)。
1H-NMR(300MHz，DMSO)：8.30(s，1H)；6.56(d，1H)；4.86(t，1H)；4.50-4.15(m，1H)；)；3.35-3.45(m，2H)；1.10(d，3H)。
中间体34
制备(RS)-N-(乙氧羰基)-S-(3-{[4-{[(R)-2-(羟基-1-甲基乙基]氨基}-5-碘嘧啶-2-基]氨基}苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D00931
类似于GP 4，通过使25g的中间体33和20g的中间体11反应，制备了中间体34，得到(制备HPLC纯化后)12g中间体34(29％收率)。
1H-NMR(300MHz，DMSO)：9.75(s，1H)；8.62(s，1H)；8.20(s，1H)；7.87(d，1H)；7.54(t，1H)；7.43(d，1H)；6.03(d，1H)；4.90-4.95(m，1H)；4.25-4.35(m，1H)；3.85-3.95(m，2H)；3.45-3.55(m，2H)；3.30(s，3H)；1.15(d，3H)；1.08(t，3H)。
中间体35
制备(RS)-N-(乙氧羰基)-S-(4-{[4-{[(R)-2-(羟基-1-甲基乙基]氨基}-5-碘嘧啶-2-基]氨基}苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D00932
类似于GP 4，通过使25g的中间体33和20g的中间体1反应，制备了中间体35，得到(制备HPLC纯化后)15g中间体35(45％收率)。
1H-NMR(300MHz，DMSO)：9.84(s，1H)；8.31(s，1H)；8.22(s，1H)；7.98(d，2H)；7.80(d，2H)；6.05(d，1H)；4.95(s br，1H)；4.20-4.25(m，1H)；3.90(q，2H)；3.50-3.55(m，2H)；3.40(s，3H)；1.20(d，3H)；1.10(t，3H)。
中间体35.1
制备(RS)-S-(3-[4-((R)-2-羟基-1-甲基乙基氨基)-5-碘嘧啶-2-基氨基苯基])-N-(异丙基氨基甲酰基)-S-甲基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D00941
类似于GP 4，通过在52℃，在1.17ml 4N盐酸(4.7mmol)的存在下，使1.62g(5.17mmol)(R)-2-(2-氯-5-碘嘧啶-4-基氨基)-丙-1-醇和1.2g(4.7mmol)(RS)-S-(3-氨基苯基)-N-(异丙基氨基甲酰基)-S-甲基亚磺酰亚胺在14.8ml乙腈中反应20小时，制备了中间体35.1。加入10ml 2N氨的甲醇溶液，然后搅拌此混合物20分钟。浓缩此混合物，然后通过柱色谱纯化，得到2.11g(84％收率)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-D6)：9.66(s，1H)，8.57(s，1H)，8.19(s，1H)，7.81(d，1H)，7.49(t，1H)，7.41(d，1H)，6.79(m，1H)，5.99(m，1H)，4.93(m，1H)，4.28(m，1H)，3.59(m，1H)，3.52(m，2H)，3.32(d，3H)，1.19(d，3H)，1.00(m，6H)。
中间体36
制备(RS)-S-(3-{[4-{[(R)-2-(羟基-1-甲基乙基]氨基}-5-碘嘧啶-2-基]氨基}苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D00942
类似于GP 6b，由中间体34(1.0eq.)和乙醇钠(3.0eq.)制备了中间体36，收率62％。
1H-NMR(300MHz，DMSO)：9.56(s br，1H)；8.59(d，1H)；8.14(s，1H)；7.66-7.74(m，1H)；7.37-7.44(m，2H)；5.93(mc，1H)；4.90-4.98(m，1H)；4.29(mc，1H)；4.07-4.14(m，1H)；3.39-3.54(m，2H)；2.99(s，3H)；1.16(dbr，3H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝448。
中间体37
制备(RS)-S-(4-{[4-{[(R)-2-(羟基-1-甲基乙基]氨基}-5-碘嘧啶-2-基]氨基}苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D00951
类似于GP 6b，通过在96mL EtOH中，用6.4mL NaOEt溶液(21％；17.4mmol，3eq.)处理3000mg(5.78mmol)中间体35，然后在微波辐射下加热到100℃并保持15min，制备了中间体37，得到2.73g期望的产物(定量收率)。
1H-NMR(300MHz，DMSO)：9.66(s，1H)；8.17(s，1H)；7.88(d，2H)；7.74(d，2H)；5.99(d，1H)；4.93(br.s，1H)；4.18(mc，1H)；3.94(s，1H)；3.46-3.52(m，2H)；2.97(s，3H)；1.17(d，3H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝448。
中间体38.1
制备(2-氯-5-碘嘧啶-4-基)甲基胺.
Figure G2008800212525D00961
类似于GP 2，在三乙胺(6.86mL，49.5mmol)存在下，在乙腈(250mL)中，使2，4-二氯-5-碘嘧啶(12.4g；45mmol)与甲胺(23.6mL 2M在THF中的溶液，45.7mmol)反应，得到5.33g中间体38.1(44％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：8.27(s，1H)；7.34(s br，1H)；2.79(d，3H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝270(35Cl)。
中间体38.2
制备(RS)-N-(乙氧羰基)-S-(4-{5-碘-4-甲基氨基嘧啶-2-基]氨基}苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D00962
类似于GP 4，通过1.39g中间体38.1(5.16mmol)和1.00g中间体1(4.13mmol)反应，制备了中间体38.2，得到1.25g中间体38.2(64％收率)。
1H-NMR(300MHz，DMSO)：9.77(s，1H)；8.15(s，1H)；7.98(d，2H)；7.75(d，2H)；6.81(q br，1H)；3.88(mc，2H)；3.37(s，3H)；2.89(d，3H)；1.07(t，3H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝476。
中间体38.3
制备(RS)-S-(4-{5-碘-4-甲基氨基嘧啶-2-基]氨基}苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D00971
类似于GP 6b，由中间体38.2(1.0eq.)和乙醇钠(3.0eq.)，制备了中间体38.3，收率92％。
1H-NMR(300MHz，DMSO)：9.62(s，1H)；8.13(s，1H)；7.91(d，2H)；7.73(d，2H)；6.76(mc，1H)；3.91(s，1H)；2.98(s，3H)；2.90(d，3H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝404。
中间体39.1
制备(2-氯-5-碘嘧啶-4-基)乙基胺
Figure G2008800212525D00972
类似于GP 2，在三乙胺(6.86mL，49.5mmol)存在下，在乙腈(350mL)中，使2，4-二氯-5-碘嘧啶(12.4g；45mmol)与乙胺(23.6mL 2M在THF中的溶液，47.3mmol)反应，得到6.30g中间体38.1(49％收率)。
1H-NMR(600MHz，DMSO)：8.30(s，1H)；7.36(t br，1H)；3.38(mc，2H)；1.12(t，3H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝284(35Cl)。
中间体39.2
制备(RS)-N-(乙氧羰基)-S-(4-{4-乙基氨基-5-碘嘧啶-2-基]氨基}苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D00981
类似于GP 4，通过1.46g中间体39.1(5.16mmol)和1.00g中间体1(4.13mmol)反应，制备了中间体39.2，得到1.30g中间体39.2(64％收率)。
1H-NMR(300MHz，DMSO)：9.74(s，1H)；8.16(s，1H)；7.97(d，2H)；7.74(d，2H)；6.78(t br，1H)；3.88(mc，2H)；3.42(mc，2H)；3.38(s，3H)；1.14(t，3H)；1.07(t，3H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝490。
中间体39.3
制备(RS)-S-(4-{4-乙基氨基-5-碘嘧啶-2-基]氨基}苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺
类似于GP 6b，由中间体39.2(1.0eq.)和乙醇钠(3.0eq.)制备了中间体39.3，收率83％。
1H-NMR(300MHz，DMSO)：9.61(s，1H)；8.13(s，1H)；7.90(d，2H)；7.72(d，2H)；6.73(t br，1H)；3.92(s，1H)；3.43(mc，2H)；2.98(s，3H)；1.16(t，3H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝418。
中间体40.1
制备2-(2-氯-5-碘嘧啶-4-基氨基)乙醇
Figure G2008800212525D00991
类似于GP 2，使2，4-二氯-5-碘嘧啶(2.0g，7.3mmol)与2-氨基乙醇(480mg，7.9mmol)反应，色谱纯化后(硅胶，二氯甲烷/甲醇(0％-20％甲醇))，得到期望的产物，收率83％(1.8g)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)：3.35-3.40(m，2H)，3.45-3.54(m，2H)，4.80(t，1H)，7.12(t，1H)，8.33(s，1H)。
中间体41.1
制备N-[2-(2-氯-5-碘嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺
Figure G2008800212525D00992
类似于GP 2，使2，4-二氯-5-碘嘧啶(1.0g，3.6mmol)与N-(2-氨基乙基)乙酰胺(例如ABCR，Aldrich)(0.42mL，3.9mmol)反应，用乙醚研磨所得晶体后，得到期望的产物，收率71％(878mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-D6)：1.75(s，3H)，3.10-3.25(m，2H)，3.30-3.40(m，2H)，7.35(t，1H)，7.95(t，1H)，8.75(s，1H)。
中间体42.1
制备3-(2-氯-5-碘嘧啶-4-基氨基)丙-1-醇
Figure G2008800212525D01001
类似于GP 2，在N-乙基二异丙基胺(1.74ml，10mmol)存在下，在150ml乙腈中，使3-氨基-1-丙醇(0.38ml，5mmol)与2，4-二氯-5-碘嘧啶(1.51，5.5mmol)反应，柱色谱后，得到目标化合物，收率95％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)：1.66(m，2H)，3.37(q，2H)，3.44(q，2H)，4.60(t，1H)，7.33(t，1H)，8.27(s，1H)。
MS：314(MH+)。
中间体43.1
制备(2-氯-5-碘嘧啶-4-基)-(3-吗啉-4-基丙基)胺
Figure G2008800212525D01002
根据GP 2，在氩气下，将3-吗啉-4-基-丙胺(0.73ml，5mmol)和N-乙基二异丙基胺(1.71ml，10mmol)溶于100ml乙腈，然后冷却至-35℃。然后在内部温度-35℃下，滴加2，4-二氯-5-碘嘧啶(1.37，5.0mmol)在50ml乙腈中的溶液。再在-30至-20℃搅拌1小时，然后缓慢地温热至RT，并在室温下搅拌3天。在旋转蒸发器上浓缩此反应混合物。用200ml乙酸乙酯和75ml饱和NaHCO3溶液处理剩余物，充分震摇，然后用75ml份的乙酸乙酯进一步萃取(2x)水相。用Na2SO4干燥乙酸乙酯相，过滤，浓缩，然后在油泵上干燥剩余物：1.92g无色的晶状粗产物。通过柱色谱纯化粗产物(50g柱，流动相：梯度，己烷：乙酸乙酯80％-100％乙酸乙酯)：1.66g(97％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)：1.66(m，2H)，2.30(m，6H)，3.37(m，2H)，3.57(m，4H)，7.42(t，1H)，8.27(s，1H)。
MS：383(MH+)。
中间体44.1
制备(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-(四氢吡喃-4-基)胺：
按照GP 2，使5-溴-2，4-二氯嘧啶(300mg，1.32mmol)与四氢吡喃-4-基胺(144mg，1.42mmol)反应，色谱纯化后(硅胶，乙酸乙酯/己烷，用乙酸乙酯：0-100％)，得到期望的产物(320mg)，收率83％。
1HNMR(300MHz，DMSO)：1.64-1.72(m，4H)，3.33-3.80(m，2H)，3.82-3.86(m，2H)，4.06-4.14(m，1H)，7.38(d，1H)，8.22(s，1H)。
中间体44.2
制备(RS)-N-(乙氧羰基)-S-(4-{[4-{[四氢吡喃-4-基]氨基}-5-溴嘧啶-2-基]氨基}苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺
根据GP 4，使(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-(四氢吡喃-4-基)胺(160mg，0.55mmol)和(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(乙氧羰基)-S-甲基亚磺酰亚胺(110mg，0.46mmol)反应，色谱纯化后(硅胶，乙酸乙酯/己烷，用乙酸乙酯：0-100％，然后用二氯甲烷)，得到期望的产物(70mg)，收率26％。
1HNMR(400MHz，DMSO-D6)：1.06(t，3H)，1.60-1.80(m，4H)，3.38-3.45(m，5H)，3.85-3.91(m，4H)，4.10-4.20(m，1H)，6.81(d，1H)，7.77(d，2H)，7.94(d，2H)，8.09(s，1H)，9.83(s，1H)。
中间体45.1
制备2-氯-5-碘-4-甲氧基嘧啶
Figure G2008800212525D01022
在-5至0℃，在搅拌下，将乙醇钠的甲醇溶液(88.00mL，15.31mmol-从0.7g钠和100ml无水甲醇制备)滴加入5-碘-2，4-二氯嘧啶(4.00g，14.55mmol)在无水甲醇(50mL)中的溶液中。使反应溶液温热至室温过夜，在此期间，粗产物沉淀析出。经过滤分离产物，然后与水(约50mL)一起充分搅拌30min，从甲醇重结晶，然后在真空下，在干燥器中用五氧化二磷干燥：2.18g(8.06mmol，55.39％)白色产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：4.08(s，3H)，8.60(s，1H)。
中间体45.2
制备(RS)-N-(乙氧羰基)-S-(3-{[5-溴-4-(甲氧基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D01031
类似于GP 4，通过中间体11(1.73g，7.16mmol)与商购的5-溴-2-氯-4-甲氧基嘧啶(2.00g，8.95mmol，1.25eq)反应，制备了中间体45.2，得到1.33g(43％收率)中间体45.2(从乙腈结晶以及母液剩余物进行柱色谱后)。
1H-NMR(DMSO，300MHz)：10.21(s，1H)；8.67(s br，1H)；8.42(s，1H)；7.82(d，1H)；7.56(t，1H)；7.48(d，1H)；4.02(s，3H)；3.88(mc，2H)；3.38(s，3H)；1.04(t，3H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝429(79Br)。
中间体46.1
制备3-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基氧基)丙酸叔丁酯
将2，4-二氯-5-溴嘧啶(7.98g，35mmol)溶于DMF(35ml)，然后加入Cs2CO3(11.4g，35mmol)和3-羟基丙酸叔丁酯(5.12g，35mmol)。在室温下，搅拌反应混合物5h。用盐水稀释反应混合物，然后用乙酸乙酯(3x)萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，然后蒸发至干。未经任何进一步的纯化，将粗产物用于后续反应。
1H-NMR(300MHz，DMSO-D6)：1.35(s，9H)，2.71(t，2H)，4.56(t，2H)，8.70(s，1H)。
MS：339(MH+)。
中间体47.1
制备5-溴-2-氯-4-甲硫基嘧啶
Figure G2008800212525D01041
在室温下，在无水乙腈(50mL)中搅拌MeSNa(2g，28.5mmol；1eq.)和5-溴-2，4-二氯嘧啶(6.5g，28.5mmol，1eq.)24h。然后将此混合物倾入水中，用DCM萃取，干燥(Na2SO4)，然后蒸发至干。产物从己烷结晶，得到4.0g中间体10(70％收率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.31(s，1H)；2.59(s，3H)。
中间体47.2
制备(RS)-N-(乙氧羰基)-S-(3-{[5-溴-4-(甲硫基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D01042
类似于GP 4，通过2.15g中间体11(4.5mmol，1eq.)和1.09g中间体47.1(4.5mmol，1eq.)反应，制备了中间体47.2，得到(从乙腈结晶后)1.2g中间体47.2(60％收率)。
1H-NMR(300MHz，DMSO)：10.25(s，1H)；8.60(s，1H)；8.40(s，1H)；7.90(d，1H)；7.58(t，1H)；7.50(d，1H)；3.84-3.96(m，2H)；3.40(s，3H)；2.55(s，3H)；1.10(t，3H)。
中间体48.1
制备(RS)-N-(乙氧羰基)-(4-{[4-{甲硫基}-5-溴嘧啶-2-基]氨基}苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D01051
在60℃，在90％乙腈-水(250mL)中，搅拌(RS)-S-(4-氨基苯基)-N-(乙氧羰基)-S-甲基亚磺酰亚胺(10g，42mmol)、5-溴-2-氯-4-甲硫基嘧啶(10g，42mmol)和5M HCl的二氧六环溶液(8mL)36h。TLC表明原料亚磺酰亚胺几乎完全耗尽。将反应混合物倾入800mL NaHCO3水溶液，过滤糊状沉淀，用70mL EtOAc洗涤，然后从沸腾的EtOH(200mL)重结晶粗物质(7.5g)，得到6g(35％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-D6)：1.10(t，3H)，2.60(s，3H)，3.42(s，3H)，3.90(m，2H)，7.95(d，2H)，7.85(d，2H)，8.40(s，1H)，10.35(s，1H)。
中间体49.0
制备5-溴-2-甲磺酰基嘧啶
Figure G2008800212525D01061
在0℃的温度下，向5-溴-2-甲硫基嘧啶(10.0g，48.8mmol)的甲醇(195mL)溶液中，分批地并且以交替加料的模式加入
Figure G2008800212525D01062
(94.6g，154mmol，3.16eq)的水(500mL)溶液和4N氢氧化钠水溶液(40mL，160mmol，3.28eq.)，以保持pH介于2-3。加料结束后，在室温下，搅拌此混合物2h。加入水(500mL)，然后用乙酸乙酯(2 x 500mL)萃取此混合物。通过加入氢氧化钠水溶液，将水层调至pH 7，然后再用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥合并的有机层，然后蒸发，得到9.23g(80％收率)期望的砜，其未经进一步纯化加以使用。
1H-NMR(300MHz，DMSO)：9.28(s，2H)；3.37(s，3H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝237(79Br)。
中间体49.1
制备(RS)-N-(乙氧羰基)-S-(3-{[5-溴嘧啶-2-基]氨基}苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D01063
在-20℃的温度，在氮气氛下，向中间体11(2.42g，10.0mmol)在DMF(100mL)中的溶液，加入氢化钠(479mg，在矿物油中的60％悬浮液，12.0mmol)。在-20℃下，搅拌所得混合物15分钟，其后，加入中间体49.0(2.96g，12.5mmol)。在所述温度下，搅拌此混合物4h，然后蒸发。在水(100mL)和乙酸乙酯(25mL)之间分配剩余物。用水(25mL)再次洗涤有机层，用MgSO4干燥，然后蒸发。剩余物经柱色谱得到730mg(18％收率)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：10.27(s，1H)；8.63(s，2H)；8.31(mc，1H)；8.03(d br，1H)；7.57(t，1H)；7.48(d br，1H)；3.88(mc，2H)；3.39(s，3H)；1.05(t，3H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝399(79Br)。
中间体49.2
制备(RS)-S-(3-{[5-溴嘧啶-2-基]氨基}苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D01071
类似于GP 6，由中间体49.1制备了中间体49.2，收率为89％。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：10.17(s，1H)；8.62(s，2H)；8.28(s，1H)；7.89-7.98(m，1H)；7.44-7.52(m，2H)；4.11(s，1H)；3.00(s，3H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝327(79Br)。
制备(杂)芳基炔中间体
中间体50
制备6-乙炔基-1H-吲唑
Figure G2008800212525D01081
步骤1：
类似于GP8a，使6-碘-1H-吲唑(1.00g，4.10mmol)与三甲代甲硅烷基乙炔(0.61mL，4.30mmol)反应，得到675mg(77％)的纯6-(三甲代甲硅烷基)乙炔基-1H-吲唑。
1H-NMR(300MHz，DMSO)：13.17(s br，1H)；8.07(s，1H)；7.71(d，1H)；7.59(s，1H)；7.08(d，1H)；0.21(s，9H)。
步骤2：
类似于GP9，由得自步骤1的产物，以定量收率制备了中间体50。
1H-NMR(300MHz，DMSO)：13.22(s br，1H)；8.12(s，1H)；7.79(d，1H)；7.68(s，1H)；7.17(d，1H)；4.21(s，1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝143。
中间体51
制备5-乙炔基-1H-吲唑
Figure G2008800212525D01082
步骤1：
对GP 8a做适应性改变，在90℃下，使5-碘-1H-吲唑(0.98g，4.02mmol)与三甲代甲硅烷基乙炔(0.60mL，4.22mmol)反应5h，得到395mg(46％)纯5-(三甲代甲硅烷基)乙炔基-1H-吲唑。
1H-NMR(300MHz，DMSO)：13.23(s br，1H)；8.04(s，1H)；7.89(s，1H)；7.49(d，1H)；7.32(d，1H)；0.20(s，9H)。
步骤2：
类似于GP9，由得自步骤1的产物，以定量的收率制备了中间体51。
1H-NMR(300MHz，DMS0)：13.22(s br，1H)；8.07(s，1H)；7.91(s，1H)；7.51(d，1H)；7.37(d，1H)；4.00(s，1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝143。
中间体52
制备4-乙炔基-1H-吲唑
Figure G2008800212525D01091
步骤1：
对GP 8a做适应性改变，在90℃下，使4-碘-1H-吲唑(1.00g，4.10mmol)与三甲代甲硅烷基乙炔(0.61mL，4.30mmol)反应5h，得到498mg(57％)纯4-(三甲代甲硅烷基)乙炔基-1H-吲唑。
1H-NMR(300MHz，DMSO)：13.29(s br，1H)；8.01(s，1H)；7.55(d，1H)；7.31(t，1H)；7.21(d，1H)；0.25(s，9H)。
步骤2：
类似于GP9，由得自步骤1的产物，以定量的收率制备了中间体52。
1H-NMR(300MHz，DMSO)：13.30(s br，1H)；8.06(s，1H)；7.59(d，1H)；7.18-7.38(m，2H)；4.44(s，1H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝143。
中间体53
制备N-甲基-3-[(三甲代甲硅烷基)乙炔基]苯甲酰胺
Figure G2008800212525D01101
步骤1：
向冷却的(0℃)3-碘苯甲酰氯(2.66g；10.0mmol)在DCM(10mL)中的溶液，缓慢地加入2M甲胺的THF溶液(10mL，2.0eq.)。加料完成时，移去冰浴，搅拌此混合物过夜。在真空中，除去所有挥发物，然后用NaHCO3水溶液(25mL)处理剩余物，接着用乙酸乙酯(3 x 15mL)萃取。用MgSO4干燥合并的有机层，然后蒸发。通过柱色谱在硅胶上纯化粗产物，得到期望的3-碘-N-甲基苯甲酰胺(0.67g，26％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：8.42-8.56(m，1H)；8.13(s，1H)；7.77-7.89(m，2H)；7.24(t，1H)；2.73(d，3H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝262。
步骤2：
类似于GP8d，由得自步骤1的3-碘-N-甲基苯甲酰胺制备了中间体53，收率95％。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：8.52(q br，1H)；7.88(s br，1H)；7.82(d br，1H)；7.56(d br，1H)；7.42(t，1H)；2.74(d，3H)；0.21(s，9H)。
MS (ESI)：[M+H]+＝232。
中间体54
制备N-{4-甲基-3-[(三甲代甲硅烷基)乙炔基]苯基}甲磺酰胺
Figure G2008800212525D01102
步骤1：
在0℃的温度下，向3-碘-4-甲基苯胺(1.17g，5.00mmol)在吡啶(2.5mL)中的溶液，加入甲磺酰氯(429μL，1.10eq.)。在室温下，搅拌此混合物过夜，然后蒸发。用2N HCl水溶液(25mL)处理剩余物，然后用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。用MgSO4干燥合并的有机层，.然后蒸发，以定量的收率得到期望的甲磺酰胺。未经进一步纯化，将其用于步骤2。
1H-NMR(300MHz，DMSO)：9.74(s br，1H)；7.67(d，1H)；7.30(d，1H)；7.18(dd，1H)；2.97(s，3H)；2.32(s，3H)。
步骤2：
类似于GP8d，由得自步骤1的N-(3-碘-4-甲基苯基)甲磺酰胺制备了中间体54，收率61％。
1H-NMR(300MHz，DMSO)：9.64(s，1H)；7.16-7.25(m，2H)；7.10(dd，1H)；2.91(s，3H)；2.28(s，3H)；0.21(s，9H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝282。
中间体55
制备N-(3-乙炔基苯基)甲磺酰胺
Figure G2008800212525D01111
在0℃的温度下，向3-乙炔基苯胺(1.05mL，10.0mmol)在吡啶(5mL)中的溶液加入甲磺酰氯(857μL，1.10eq.)。在室温下，搅拌所得混合物过夜，然后蒸发。用2N HCl水溶液(25mL)处理剩余物，然后用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。用MgSO4干燥合并的有机层，然后蒸发，以定量的收率得到期望的甲磺酰胺。其未经进一步纯化加以使用。
1H-NMR(300MHz，DMSO)：9.87(s，1H)；7.29-7.37(m，1H)；7.11-7.28(m，3H)；4.18(s，1H)；2.98(s，3H)。
MS(ESI)：[M-H]-＝194。
中间体56
制备N，4-二甲基-3-[(三甲代甲硅烷基)乙炔基]苯甲酰胺
Figure G2008800212525D01121
步骤1：
向冷却的(0℃)3-碘-4-甲基苯甲酰氯(2.80g；10.0mmol)在DCM(10mL)中的溶液，缓慢地加入2M甲胺的THF溶液(11mL，2.2eq.)。加料完成后，移去冰浴，然后搅拌此混合物过夜。在真空中，除去所有挥发物，然后用NaHCO3水溶液(25mL)处理剩余物，随后用乙酸乙酯(3 x 15mL)萃取。用MgSO4干燥合并的有机层，然后蒸发。目标化合物3-碘-N，4-二甲基苯甲酰胺(2.62g，95％收率)未经进一步纯化加以使用。
1H-NMR(300MHz，DMSO)：8.39-8.53(m，1H)；8.22(d，1H)；7.73(dd，1H)；7.38(d，1H)；2.72(d，3H)；2.36(s，3H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝276。
步骤2：
按照GP8d，由在步骤1中制备的3-碘-N，4-二甲基苯甲酰胺得到中间体56，收率87％。
1H-NMR(300MHz，DMSO)：8.42(q br，1H)；7.85(d，1H)；7.72(dd，1H)；7.34(d，1H)；2.74(d，3H)；2.38(s，3H)；0.21(s，9H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝246。
中间体57
制备4-[(三甲代甲硅烷基)乙炔基]吡啶-2-醇
Figure G2008800212525D01122
对GP 8d做适应性改变，在90℃下，使4-溴吡啶-2-醇与三甲代甲硅烷基乙炔(1.5.eq)反应2h，得到中间体57，收率49％。
1H-NMR(300MHz，DMSO)：11.66(s br，1H)；7.32(d，1H)；6.34(d，1H)；6.08(dd，1H)；0.18(s，9H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝192。
合成实施例化合物
实施例化合物1.1
制备(RS)-S-(4-[4-((R)-2-羟基-1-甲基乙基氨基)-5-(4-甲氧基苯基乙炔基)嘧啶-2-基氨基]苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D01131
类似于GP 8a，将89.5mg中间体37(0.2mmol，1eq.)、7.6mg CuI(0.04mmol，0.2eq.)和14.4mg Pd(PPh3)2Cl2(0.02mmol，0.1eq.)称入Schlenk烧瓶，置于氩气氛下，然后溶于2mL无水DMF。依次地加入31μL 1-乙炔基-4-甲氧基苯(0.24mmol，1.2eq.)和280μL三乙胺(2mmol，10eq.)，然后在室温下搅拌所得混合物4h。在DCM和水之间分配反应混合物，用DCM(3x)萃取水层，然后干燥合并的有机层，随后在真空中浓缩。使用以下条件，通过制备HPLC纯化，分离目标化合物：
柱：XBridge C18 5μ 150x19mm
溶剂：A：H2O B：乙腈
缓冲液：A/0.2％NH3
梯度：80％A+20％B(2′)_20-＞50％B(10′)_50-＞99％B(0.5′)
流速：20.0mL/min
溶液：102mg/4mL DMSO
进样体积：1 x 2.0mL
检测器：DAD(210-500nm)TAC；MS-ESI+(125-800m/z)TIC
温度：Rt
1H-NMR(DMSO，300MHz)：9.85(s，1H)；8.17(s，1H)；7.99(d，2H)；7.82(d，2H)；7.52(d，2H)；7.00(d，2H)；6.48(d，1H)；4.96(br.s，1H)；4.30(mc，1H)；3.81(s，3H)；3.52-3.62(m，2H)；3.08(s，3H)；1.26(d，3H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝452。
类似于实施例化合物1和GP 8a，通过各卤代嘧啶中间体35.1、36、37、38.3和39.3与各炔的Sonogashira偶联，制备了以下实施例化合物1.2-1.33。所述各炔或是可商购的，或者由例如如上所述的(杂)芳基卤来制备，或者通过如本领域技术人员已知的标准转化来制备(参见例如中间体50-57)。
Figure G2008800212525D01141
Figure G2008800212525D01151
Figure G2008800212525D01161
Figure G2008800212525D01181
Figure G2008800212525D01191
Figure G2008800212525D01211
Figure G2008800212525D01221
Figure G2008800212525D01231
Figure G2008800212525D01241
Figure G2008800212525D01251
Figure G2008800212525D01261
Figure G2008800212525D01271
Figure G2008800212525D01281
Figure G2008800212525D01291
实施例化合物2.1
制备(RS)-N-(乙氧羰基)-S-4-[4-((R)-2-羟基-1-甲基乙基氨基)-5-(吡啶-3-基乙炔基)嘧啶-2-基氨基]苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺
类似于GP 8b，将PdCl2(PPh3)2(5mg)加入中间体35(88mg)、碘化铜(10mg)、3-乙炔基吡啶(30mg)在THF(750μl)和三乙胺(250μl)中的混合物中。在加盖的烧瓶中，加热回流此混合物18h。冷却至室温后，加入水和乙酸乙酯，然后分出有机层，过滤，在真空中浓缩，然后通过HPLC纯化。
tR(HPLC方法A)：5.86min。
MS(ESI)：[M+H]+＝495。
以类似的方式，通过将GP 8b应用于中间体35和各炔，完成了实施例化合物2.2-2.9的合成。
Figure G2008800212525D01301
Figure G2008800212525D01321
实施例化合物3.1
制备(RS)-S-(3-[5-(4-乙氧基苯基乙炔基)-4-((R)-2-羟基-1-甲基乙基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基)-N-(异丙基氨基甲酰基)-S-甲基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D01322
用微波辐射，将PdCl2(PPh3)2(4.1mg，0.006mmol，3mol％)、152mg中间体35.1(0.29mmol，1.5eq.)、41.5mg(4-乙氧基苯基乙炔基)三甲基硅烷(0.19mmol，1eq.)和0.76mL TBAF溶液(1.0M THF溶液，0.76mmol，4eq.)在3mL THF中的溶液加热至80℃，保持40min。在真空中浓缩此混合物。经快速柱色谱和其后的HPLC纯化得到44mg(0.08mmol，42％收率)目标化合物。
1H-NMR(DMSO，300MHz)：9.88(s，1H)；8.62(s，1H)；8.14(s，1H)；7.85(d，1H)；7.53(t，1H)；7.50(d，2H)；7.46(d，1H)；6.98(d，2H)；6.81(d，1H)；6.56(d，1H)；4.35(m，1H)；4.07(q，2H)；3.61(m，1H)；3.55(m，2H)；3.34(d，3H)；1.34(t，3H)；1.23(d，3H)；1.00(m，6H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝551。
实施例化合物3.2
制备(RS)-S-(4-[5-(4-乙氧基苯基乙炔基)-4-((R)-2-羟基-1-甲基乙基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D01331
用微波辐射，将PdCl2(PPh3)2(4.2mg，0.006mmol，3mol％)、134mg中间体37(0.3mmol，1.5eq.)、43.7mg(4-乙氧基苯基乙炔基)三甲基硅烷(0.2mmol，1eq.)和0.8mL TBAF溶液(1.0M THF溶液，0.8mmol，4eq.)在3.5mLTHF中的溶液加热至80℃，保持40min。在真空中浓缩此混合物。经快速柱色谱和其后的HPLC纯化得到目标化合物。
1H-NMR(DMSO，300MHz)：9.79(s，1H)；8.11(s，1H)；7.93(d，2H)；7.76(d，2H)；7.45(d，2H)；6.93(d，2H)；6.43(d，1H)；4.92(d，1H)；4.24(mc，1H)；4.02(q，2H)；3.96(s，1H)；3.52(mc，2H)；2.98(s，3H)；1.30(t，3H)；1.20(d，3H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝466。
以相似的方式，通过将GP8c分别应用于中间体37和各三甲代甲硅烷基炔53、54、56和57，烷成了实施例化合物3.3-3.6的合成。
Figure G2008800212525D01341
Figure G2008800212525D01351
Figure G2008800212525D01361
实施例化合物4.1
制备(RS)-S-(3-[5-(4-甲氧基苯基乙炔基)嘧啶-2-基氨基]苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺
Figure G2008800212525D01362
类似于GP8c，由中间体49.2和4-甲氧基苯基乙炔制备了实施例化合物4.1，收率36％。
1H-NMR(DMSO，300MHz)：10.30(s，1H)；8.72(s，2H)；8.36(s br，1H)；8.00-8.11(m，1H)；7.45-7.61(m，4H)；7.01(d，2H)；4.17(s br，1H)；3.81(s，3H)；3.06(s，3H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝379。
实施例化合物4.2
制备(RS)-S-(3-[5-(3-羟基苯基乙炔基)嘧啶-2-基氨基]苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺
类似于GP8c，由中间体49.2和3-羟基苯基乙炔制备了实施例化合物4.2，收率32％。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：10.32(s，1H)；9.70(s，1H)；8.68(s，2H)；8.32(s，1H)；7.97-8.05(m，1H)；7.48-7.55(m，2H)；7.21(t，1H)；6.93(d，1H)；6.88(s br，1H)；6.79(d br，1H)；3.07(s，3H)。
MS(ESI)：[M+H]+＝365。
类似于本发明的通用说明和/或上述示例方法，或者通过本领域技术人员已知的标准转化，由实施例化合物或者中间体，可以得到以下实施例化合物。
Figure G2008800212525D01381
生物学测定说明
在以下段落中描述了分析本发明的化合物的一系列测定。
测定1：Tie2 ELISA测定
本发明的化合物作为Tie2激酶活性的抑制剂的细胞活性的测定是利用以下段落中所述的Tie2 ELISA测定进行。在此，用血管生成素-2刺激CHO细胞培养物，该细胞培养物是利用DHFR缺失作为选择标记，按照已知技术用Tie2稳定地转染的。利用抗-Tie2抗体来捕集，并且用偶联至HRP的抗磷酸酪氨酸抗体来检测，采用夹心ELISA定量Tie2受体的特异性自身磷酸化。
材料：
无菌的96孔组织培养板，Greiner
96孔FluoroNunc Plate MaxiSorp Surface C，Nunc
96孔聚丙烯板，用于在DMSO中稀释化合物
CHO Tie2/DHFR(转染的细胞)
PBS-；PBS++，DMSO
MEMα培养基，含有Glutamax-I而不含有核糖核苷，和
脱氧核糖核苷(Gibco #32561-029)
含有10％FCS(透析后)和1％PenStrep
溶胞缓冲液：1片“Complete”蛋白酶抑制剂
1盖钒酸盐(1mL＞40mg/mL；工作溶液2mM)
用Duschl-Puffer加至50mL
pH 7.6
抗-Tie2抗体∶pH 9.6包被缓冲液1∶425，pH 9.6
储备溶液：1.275mg/mL＞工作溶液：3μg/mL
PBST：2瓶PBS(10x)+10ml Tween，用VE-水填满
RotiBlock∶VE-水1∶10
结合HRP的抗磷酸酪氨酸∶3％TopBlock 1∶10000
3％TopBlock在PBST中
BM Chemiluminescence ELISA Substrate(POD)
溶液B∶溶液A 1∶100
SF9细胞培养基
Ang2-Fc，在SF9细胞培养基中
细胞实验：
将5 x 104细胞/孔/98μL分配于96孔组织培养板
在37℃/5％CO2下温育
24h后，按照需要的浓度加入化合物
也在对照和不含化合物的受激值中加入2μL DMSO
然后在室温下混合若干分钟
将100μL Ang2-Fc加入除对照孔外的所有孔，在对照孔中加入昆虫培养基
在37℃温育20min.
用PBS++洗涤3x
加入100μl溶胞缓冲液/孔，然后在室温下震摇若干分钟
在用于ELISA前，在20℃贮藏溶胞产物
进行夹心ELISA
用抗-Tie2 mAb∶包被缓冲液(pH 9.6)1∶425包被96孔FluoroNunc PlateMaxiSorp Surface C；100μL/孔，在4℃过夜
用PBST洗涤2x
用250μL/孔RotiBlock∶VE-水1∶10封闭板
在室温下温育2h或者在4℃震摇温育过夜
在PBST中洗涤2x
将解冻的溶胞产物加入各孔中，然后在4℃震摇温育过夜
用PBST洗涤2x
加入结合HRP的抗磷酸酪氨酸∶3％TopBlock 1∶10000(3％TopBlock在PBST中)，100μL/孔，并在震摇下温育过夜
用PBST清洗6x
加入100μL/孔BM Chemiluminescence ELISA Substrate(POD)、溶液1和2(1∶100)
用LumiCount测定发光。
测定2：未经预激活激酶的Tie-2-激酶HTRF测定
利用在以下段落中所述的两个Tie2 HTRF测定来定量本发明化合物的Tie2抑制活性。
将GST和Tie-2的细胞内结构域的重组融合蛋白用作激酶，所述重组融合蛋白在昆虫细胞(Hi-5)中表达并且通过Glutathion-Sepharos亲和色谱纯化。或者，可以使用可商购的GST-Tie2-融合蛋白(Upstate Biotechnology公司，Dundee，Scotland)。生物素化的肽生物素-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG(酰胺形式的C-末端)用作激酶反应的底物，其可以购买自例如BiosynthanGmbH公司(Berlin-Buch，Germany)。通过由磷酸化的底物、结合至生物素的链霉亲合素-XLent(SA-XLent)、和结合至磷酸化的酪氨酸的铕穴状化合物标记的抗磷酸酪氨酸抗体PT66组成的三聚体检测复合物，来特异性地检测磷酸化的产物。
在10μM腺苷三磷酸(ATP)和1μM底物肽(生物素-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG-NH2)存在下，在5μl测定缓冲液[50mMHepes/NaOH pH 7、10mM MgCl2、0.5mM MnCl2、1.0mM二硫苏糖醇、0.01％NP40、蛋白酶抑制剂混合物(“Complete无EDTA”，购自Roche，每2.5ml1片)、1％(v/v)二甲亚砜]中，在22℃将Tie-2(3.5ng/测量点)与不同浓度的测试化合物(0μM和0.001-20μM范围内的浓度)一起温育60min。通过加入5μl含水的缓冲液(25mM Hepes/NaOH pH 7.5、0.28％(w/v)牛血清白蛋白)终止反应，所述缓冲液包含EDTA(90mM)和HTRF(均相时间分辨荧光分析)检测试剂链霉亲合素-Xlent(0.2μM，购自Cis Biointernational，Marcoule，France)和PT66-Eu-Chelate(0.3ng/μl；购自Perkin Elmer的铕螯合物标记的抗磷酸酪氨酸抗体)。
在22℃温育所得混合物1h，以使生物素化的磷酸化的肽结合至链霉亲合素-Xlent和PT66-Eu-Chelate。随后通过测量共振能从PT66-Eu-Chelate向链霉亲合素-Xlent的传递来评价磷酸化的底物肽的量。因此，在HTRF读数器例如Rubystar(BMG Labtechnologies，Offenburg，Germany)或者Viewlux(Perkin-Elmer)中，测量在350nm激发后在620nm和665nm的荧光发射。以在665nm和在622nm的发射的比值，作为磷酸化的底物肽的量的量度。归一化数据(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，含有所有其它测定组分但不含酶的酶反应＝100％抑制)，并且利用内部软件通过4参数拟合来计算IC50值。
测定3：用激酶预激活进行Tie-2-激酶HTRF测定
将GST和Tie-2的细胞内结构域的重组融合蛋白用作激酶，所述重组融合蛋白在昆虫细胞(Hi-5)中表达并且通过Glutathion-Sepharos亲和色谱纯化。使用生物素化的肽生物素-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG(酰胺形式的C-末端)作为激酶反应的底物，其可以购买自例如Biosynthan GmbH公司(Berlin-Buch，Germany)。
为了激活，在250μM腺苷三磷酸(ATP)存在下，在测定缓冲液[50mMHepes/NaOH pH 7、10mM MgCl2、0.5mM MnCl2、1.0mM二硫苏糖醇、0.01％NP40、蛋白酶抑制剂混合物(“Complete无EDTA”，购自Roche，每2.5ml1片)]中，在22℃温育Tie-2(浓度12.5ng/μl)20min。
为了随后的激酶反应，在10μM腺苷三磷酸(ATP)和1μM底物肽(生物素-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG-NH2)存在下，在5μl测定缓冲液[50mMHepes/NaOH pH 7、10mM MgCl2、0.5mM MnCl2、0.1mM原钒酸钠、1.0mM二硫苏糖醇、0.01％NP40、蛋白酶抑制剂混合物(“Complete无EDTA”，购自Roche，每2.5ml1片)、1％(v/v)二甲亚砜]中，在22℃，将预活化的Tie-2(0.5ng/测量点)与不同浓度的测试化合物(0μM和0.001-20μM范围内的浓度)一起温育20min。通过加入5μl含水的缓冲液(25mM Hepes/NaOH pH7.5、0.28％(w/v)牛血清白蛋白)终止反应，所述缓冲液包含EDTA(90mM)和HTRF(均相时间分辨荧光)检测试剂链霉亲合素-Xlent(0.2μM，购自CisBiointernational，Marcoule，France)和PT66-Eu-Chelate(0.3ng/μl；购自PerkinElmer的铕螯合物标记的抗磷酸酪氨酸抗体)。
在22℃温育所得混合物1h，以使生物素化的磷酸化的肽结合至链霉亲合素-Xlent和PT66-Eu-Chelate。随后，通过测量共振能从PT66-Eu-Chelate向链霉亲合素-Xlent的传递来评价磷酸化的底物肽的量。因此，在HTRF读数器例如Rubystar(BMG Labtechnologies，Offenburg，Germany)或者Viewlux(Perkin-Elmer)中，测量在350nm激发后在620nm和665nm的荧光发射。以在665nm和在622nm的发射的比值，作为磷酸化的底物肽的量的量度。归一化数据(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，含有所有其它测定组分但不含酶的酶反应＝100％抑制)，并且利用内部软件通过4参数拟合来计算IC50值。
测定4：VEGFR2激酶(KDR)HTRF测定
利用在以下段落中所述的KDR HTRF测定，来定量本发明化合物的KDR抑制活性。
将在SF-9细胞中表达的GST-标记的人类KDR的重组激酶结构域用作激酶。使用生物素化的肽生物素-Ahx-DFGLARDMYDKEYYSVG(酸形式的C-末端)作为激酶反应的底物，其可以购自例如Biosynthan GmbH公司(Berlin-Buch，Germany)。在不同浓度的测试化合物存在下，在5μl测定缓冲液[50mM Hepes/NaOH pH 7.0、25mM MgCl2、5mM MnCl2、1.0mM二硫苏糖醇、0.1mM原钒酸钠、10μM腺苷三磷酸(ATP)、0.5μM底物、0.001％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)、1％(v/v)二甲亚砜]中，在22℃温育KDR 45min。根据酶批次的活性调整KDR的浓度，并且适当地选择浓度以使测定在线性范围内。通过加入5μl HTRF检测试剂(0.1μM链霉亲合素-Xlent和2nMPT66-Eu-Chelate，购自Perkin Elmer的铕螯合物标记的抗磷酸酪氨酸抗体)在EDTA水溶液(在50mM Hepes/NaOH pH 7.0中的125mM EDTA、0.2％(w/v)牛血清白蛋白)中的溶液终止反应。
在22℃温育所得混合物1h，以使生物素化的磷酸化的肽结合至链霉亲合素-Xlent和PT66-Eu-Chelate。随后通过测量共振能从PT66-Eu-Chelate向链霉亲合素-Xlent的传递来评价磷酸化的底物的量。因此，在HTRF读数器例如Rubystar(BMG Labtechnologies，Offenburg，Germany)或者Viewlux(Perkin-Elmer)中，测量在350nm激发后在620nm和665nm的荧光发射。以在665nm和在622nm的发射的比值作为磷酸化的底物的量的量度。归一化数据(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，含有所有其它测定组分但不含酶的酶反应＝100％抑制)，并且利用内部软件通过4参数拟合来计算IC50值。
测定5：VEGF刺激的内皮细胞增殖测定
以30000细胞/孔的密度，将MVEC接种在胶原涂层的48孔板中的Earles`s培养基M199(完全，且含血清)中。4h后，用含有2％人类血清但不含生长因子的培养基(200μl)更换此培养基，并在低血清条件下维持细胞过夜。第二天用另外含有适当浓度的测试化合物或者载体的同样的低血清培养基更换该培养基，用适当的对照更换该培养基。5分钟后，加入含有40ng/ml VEGF的低血清培养基(200μl)。培养细胞3天，然后与AlamarBlueR(稀释系数1∶20)混合，接着在37℃温育2h。使用以下滤光片测量荧光强度：528/25激发，590/35发射，用以测定IC50浓度。
培养基组成
含有稳定的谷氨酰胺(PAA)+5ml PenStrep(100x；10000Units/10mg/ml)(PAA)+5ml非必需氨基酸(100x；无L-谷氨酰胺)(PAA)+5ml丙酮酸钠(100mM)(PAA)+50ml FCS(PAA)+50ml HS+1ml ECGS的Dulbecco’sPBS，无Ca2++Mg2+(5mg/ml)(Sigma)+1ml肝素(2500Units/ml)+2,5mlBiotect-Protection培养基(Biochrom AG)的Earle’s培养基199＝完全的Earle`s M 199培养基
Earle’s培养基199(PAA)，含有稳定的谷氨酰胺+5ml PenStrep(100x；10000Units/10mg/ml)(PAA)+5ml非必需氨基酸(100x；无L-谷氨酰胺)(PAA)+5ml丙酮酸钠(100mM)(PAA)，2％HS+2,5ml Biotect-Protection培养基(Biochrom AG)
测定6：CDK2/细胞周期蛋白E激酶测定
利用在以下段落中所述的CDK2/CycE HTRF测定，来定量本发明化合物的CDK2/细胞周期蛋白E抑制活性。
GST和人类CDK2的重组融合蛋白以及GST和人类CycE的重组融合蛋白购自ProQinase GmbH(Freiburg，Germany)，这些重组融合蛋白在昆虫细胞(Sf9)中表达并且通过Glutathion-Sepharose亲和色谱纯化。使用生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺形式的C-末端)作为激酶反应的底物，其可以购自例如JERINI Peptide Technologies(Berlin，Germany)。
在不同浓度的测试化合物存在下，在5μl测定缓冲液[50mM Tris/HClpH 8.0、10mM MgCl2、1.0mM二硫苏糖醇、0.1mM原钒酸钠、10μM腺苷三磷酸(ATP)、0.75μM底物、0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)、1％(v/v)二甲基亚砜]中，在22℃温育CDK2/CycE 60min。根据酶批次的活性调整CDK2/CycE的浓度，并且适当地选择浓度以使测定在线性范围内，一般浓度在1ng/ml范围内。通过加入5μl HTRF检测试剂(0.2μM链霉亲合素-Xlent和3.4nM Phospho-(Ser)CDKs Substrate Antibody[产品#2324B，CellSignaling Technology，Danvers，MA，USA}和4nM Prot-A-EuK[购自Cisbiointernational，France的铕穴状化合物标记的Protein A，产品号61PRAKLB])在EDTA水溶液(在100mM HEPES/NaOH pH 7.0中的100mMEDTA、800mM KF、0.2％(w/v)牛血清白蛋白)中的溶液来终止反应。
在22℃温育所得混合物1h，以使磷酸化的生物素化的肽与检测试剂形成复合物。随后，通过测量共振能从Prot-A-EuK向链霉亲合素-Xlent的传递来评价磷酸化的底物的量。因此，在HTRF读数器例如Rubystar(BMGLabtechnologies，Offenburg，Germany)或者Viewlux(Perkin-Elmer)中，测量在350nm激发后在620nm和665nm的荧光发射。以在665nm和在622nm的发射的比值作为磷酸化的底物的量的量度。归一化数据(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，含有所有其它测定组分但不含酶的酶反应＝100％抑制)，并且利用内部软件通过4参数拟合来计算IC50值。
测定7：Aurora-C激酶测定
利用在以下段落中所述的Aurora-C HTRF测定，来定量本发明化合物的Aurora-C抑制活性。
在短暂转染的HEK293细胞(Sf9)中表达并通过Glutathion-Sepharose亲和色谱纯化GST和人类Aurora-C的重组融合蛋白。使用生物素化的肽生物素-Ttds-FMRLRRLSTKYRT(酰胺形式的C-末端)作为激酶反应的底物，其可以购买自例如JERINI Peptide Technologies(Berlin，Germany)。
在不同浓度的测试化合物存在下，在5μl测定缓冲液[25mMHepes/NaOH pH 7.4、0.5mM MnCl2、2.0mM二硫苏糖醇、0.1mM原钒酸钠、10μM腺苷三磷酸(ATP)、0.5μM/ml底物、0.01％(v/v)TritonX-100(Sigma)、0.05％(w/v)牛血清白蛋白、1％(v/v)二甲亚砜]中，在22℃温育Aurora-C 60min。根据酶批次的活性调整Aurora-C的浓度，并且适当地选择浓度以使测定在线性范围内，一般浓度在0.3nM范围内。加入5μl HTRF检测试剂(0.2μM链霉亲合素-Xlent和1.4nM抗-Phospho-(Ser/Thr)Akt底物-穴状化合物(Cis biointernational，France，产品号61P02KAE)、铕穴状化合物标记的标记的Phospho-(Ser/Thr)Akt Substrate Antibody[产品#9611B，CellSignaling Technology，Danvers，MA，USA])在EDTA水溶液(在25mMHEPES/NaOH pH 7.0中的40mM EDTA、400mM KF、0.05％(w/v)牛血清白蛋白)中的溶液来终止反应。
在22℃温育所得混合物1h，以使生物素化的磷酸化的肽结合至链霉亲合素-Xlent和抗-Phospho-(Ser/Thr)Akt底物-穴状化合物。随后，通过测量共振能从Prot-A-EuK向链霉亲合素-Xlent的传递来评价磷酸化的底物的量。因此，在HTRF读数器例如Rubystar(BMG Labtechnologies，Offenburg，Germany)或者Viewlux(Perkin-Elmer)中，测量在350nm激发后在620nm和665nm的荧光发射。以在665nm和在622nm的发射的比值，作为磷酸化的底物的量的量度。归一化数据(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，含有所有其它测定组分但不含酶的酶反应＝100％抑制)，并且利用内部软件通过4参数拟合来计算IC50值。
测定8：Chk1激酶测定
利用在以下段落中所述的Chk1 HTRF测定来定量本发明化合物的检查点激酶1(Chk1)抑制活性。
在昆虫细胞(Hi5)中表达并通过Ni-NTA亲和色谱和连续的尺寸排阻色谱(Superdex 75，35/60，柱购自Amersham Bioscience，#17-1041)纯化C-末端His6-标记的人类Chk1激酶结构域(氨基酸1-289)，并且用作激酶。或者，可以使用来自Invitrogen或者Millipore的可商购的Chk1蛋白。使用生物素化的肽生物素-ALKLVRTPSFVITAK(酰胺形式的C-末端，“Chk1-tide”)作为激酶反应的底物，其可以购自例如Biosyntan公司(Berlin-Buch，Germany)。在不同浓度的测试化合物存在下，在5μl测定缓冲液[50mM HEPES/NaOHpH 7.5、10mM MgCl2、1mM MnCl2、1.0mM二硫苏糖醇、0.1mM原钒酸钠、10μM腺苷三磷酸(ATP)、1μM底物、0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)、1％(v/v)二甲亚砜]中，在22℃温育Chk160min。根据酶批次的活性调整Chk1的浓度，并且适当地选择浓度以使测定在线性范围内，一般浓度在100ng/ml范围内。通过加入5μl HTRF检测试剂(0.2μM链霉亲合素-Xlent和3.4nM Phospho-(Ser)Akt Substrate Antibody[产品#9611B，Cell SignalingTechnology，Danvers，MA，USA}和4nM Prot-A-EuK[铕穴状化合物标记的Protein A，购自Cis biointernational，France，产品号61PRAKLB])在EDTA水溶液(在100mM HEPES/NaOH pH 7.5中的100mM EDTA、800mM KF、0.2％(w/v)牛血清白蛋白)中的溶液来终止反应。
在22℃温育所得混合物1h，以使磷酸化的生物素化的肽与检测试剂形成复合物。随后，通过测量共振能从Prot-A-EuK向链霉亲合素-Xlent的传递来评价磷酸化的底物的量。因此，在HTRF读数器例如Rubystar(BMGLabtechnologies，Offenburg，Germany)或者Viewlux(Perkin-Elmer)中，测量在350nm激发后在620nm和665nm的荧光发射。以在665nm和在622nm的发射的比值作为磷酸化的底物的量的量度。归一化数据(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，含有所有其它测定组分但不含酶的酶反应＝100％抑制)，并且利用内部软件通过4参数拟合来计算IC50值。
生物学数据
发现本发明的化合物具有作为Tie2和VEGFR2激酶抑制剂的酶和细胞活性。本发明的优选化合物以低于1μM的IC50值抑制Tie2和VEGFR2激酶活性、细胞Tie2自身磷酸化和VEGF诱导的MVEC增殖，更优选的化合物以低于0.5μM的IC50值抑制Tie2自身磷酸化和VEGF诱导的MVEC增殖。通过本发明的化合物双重靶向这两种内皮细胞信号转导途径非常有利，因为已表明VEGFR2和Tie2信号转导控制新血管的血管生成的不同过程，由此使这些化合物的抗血管生成效力最大化。与调节增殖细胞的细胞周期的激酶例如CDK2、Aurora激酶和Chk1比较，本发明的化合物对具有对Tie2/KDR激酶的抑制选择性。
在下表中给出选定的数据。
--表示IC50＞10μM
-表示IC50＝1-10μM
+表示IC50＝500-1000nM
++表示IC50＜500nM
Figure G2008800212525D01471
Figure G2008800212525D01481

Claims (36)

1、通式(I)的化合物：
其中：
R1选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、卤素、硝基、氰基、-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷硫基、-C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、-(CH2)mORc、-(CH2)mNRd1Rd2和-(CH2)mC(O)Rb；
R2表示氢、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、-P(O)(ORf)2或-S(O)2-(CH2)2-Si(RhRkR1)，或者选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-C1-C6-烷基、-C2-C6-烯基、-C2-C6-炔基、-C3-C10-环烷基、芳基、杂芳基和-C3-C10-杂环烷基，其中所述基团是未取代的，或者相互独立地一次或多次地被卤素、硝基、氰基、-C1-C6-烷基、芳基、杂芳基、-ORc、-NRd1Rd2、-C1-C6-卤代烷基、-C(O)Rb或-S(O)2Rb取代；
R3选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-C1-C6-烷基、-C2-C6-烯基、-C2-C6-炔基、芳基、杂芳基和-C3-C10-环烷基，其中所述基团是未取代的，或者相互独立地一次或多次地被卤素、硝基、氰基、-C1-C6-烷基、芳基、杂芳基、-ORc、-NRd1Rd2、-C1-C6-卤代烷基、-C(O)Rb或-S(O)2Rb取代；
R4选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、-OR7、-SR7和-NR7R8；
R5选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、卤素、硝基、氰基、-C1-C6-烷基、-C3-C10-环烷基、-C1-C6-卤代烷基、-C1-C6-烷硫基、-(CH2)nORf、-(CH2)nNRsC(O)Rm、-(CH2)nNRsS(O)2Rm、-(CH2)nNRg1Rg2、-(CH2)nC(O)Rn和-(CH2)nS(O)2Rn；
R6选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、卤素、硝基、氰基、羟基、-C1-C6-烷基、-C3-C10-环烷基、-C1-C6-卤代烷基、-C1-C6-卤代烷氧基、-C1-C6-烷氧基和-C1-C6-烷硫基；
R7、R8相互独立地选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、-C1-C6-烷基、-C2-C6-烯基、-C2-C6-炔基、-C3-C10-环烷基、-(CH2)p-芳基、-(CH2)p-杂芳基和-C3-C10-杂环烷基，其中所述基团是未取代的，或者相互独立地一次或多次地被卤素、硝基、氰基、-C1-C6-烷基、-C3-C10-环烷基、-C3-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、-ORc、-NRd1Rd2、-C1-C6-卤代烷基、-C(O)Rb或-S(O)2Rb取代；或者
R7、R8在NR7R8基团的情况中，与同它们相连的氮原子一起形成3-10元杂环烷基环，所述杂环烷基环任选地一次或多次地、相同或不同地被C1-C6-烷基、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re或-OP(O)(ORf)2取代；其中该杂环烷基环的碳骨架可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组的成员：NH、NRa、氧或硫，并且可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入-C(O)-、-S(O)-和/或-S(O)2-基团，并可以任选地包含一个或多个双键；
Ra选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6-烷基和C3-C10-环烷基任选地一次或多次地被羟基、卤素或C1-C6-烷氧基取代；
Rb选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-ORc、-SRc、-NRd1Rd2、芳基、杂芳基、C1-C6-烷基和C3-C10-环烷基，其中C1-C6-烷基和C3-C10-环烷基任选地一次或多次地被羟基、卤素、-NRg1Rg2或C1-C6-烷氧基取代；
Rc选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、-C(O)Re、-S(O)2Re、-P(O)(ORf)2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基任选地一次或多次地被卤素、芳基、-ORf、-NRd1Rd2或-OP(O)(ORf)2取代；
Rd1、Rd2相互独立地选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基，或者对于基团-C(O)Re或-S(O)2Re，其中C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基任选地一次或多次地、相同或不同地被卤素、羟基或者基团芳基、-C1-C6-烷基、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re或-OP(O)(ORf)2取代；或者
Rd1和Rd2与同它们相连的氮原子一起形成3-10元杂环烷基环，所述杂环烷基环任选地一次或多次地、相同或不同地被C1-C6-烷基、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re或-OP(O)(ORf)2取代；其中该杂环烷基环的碳骨架可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组的成员：NH、NRa、氧或硫，并且可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入-C(O)-、-S(O)-和/或-S(O)2-基团，并可以任选地包含一个或多个双键；
Re选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-NRg1Rg2、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、芳基和杂芳基；
Rf选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、-C(O)Re、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基任选地一次或多次地被羟基、卤素、C1-C6-烷氧基、芳基或-NRg1Rg2取代；
Rg1、Rg2相互独立地选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基；或者
Rg1和Rg2与同它们相连的氮原子一起形成3-10元杂环烷基环，所述杂环烷基环任选地一次或多次地、相同或不同地被C1-C6-烷基、-C1-C6-烷氧基或羟基取代；其中该杂环烷基环的碳骨架可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组的成员：NH、NRa、氧或硫，并且可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入-C(O)-、-S(O)-和/或-S(O)2-基团，并可以任选地包含一个或多个双键；
Rh、Rk和R1相互独立地表示-C1-C6-烷基或苯基；
Rm选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基和C3-C10-杂环烷基；
Rn选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-NRg1Rg2、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、羟基和C1-C6-烷氧基；
Rs表示氢或C1-C6-烷基；
A表示芳基或杂芳基；
m表示0、1或2的整数；
n表示0、1或2的整数；
p表示0、1或2的整数；
其中，当Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1或Rg2中的一个或多个存在于分子内的一个位置上以及存在于分子内的一个或多个其它位置上时，在分子中的所述第一个位置上以及在分子中的所述第二个或者其它位置上的所述Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1或Rg2相互独立地具有相同的如上定义的含义，在单个分子内出现两次或多次的Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1或Rg2可能相同或不同，例如，当ORc在分子内出现两次时，那么第一个ORc的含义可以是例如O-C1-C6-烷基，而第二个ORc的含义可以是例如O-C(O)-C3-C10-环烷基；
或其盐、N-氧化物、代谢物、溶剂合物、互变异构体或前药。
2、权利要求1的化合物，其中：
R1表示氢；
R2表示氢、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、-P(O)(ORf)2或-S(O)2-(CH2)2-Si(RhRkRl)，或者选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-C1-C6-烷基、-C2-C6-烯基、-C2-C6-炔基、-C3-C10-环烷基、芳基、杂芳基和-C3-C10-杂环烷基，其中所述基团是未取代的，或者相互独立地一次或多次地被卤素、硝基、氰基、-C1-C6-烷基、芳基、杂芳基、-ORc、-NRd1Rd2、-C1-C6-卤代烷基、-C(O)Rb或-S(O)2Rb取代；
R3选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-C1-C6-烷基、-C2-C6-烯基、-C2-C6-炔基、芳基、杂芳基和-C3-C10-环烷基，其中所述基团是未取代的，或者相互独立地一次或多次地被卤素、硝基、氰基、-C1-C6-烷基、芳基、杂芳基、-ORc、-NRd1Rd2、-C1-C6-卤代烷基、-C(O)Rb或-S(O)2Rb取代；
R4选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、-OR7、-SR7和-NR7R8；
R5选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、卤素、硝基、氰基、-C1-C6-烷基、-C3-C10-环烷基、-C1-C6-卤代烷基、-C1-C6-烷硫基、-(CH2)nORf、-(CH2)nNRsC(O)Rm、-(CH2)nNRsS(O)2Rm、-(CH2)nNRg1Rg2、-(CH2)nC(O)Rn和-(CH2)nS(O)2Rn；
R6选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、卤素、硝基、氰基、羟基、-C1-C6-烷基、-C3-C10-环烷基、-C1-C6-卤代烷基、-C1-C6-卤代烷氧基、-C1-C6-烷氧基和-C1-C6-烷硫基；
R7、R8相互独立地选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、-C1-C6-烷基、-C2-C6-烯基、-C2-C6-炔基、-C3-C10-环烷基、-(CH2)p-芳基、-(CH2)p-杂芳基和-C3-C10-杂环烷基，其中所述基团是未取代的，或者相互独立地一次或多次地被卤素、硝基、氰基、-C1-C6-烷基、-C3-C10-环烷基、-C3-C10-杂环烷基、芳基、杂芳基、-ORc、-NRd1Rd2、-C1-C6-卤代烷基、-C(O)Rb或-S(O)2Rb取代；或者
R7、R8在NR7R8基团的情况中，与同它们相连的氮原子一起形成3-10元杂环烷基环，所述杂环烷基环任选地一次或多次地、相同或不同地被C1-C6-烷基、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re或-OP(O)(ORf)2取代；其中该杂环烷基环的碳骨架可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组的成员：NH、NRa、氧或硫，并且可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入-C(O)-、-S(O)-和/或-S(O)2-基团，并可以任选地包含一个或多个双键；
Ra选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6-烷基和C3-C10-环烷基任选地一次或多次地被羟基、卤素或C1-C6-烷氧基取代；
Rb选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-ORc、-SRc、-NRd1Rd2、芳基、杂芳基、C1-C6-烷基和C3-C10-环烷基，其中C1-C6-烷基和C3-C10-环烷基任选地一次或多次地被羟基、卤素、-NRg1Rg2或C1-C6-烷氧基取代；
Rc选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、-C(O)Re、-S(O)2Re、-P(O)(ORf)2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基任选地一次或多次地被卤素、芳基、-ORf、-NRd1Rd2或-OP(O)(ORf)2取代；
Rd1、Rd2相互独立地选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基，或者对于基团-C(O)Re或-S(O)2Re，其中C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基任选地一次或多次地、相同或不同地被卤素、羟基或者基团芳基、-C1-C6-烷基、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re或-OP(O)(ORf)2取代；或者
Rd1和Rd2与同它们相连的氮原子一起形成3-10元杂环烷基环，所述杂环烷基环任选地一次或多次地、相同或不同地被C1-C6-烷基、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re或-OP(O)(ORf)2取代；其中该杂环烷基环的碳骨架可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组的成员：NH、NRa、氧或硫，并且可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入-C(O)-、-S(O)-和/或-S(O)2-基团，并可以任选地包含一个或多个双键；
Re选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-NRg1Rg2、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、芳基和杂芳基；
Rf选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、-C(O)Re、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基任选地一次或多次地被羟基、卤素、C1-C6-烷氧基、芳基或-NRg1Rg2取代；
Rg1、Rg2相互独立地选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基；或者
Rg1和Rg2与同它们相连的氮原子一起形成3-10元杂环烷基环，所述杂环烷基环任选地一次或多次地、相同或不同地被C1-C6-烷基、-C1-C6-烷氧基或羟基取代；其中该杂环烷基环的碳骨架可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组的成员：NH、NRa、氧或硫，并且可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入-C(O)-、-S(O)-和/或-S(O)2-基团，并可以任选地包含一个或多个双键；
Rh、Rk和Rl相互独立地表示-C1-C6-烷基或苯基；
Rm选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基和C3-C10-杂环烷基；
Rn选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-NRg1Rg2、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、羟基和C1-C6-烷氧基；
Rs表示氢或C1-C6-烷基；
A表示芳基或杂芳基；
n表示0、1或2的整数；
p表示0、1或2的整数；
其中，当Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1或Rg2中的一个或多个存在于分子内的一个位置上以及存在于分子内的一个或多个其它位置上时，在分子中的所述第一个位置上以及在分子中的所述第二个或者其它位置上的所述Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1或Rg2相互独立地具有相同的如上定义的含义，在单个分子内出现两次或多次的Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1或Rg2可能相同或不同，例如，当ORc在分子内出现两次时，那么第一个ORc的含义可以是例如O-C1-C6-烷基，而第二个ORc的含义可以是例如O-C(O)-C3-C10-环烷基；
或其盐、N-氧化物、溶剂合物、互变异构体或前药。
3、权利要求1或2的化合物，其中：
R1表示氢；
R2表示氢、-C(O)Rb，或者选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-C1-C6-烷基、-C3-C6-环烷基、芳基和-C3-C6-杂环烷基，其中所述基团是未取代的，或者被卤素、氰基、-C1-C6-烷基、-ORc、-NRd1Rd2、-C1-C6-卤代烷基取代一次；
R3选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-C1-C6-烷基、-C2-C6-烯基、-C2-C6-炔基、芳基、杂芳基和-C3-C10-环烷基，其中所述基团是未取代的，或者相互独立地一次或多次地被卤素、硝基、氰基、-C1-C6-烷基、芳基、杂芳基、-ORc、-NRd1Rd2、-C1-C6-卤代烷基、-C(O)Rb或-S(O)2Rb取代；
R4选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、-OR7、-SR7和-NR7R8；
R5选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、卤素、硝基、氰基、-C1-C6-烷基、-C3-C10-环烷基、-C1-C6-卤代烷基、-C1-C6-烷硫基、-(CH2)nORf、-(CH2)nNRsC(O)Rm、-(CH2)nNRsS(O)2Rm、-(CH2)nNRg1Rg2、-(CH2)nC(O)Rn和-(CH2)nS(O)2Rn；
R6选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、卤素、硝基、氰基、羟基、-C1-C6-烷基、-C3-C10-环烷基、-C1-C6-卤代烷基、-C1-C6-卤代烷氧基、-C1-C6-烷氧基和-C1-C6-烷硫基；
R7、R8相互独立地选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、-C1-C6-烷基、-C2-C6-烯基、-C2-C6-炔基、-C3-C10-环烷基、-(CH2)p-芳基、-(CH2)p-杂芳基和-C3-C10-杂环烷基，其中所述基团是未取代的，或者相互独立地一次或多次地被卤素、硝基、氰基、-C1-C6-烷基、-C3-C10-环烷基、-C3-C10-杂环烷基、芳基、杂芳基、-ORc、-NRd1Rd2、-C1-C6-卤代烷基、-C(O)Rb或-S(O)2Rb取代；或者
R7、R8在NR7R8基团的情况中，与同它们相连的氮原子一起形成3-10元杂环烷基环，所述杂环烷基环任选地一次或多次地、相同或不同地被C1-C6-烷基、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re或-OP(O)(ORf)2取代；其中该杂环烷基环的碳骨架可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组的成员：NH、NRa、氧或硫，并且可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入-C(O)-、-S(O)-和/或-S(O)2-基团，并可以任选地包含一个或多个双键；
Ra选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6-烷基和C3-C10-环烷基任选地一次或多次地被羟基、卤素或C1-C6-烷氧基取代；
Rb选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-ORc、-SRc、-NRd1Rd2、芳基、杂芳基、C1-C6-烷基和C3-C10-环烷基，其中C1-C6-烷基和C3-C10-环烷基任选地一次或多次地被羟基、卤素、-NRg1Rg2或C1-C6-烷氧基取代；
Rc选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、-C(O)Re、-S(O)2Re、-P(O)(ORf)2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基任选地一次或多次地被卤素、芳基、-ORf、-NRd1Rd2或-OP(O)(ORf)2取代；
Rd1、Rd2相互独立地选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基，或者对于基团-C(O)Re或-S(O)2Re，其中C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基任选地一次或多次地、相同或不同地被卤素、羟基或者基团芳基、-C1-C6-烷基、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re或-OP(O)(ORf)2取代；或者
Rd1和Rd2与同它们相连的氮原子一起形成3-10元杂环烷基环，所述杂环烷基环任选地一次或多次地、相同或不同地被C1-C6-烷基、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re或-OP(O)(ORf)2取代；其中该杂环烷基环的碳骨架可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组的成员：NH、NRa、氧或硫，并且可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入-C(O)-、-S(O)-和/或-S(O)2-基团，并可以任选地包含一个或多个双键；
Re选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-NRg1Rg2、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、芳基和杂芳基；
Rf选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、-C(O)Re、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基任选地一次或多次地被羟基、卤素、C1-C6-烷氧基、芳基或-NRg1Rg2取代；
Rg1、Rg2相互独立地选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基；或者
Rg1和Rg2与同它们相连的氮原子一起形成3-10元杂环烷基环，所述杂环烷基环任选地一次或多次地、相同或不同地被C1-C6-烷基、-C1-C6-烷氧基或羟基取代；其中该杂环烷基环的碳骨架可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组的成员：NH、NRa、氧或硫，并且可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入-C(O)-、-S(O)-和/或-S(O)2-基团，并可以任选地包含一个或多个双键；
Rm选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基和C3-C10-杂环烷基；
Rn选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-NRg1Rg2、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、羟基和C1-C6-烷氧基；
Rs表示氢或C1-C6-烷基；
A表示芳基或杂芳基；
n表示0、1或2的整数；
p表示0、1或2的整数；
其中，当Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1或Rg2中的一个或多个存在于分子内的一个位置上以及存在于分子内的一个或多个其它位置上时，在分子中的所述第一个位置上以及在分子中的所述第二个或者其它位置上的所述Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1或Rg2相互独立地具有相同的如上定义的含义，在单个分子内出现两次或多次的Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1或Rg2可能相同或不同，例如，当ORc在分子内出现两次时，那么第一个ORc的含义可以是例如O-C1-C6-烷基，而第二个ORc的含义可以是例如O-C(O)-C3-C10-环烷基；
或其盐、N-氧化物、溶剂合物、互变异构体或前药。
4、权利要求1-3之任一项的化合物，其中：
R1表示氢；
R2表示氢、-C(O)Rb，或者选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-C1-C6-烷基、-C3-C6-环烷基、芳基和-C3-C6-杂环烷基，其中所述基团是未取代的，或者被卤素、氰基、-C1-C6-烷基、-ORc、-NRd1Rd2、-C1-C6-卤代烷基取代一次；
R3选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-C1-C6-烷基、苯基和-C3-C6-环烷基，其中所述基团是未取代的，或者被卤素、氰基、-C1-C6-烷基、-ORc、-NRd1Rd2、-C1-C6-卤代烷基取代一次；
R4选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、-OR7、-SR7和-NR7R8；
R5选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、卤素、硝基、氰基、-C1-C6-烷基、-C3-C10-环烷基、-C1-C6-卤代烷基、-C1-C6-烷硫基、-(CH2)nORf、-(CH2)nNRsC(O)Rm、-(CH2)nNRsS(O)2Rm、-(CH2)nNRg1Rg2、-(CH2)nC(O)Rn和-(CH2)nS(O)2Rn；
R6选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、卤素、硝基、氰基、羟基、-C1-C6-烷基、-C3-C10-环烷基、-C1-C6-卤代烷基、-C1-C6-卤代烷氧基、-C1-C6-烷氧基和-C1-C6-烷硫基；
R7、R8相互独立地选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、-C1-C6-烷基、-C2-C6-烯基、-C2-C6-炔基、-C3-C10-环烷基、-(CH2)p-芳基、-(CH2)p-杂芳基和-C3-C10-杂环烷基，其中所述基团是未取代的，或者相互独立地一次或多次地被卤素、硝基、氰基、-C1-C6-烷基、-C3-C10-环烷基、-C3-C10-杂环烷基、芳基、杂芳基、-ORc、-NRd1Rd2、-C1-C6-卤代烷基、-C(O)Rb或-S(O)2Rb取代；或者
R7、R8在NR7R8基团的情况中，与同它们相连的氮原子一起形成3-10元杂环烷基环，所述杂环烷基环任选地一次或多次地、相同或不同地被C1-C6-烷基、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re或-OP(O)(ORf)2取代；其中该杂环烷基环的碳骨架可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组的成员：NH、NRa、氧或硫，并且可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入-C(O)-、-S(O)-和/或-S(O)2-基团，并可以任选地包含一个或多个双键；
Ra选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6-烷基和C3-C10-环烷基任选地一次或多次地被羟基、卤素或C1-C6-烷氧基取代；
Rb选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-ORc、-SRc、-NRd1Rd2、芳基、杂芳基、C1-C6-烷基和C3-C10-环烷基，其中C1-C6-烷基和C3-C10-环烷基任选地一次或多次地被羟基、卤素、-NRg1Rg2或C1-C6-烷氧基取代；
Rc选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、-C(O)Re、-S(O)2Re、-P(O)(ORf)2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10杂环烷基、芳基和杂芳基任选地一次或多次地被卤素、芳基、-ORf、-NRd1Rd2或-OP(O)(ORf)2取代；
Rd1、Rd2相互独立地选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基，或者对于基团-C(O)Re或-S(O)2Re，其中C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基任选地一次或多次地、相同或不同地被卤素、羟基或者基团芳基、-C1-C6-烷基、-NRg1Rg2、-O Rf、-C(O)Re、-S(O)2Re或-OP(O)(ORf)2取代；或者
Rd1和Rd2与同它们相连的氮原子一起形成3-10元杂环烷基环，所述杂环烷基环任选地一次或多次地、相同或不同地被C1-C6-烷基、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re或-OP(O)(ORf)2取代；其中该杂环烷基环的碳骨架可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组的成员：NH、NRa、氧或硫，并且可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入-C(O)-、-S(O)-和/或-S(O)2-基团，并可以任选地包含一个或多个双键；
Re选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-NRg1Rg2、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、芳基和杂芳基；
Rf选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、-C(O)Rc、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基任选地一次或多次地被羟基、卤素、C1-C6-烷氧基、芳基或-NRg1Rg2取代；
Rg1、Rg2相互独立地选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基；或者
Rg1和Rg2与同它们相连的氮原子一起形成3-10元杂环烷基环，所述杂环烷基环任选地一次或多次地、相同或不同地被C1-C6-烷基、-C1-C6-烷氧基或羟基取代；其中该杂环烷基环的碳骨架可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组的成员：NH、NRa、氧或硫，并且可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入-C(O)-、-S(O)-和/或-S(O)2-基团，并可以任选地包含一个或多个双键；
Rm选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基和C3-C10-杂环烷基；
Rn选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-NRg1Rg2、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、羟基和C1-C6-烷氧基；
Rs表示氢或C1-C6-烷基；
A表示芳基或杂芳基；
n表示0、1或2的整数；
p表示0、1或2的整数；
其中，当Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1或Rg2中的一个或多个存在于分子内的一个位置上以及存在于分子内的一个或多个其它位置上时，在分子中的所述第一个位置上以及在分子中的所述第二个或者其它位置上的所述Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1或Rg2相互独立地具有相同的如上定义的含义，在单个分子内出现两次或多次的Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1或Rg2可能相同或不同，例如，当ORc在分子内出现两次时，那么第一个ORc的含义可以是例如O-C1-C6-烷基，而第二个ORc的含义可以是例如O-C(O)-C3-C10-环烷基；
或其盐、N-氧化物、溶剂合物、互变异构体或前药。
5、权利要求1-4之任一项的化合物，其中：
R1表示氢；
R2表示氢、-C(O)Rb，或者选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-C1-C6-烷基、-C3-C6-环烷基，其中所述基团是未取代的，或者被C1-C6-烷基、-ORc或-NRd1Rd2取代一次；
R3选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-C1-C6-烷基、苯基和-C3-C6-环烷基，其中所述基团是未取代的，或者被卤素、-C1-C6-烷基、-ORc或-NRd1Rd2取代一次；
R4选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、-OR7、-SR7和-NR7R8；
R5选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、卤素、硝基、氰基、-C1-C6-烷基、-C3-C10-环烷基、-C1-C6-卤代烷基、-C1-C6-烷硫基、-(CH2)nORf、-(CH2)nNRsC(O)Rm、-(CH2)nNRsS(O)2Rm、-(CH2)nNRg1Rg2、-(CH2)nC(O)Rn和-(CH2)nS(O)2Rn；
R6选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、卤素、硝基、氰基、羟基、-C1-C6-烷基、-C3-C10-环烷基、-C1-C6-卤代烷基、-C1-C6-卤代烷氧基、-C1-C6-烷氧基和-C1-C6-烷硫基；
R7、R8相互独立地选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、-C1-C6-烷基、-C2-C6-烯基、-C2-C6-炔基、-C3-C10-环烷基、-(CH2)p-芳基、-(CH2)p-杂芳基和-C3-C10-杂环烷基，其中所述基团是未取代的，或者相互独立地一次或多次地被卤素、硝基、氰基、-C1-C6-烷基、-C3-C10-环烷基、-C3-C10-杂环烷基、芳基、杂芳基、-ORc、-NRd1Rd2、-C1-C6-卤代烷基、-C(O)Rb或-S(O)2Rb取代；或者
R7、R8在NR7R8基团的情况中，与同它们相连的氮原子一起形成3-10元杂环烷基环，所述杂环烷基环任选地一次或多次地、相同或不同地被C1-C6-烷基、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re或-OP(O)(ORf)2取代；其中该杂环烷基环的碳骨架可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组的成员：NH、NRa、氧或硫，并且可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入-C(O)-、-S(O)-和/或-S(O)2-基团，并可以任选地包含一个或多个双键；
Ra选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6-烷基和C3-C10-环烷基任选地一次或多次地被羟基、卤素或C1-C6-烷氧基取代；
Rb选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-ORc、-SRc、-NRd1Rd2、芳基、杂芳基、C1-C6-烷基和C3-C10-环烷基，其中C1-C6-烷基和C3-C10-环烷基任选地一次或多次地被羟基、卤素、-NRg1Rg2或C1-C6-烷氧基取代；
Rc选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、-C(O)Re、-S(O)2Re、-P(O)(ORf)2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基任选地一次或多次地被卤素、芳基、-ORf、-NRd1Rd2或-OP(O)(ORf)2取代；
Rd1、Rd2相互独立地选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基，或者对于基团-C(O)Re或-S(O)2Re，其中C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基任选地一次或多次地、相同或不同地被卤素、羟基或者基团芳基、-C1-C6-烷基、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re或-OP(O)(ORf)2取代；或者
Rd1和Rd2与同它们相连的氮原子一起形成3-10元杂环烷基环，所述杂环烷基环任选地一次或多次地、相同或不同地被C1-C6-烷基、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re或-OP(O)(ORf)2取代；其中该杂环烷基环的碳骨架可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组的成员：NH、NRa、氧或硫，并且可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入-C(O)-、-S(O)-和/或-S(O)2-基团，并可以任选地包含一个或多个双键；
Re选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-NRg1Rg2、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、芳基和杂芳基；
Rf选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、-C(O)Re、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基、芳基和杂芳基任选地一次或多次地被羟基、卤素、C1-C6-烷氧基、芳基或-NRg1Rg2取代；
Rg1、Rg2相互独立地选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：氢、C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C3-C10-杂环烷基；或者
Rg1和Rg2与同它们相连的氮原子一起形成3-10元杂环烷基环，所述杂环烷基环任选地一次或多次地、相同或不同地被C1-C6-烷基、-C1-C6-烷氧基或羟基取代；其中该杂环烷基环的碳骨架可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组的成员：NH、NRa、氧或硫，并且可以任选地一次或多次地、相同或不同地插入-C(O)-、-S(O)-和/或-S(O)2-基团，并可以任选地包含一个或多个双键；
Rm选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基和C3-C10-杂环烷基；
Rn选自包括以下的基团、优选地由以下的基团组成的组：-NRg1Rg2、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、羟基和C1-C6-烷氧基；
Rs表示氢或C1-C6-烷基；
A表示芳基或杂芳基；
n表示0、1或2的整数；
p表示0、1或2的整数；
其中，当Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1或Rg2中的一个或多个存在于分子内的一个位置上以及存在于分子内的一个或多个其它位置上时，在分子中的所述第一个位置上以及在分子中的所述第二个或者其它位置上的所述Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1或Rg2相互独立地具有相同的如上定义的含义，在单个分子内出现两次或多次的Ra、Rb、Rc、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1或Rg2可能相同或不同，例如，当ORc在分子内出现两次时，那么第一个ORc的含义可以是例如O-C1-C6-烷基，而第二个ORc的含义可以是例如O-C(O)-C3-C10-环烷基；
或其盐、N-氧化物、溶剂合物、互变异构体或前药。
6、权利要求1-5之任一项的化合物，其选自：
(RS)-S-(4-[4-((R)-2-羟基-1-甲基乙基氨基)-5-(4-甲氧基苯基乙炔基)嘧啶-2-基氨基]苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺；
(RS)-S-(4-[4-((R)-2-羟基-1-甲基乙基氨基)-5-(苯基乙炔基)嘧啶-2-基氨基]苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺；
(RS)-S-(4-[4-((R)-2-羟基-1-甲基乙基氨基)-5-(2-甲基苯基乙炔基)嘧啶-2-基氨基]苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺；
(RS)-S-(4-[4-((R)-2-羟基-1-甲基乙基氨基)-5-(3-甲基苯基乙炔基)嘧啶-2-基氨基]苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺；
(RS)-S-(4-[4-((R)-2-羟基-1-甲基乙基氨基)-5-(4-甲基苯基乙炔基)嘧啶-2-基氨基]苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺；
(RS)-S-(4-[4-((R)-2-羟基-1-甲基乙基氨基)-5-(2-甲氧基苯基乙炔基)嘧啶-2-基氨基]苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺；
(RS)-S-(4-[4-((R)-2-羟基-1-甲基乙基氨基)-5-(3-甲氧基苯基乙炔基)嘧啶-2-基氨基]苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺；
(RS)-S-(4-[5-(4-乙基苯基乙炔基)-4-((R)-2-羟基-1-甲基乙基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺；
(RS)-S-(4-[5-(4-氟苯基乙炔基)-4-((R)-2-羟基-1-甲基乙基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺；
(RS)-S-(4-[5-(4-氰基苯基乙炔基)-4-((R)-2-羟基-1-甲基乙基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺；
(RS)-S-(4-[5-(3，5-二甲氧基苯基乙炔基)-4-((R)-2-羟基-1-甲基乙基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺；
(RS)-S-(4-[4-((R)-2-羟基-1-甲基乙基氨基)-5-(4-甲氧基-2-甲基苯基乙炔基)嘧啶-2-基氨基]苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺；
(RS)-S-(4-[5-(4-氟-3-甲基苯基乙炔基)-4-((R)-2-羟基-1-甲基乙基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺；
(RS)-S-(4-[4-((R)-2-羟基-1-甲基乙基氨基)-5-(3-羟基苯基乙炔基)嘧啶-2-基氨基]苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺；
(RS)-S-(3-[4-((R)-2-羟基-1-甲基乙基氨基)-5-(3-羟基苯基乙炔基)嘧啶-2-基氨基]苯基)-N-(异丙基氨基甲酰基)-S-甲基亚磺酰亚胺；
(RS)-S-(3-[4-((R)-2-羟基-1-甲基乙基氨基)-5-(苯基乙炔基)嘧啶-2-基氨基]苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺；
(RS)-S-(3-[4-((R)-2-羟基-1-甲基乙基氨基)-5-(4-甲氧基苯基乙炔基)嘧啶-2-基氨基]苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺；
(RS)-S-(3-[4-((R)-2-羟基-1-甲基乙基氨基)-5-(3-羟基苯基乙炔基)嘧啶-2-基氨基]苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺；
(RS)-S-(3-[4-((R)-2-羟基-1-甲基乙基氨基)-5-(2-甲基苯基乙炔基)嘧啶-2-基氨基]苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺；
(RS)-S-(3-[5-(4-氟-3-甲基苯基乙炔基)-4-((R)-2-羟基-1-甲基乙基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺；
(RS)-S-(3-[4-((R)-2-羟基-1-甲基乙基氨基)-5-(3-甲氧基苯基乙炔基)嘧啶-2-基氨基]苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺；
(RS)-S-(3-[4-((R)-2-羟基-1-甲基乙基氨基)-5-(4-甲基苯基乙炔基)嘧啶-2-基氨基]苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺；
(RS)-S-(4-[5-(4-氟-3-甲基苯基乙炔基)-4-甲基氨基嘧啶-2-基氨基]苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺；
(RS)-S-(4-[4-乙基氨基-5-(4-氟-3-甲基苯基乙炔基)嘧啶-2-基氨基]苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺；
(RS)-S-(4-[5-(4-甲氧基苯基乙炔基)-4-甲基氨基嘧啶-2-基氨基]苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺；
(RS)-S-(4-[4-乙基氨基-5-(4-甲氧基苯基乙炔基)嘧啶-2-基氨基]苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺；
(RS)-S-4-[4-((R)-2-羟基-1-甲基乙基氨基)-5-(1H-吲唑-6-基乙炔基)嘧啶-2-基氨基]苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺；
(RS)-S-4-[4-((R)-2-羟基-1-甲基乙基氨基)-5-(1H-吲唑-5-基乙炔基)嘧啶-2-基氨基]苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺；
(RS)-S-4-[4-((R)-2-羟基-1-甲基乙基氨基)-5-(1H-吲唑-4-基乙炔基)嘧啶-2-基氨基]苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺；
(RS)-S-4-[5-(3-苄氧基苯基乙炔基)-4-((R)-2-羟基-1-甲基乙基氨基)嘧啶-2-基氨基]-S-甲基亚磺酰亚胺；
(RS)-N-(乙氧羰基)-S-4-[4-((R)-2-羟基-1-甲基乙基氨基)-5-(吡啶-3-基乙炔基)嘧啶-2-基氨基]苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺；
(RS)-N-(乙氧羰基)-S-(4-[4-((R)-2-羟基-1-甲基乙基氨基)-5-(2-甲基苯基乙炔基)嘧啶-2-基氨基]苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺；
(RS)-N-(乙氧羰基)-S-(4-[4-((R)-2-羟基-1-甲基乙基氨基)-5-(4-甲氧基苯基乙炔基)嘧啶-2-基氨基]苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺；
(RS)-N-(乙氧羰基)-S-(4-[4-((R)-2-羟基-1-甲基乙基氨基)-5-(苯基乙炔基)嘧啶-2-基氨基]苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺；
(RS)-N-(乙氧羰基)-S-(4-[5-(4-二甲基氨基苯基乙炔基)-4-((R)-2-羟基-1-甲基乙基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺；
(RS)-N-(乙氧羰基)-S-(4-[5-(4-氰基苯基乙炔基)-4-((R)-2-羟基-1-甲基乙基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺；
(RS)-N-(乙氧羰基)-S-4-[4-((R)-2-羟基-1-甲基乙基氨基)-5-(3-羟基苯基乙炔基)嘧啶-2-基氨基]苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺；
(RS)-N-(乙氧羰基)-S-4-[4-((R)-2-羟基-1-甲基乙基氨基)-5-(吡啶-2-基乙炔基)嘧啶-2-基氨基]苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺；
(RS)-N-(乙氧羰基)-S-4-[4-((R)-2-羟基-1-甲基乙基氨基)-5-(3-甲基-3H-咪唑-4-基-乙炔基)嘧啶-2-基氨基]苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺；
(RS)-S-(3-[5-(4-乙氧基苯基乙炔基)-4-((R)-2-羟基-1-甲基乙基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基)-N-(异丙基氨基甲酰基)-S-甲基亚磺酰亚胺；
(RS)-S-(4-[5-(4-乙氧基苯基乙炔基)-4-((R)-2-羟基-1-甲基乙基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺；
(RS)-S-(3-[5-(4-甲氧基苯基乙炔基)嘧啶-2-基氨基]苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺；和
(RS)-S-(3-[5-(3-羟基苯基乙炔基)嘧啶-2-基氨基]苯基)-S-甲基亚磺酰亚胺。
7、制备权利要求1-6之任一项的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括使通式6的中间体化合物：
Figure A2008800212520020C1
其中X表示Br或I，并且R1、R2、R3和R4如权利要求1-6之任一项中定义，
与式5的化合物进行过渡金属介导的偶联反应的步骤：
Figure A2008800212520021C1
其中A、R5和R6如权利要求1-6之任一项中定义，
由此得到通式I的化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和A如权利要求1-6之任一项中定义。
8、制备权利要求1-6之任一项的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括使通式6的中间体化合物：
Figure A2008800212520021C3
其中X表示Br或I，并且R1、R2、R3和R4如在权利要求1-6之任一项中定义，
与式5’的化合物进行过渡金属介导的偶联反应的步骤：
其中R表示C1-C6烷基、优选表示甲基，并且A、R5和R6如在权利要求1-6之任一项中定义，
由此得到通式I的化合物：
Figure A2008800212520022C2
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和A如在权利要求1-6之任一项中定义。
9、制备权利要求1-6之任一项的通式(Ib)的化合物的方法，所述方法包括使通式Ia的化合物：
Figure A2008800212520022C3
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7和A如在权利要求1-6之任一项中定义，在氧化剂例如间氯过苯甲酸的存在下，与通式9的胺反应的步骤：
Figure A2008800212520023C1
其中R7和R8如在权利要求1-6之任一项中定义，
由此得到通式Ib的化合物：
Figure A2008800212520023C2
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8和A如在权利要求1-6之任一项中定义。
10、权利要求7的通式6的化合物在制备权利要求1-6之任一项的通式(I)的化合物中的用途。
11、权利要求7的通式5的化合物在制备权利要求1-6之任一项的通式(I)的化合物中的用途。
12、权利要求8的通式5’的化合物在制备权利要求1-6之任一项的通式(I)的化合物中的用途。
13、权利要求9的通式Ia的化合物在制备权利要求1-6之任一项的通式(Ib)的化合物中的用途。
14、药物组合物，其包含权利要求1-6之任一项的通式(I)的化合物、或者可通过权利要求7-9之任一项的方法得到的化合物、或者所述化合物的药学可接受的盐或N-氧化物或溶剂合物或互变异构体或前药，和药学可接受的稀释剂或载体。
15、权利要求1-6之任一项的化合物在制备用于治疗血管生长失调的疾病或者伴有血管生长失调的疾病的药物组合物中的用途。
16、权利要求15的用途，其中所述疾病是肿瘤和/或其转移。
17、权利要求16的用途，其中所述肿瘤是实体瘤例如乳腺肿瘤、结肠肿瘤、肾脏肿瘤、卵巢肿瘤、前列腺肿瘤、头部肿瘤、颈部肿瘤、胰腺肿瘤、GI道肿瘤、甲状腺瘤、肺肿瘤和/或脑瘤、黑素瘤，或者其转移。
18、权利要求15的用途，其中所述疾病选自慢性髓性白血病、急性髓性白血病、急性淋巴白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴白血病及其它髓系前体细胞增生例如真性红细胞增多症和骨髓纤维化症。
19、权利要求15的用途，其中所述疾病是视网膜病、其它血管发生依赖性眼部疾病、特别是角膜移植排异反应或者年龄相关性黄斑变性。
20、权利要求15的用途，其中所述疾病是类风湿性关节炎及其它与血管发生相关的炎性疾病，特别是银屑病、迟发型超敏反应、接触性皮炎、哮喘、多发性硬化、再狭窄、肺动脉高压、中风和炎性肠病例如克罗恩病。
21、权利要求15的用途，其中所述疾病是冠状动脉和周围动脉疾病，并且所述用途用于抑制动脉粥样硬化斑块形成。
22、权利要求15的用途，其中所述疾病是与间质增殖相关的疾病或者以病理性间质反应为特征的疾病、与纤维蛋白或细胞外基质的沉积相关的疾病例如纤维化、硬化和腕管综合征。
23、权利要求15的用途，其中所述疾病是其中具有病理性特征的血管发生过程、炎性过程和间质过程的抑制可以被抑制的妇科疾病，例如子宫内膜异位症、先兆子痫、绝经后出血和卵巢过度刺激。
24、权利要求15的用途，其中所述疾病是腹水、水肿例如与脑瘤相关的水肿、高原性创伤、缺氧诱导的脑水肿、肺水肿和黄斑水肿或者烧伤和创伤后水肿、慢性肺病、成人呼吸窘迫综合征、骨吸收、以及良性增生疾病例如肌瘤和良性前列腺增生。
25、权利要求15的用途，其是用于支持伤口愈合，特别是用以减少瘢痕形成和用于减少受损神经再生期间的瘢痕形成。
26、治疗血管生长失调的疾病或者伴有血管生长失调的疾病的方法，所述方法是通过给药有效量的权利要求1-6之任一项的通式(I)的化合物。
27、权利要求26的方法，其中所述疾病是肿瘤和/或其转移。
28、权利要求26的方法，其中所述肿瘤是实体瘤例如乳腺肿瘤、结肠肿瘤、肾脏肿瘤、卵巢肿瘤、前列腺肿瘤、头部肿瘤、颈部肿瘤、胰腺肿瘤、GI道肿瘤、甲状腺瘤、肺肿瘤和/或脑瘤、黑素瘤，或者其转移。
29、权利要求26的方法，其中所述疾病选自慢性髓性白血病、急性髓性白血病、急性淋巴白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴白血病及其它髓系前体细胞增生例如真性红细胞增多症和骨髓纤维化症。
30、权利要求26的方法，其中所述疾病是视网膜病、其它血管发生依赖性眼部疾病、特别是角膜移植排异反应或者年龄相关性黄斑变性。
31、权利要求26的方法，其中所述疾病是类风湿性关节炎及其它与血管发生相关的炎性疾病，特别是银屑病、迟发型超敏反应、接触性皮炎、哮喘、多发性硬化、再狭窄、肺动脉高压、中风和炎性肠病例如克罗恩病。
32、权利要求26的方法，其中所述疾病是冠状动脉和周围动脉疾病，并且所述方法用于抑制动脉粥样硬化斑块形成。
33、权利要求26的方法，其中所述疾病是与间质增殖相关的疾病或者以病理性间质反应为特征的疾病、与纤维蛋白或细胞外基质的沉积相关的疾病例如纤维化、硬化和腕管综合征。
34、权利要求26的方法，其中所述疾病是其中具有病理性特征的血管发生过程、炎性过程和间质过程的抑制可以被抑制的妇科疾病，例如子宫内膜异位症、先兆子痫、绝经后出血和卵巢过度刺激。
35、权利要求26的方法，其中所述疾病是腹水、水肿例如脑肿瘤相关性水肿、高原性创伤、缺氧诱导的脑水肿、肺水肿和黄斑水肿或者烧伤和创伤后水肿、慢性肺病、成人呼吸窘迫综合征、骨吸收、以及良性增生疾病例如肌瘤和良性前列腺增生。
36、权利要求26的方法，其用于支持伤口愈合，特别是用于减少瘢痕形成和用于减少受损神经再生期间的瘢痕形成。
CN2008800212525A 2007-06-20 2008-06-19 作为Tie2激酶抑制剂的炔基嘧啶 Expired - Fee Related CN101679310B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07090125A EP2022785A1 (en) 2007-06-20 2007-06-20 Alkynylpyrimidines as Tie2 kinase inhibitors
EP07090125.1 2007-06-21
PCT/EP2008/005215 WO2008155140A1 (en) 2007-06-20 2008-06-19 Alkynylpyrimidines as tie2 kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101679310A true CN101679310A (zh) 2010-03-24
CN101679310B CN101679310B (zh) 2012-08-08

Family

ID=38282884

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008800212525A Expired - Fee Related CN101679310B (zh) 2007-06-20 2008-06-19 作为Tie2激酶抑制剂的炔基嘧啶

Country Status (9)

Country Link
US (1) US8642611B2 (zh)
EP (2) EP2022785A1 (zh)
JP (1) JP5360911B2 (zh)
KR (1) KR20100033376A (zh)
CN (1) CN101679310B (zh)
CA (1) CA2689393C (zh)
ES (1) ES2554160T3 (zh)
HK (1) HK1142592A1 (zh)
WO (1) WO2008155140A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102834100A (zh) * 2010-04-01 2012-12-19 拜耳知识产权有限责任公司 新型pan-CDK抑制剂用于治疗肿瘤的用途
CN103119026A (zh) * 2010-09-23 2013-05-22 拜耳知识产权有限责任公司 式(I)的pan-CDK抑制剂的制备方法和此制备方法中的中间体
CN108728531A (zh) * 2018-06-26 2018-11-02 北京泱深生物信息技术有限公司 生物标志物cbx8在子痫前期诊治中的应用
CN114751909A (zh) * 2022-03-17 2022-07-15 杭州福斯特药业有限公司 一种瑞博西尼中间体的制备方法

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI395736B (zh) 2006-11-08 2013-05-11 Dow Agrosciences Llc 作為殺蟲劑之雜芳基（取代的）烷基ｎ-取代的磺醯亞胺（二）
EP2070929A1 (en) * 2007-12-11 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkynylaryl compounds and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
WO2009111309A1 (en) * 2008-03-03 2009-09-11 Dow Agrosciences Llc Pesticides
EA201100255A1 (ru) 2008-07-29 2011-08-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 5-алкинилпиримидины
US20110237612A1 (en) * 2008-09-03 2011-09-29 Bayercropscience Ag Thienylamino pyrimidines for use as Fungicides
UY33199A (es) 2010-01-26 2011-08-31 Boehringer Ingelheim Int 5-alquinil-pirimidinas.
US8618111B2 (en) 2010-01-26 2013-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-alkynyl-pyrimidines
CA2870264C (en) * 2012-04-17 2016-11-08 Fujifilm Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compound or salt thereof
CN103687010B (zh) * 2012-08-30 2017-07-04 电信科学技术研究院 一种传输参考信号的方法、装置及系统
US20160052926A1 (en) * 2013-03-15 2016-02-25 Hutchison Medipharma Limited Novel pyrimidine and pyridine compounds and usage thereof
RU2641106C2 (ru) * 2013-10-16 2018-01-16 Фуджифилм Корпорэйшн Соль азотсодержащего гетероциклического соединения или ее кристаллическая форма, фармацевтическая композиция и ингибитор flt3
FR3030518B1 (fr) * 2014-12-19 2018-03-23 Galderma Research & Development Derives sulfonamides en tant qu'agonistes inverses du recepteur gamma orphelin associe aux retinoides ror gamma (t)
JP6412471B2 (ja) * 2015-07-15 2018-10-24 富士フイルム株式会社 含窒素複素環化合物の製造方法およびその中間体
EP3625215B1 (en) 2017-05-18 2023-09-13 PI Industries Ltd Formimidamidine compounds useful against phytopathogenic microorganisms
WO2022020381A1 (en) * 2020-07-21 2022-01-27 Angion Biomedica Corp. Inhibitors of rho-associated coiled-coil kinase

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10349423A1 (de) * 2003-10-16 2005-06-16 Schering Ag Sulfoximinsubstituierte Parimidine als CDK- und/oder VEGF-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE602004015509D1 (de) * 2003-12-24 2008-09-11 Astrazeneca Ab Pyrimidine mit tie2 (tek) aktivität
JP2008528662A (ja) * 2005-02-01 2008-07-31 アストラゼネカ アクチボラグ Ｔｉｅ２（ＴＥＫ）阻害活性を有するピリミジン化合物

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102834100A (zh) * 2010-04-01 2012-12-19 拜耳知识产权有限责任公司 新型pan-CDK抑制剂用于治疗肿瘤的用途
CN103119026A (zh) * 2010-09-23 2013-05-22 拜耳知识产权有限责任公司 式(I)的pan-CDK抑制剂的制备方法和此制备方法中的中间体
CN103119026B (zh) * 2010-09-23 2015-08-19 拜耳知识产权有限责任公司 式(I)的pan-CDK抑制剂的制备方法和此制备方法中的中间体
CN108728531A (zh) * 2018-06-26 2018-11-02 北京泱深生物信息技术有限公司 生物标志物cbx8在子痫前期诊治中的应用
CN108728531B (zh) * 2018-06-26 2020-05-19 青岛泱深生物医药有限公司 生物标志物cbx8在子痫前期诊治中的应用
CN114751909A (zh) * 2022-03-17 2022-07-15 杭州福斯特药业有限公司 一种瑞博西尼中间体的制备方法
CN114751909B (zh) * 2022-03-17 2023-10-27 杭州福斯特药业有限公司 一种瑞博西尼中间体的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN101679310B (zh) 2012-08-08
WO2008155140A8 (en) 2009-12-23
HK1142592A1 (en) 2010-12-10
JP2010530396A (ja) 2010-09-09
EP2170839A1 (en) 2010-04-07
CA2689393C (en) 2016-01-19
JP5360911B2 (ja) 2013-12-04
WO2008155140A1 (en) 2008-12-24
US8642611B2 (en) 2014-02-04
KR20100033376A (ko) 2010-03-29
CA2689393A1 (en) 2008-12-24
US20090099219A1 (en) 2009-04-16
EP2170839B1 (en) 2015-09-09
EP2022785A1 (en) 2009-02-11
ES2554160T3 (es) 2015-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101679310B (zh) 作为Tie2激酶抑制剂的炔基嘧啶
CN102131788B (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
CN1882578B (zh) 作为zap-70和/或syk抑制剂的2,4-二(杂)芳基氨基嘧啶衍生物
DE60005850T2 (de) Imidazo[1,2-a]pyridin- und pyrazolo[2,3-a]pyridinderivate
CN103370314B (zh) 作为用于治疗癌症疾病的fgfr激酶抑制剂的取代苯并吡嗪衍生物
AU2004281960B2 (en) Sulfoximine-substituted pyrimidines for use as CDK and/or VEGF inhibitors, the production thereof and their use as drugs
CN102388055B (zh) 咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑衍生物
CA2640375A1 (en) Pyrimidine derivatives
AU2005303965A1 (en) 1,4 substituted pyrazolopyrimidines as kinase inhibitors
CN101155807A (zh) 具有tie2（tek）抑制活性的化合物
WO2008106635A1 (en) Pyrimidine-2,4-diamine derivatives and their use as jak2 kinase inhibitors
JP2010533700A (ja) ピリミジン誘導体
ES2667847T3 (es) Pirimidinas sustituidas útiles como inhibidores de cinasa de EGFR-T790M
KR20140139023A (ko) 암을 치료하기 위한 6-(4-(1-아미노-3-하이드록시사이클로부틸)페닐)-5-페닐(퓨로, 싸이에노 또는 피롤로)[2,3-d]피리미딘-4-온 유도체
JP2010525047A (ja) 増殖状態の処置のためのＥｐｈＢ４キナーゼ阻害剤としてのＮ’−（フェニル）−Ｎ−（モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン誘導体
JP2006503043A (ja) ＴＧＦβ阻害剤
CA2982881C (en) Preparation method for aromatic heterocyclic compound used as selective jak3 and/or jak1 kinase inhibitor and application of aromatic heterocyclic compound
CN104603136A (zh) 制备取代的三唑并吡啶的方法
JP5326108B2 (ja) Ｔｉｅ２阻害剤としての置換スルホキシミンおよびその塩、それを含む医薬組成物、それを調製する方法およびその使用
CN114763360A (zh) 手性大环化合物作为蛋白激酶抑制剂及其用途
KR101242571B1 (ko) 신규 티에노피리미딘 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1142592

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1142592

Country of ref document: HK

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH

Free format text: FORMER OWNER: BAYER PHARMA AG

Effective date: 20130805

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: BAYER PHARMA AG

Free format text: FORMER NAME: SCHERING AG

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Berlin

Patentee after: BAYER PHARMA AG

Address before: Berlin

Patentee before: BAYER SCHERING PHARMA AG

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20130805

Address after: German Monheim

Patentee after: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GmbH

Address before: Berlin

Patentee before: Bayer Pharma AG

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20120808

Termination date: 20170619

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee